Analisi dei marcatori genetici della trombofilia. Test per la trombofilia genetica: quanto sono importanti i dati sulla malattia?

Cos'è? La trombofilia è una patologia del sistema circolatorio, manifestata in disturbi dell'emostasi e tendenza alla trombosi. La malattia è caratterizzata da trombosi multiple e dalle loro recidive. Più del 40% della popolazione soffre di patologie e questa cifra aumenta ogni anno.

La formazione di coaguli di sangue interferisce con il normale flusso sanguigno, il che porta a conseguenze potenzialmente letali: manifestazioni estreme sono ictus ischemico e infarto. Le complicanze più comuni sono la necrosi dei tessuti e la cronica.

Nella maggior parte dei casi, il paziente non sospetta di avere la trombofilia finché nel suo corpo non si forma un coagulo di sangue, un trombo. Ciò accade perché il processo di coagulazione del sangue viene interrotto. Per fermare qualsiasi sanguinamento, il nostro corpo ha bisogno di addensare il sangue in quest'area.

Trombofilia: cos'è e come si manifesta?

Se una persona soffre di trombofilia, il coagulo di sangue supererà le dimensioni necessarie per fermare l’emorragia. In futuro, il trombo potrebbe aumentare e bloccare completamente il lume della nave.

La comparsa di un coagulo di sangue nel corpo provoca i seguenti sintomi di trombofilia:

• Battito cardiaco accelerato: il cuore richiede uno sforzo maggiore per spostare il sangue coagulato;
• Mancanza di respiro e difficoltà respiratorie (associate anche al fattore precedente);
• Intorpidimento, dolore e gonfiore alle estremità, soprattutto alle gambe e ai piedi, perché... lì si formano più spesso coaguli vascolari;
• Sensazioni spiacevoli al petto durante un respiro profondo;
• Tosse con rilascio di sostanze contenenti sangue;
• Molteplici patologie della gravidanza e aborti spontanei (la prima insorgenza della malattia nelle donne può verificarsi durante la gravidanza).

Nel meccanismo circolatorio sono presenti fattori della coagulazione e anticoagulanti. In condizioni normali, la loro attività è in equilibrio. La trombofilia è un disturbo di uno di questi: il paziente avverte un indebolimento dei fattori anticoagulanti o aumenta l'attività dei fattori della coagulazione del sangue.

La trombofilia può essere congenita o acquisita (tenendo conto della causa dello sviluppo). Se una persona non ha patologie genetiche, può svilupparsi un aumento della coagulazione del sangue a causa di:

• lesioni vascolari;
• malattie del sistema circolatorio;
• assumere farmaci aggressivi.

Esiste una piccola possibilità di acquisire una predisposizione ai coaguli di sangue, ma aumenta con alcune malattie. Pertanto, misure globali mirano ad escludere lo sviluppo della trombofilia acquisita come complicazione della patologia di base (ad esempio, sullo sfondo, ecc.).

Trombofilia ereditaria: geni e fattori

Nella maggior parte dei casi, i medici si trovano ad affrontare una trombofilia ereditaria; un genitore trasmette i geni della trombofilia al figlio. Ci sono diversi fattori che contribuiscono alla tendenza a formare coaguli di sangue:

1. Anomalia genetica primaria. Un errore nel codice dell'RNA, che programma la struttura delle proteine. Si tratta di una patologia complessa che comprende un'anomalia della protrombina G 202110A, un deficit delle proteine ​​C e S e dell'antitrombina III e la mutazione di Leiden (patologia del fattore V).

Le anomalie possono comparire anche separatamente.

2. Carenza di protrombine C e S. Il fegato sintetizza una proteina chiamata protrombina C. Questa viene attivata dalla trombina in modo che la protrombina S possa arrestare il sanguinamento. I fattori della coagulazione V e VIII vengono distrutti e il sangue non forma coaguli.

Una quantità insufficiente di protrombine C e S porta ad un aumento della trombosi.

3. Quantità insufficiente di antitrombina III. La carenza proteica è causata da disturbi nella sua sintesi. Si trasmette in modo autosomico dominante, cioè non dipende dal sesso del genitore e del figlio, e appare sempre se è ereditato (cioè con questa patologia non ci sono portatori sani del gene patologico).

La probabilità che un gene anomalo venga espresso dipende da molti fattori. Potrebbero esserci casi in cui l’impatto sulla salute umana è minimo.

L'antitrombina III è uno dei componenti più importanti nella regolazione del meccanismo di coagulazione del sangue. Se combinati con la trombina (una proteina la cui funzione è quella di formare coaguli di sangue), inibiscono l'azione reciproca. Il deficit di antitrombina III impedisce la tempestiva inattivazione della trombina, che porta alla formazione di coaguli multipli.

4. La mutazione Leiden è un'anomalia del fattore V. In condizioni normali, il quinto fattore della coagulazione del sangue viene soppresso dall'azione della proteina C. La mutazione Leiden implica la resistenza del fattore V all'influenza della proteina C, che stimola la coagulazione del sangue.

5. Eccedenza di protrombina. La protrombina è lo stadio proteico che precede la trombina. La sua sintesi accelerata contribuisce alla formazione di grandi coaguli di sangue. Le conseguenze di un'anomalia della protrombina possono essere il blocco dei vasi sanguigni nel cuore e nel cervello, che si manifesta con infarti e ictus in giovane età.

6. Sindrome da antifosfolipidi. I fosfolipidi sono componenti che costituiscono le membrane delle cellule nervose, dei vasi sanguigni e delle piastrine. Se il corpo produce una quantità eccessiva di anticorpi, i fosfolipidi vengono distrutti e interrompono la funzionalità delle cellule che prendono parte al meccanismo di coagulazione e fluidificazione del sangue.

La trombofilia genetica può essere causata da diversi fattori, ma le sue manifestazioni saranno comunque le stesse. Consisteranno in una violazione del flusso sanguigno in una determinata area del corpo o dell'organo con tutte le conseguenze che ne conseguono.

Trombofilia durante la gravidanza: rischi e azioni

Nella maggior parte dei casi, la trombofilia ereditaria e la gravidanza sono compatibili. La probabilità di trasmettere un'anomalia del meccanismo di coagulazione del sangue a un bambino secondo il tipo autosomico dominante è del 50%. Per la forma autosomica recessiva è inferiore e ammonta al 25%, vale a dire nell'arco di generazioni possono esserci portatori di un gene patologico in cui sono assenti le manifestazioni cliniche della malattia.

Spesso la trombofilia in una futura mamma viene diagnosticata durante la gravidanza. Ciò è dovuto al fatto che durante l'embriogenesi, la coagulazione del sangue aumenta, poiché nel corpo di una donna appare un ulteriore circolo di circolazione sanguigna: quello placentare. La natura ha avuto cura di ridurre la perdita di sangue durante il processo del parto (durante la separazione della placenta).

Il rischio principale per una donna con trombofilia è l'aborto spontaneo: il livello di coagulazione del sangue aumenta di 5 volte.

Ciò può accadere a causa del distacco spontaneo della placenta causato da problemi di circolazione sanguigna. Un aborto è possibile sia immediatamente dopo il concepimento che in un secondo momento.

Una donna affetta da trombofilia può avere un feto e partorire se segue tutte le raccomandazioni dei medici. La data normale per la nascita di un bambino in una donna in travaglio con questa malattia è considerata di 35-36 settimane. In questo momento, la nascita prematura non è più pericolosa per la vita del feto e della madre.

La trombofilia ha un effetto negativo sul bambino nell'utero dopo la decima settimana di embriogenesi, manifestandosi sotto forma di ipossia fetale. Nei vasi sanguigni della placenta si formano microtrombi che impediscono ai nutrienti e all’ossigeno di entrare nel corpo del bambino. Se la trombofilia non viene trattata durante la gravidanza, lo sviluppo fetale viene ritardato o.

Il secondo trimestre spesso procede senza complicazioni, ma dall'inizio del terzo trimestre il rischio di parto prematuro aumenta notevolmente. Alle donne incinte con trombofilia viene prescritto un esame regolare del sistema di coagulazione del sangue (coagulogramma) e, se necessario, l'introduzione di moderni anticoagulanti.

Diagnostica e test per la trombofilia

È quasi impossibile determinare la trombofilia da fattori esterni. Il test della trombofilia inizia con la determinazione del livello di globuli rossi e piastrine nel sangue. Se un'analisi generale mostra un aumento del numero di queste cellule, al paziente vengono indicati alcuni esami volti a determinare con precisione la diagnosi.

Vengono misurati anche altri indicatori della composizione del sangue:

• Il livello del prodotto di degradazione del coagulo sanguigno aumenta a causa dell'aumento del numero di coaguli nel sangue.
• Analisi APTT: in condizioni di laboratorio viene simulato il processo di coagulazione. Il grado di attività dei fattori della coagulazione sarà ridotto e anche il "tempo di trombina" - il periodo di formazione di un coagulo di sangue - diminuirà.
• Livello di fibrinogeno. Con un'eccessiva coagulazione del sangue, la sua quantità aumenta.

Aiuterà a decidere se il paziente ha una trombofilia ereditaria analizzando i fattori nella mappa genetica. Solo un quadro completo permetterà di esaminare nel dettaglio i fattori genetici della trombofilia:

1. Mutazione inibitoria dell'attivatore del plasminogeno – soppressione del processo di fibrinolisi. Questo fattore impedisce la rottura dei coaguli di sangue.
2. La patologia del metabolismo della metionina è un aumento del livello di omocisteina nel plasma sanguigno. Il gene MTHFR codifica per un enzima che converte l'omocisteina in metionina con la partecipazione delle vitamine del gruppo B.
3. – la mutazione provoca una sintesi di fibrina troppo attiva. La globulina, sotto l'azione dell'enzima trombina, viene convertita in fibrina e favorisce la formazione di trombi.
4. Modifica del livello del fattore II - mutazione nella codifica della protrombina: sostituzione della guanina (G) con adenina (A). Ciò non influisce sulla struttura della proteina, ma influenza l'attività della sua sintesi.
5. Cambiamenti nell'aggregazione piastrinica. L'aminoacido leucina viene sostituito dalla prolina, si verificano mutazioni nella proteina integrina-beta.

Questi sono i marcatori più comuni. Esistono anche patologie meno comuni che una mappa genetica può identificare. La scelta dei test specifici spetta al medico che si prende cura di un particolare paziente. È impossibile prescrivere tutti gli studi di seguito, perché sono costosi.

Trattamento della trombofilia: farmaci e dieta

Il trattamento per la trombofilia lieve prevede l’assunzione di farmaci per fluidificare il sangue. Al paziente vengono prescritti farmaci come Acenocumarolo, Warfarin. Viene inoltre prescritta una dieta speciale: gli alimenti che contribuiscono all'ispessimento del sangue sono esclusi dalla dieta. È vietato consumare tè verde, spinaci, lattuga, noci grasse (noci, anacardi) e fegato di qualsiasi origine.

• Se i coaguli di sangue continuano a formarsi attivamente, il paziente viene ricoverato in ospedale e gli viene prescritta una terapia basata sulla somministrazione endovenosa di eparina non frazionata (utilizzando una pompa per infusione, un dispositivo speciale che somministra il farmaco in dosi).
• Se l'organismo di una persona affetta da trombofilia non percepisce o reagisce negativamente alle strutture dell'eparina, gli viene prescritta una terapia alternativa con enoxaparina sodica o fondaparinux.

Sono stati utilizzati con successo preparati contenenti acido acetilsalicilico, dipiridamolo, pentossifillina e clopidogrel. La terapia complessa dovrebbe includere vitamine B, E, acido folico, alprostadil e acido nicotinico.

L’obiettivo del trattamento della trombofilia è quello di sciogliere il maggior numero possibile di coaguli. La durata standard della terapia è di 20-25 giorni. Su base individuale, il trattamento può essere prolungato fino a un anno oppure possono essere prescritti farmaci continuativi.

In caso di necessità urgente, il paziente viene indicato per un intervento chirurgico, durante il quale i vasi vengono “puliti” manualmente dai coaguli di sangue. Dopo la procedura, è necessario assumere farmaci anticoagulanti per almeno altre 2-3 settimane.

Le donne incinte ricevono un trattamento simile per la trombofilia, ma il numero di farmaci prescritti è molto inferiore. Si consiglia alle future mamme di ridurre al minimo l'attività fisica e seguire una dieta.

Previsione

La trombofilia è solo una predisposizione alla formazione di coaguli di sangue e se il paziente segue le raccomandazioni riguardanti l'alimentazione e l'assunzione di farmaci preventivi, i rischi di ictus e infarto sono minimi.

Nel caso delle donne incinte e di coloro che desiderano concepire, la probabilità di avere un bambino sano dipende dalle caratteristiche genetiche individuali. Dopo aver determinato la causa e il meccanismo della patologia, è possibile calcolare la probabilità di trasmissione e manifestazione nel bambino.

“Conoscere è prevedere;
prevedere per agire;
agire per avvisare”.
Augusto Conte.

Pro e contro i test genetici sulle donne in gravidanza.

Chiamiamo infelici le donne senza figli. Non provare mai il sentimento della maternità è un enorme... ENORME dolore. Noi medici diventiamo inevitabilmente testimoni della sofferenza degli altri. Ma oggi possiamo dire “no” a questo disastro. Ora il medico può davvero aiutare, prevenire, curare la malattia e restituire la gioia di esistere.
In questo articolo discuteremo un problema serio dei nostri giorni: la trombofilia, il suo contributo alle complicanze ostetriche, i geni che predeterminano lo sviluppo della trombofilia in una donna, le conseguenze di questa malattia, i metodi di prevenzione e trattamento.
Perché stiamo discutendo di questo argomento? Perché non c'è miracolo più grande al mondo del miracolo della nascita. Rimaniamo meravigliati dalla bellezza del tramonto e dell'aurora boreale e ammiriamo l'aroma paradisiaco di una rosa in fiore. Ma tutte le meraviglie e i misteri del nostro pianeta, tutti i segreti della natura e i misteri del mondo chinano il capo prima della nascita: un Miracolo con la M maiuscola. Dobbiamo, possiamo, rendere la vita di una donna una favola con un lieto fine e non una tragedia come la vita di NN. Quindi, caro dottore, ecco la chiave per trattare l'infertilità, gli aborti, le anomalie dello sviluppo e molto altro. Salvare la vita di una donna e di un bambino non ancora nato è ora un compito realisticamente fattibile. La nuova vita è nelle nostre mani!

La trombofilia (TF) è una condizione patologica caratterizzata da un aumento della coagulazione del sangue e da una tendenza alla trombosi e al tromboembolia. Secondo numerosi studi, questa malattia è causa di complicanze ostetriche nel 75% dei casi.
Classicamente, esistono due tipi di TF: acquisito (sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ad esempio) ed ereditario1. Questo articolo discuterà del TF ereditario e dei geni polimorfici2 (polimorfismi) che lo causano.
Il polimorfismo genetico non porta necessariamente a uno stato patologico; molto spesso sono necessari fattori provocatori: gravidanza, periodo postpartum, immobilizzazione, intervento chirurgico, traumi, tumori, ecc.
Tenendo conto delle peculiarità dell'adattamento fisiologico del sistema emostatico alla gravidanza, la stragrande maggioranza delle forme genetiche di trombofilia si manifesta clinicamente proprio durante il processo gestazionale e, come si è scoperto, non solo sotto forma di trombosi, ma anche in sotto forma di tipiche complicanze ostetriche. Durante questo periodo, il corpo della madre subisce una ristrutturazione dei sistemi di coagulazione, anticoagulante e fibrinolitico, che porta ad un aumento dei fattori della coagulazione del sangue del 200%. Anche nel terzo trimestre, la velocità del flusso sanguigno nelle vene degli arti inferiori diminuisce della metà a causa della parziale ostruzione meccanica del deflusso venoso da parte dell'utero gravido. La tendenza alla stasi del sangue in combinazione con l'ipercoagulazione durante la gravidanza fisiologica predispone allo sviluppo di trombosi e tromboembolia. E con il TF preesistente (genetico), il rischio di complicanze trombotiche e ostetriche aumenta di decine e centinaia di volte!
Di che danno stiamo parlando? In che modo la TF è correlata alle complicanze ostetriche? Il fatto è che la completa circolazione sanguigna placentare dipende da un rapporto equilibrato tra meccanismi procoagulanti e anticoagulanti. I TF ereditari portano alla rottura di questo equilibrio a favore dei meccanismi procoagulanti. Con la TF, la profondità dell’invasione del trofoblasto è ridotta e l’impianto è incompleto. Questa è la causa dell’infertilità e delle perdite preembrionali precoci. E l'interruzione del flusso sanguigno uteroplacentare e fetale dovuta allo sviluppo di trombosi vascolare è una causa patogenetica di complicazioni quali infertilità di origine sconosciuta, sindrome da aborto spontaneo ricorrente, distacco di una placenta normalmente posizionata, preeclampsia, ritardo della crescita intrauterina, sindrome da perdita fetale ( gravidanza non sviluppata, feto morto, mortalità neonatale come complicanza di un parto prematuro, gestosi grave, insufficienza placentare), sindrome HELLP, tentativi di fecondazione in vitro falliti.

Prevenzione (disposizioni generali)

*La prevenzione delle complicanze ostetriche nella trombofilia dovrebbe iniziare prima della gravidanza.
*I parenti del paziente che presentano gli stessi difetti dovrebbero ricevere una profilassi adeguata.
*Prevenzione specifica per una mutazione specifica (vedi sezioni sui polimorfismi)

Trattamento (disposizioni generali)
*Terapia anticoagulante, indipendentemente dal meccanismo della trombofilia: eparina a basso peso molecolare (non penetra nella placenta, crea un basso rischio di sanguinamento, nessun effetto teratogeno o embriotossico). Nelle donne a rischio più elevato (TF genetico, storia di trombosi, trombosi ricorrenti), la terapia anticoagulante è indicata durante tutta la gravidanza. Alla vigilia del parto si consiglia di interrompere la terapia con eparina a basso peso molecolare. La prevenzione delle complicanze tromboemboliche nel periodo postpartum viene ripresa dopo 6-8 ore e mantenuta per 10-14 giorni.
*Multivitaminici per donne incinte
*Acidi grassi polinsaturi (omega-3 – acidi grassi polinsaturi) e antiossidanti (microidrina, vitamina E)
*Trattamento specifico per una mutazione specifica (vedi sezioni sui polimorfismi)

Criteri di efficacia della terapia:
*Criteri di laboratorio: normalizzazione del livello dei marcatori della trombofilia (complesso trombina-antitrombina III, frammenti di protrombina P1+2, prodotti di degradazione della fibrina e del fibrinogeno), conta piastrinica, aggregazione piastrinica
*Criteri clinici: assenza di episodi trombotici, gestosi, insufficienza placentare, distacco prematuro della placenta

Gruppi a rischio:
*donne in gravidanza con storia ostetrica gravata (forme gravi di gestosi, eclampsia, aborti ricorrenti e altre patologie ostetriche)
*pazienti con trombosi ricorrente o con un episodio di trombosi nell'anamnesi o durante questa gravidanza
*pazienti con storia familiare (parenti con complicanze trombotiche di età inferiore ai 50 anni - trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus, infarto miocardico, morte improvvisa)

Soffermiamoci nel dettaglio sui polimorfismi che sono scatenanti del TF:
Geni del sistema di coagulazione del sangue
gene della protrombina (fattore II) G20210A
gene del fattore 5 (mutazione di Leiden) G1691A
gene del fibrinogeno FGB G-455A
gene della glicoproteina Ia (integrina alfa-2) GPIa C807T
Gene del recettore piastrinico del fibrinogeno GPIIIa 1a/1b
polimorfismi responsabili del deficit delle proteine ​​C e S, antitrombina III
Gene del recettore della proteina S PROS1 (grande delezione)
Geni dal "sangue grosso".
gene inibitore dell'attivatore del plasminogeno PAI-1 4G/5G
Geni per i disturbi del tono vascolare
NO gene sintasi NOS3
Gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina ACE (ID)
Gene GNB3 C825T
Geni del metabolismo
gene della metilenetetraidrofolato reduttasi MTHFR C677T

Gene della protrombina (fattore II) G20210A
Funzione: codifica per una proteina (protrombina), che è uno dei principali fattori del sistema della coagulazione
Patologia: la sostituzione della guanina con adenina nella posizione 20210 avviene in una regione illeggibile della molecola del DNA, pertanto in presenza di questa mutazione non si verificano cambiamenti nella protrombina stessa. Possiamo rilevare quantità da una volta e mezzo a due volte maggiori di protrombina chimicamente normale. Il risultato è una tendenza ad un aumento della trombosi.

Dati sul polimorfismo:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 1-4%
*l’incidenza nelle donne in gravidanza con una storia di tromboembolia venosa (TEV) è del 10-20%
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Manifestazioni cliniche:
*infertilità inspiegabile, gestosi, preeclampsia, distacco prematuro di una placenta in posizione normale, aborto spontaneo ricorrente, insufficienza feto-placentare, morte fetale intrauterina, ritardo della crescita fetale, sindrome HELLP
*trombosi e tromboembolia venosa e arteriosa, angina instabile e infarto del miocardio.
Una mutazione nel gene della protrombina è una delle cause più comuni di trombofilie congenite, ma i test funzionali della protrombina non possono essere utilizzati come test di screening completi. È necessario eseguire la diagnostica PCR per identificare un possibile difetto nel gene della protrombina.
Rilevanza clinica:
Il genotipo GG è normale
La presenza di un allele A patologico (genotipo GA, GG) – aumento del rischio di TF e complicanze ostetriche

*Aspirina a basso dosaggio e iniezioni sottocutanee di eparina a basso peso molecolare prima della gravidanza
Quando si assumono contraccettivi orali, il rischio di trombosi aumenta centinaia di volte!

Gene del fattore 5 (mutazione di Leiden) G1691A

Funzione: codifica per una proteina (fattore V), essenziale
componente del sistema di coagulazione del sangue.

Patologia: La mutazione di Leiden del gene del fattore V della coagulazione (sostituzione della guanina con adenina in posizione 1691) porta alla sostituzione dell'arginina con glutammina in posizione 506 nella catena proteica che è il prodotto di questo gene. La mutazione porta alla resistenza (resistenza) del fattore 5 a uno dei principali anticoagulanti fisiologici: la proteina C attivata. Il risultato è un alto rischio di trombosi, endoteliopatia sistemica, microtrombosi e infarto placentare e interruzione del flusso sanguigno uteroplacentare.

Dati sul polimorfismo:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 2-7%
*il tasso di incidenza nelle donne in gravidanza con TEV è del 30-50%
*ereditarietà autosomica dominante
Manifestazioni cliniche:
*infertilità inspiegabile, gestosi, preeclampsia, distacco prematuro di una placenta in posizione normale, aborto spontaneo ricorrente, insufficienza feto-placentare, morte fetale intrauterina, ritardo della crescita fetale, sindrome HELLP,
*trombosi venosa e arteriosa e tromboembolia.3
Rilevanza clinica: Il genotipo GG è la norma. Allele A patologico (genotipo GA, GG) – aumento del rischio di TF e complicanze ostetriche.
Va ricordato che la combinazione della mutazione di Leiden con la gravidanza, l'assunzione di contraccettivi ormonali, l'aumento dei livelli di omocisteina e la presenza di anticorpi antifosfolipidi nel plasma aumentano il rischio di sviluppare TF.

Indicazioni per il test:
*TEV ripetuta nella storia
*Primo episodio di TEV prima dei 50 anni
*Primo episodio di TEV con sede anatomica insolita
*Il primo episodio di TEV si è sviluppato in relazione alla gravidanza, al parto, ai contraccettivi orali o alla terapia ormonale sostitutiva
*Donne con aborto spontaneo nel secondo e terzo trimestre ad eziologia sconosciuta

Terapia aggiuntiva e prevenzione:
*Nel caso degli eterozigoti (G/A) raramente si verificano recidive, per cui la terapia anticoagulante a lungo termine viene effettuata solo in caso di storia di trombosi ripetute
*Basse dosi di aspirina e iniezioni sottocutanee di eparina a basso peso molecolare prima della gravidanza, durante la gravidanza e sei mesi dopo la nascita.

Gene della metilentetraidrofolato reduttasi MTHFR C677T

Funzione: Codifica l'enzima metilentetraidrofolato reduttasi, che è un enzima chiave nel ciclo del folato e catalizza
la reazione di conversione dell'omocisteina in metionina.

Patologia: normalmente durante la gravidanza il livello di omocisteina nel plasma si riduce. Questo può essere considerato un adattamento fisiologico del corpo materno, volto a mantenere un’adeguata circolazione sanguigna nella placenta.

La sostituzione della citosina con timina in posizione 677 porta ad una diminuzione dell'attività funzionale dell'enzima al 35% del valore medio.
Il risultato è un aumento dei livelli di omocisteina nel sangue, che provoca disfunzione endoteliale durante la gravidanza.

Dati sul polimorfismo:
*frequenza di comparsa degli omozigoti nella popolazione – 1o-12%
*frequenza di presenza di eterozigoti nella popolazione – 40%
*il tasso di incidenza nelle donne in gravidanza con TEV è del 10-20%
*eredità autosomica recessiva

Manifestazioni cliniche:
*preeclampsia, distacco prematuro di una placenta in posizione normale, ritardo della crescita intrauterina, morte fetale prenatale
*difetto di sviluppo del tubo neurale fetale (spina bifida), anencefalia, ritardo mentale del bambino, “labbro leporino”, “palatoschisi”
*sviluppo prematuro di malattie cardiovascolari (aterosclerosi!), trombosi arteriose e venose.
Va ricordato che questo polimorfismo è in grado indipendentemente di provocare la resistenza del fattore 5 alla proteina C attivata a causa del legame dell'omocisteina al fattore 5 attivato.
Ciò significa che può causare tutte le manifestazioni cliniche della mutazione di Leiden (vedi sopra).
Terapia aggiuntiva e prevenzione:
*acido folico (4 mg/giorno) in combinazione con vitamina B6, B12
*aggiunta di acido folico alla dieta: si trova in grandi quantità nelle foglie delle piante verdi - verdure a foglia verde scuro (spinaci, lattuga, asparagi), carote, lievito, fegato, tuorlo d'uovo, formaggio, melone, albicocche, zucca, avocado, fagioli, farina integrale e farina di segale scura.
Gene inibitore dell'attivatore del plasminogeno PAI-1 4G/5G

Funzione: codifica per la proteina inibitrice dell'attivatore del plasminogeno, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della fibrinolisi ed è anche una componente integrale nel processo di impianto dell'ovulo.
Patologia: la presenza di 4 guanine invece di 5 nella struttura del gene inibitore dell'attivatore del plasminogeno porta ad un aumento della sua attività funzionale.
Il risultato è un alto rischio di trombosi.
Dati sul polimorfismo:
*frequenza di occorrenza nella popolazione eterozigote 4G/5G – 50%
*Frequenza omozigote 4G/4G – 26%
*frequenza di insorgenza nelle donne in gravidanza con TF – 20%
*ereditarietà autosomica dominante

Manifestazioni cliniche:
*Aborti precoci e tardivi, sviluppo di gestosi precoce e tardiva, distacco prematuro di placenta in posizione normale, insufficienza feto-placentare, preeclampsia, eclampsia, sindrome HELLP
*complicanze tromboemboliche, trombosi arteriose e venose, infarto miocardico, ictus, complicanze oncologiche

Rilevanza clinica:
Il genotipo 5G/5G è la norma
Allele patologico 4G (genotipo 4G/4G, 4G/5G) – alto rischio di sviluppare TF e complicanze ostetriche.

Terapia aggiuntiva e prevenzione:
*basse dosi di acido acetilsalicilico e basse dosi di eparina a basso peso molecolare
*bassa sensibilità alla terapia con aspirina
*vitamine antiossidanti C, E
*acqua potabile pulita 1,5-2 l/giorno

Gene del fibrinogeno FGB G455A

Funzione: codifica per la proteina fibrinogeno (più precisamente, una delle sue catene), prodotta nel fegato e convertita in fibrina insolubile, la base di un coagulo di sangue durante la coagulazione del sangue.

Patologia: la sostituzione della guanina con adenina in posizione 455 porta ad un aumento delle prestazioni genetiche, il cui risultato è l'iperfibrinogenemia e un alto rischio di sviluppare TF e coaguli di sangue.

Dati sul polimorfismo:
La frequenza di insorgenza degli eterozigoti (G/A) nella popolazione è del 5-10%

Manifestazioni cliniche:
*ictus, tromboembolia, trombosi venosa profonda degli arti inferiori,
*aborto abituale, aborti abituali, insufficienza placentare, apporto insufficiente di nutrienti e ossigeno al feto
Rilevanza clinica:
Il genotipo GG è normale
La presenza di un allele A patologico aumenta il rischio di iperfibrinogenemia e quindi di patologie della gravidanza
Va ricordato che l'iperfibrinogenemia causa anche iperomocisteinemia (MTHFR C677T).

La terapia principale e la prevenzione delle complicanze ostetriche in questo caso sarà un trattamento adeguato con anticoagulanti (eparina a basso peso molecolare).

Gene del recettore del fibrinogeno piastrinico GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funzione: codifica la subunità beta-3 del complesso integrinico GPIIb/IIIa del recettore di superficie piastrinico, noto anche come glicoproteina-3a (GPIIIa). Assicura l'interazione delle piastrine con il fibrinogeno nel plasma sanguigno, che porta alla rapida aggregazione (adesione) delle piastrine e, quindi, alla successiva riparazione della superficie epiteliale danneggiata.

Patologia: sostituzione nucleotidica nel secondo esone del gene GPIIIa, che porta alla sostituzione della leucina con prolina in posizione 33.
*Si verifica un cambiamento nella struttura delle proteine, che porta ad un aumento della capacità di aggregazione piastrinica.
*Il secondo meccanismo è che un cambiamento nella struttura della proteina porta ad un cambiamento nelle sue proprietà immunogeniche, si sviluppa una reazione autoimmune, che a sua volta causa un disturbo della coagulazione del sangue.

Dati sul polimorfismo:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 16-25%

Manifestazioni cliniche:
*Complicanze trombotiche arteriose
*Aggrava l'effetto di altri polimorfismi, ad esempio la mutazione di Leiden.

Rilevanza clinica:
Leu33 Leu33 – genotipo – norma
Allele Pro33: aumento del rischio di trombosi arteriosa

Terapia complementare e prevenzione
*Farmaci antiaggreganti piastrinici di nuova generazione – antagonisti dei recettori IIb/IIIa – terapia patogenetica

Gene GNB3 C825T

F funzione:è un portatore di segnale secondario dal recettore sulla superficie cellulare al nucleo

Patologia: una mutazione puntiforme nel gene della proteina G - la sostituzione della citosina (C) con la timina (T) nella posizione 825 porta all'interruzione della funzione di questo trasportatore secondario. Di conseguenza, i segnali smettono di entrare nel nucleo e la regolazione umorale dell'aggregazione piastrinica viene interrotta.

Rilevanza clinica: Il polimorfismo in sé non gioca un ruolo importante nella patogenesi della trombofilia, tuttavia solo in sua presenza è possibile la manifestazione del polimorfismo GPIIIa 1a/1b sopra descritto.

Gene NO sintasi NOS3 (4a/4b)

Funzione: codifica per l'ossido nitrico sintasi (NOS), che sintetizza l'ossido nitrico, che è coinvolto nella vasodilatazione (rilassamento dei muscoli vascolari), influenza l’angiogenesi e la coagulazione del sangue.

Patologia: la presenza di quattro ripetizioni della sequenza nucleotidica (4a) invece di cinque (4b) nel gene dell'ossido nitrico sintasi porta ad una diminuzione della produzione di NO, il principale vasodilatatore che impedisce la contrazione vascolare tonica di origine neuronale, endocrina o locale.

Dati sul polimorfismo:
La frequenza di insorgenza degli omozigoti 4a/4a nella popolazione è del 10-20%

Manifestazioni cliniche:
Disfunzione endoteliale.
Il polimorfismo contribuisce allo sviluppo di gestosi, preeclampsia, ipossia fetale e ritardo della crescita intrauterina.
Inoltre, questo polimorfismo determina lo sviluppo della sindrome metabolica, che influisce negativamente sui livelli ormonali di una donna, che può anche influenzare negativamente il corso della gravidanza.

Rilevanza clinica:
4b/4b – variante normale del polimorfismo in forma omozigote; 4b/4a ​​– forma eterozigote di polimorfismo; 4a/4a – una variante mutante del polimorfismo associato ad un aumentato rischio di malattia nella forma omozigote
Trattamento aggiuntivo e prevenzione:
Attualmente non esiste alcun trattamento patogenetico. Va tuttavia ricordato che tale polimorfismo aggrava il quadro clinico di altri polimorfismi che aumentano il rischio di complicanze trombotiche.
È possibile prescrivere vasodilatatori per migliorare l'afflusso di sangue al feto, ma non sono stati ancora condotti studi su questo tema.
Per prevenire la sindrome metabolica e se una donna incinta è in sovrappeso, presenta resistenza all'insulina o dislipidemia, è necessario prescrivere una dieta: una dieta equilibrata con calorie normali e una dieta sbilanciata con calorie normali e sale. Il polimorfismo predetermina lo sviluppo dell'ipertensione arteriosa in una persona, quindi è utile prescrivere l'attività fisica - allenamento cardio - non solo durante, ma sicuramente dopo la gravidanza.

Gene della glicoproteina Ia (integrina alfa-2) GPIa C807T

Funzione: la glicoproteina Ia è una subunità del recettore piastrinico per il collagene, il fattore di von Willebrand, la fibronectina e la laminina. L'interazione dei recettori piastrinici con essi porta all'attaccamento delle piastrine alla parete del vaso danneggiato e alla loro attivazione. Pertanto, la glicoproteina Ia svolge un ruolo importante nell'emostasi primaria e secondaria.

Patologia: la sostituzione della citosina con timina in posizione 807 porta ad un aumento della sua attività funzionale. C'è un aumento del tasso di adesione piastrinica al collagene di tipo 1.
Il risultato è un aumento del rischio di trombosi, ictus, infarto miocardico

Dati sul polimorfismo:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 30-54%

Manifestazioni cliniche:
*malattie cardiovascolari, trombosi, tromboembolia, infarto del miocardio,
*lieve tendenza trombotica (aumento dell'effetto di altri polimorfismi che predispongono l'organismo alla trombofilia)

Rilevanza clinica:
Il genotipo CC è normale
Allele T: aumento del rischio di trombosi e patologie della gravidanza

Trattamento aggiuntivo e prevenzione:
Nessun trattamento patogenetico è stato sviluppato fino ad oggi.

Gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina ACE (ID)

Funzione: conversione della forma inattiva dell’angiotensinogeno in angiotensina
Patologia: delezione (delezione D) e inserzione (inserimento I) di una sequenza nucleotidica nel gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Se una persona ha l’allele D, aumenta il rischio di sviluppare disfunzione endoteliale.
La disfunzione endoteliale determina la tendenza trombotica del corpo.

Manifestazioni cliniche:
Trombosi venosa e complicanze tromboemboliche, parto prematuro, sindrome da perdita fetale

Rilevanza clinica:
Genotipo II – normale
Allele D – aumenta il rischio di sviluppare disfunzione endoteliale, che è la base di tutte le complicanze ostetriche sopra descritte.

Trattamento aggiuntivo e prevenzione:
Non è stata sviluppata alcuna terapia patogenetica. Va tuttavia ricordato che l'allele D di questo gene potenzia le manifestazioni patologiche di altri polimorfismi che predispongono alla trombofilia.
È anche necessario sapere che questo polimorfismo (allele D) è una componente genetica della sindrome metabolica, la cui presenza sconvolge l’equilibrio ormonale di una donna. Ciò può sicuramente avere un effetto negativo sul decorso della gravidanza. Pertanto, per prevenire lo sviluppo della sindrome metabolica o se una donna presenta eccesso di peso corporeo, insulino-resistenza o dislipidemia, a tale paziente dovrebbe essere prescritta una dieta normocalorica squilibrata in lipidi e un'adeguata attività fisica (nuoto, yoga, ecc.).

Polimorfismi responsabili della carenza di proteina C

Funzione: La proteina C è il principale inibitore della trombosi. Insieme ad altri componenti formano un complesso che impedisce la formazione eccessiva di trombi.

Patologia: alla progressione sregolata della cascata della coagulazione e all'eccessiva formazione di trombi.

Dati sulla carenza di proteina C:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 0,2-0,4%
Manifestazioni cliniche:
*trombosi, tromboembolia (in particolare dell'arteria polmonare), tromboflebiti ricorrenti superficiali
*microtrombosi della placenta e corrispondenti disturbi del flusso sanguigno fetoplacentare
*neonatale, coagulopatia; sindrome di porpora fulminante neonatale (manifestata da ecchimosi attorno alla testa, al tronco, agli arti, spesso accompagnata da trombosi cerebrale e infarto; numerose ulcerazioni cutanee e necrosi)5

Rilevanza clinica:
Sono noti molti polimorfismi che determinano il deficit di proteina C, ma non esiste alcun polimorfismo noto che determini la patologia con un'elevata probabilità. Pertanto, il metodo principale per rilevare la patologia è un esame del sangue biochimico.
Una concentrazione compresa tra 0,59 e 1,61 µmol/l è normale
Concentrazione 30-65% del normale (meno di 0,55 µmol/l) - deficit di proteina C eterozigote

Terapia aggiuntiva e prevenzione:
*infusione di concentrato di proteina C o proteina S attivata
*con carenza di proteina C si verificano raramente recidive, quindi la terapia anticoagulante a lungo termine viene effettuata solo se esiste una storia di trombosi ripetute
*Lo sviluppo di necrosi della pelle e del grasso sottocutaneo è possibile durante l'assunzione di anticoagulanti indiretti
*L'eparina a basso peso molecolare deve essere utilizzata contemporaneamente al warfarin

Polimorfismi responsabili della carenza di proteina S

Funzione: La proteina S è il principale inibitore della trombosi. Insieme ad altri componenti formano un complesso che impedisce la formazione eccessiva di trombi.

Patologia: Porta alla perdita di interazione tra questo complesso antitrombotico e i fattori della cascata della coagulazione alla progressione sregolata della cascata della coagulazione e all'eccessiva formazione di trombi
Esistono tre tipi di deficit di proteina S: una diminuzione del livello antigenico della proteina S, sia totale che libera, una diminuzione dell'attività della proteina S (tipo 1), una diminuzione dell'attività della proteina S con il suo livello antigene normale (tipo 2), un livello antigenico totale normale di proteina S con un'attività ridotta (tipo 3)
Dati sulla carenza di proteina S:
*l’incidenza nelle donne in gravidanza con TEV è del 2-10%
*tipo di esame autosomico dominante

Manifestazioni cliniche:
*tromboflebite superficiale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi arteriosa
*aborti spontanei, morte fetale intrauterina
Rilevanza clinica:
Oggi sono note molte mutazioni che predispongono il corpo alla carenza di proteina S, ma non è ancora possibile individuare da esse il polimorfismo principale.
Più recentemente è stato scoperto un polimorfismo che nel 95% dei casi provoca un deficit della proteina S di tipo 1. Si tratta di una mutazione nel gene del recettore della proteina S PROS1 (grande delezione). Tuttavia, il ruolo di questa mutazione nello sviluppo della patologia ostetrica non è ancora sufficientemente chiaro.
Per identificare questa patologia, è necessario eseguire un esame del sangue biochimico.

Terapia aggiuntiva e prevenzione:
*con carenza di proteina S si verificano raramente recidive, quindi la terapia anticoagulante a lungo termine viene effettuata solo se esiste una storia di trombosi ripetute
*l'assunzione di warfarin può causare necrosi della pelle e del grasso sottocutaneo

Polimorfismi responsabili del deficit di antitrombina III

Funzione: l’antitrombina III è il principale inibitore della trombosi. Insieme ad altri componenti forma un complesso che impedisce la formazione eccessiva di trombi.

Patologia: Porta alla perdita di interazione tra questo complesso antitrombotico e i fattori della cascata della coagulazione alla progressione sregolata della cascata della coagulazione e all'eccessiva formazione di trombi.
La carenza ereditaria di antitrombina III può manifestarsi con una diminuzione della sintesi di questa proteina (tipo I) o con una violazione della sua attività funzionale (tipo II)

Dati sul deficit di antitrombina III:
*frequenza di occorrenza nella popolazione – 0,02%
*il tasso di incidenza nelle donne in gravidanza con TEV è dell’1-5%
*ereditarietà autosomica dominante

Manifestazioni cliniche:
*carenza di antitrombina nel neonato – alto rischio di sviluppare sindrome da distress respiratorio, emorragia intracranica
*trombosi delle vene profonde degli arti inferiori, delle vene renali e delle vene retiniche
*microtrombosi della placenta; disturbo del flusso sanguigno fetoplacentare
Rilevanza clinica: Al momento sono state identificate un gran numero di mutazioni che determinano il deficit di antitrombina III. Tuttavia, affinché si manifestino, è necessaria una combinazione di essi. Oggi non esiste una mutazione tale da determinare con una probabilità molto alta il deficit di antitrombina III. Pertanto, la diagnosi di questa mutazione viene effettuata utilizzando parametri biochimici (esame del sangue biochimico).

Terapia aggiuntiva e prevenzione:
1) infusione di concentrato di antitrombina III;
2) va ricordato che nei pazienti con tale mutazione la trombosi recidiva molto spesso e pertanto, dopo la prima manifestazione di TF, dovrebbero ricevere una terapia anticoagulante per tutta la vita.

Segni di laboratorio:
*L'aggregazione piastrinica è normale
*il tempo di sanguinamento è normale
*test globali di coagulazione invariati
*basso livello immunologico di antitrombina III
*basso livello di attività biologica
*mancanza di un adeguato prolungamento dell'APTT durante la terapia con eparina
*I test di fibrinolisi sono normali

Combinazioni di polimorfismi particolarmente pericolose:
*A allele del gene del fattore 5 (mutazione Leiden G1691A) + A allele del gene della protrombina (G20210A)
*Allele A del gene del fattore 5 (mutazione Leiden G1691A) + Allele A del gene della protrombina (G20210A) + Allele T del gene MTHFR (C677T)
*Un allele del gene del fattore 5 (mutazione Leiden G1691A) + deficit di proteina C o proteina S
*Un allele del gene del fattore 5 (mutazione Leiden G1691A) + delezione nel gene PROS1
*allele T MTHFR (C677T) + allele A FGB (G455A)
*4G/4G nel gene PAI-1 + allele T MTHFR (C677T)
*Allele Pro33 GPIIIa + allele T del gene GNB3 (C825T)

Conclusione:
i test genetici te lo permetteranno
1. identificare la predisposizione di una donna allo sviluppo della trombofilia durante la gravidanza
2. prescrivere la terapia patogenetica più efficace in ciascun caso specifico
3. evitare la maggior parte delle complicazioni ostetriche, inclusa l'infertilità e la morte fetale intrauterina
4. prevenire le complicanze trombotiche della donna nel periodo postpartum e nei successivi anni di vita
5. prevenire le complicanze trombotiche nel neonato
6. prevenire l'effetto teratogeno della trombofilia (evitare la spina bifida e.s.)
7. rendere la vita di una donna felice e appagante.

La genetica può aiutarti, caro dottore, ad adempiere al tuo sacro dovere. Contattaci, ti aspettiamo.

1. Esiste una classificazione clinica più complessa basata sulle manifestazioni cliniche della TF:

1) Forme emoreologiche caratterizzate da poliglobulia, aumento dell'ematocrito, aumento della viscosità del sangue e del plasma in combinazione con o senza ipertrombocitosi (screening - misurazione della viscosità del sangue e del plasma, determinazione del numero di cellule e dell'ematocrito)
2) Forme causate da disturbi dell'emostasi piastrinica, causate da un aumento della funzione di aggregazione delle piastrine (spontaneo e sotto l'influenza dei principali agonisti), dal livello e dal multimerismo del fattore di von Willebrand, (screening (c) - conteggio del numero delle piastrine, misurandone l'aggregazione sotto l'influenza di piccole dosi di FLA e ristomicina)
3) Forme associate a deficit o anomalie dei fattori della coagulazione plasmatica: (c - disturbi del sistema della proteina C, trombina e tempo di coagulazione ancistronico, determinazione del tempo di lisi della fibrina) anomalia del fattore 5a e sua resistenza alla proteina C attivata, anomalia del fattore 2, disfibrinogenemia trombogenica
4) Forme associate a deficit e/o anomalie di anticoagulanti primari fisiologici (determinazione dell'attività dell'antitrombina III, screening di disturbi del sistema della proteina C), proteine ​​C e S, antitrombina III
5) Forme associate ad alterata fibrinolisi (c - determinazione del tempo di lisi delle euglobuline spontanea e indotta da streptochinasi, fibrinolisi 12a-callicreina dipendente, cuff test)
6) Forme associate ad aumentata attività e insufficiente inattivazione del fattore 7
-Autoimmune e infettivo-immune (con – determinazione del lupus anticoagulante)
-Paraneoplastica (sindrome di Trousseau)
-Forme metaboliche di angiopatia diabetica, forme iperlipidemiche, trombofilia con omocisteinemia
-Iatrogena (compresi i farmaci) durante l'assunzione di contraccettivi ormonali, trombocitopenia con eparina, terapia fibrinolitica, quando trattati con L-asparaginasi.

2. Il polimorfismo è una variante genetica formata da una mutazione adattativa puntuale e fissata in diverse generazioni e che si verifica in più dell'1-2% della popolazione.

3. Uno studio recente ha dimostrato che tra i portatori della mutazione di Leiden, il tasso di successo dei trasferimenti di embrioni durante la fecondazione in vitro è circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti che non sono portatori di questa mutazione. Questi interessanti risultati indicano che, nonostante la maggiore probabilità di complicanze, i pazienti con la mutazione di Leiden possono avere un tasso di fertilità (la probabilità di gravidanza in ciascun ciclo) più elevato.

4. ereditarietà: può essere dominante o recessiva (in questo articolo non si parla di ereditarietà legata al sesso, cioè al cromosoma sessuale). La dominante si manifesterà in un bambino se il gene corrispondente è presente in uno dei genitori, mentre la recessiva richiede gli stessi geni per questo tratto in entrambi i genitori.

5. la sindrome è stata descritta in persone doppiamente omozigoti per il tipo 1 (deficit quantitativo e funzionale della proteina C) e per il tipo 2 (deficit qualitativo della proteina C); la sindrome è refrattaria alla terapia con eparina o agenti antipiastrinici. Se il paziente non presenta evidenze cliniche e di laboratorio di danni cerebrali o oculari irreversibili, la terapia ottimale sarebbe l'uso di concentrato di proteina C attivata, proteina C o plasma fresco congelato in combinazione con eparina.

Trombofilia è un termine collettivo; si riferisce a disturbi dell'emostasi nel corpo umano, che portano alla trombosi, cioè alla formazione di coaguli di sangue e al blocco dei vasi sanguigni da parte loro, accompagnati da sintomi clinici caratteristici. Attualmente si ritiene che la componente ereditaria sia importante nello sviluppo della trombofilia. Si è scoperto che la malattia si verifica più spesso nelle persone predisposte ad essa, portatrici di determinati geni. Ora è possibile condurre un'analisi per la trombofilia, cioè determinare la predisposizione, determinata da un insieme di geni, alla formazione di coaguli di sangue. Le specifiche dell’analisi verranno discusse di seguito.

A chi è assegnato?

Chiunque può sottoporsi al test per la trombofilia genetica, poiché il test è semplice da eseguire e non presenta controindicazioni. Tuttavia, secondo i medici, non ha senso diagnosticare tutti. Pertanto, si raccomanda di determinare i marcatori di trombofilia per le seguenti categorie di pazienti:

• Quasi tutti uomini.
• Persone con più di 60 anni.
• Parenti di sangue di persone che hanno avuto trombosi di natura sconosciuta.
• Le donne durante la gravidanza sono a rischio di sviluppare trombosi, così come i pazienti che pianificano una gravidanza e assumono contraccettivi orali.
• Persone affette da cancro, processi autoimmuni e malattie metaboliche.
• Pazienti dopo il trattamento chirurgico, lesioni gravi, infezioni.

Indicazioni speciali per i test per la trombofilia, la cui causa è un polimorfismo dei geni che programmano i processi di coagulazione del sangue, sono patologie preesistenti della gravidanza nelle donne: aborto spontaneo, parto morto, parto prematuro. In questa categoria rientrano anche le donne che hanno avuto trombosi durante la gravidanza. Sono questi gruppi di pazienti che dovrebbero essere esaminati per primi. Il test identificherà i cambiamenti associati al polimorfismo dei geni codificanti e prescriverà il trattamento necessario. La terapia aiuterà a prevenire la morte fetale intrauterina, la trombosi nel primo e nel tardo periodo postpartum e la patologia fetale durante la gravidanza successiva.

Numerosi geni sono responsabili della formazione di coaguli di sangue.

L'essenza dello studio

In genetica esiste il polimorfismo genetico. Il polimorfismo implica una situazione in cui diverse varianti dello stesso gene possono essere responsabili dello sviluppo dello stesso tratto. I geni responsabili del polimorfismo e che sono gli “iniziatori” della trombofilia sono:

1. Geni del sistema di coagulazione del sangue.
2. Il gene che codifica per la protrombina.
3. Il gene che codifica per il fibrinogeno.
4. Gene della glicoproteina Ia.
5. Geni responsabili del tono vascolare, ecc.

Cioè, ci sono molti geni responsabili del polimorfismo. Ciò spiega la frequenza con cui si manifesta la condizione, le difficoltà della diagnosi, nonché le possibili difficoltà nella ricerca delle cause di alcune patologie. Di norma, si pensa al polimorfismo e alla trombofilia ereditaria o congenita quando si escludono tutte le altre cause che portano alla trombosi. Sebbene in realtà il polimorfismo genetico si verifichi nell'1-4% delle persone nella popolazione.

Come viene effettuato?

Il test viene eseguito in un normale laboratorio, che ha creato le condizioni necessarie per la raccolta sterile del materiale. A seconda delle risorse dell'istituto medico, è possibile prelevare per l'analisi:

• Epitelio buccale (epitelio buccale).
• Sangue venoso.

Per l'analisi non è richiesta alcuna preparazione particolare. L’unica condizione possibile potrebbe essere quella di donare il sangue a stomaco vuoto. Devi parlare in anticipo di tutti i dettagli con lo specialista che ti ha indirizzato al test. Il medico ti dirà come fare il test e come si chiama correttamente.

risultati

Decodificare l'analisi ha le sue caratteristiche. Il fatto è che a diversi pazienti, tenendo conto delle informazioni sulle malattie precedenti, sulle condizioni generali e sul motivo per cui è stato prescritto il test, può essere prescritto uno studio su vari indicatori. Di seguito verrà presentato un elenco di quelli consigliati più frequentemente.

Inibitore dell'attivatore del plasminogeno. Questa analisi determina il “lavoro” del gene responsabile dell’attivazione del processo di fibrinolisi, cioè la rottura di un coagulo di sangue. L'analisi rivela la predisposizione dei pazienti con trombofilia ereditaria allo sviluppo di infarto miocardico, aterosclerosi, obesità e malattia coronarica. Trascrizione dell'analisi:

• 5G\5G: il livello rientra nei limiti normali.
• 5G\4G – valore intermedio.
• 4G\4G – maggiore valore.

Non ci sono valori normali per questo indicatore. In questo modo si determina esclusivamente il polimorfismo genetico.

Il test dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno determina la funzionalità del gene responsabile della rottura dei coaguli di sangue.

Il livello di fibrinogeno, la sostanza più importante coinvolta nel processo di formazione del trombo, è determinato dal marcatore fibrinogeno, il beta polipeptide. La diagnostica consente di identificare il polimorfismo del gene responsabile del livello di fibrinogeno nel sangue, importante in caso di precedenti patologie della gravidanza (aborto spontaneo, patologie della placenta). Inoltre, i risultati del test della trombofilia suggeriscono il rischio di ictus e trombosi. Spiegazione:

• G\G – la concentrazione della sostanza corrisponde alla norma.
• G\A – leggero aumento.
• A\A – eccesso significativo del valore.

Il funzionamento del sistema di coagulazione e la presenza di trombofilia genetica sono valutati anche dal livello del fattore di coagulazione 13. Decifrare l'analisi ci consente di identificare una predisposizione alla trombosi e allo sviluppo di infarto miocardico. La diagnostica rivela le seguenti possibili varianti del polimorfismo genetico:

• G\G – l’attività dei fattori è normale.
• G\T – moderata diminuzione dell’attività.
• T\T – diminuzione significativa. Secondo gli studi, in una coorte di persone con il genotipo T\T, la trombosi e le patologie concomitanti sono significativamente meno comuni.

La diagnosi della mutazione di Leiden, responsabile dello sviluppo precoce di tromboembolia, trombosi, preeclampsia, complicanze tromboemboliche che si verificano durante la gravidanza e ictus ischemico, può essere effettuata determinando il livello del fattore di coagulazione 5, codificato dal gene F5. Il fattore di coagulazione è una proteina speciale contenuta nel sangue umano ed è responsabile della coagulazione del sangue. La frequenza di comparsa dell'allele patologico del gene arriva fino al 5% nella popolazione. Risultati diagnostici:

• G\G – la concentrazione della sostanza corrisponde alla norma. Non esiste trombofilia genetica.
• G\A – leggero aumento. C'è una predisposizione alla trombosi.
• A\A – eccesso significativo del valore. La diagnostica ha mostrato una predisposizione all'aumento della coagulazione del sangue.

La diagnosi della mutazione Leiden determina il fattore di coagulazione del sangue.

Nelle donne a cui è proposta una futura terapia con ormoni sessuali femminili o nei pazienti con la necessità di usare contraccettivi orali, si raccomanda di diagnosticare il livello del fattore 2 del sistema di coagulazione del sangue. La sua determinazione consente di identificare il rischio di sviluppare tromboembolia, trombosi, infarto miocardico durante la gravidanza e durante il trattamento. Il fattore 2 del sistema di coagulazione del sangue è codificato dal gene F2, che ha un certo polimorfismo. Il fattore è sempre presente nel sangue allo stato inattivo ed è un precursore della trombina, sostanza coinvolta nel processo di coagulazione. Alla fine della diagnosi, può essere indicato il seguente risultato:

• G\G – non c’è trombofilia genetica o aumento della coagulazione del sangue.
• G\A – esiste una predisposizione alla trombosi. Forma eterozigote di trombofilia.
• A\A – alto rischio di trombosi.

Oltre ai marcatori genetici della trombofilia, il medico può prescrivere studi correlati, ad esempio la determinazione del D-dimero, che è un marcatore di trombosi. Il D-dimero è un frammento di fibrina divisa e appare durante il processo di dissoluzione del coagulo di sangue. Ad eccezione delle donne in gravidanza, i risultati del test saranno considerati normali se rientrano nei valori di riferimento di 0-0,55 mcg/ml. All’aumentare dell’età gestazionale i valori dell’indicatore aumentano. Un aumento di valore può essere osservato non solo nella trombofilia, ma anche in una serie di malattie oncologiche, patologie del sistema cardiovascolare e del fegato, dopo infortuni e operazioni recenti. In questi casi, la diagnosi di trombofilia non sarà informativa.

L'analisi APTT viene eseguita per mostrare il funzionamento complessivo della cascata della coagulazione del sangue.

Un'analisi quasi di routine è l'analisi chiamata APTT, ovvero la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata, ovvero il periodo di tempo durante il quale si forma un coagulo di sangue. Il significato dell'analisi mostra non tanto la presenza di trombofilia ereditaria, ma piuttosto il funzionamento complessivo della cascata del sistema di coagulazione del sangue.

Vengono prescritti anche altri marcatori di trombofilia congenita: determinazione dell'integrina beta-3, integrina alfa-2, fattori della coagulazione del sangue 7 e 2, metilen folato reduttasi. Inoltre, per diagnosticare il funzionamento del sistema di coagulazione, vengono determinati i livelli di fibrinogeno, trigliceridi, omocisteina, colesterolo, antitrombina 3 e tempo di trombina. L'esatto volume degli esami da eseguire è determinato dal medico, tenendo conto delle indicazioni immediate per la diagnostica.

Prezzi medi

L'analisi del lavoro dei geni responsabili del polimorfismo e della presenza di trombofilia congenita non è uno studio di routine, quindi la diagnosi è difficilmente possibile in un istituto medico medio. Nei centri medici più grandi e nelle cliniche commerciali, l'esame viene eseguito utilizzando uno speciale sistema di test della trombofilia cardiogenetica. Il costo di tale studio può variare in modo significativo. Puoi scoprire quanto costa il test direttamente presso l'istituto medico dove verrà effettuato.

Prezzi medi

È meglio informarsi più nel dettaglio quanto costa un test per individuare la trombofilia direttamente in sede, poiché il costo indicato online potrebbe non corrispondere a valori reali a causa delle informazioni fornite non pertinenti.

Nel loro lavoro, gli ostetrici-ginecologi del Centro rispondono costantemente alle domande: cos'è la trombofilia? Cos’è la trombofilia genetica? Quale test di trombofilia dovrebbe essere eseguito per escludere fattori ereditari? Come sono correlati trombofilia, gravidanza e polimorfismi? E molti altri.

Cos'è la trombofilia?
Trombo (coagulo) + philia (amore) = trombofilia. Questo è un tale amore per un coagulo di sangue, o meglio una maggiore tendenza a farlo trombosi- formazione di coaguli di sangue in vasi di diverso diametro e posizione. La trombofilia lo è interruzione del sistema.
L'emostasi è un meccanismo che garantisce corretto reazione del sangue a fattori esterni e interni. Il sangue dovrebbe fluire attraverso i vasi rapidamente, senza fermarsi, ma quando diventa necessario ridurre la velocità del flusso e/o formare un coagulo, ad esempio per “riparare” un vaso danneggiato, il sangue “giusto” dovrebbe farlo. Successivamente, dopo essersi assicurati che il coagulo di sangue abbia fatto il suo lavoro e non sia più necessario, scioglierlo. E corri oltre)
Naturalmente, non tutto è così semplice e il sistema di coagulazione è un complesso meccanismo multicomponente con regolazione a diversi livelli.

Un po' di storia...
1856 - Lo scienziato tedesco Rudolf Virchow si interroga sulla patogenesi della trombosi, conduce una serie di studi ed esperimenti al riguardo e formula il meccanismo di base della formazione del trombo. Qualsiasi studente di medicina, quando menziona la triade di Virchow, è tenuto a riferire: lesione alla parete interna della nave, diminuzione della velocità del flusso sanguigno e aumento della coagulazione del sangue. In effetti, il grande Virchow fu il primo a risolvere l’enigma “perché lo stesso sangue può scorrere liberamente, ma può ostruire un vaso”.
1990 - Il British Committee on Hematological Standards definisce il concetto di “trombofilia” come un difetto congenito o acquisito dell'emostasi, che porta ad un alto grado di suscettibilità alla trombosi.
1997 – eccezionale ematologo A.I. Vorobyov viene descritta la "sindrome da ipercoagulazione", cioè un certo stato del sangue con una maggiore prontezza alla coagulazione.

Un coagulo di sangue è pericoloso?
La risposta è si. Fatta eccezione per la necessità fisiologica, ovviamente, la trombosi è dannosa. Perché il blocco di qualsiasi nave è pericoloso. Più grande è la nave, più è significativa, più pericolose sono le complicazioni. La nave non dovrebbe aver bloccato il flusso sanguigno. Ciò comporta immediatamente o gradualmente una diminuzione dell'apporto di ossigeno ai tessuti (ipossia) e innesca una serie di cambiamenti patologici. Potrebbe non essere evidente e non così spaventoso come ho descritto, ma può anche essere molto doloroso e talvolta fatale. La trombosi comporta un danno significativo alla funzione dell'uno o dell'altro organo e talvolta del corpo nel suo insieme. La trombosi è un'embolia polmonare, è un'insufficienza cardiaca (compresa quella coronarica acuta), un danno alle gambe (trombosi venosa profonda), all'intestino (mesenterico), ecc.

In che modo la trombofilia è correlata alla gravidanza?
La gravidanza è un periodo speciale di "test" che rivela la presenza di trombofilia genetica e la maggior parte delle donne apprende per la prima volta il polimorfismo dei geni dell'emostasi durante la gravidanza.
Per quanto riguarda le complicanze ostetriche, il problema dell'aumento della formazione di trombi riguarda principalmente l'organo, costituito interamente da vasi. Questa è la placenta. Molto dettagliato e con immagini – qui:
Tutte le donne durante la gravidanza sperimentano un'ipercoagulazione fisiologica, cioè il sangue normalmente aumenta leggermente la sua coagulabilità. Si tratta di un normale meccanismo fisiologico volto a prevenire la perdita di sangue dopo la gravidanza - durante il parto o con possibili esiti patologici (interruzione anticipata della gravidanza, distacco della placenta, ecc.).
Ma se una donna è portatrice di un gene dell'emostasi difettoso (o più), allora, contrariamente alla regola matematica, meno per meno darà un meno ancora maggiore: aumenterà significativamente il rischio di coaguli di sangue nei vasi della placenta , che può causare molte complicazioni.

Quali tipi di trombofilie esistono?
Le trombofilie si dividono in ereditarie e acquisite, ma esistono anche forme miste.

Trombofilia acquisita (non genetica).
Acquistato le forme di trombofilia si realizzano in determinate condizioni “speciali”. Ciò avviene quando il corpo attraversa momenti difficili; Cambiamenti patologici piuttosto gravi comportano una reazione "eccessiva" del sistema di coagulazione. Ad esempio, malattie oncologiche accompagnate da chemioterapia, gravi processi infettivi, autoimmuni, allergici, malattie del fegato e dei reni, patologie cardiovascolari, malattie del tessuto connettivo - lupus eritematoso sistemico, varie vasculiti, ecc. In questi casi, può essere avviata la cascata di formazione di trombi e senza corriere geni dell’emostasi difettosi. I fattori predisponenti possono includere disidratazione prolungata e persistente, inattività fisica, obesità, gravidanza, assunzione di farmaci ormonali, ecc.

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Rischio genetico di trombofilia (avanzato)

Un'analisi genetica completa che consente di determinare il rischio di trombofilia. È uno studio genetico molecolare dei geni dei fattori della coagulazione del sangue, dei recettori piastrinici, della fibrinolisi, del metabolismo, i cui cambiamenti nell'attività determinano direttamente o indirettamente la tendenza all'aumento della trombosi.

Quale biomateriale può essere utilizzato per la ricerca?

Epitelio buccale (vestibolare), sangue venoso.

Come prepararsi adeguatamente alla ricerca?

Nessuna preparazione richiesta.

Maggiori informazioni sullo studio

Come risultato di vari processi patologici, possono formarsi coaguli di sangue nei vasi, bloccando il flusso sanguigno. Questa è la manifestazione più comune e sfavorevole della trombofilia ereditaria: una maggiore tendenza a formare coaguli di sangue associata a determinati difetti genetici. Può portare allo sviluppo di trombosi arteriosa e venosa, che a sua volta causa spesso infarto miocardico, malattia coronarica, ictus, embolia polmonare, ecc.

Il sistema emostatico comprende fattori della coagulazione del sangue e dei sistemi anticoagulanti. In uno stato normale, sono in equilibrio e forniscono le proprietà fisiologiche del sangue, prevenendo una maggiore formazione di trombi o, al contrario, sanguinamento. Ma se esposto a fattori esterni o interni, questo equilibrio può essere interrotto.

Di norma, i geni dei fattori della coagulazione del sangue e della fibrinolisi, nonché i geni degli enzimi che controllano il metabolismo dell'acido folico, sono coinvolti nello sviluppo della trombofilia ereditaria. Disturbi di questo metabolismo possono portare a lesioni vascolari trombotiche e aterosclerotiche (attraverso l'aumento dei livelli nel sangue).

Il disturbo più significativo che porta alla trombofilia è una mutazione nel gene del fattore 5 della coagulazione ( F5), è anche chiamata Leida. Si manifesta con la resistenza del fattore 5 alla proteina C attivata e un aumento del tasso di formazione della trombina, che si traduce in un aumento dei processi di coagulazione del sangue. Anche un ruolo importante nello sviluppo della trombofilia è giocato da una mutazione nel gene della protrombina ( F2), associato ad un aumento del livello di sintesi di questo fattore di coagulazione. In presenza di queste mutazioni, il rischio di trombosi aumenta notevolmente, soprattutto a causa di fattori provocatori: assunzione di contraccettivi orali, eccesso di peso, sedentarietà, ecc.

• riposo a letto (più di 3 giorni), immobilizzazione prolungata, carichi statici lunghi, compresi quelli legati al lavoro, stile di vita sedentario;
• uso di contraccettivi orali contenenti estrogeni;
• eccesso di peso corporeo;
• storia di complicanze tromboemboliche venose;
• catetere nella vena centrale;
• disidratazione;
• interventi chirurgici;
• infortunio;
• fumare;
• malattie oncologiche;
• gravidanza;
• malattie cardiovascolari concomitanti, neoplasie maligne.

Quando è programmato lo studio?

• Se c'è una storia familiare di tromboembolia.
• Se c'è una storia di trombosi.
• Per trombosi di età inferiore ai 50 anni, trombosi ripetuta.
• In caso di trombosi a qualsiasi età in combinazione con una storia familiare di tromboembolia (embolia polmonare), inclusa trombosi di altre sedi (vasi cerebrali, vene porta).
• Per trombosi senza evidenti fattori di rischio di età superiore ai 50 anni.
• In caso di uso di contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva in donne: 1) con una storia di trombosi, 2) i cui parenti di 1° grado avevano trombosi o trombofilia ereditaria.
• Con una storia ostetrica complicata (aborto spontaneo, insufficienza fetoplacentare, trombosi durante la gravidanza e nel primo periodo postpartum, ecc.).
• Quando si pianifica una gravidanza in donne affette da trombosi (o in caso di trombosi nei parenti di 1° grado).
• In condizioni ad alto rischio come chirurgia addominale, immobilizzazione prolungata, carichi statici costanti e stile di vita sedentario.
• Con una storia familiare di malattie cardiovascolari (casi di infarti precoci e ictus).
• Quando si valuta il rischio di complicanze trombotiche in pazienti con neoplasie maligne.

Cosa significano i risultati?

Sulla base dei risultati di uno studio completo di 10 marcatori genetici significativi, viene emessa una conclusione da parte di un genetista, che consentirà di valutare il rischio di trombofilia, prevedendo lo sviluppo di malattie come trombosi, tromboembolia, infarto o la probabilità di complicanze associato a compromissione dell'emostasi durante la gravidanza, scegliendo le indicazioni per la prevenzione ottimale e le manifestazioni cliniche già esistenti, comprenderne le cause in dettaglio.