“Ogni decimo gene influenza il sistema riproduttivo umano. Sintomi della malattia - disfunzione riproduttiva

Un certo ruolo è giocato dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in qualsiasi delle sue fasi e stadi. Una piccola parte dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio di pachitene nella profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule nel leptotene e nello zigotene, l'assenza di una vescicola sessuale nel pachitene, causando la presenza di una vescicola non coniugante segmento bivalente e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più comuni sono le mutazioni desinaptiche, che bloccano la gametogenesi fino allo stadio di metafase I, causando difetti nel SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità, nonché l'asimmetria della coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptati, le loro associazioni con bivalenti sessuali XY, che non sono spostati alla periferia del nucleo, ma “ancorati” nella sua parte centrale. In tali nuclei non si formano corpi sessuali e le cellule con questi nuclei sono soggette a selezione allo stadio di pachitene: questo è il cosiddetto arresto disgustoso.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversione di genere (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); aumento o diminuzione dell'eterocromatina costitutiva pericentromerica; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni dei geni legati all'Y (ad esempio, microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni di geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Consideriamo la sindrome di Kalman: si tratta di un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in individui di entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto dell'ipotalamo, che si manifesta con una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta ad una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte dell'ipofisi e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. Accompagnato da un difetto nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale per dimensioni e consistenza), assente visione dei colori, è presente sordità congenita, labio e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte si verifica la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti da cellule del Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Sono assenti le cellule di Leydig, sono invece presenti precursori mesenchimali che, con l'introduzione delle gonadotropine, si sviluppano nelle cellule di Leydig. La forma legata all'X della sindrome di Kallmann è causata da una mutazione nel gene KAL1, che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi verso l'ipotalamo. È stata descritta anche la trasmissione autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni del gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza dei vasi deferenti; Sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: insufficienza dell'attività degli enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività della reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con Ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

Infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomali (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica con bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portatrice del cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta il cromosoma Y o presenta traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, così come negli ovociti di donne con cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma completa di femminilizzazione testicolare; Sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); Sindrome di Kallmann (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, i recettori LH e FSH e il recettore GnRH; BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), sindromi di Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; carenza di enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; Mutazioni del gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di un numero malattie ereditarie associato alla mascolinità e infertilità femminile. In particolare, non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune “sindrome di Kartagener autosomica recessiva”, ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule epiteliali ciliate delle vie respiratorie superiori, dei flagelli spermatici e della fibria villosa dell'ovidotto. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, comprese numerose mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusite, inversione completa o parziale organi interni, malformazioni ossee Petto, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne affetti da questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o dalla fibria dei villi dell'ovidotto. Inoltre, i pazienti presentano anosmia secondaria, perdita moderata dell'udito e polipi nasali.

CONCLUSIONE

Come parte integrante del programma generale di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che determinano lo sviluppo di malattie ereditarie e congenite malattie e disturbi funzione riproduttiva e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è la dimostrazione più chiara delle cause e dei meccanismi comuni di sviluppo e formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi del corpo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

La rete genetica coinvolta nell’ontogenesi del sistema riproduttivo umano comprende: corpo femminile- 1700+39 geni, nel corpo maschile - 2400+39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genetica degli organi del sistema riproduttivo passerà al secondo posto in termini di numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (con 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genetica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione cromosomica nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

Sono state identificate le cause genetiche dell'infertilità ed è stata pubblicata la loro classificazione più completa.

Quindi, dentro l'anno scorso Negli studi sull'ontogenesi del sistema riproduttivo umano si sono verificati cambiamenti significativi e sono stati ottenuti successi, la cui implementazione migliorerà sicuramente i metodi di trattamento e prevenzione dei disturbi riproduttivi, nonché dell'infertilità maschile e femminile.

La popolazione di molti paesi sviluppati deve affrontare un grave problema di infertilità maschile e femminile. Il 15% delle coppie sposate nel nostro Paese soffre di disfunzioni riproduttive. Alcune statistiche mostrano che la percentuale di tali famiglie è ancora più alta. Nel 60% dei casi la causa è l'infertilità femminile e nel 40% dei casi l'infertilità maschile.

Cause di disturbi della funzione riproduttiva maschile

Disturbo secretorio (parenchimale)., in cui la produzione di spermatozoi nei tubuli seminiferi dei testicoli è compromessa, che si manifesta nell'aspermia (non ci sono cellule della spermatogenesi nell'eiaculato, così come gli spermatozoi stessi), azoospermia (non ci sono spermatozoi, ma le cellule della spermatogenesi sono presente), oligozoospermia (la struttura e la motilità degli spermatozoi vengono modificate).

1. Disfunzione testicolare.
2. Disturbo ormonale. L'ipogonadismo ipogonadotropo è una carenza di ormoni ipofisari, vale a dire gli ormoni luteinizzanti e follicolo-stimolanti, che sono coinvolti nella formazione dello sperma e del testosterone.
3. Disturbo autoimmune. Possedere cellule immunitarie producono anticorpi contro gli spermatozoi, distruggendoli così.

Disturbo escretore. Pervietà compromessa (ostruzione, ostruzione) dei dotti deferenti, con conseguente compromissione dell'uscita elementi costitutivi sperma nell'uretra attraverso il tratto genitale. Può essere permanente o temporaneo, unilaterale o bilaterale. La composizione dello sperma comprende sperma, secrezione della prostata e secrezione delle vescicole seminali.

Violazione mista. Escretore-infiammatorio o escretore-tossico. Si verifica a causa del danno indiretto all'epitelio spermatogeno da parte delle tossine, dell'interruzione del metabolismo e della sintesi degli ormoni sessuali, nonché dell'effetto dannoso diretto delle tossine batteriche e del pus sullo sperma, che porta a un deterioramento delle sue caratteristiche biochimiche.

Altri motivi:

• Sessuale. disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione.
• Psicologico. Aneiaculazione (mancato rilascio di sperma).
• Neurologico (conseguenza del danno al midollo spinale).

Cause di disturbi della funzione riproduttiva femminile

• Ormonale
• Tumori testicolari (cistomi)
• Conseguenze dei processi infiammatori nella pelvi. Questi includono la formazione di aderenze, fattore tubo-peritoneale o, in altre parole, ostruzione delle tube di Falloppio.
• Endometriosi
• Tumori dell'utero (fibromi)

Trattamento dell'infertilità femminile

Sulla base dei risultati dei test, il medico prescrive alcuni metodi per trattare l'infertilità. Di solito, gli sforzi principali sono volti alla corretta diagnosi delle cause dell’infertilità.

Quando patologia endocrina, il trattamento deve normalizzare livelli ormonali, così come nell'uso di farmaci stimolanti ovarici.

In caso di ostruzione tubarica, la laparoscopia è inclusa nel trattamento.

L’endometriosi viene trattata anche mediante laparoscopia.

I difetti nello sviluppo dell'utero vengono eliminati utilizzando le possibilità della chirurgia ricostruttiva.

La causa immunologica dell'infertilità viene eliminata mediante l'inseminazione artificiale con lo sperma del marito.

È molto difficile trattare l’infertilità se le cause non possono essere determinate con precisione. Di norma, in questo caso viene utilizzata la tecnologia IVF: l'inseminazione artificiale.

Trattamento dell'infertilità maschile

Se un uomo ha un'infertilità di natura secretiva, cioè associata a ridotta spermatogenesi, l'inizio del trattamento consiste nell'eliminare le cause. Sono in cura malattie infettive, vengono eliminati processi infiammatori, fare domanda a agenti ormonali riportare la spermatogenesi alla normalità.

Se un uomo ha malattie come ernia inguinale, criptorchidismo, varicocele e altri chirurgia. ChirurgiaÈ indicato anche nei casi in cui un uomo è sterile a causa dell'ostruzione dei vasi deferenti. La difficoltà maggiore è causata dal trattamento dell'infertilità maschile in caso di esposizione a fattori autoimmuni, quando la motilità degli spermatozoi è compromessa e i corpi antispermati sono colpiti. In questa opzione vengono prescritti farmaci ormonali, viene utilizzata la terapia laser, la plasmaferesi e altro ancora.

Recentemente, nella medicina riproduttiva, è stata studiata attivamente l'influenza dei fattori biologici del corpo maschile sulla sua fertilità (fecondità), nonché sulla salute della prole. Proviamo a rispondere ad alcune domande legate a questo argomento.La capacità di riprodursi, o riprodursi, è la principale caratteristica distintiva degli esseri viventi. Negli esseri umani, per il successo di questo processo, è necessaria la conservazione della funzione riproduttiva, sia da parte della donna che da parte dell'uomo. Totalità vari fattori, che influenza la capacità riproduttiva (fertilità) negli uomini è chiamato fattore “maschile”. Sebbene nella maggior parte dei casi questo termine si riferisca a varie circostanze che influiscono negativamente sulla fertilità maschile, ovviamente il fattore “maschile” dovrebbe essere considerato come un concetto più ampio.

L'infertilità nel matrimonio, l'inefficacia del suo trattamento, anche con l'aiuto di metodi di riproduzione assistita (fecondazione in vitro, ecc.), varie forme di aborto spontaneo (aborto spontaneo), come la gravidanza congelata, gli aborti spontanei, possono essere associati a impatto negativo fattore "maschile". Se consideriamo il contributo genetico dei genitori alla salute dei figli, in generale è più o meno lo stesso sia per le donne che per gli uomini. È stato stabilito che la causa dell'infertilità nel matrimonio in circa un terzo dei casi è una violazione della funzione riproduttiva in una donna, in un terzo - nell'uomo, e in un terzo dei casi esiste una combinazione di tali disturbi in entrambi coniugi.

Cause di infertilità maschile

L'infertilità negli uomini è spesso associata ad una ridotta pervietà dei vasi deferenti e/o alla formazione di spermatozoi (spermatogenesi). Pertanto, in circa la metà dei casi di infertilità maschile, si riscontra una diminuzione dei parametri quantitativi e/o qualitativi dello sperma. C'è grande quantità cause di disfunzione riproduttiva negli uomini, nonché fattori che possono predisporre alla loro insorgenza. Questi fattori possono essere di natura fisica (esposizione ad alta o basse temperature, radiazioni radioattive e di altro tipo, ecc.), chimiche (esposizione a varie sostanze tossiche" per effetto farmaci, ecc.), biologici (infezioni sessualmente trasmissibili, varie malattie degli organi interni) e sociali (stress cronico). La causa dell'infertilità negli uomini può essere associata alla presenza di malattie ereditarie, malattie del sistema endocrino, disturbi autoimmuni- la produzione di anticorpi nel corpo di un uomo contro le proprie cellule, ad esempio contro lo sperma.

La causa dei problemi riproduttivi negli uomini può essere una malattia genetica, in particolare un cambiamento nei geni coinvolti nel controllo di qualsiasi processo che si verifica nel corpo.

In larga misura, lo stato della funzione riproduttiva negli uomini dipende da sviluppo del sistema genito-urinario, pubertà. I processi che controllano lo sviluppo del sistema riproduttivo iniziano a funzionare durante il periodo prenatale. Ancor prima della formazione delle gonadi, le cellule germinali primarie vengono rilasciate all'esterno dei tessuti dell'embrione, che si spostano nella zona dei futuri testicoli. Questa fase è molto importante per la futura fertilità, poiché l'assenza o l'insufficienza di cellule germinali primordiali nei testicoli in via di sviluppo può causare gravi violazioni spermatogenesi, come l'assenza di spermatozoi nel liquido seminale (azoospermia) o grave oligozoospermia (conta spermatica inferiore a 5 milioni/ml). Varie violazioni lo sviluppo delle gonadi e di altri organi del sistema riproduttivo è spesso dovuto a ragioni genetiche e può portare a uno sviluppo sessuale compromesso e, in futuro, all'infertilità o alla diminuzione della fertilità. Gli ormoni, principalmente quelli sessuali, svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella maturazione del sistema riproduttivo. Vari disturbi endocrini associati a carenza o eccesso di ormoni, ridotta sensibilità a qualsiasi ormone che controlla lo sviluppo degli organi del sistema riproduttivo, spesso portano a una funzione riproduttiva insufficiente.

Il posto centrale nella sfera riproduttiva maschile è occupato da spermatogenesi. Questo è un complesso processo a più fasi di sviluppo e maturazione dello sperma da cellule germinali immature. In media, la maturazione dello sperma dura circa due mesi e mezzo. Il normale corso della spermatogenesi richiede l'influenza coordinata di numerosi fattori (genetici, cellulari, ormonali e altri). Questa complessità rende la spermatogenesi un “bersaglio facile” per tutti i tipi di influenze negative. Varie malattie, fattori ambientali sfavorevoli, stile di vita non sano (scarsa attività fisica, cattive abitudini, ecc.), cronico situazioni stressanti, compresi quelli legati al lavoro, possono portare ad una ridotta spermatogenesi e, di conseguenza, ad una ridotta fertilità.

Negli ultimi decenni si è verificato un netto deterioramento della qualità dello sperma. A questo proposito, gli standard per la qualità del liquido seminale sono stati più volte rivisti. Plancia importo normale(la concentrazione) degli spermatozoi è stata ridotta più volte e ora è pari a 20 milioni/ml. Si ritiene che la ragione di questo “calo” della qualità dello sperma sia principalmente legata al deterioramento della situazione ambientale. Naturalmente, con l’età si riduce la quantità e la qualità degli spermatozoi (numero, motilità e proporzione degli spermatozoi normali), così come altri parametri spermatici che possono influenzare la fertilità maschile. Tuttavia, va notato che lo stato della spermatogenesi è in gran parte determinato da fattori genetici, dalla presenza di malattie e/o da fattori che influenzano negativamente la formazione degli spermatozoi.

Nonostante l’uso di numerosi metodi diagnostici moderni, in quasi la metà dei casi la causa dell’infertilità rimane poco chiara. I risultati di numerosi studi indicano che le cause genetiche occupano uno dei primi posti tra le cause sia dell'infertilità che degli aborti ricorrenti. Inoltre, i fattori genetici possono essere la causa principale di anomalie dello sviluppo sessuale, nonché di una serie di malattie endocrinologiche, immunologiche e di altro tipo che portano alla sterilità.

Mutazioni cromosomiche (cambiamento nel numero e/o nella struttura dei cromosomi), nonché i disturbi dei geni che controllano la funzione riproduttiva negli uomini possono causare infertilità o aborto spontaneo. Pertanto, molto spesso l'infertilità maschile, associata a un grave disturbo della spermatogenesi, è causata da anomalie numeriche dei cromosomi sessuali. Le anomalie del cromosoma Y in una determinata regione sono una delle cause genetiche più comuni (circa il 10%) di infertilità negli uomini, associata ad azoospermia e oligozoospermia grave. La frequenza di questi disturbi raggiunge 1 su 1000 uomini. La pervietà compromessa dei dotti deferenti può essere dovuta alla presenza di una malattia genetica così comune come la fibrosi cistica (fibrosi cistica del pancreas) o alle sue forme atipiche.

Negli ultimi anni, l'influenza di fattori epigenetici (sovragenetici). sulla funzione riproduttiva e il loro ruolo nella patologia ereditaria. Vari cambiamenti sopramolecolari nel DNA, non associati a una violazione della sua sequenza, possono determinare in modo significativo l'attività dei geni e persino essere la causa di una serie di malattie ereditarie (le cosiddette malattie dell'imprinting). Alcuni ricercatori sottolineano che il rischio di ciò potrebbe aumentare di parecchie volte malattie genetiche dopo aver utilizzato i metodi fecondazione in vitro. Indubbiamente, i disturbi epigenetici possono causare disfunzioni riproduttive, ma il loro ruolo in quest’area rimane poco compreso.

È importante notare che le cause genetiche non sempre determinano l’infertilità primaria (quando non si è mai verificata una gravidanza). In alcuni casi di infertilità secondaria, ad es. quando non si verificano gravidanze ricorrenti, la causa può essere dovuta a fattori genetici. Sono stati descritti casi in cui uomini che hanno già avuto figli hanno successivamente manifestato gravi disturbi della spermatogenesi e, di conseguenza, infertilità. Pertanto, i test genetici vengono effettuati su pazienti o coppie con problemi riproduttivi, indipendentemente dal fatto che abbiano figli o meno.

Modi per superare l'infertilità

Superare l'infertilità, comprese in alcuni casi forme gravi di disturbi riproduttivi negli uomini come azoospermia (mancanza di sperma nell'eiaculato), oligozoospermia (diminuzione del numero di spermatozoi) e astenozoospermia (diminuzione del numero di forme mobili, nonché della velocità del movimento degli spermatozoi nel seme) grave, è diventato possibile grazie allo sviluppo dei metodi di fecondazione in vitro (IVF). Più di dieci anni fa è stato sviluppato un metodo di fecondazione in vitro come la fecondazione di un ovulo con un singolo spermatozoo (ICSI, Intracytoplasmic Sperm Injection). Come la fecondazione in vitro convenzionale, questa tecnica è ampiamente utilizzata nelle cliniche di fecondazione in vitro. Tuttavia, va ricordato che l’uso delle tecnologie di riproduzione assistita può non solo risolvere il problema della gravidanza, ma anche trasmettere malattie genetiche, aumentando il rischio di ereditare mutazioni associate alla patologia riproduttiva. Pertanto, tutti i pazienti, così come i donatori di cellule germinali, devono sottoporsi ad un esame genetico medico e ad una consulenza prima dei programmi di fecondazione in vitro.

Cito ricerca genetica(analisi del set cromosomico) è prescritta a tutte le coppie sposate con infertilità o aborti ricorrenti. Se indicato, si raccomandano ulteriori studi genetici.

A differenza delle donne (soprattutto quelle di età superiore ai 35 anni), gli uomini con l'età non sperimentano un aumento significativo del numero di cellule germinali con un insieme errato di cromosomi. Pertanto, si ritiene che l’età di un uomo non influisca sulla frequenza anomalie cromosomiche nella prole. Questo fatto è spiegato dalle peculiarità della gametogenesi femminile e maschile: la maturazione delle cellule germinali. Nella donna, alla nascita, le ovaie contengono un ultimo numero di cellule germinali (circa 450-500), che vengono utilizzate solo con l'inizio della pubertà. La divisione delle cellule germinali e la maturazione degli spermatozoi persiste negli uomini fino alla vecchiaia. La maggior parte delle mutazioni cromosomiche si verificano nelle cellule germinali. In media, il 20% di tutti gli ovociti (uova) di giovani donne sane presentano anomalie cromosomiche. Negli uomini, il 5-10% di tutti gli spermatozoi hanno disturbi cromosomici. La loro frequenza può essere maggiore se si verificano cambiamenti (anomalie cromosomiche numeriche o strutturali) nel corredo cromosomico dell’uomo. Gravi disturbi della spermatogenesi possono anche portare ad un aumento del numero di spermatozoi con un corredo cromosomico anomalo. È possibile valutare il livello delle mutazioni cromosomiche nelle cellule germinali maschili utilizzando uno studio citogenetico molecolare (analisi FISH) degli spermatozoi. Un simile studio sugli embrioni ottenuti dopo la fecondazione in vitro permette di selezionare embrioni senza anomalie cromosomiche, nonché di selezionare il sesso del nascituro, ad esempio, nel caso di malattie ereditarie legate al sesso.

Indipendentemente dall'età, le coppie sposate che pianificano una gravidanza e sono preoccupate per la salute della futura prole, in particolare per la nascita di bambini con malattie genetiche, possono chiedere l'aiuto adeguato alle consultazioni medico-genetiche. Effettuare un esame genetico permette di individuare la presenza di fattori che non favoriscono la nascita di prole sana.

Se non c'è motivo di preoccuparsi, è necessaria alcuna preparazione speciale futura gravidanza non viene effettuato. E se necessario, data la durata della maturazione dello sperma, tale preparazione dovrebbe iniziare almeno tre mesi prima, e preferibilmente da sei mesi a un anno. Durante questo periodo è consigliabile non utilizzare farmaci forti. Un uomo dovrebbe astenersi o liberarsi cattive abitudini, se possibile, eliminare o ridurre l'influenza di professionisti e altri fattori dannosi. Un ragionevole equilibrio tra attività fisica e riposo è molto utile. È importante ricordare che l'umore psico-emotivo non ha poca importanza per una coppia sposata che pianifica una gravidanza.

Indubbiamente, i componenti biologici trasmessi al bambino dai genitori sono molto importanti. Tuttavia, anche i fattori sociali hanno un impatto significativo sulla salute e sullo sviluppo del bambino. Numerosi studi hanno dimostrato che il livello capacità intellettuali e il carattere di una persona sono determinati in una certa misura da fattori genetici. Tuttavia, va notato che il grado di sviluppo capacità mentaliè in gran parte determinato da fattori sociali: l'educazione. L’età dei genitori di per sé non può influenzare il livello di sviluppo dei bambini. Pertanto, la convinzione diffusa secondo cui i padri più anziani hanno maggiori probabilità di dare alla luce dei geni è infondata.

Riassumendo, vorrei sottolineare che la salute di un bambino dipende in egual misura dalla salute di entrambi i genitori. Ed è bello se il futuro papà e futura mamma lo terrò a mente.

Uno studio completo che consente di determinare le principali cause genetiche dell’infertilità maschile e di scegliere le tattiche appropriate per la gestione del paziente.

Lo studio ha incluso le cause genetiche più comuni dell'infertilità maschile: identificazione delle delezioni nel locus AZF influenzando la spermatogenesi, determinando il numero di ripetizioni CAG nel gene AR associato a cambiamenti nella sensibilità agli androgeni e alla ricerca di mutazioni nel gene CFTR, responsabile dello sviluppo della malattia, la cui manifestazione clinica è l'azoospermia ostruttiva.

Quale biomateriale può essere utilizzato per la ricerca?

Epitelio buccale (vestibolare), sangue venoso.

Come prepararsi adeguatamente alla ricerca?

Nessuna preparazione richiesta.

Informazioni generali sullo studio

L’infertilità maschile (MF) è una condizione patologica grave che richiede una diagnosi complessa e completa, una correzione urgente e, in alcuni casi, la prevenzione.

L’infertilità colpisce il 15-20% delle coppie in età riproduttiva. Nella metà dei casi è associato a " fattore maschile", manifestato da deviazioni nei parametri dell'eiaculato.

La difficoltà di diagnosticare il MB risiede nel gran numero di cause che lo provocano. Questi includono anomalie del sistema genito-urinario, tumori, infezioni del tratto genito-urinario, disturbi endocrini, fattori immunologici, mutazioni genetiche ecc. A differenza dei motivi sopra indicati, quelli genetici non sempre hanno manifestazioni cliniche, ma sono estremamente importanti per la diagnosi di MB nel soggetto.

È importante capire che è possibile fare la diagnosi di “MB” e delle sue forme soltanto un medico specialista sulla base di dati anamnestici, dati di esami, risultati di esami strumentali e di laboratorio. I motivi per visitare un medico possono essere i seguenti:

• l'impossibilità di concepire un figlio entro un anno, a condizione che non vi siano segni di infertilità femminile nel partner;
• disfunzione erettile ed eiaculatoria;
• malattie concomitanti dell'area urogenitale (infiammatorie, tumorali, autoimmuni, congenite, ecc.);
• assunzione di farmaci ormonali e citostatici;
• disagio nella zona urogenitale.

Cause frequenti di infertilità maschile sono disturbi nella struttura e nella quantità degli spermatozoi, che ne influenzano la motilità e la capacità di fecondare.

Le principali ragioni genetiche per lo sviluppo del MB sono:

1) delezioni (rimozione di frammenti genetici) del locus AZF;

2) polimorfismo (aumento delle ripetizioni di un frammento genetico - CAG) del gene AR;

3)M mutazioni (violazione della sequenza) di un gene CFTR .

Attualmente, questi marcatori sono parte integrante dei criteri standard per diagnostica complessa manifestazioni genetiche di MB, che si verificano in un gruppo di pazienti nel 10-15% dei casi.

Delezioni del locus AZF e del gene SRY

Un ruolo importante nello sviluppo di patologie come l'oligozoospermia e l'azoospermia è giocato dalle deviazioni in una regione specifica del cromosoma Y - AZF- locus (fattore di azoospermia). Incluso in lui determinare il normale corso della spermatogenesi e in caso di violazione della struttura genetica AZF-locus, la formazione delle cellule germinali maschili può essere seriamente compromessa.

AZF- Il locus è situato sul braccio lungo del cromosoma Y (q11). I geni situati in questo locus giocano ruolo importante durante il processo di spermatogenesi.

La microdelezione del cromosoma Y è la perdita di alcune aree, riscontrata in media nel 10-15% dei casi di azoospermia e nel 5-10% dei casi di oligozoospermia grave e causa disturbi della spermatogenesi e infertilità nell'uomo.

Luogo AZF diviso in 3 sezioni: AZFa, AZFb E AZF C. In ognuno di essi sono stati identificati i geni coinvolti nel controllo della spermatogenesi. Possono essere delezioni nel locus AZF pieno, cioè. rimuovendone completamente uno AZF-regioni o più, e parziale, quando non catturano completamente nessuna delle sue tre regioni.

Quando è pieno AZF-delezioni, esiste una dipendenza abbastanza chiara del grado di compromissione della spermatogenesi dalla dimensione e dalla posizione delle delezioni, che può avere un significato prognostico nell'ottenimento di sperma adatto ai programmi di fecondazione in vitro.

• Assenza dell'intero locus AZF, così come le eliminazioni che coprono completamente le regioni AZFa e/o AZFb, indicano l'impossibilità di ottenere sperma.
• Quasi tutti i pazienti con delezioni AZFb O AZFb+c Si nota azoospermia a causa di gravi disturbi della spermatogenesi (sindrome delle sole cellule di Sertoli).
• Con cancellazioni complete della regione AZFc le manifestazioni vanno dall'azoospermia all'oligozoospermia. In media, il 50-70% dei pazienti presenta una delezione che la coinvolge completamente AZF regione c, è possibile ottenere spermatozoi idonei all’inseminazione artificiale.
• Con parziale AZF Nelle delezioni c, le manifestazioni vanno dall'azoospermia alla normozoospermia.

Ricerca statale AZF- Il locus del cromosoma Y in pazienti con azoospermia e oligozoospermia grave consente di stabilire la causa genetica dei disturbi della spermatogenesi ed effettuare diagnosi differenziale infertilità negli uomini e adattare il trattamento, verificare la possibilità di ottenere sperma dalla biopsia testicolare e la possibilità di ottenere sperma per l'ICSI (iniezione intracitoplasmatica di sperma).

Dovrebbe essere preso in considerazione nel caso in cui utilizzo di successo tecnologie di riproduzione assistita, la delezione del cromosoma Y si trasmette attraverso la linea maschile. Ciò ne dimostra la necessità osservazione del dispensario per i ragazzi nati dopo l'utilizzo dell'ICSI da padri con microdelezioni del cromosoma Y, per valutarne lo stato di fertilità.

Indicazioni per lo screening AZF-le delezioni si basano sulla conta degli spermatozoi e comprendono azoospermia e oligozoospermia grave (

Il gene è particolarmente importante nel controllo genetico dello sviluppo di tipo maschile SRY(Regione Y che determina il sesso). È in esso che è stato trovato il maggior numero di mutazioni associate alla disgenesia gonadica e/o all'inversione sessuale. Se non c'è nessuna parte del cromosoma contenente il gene SRY, il fenotipo sarà femminile con un cariotipo maschile di 46XY.

Questo studio genetico include l'analisi AZF-locus cromosomico – 13 delezioni clinicamente significative: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, nonché determinazione della delezione genica SRY.

Gene del recettore degli androgeni AR

Un altro fattore determinante nell'infertilità maschile è la violazione della regolazione ormonale della spermatogenesi, nella quale gli androgeni, gli ormoni sessuali maschili, svolgono un ruolo chiave. Interagiscono con specifici recettori degli androgeni, determinando lo sviluppo dei caratteri sessuali maschili e attivando la spermatogenesi. I recettori si trovano nelle cellule dei testicoli, della prostata, della pelle, delle cellule sistema nervoso e altri tessuti. Il gene del recettore degli androgeni è caratterizzato dalla presenza di una sequenza ripetuta CAG (citosina-adenina-guanina), il cui numero può variare significativamente (da 8 a 25). La tripletta CAG codifica per l'amminoacido glutammina e quando il numero di ripetizioni del nucleotide CAG cambia, la quantità dell'amminoacido glutammina nella proteina cambia di conseguenza. Dal numero di ripetizioni nel gene AR la sensibilità del recettore a , e la relazione è inversamente proporzionale: maggiori sono le ripetizioni, meno sensibile è il recettore. Un aumento del numero di ripetizioni CAG nei recettori riduce la loro attività, diventano meno sensibili al testosterone, il che può portare a una ridotta spermatogenesi e aumenta il rischio di sviluppare oligozoospermia e azoospermia. Esistono anche prove che con un numero ridotto di ripetizioni CAG (AR) si verifica una maggiore sensibilità agli androgeni e un aumento del rischio negli uomini.Un aumento del numero di ripetizioni CAG a 38-62 porta a disturbi spinobulbari. atrofia muscolare, tipo Kennedy.

Il risultato del test consente di valutare l'attività della spermatogenesi e, se necessario, di adottare misure adeguate per compensare la patologia.

Infertilità maschile nella fibrosi cistica

Ormone luteinizzante (LH)

Ormone follicolo stimolante (FSH)

Totale dell'antigene prostatico specifico (PSA totale)

Studio del cariotipo

Note importanti

Dati sulla vita marcatori genetici non cambiano, lo studio viene effettuato una volta.

Letteratura

1. Naina Kumar e Amit Kant Singh Tendenze nell'infertilità del fattore maschile, un'importante causa di infertilità: una revisione della letteratura J Hum Reprod Sci. 2015 ottobre-dicembre; 8(4): 191–196.

Informazioni totali

Il processo riproduttivo o riproduzione umana viene effettuato da un sistema multi-link organi riproduttivi, che garantiscono la capacità dei gameti di fecondare, il concepimento, il preimpianto e l'impianto dello zigote, lo sviluppo intrauterino dell'embrione, dell'embrione e del feto, la funzione riproduttiva di una donna, nonché la preparazione del corpo del neonato per soddisfare nuove condizioni dell’esistenza nell’ambiente esterno circostante.

L'ontogenesi degli organi riproduttivi è parte integrante del programma genetico dello sviluppo complessivo dell'organismo, volto a fornire le condizioni ottimali per la riproduzione della prole, a partire dalla formazione delle gonadi e dei gameti da esse prodotti, dalla loro fecondazione e terminando con la nascita di un bambino sano.

Attualmente viene identificata una rete genetica comune responsabile dell'ontogenesi e della formazione degli organi del sistema riproduttivo. Comprende: 1200 geni coinvolti nello sviluppo dell'utero, 1200 geni della prostata, 1200 geni dei testicoli, 500 geni delle ovaie e 39 geni che controllano la differenziazione delle cellule germinali. Tra questi sono stati identificati i geni che determinano la direzione della differenziazione delle cellule bipotenziali sia secondo il maschio che secondo tipo femminile.

Tutte le parti del processo riproduttivo sono estremamente sensibili agli effetti negativi dei fattori ambientali, che portano a disfunzioni riproduttive, infertilità maschile e femminile e alla comparsa di malattie genetiche e non genetiche.

ONTOGENESI DEGLI ORGANI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO

Ontogenesi precoce

L'ontogenesi degli organi riproduttivi inizia con la comparsa delle cellule germinali primarie o gonociti, che vengono rilevati già a

stadio di un embrione di due settimane. I gonociti migrano dalla regione dell'ectoderma intestinale attraverso l'endoderma del sacco vitellino fino alla regione dei primordi gonadici o delle creste genitali, dove si dividono per mitosi, formando un pool di future cellule germinali (fino al 32° giorno dell'embriogenesi). La cronologia e la dinamica dell'ulteriore differenziazione dei gonociti dipendono dal sesso dell'organismo in via di sviluppo, mentre l'ontogenesi delle gonadi è associata all'ontogenesi degli organi sistema urinario e ghiandole surrenali, che insieme formano il sesso.

All'inizio dell'ontogenesi, in un embrione di tre settimane, nell'area del cordone nefrogenico (un derivato del mesoderma intermedio), il rudimento dei tubuli del rene primario (pre-rene) o pronefro. A 3-4 settimane di sviluppo, caudale ai tubuli pronefrosi (area del nefrotomo), si forma il rudimento del rene primario o mesonefro. Entro la fine di 4 settimane, sul lato ventrale del mesonefro, iniziano a formarsi i primordi gonadici, che si sviluppano dal mesotelio e rappresentano formazioni cellulari indifferenti (bipotenziali), e i tubuli pronefrotici (condotti) si collegano con i tubuli del mesonefro, che sono chiamati Condotti Wolffiani. A sua volta, paramesonefrico, o dotti mulleriani sono formati da aree del mesoderma intermedio, che si separano sotto l'influenza del dotto Wolffiano.

All'estremità distale di ciascuno dei due dotti Wolffiani, nella zona del loro ingresso nella cloaca, si formano escrescenze sotto forma di rudimenti ureterali. A 6-8 settimane di sviluppo, crescono nel mesoderma intermedio e formano tubuli metanefro- è un rene secondario o finale (definitivo), formato da cellule derivate dalle parti posteriori dei canali di Wolff e tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro.

Consideriamo ora l'ontogenesi del sesso biologico umano.

Formazione del genere maschile

La formazione del sesso maschile inizia a 5-6 settimane di sviluppo embrionale con trasformazioni dei dotti di Wolff e si completa entro il 5° mese di sviluppo fetale.

A 6-8 settimane di sviluppo embrionale, dai derivati ​​delle parti posteriori dei canali di Wolff e dal tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro, il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando un cordone sessuale (cordone) , che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, confluendo nel suo dotto e dando

inizio delle tube seminifere dei testicoli. I tratti escretori sono formati dai dotti Wolffiani. La parte centrale dei dotti di Wolff si allunga e si trasforma in dotti efferenti, e dalla parte inferiore si formano vescicole seminali. La parte superiore del dotto del rene primario diventa l'epididimo (epididimo) e la parte inferiore del dotto diventa il canale efferente. Successivamente, i dotti mulleriani si riducono (atrofizzati) e rimangono solo le estremità superiori (morgania idatide) e inferiori (utero maschile). Quest'ultimo si trova nello spessore della ghiandola prostatica (prostata) nel punto in cui i vasi deferenti entrano nell'uretra. Dall'epitelio della parete si sviluppano la prostata, i testicoli e le ghiandole di Cooper (bulbouretrali). seno genitourinario (uretra) sotto l'influenza del testosterone, il cui livello nel sangue di un feto di 3-5 mesi raggiunge quello nel sangue di un uomo sessualmente maturo, il che garantisce la mascolinizzazione degli organi genitali.

Sotto il controllo del testosterone, le strutture degli organi genitali maschili interni si sviluppano dai dotti e tubuli di Wolff del mesonefro superiore e, sotto l'influenza del diidrotestosterone (un derivato del testosterone), si formano gli organi genitali maschili esterni. Gli elementi muscolari e del tessuto connettivo della prostata si sviluppano dal mesenchima e i lumi della prostata si formano dopo la nascita durante la pubertà. Il pene è formato dal rudimento della testa del pene nel tubercolo genitale. In questo caso, le pieghe genitali crescono insieme e formano la parte cutanea dello scroto, nella quale crescono le sporgenze del peritoneo attraverso il canale inguinale, nel quale vengono poi spostati i testicoli. Lo spostamento dei testicoli nella pelvi fino al sito dei futuri canali inguinali inizia nell'embrione di 12 settimane. Dipende dall'azione degli androgeni e dell'ormone corionico e si verifica a causa dello spostamento delle strutture anatomiche. I testicoli passano attraverso i canali inguinali e raggiungono lo scroto solo a 7-8 mesi di sviluppo. Se la discesa dei testicoli nello scroto è ritardata (per vari motivi, anche genetici), si sviluppa criptorchidismo unilaterale o bilaterale.

Formazione del genere femminile

La formazione del sesso femminile avviene con la partecipazione dei dotti mulleriani, dai quali, a 4-5 settimane di sviluppo, si formano i rudimenti degli organi genitali femminili interni: l'utero, le tube di Falloppio,

i due terzi superiori della vagina. La canalizzazione della vagina, la formazione di una cavità, del corpo e della cervice avvengono solo in un feto di 4-5 mesi attraverso lo sviluppo del mesenchima dalla base del corpo del rene primario, che contribuisce alla distruzione delle estremità libere del i cordoni riproduttivi.

Il midollo delle ovaie è formato dai resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio) i cordoni genitali continuano a crescere nella parte corticale delle future ovaie. Come risultato dell'ulteriore germinazione, questi filamenti sono divisi in follicoli primordiali, ciascuno dei quali è costituito da un gonocita circondato da uno strato di epitelio follicolare: questa è una riserva per la formazione dei futuri ovociti maturi (circa 2mila) durante l'ovulazione. La crescita dei cordoni sessuali continua dopo la nascita della bambina (fino alla fine del primo anno di vita), ma non si formano più nuovi follicoli primordiali.

Alla fine del primo anno di vita, il mesenchima separa l'inizio delle corde genitali dalle creste genitali e questo strato forma la membrana del tessuto connettivo (albuginea) dell'ovaio, sopra la quale si trovano i resti delle creste genitali. conservato sotto forma di epitelio germinale inattivo.

Livelli di differenziazione sessuale e loro disturbi

Il genere umano è strettamente correlato alle caratteristiche dell'ontogenesi e della riproduzione. Esistono 8 livelli di differenziazione sessuale:

Sesso genetico (molecolare e cromosomico), ovvero sesso a livello di geni e cromosomi;

Sesso gametico, ovvero la struttura morfogenetica dei gameti maschili e femminili;

Sesso gonadico, o struttura morfogenetica dei testicoli e delle ovaie;

Sesso ormonale, ovvero l'equilibrio degli ormoni sessuali maschili o femminili nel corpo;

Sesso somatico (morfologico), ovvero dati antropometrici e morfologici sui genitali e sui caratteri sessuali secondari;

Genere mentale, ovvero l'autodeterminazione mentale e sessuale di un individuo;

Genere sociale o determinazione del ruolo dell'individuo nella famiglia e nella società;

Genere civile o sesso registrato al momento del rilascio del passaporto. Si chiama anche genere educativo.

Quando tutti i livelli di differenziazione di genere coincidono e tutti i collegamenti del processo riproduttivo sono normalizzati, una persona si sviluppa con un sesso biologico maschile o femminile normale, una potenza sessuale e generativa normale, un'identità sessuale, un orientamento e un comportamento psicosessuale.

Un diagramma delle relazioni tra i diversi livelli di differenziazione sessuale negli esseri umani è mostrato in Fig. 56.

L'inizio della differenziazione sessuale dovrebbe essere considerato 5 settimane di embriogenesi, quando attraverso la proliferazione del mesenchima si forma il tubercolo genitale, che potenzialmente rappresenta o il rudimento del glande o il rudimento del clitoride - questo dipende dalla formazione del futuro biologico sesso. Da questo periodo circa, le pieghe genitali si trasformano nello scroto o nelle labbra. Nel secondo caso, l'apertura genitale primaria si apre tra il tubercolo genitale e le pieghe genitali. Qualsiasi livello di differenziazione sessuale è strettamente correlato alla formazione sia della normale funzione riproduttiva che dei suoi disturbi, accompagnati da infertilità completa o incompleta.

Sesso genetico

Livello genetico

Il livello genetico della differenziazione sessuale è caratterizzato dall'espressione di geni che determinano la direzione della differenziazione sessuale delle formazioni cellulari bipotenziali (vedi sopra) secondo il tipo maschile o femminile. Riguarda su un'intera rete genetica, compresi i geni situati sia sui gonosomi che sugli autosomi.

Alla fine del 2001, 39 geni erano classificati come geni che controllano l'ontogenesi degli organi riproduttivi e la differenziazione delle cellule germinali (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). A quanto pare adesso ce ne sono ancora di più. Diamo un'occhiata ai più importanti.

Non c'è dubbio che il posto centrale nella rete di controllo genetico della differenziazione sessuale maschile appartiene al gene SRY. Questo gene a copia singola, senza introni, è localizzato nella parte distale del braccio corto del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce il fattore di determinazione testicolare (TDF), presente anche negli uomini XX e nelle donne XY.

Riso. 56. Schema delle relazioni tra diversi livelli di differenziazione sessuale negli esseri umani (secondo Chernykh V.B. e Kurilo L.F., 2001). Geni coinvolti nella differenziazione gonadica e nell'ontogenesi degli organi genitali: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Ormoni e recettori ormonali: FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), AMH (ormone antimulleriano), AMHR (gene del recettore AMHR), T, AR (gene del recettore degli androgeni), GnRH (gene dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ), GnRH-R (gene del recettore GnRH), LH-R (gene del recettore LH), FSH-R (gene del recettore FSH). Segni: “-” e “+” indicano l'assenza e la presenza di un effetto

Inizialmente, l'attivazione del gene SRY avviene nelle cellule del Sertoli, che producono l'ormone anti-Mülleriano, che colpisce le cellule di Leydig ad esso sensibili, che induce lo sviluppo dei tubuli seminiferi e la regressione dei dotti Mülleriani nel corpo maschile in via di sviluppo. In questo gene è stato riscontrato un gran numero di mutazioni puntiformi associate alla disgenesia gonadica e/o all'inversione sessuale.

In particolare, il gene SRY può essere deleto sul cromosoma Y e, durante la coniugazione cromosomica nella profase della prima divisione meiotica, può essere traslocato sul cromosoma X o su qualsiasi autosoma, il che porta anche a disgenesia gonadica e/o inversione sessuale .

Nel secondo caso si sviluppa l'organismo di una donna XY, con gonadi cordonali con genitali femminili esterni e femminilizzazione del fisico (vedi sotto).

Allo stesso tempo, è probabile la formazione di un organismo maschile XX, caratterizzato da un fenotipo maschile con un cariotipo femminile: questa è la sindrome di de la Chapelle (vedi sotto). La traslocazione del gene SRY sul cromosoma X durante la meiosi negli uomini avviene con una frequenza del 2% ed è accompagnata da gravi disturbi della spermatogenesi.

Negli ultimi anni è stato notato che il processo di differenziazione sessuale maschile coinvolge un numero di geni situati al di fuori del locus SRY (ce ne sono diverse dozzine). Ad esempio, la normale spermatogenesi richiede non solo la presenza di gonadi differenziate maschili, ma anche l'espressione geni che controllano lo sviluppo delle cellule germinali. Questi geni includono il gene del fattore di azoospermia AZF (Yq11), le cui microdelezioni causano disturbi della spermatogenesi; con essi si osserva sia una conta spermatica quasi normale che oligozoospermia. Un ruolo importante appartiene ai geni situati sul cromosoma X e sugli autosomi.

Se localizzato sul cromosoma X, questo è il gene DAX1. È localizzato in Xp21.2-21.3, nel cosiddetto locus di inversione sessuale dose-sensibile (DDS). Si ritiene che questo gene sia normalmente espresso negli uomini ed è coinvolto nel controllo dello sviluppo dei testicoli e delle ghiandole surrenali, che può portare a sindrome adrenogenitale(AGS). Ad esempio, è stato scoperto che la duplicazione della regione DDS è associata all'inversione del sesso negli individui XY e la sua perdita è associata a un fenotipo maschile e a un'insufficienza surrenalica congenita legata all'X. In totale, sono stati identificati tre tipi di mutazioni nel gene DAX1: grandi delezioni, delezioni di un singolo nucleotide e sostituzioni di basi. Tutti portano all'ipoplasia della corteccia surrenale e all'ipoplasia testicolare dovuta alla ridotta differenziazione

reclutamento di cellule steroidogene durante l'ontogenesi delle ghiandole surrenali e delle gonadi, che si manifesta con AGS e ipogonadismo ipogonadotropo dovuto a carenza di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e testosterone. In tali pazienti si osservano gravi disturbi della spermatogenesi (fino al suo blocco completo) e displasia della struttura cellulare dei testicoli. E sebbene i pazienti sviluppino caratteristiche sessuali secondarie, il criptorchidismo è spesso osservato a causa della carenza di testosterone durante la migrazione dei testicoli nello scroto.

Un altro esempio di localizzazione genetica sul cromosoma X è il gene SOX3, che appartiene alla famiglia SOX ed è uno dei primi geni dello sviluppo (vedi Capitolo 12).

Nel caso della localizzazione del gene sugli autosomi, si tratta innanzitutto del gene SOX9, che è correlato al gene SRY e contiene una scatola HMG. Il gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q24-q25). Le sue mutazioni causano la displasia campomelica, manifestata da molteplici anomalie dello scheletro e degli organi interni. Inoltre, le mutazioni del gene SOX9 portano all'inversione sessuale XY (pazienti con fenotipo femminile e cariotipo maschile). In tali pazienti, i genitali esterni sono sviluppati secondo il tipo femminile o hanno una doppia struttura, e le loro gonadi disgenetiche possono contenere singole cellule germinali, ma sono più spesso rappresentate da strutture striate (cordoni).

I seguenti geni sono un gruppo di geni che regolano la trascrizione durante la differenziazione delle cellule coinvolte nell'ontogenesi gonadica. Tra questi ci sono i geni WT1, LIM1, SF1 e GATA4. Inoltre, i primi 2 geni sono coinvolti nella determinazione del sesso primario e i secondi due geni nella determinazione del sesso secondario.

Determinazione primaria delle gonadi in base al sesso inizia a 6 settimane di età dell'embrione e la differenziazione secondaria è causata dagli ormoni prodotti dai testicoli e dalle ovaie.

Diamo un'occhiata ad alcuni di questi geni. In particolare il gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13) e associato al tumore di Wilms. La sua espressione si trova nel mesoderma intermedio, differenziando il mesenchima del metanefro e le gonadi. È stato dimostrato il ruolo di questo gene come attivatore, coattivatore o anche repressore della trascrizione, necessario già allo stadio di cellule bipotenziali (prima dello stadio di attivazione del gene SRY).

Si presume che il gene WT1 sia responsabile dello sviluppo del tubercolo genitale e regoli il rilascio di cellule dall'epitelio celomico, che dà origine alle cellule del Sertoli.

Si ritiene inoltre che le mutazioni nel gene WT1 possano causare l'inversione del sesso quando i fattori regolatori coinvolti nella differenziazione sessuale sono carenti. Queste mutazioni sono spesso associate a sindromi caratterizzate da ereditarietà autosomica dominante, tra cui la sindrome WAGR, la sindrome di Denis-Drash e la sindrome di Frazier.

Ad esempio, la sindrome WAGR è causata dalla delezione del gene WT1 ed è accompagnata da tumore di Wilms, aniridia, difetti di nascita sviluppo del sistema genito-urinario, ritardo mentale, disgenesia gonadica e predisposizione ai gonadoblastomi.

La sindrome di Denis-Drash è causata da una mutazione missenso nel gene WT1 e solo talvolta si associa al tumore di Wilms, ma è quasi sempre caratterizzata dalla manifestazione precoce di una nefropatia grave con perdita di proteine ​​e disturbi dello sviluppo sessuale.

La sindrome di Frazier è causata da una mutazione nel sito di giunzione donatore dell'esone 9 del gene WT1 e si manifesta con disgenesia gonadica (fenotipo femminile con cariotipo maschile), inizio tardivo nefropatia e sclerosi focale dei glomeruli dei reni.

Consideriamo anche il gene SF1, localizzato sul cromosoma 9 e che agisce come attivatore (recettore) della trascrizione dei geni coinvolti nella biosintesi ormoni steroidei. Il prodotto di questo gene attiva la sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig e regola l'espressione degli enzimi che controllano la biosintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. Inoltre, il gene SF1 regola l'espressione del gene DAX1, che ha un sito SF1 nel suo promotore. Si presume che durante la morfogenesi ovarica, il gene DAX1 impedisca la trascrizione del gene SOX9 attraverso la repressione della trascrizione del gene SF1. Infine, il gene CFTR, noto come gene della fibrosi cistica, è ereditato con modalità autosomica recessiva. Questo gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31) e codifica per una proteina responsabile del trasporto transmembrana degli ioni cloro. La considerazione di questo gene è opportuna, poiché nei maschi portatori dell'allele mutante del gene CFTR si osservano spesso l'assenza bilaterale dei vasi deferenti e anomalie dell'epididimo, che portano ad azoospermia ostruttiva.

Livello cromosomico

Come sai, un ovulo porta sempre un cromosoma X, mentre uno spermatozoo porta un cromosoma X o un cromosoma Y (il loro rapporto è approssimativamente lo stesso). Se l'uovo è fecondato

è formato da uno spermatozoo con un cromosoma X, il futuro organismo sviluppa un sesso femminile (cariotipo: 46, XX; contiene due gonosomi identici). Se un ovulo viene fecondato da uno spermatozoo con un cromosoma Y, si forma il sesso maschile (cariotipo: 46, XY; contiene due gonosomi diversi).

Pertanto, la formazione del sesso maschile dipende normalmente dalla presenza di un cromosoma X e di uno Y nell'insieme cromosomico. Il cromosoma Y svolge un ruolo decisivo nella differenziazione sessuale. Se non è presente, la differenziazione sessuale avviene secondo il tipo femminile, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Attualmente sono stati identificati 92 geni sul cromosoma Y. Sul braccio lungo di questo cromosoma, oltre ai geni che compongono il sesso maschile, sono localizzati:

GBY (gene del gonadoblastoma) o oncogene che avvia un tumore nelle gonadi disgenetiche sviluppandosi in forme a mosaico con cariotipo 45,X/46,XY in individui con fenotipo maschile e femminile;

GCY (locus di controllo della crescita), situato prossimale a parte di Yq11; la sua perdita o interruzione di sequenze provoca bassa statura;

SHOX (locus della regione pseudoautosomica I), coinvolto nel controllo della crescita;

Il gene della proteina della membrana cellulare o antigene di istocompatibilità H-Y, precedentemente erroneamente considerato il fattore principale nella determinazione del sesso.

Consideriamo ora i disturbi genetici sessuali a livello cromosomico. Questo tipo di disturbo è solitamente associato ad un'errata segregazione dei cromosomi nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, nonché a mutazioni cromosomiche e genomiche, per cui, invece di avere due gonosomi e autosomi identici o diversi, possono verificarsi Essere:

Anomalie numeriche dei cromosomi, in cui il cariotipo rivela uno o più gonosomi o autosomi aggiuntivi, l'assenza di uno dei due gonosomi o le loro varianti a mosaico. Esempi di tali disturbi includono: sindromi di Klinefelter - polisomia del cromosoma X negli uomini (47, XXY), polisomia del cromosoma Y negli uomini (47, XYY), sindrome triplo-X (polisomia del cromosoma X nelle donne (47, XXX ), sindrome di Shereshevskij-Turner (monosomia sul cromosoma X nelle donne, 45, X0), casi di mosaico di aneuploidie sui gonosomi; marcatore

Oppure minicromosomi derivati ​​da uno dei gonosomi (suoi derivati), nonché sindromi da trisomia autosomica, tra cui la sindrome di Down (47, XX, +21), la sindrome di Patau (47, XY, +13) e la sindrome di Edwards (47, XX, +18)). Anomalie strutturali dei cromosomi, in cui una parte di un gonosoma o autosoma viene rilevata nel cariotipo, che è definito come micro e macrodelezioni dei cromosomi (perdita di singoli geni e intere sezioni, rispettivamente). Le microdelezioni comprendono: la delezione di una sezione del braccio lungo del cromosoma Y (locus Yq11) e la perdita associata del locus AZF o fattore di azoospermia, nonché la delezione del gene SRY, che porta a disturbi della spermatogenesi, della differenziazione gonadica e XY inversione di sesso. In particolare, il locus AZF contiene una serie di geni e famiglie di geni responsabili di alcune fasi della spermatogenesi e della fertilità negli uomini. Il locus ha tre sottoregioni attive: a, b e c. Il locus è presente in tutte le cellule tranne i globuli rossi. Tuttavia, il locus è attivo solo nelle cellule del Sertoli.

Si ritiene che il tasso di mutazione del locus AZF sia 10 volte superiore al tasso di mutazione negli autosomi. La causa dell'infertilità maschile è l'alto rischio di trasmettere ai figli maschi le delezioni Y che colpiscono questo locus. Negli ultimi anni, la ricerca sui locus è diventata norma imperativa durante la fecondazione in vitro (IVF), così come negli uomini con un numero di spermatozoi inferiore a 5 milioni/ml (azoospermia e oligospermia grave).

Le macrodelezioni includono: sindrome di de la Chapelle (46, XX-maschio), sindrome di Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindrome del “grido del gatto” (46, XY, 5p-), sindrome della monosomia parziale del cromosoma 9 (46, XX, 9р-). Ad esempio, la sindrome di de la Chapelle è un ipogonadismo con fenotipo maschile, orientamento psicosociale maschile e genotipo femminile. Clinicamente è simile alla sindrome di Klinefelter, combinata con ipoplasia testicolare, azoospermia, ipospadia (deficit di testosterone dovuto all'insufficienza intrauterina della sua sintesi da parte delle cellule di Leydig), moderata ginecomastia, sintomi oculari, ridotta conduzione cardiaca e ritardo della crescita. Meccanismi patogenetici sono strettamente correlati ai meccanismi del vero ermafroditismo (vedi sotto). Entrambe le patologie si sviluppano sporadicamente, spesso nelle stesse famiglie; la maggior parte dei casi di SRY sono negativi.

Oltre alle micro- e macrodelezioni, si distinguono inversioni peri- e paracentriche (un tratto di cromosoma gira di 180° all'interno del cromosoma coinvolgendo il centromero oppure all'interno di un braccio senza coinvolgere il centromero). Secondo la più recente nomenclatura dei cromosomi, l'inversione è indicata dal simbolo Ph. Nei pazienti con infertilità e aborto spontaneo, vengono spesso rilevati spermatogenesi a mosaico e oligospermia associati ad inversioni dei seguenti cromosomi:

Cromosoma 1; Si osserva spesso la Ph 1p34q23 che provoca il blocco completo della spermatogenesi; La Ph 1p32q42 viene rilevata meno frequentemente, determinando un blocco della spermatogenesi allo stadio di pachitene;

Cromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 e 21.

Le traslocazioni reciproche e non reciproche (scambio reciproco uguale e disuguale tra cromosomi non omologhi) si verificano tra cromosomi di tutti i gruppi classificati. Un esempio di traslocazione reciproca è la traslocazione autosomica Y, accompagnata da alterata differenziazione sessuale, riproduzione e infertilità negli uomini a causa dell'aplasia dell'epitelio spermatogenico, dell'inibizione o del blocco della spermatogenesi. Un altro esempio sono le rare traslocazioni tra gonosomi XY, YY. Il fenotipo in questi pazienti può essere femminile, maschile o duale. Negli uomini con traslocazione Y-Y, si osserva oligo o azoospermia a seguito del blocco parziale o completo della spermatogenesi nello stadio di formazione degli spermatociti I.

Una classe speciale è rappresentata dalle traslocazioni di tipo Robertsoniano tra cromosomi acrocentrici. Si verificano più spesso negli uomini con spermatogenesi compromessa e/o infertilità rispetto alle traslocazioni reciproche. Ad esempio, la traslocazione Robertsoniana tra i cromosomi 13 e 14 porta alla completa assenza di spermatogoni nei tubuli seminiferi o a lievi cambiamenti nel loro epitelio. Nel secondo caso, gli uomini riescono a mantenere la fertilità, anche se nella maggior parte dei casi presentano un blocco della spermatogenesi allo stadio di spermatociti. La classe delle traslocazioni comprende anche cromosomi policentrici o dicentrici (con due centromeri) e cromosomi ad anello (anelli centrici). I primi nascono dallo scambio di due frammenti centrici di cromosomi omologhi e vengono rilevati in pazienti con disturbi riproduttivi. Queste ultime sono strutture chiuse ad anello che coinvolgono il centromero. La loro formazione è associata al danneggiamento di entrambi i bracci del cromosoma, con conseguente formazione delle estremità libere del suo frammento

Sesso gametico

Per illustrazione possibili ragioni e i meccanismi di violazione del livello gametico della differenziazione sessuale, considereremo, sulla base dei dati di microscopia elettronica, il processo di formazione dei gameti durante la normale meiosi. Nella fig. 57 mostra un modello del complesso sinaptonemico (SC), che riflette la sequenza di eventi durante la sinapsi e la desinapsi dei cromosomi coinvolti nell'incrocio.

Nella fase iniziale della prima divisione della meiosi, corrispondente alla fine dell'interfase (stadio del proleptotene), i cromosomi parentali omologhi vengono decondensati e in essi sono visibili elementi assiali che iniziano a formarsi. Ciascuno dei due elementi comprende due cromatidi fratelli (rispettivamente 1 e 2 e 3 e 4). In questo e nel successivo (secondo) stadio - leptotene - avviene la formazione diretta di elementi assiali di cromosomi omologhi (sono visibili gli anelli di cromatina). L'inizio del terzo stadio - lo zigotene - è caratterizzato dalla preparazione all'assemblaggio dell'elemento centrale del SC, e alla fine della sinapsi dello zigotene o coniugazione(restando avanti

Riso. 57. Modello del complesso sinaptonemico (secondo Preston D., 2000). I numeri 1, 2 e 3, 4 indicano i cromatidi fratelli dei cromosomi omologhi. Altre spiegazioni sono fornite nel testo

lunghezza) di due elementi laterali del SC, che insieme formano un elemento centrale, o bivalente, comprendente quattro cromatidi.

Durante lo zigotene i cromosomi omologhi si orientano con le estremità telomeriche verso uno dei poli del nucleo. La formazione dell'elemento centrale del SC è completamente completata nella fase successiva (quarta) - pachitene, quando, come risultato del processo di coniugazione, si forma un numero aploide di bivalenti sessuali. Ogni bivalente ha quattro cromatidi: questa è la cosiddetta struttura cromomerica. A partire dallo stadio di pachitene, il bivalente sessuale si sposta gradualmente alla periferia del nucleo cellulare, dove si trasforma in un corpo riproduttivo denso. Nel caso della meiosi maschile, questo sarà uno spermatozoo del primo ordine. Nella fase successiva (quinta) - diplotene - la sinapsi dei cromosomi omologhi viene completata e si verifica la loro desinapsi o repulsione reciproca. In questo caso, il CS si riduce gradualmente e si conserva solo nelle aree dei chiasmi o nelle zone in cui avviene direttamente lo scambio di crossover o ricombinazione di materiale ereditario tra cromatidi (vedi Capitolo 5). Tali zone sono chiamate nodi di ricombinazione.

Il chiasma è quindi una regione del cromosoma in cui due dei quattro cromatidi del bivalente sessuale entrano in contatto tra loro. Sono i chiasmi che tengono i cromosomi omologhi in una coppia e assicurano la divergenza degli omologhi ai diversi poli nell'anafase I. La repulsione che si verifica nel diplotene continua nella fase successiva (sesto) - diacinesi, quando la modifica degli elementi assiali avviene con la separazione degli assi dei cromatidi. La diacinesi termina con la condensazione dei cromosomi e la distruzione della membrana nucleare, che corrisponde alla transizione delle cellule alla metafase I.

Nella fig. 58 mostra una rappresentazione schematica degli elementi assiali o di due trefoli laterali (ovali) - le aste dello spazio centrale del SC con la formazione di sottili linee trasversali tra loro. Nello spazio centrale del SC tra le aste laterali è visibile una fitta zona di linee trasversali sovrapposte e sono visibili gli anelli di cromatina che si estendono dalle aste laterali. L'ellisse più chiara nello spazio centrale del SC è un nodulo di ricombinazione. Durante l'ulteriore meiosi (ad esempio, nel maschio) all'inizio dell'anafase II, quattro cromatidi divergono, formando monovalenti lungo gosomi separati X e Y, e quindi quattro cellule sorelle, o spermatidi, si formano da ciascuna cellula in divisione. Ogni spermatide ha un set aploide

cromosomi (ridotti della metà) e contiene materiale genetico ricombinato.

Durante il periodo della pubertà nel corpo maschile, gli spermatidi entrano nella spermatogenesi e, grazie ad una serie di trasformazioni morfofisiologiche, si trasformano in spermatozoi funzionalmente attivi.

I disordini sessuali gametici sono il risultato di un alterato controllo genetico della migrazione delle cellule germinali primordiali (PPC) nell'anlage delle gonadi, che porta ad una diminuzione del numero o addirittura completa assenza Cellule di Sertoli (sindrome delle cellule di Sertoli), o il risultato di mutazioni meiotiche che causano l'interruzione della coniugazione dei cromosomi omologhi nello zigotene.

Di norma, le violazioni del sesso gametico sono causate da anomalie dei cromosomi nei gameti stessi, che, ad esempio, nel caso della meiosi maschile si manifesta con oligo-, azoo- e teratozoospermia, che influiscono negativamente sulla capacità riproduttiva di un uomo .

È stato dimostrato che anomalie dei cromosomi nei gameti portano alla loro eliminazione, alla morte dello zigote, dell'embrione, del feto e del neonato, causano infertilità assoluta e relativa maschile e femminile, e sono causa di aborti spontanei, gravidanze mancate, nati morti, nascite di bambini con difetti dello sviluppo e mortalità infantile precoce.

Sesso gonadico

La differenziazione del sesso gonadico comporta la creazione nel corpo della struttura morfogenetica delle gonadi: testicoli o ovaie (vedi Fig. 54 sopra).

Quando i cambiamenti del sesso gonadico sono causati da fattori genetici e ambientali, i disturbi principali sono: età-

Riso. 58. Rappresentazione schematica dello spazio centrale del complesso sinaptonemico (secondo Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadica (compresi tipo misto) e il vero ermafroditismo. Il sistema riproduttivo di entrambi i sessi si sviluppa all'inizio dell'ontogenesi intrauterina secondo un unico piano parallelamente allo sviluppo del sistema escretore e delle ghiandole surrenali - le cosiddette fase indifferente. La prima formazione del sistema riproduttivo sotto forma di epitelio celomico avviene nell'embrione sulla superficie del rene primario - il corpo di Wolff. Poi arriva lo stadio dei gonoblasti (epitelio delle creste genitali), da cui si sviluppano i gonociti. Sono circondati da cellule epiteliali follicolari che forniscono trofismo.

Filamenti costituiti da gonociti e cellule follicolari entrano nello stroma del rene primario dalle creste genitali e allo stesso tempo il dotto mulleriano (paramesonefrico) corre dal corpo del rene primario alla cloaca. Segue lo sviluppo separato delle gonadi maschili e femminili. Quello che succede è questo:

UN. Genere maschile. Il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando un cordone sessuale (cordone), che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, scorrendo nel suo dotto e dà origine ai tubuli seminiferi dei testicoli. In questo caso i tubuli efferenti sono formati dai tubuli renali. Ulteriore parte in alto Il dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo e quello inferiore si trasforma nel dotto deferente. I testicoli e la prostata si sviluppano dalla parete del seno urogenitale.

L'azione degli ormoni gonadici maschili (androgeni) dipende dall'azione degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore. La produzione di androgeni è assicurata dalla secrezione congiunta di cellule interstiziali dei testicoli, epitelio spermatogeno e cellule di supporto.

La prostata è un organo ghiandolare-muscolare costituito da due lobi laterali e da un istmo (lobo medio). Nella prostata ci sono circa 30-50 ghiandole, la loro secrezione viene rilasciata nei vasi deferenti al momento dell'eiaculazione. Ai prodotti secreti dalle vescicole seminali e dalla prostata (sperma primario), mentre si muovono lungo i vasi deferenti e l'uretra, si aggiungono i prodotti mucoidi e simili delle ghiandole bulbouretrali o cellule di Cooper (nella parte superiore dell'uretra). Tutti questi prodotti vengono miscelati e escono sotto forma di sperma definitivo, un liquido a reazione leggermente alcalina, che contiene spermatozoi e contiene sostanze necessarie al loro funzionamento: fruttosio, acido citrico,

zinco, calcio, ergotonina, una serie di enzimi (proteinasi, glucosidasi e fosfatasi).

B. Femmina. Il mesenchima si sviluppa alla base del corpo del rene primario, che porta alla distruzione delle estremità libere dei cordoni riproduttivi. In questo caso, il dotto del rene primario si atrofizza e il dotto mulleriano, al contrario, si differenzia. Le sue parti superiori diventano le tube di Falloppio, le cui estremità si aprono in imbuti e racchiudono le ovaie. Le parti inferiori dei dotti mulleriani si uniscono e danno origine all'utero e alla vagina.

Il midollo delle ovaie diventa i resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio) i cordoni genitali continuano a crescere nella parte corticale delle future ovaie. I prodotti delle gonadi femminili sono l'ormone follicolo-stimolante (estrogeno) o follicolina e il progesterone.

La crescita follicolare, l'ovulazione, i cambiamenti ciclici nel corpo luteo, l'alternanza della produzione di estrogeni e progesterone sono determinati dalle relazioni (spostamenti) tra gli ormoni gonadotropi della ghiandola pituitaria e gli attivatori specifici della zona adrenoipofisiotropica dell'ipotalamo, che controlla la ghiandola pituitaria . Pertanto, le violazioni dei meccanismi regolatori a livello dell'ipotalamo, dell'ipofisi e delle ovaie, che si sono sviluppate, ad esempio, a seguito di tumori, lesioni cerebrali traumatiche, infezioni, intossicazioni o stress psico-emotivo, sconvolgono la funzione sessuale e diventano il cause di pubertà prematura o irregolarità mestruali.

Genere ormonale

Il sesso ormonale è il mantenimento dell'equilibrio degli ormoni sessuali maschili e femminili (androgeni ed estrogeni) nel corpo. L'inizio determinante dello sviluppo del corpo secondo il tipo maschile sono due ormoni androgeni: l'ormone anti-Mülleriano, o AMH (fattore MIS), che provoca la regressione dei dotti mulleriani, e il testosterone. Il fattore MIS è attivato dal gene GATA4, situato in 19p13.2-33 e che codifica per una proteina, una glicoproteina. Il suo promotore contiene un sito che riconosce il gene SRY, che è legato dalla sequenza consenso AACAAT/A.

La secrezione dell'ormone AMN inizia a 7 settimane di ebriogenesi e continua fino alla pubertà, per poi diminuire bruscamente negli adulti (mantenendosi a un livello molto basso).

Si ritiene che l’AMN sia necessario per lo sviluppo testicolare, la maturazione degli spermatozoi e l’inibizione della crescita delle cellule tumorali. Sotto il controllo del testosterone, dai dotti di Wolff si formano gli organi genitali maschili interni. Questo ormone viene convertito in 5-alfatestosterone e con il suo aiuto si formano i genitali maschili esterni dal seno urogenitale.

La biosintesi del testosterone viene attivata nelle cellule di Leydig dall'attivatore trascrizionale codificato dal gene SF1 (9q33).

Entrambi questi ormoni hanno sia locale che azione generale sulla mascolinizzazione dei tessuti bersaglio extragenitali, che causa dismorfismi sessuali del sistema nervoso centrale, degli organi interni e delle dimensioni corporee.

Pertanto, un ruolo importante nella formazione finale dei genitali maschili esterni appartiene agli androgeni prodotti nelle ghiandole surrenali e nei testicoli. Inoltre, è necessario non solo livello normale androgeni, ma i loro recettori normalmente funzionanti, altrimenti si sviluppa la sindrome da insensibilità agli androgeni (ATS).

Il recettore degli androgeni è codificato dal gene AR, situato in Xq11. In questo gene sono state identificate oltre 200 mutazioni puntiformi (per lo più sostituzioni di singoli nucleotidi) associate all'inattivazione del recettore. A loro volta, gli estrogeni e i loro recettori svolgono un ruolo importante nella determinazione del sesso secondario negli uomini. Sono necessari per migliorare la loro funzione riproduttiva: maturazione degli spermatozoi (aumentando i loro indicatori di qualità) e del tessuto osseo.

I disturbi ormonali sessuali si verificano a causa di difetti nella biosintesi e nel metabolismo degli androgeni e degli estrogeni coinvolti nella regolazione della struttura e del funzionamento degli organi del sistema riproduttivo, che causano lo sviluppo di una serie di malattie congenite ed ereditarie, come AGS, ipogonadismo ipergonadotropo, ecc. Ad esempio, i genitali esterni negli uomini sono formati di tipo femminile con carenza o completa assenza di androgeni, indipendentemente dalla presenza o assenza di estrogeni.

Genere somatico

I disturbi sessuali somatici (morfologici) possono essere causati da difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio (organi), che sono associati allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile o alla sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

La sindrome è caratterizzata da una ereditarietà di tipo X-linked ed è la causa più comune di falso ermafroditismo maschile, manifestandosi in forme complete e incomplete. Si tratta di pazienti con un fenotipo femminile e un cariotipo maschile. I loro testicoli si trovano intraperitonealmente o lungo i canali inguinali. I genitali esterni presentano vari gradi di mascolinizzazione. I derivati ​​​​dei dotti mulleriani - l'utero, le tube di Falloppio - sono assenti, il processo vaginale si accorcia e termina alla cieca.

I derivati ​​dei dotti di Wolff - i dotti deferenti, le vescicole seminali e l'epididimo - sono ipoplastici a vari livelli. Durante la pubertà, i pazienti sperimentano sviluppo normale ghiandole mammarie, ad eccezione del pallore e della diminuzione del diametro delle areole dei capezzoli, scarsi peli pubici e ascellari. A volte la crescita secondaria dei peli è assente. Nei pazienti, l'interazione degli androgeni e dei loro recettori specifici è interrotta, quindi gli uomini genetici si sentono donne (a differenza dei transessuali). L'esame istologico rivela l'iperplasia delle cellule di Leydig e delle cellule del Sertoli, nonché l'assenza di spermatogenesi.

Un esempio di femminilizzazione testicolare incompleta è la sindrome di Reifenstein. Di solito è un fenotipo maschile con ipospadia, ginecomastia, cariotipo maschile e infertilità. Tuttavia, può esistere un fenotipo maschile con difetti significativi nella mascolinizzazione (micropene, ipospadia perineale e criptorchidismo), così come un fenotipo femminile con clitoromegalia moderata e lieve fusione delle labbra. Inoltre, negli uomini fenotipici con mascolinizzazione completa, forma morbida sindrome di femminilizzazione testicolare con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Genere mentale, sociale e civile

La considerazione dei disturbi di genere mentali, sociali e civili negli esseri umani non è lo scopo di questo libro di testo, poiché tali disturbi si riferiscono a deviazioni nell'identità sessuale e nell'autoeducazione, nell'orientamento sessuale e nel ruolo di genere dell'individuo, e simili disturbi mentali, psicologici e altri aspetti sociali. fattori significativi dello sviluppo sessuale.

Consideriamo l'esempio del transessualismo (uno dei disturbi mentali di genere più comuni), accompagnato dal desiderio patologico di un individuo di cambiare il proprio genere. Spesso questa sindrome

chiamata inversione sessuale-estetica (eolismo) o ermafroditismo mentale.

L’autoidentificazione e il comportamento sessuale di un individuo vengono stabiliti nel periodo prenatale dello sviluppo corporeo attraverso la maturazione delle strutture dell’ipotalamo, che in alcuni casi può portare allo sviluppo della transessualità (intersessualità), cioè dualità della struttura dei genitali esterni, ad esempio, con AGS. Questa dualità porta alla registrazione errata del genere civile (passaporto). Sintomi principali: inversione dell'identità di genere e socializzazione dell'individuo, manifestata nel rifiuto del proprio genere, disadattamento psicosociale e comportamento autodistruttivo. Età media I pazienti hanno solitamente 20-24 anni. Il transessualismo maschile è molto più comune del transessualismo femminile (3:1). Sono stati descritti casi familiari e casi di transessualismo tra gemelli monozigoti.

La natura della malattia non è chiara. Le ipotesi psichiatriche generalmente non sono confermate. In una certa misura, la spiegazione potrebbe essere la differenziazione del cervello dipendente dagli ormoni, che avviene parallelamente allo sviluppo dei genitali. Ad esempio, è stato dimostrato che il livello degli ormoni sessuali e dei neurotrasmettitori durante i periodi critici dello sviluppo infantile è associato all’identificazione di genere e all’orientamento psicosociale. Inoltre, si presume che il background genetico del transessualismo femminile possa essere un deficit di 21-idrossilasi nella madre o nel feto, causato da stress prenatale, la cui frequenza è significativamente più alta nei pazienti rispetto alla popolazione generale.

Le cause del transessualismo possono essere viste da due prospettive.

Prima posizione- si tratta di una violazione della differenziazione del sesso mentale dovuta a una discrepanza tra la differenziazione dei genitali esterni e la differenziazione del centro sessuale del cervello (anticipo della prima e ritardo della seconda differenziazione).

Seconda posizioneè una violazione della differenziazione del sesso biologico e della formazione del successivo comportamento sessuale a causa di un difetto nei recettori degli ormoni sessuali o della loro espressione anormale. È possibile che questi recettori possano essere localizzati nelle strutture cerebrali necessarie per la formazione del successivo comportamento sessuale. Va inoltre notato che il transessualismo è l’opposto della sindrome testicolare

femminilizzazione, in cui i pazienti non hanno mai dubbi sulla propria appartenenza femmina. Inoltre, questa sindrome dovrebbe essere distinta dalla sindrome del travestitismo in quanto problema psichiatrico.

Classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione

Attualmente esistono molte classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione. Di norma, tengono conto delle caratteristiche della differenziazione sessuale, del polimorfismo genetico e clinico nei disturbi dello sviluppo sessuale, dello spettro e della frequenza dei disturbi genetici, cromosomici e ormonali e di altre caratteristiche. Consideriamo una delle classificazioni più recenti e complete (Grumbach M. et al., 1998). Evidenzia quanto segue.

IO. Disturbi della differenziazione gonadica.

Vero ermafroditismo.

Disgenesia gonadica nella sindrome di Klinefelter.

Sindrome da disgenesia gonadica e sue varianti (sindrome di Shereshevsky-Turner).

Forme complete e incomplete di disgenesia XX e disgenesia XY delle gonadi. Consideriamo ad esempio la disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY: se il gene SRY determina la differenziazione delle gonadi in testicoli, allora le sue mutazioni portano alla disgenesia gonadica negli embrioni XY. Si tratta di individui con fenotipo femminile, alta statura, corporatura maschile e cariotipo. Presentano una struttura femminile o duale dei genitali esterni, assenza di sviluppo delle ghiandole mammarie, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli sessuali, ipoplasia uterina e tube di Falloppio e le gonadi stesse, rappresentate da cordoni di tessuto connettivo situati nella parte alta del bacino. Questa sindrome è spesso definita una forma pura di disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY.

II. Falso ermafroditismo femminile.

Indotto dagli androgeni.

Ipoplasia surrenale congenita o AHS. Si tratta di una comune malattia autosomica recessiva, che nel 95% dei casi deriva da un deficit dell'enzima 21-idrossilasi (citocromo P45 C21). Si distingue in forma “classica” (frequenza nella popolazione 1:5.000-10.000 nati) e forma “non classica” (frequenza 1:27-333) a seconda della manifestazione clinica. Gene della 21-idrossilasi

(CYP21B) è mappato sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). In questo locus sono stati identificati due geni localizzati in tandem: il gene CYP21B funzionalmente attivo e lo pseudogene CYP21A, che è inattivo a causa di una delezione nell'esone 3, o di un'inserzione frameshift nell'esone 7, o di una mutazione non senso nell'esone 8. La presenza di uno pseudogene porta a disturbi dell'appaiamento cromosomico nella meiosi e, di conseguenza, alla conversione genetica (spostamento di un frammento del gene attivo in uno pseudogene) o alla cancellazione di parte del gene senso, che interrompe la funzione del gene attivo. La conversione genica rappresenta l'80% delle mutazioni e le delezioni rappresentano il 20% delle mutazioni.

Il deficit di aromatasi o la mutazione del gene CYP 19, ARO (P450 - gene dell'aromatasi), è localizzato nel segmento 15q21.1.

Ricezione di androgeni e progestinici sintetici dalla madre.

Non indotto da androgeni, causato da fattori teratogeni e associato a malformazioni dell'intestino e delle vie urinarie.

III. Falso ermafroditismo maschile.

1. Insensibilità del tessuto testicolare all'hCG e all'LH (agenesia e ipoplasia cellulare).

2. Difetti di nascita Biosintesi del testosterone.

2.1. Difetti degli enzimi che influenzano la biosintesi dei corticosteroidi e del testosterone (varianti dell'iperplasia surrenalica congenita):

■ Difetto STAR (forma lipidica dell'iperplasia surrenalica congenita);

■ deficit di 3 beta-HSD (3 betaidrocorticoidi deidrogenasi);

■ deficit del gene CYP 17 (gene del citocromo P450C176) o 17alfa-idrossilasi-17,20-liasi.

2.2. Difetti enzimatici che interrompono principalmente la biosintesi del testosterone nei testicoli:

■ Deficit di CYP 17 (gene del citocromo P450C176);

■ Deficit di 17 beta-idrosteroide deidrogenasi, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Difetti nella sensibilità dei tessuti bersaglio agli androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilità agli androgeni (resistenza):

sindrome della completa femminilizzazione testicolare (sindrome

Morris);

sindrome di femminilizzazione testicolare incompleta (malattia di Reifenstein);

Insensibilità agli androgeni negli uomini fenotipicamente normali.

■ 2.3.2. Difetti nel metabolismo del testosterone tessuti periferici- deficit di gamma reduttasi 5 (SRD5A2) o ipospadia perineoscrotale pseudovaginale.

■ 2.3.3. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico:

disgenesia gonadica XY incompleta (mutazione del gene WT1) o sindrome di Frazier;

Mosaicismo X/XY e anomalie strutturali (Xp+, 9p-,

mutazione missenso del gene WT1 o sindrome di Denis-Drash; Delezione del gene WT1 o sindrome WAGR; Mutazione del gene SOX9 o displasia campomelica; Mutazione del gene SF1;

Femminilizzazione testicolare legata all'X o sindrome di Morris.

■ 2.3.4. Difetti nella sintesi, secrezione e risposta all'ormone anti-Mulleriano - sindrome del dotto Mülleriano persistente

■ 2.3.5. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato da progestinici ed estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato dall'esposizione fattori chimici ambiente.

IV. Forme non classificate di anomalie dello sviluppo sessuale negli uomini: ipospadia, doppio sviluppo dei genitali negli uomini XY con mCD.

CAUSE GENEtiche DI INFERTILITÀ

Le cause genetiche dell'infertilità includono: mutazioni sinaptiche e desinaptiche, sintesi anormale e assemblaggio di componenti SC (vedere sesso gametico sopra).

Un certo ruolo è giocato dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in qualsiasi delle sue fasi e stadi. Una piccola parte dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio di pachitene nella profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule nel leptotene e nello zigotene, l'assenza di una vescicola sessuale nel pachitene, causando la presenza di una vescicola non coniugante segmento bivalente e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più comuni sono le mutazioni desinaptiche, che bloccano la gametogenesi fino allo stadio di metafase I, causando difetti nel SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità, nonché l'asimmetria della coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptati, le loro associazioni con bivalenti sessuali XY, che non sono spostati alla periferia del nucleo, ma “ancorati” nella sua parte centrale. In tali nuclei non si formano corpi sessuali e le cellule con questi nuclei sono soggette a selezione allo stadio di pachitene: questo è il cosiddetto arresto disgustoso.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversione di genere (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); aumento o diminuzione dell'eterocromatina costitutiva pericentromerica; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni dei geni legati all'Y (ad esempio, microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni di geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Consideriamo la sindrome di Kalman: si tratta di un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in individui di entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto dell'ipotalamo, che si manifesta con una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta ad una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte dell'ipofisi e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. È accompagnato da un difetto dei nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale per dimensioni e consistenza), non vi è visione dei colori, vi è sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte si verifica la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti da cellule del Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Sono assenti le cellule di Leydig, sono invece presenti precursori mesenchimali che, con l'introduzione delle gonadotropine, si sviluppano nelle cellule di Leydig. La forma legata all'X della sindrome di Kallmann è causata da una mutazione nel gene KAL1, che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi verso l'ipotalamo. È stata descritta anche la trasmissione autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni del gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza dei vasi deferenti; Sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: insufficienza dell'attività degli enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività della reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

Infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomali (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica con bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portatrice del cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta il cromosoma Y o presenta traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, così come negli ovociti di donne con cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma completa di femminilizzazione testicolare; Sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); Sindrome di Kallmann (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, i recettori LH e FSH e il recettore GnRH; BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), sindromi di Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; carenza di enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; Mutazioni del gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate all’infertilità maschile e femminile. In particolare, non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune “sindrome di Kartagener autosomica recessiva”, ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule epiteliali ciliate delle vie respiratorie superiori, dei flagelli spermatici e della fibria villosa dell'ovidotto. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, comprese numerose mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusiti, inversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni delle ossa del torace, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne affetti da questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o dalla fibria dei villi dell'ovidotto. Inoltre, i pazienti presentano anosmia secondaria, perdita moderata dell'udito e polipi nasali.

CONCLUSIONE

Come parte integrante del programma generale di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che determinano lo sviluppo di malattie ereditarie e congenite malattie, disfunzioni riproduttive e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è la dimostrazione più chiara delle cause e dei meccanismi comuni di sviluppo e formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi del corpo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

Nella rete genetica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano ci sono: nel corpo femminile - 1700+39 geni, nel corpo maschile - 2400+39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genetica degli organi del sistema riproduttivo passerà al secondo posto in termini di numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (con 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genetica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione cromosomica nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).