Disfunzione riproduttiva. Cause di disfunzione riproduttiva nelle donne

Informazioni totali

Il processo riproduttivo o riproduzione umana viene effettuato da un sistema multi-link di organi riproduttivi, che garantiscono la capacità dei gameti di fecondare, il concepimento, il preimpianto e l'impianto dello zigote, lo sviluppo intrauterino dell'embrione, dell'embrione e del feto, il sistema riproduttivo funzione di una donna, nonché la preparazione del corpo del neonato ad affrontare nuove condizioni di esistenza nell'ambiente esterno.

L'ontogenesi degli organi riproduttivi è componente programma genetico per lo sviluppo complessivo del corpo, volto a fornire condizioni ottimali per la riproduzione della prole, a partire dalla formazione delle gonadi e dei gameti da esse prodotti, dalla loro fecondazione e terminando con la nascita di un bambino sano.

Attualmente viene identificata una rete genetica comune responsabile dell'ontogenesi e della formazione degli organi del sistema riproduttivo. Comprende: 1200 geni coinvolti nello sviluppo dell'utero, 1200 geni della prostata, 1200 geni dei testicoli, 500 geni delle ovaie e 39 geni che controllano la differenziazione delle cellule germinali. Tra questi sono stati identificati i geni che determinano la direzione della differenziazione delle cellule bipotenziali sia secondo il tipo maschile che femminile.

Tutti i collegamenti processo riproduttivo sono estremamente sensibili agli effetti negativi dei fattori ambientali, che portano a disfunzioni riproduttive, infertilità maschile e femminile e alla comparsa di malattie genetiche e non genetiche.

ONTOGENESI DEGLI ORGANI DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO

Ontogenesi precoce

L'ontogenesi degli organi riproduttivi inizia con la comparsa delle cellule germinali primarie o gonociti, che vengono rilevati già a

stadio di un embrione di due settimane. I gonociti migrano dalla regione dell'ectoderma intestinale attraverso l'endoderma del sacco vitellino fino alla regione dei primordi gonadici o delle creste genitali, dove si dividono per mitosi, formando un pool di future cellule germinali (fino al 32° giorno dell'embriogenesi). La cronologia e la dinamica dell'ulteriore differenziazione dei gonociti dipendono dal sesso dell'organismo in via di sviluppo, mentre l'ontogenesi delle gonadi è associata all'ontogenesi degli organi del sistema urinario e delle ghiandole surrenali, che insieme formano il sesso.

All'inizio dell'ontogenesi, in un embrione di tre settimane, nell'area del cordone nefrogenico (un derivato del mesoderma intermedio), il rudimento dei tubuli del rene primario (pre-rene) o pronefro. A 3-4 settimane di sviluppo, caudale ai tubuli pronefrosi (area del nefrotomo), si forma il rudimento del rene primario o mesonefro. Entro la fine di 4 settimane, sul lato ventrale del mesonefro, iniziano a formarsi i primordi gonadici, che si sviluppano dal mesotelio e rappresentano formazioni cellulari indifferenti (bipotenziali), e i tubuli pronefrotici (condotti) si collegano con i tubuli del mesonefro, che sono chiamati Condotti Wolffiani. A sua volta, paramesonefrico, o dotti mulleriani sono formati da aree del mesoderma intermedio, che si separano sotto l'influenza del dotto Wolffiano.

All'estremità distale di ciascuno dei due dotti Wolffiani, nella zona del loro ingresso nella cloaca, si formano escrescenze sotto forma di rudimenti ureterali. A 6-8 settimane di sviluppo, crescono nel mesoderma intermedio e formano tubuli metanefro- è un rene secondario o finale (definitivo), formato da cellule derivate dalle parti posteriori dei canali di Wolff e tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro.

Consideriamo ora l'ontogenesi del sesso biologico umano.

Formazione del genere maschile

La formazione del sesso maschile inizia a 5-6 settimane di sviluppo embrionale con trasformazioni dei dotti di Wolff e si completa entro il 5° mese di sviluppo fetale.

A 6-8 settimane di sviluppo embrionale, dai derivati ​​delle parti posteriori dei canali di Wolff e dal tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro, il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando un cordone sessuale (cordone) , che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, confluendo nel suo dotto e dando

inizio delle tube seminifere dei testicoli. I tratti escretori sono formati dai dotti Wolffiani. La parte centrale dei dotti di Wolff si allunga e si trasforma in dotti efferenti, e dalla parte inferiore si formano vescicole seminali. La parte superiore del dotto del rene primario diventa l'epididimo (epididimo) e la parte inferiore del dotto diventa il canale efferente. Successivamente, i dotti mulleriani si riducono (atrofizzati) e rimangono solo le estremità superiori (morgania idatide) e inferiori (utero maschile). Quest'ultimo si trova nello spessore della ghiandola prostatica (prostata) nel punto in cui i vasi deferenti entrano nell'uretra. Dall'epitelio della parete si sviluppano la prostata, i testicoli e le ghiandole di Cooper (bulbouretrali). seno genitourinario(uretra) sotto l'influenza del testosterone, il cui livello nel sangue di un feto di 3-5 mesi raggiunge quello nel sangue di un uomo sessualmente maturo, il che garantisce la mascolinizzazione degli organi genitali.

Sotto il controllo del testosterone, le strutture degli organi genitali maschili interni si sviluppano dai dotti e tubuli di Wolff del mesonefro superiore e, sotto l'influenza del diidrotestosterone (un derivato del testosterone), si formano gli organi genitali maschili esterni. Gli elementi muscolari e del tessuto connettivo della prostata si sviluppano dal mesenchima e i lumi della prostata si formano dopo la nascita in pubertà. Il pene è formato dal rudimento della testa del pene nel tubercolo genitale. In questo caso, le pieghe genitali crescono insieme e formano la parte cutanea dello scroto, nella quale crescono le sporgenze del peritoneo attraverso il canale inguinale, nel quale vengono poi spostati i testicoli. Lo spostamento dei testicoli nella pelvi fino al sito dei futuri canali inguinali inizia nell'embrione di 12 settimane. Dipende dall'azione degli androgeni e dell'ormone corionico e si verifica a causa dello spostamento delle strutture anatomiche. I testicoli passano attraverso i canali inguinali e raggiungono lo scroto solo a 7-8 mesi di sviluppo. Se la discesa dei testicoli nello scroto è ritardata (per vari motivi, anche genetici), si sviluppa criptorchidismo unilaterale o bilaterale.

Formazione del genere femminile

La formazione del sesso femminile avviene con la partecipazione dei dotti mulleriani, dai quali, a 4-5 settimane di sviluppo, si formano i rudimenti degli organi genitali femminili interni: l'utero, le tube di Falloppio,

i due terzi superiori della vagina. La canalizzazione della vagina, la formazione di una cavità, del corpo e della cervice avvengono solo in un feto di 4-5 mesi attraverso lo sviluppo del mesenchima dalla base del corpo del rene primario, che contribuisce alla distruzione delle estremità libere del i cordoni riproduttivi.

Il midollo delle ovaie è formato dai resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio) i cordoni genitali continuano a crescere nella parte corticale delle future ovaie. Come risultato dell'ulteriore germinazione, questi filamenti sono divisi in follicoli primordiali, ciascuno dei quali è costituito da un gonocita circondato da uno strato di epitelio follicolare: questa è una riserva per la formazione dei futuri ovociti maturi (circa 2mila) durante l'ovulazione. La crescita dei cordoni sessuali continua dopo la nascita della bambina (fino alla fine del primo anno di vita), ma non si formano più nuovi follicoli primordiali.

Alla fine del primo anno di vita, il mesenchima separa l'inizio delle corde genitali dalle creste genitali e questo strato forma la membrana del tessuto connettivo (albuginea) dell'ovaio, sopra la quale si trovano i resti delle creste genitali. conservato sotto forma di epitelio germinale inattivo.

Livelli di differenziazione sessuale e loro disturbi

Il genere umano è strettamente correlato alle caratteristiche dell'ontogenesi e della riproduzione. Esistono 8 livelli di differenziazione sessuale:

Sesso genetico (molecolare e cromosomico), ovvero sesso a livello di geni e cromosomi;

Sesso gametico, ovvero la struttura morfogenetica dei gameti maschili e femminili;

Sesso gonadico, o struttura morfogenetica dei testicoli e delle ovaie;

Sesso ormonale, ovvero l'equilibrio degli ormoni sessuali maschili o femminili nel corpo;

Sesso somatico (morfologico), ovvero dati antropometrici e morfologici sui genitali e sui caratteri sessuali secondari;

Genere mentale, ovvero l'autodeterminazione mentale e sessuale di un individuo;

Genere sociale o determinazione del ruolo dell'individuo nella famiglia e nella società;

Genere civile o sesso registrato al momento del rilascio del passaporto. Si chiama anche genere educativo.

Quando tutti i livelli di differenziazione di genere coincidono e tutti i collegamenti del processo riproduttivo sono normalizzati, una persona si sviluppa con un sesso biologico maschile o femminile normale, una potenza sessuale e generativa normale, un'identità sessuale, un orientamento e un comportamento psicosessuale.

Un diagramma delle relazioni tra i diversi livelli di differenziazione sessuale negli esseri umani è mostrato in Fig. 56.

L'inizio della differenziazione sessuale dovrebbe essere considerato 5 settimane di embriogenesi, quando attraverso la proliferazione del mesenchima si forma il tubercolo genitale, che potenzialmente rappresenta o il rudimento del glande o il rudimento del clitoride - questo dipende dalla formazione del futuro biologico sesso. Da questo periodo circa, le pieghe genitali si trasformano nello scroto o nelle labbra. Nel secondo caso, l'apertura genitale primaria si apre tra il tubercolo genitale e le pieghe genitali. Qualsiasi livello di differenziazione sessuale è strettamente correlato alla formazione sia della normale funzione riproduttiva che dei suoi disturbi, accompagnati da infertilità completa o incompleta.

Sesso genetico

Livello genetico

Il livello genetico della differenziazione sessuale è caratterizzato dall'espressione di geni che determinano la direzione della differenziazione sessuale delle formazioni cellulari bipotenziali (vedi sopra) secondo il tipo maschile o femminile. Stiamo parlando di un'intera rete genetica, comprendente geni situati sia sui gonosomi che sugli autosomi.

Alla fine del 2001, 39 geni erano classificati come geni che controllano l'ontogenesi degli organi riproduttivi e la differenziazione delle cellule germinali (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). A quanto pare adesso ce ne sono ancora di più. Diamo un'occhiata ai più importanti.

Non c'è dubbio che il posto centrale nella rete di controllo genetico della differenziazione sessuale maschile appartiene al gene SRY. Questo gene a copia singola, senza introni, è localizzato nella parte distale del braccio corto del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce il fattore di determinazione testicolare (TDF), presente anche negli uomini XX e nelle donne XY.

Riso. 56. Schema delle relazioni tra diversi livelli di differenziazione sessuale negli esseri umani (secondo Chernykh V.B. e Kurilo L.F., 2001). Geni coinvolti nella differenziazione gonadica e nell'ontogenesi degli organi genitali: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Ormoni e recettori ormonali: FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), AMH (ormone antimulleriano), AMHR (gene del recettore AMHR), T, AR (gene del recettore degli androgeni), GnRH (gene dell'ormone di rilascio delle gonadotropine ), GnRH-R (gene del recettore GnRH), LH-R (gene del recettore LH), FSH-R (gene del recettore FSH). Segni: “-” e “+” indicano l'assenza e la presenza di un effetto

Inizialmente, l'attivazione del gene SRY avviene nelle cellule del Sertoli, che producono l'ormone anti-Mülleriano, che colpisce le cellule di Leydig ad esso sensibili, che induce lo sviluppo dei tubuli seminiferi e la regressione dei dotti Mülleriani nel corpo maschile in via di sviluppo. In questo gene è stato riscontrato un gran numero di mutazioni puntiformi associate alla disgenesia gonadica e/o all'inversione sessuale.

In particolare, il gene SRY può essere deleto sul cromosoma Y e, durante la coniugazione cromosomica nella profase della prima divisione meiotica, può essere traslocato sul cromosoma X o su qualsiasi autosoma, il che porta anche a disgenesia gonadica e/o inversione sessuale .

Nel secondo caso si sviluppa l'organismo di una donna XY, con gonadi cordonali con genitali femminili esterni e femminilizzazione del fisico (vedi sotto).

Allo stesso tempo, è probabile la formazione di un organismo maschile XX, caratterizzato da un fenotipo maschile con un cariotipo femminile: questa è la sindrome di de la Chapelle (vedi sotto). La traslocazione del gene SRY sul cromosoma X durante la meiosi negli uomini avviene con una frequenza del 2% ed è accompagnata da gravi disturbi della spermatogenesi.

Negli ultimi anni è stato notato che il processo di differenziazione sessuale maschile coinvolge un numero di geni situati al di fuori del locus SRY (ce ne sono diverse dozzine). Ad esempio, la normale spermatogenesi richiede non solo la presenza di gonadi differenziate maschili, ma anche l'espressione geni che controllano lo sviluppo delle cellule germinali. Questi geni includono il gene del fattore di azoospermia AZF (Yq11), le cui microdelezioni causano disturbi della spermatogenesi; con essi si osserva sia una conta spermatica quasi normale che oligozoospermia. Un ruolo importante appartiene ai geni situati sul cromosoma X e sugli autosomi.

Se localizzato sul cromosoma X, questo è il gene DAX1. È localizzato in Xp21.2-21.3, nel cosiddetto locus di inversione sessuale dose-sensibile (DDS). Si ritiene che questo gene sia normalmente espresso negli uomini ed è coinvolto nel controllo dello sviluppo dei testicoli e delle ghiandole surrenali, che può portare alla sindrome adrenogenitale (AGS). Ad esempio, è stato scoperto che la duplicazione della regione DDS è associata all'inversione del sesso negli individui XY e la sua perdita è associata a un fenotipo maschile e a un'insufficienza surrenalica congenita legata all'X. In totale, sono stati identificati tre tipi di mutazioni nel gene DAX1: grandi delezioni, delezioni di un singolo nucleotide e sostituzioni di basi. Tutti portano all'ipoplasia della corteccia surrenale e all'ipoplasia testicolare dovuta alla ridotta differenziazione

reclutamento di cellule steroidogene durante l'ontogenesi delle ghiandole surrenali e delle gonadi, che si manifesta come AGS e Ipogonadismo ipogonadotropo a causa della carenza di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e testosterone. In tali pazienti si osservano gravi disturbi della spermatogenesi (fino al suo blocco completo) e displasia della struttura cellulare dei testicoli. E sebbene i pazienti sviluppino caratteristiche sessuali secondarie, il criptorchidismo è spesso osservato a causa della carenza di testosterone durante la migrazione dei testicoli nello scroto.

Un altro esempio di localizzazione genetica sul cromosoma X è il gene SOX3, che appartiene alla famiglia SOX ed è uno dei primi geni dello sviluppo (vedi Capitolo 12).

Nel caso della localizzazione del gene sugli autosomi, si tratta innanzitutto del gene SOX9, che è correlato al gene SRY e contiene una scatola HMG. Il gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q24-q25). Le sue mutazioni causano la displasia campomelica, manifestata da molteplici anomalie dello scheletro e degli organi interni. Inoltre, le mutazioni del gene SOX9 portano all'inversione sessuale XY (pazienti con fenotipo femminile e cariotipo maschile). In tali pazienti, i genitali esterni sono sviluppati secondo il tipo femminile o hanno una doppia struttura, e le loro gonadi disgenetiche possono contenere singole cellule germinali, ma sono più spesso rappresentate da strutture striate (cordoni).

I seguenti geni sono un gruppo di geni che regolano la trascrizione durante la differenziazione delle cellule coinvolte nell'ontogenesi gonadica. Tra questi ci sono i geni WT1, LIM1, SF1 e GATA4. Inoltre, i primi 2 geni sono coinvolti nella determinazione del sesso primario e i secondi due geni nella determinazione del sesso secondario.

Determinazione primaria delle gonadi in base al sesso inizia a 6 settimane di età dell'embrione e la differenziazione secondaria è causata dagli ormoni prodotti dai testicoli e dalle ovaie.

Diamo un'occhiata ad alcuni di questi geni. In particolare il gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13) e associato al tumore di Wilms. La sua espressione si trova nel mesoderma intermedio, differenziando il mesenchima del metanefro e le gonadi. È stato dimostrato il ruolo di questo gene come attivatore, coattivatore o anche repressore della trascrizione, necessario già allo stadio di cellule bipotenziali (prima dello stadio di attivazione del gene SRY).

Si presume che il gene WT1 sia responsabile dello sviluppo del tubercolo genitale e regoli il rilascio di cellule dall'epitelio celomico, che dà origine alle cellule del Sertoli.

Si ritiene inoltre che le mutazioni nel gene WT1 possano causare l'inversione del sesso quando i fattori regolatori coinvolti nella differenziazione sessuale sono carenti. Queste mutazioni sono spesso associate a sindromi caratterizzate da ereditarietà autosomica dominante, tra cui la sindrome WAGR, la sindrome di Denis-Drash e la sindrome di Frazier.

Ad esempio, la sindrome WAGR è causata dalla delezione del gene WT1 ed è accompagnata da tumore di Wilms, aniridia, malformazioni congenite del sistema genito-urinario, ritardo mentale, disgenesia gonadica e predisposizione ai gonadoblastomi.

La sindrome di Denis-Drash è causata da una mutazione missenso nel gene WT1 e solo talvolta si associa al tumore di Wilms, ma è quasi sempre caratterizzata dalla manifestazione precoce di una nefropatia grave con perdita di proteine ​​e disturbi dello sviluppo sessuale.

La sindrome di Frazier è causata da una mutazione nel sito donatore dell'esone 9 del gene WT1 e si manifesta con disgenesia gonadica (fenotipo femminile con cariotipo maschile), nefropatia a esordio tardivo e sclerosi focale dei glomeruli renali.

Consideriamo anche il gene SF1, localizzato sul cromosoma 9 e che agisce come attivatore (recettore) della trascrizione dei geni coinvolti nella biosintesi degli ormoni steroidei. Il prodotto di questo gene attiva la sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig e regola l'espressione degli enzimi che controllano la biosintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. Inoltre, il gene SF1 regola l'espressione del gene DAX1, che ha un sito SF1 nel suo promotore. Si presume che durante la morfogenesi ovarica, il gene DAX1 impedisca la trascrizione del gene SOX9 attraverso la repressione della trascrizione del gene SF1. Infine, il gene CFTR, noto come gene della fibrosi cistica, è ereditato con modalità autosomica recessiva. Questo gene è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31) e codifica per una proteina responsabile del trasporto transmembrana degli ioni cloro. La considerazione di questo gene è opportuna, poiché nei maschi portatori dell'allele mutante del gene CFTR si osservano spesso l'assenza bilaterale dei vasi deferenti e anomalie dell'epididimo, che portano ad azoospermia ostruttiva.

Livello cromosomico

Come sai, un ovulo porta sempre un cromosoma X, mentre uno spermatozoo porta un cromosoma X o un cromosoma Y (il loro rapporto è approssimativamente lo stesso). Se l'uovo è fecondato

è formato da uno spermatozoo con un cromosoma X, il futuro organismo sviluppa un sesso femminile (cariotipo: 46, XX; contiene due gonosomi identici). Se un ovulo viene fecondato da uno spermatozoo con un cromosoma Y, si forma il sesso maschile (cariotipo: 46, XY; contiene due gonosomi diversi).

Pertanto, la formazione del sesso maschile dipende normalmente dalla presenza di un cromosoma X e di uno Y nell'insieme cromosomico. Il cromosoma Y svolge un ruolo decisivo nella differenziazione sessuale. Se non è presente, la differenziazione sessuale avviene secondo il tipo femminile, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Attualmente sono stati identificati 92 geni sul cromosoma Y. Sul braccio lungo di questo cromosoma, oltre ai geni che compongono il sesso maschile, sono localizzati:

GBY (gene del gonadoblastoma) o oncogene che avvia un tumore nelle gonadi disgenetiche sviluppandosi in forme a mosaico con cariotipo 45,X/46,XY in individui con fenotipo maschile e femminile;

GCY (locus di controllo della crescita), situato prossimale a parte di Yq11; la sua perdita o interruzione di sequenze provoca bassa statura;

SHOX (locus della regione pseudoautosomica I), coinvolto nel controllo della crescita;

Gene proteico membrane cellulari o l'antigene di istocompatibilità H-Y, precedentemente erroneamente considerato il fattore principale nella determinazione del sesso.

Consideriamo ora i disturbi genetici sessuali a livello cromosomico. Questo tipo di disturbo è solitamente associato ad un'errata segregazione dei cromosomi nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, nonché a mutazioni cromosomiche e genomiche, per cui, invece di avere due gonosomi e autosomi identici o diversi, possono verificarsi Essere:

Anomalie numeriche dei cromosomi, in cui il cariotipo rivela uno o più gonosomi o autosomi aggiuntivi, l'assenza di uno dei due gonosomi o le loro varianti a mosaico. Esempi di tali disturbi includono: sindromi di Klinefelter - polisomia del cromosoma X negli uomini (47, XXY), polisomia del cromosoma Y negli uomini (47, XYY), sindrome triplo-X (polisomia del cromosoma X nelle donne (47, XXX ), sindrome di Shereshevskij-Turner (monosomia sul cromosoma X nelle donne, 45, X0), casi di mosaico di aneuploidie sui gonosomi; marcatore

Oppure minicromosomi derivati ​​da uno dei gonosomi (suoi derivati), nonché sindromi da trisomia autosomica, tra cui la sindrome di Down (47, XX, +21), la sindrome di Patau (47, XY, +13) e la sindrome di Edwards (47, XX, +18)). Anomalie strutturali dei cromosomi, in cui una parte di un gonosoma o autosoma viene rilevata nel cariotipo, che è definito come micro e macrodelezioni dei cromosomi (perdita di singoli geni e intere sezioni, rispettivamente). Le microdelezioni comprendono: la delezione di una sezione del braccio lungo del cromosoma Y (locus Yq11) e la perdita associata del locus AZF o fattore di azoospermia, nonché la delezione del gene SRY, che porta a disturbi della spermatogenesi, della differenziazione gonadica e XY inversione di sesso. In particolare, il locus AZF contiene una serie di geni e famiglie di geni responsabili di alcune fasi della spermatogenesi e della fertilità negli uomini. Il locus ha tre sottoregioni attive: a, b e c. Il locus è presente in tutte le cellule tranne i globuli rossi. Tuttavia, il locus è attivo solo nelle cellule del Sertoli.

Si ritiene che il tasso di mutazione del locus AZF sia 10 volte superiore al tasso di mutazione negli autosomi. La causa dell'infertilità maschile è alto rischio trasmissione delle delezioni Y che colpiscono questo locus ai figli. Negli ultimi anni, il test del locus è diventato una regola obbligatoria durante la fecondazione in vitro (IVF), così come negli uomini con un numero di spermatozoi inferiore a 5 milioni/ml (azoospermia e oligospermia grave).

Le macrodelezioni includono: sindrome di de la Chapelle (46, XX-maschio), sindrome di Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindrome del “grido del gatto” (46, XY, 5p-), sindrome della monosomia parziale del cromosoma 9 (46, XX, 9р-). Ad esempio, la sindrome di de la Chapelle è un ipogonadismo con fenotipo maschile, orientamento psicosociale maschile e genotipo femminile. Clinicamente è simile alla sindrome di Klinefelter, combinata con ipoplasia testicolare, azoospermia, ipospadia (deficit di testosterone dovuto all'insufficienza intrauterina della sua sintesi da parte delle cellule di Leydig), moderata ginecomastia, sintomi oculari, ridotta conduzione cardiaca e ritardo della crescita. I meccanismi patogenetici sono strettamente correlati ai meccanismi del vero ermafroditismo (vedi sotto). Entrambe le patologie si sviluppano sporadicamente, spesso nelle stesse famiglie; la maggior parte dei casi di SRY sono negativi.

Oltre alle micro- e macrodelezioni, si distinguono inversioni peri- e paracentriche (un tratto di cromosoma gira di 180° all'interno del cromosoma coinvolgendo il centromero oppure all'interno di un braccio senza coinvolgere il centromero). Secondo la più recente nomenclatura dei cromosomi, l'inversione è indicata dal simbolo Ph. Nei pazienti con infertilità e aborto spontaneo, vengono spesso rilevati spermatogenesi a mosaico e oligospermia associati ad inversioni dei seguenti cromosomi:

Cromosoma 1; Si osserva spesso la Ph 1p34q23 che provoca il blocco completo della spermatogenesi; La Ph 1p32q42 viene rilevata meno frequentemente, determinando un blocco della spermatogenesi allo stadio di pachitene;

Cromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 e 21.

Le traslocazioni reciproche e non reciproche (scambio reciproco uguale e disuguale tra cromosomi non omologhi) si verificano tra cromosomi di tutti i gruppi classificati. Un esempio di traslocazione reciproca è la traslocazione autosomica Y, accompagnata da alterata differenziazione sessuale, riproduzione e infertilità negli uomini a causa dell'aplasia dell'epitelio spermatogenico, dell'inibizione o del blocco della spermatogenesi. Un altro esempio sono le rare traslocazioni tra gonosomi XY, YY. Il fenotipo in questi pazienti può essere femminile, maschile o duale. Negli uomini con traslocazione Y-Y, si osserva oligo o azoospermia a seguito del blocco parziale o completo della spermatogenesi nello stadio di formazione degli spermatociti I.

Una classe speciale è rappresentata dalle traslocazioni di tipo Robertsoniano tra cromosomi acrocentrici. Si verificano più spesso negli uomini con spermatogenesi compromessa e/o infertilità rispetto alle traslocazioni reciproche. Ad esempio, la traslocazione Robertsoniana tra i cromosomi 13 e 14 porta alla completa assenza di spermatogoni nei tubuli seminiferi o a lievi cambiamenti nel loro epitelio. Nel secondo caso, gli uomini riescono a mantenere la fertilità, anche se nella maggior parte dei casi presentano un blocco della spermatogenesi allo stadio di spermatociti. La classe delle traslocazioni comprende anche cromosomi policentrici o dicentrici (con due centromeri) e cromosomi ad anello (anelli centrici). I primi nascono dallo scambio di due frammenti centrici di cromosomi omologhi e vengono rilevati in pazienti con disturbi riproduttivi. Queste ultime sono strutture chiuse ad anello che coinvolgono il centromero. La loro formazione è associata al danneggiamento di entrambi i bracci del cromosoma, con conseguente formazione delle estremità libere del suo frammento

Sesso gametico

Per illustrare le possibili cause e meccanismi delle violazioni del livello gametico della differenziazione sessuale, consideriamo, sulla base dei dati della microscopia elettronica, il processo di formazione dei gameti durante la normale meiosi. Nella fig. 57 mostra un modello del complesso sinaptonemico (SC), che riflette la sequenza di eventi durante la sinapsi e la desinapsi dei cromosomi coinvolti nell'incrocio.

Nella fase iniziale della prima divisione della meiosi, corrispondente alla fine dell'interfase (stadio del proleptotene), i cromosomi parentali omologhi vengono decondensati e in essi sono visibili elementi assiali che iniziano a formarsi. Ciascuno dei due elementi comprende due cromatidi fratelli (rispettivamente 1 e 2 e 3 e 4). In questo e nel successivo (secondo) stadio - leptotene - avviene la formazione diretta di elementi assiali di cromosomi omologhi (sono visibili gli anelli di cromatina). L'inizio del terzo stadio - lo zigotene - è caratterizzato dalla preparazione all'assemblaggio dell'elemento centrale del SC, e alla fine della sinapsi dello zigotene o coniugazione(restando avanti

Riso. 57. Modello del complesso sinaptonemico (secondo Preston D., 2000). I numeri 1, 2 e 3, 4 indicano i cromatidi fratelli dei cromosomi omologhi. Altre spiegazioni sono fornite nel testo

lunghezza) di due elementi laterali del SC, che insieme formano un elemento centrale, o bivalente, comprendente quattro cromatidi.

Durante lo zigotene i cromosomi omologhi si orientano con le estremità telomeriche verso uno dei poli del nucleo. La formazione dell'elemento centrale del SC è completamente completata nella fase successiva (quarta) - pachitene, quando, come risultato del processo di coniugazione, si forma un numero aploide di bivalenti sessuali. Ogni bivalente ha quattro cromatidi: questa è la cosiddetta struttura cromomerica. A partire dallo stadio di pachitene, il bivalente sessuale si sposta gradualmente alla periferia del nucleo cellulare, dove si trasforma in un corpo riproduttivo denso. Nel caso della meiosi maschile, questo sarà uno spermatozoo del primo ordine. Nella fase successiva (quinta) - diplotene - la sinapsi dei cromosomi omologhi viene completata e si verifica la loro desinapsi o repulsione reciproca. In questo caso, il CS si riduce gradualmente e si conserva solo nelle aree dei chiasmi o nelle zone in cui avviene direttamente lo scambio di crossover o ricombinazione di materiale ereditario tra cromatidi (vedi Capitolo 5). Tali zone sono chiamate nodi di ricombinazione.

Il chiasma è quindi una regione del cromosoma in cui due dei quattro cromatidi del bivalente sessuale entrano in contatto tra loro. Sono i chiasmi che tengono i cromosomi omologhi in una coppia e assicurano la divergenza degli omologhi ai diversi poli nell'anafase I. La repulsione che si verifica nel diplotene continua nella fase successiva (sesto) - diacinesi, quando la modifica degli elementi assiali avviene con la separazione degli assi dei cromatidi. La diacinesi termina con la condensazione dei cromosomi e la distruzione della membrana nucleare, che corrisponde alla transizione delle cellule alla metafase I.

Nella fig. 58 mostra una rappresentazione schematica degli elementi assiali o di due trefoli laterali (ovali) - le aste dello spazio centrale del SC con la formazione di sottili linee trasversali tra loro. Nello spazio centrale del SC tra le aste laterali è visibile una fitta zona di linee trasversali sovrapposte e sono visibili gli anelli di cromatina che si estendono dalle aste laterali. L'ellisse più chiara nello spazio centrale del CS è un nodulo di ricombinazione. Durante l'ulteriore meiosi (ad esempio, nel maschio) all'inizio dell'anafase II, quattro cromatidi divergono, formando monovalenti lungo gosomi separati X e Y, e quindi quattro cellule sorelle, o spermatidi, si formano da ciascuna cellula in divisione. Ogni spermatide ha un set aploide

cromosomi (ridotti della metà) e contiene materiale genetico ricombinato.

Durante il periodo della pubertà nel corpo maschile, gli spermatidi entrano nella spermatogenesi e, grazie ad una serie di trasformazioni morfofisiologiche, si trasformano in spermatozoi funzionalmente attivi.

I disturbi sessuali gametici sono il risultato di un alterato controllo genetico della migrazione delle cellule germinali primordiali (PPC) nell'anlage delle gonadi, che porta ad una diminuzione del numero o addirittura alla completa assenza di cellule di Sertoli (sindrome delle cellule di Sertoli), oppure il risultato del verificarsi di mutazioni meiotiche che causano l'interruzione della coniugazione dei cromosomi omologhi nello zigotene.

Di norma, le violazioni del sesso gametico sono causate da anomalie dei cromosomi nei gameti stessi, che, ad esempio, nel caso della meiosi maschile si manifesta con oligo-, azoo- e teratozoospermia, che influiscono negativamente sulla capacità riproduttiva di un uomo .

È stato dimostrato che anomalie dei cromosomi nei gameti portano alla loro eliminazione, alla morte dello zigote, dell'embrione, del feto e del neonato, causano infertilità assoluta e relativa maschile e femminile, e sono causa di aborti spontanei, gravidanze mancate, nati morti, nascite di bambini con difetti dello sviluppo e mortalità infantile precoce.

Sesso gonadico

La differenziazione del sesso gonadico comporta la creazione nel corpo della struttura morfogenetica delle gonadi: testicoli o ovaie (vedi Fig. 54 sopra).

Quando i cambiamenti del sesso gonadico sono causati da fattori genetici e ambientali, i disturbi principali sono: età-

Riso. 58. Rappresentazione schematica dello spazio centrale del complesso sinaptonemico (secondo Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadica (incluso il tipo misto) e vero ermafroditismo. Sistema riproduttivo entrambi i sessi si sviluppano all'inizio dell'ontogenesi intrauterina secondo un unico piano parallelamente allo sviluppo del sistema escretore e delle ghiandole surrenali - le cosiddette fase indifferente. La prima formazione del sistema riproduttivo sotto forma di epitelio celomico avviene nell'embrione sulla superficie del rene primario - il corpo di Wolff. Poi arriva lo stadio dei gonoblasti (epitelio delle creste genitali), da cui si sviluppano i gonociti. Sono circondati da cellule epiteliali follicolari che forniscono trofismo.

Filamenti costituiti da gonociti e cellule follicolari entrano nello stroma del rene primario dalle creste genitali e allo stesso tempo il dotto mulleriano (paramesonefrico) corre dal corpo del rene primario alla cloaca. Segue lo sviluppo separato delle gonadi maschili e femminili. Quello che succede è questo:

UN. Genere maschile. Il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando un cordone sessuale (cordone), che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, scorrendo nel suo dotto e dà origine ai tubuli seminiferi dei testicoli. In questo caso i tubuli efferenti sono formati dai tubuli renali. Successivamente, la parte superiore del dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo e la parte inferiore si trasforma nel dotto deferente. I testicoli e la prostata si sviluppano dalla parete del seno urogenitale.

L'azione degli ormoni gonadici maschili (androgeni) dipende dall'azione degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore. La produzione di androgeni è assicurata dalla secrezione congiunta di cellule interstiziali dei testicoli, epitelio spermatogeno e cellule di supporto.

La prostata è un organo ghiandolare-muscolare costituito da due lobi laterali e da un istmo (lobo medio). Nella prostata ci sono circa 30-50 ghiandole, la loro secrezione viene rilasciata nei vasi deferenti al momento dell'eiaculazione. Ai prodotti secreti dalle vescicole seminali e dalla prostata (sperma primario), mentre si muovono lungo i vasi deferenti e l'uretra, si aggiungono i prodotti mucoidi e simili delle ghiandole bulbouretrali o cellule di Cooper (nella parte superiore dell'uretra). Tutti questi prodotti vengono miscelati e escono sotto forma di sperma definitivo, un liquido a reazione leggermente alcalina, che contiene spermatozoi e contiene sostanze necessarie al loro funzionamento: fruttosio, acido citrico,

zinco, calcio, ergotonina, una serie di enzimi (proteinasi, glucosidasi e fosfatasi).

B. Femmina. Il mesenchima si sviluppa alla base del corpo del rene primario, che porta alla distruzione delle estremità libere dei cordoni riproduttivi. In questo caso, il dotto del rene primario si atrofizza e il dotto mulleriano, al contrario, si differenzia. Le sue parti superiori diventano le tube di Falloppio, le cui estremità si aprono in imbuti e racchiudono le ovaie. Le parti inferiori dei dotti mulleriani si uniscono e danno origine all'utero e alla vagina.

Il midollo delle ovaie diventa i resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio) i cordoni genitali continuano a crescere nella parte corticale delle future ovaie. I prodotti delle gonadi femminili sono l'ormone follicolo-stimolante (estrogeno) o follicolina e il progesterone.

La crescita follicolare, l'ovulazione, i cambiamenti ciclici nel corpo luteo, l'alternanza della produzione di estrogeni e progesterone sono determinati dalle relazioni (spostamenti) tra gli ormoni gonadotropi della ghiandola pituitaria e gli attivatori specifici della zona adrenoipofisiotropica dell'ipotalamo, che controlla la ghiandola pituitaria . Pertanto, le violazioni dei meccanismi regolatori a livello dell'ipotalamo, dell'ipofisi e delle ovaie, che si sono sviluppate, ad esempio, a seguito di tumori, lesioni cerebrali traumatiche, infezioni, intossicazioni o stress psico-emotivo, sconvolgono la funzione sessuale e diventano il cause di pubertà prematura o irregolarità mestruali.

Genere ormonale

Il sesso ormonale è il mantenimento dell'equilibrio degli ormoni sessuali maschili e femminili (androgeni ed estrogeni) nel corpo. L'inizio determinante dello sviluppo del corpo secondo il tipo maschile sono due ormoni androgeni: l'ormone anti-Mülleriano, o AMH (fattore MIS), che provoca la regressione dei dotti mulleriani, e il testosterone. Il fattore MIS è attivato dal gene GATA4, situato in 19p13.2-33 e che codifica per una proteina, una glicoproteina. Il suo promotore contiene un sito che riconosce il gene SRY, che è legato dalla sequenza consenso AACAAT/A.

La secrezione dell'ormone AMN inizia a 7 settimane di ebriogenesi e continua fino alla pubertà, per poi diminuire bruscamente negli adulti (mantenendosi a un livello molto basso).

Si ritiene che l’AMN sia necessario per lo sviluppo testicolare, la maturazione degli spermatozoi e l’inibizione della crescita delle cellule tumorali. Sotto il controllo del testosterone, dai dotti di Wolff si formano gli organi genitali maschili interni. Questo ormone viene convertito in 5-alfatestosterone e con il suo aiuto si formano i genitali maschili esterni dal seno urogenitale.

La biosintesi del testosterone viene attivata nelle cellule di Leydig dall'attivatore trascrizionale codificato dal gene SF1 (9q33).

Entrambi questi ormoni hanno sia locale che azione generale sulla mascolinizzazione dei tessuti bersaglio extragenitali, che causa dismorfismi sessuali del sistema nervoso centrale, degli organi interni e delle dimensioni corporee.

Pertanto, un ruolo importante nella formazione finale dei genitali maschili esterni appartiene agli androgeni prodotti nelle ghiandole surrenali e nei testicoli. Inoltre, è necessario non solo livello normale androgeni, ma i loro recettori normalmente funzionanti, altrimenti si sviluppa la sindrome da insensibilità agli androgeni (ATS).

Il recettore degli androgeni è codificato dal gene AR, situato in Xq11. In questo gene sono state identificate oltre 200 mutazioni puntiformi (per lo più sostituzioni di singoli nucleotidi) associate all'inattivazione del recettore. A loro volta, gli estrogeni e i loro recettori svolgono un ruolo importante nella determinazione del sesso secondario negli uomini. Sono necessari per migliorare la loro funzione riproduttiva: maturazione degli spermatozoi (aumentando i loro indicatori di qualità) e del tessuto osseo.

I disturbi ormonali sessuali si verificano a causa di difetti nella biosintesi e nel metabolismo degli androgeni e degli estrogeni coinvolti nella regolazione della struttura e del funzionamento degli organi del sistema riproduttivo, che causano lo sviluppo di una serie di malattie congenite ed ereditarie, come AGS, ipogonadismo ipergonadotropo, ecc. Ad esempio, i genitali esterni negli uomini sono formati di tipo femminile con carenza o completa assenza di androgeni, indipendentemente dalla presenza o assenza di estrogeni.

Genere somatico

I disturbi sessuali somatici (morfologici) possono essere causati da difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio (organi), che sono associati allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile o alla sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

La sindrome è caratterizzata da una ereditarietà di tipo X-linked ed è la causa più comune di falso ermafroditismo maschile, manifestandosi in forme complete e incomplete. Si tratta di pazienti con un fenotipo femminile e un cariotipo maschile. I loro testicoli si trovano intraperitonealmente o lungo i canali inguinali. I genitali esterni presentano vari gradi di mascolinizzazione. I derivati ​​​​dei dotti mulleriani - l'utero, le tube di Falloppio - sono assenti, il processo vaginale si accorcia e termina alla cieca.

I derivati ​​dei dotti di Wolff - i dotti deferenti, le vescicole seminali e l'epididimo - sono ipoplastici a vari livelli. Durante la pubertà, i pazienti sperimentano uno sviluppo normale delle ghiandole mammarie, ad eccezione del pallore e della diminuzione del diametro delle areole dei capezzoli e della scarsa crescita dei peli pubici e ascellari. A volte la crescita secondaria dei peli è assente. Nei pazienti, l'interazione degli androgeni e dei loro recettori specifici è interrotta, quindi gli uomini genetici si sentono donne (a differenza dei transessuali). L'esame istologico rivela l'iperplasia delle cellule di Leydig e delle cellule del Sertoli, nonché l'assenza di spermatogenesi.

Un esempio di femminilizzazione testicolare incompleta è la sindrome di Reifenstein. Di solito è un fenotipo maschile con ipospadia, ginecomastia, cariotipo maschile e infertilità. Tuttavia, può esistere un fenotipo maschile con difetti significativi nella mascolinizzazione (micropene, ipospadia perineale e criptorchidismo), così come un fenotipo femminile con clitoromegalia moderata e lieve fusione delle labbra. Inoltre, negli uomini fenotipici con mascolinizzazione completa, viene identificata una forma lieve di sindrome di femminilizzazione testicolare con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Genere mentale, sociale e civile

La considerazione dei disturbi di genere mentali, sociali e civili in una persona non è il compito di questo sussidio didattico, poiché questo tipo di violazione riguarda deviazioni nell'identità sessuale e nell'autoeducazione, nell'orientamento sessuale e nel ruolo di genere dell'individuo e simili fattori mentali, psicologici e altri fattori socialmente significativi dello sviluppo sessuale.

Consideriamo l'esempio del transessualismo (uno dei disturbi mentali di genere più comuni), accompagnato dal desiderio patologico di un individuo di cambiare il proprio genere. Spesso questa sindrome

chiamata inversione sessuale-estetica (eolismo) o ermafroditismo mentale.

L’autoidentificazione e il comportamento sessuale di un individuo vengono stabiliti nel periodo prenatale dello sviluppo corporeo attraverso la maturazione delle strutture dell’ipotalamo, che in alcuni casi può portare allo sviluppo della transessualità (intersessualità), cioè dualità della struttura dei genitali esterni, ad esempio, con AGS. Questa dualità porta alla registrazione errata del genere civile (passaporto). Sintomi principali: inversione dell'identità di genere e socializzazione dell'individuo, manifestata nel rifiuto del proprio genere, disadattamento psicosociale e comportamento autodistruttivo. L'età media dei pazienti è solitamente di 20-24 anni. Il transessualismo maschile è molto più comune del transessualismo femminile (3:1). Sono stati descritti casi familiari e casi di transessualismo tra gemelli monozigoti.

La natura della malattia non è chiara. Le ipotesi psichiatriche generalmente non sono confermate. In una certa misura, la spiegazione potrebbe essere la differenziazione del cervello dipendente dagli ormoni, che avviene parallelamente allo sviluppo dei genitali. Ad esempio, la relazione tra i livelli degli ormoni sessuali e dei neurotrasmettitori durante periodi critici sviluppo di un bambino con identificazione di genere e orientamento psicosociale. Inoltre, si presume che il background genetico del transessualismo femminile possa essere un deficit di 21-idrossilasi nella madre o nel feto, causato da stress prenatale, la cui frequenza è significativamente più alta nei pazienti rispetto alla popolazione generale.

Le cause del transessualismo possono essere viste da due prospettive.

Prima posizione- si tratta di una violazione della differenziazione del sesso mentale dovuta a una discrepanza tra la differenziazione dei genitali esterni e la differenziazione del centro sessuale del cervello (anticipo della prima e ritardo della seconda differenziazione).

Seconda posizioneè una violazione della differenziazione del sesso biologico e della formazione del successivo comportamento sessuale a causa di un difetto nei recettori degli ormoni sessuali o della loro espressione anormale. È possibile che questi recettori possano essere localizzati nelle strutture cerebrali necessarie per la formazione del successivo comportamento sessuale. Va inoltre notato che il transessualismo è l’opposto della sindrome testicolare

femminilizzazione, in cui i pazienti non hanno mai dubbi sulla propria appartenenza femmina. Inoltre, questa sindrome dovrebbe essere distinta dalla sindrome del travestitismo in quanto problema psichiatrico.

Classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione

Attualmente esistono molte classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione. Di norma, tengono conto delle caratteristiche della differenziazione sessuale, del polimorfismo genetico e clinico nei disturbi dello sviluppo sessuale, dello spettro e della frequenza dei disturbi genetici, cromosomici e ormonali e di altre caratteristiche. Consideriamo una delle classificazioni più recenti e complete (Grumbach M. et al., 1998). Evidenzia quanto segue.

IO. Disturbi della differenziazione gonadica.

Vero ermafroditismo.

Disgenesia gonadica nella sindrome di Klinefelter.

Sindrome da disgenesia gonadica e sue varianti (sindrome di Shereshevsky-Turner).

Forme complete e incomplete di disgenesia XX e disgenesia XY delle gonadi. Consideriamo ad esempio la disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY: se il gene SRY determina la differenziazione delle gonadi in testicoli, allora le sue mutazioni portano alla disgenesia gonadica negli embrioni XY. Si tratta di individui con fenotipo femminile, alta statura, corporatura maschile e cariotipo. Presentano una struttura femminile o duale dei genitali esterni, assenza di sviluppo delle ghiandole mammarie, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli sessuali, ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio e delle stesse gonadi, rappresentate da cordoni di tessuto connettivo situati in alto nel bacino. Questa sindrome è spesso definita una forma pura di disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY.

II. Falso ermafroditismo femminile.

Indotto dagli androgeni.

Ipoplasia surrenale congenita o AHS. Si tratta di una comune malattia autosomica recessiva, che nel 95% dei casi deriva da un deficit dell'enzima 21-idrossilasi (citocromo P45 C21). Si distingue in forma “classica” (frequenza nella popolazione 1:5.000-10.000 nati) e forma “non classica” (frequenza 1:27-333) a seconda della manifestazione clinica. Gene della 21-idrossilasi

(CYP21B) è mappato sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). In questo locus sono stati identificati due geni localizzati in tandem: il gene CYP21B funzionalmente attivo e lo pseudogene CYP21A, che è inattivo a causa di una delezione nell'esone 3, o di un'inserzione frameshift nell'esone 7, o di una mutazione non senso nell'esone 8. La presenza di uno pseudogene porta a disturbi dell'appaiamento cromosomico nella meiosi e, di conseguenza, alla conversione genetica (spostamento di un frammento del gene attivo in uno pseudogene) o alla cancellazione di parte del gene senso, che interrompe la funzione del gene attivo. La conversione genica rappresenta l'80% delle mutazioni e le delezioni rappresentano il 20% delle mutazioni.

Il deficit di aromatasi o la mutazione del gene CYP 19, ARO (P450 - gene dell'aromatasi), è localizzato nel segmento 15q21.1.

Ricezione di androgeni e progestinici sintetici dalla madre.

Non indotto da androgeni, causato da fattori teratogeni e associato a malformazioni dell'intestino e delle vie urinarie.

III. Falso ermafroditismo maschile.

1. Insensibilità del tessuto testicolare all'hCG e all'LH (agenesia e ipoplasia cellulare).

2. Difetti congeniti nella biosintesi del testosterone.

2.1. Difetti degli enzimi che influenzano la biosintesi dei corticosteroidi e del testosterone (opzioni iperplasia congenita corteccia surrenale):

■ Difetto STAR (forma lipidica dell'iperplasia surrenalica congenita);

■ deficit di 3 beta-HSD (3 betaidrocorticoidi deidrogenasi);

■ deficit del gene CYP 17 (gene del citocromo P450C176) o 17alfa-idrossilasi-17,20-liasi.

2.2. Difetti enzimatici che interrompono principalmente la biosintesi del testosterone nei testicoli:

■ Deficit di CYP 17 (gene del citocromo P450C176);

■ Deficit di 17 beta-idrosteroide deidrogenasi, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Difetti nella sensibilità dei tessuti bersaglio agli androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilità agli androgeni (resistenza):

sindrome della completa femminilizzazione testicolare (sindrome

Morris);

sindrome di femminilizzazione testicolare incompleta (malattia di Reifenstein);

Insensibilità agli androgeni nel fenotipo uomini normali.

■ 2.3.2. Difetti nel metabolismo del testosterone nei tessuti periferici - deficit di gamma reduttasi 5 (SRD5A2) o ipospadia perineoscrotale pseudovaginale.

■ 2.3.3. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico:

disgenesia gonadica XY incompleta (mutazione del gene WT1) o sindrome di Frazier;

Mosaicismo X/XY e anomalie strutturali (Xp+, 9p-,

mutazione missenso del gene WT1 o sindrome di Denis-Drash; Delezione del gene WT1 o sindrome WAGR; Mutazione del gene SOX9 o displasia campomelica; Mutazione del gene SF1;

Femminilizzazione testicolare legata all'X o sindrome di Morris.

■ 2.3.4. Difetti nella sintesi, secrezione e risposta all'ormone anti-Mulleriano - sindrome del dotto Mülleriano persistente

■ 2.3.5. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato da progestinici ed estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato dall'esposizione fattori chimici ambiente.

IV. Forme non classificate di anomalie dello sviluppo sessuale negli uomini: ipospadia, doppio sviluppo dei genitali negli uomini XY con mCD.

CAUSE GENEtiche DI INFERTILITÀ

Le cause genetiche dell'infertilità includono: mutazioni sinaptiche e desinaptiche, sintesi anormale e assemblaggio di componenti SC (vedere sesso gametico sopra).

Un certo ruolo è giocato dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in qualsiasi delle sue fasi e stadi. Una piccola parte dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio di pachitene nella profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule nel leptotene e nello zigotene, l'assenza di una vescicola sessuale nel pachitene, causando la presenza di una vescicola non coniugante segmento bivalente e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più comuni sono le mutazioni desinaptiche, che bloccano la gametogenesi fino allo stadio di metafase I, causando difetti nel SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità e asimmetria della coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptati, le loro associazioni con bivalenti sessuali XY, che non sono spostati alla periferia del nucleo, ma “ancorati” nella sua parte centrale. In tali nuclei non si formano corpi sessuali e le cellule con questi nuclei sono soggette a selezione allo stadio di pachitene: questo è il cosiddetto arresto disgustoso.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversione di genere (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); aumento o diminuzione dell'eterocromatina costitutiva pericentromerica; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni dei geni legati all'Y (ad esempio, microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni di geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Consideriamo la sindrome di Kalman: si tratta di un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in individui di entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto dell'ipotalamo, che si manifesta con una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta ad una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte dell'ipofisi e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. È accompagnato da un difetto dei nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale per dimensioni e consistenza), non vi è visione dei colori, vi è sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte si verifica la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti da cellule del Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Sono assenti le cellule di Leydig, sono invece presenti precursori mesenchimali che, con l'introduzione delle gonadotropine, si sviluppano nelle cellule di Leydig. La forma legata all'X della sindrome di Kallmann è causata da una mutazione nel gene KAL1, che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi verso l'ipotalamo. È stata descritta anche la trasmissione autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni del gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza dei vasi deferenti; Sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: insufficienza dell'attività degli enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività della reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

Infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomali (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica con bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portatrice del cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta il cromosoma Y o presenta traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, così come negli ovociti di donne con cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: modulo completo femminilizzazione testicolare; Sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); Sindrome di Kallmann (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, i recettori LH e FSH e il recettore GnRH; Sindromi BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; carenza di enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; Mutazioni del gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate all’infertilità maschile e femminile. In particolare, non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune “sindrome di Kartagener autosomica recessiva”, ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule epiteliali ciliate delle vie respiratorie superiori, dei flagelli spermatici e della fibria villosa dell'ovidotto. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, comprese numerose mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusiti, inversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni ossee Petto, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne affetti da questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o dalla fibria dei villi dell'ovidotto. Inoltre, i pazienti presentano anosmia secondaria, perdita moderata dell'udito e polipi nasali.

CONCLUSIONE

Come parte integrante del programma generale di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che determinano lo sviluppo di malattie ereditarie e congenite malattie, disfunzioni riproduttive e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è la dimostrazione più chiara delle cause e dei meccanismi comuni di sviluppo e formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi del corpo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

Nella rete genetica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano ci sono: nel corpo femminile - 1700+39 geni, nel corpo maschile - 2400+39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genetica degli organi del sistema riproduttivo passerà al secondo posto in termini di numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (con 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genetica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione cromosomica nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

• Baranov V.S.
• Ailamazyan E.K.

Parole chiave

RIPRODUZIONE / GENETICA ECOLOGICA/ GIOMETOGENESI / TERATOLOGIA / MEDICINA PREDITTIVA / PASSAPORTO GENETICO

annotazione articolo scientifico su medicina e sanità, autore del lavoro scientifico - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Revisione dei dati che indicano lo stato sfavorevole della salute riproduttiva della popolazione della Federazione Russa. Vengono considerati i fattori esogeni endogeni (genetici) e dannosi che interrompono la riproduzione umana, le peculiarità dell'azione dei fattori dannosi sui processi di spermatogenesi e oogenesi, nonché sugli embrioni umani a diversi stadi di sviluppo. Vengono presi in considerazione gli aspetti genetici della sterilità maschile e femminile e l'influenza dei fattori ereditari sui processi dell'embriogenesi. Vengono presentati i principali algoritmi per la prevenzione delle patologie ereditarie e congenite prima del concepimento (prevenzione primaria), dopo il concepimento (diagnosi prenatale) e dopo la nascita (prevenzione terziaria). Sono stati rilevati i successi esistenti rilevamento precoce cause genetiche delle disfunzioni riproduttive e prospettive di miglioramento della salute riproduttiva della popolazione russa sulla base dell'introduzione diffusa di tecnologie avanzate e dei risultati della medicina molecolare: biochip, mappa genetica della salute riproduttiva, passaporto genetico.

argomenti correlati lavori scientifici sulla medicina e l'assistenza sanitaria, autore del lavoro scientifico - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Fasi della formazione, principali risultati e prospettive per lo sviluppo del laboratorio di diagnostica prenatale dell'Istituto di ricerca di ostetricia e ginecologia intitolato. D. O. Otta RAMS

  2007 / Baranov V.S.

• Figli concepiti dopo la morte di un genitore: definizione dei diritti di discendenza ed eredità

  2016 / Shelutto Marina Lvovna

• Testare i geni del sistema di disintossicazione nella prevenzione di alcune malattie multifattoriali

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetica dell'aborto spontaneo

  2007 / Bespalova O.N.

• Migliorare la diagnosi precoce e la prognosi delle malattie ereditarie attraverso l’ecografia e la consulenza genetica

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Cause genetiche ecologiche di compromissione della riproduzione umana e loro prevenzione

Viene presentata una revisione dei dati che confermano la salute riproduttiva sfavorevole delle popolazioni russe. I fattori ambientali endogeni (genetici) e dannosi che contribuiscono al declino della salute riproduttiva in Russia sono delineati con particolare attenzione ai loro effetti sull'oogenesi, sulla spermatogenesi e sui primi embrioni umani. Vengono presentati gli aspetti genetici della sterilità maschile e femminile nonché l'impatto dei fattori ereditari nell'embriogenesi umana. Vengono esaminati gli algoritmi di base adottati per la prevenzione delle malattie congenite ed ereditarie prima del concepimento (prevenzione primaria), dopo il concepimento (diagnostica prenatale prevenzione secondaria) e dopo la nascita (prevenzione terziaria). Risultati evidenti nello svelare le cause genetiche fondamentali del fallimento riproduttivo nonché le prospettive di miglioramento della salute riproduttiva nella popolazione nativa della Russia attraverso l’implementazione su larga scala dei recenti progressi nella biologia molecolare, inclusa la tecnologia dei biochip, le carte genetiche della salute riproduttiva e i passaggi genetici sono discussi.

Testo del lavoro scientifico sul tema “Cause ecologiche e genetiche dei disturbi della salute riproduttiva e loro prevenzione”

PROBLEMI DI SALUTE ATTUALI

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan RAGIONI ECOLOGICHE E GENEtiche

Disturbi della SALUTE RIPRODUTTIVA

Istituto di ricerca di ostetricia e ginecologia e LA LORO PREVENZIONE

loro. D. O. Otta RAMS,

San Pietroburgo

■ Revisione dei dati che indicano lo stato sfavorevole della salute riproduttiva della popolazione della Federazione Russa. Vengono considerati i fattori endogeni (genetici) ed esogeni dannosi che interrompono la riproduzione umana e le caratteristiche dell'azione dei fattori dannosi sui processi di spermatogenesi

e oogenesi, nonché su embrioni umani a diversi stadi di sviluppo. Vengono presi in considerazione gli aspetti genetici della sterilità maschile e femminile e l'influenza dei fattori ereditari sui processi dell'embriogenesi. Vengono presentati i principali algoritmi per la prevenzione delle patologie ereditarie e congenite prima del concepimento (prevenzione primaria), dopo il concepimento (diagnosi prenatale) e dopo la nascita (prevenzione terziaria). Si notano i successi esistenti nella diagnosi precoce delle cause genetiche delle disfunzioni riproduttive e le prospettive di miglioramento della salute riproduttiva della popolazione russa basate sull'introduzione diffusa di tecnologie avanzate e conquiste della medicina molecolare: biochip, mappa genetica della salute riproduttiva, passaporto genetico.

■ Parole chiave: riproduzione; genetica ambientale; gametogenesi; teratologia; medicina predittiva; passaporto genetico

introduzione

È noto che la funzione riproduttiva umana è l’indicatore più sensibile della salute sociale e biologica della società. Senza toccare i complessi e molto intricati problemi sociali della Russia, discussi in dettaglio nei materiali della XVII sessione dell'Assemblea generale dell'Accademia russa delle scienze mediche (4 ottobre 2006) e nel programma della sessione scientifica congiunta di delle Accademie delle Scienze russe con status statale (5-6 ottobre 2006), notiamo solo che nel suo messaggio all'Assemblea federale del 2006, il presidente V.V. Putin, come principale compito strategico dello Stato e della società russa per il prossimo 10 anni, hanno proposto una soluzione alla questione demografica, cioè il problema di “salvare” il popolo russo. Il governo e la società nel suo complesso sono seriamente preoccupati per la sempre più evidente “croce demografica”, quando il tasso di mortalità della popolazione russa è quasi 2 volte superiore al tasso di natalità!

A questo proposito, di particolare importanza sono la nascita di una prole sana a tutti gli effetti e la preservazione della salute riproduttiva della popolazione russa. Sfortunatamente, i dati statistici esistenti indicano uno stato molto allarmante di salute riproduttiva della popolazione russa, dovuto sia all'ecologia sfavorevole che alla presenza di un significativo carico genetico di mutazioni negli abitanti del nostro paese.

Secondo statistiche ufficiali, nella Federazione Russa, per ogni mille neonati ci sono 50 bambini con malattie congenite ed ereditarie.

Allo stesso tempo, la patologia perinatale si registra nel 39% dei bambini in epoca neonatale e rimane la principale causa di mortalità infantile (13,3 per 1000). Se a ciò aggiungiamo che quasi il 15% di tutte le coppie sposate sono sterili e che il 20% delle gravidanze registrate termina con aborti spontanei, il quadro della salute riproduttiva della popolazione russa appare del tutto deprimente.

Questa recensione si concentra sulla componente biologica della funzione riproduttiva sia di natura endogena (genetica) che esogena (ecologica) e delinea i modi più realistici, dal nostro punto di vista, per migliorarla, compresa la prevenzione delle gametopatie e delle malformazioni ereditarie e congenite.

1. Gametogenesi

I disturbi della maturazione dei gameti maschili e femminili svolgono un ruolo importante nella patologia della funzione riproduttiva. Infertilità primaria e secondaria, causate rispettivamente

Fattori genetici ed esogeni sfavorevoli determinano la sterilità in oltre il 20% delle coppie sposate. Senza toccare le questioni dell'infertilità secondaria, che è una conseguenza di malattie pregresse, considereremo alcuni meccanismi patogenetici alla base dell'infertilità maschile e femminile.

1.1. Spermatogenesi

La spermatogenesi nell'uomo dura 72 giorni ed è un processo ormono-dipendente, in cui è coinvolta una parte significativa del genoma. Quindi, se nelle cellule del fegato, dei reni e della maggior parte degli altri organi interni (ad eccezione del cervello) non più del 2-5% di tutti i geni sono funzionalmente attivi, allora i processi di spermatogenesi (dallo stadio di tipo spermatogonio A allo sperma maturo) forniscono più del 10% di tutti i geni. Non è un caso, quindi, come dimostrato da numerosi esperimenti su animali da laboratorio (topi, ratti), la spermatogenesi, così come la funzione cerebrale, viene interrotta da una serie di mutazioni che colpiscono lo scheletro, i muscoli e gli organi interni.

Le cause genetiche dell’infertilità maschile primaria sono molto diverse. È spesso causata da riarrangiamenti cromosomici come traslocazioni e inversioni, che portano all'interruzione della coniugazione cromosomica nella meiosi e, di conseguenza, alla morte massiccia delle cellule germinali in maturazione nella fase della profase meiotica. Gravi disturbi della spermatogenesi, fino alla completa sterilità, si osservano in individui con malattie cromosomiche, come la sindrome di Kline-Felter (47,XXY), la malattia di Down (trisomia 21). In linea di principio, qualsiasi riarrangiamento cromosomico, così come le mutazioni genetiche che interferiscono con il processo di coniugazione dei cromosomi omologhi nella meiosi, portano al blocco della spermatogenesi. Le mutazioni genetiche che interrompono la spermatogenesi colpiscono principalmente il complesso genetico del locus AZF, situato nel braccio lungo del cromosoma Y “maschile”. Mutazioni in questo locus si verificano nel 7-30% di tutti i casi di azoospermia non ostruttiva.

Il locus AZF non è l'unico determinante della spermatogenesi. Il blocco della spermatogenesi e la sterilità possono essere una conseguenza delle mutazioni nel gene CFTR (locus 7q21.1), che portano a una grave malattia ereditaria frequente - fibrosi cistica, mutazioni nel gene della differenziazione sessuale SRY (locus Yp11.1), nell'androgeno gene del recettore (AR) (Xq11-q12) e altri.

Alcune delle mutazioni già note del gene CFTR portano all'ostruzione dei vasi deferenti e sono accompagnate da disturbi della spermatogenesi di varia gravità, spesso senza

manifestazioni di altri segni di fibrosi cistica. Tra i pazienti con ostruzione bilaterale dei vasi deferenti, la frequenza delle mutazioni del gene CFTR è del 47%.

Le mutazioni nel gene AR contribuiscono in modo significativo (> 40%) all'infertilità maschile. È noto che le delezioni e le mutazioni puntiformi del gene AR portano alla femminilizzazione testicolare (donne con cariotipo 46,XY) o alla sindrome di Reifenstein. La frequenza delle mutazioni del gene AR nei disturbi della spermatogenesi non è stata ancora chiarita, ma il ruolo delle mutazioni puntiformi nel dominio legante gli ormoni nello sviluppo dell'oligoastenoteratozoospermia è stato da tempo dimostrato.

Per quanto riguarda il gene SRY, è noto che è il principale gene-regolatore dello sviluppo di tipo maschile del corpo. Le mutazioni in questo gene sono accompagnate da un'ampia gamma di manifestazioni cliniche e fenotipiche, dalla completa inversione del sesso al sottosviluppo delle gonadi maschili. La frequenza delle mutazioni del gene SRY durante l'inversione sessuale (donne con cariotipo 46,XY) è del ~ 15-20%; per altre deviazioni della differenziazione sessuale e disturbi della spermatogenesi non è stata stabilita con precisione, tuttavia, l'analisi molecolare del gene Il gene SRY sembra appropriato.

L’algoritmo che abbiamo sviluppato per l’esame dell’infertilità maschile comprende il cariotipo, l’analisi cariologica quantitativa delle cellule germinali immature, l’analisi delle microdelezioni dei loci AZF ed è ampiamente utilizzato nella pratica per determinare le cause della spermatogenesi compromessa e determinare le tattiche per superare l’infertilità. 1.2. Oogenesi

A differenza della spermatogenesi, l'oogenesi umana dura 15-45 anni, più precisamente dal 3° mese di vita intrauterina fino al momento dell'ovulazione dell'ovulo pronto per la fecondazione. Inoltre, i principali eventi associati alla coniugazione dei cromosomi omologhi, il processo di crossover, avvengono nell'utero, mentre gli stadi pre-meiotici della maturazione iniziano diversi giorni prima dell'ovulazione prevista, e la formazione di un ovulo aploide avviene dopo lo spermatozoo. penetra nell'uovo. La complessità della regolazione ormonale dei processi di oogenesi e la sua lunga durata rendono l'ovulo umano in maturazione molto sensibile ai fattori esogeni dannosi.

È importante prestare attenzione al fatto sorprendente che ogni ovulo durante tutto il suo sviluppo è l'anello di congiunzione di tre generazioni successive: la nonna, nel cui grembo si sviluppa il feto femminile, e il feto associato

responsabilmente, nel cui corpo è importante fasi iniziali meiosi, la madre in cui l'ovulo matura e ovula e, infine, il nuovo organismo che nasce dopo la fecondazione di tale uovo.

Pertanto, a differenza degli uomini, dove l'intero processo di maturazione degli spermatozoi, compresa la meiosi, dura poco più di due mesi, le cellule germinali femminili sono sensibili agli influssi esterni per diversi decenni e i processi decisivi della loro maturazione avvengono nel periodo prenatale. Inoltre, a differenza gameti maschili, la selezione di gameti geneticamente inferiori nelle donne avviene in gran parte dopo la fecondazione e la stragrande maggioranza (oltre il 90%) degli embrioni con mutazioni cromosomiche e genetiche muore nelle prime fasi di sviluppo. Di conseguenza, gli sforzi principali per prevenire le patologie ereditarie e congenite, comprese quelle indotte da fattori ambientali sfavorevoli, dovrebbero essere rivolti specificamente all'organismo femminile. Ciò non significa, naturalmente, ignorare l’influenza dei fattori esogeni e genetici sulla salute riproduttiva dell’uomo, tuttavia, grazie alle naturali caratteristiche biologiche della maturazione e selezione dei gameti maschili, nonché allo sviluppo di nuove tecnologie di riproduzione assistita (ad esempio, il metodo ICSI). la prevenzione dei disturbi riproduttivi negli uomini è notevolmente semplificata.

2. Sviluppo intrauterino

Lo sviluppo intrauterino è suddiviso in periodo preembrionale (i primi 20 giorni di sviluppo), embrionale (fino alla 12a settimana di gravidanza) e fetale. In tutti i periodi, l'embrione umano si esibisce alta sensibilità all’azione di una varietà di fattori dannosi sia di natura esogena che endogena. Secondo la teoria dei periodi critici del professor P. G. Svetlov, la selezione di massa degli embrioni danneggiati avviene durante l'impianto (1° periodo critico) e la placentazione (2° periodo critico). Il terzo periodo critico naturale è la nascita stessa e il passaggio del feto alla vita indipendente al di fuori del corpo materno. Naturalmente, la riproduzione di una prole sana come componente più importante della funzione riproduttiva richiede un'attenzione particolare.

2.1. Fattori dannosi esogeni

I danni, cioè teratogeni per il feto umano, possono essere fisici (irradiazioni, stress meccanico, ipertermia), biologici (toxoplasmosi, rosolia, sifilide).

volpi) e fattori chimici (rischi industriali, veleni agricoli, farmaci). Questi possono includere anche alcuni disturbi metabolici della madre (diabete mellito, ipotiroidismo, fenilchetonuria). Un gruppo particolarmente importante e controverso sono sostanze medicinali, prodotti chimici e alcuni cattive abitudini(alcol, fumo).

Esistono relativamente poche sostanze, compresi i farmaci, con comprovata attività teratogena per l'uomo - circa 30. Questi includono farmaci antitumorali, alcuni antibiotici, la famigerata talidomide e sali di mercurio. Sostanze la cui pericolosità per il feto umano è elevata, anche se non definitivamente provata, comprendono gli aminoglicosidi, alcuni farmaci antiepilettici (difenilidantoina), alcuni ormoni (estrogeni, progestinici artificiali), polibifenili, preparati di acido valproico, eccesso di vitamina A, acido retinoico, eretinato. (un farmaco per il trattamento della psoriasi). Informazioni più dettagliate su questi e altri farmaci spesso utilizzati durante la gravidanza possono essere trovate in una serie di monografie nazionali recentemente pubblicate sui problemi della teratologia negli esseri umani. Non ci sono dubbi sull'effetto dannoso pronunciato sul feto umano di fattori dannosi come l'alcol (sindrome alcolica fetale), il fumo (ritardo generale dello sviluppo) e l'obesità materna (correlazione con difetti nella fusione del tubo neurale). È importante prestare attenzione al fatto che l'uso di farmaci durante la gravidanza è un fenomeno molto diffuso. Come mostrano le statistiche mondiali, in media ogni donna durante la gravidanza assume almeno 5-6 farmaci diversi, compresi spesso quelli che possono danneggiare lo sviluppo del feto. Sfortunatamente, di solito non è possibile dimostrare la presenza di un tale effetto e valutarne il pericolo per il feto. L'unica raccomandazione per una donna simile è di portare a termine esame ecografico feto su diverse fasi sviluppo.

Vari inquinamenti industriali e veleni agricoli hanno anche un innegabile effetto dannoso sullo sviluppo del feto umano. È abbastanza difficile dimostrare l'attività teratogena diretta di queste sostanze, tuttavia, tutti gli indicatori della funzione riproduttiva nei residenti delle aree industrialmente inquinate sono, di regola, peggiori di quelli delle aree prospere. Non c'è dubbio che ci siano diverse malattie nelle donne che impediscono o rendono impossibile una gravidanza

problemi (endometriosi, disfunzioni ormonali) e rappresentativi minaccia seria per la sua funzione riproduttiva in condizioni ambientali sfavorevoli sono molto più comuni. Pertanto, il miglioramento della situazione ambientale, il miglioramento delle condizioni di vita e il rispetto degli standard igienici necessari sono condizioni importanti per la normale funzione riproduttiva della popolazione della Federazione Russa.

2.2. Fattori endogeni (genetici) della patologia congenita Il contributo dei fattori ereditari ai disturbi dello sviluppo intrauterino nell'uomo è insolitamente elevato. Basti notare che più del 70% degli embrioni abortiti spontaneamente nel primo trimestre di gravidanza presentano gravi aberrazioni cromosomiche. Solo in queste fasi si verificano anomalie numeriche del cariotipo come monosomie (l'assenza di uno dei cromosomi) e trisomie di molti, soprattutto grandi cromosomi. Pertanto, l'impianto e la placentazione rappresentano effettivamente rigorose barriere alla selezione di embrioni con aberrazioni cromosomiche. Secondo le nostre osservazioni a lungo termine, che corrispondono bene ai dati mondiali, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche nel primo trimestre è di circa il 10-12%, mentre già nel secondo trimestre questo valore scende al 5%, scendendo allo 0,5% nei neonati . Il contributo delle mutazioni dei singoli geni e delle microaberrazioni dei cromosomi, i cui metodi di rilevamento sono apparsi solo di recente, non può ancora essere valutato oggettivamente. I nostri numerosi dati, confermati da studi di altri autori, dimostrano l'importante ruolo delle varianti alleliche sfavorevoli di singoli geni e persino di famiglie di geni nella comparsa di endometriosi, preeclampsia, aborti ricorrenti, insufficienza placentare e altri gravi disturbi della funzione riproduttiva. Queste famiglie di geni già provate includono geni del sistema di disintossicazione, coagulazione del sangue e fibrinolisi sistema immunitario e altri .

Pertanto, la selezione di embrioni geneticamente completi avviene durante tutto lo sviluppo intrauterino. Costituiscono la prevenzione di tali disturbi e la prevenzione della nascita di feti geneticamente difettosi il compito più importante protezione della funzione riproduttiva.

3. Modi per prevenire le malattie ereditarie e congenite Modi possibili la diagnosi e la prevenzione delle disfunzioni riproduttive negli uomini sono state discusse in precedenza (vedere 1.1). La prevenzione dei disturbi della funzione riproduttiva nelle donne riguarda in gran parte l'eliminazione della malattia

esso, e talvolta anomalie congenite che impediscono la normale ovulazione e l'impianto dell'uovo, la prevenzione di malattie che complicano la gravidanza, nonché malattie ereditarie e congenite nel feto.

La prevenzione vera e propria delle malattie ereditarie e congenite nel feto appartiene alla sezione della genetica medica e comprende diversi livelli successivi: primario, secondario e terziario.

3.1 Prevenzione primaria

La prevenzione primaria è detta anche prevenzione preconcezionale. Ha lo scopo di prevenire il concepimento di un bambino malato e comprende una serie di misure e raccomandazioni relative alla pianificazione del parto. Questa è una consultazione con uno specialista della fertilità presso i centri di pianificazione familiare, consulenza genetica medica nei centri di diagnosi prenatale, integrata, se necessario, con una mappa genetica della salute riproduttiva.

La prevenzione dei preconcetti comprende l’informazione dei coniugi sulle questioni relative all’igiene coniugale, alla pianificazione dei figli e alla prescrizione di dosi terapeutiche acido folico e multivitaminici prima del concepimento e durante i primi mesi di gravidanza. Come dimostra l’esperienza mondiale, tale prevenzione può ridurre il rischio di avere bambini con anomalie cromosomiche e difetti del tubo neurale.

La consulenza genetica medica è finalizzata a chiarire le caratteristiche degli alberi genealogici di entrambi i coniugi e a valutare il rischio degli effetti dannosi di eventuali fattori genetici ed esogeni sfavorevoli. Un'innovazione di fondamentale importanza nella prevenzione primaria viene sviluppata presso l'omonimo Istituto di ricerca di ostetricia e ginecologia. Mappa genetica della salute riproduttiva D. O. Otta RAMS (GKRZ). Si tratta di studiare i cariotipi di entrambi i coniugi per escludere riarrangiamenti cromosomici equilibrati, testando la presenza di portatori di mutazioni che portano, in caso di danno ai geni omonimi in entrambi i coniugi, alla comparsa di una grave malattia ereditaria in entrambi i coniugi. del feto (fibrosi cistica, fenilchetonuria, atrofia muscolare spinale, sindrome surrenale-nogenitale, ecc.). Infine, una sezione importante dell'SCRP è quella di testare una donna per la predisposizione a una malattia grave e intrattabile come l'endometriosi, nonché per la predisposizione all'endometriosi. malattie frequenti, spesso complicando la gravidanza, come aborti ricorrenti, gestosi, insufficienza placentare. Test per alleli genici funzionalmente sfavorevoli

sistemi di disintossicazione, coagulazione del sangue, metabolismo dell'acido folico e dell'omocisteina consentono di evitare gravi complicazioni associate alla patologia dell'impianto e della placentazione, alla comparsa di malattie cromosomiche nel feto, malformazioni congenite e di sviluppare tattiche di trattamento razionali in presenza della malattia.

Mentre l'SCRP è ancora al livello sviluppi scientifici. Tuttavia, ricerche approfondite hanno dimostrato una chiara associazione di alcuni alleli di questi geni con le complicanze della gravidanza sopra menzionate, il che non lascia dubbi sulla necessità di un’applicazione diffusa del SCHR per prevenire complicazioni e normalizzare la funzione riproduttiva della popolazione russa.

h.2. Prevenzione secondaria

La prevenzione secondaria comprende l'intero complesso di programmi di screening, metodi invasivi e non invasivi di esame fetale, speciali analisi di laboratorio del materiale fetale utilizzando metodi di ricerca citogenetica, molecolare e biochimica al fine di prevenire la nascita di bambini con gravi malformazioni cromosomiche, genetiche e congenite . Secondario, quindi

e, tra l'altro, la forma di prevenzione più efficace attualmente comprende l'intero ricco arsenale della moderna diagnostica prenatale. I suoi componenti principali sono gli algoritmi diagnostici prenatali nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza, discussi in dettaglio nella nostra guida. Notiamo solo che, con il miglioramento dei metodi di valutazione delle condizioni del feto, la diagnosi prenatale si estende a stadi di sviluppo sempre più precoci. La diagnosi prenatale nel secondo trimestre di gravidanza è oggi la norma. Negli ultimi anni, tuttavia, è diventato sempre più evidente peso specifico diagnostica prenatale nel primo trimestre, diagnostica più accurata malattie cromosomiche e genetiche del feto alla 10-13a settimana di gravidanza. La versione combinata di ultrasuoni e screening biochimico, che consente già a queste date di selezionare donne ad alto rischio di dare alla luce bambini con patologia cromosomica.

Anche la diagnostica preimpianto può dare un certo contributo alla riduzione dell’incidenza delle malformazioni ereditarie. I veri successi della diagnostica preimpianto sono molto significativi. Già adesso, nelle fasi preimpianto, è possibile diagnosticare quasi tutte le malattie cromosomiche e più di 30 malattie genetiche. Questa procedura altamente tecnologica e organizzativamente piuttosto complessa può essere eseguita

solo in una clinica di fecondazione in vitro. Tuttavia, il suo costo elevato e la mancanza di garanzie che la gravidanza possa avvenire in un solo tentativo complicano significativamente l’introduzione della diagnostica preimpianto in pratica clinica. Pertanto, il suo reale contributo all’aumento della funzione riproduttiva è ancora valido per molto tempo resterà molto modesto e, ovviamente, non influirà in alcun modo sulla crisi demografica del nostro Paese.

3.3. Prevenzione terziaria

Riguarda la creazione di condizioni per la non manifestazione di difetti ereditari e congeniti, metodi per correggere quelli esistenti condizioni patologiche. Include varie opzioni di copia delle norme. In particolare, come l'uso di diete speciali in caso di disturbi metabolici congeniti, farmaci che rimuovono le tossine dal corpo o sostituiscono gli enzimi mancanti, operazioni per correggere la funzione di organi danneggiati, ecc., ad esempio, una dieta priva di fenilalanina per prevenire il danno cerebrale nei pazienti con fenilchetonuria, trattamento con preparati enzimatici per bambini affetti da fibrosi cistica, ipotiroidismo, malattie ereditarie accumulo, vari interventi chirurgici per correggere varie malformazioni, tra cui difetti cardiaci, renali, scheletrici e persino cerebrali.

Il miglioramento della qualità della funzione riproduttiva può essere ottenuto anche prevenendo gravi disturbi somatici, gravi malattie croniche, come quelle cardiovascolari, oncologiche, mentali, ecc. A questo proposito, la diagnosi presintomatica della predisposizione ereditaria a queste malattie e la loro prevenzione efficace. Sono attualmente in corso studi di popolazione su larga scala per chiarire l'associazione delle varianti alleliche di molti geni con gravi malattie croniche che portano a disabilità prematura e morte. Sono state analizzate in modo sufficientemente dettagliato le reti genetiche, cioè insiemi di geni i cui prodotti determinano lo sviluppo dell'asma bronchiale, del diabete, dell'ipertensione precoce, della bronchite cronica ostruttiva, ecc.. Queste informazioni sono incluse nel cosiddetto passaporto genetico, quadro concettuale che è stato sviluppato nel 1997.

Sfavorevole situazione ecologica in molte regioni del Paese, la cattiva alimentazione, la scarsa qualità dell’acqua potabile e l’inquinamento atmosferico costituiscono il contesto sfavorevole su cui si inserisce il peggioramento della qualità dell’acqua.

vita, disturbi della salute riproduttiva e aumento delle perdite prenatali e della patologia postnatale. Tutti questi indicatori demografici sono stati ottenuti analizzando campioni di popolazione di varie regioni del paese. Tuttavia, non tengono conto dell'eterogeneità della composizione genetica dei gruppi studiati della popolazione russa. Tali studi sono stati finora condotti senza tenere conto delle caratteristiche etniche e uniche caratteristiche individuali genoma, che determinano in gran parte le differenze della popolazione e degli individui nella sensibilità all’azione fattori sfavorevoli ambiente esterno. Nel frattempo, l’esperienza della medicina predittiva indica in modo convincente che la sensibilità individuale può variare entro limiti molto ampi. Come mostrano gli studi di farmacogenetica, lo stesso farmaco nello stesso dosaggio può avere un effetto terapeutico in alcuni pazienti, essere abbastanza adatto al trattamento in altri e allo stesso tempo avere un effetto pronunciato. effetto tossico altri ancora. Tali fluttuazioni nella velocità di reazione, come è ormai noto, sono determinate da molti fattori, ma dipendono principalmente dalla velocità del metabolismo del farmaco e dal tempo della sua eliminazione dal corpo. Il test dei geni corrispondenti consente di identificare in anticipo le persone con maggiore o minore sensibilità non solo a determinati farmaci, ma anche a vari fattori ambientali dannosi, tra cui l'inquinamento industriale, i veleni agricoli e altre condizioni estreme per l'uomo fattori ambientali.

L’introduzione su larga scala dei test genetici nel campo della medicina preventiva è inevitabile. Tuttavia, oggi dà origine a una serie di problemi seri. Innanzitutto, condurre studi sulla predisposizione ereditaria basati sulla popolazione è impossibile senza l’introduzione di nuove tecnologie che consentano su larga scala test genetici. Per risolvere questo problema, vengono creati attivamente biochip speciali e in alcuni casi sono già stati creati. Questa tecnologia semplifica notevolmente la procedura complessa e dispendiosa in termini di tempo dei test genetici. In particolare, è stato creato ed è già utilizzato nella pratica un biochip per testare 14 polimorfismi di otto geni principali del sistema di disintossicazione, sviluppato nella nostra ricerca congiunta con il Centro per i microchip biologici dell'Istituto di biologia molecolare. VA Engelhardt RAS. Sono in fase di sviluppo biochip per la diagnosi di forme ereditarie di trombofilia, osteoporosi, ecc.. Utilizzo di tali biochip

e l'introduzione di altre tecnologie avanzate di test genetici dà motivo di sperare che nel prossimo futuro diventeranno del tutto possibili studi di screening sui polimorfismi di molti geni.

Studi sulla popolazione di massa polimorfismi genetici, il confronto delle frequenze alleliche di alcuni geni in condizioni normali e in pazienti con alcune malattie croniche gravi consentirà di ottenere la valutazione più obiettiva del rischio ereditario individuale di queste malattie e di sviluppare una strategia ottimale per la prevenzione personale.

Conclusione

Alte prestazioni la mortalità, unita ai bassi tassi di natalità e all’elevata incidenza di difetti ereditari e congeniti, sono la causa di una grave crisi demografica nel nostro Paese. Metodi moderni la diagnostica e le nuove tecnologie mediche possono aumentare significativamente l’efficienza della funzione riproduttiva. Sono stati compiuti importanti progressi nella diagnosi e nella prevenzione dell’infertilità maschile e femminile. I principali sforzi per prevenire le patologie ereditarie e congenite indotte da fattori esogeni ed endogeni sfavorevoli dovrebbero essere rivolti specificamente all'organismo femminile. La prevenzione del preconcetto e la consulenza genetica medica, integrate da una mappa genetica della salute riproduttiva, il cui utilizzo può prevenire il concepimento di bambini geneticamente difettosi, nonché lo sviluppo di malattie che spesso complicano il corso della gravidanza, possono svolgere un ruolo importante nella migliorare la funzione riproduttiva di una donna. Gli impressionanti risultati della moderna diagnostica prenatale sono spiegati dal successo nella risoluzione di problemi metodologici associati allo screening biochimico ed ecografico, all'ottenimento di materiale fetale in qualsiasi fase di sviluppo e alla sua analisi molecolare e citogenetica. Promettenti sono l’introduzione di metodi molecolari per diagnosticare le malattie cromosomiche nel feto, diagnosticando la condizione del feto utilizzando il DNA e l’RNA del feto nel sangue della madre. Come dimostra l'esperienza del servizio di diagnosi prenatale di San Pietroburgo, anche oggi nelle condizioni soluzione di successo questioni organizzative e finanziarie possono ottenere una reale riduzione del numero di neonati con malattie cromosomiche e genetiche. È ragionevole aspettarsi un miglioramento della funzione riproduttiva con l'introduzione diffusa delle conquiste della medicina molecolare nella medicina pratica, prima di tutto, in quella individuale

il passaporto genetico. La diagnosi pre-sintomatica della predisposizione ereditaria a frequenti malattie croniche gravi in ​​combinazione con un'efficace prevenzione individuale sono condizioni essenziali per aumentare la funzione riproduttiva. Un passaporto genetico sviluppato e già utilizzato nella pratica richiede serie garanzie mediche e il sostegno ufficiale da parte delle autorità sanitarie e del governo del paese. Il suo utilizzo di massa deve essere garantito da documenti legali e legislativi pertinenti.

Letteratura

1. Ailamazyan E. K. La salute riproduttiva delle donne come criterio per la diagnosi e il controllo bioecologico ambiente/ Ailamazyan E.K. // J. ostetrico. mogli malato - 1997. - T. XLVI, Edizione. 1. - pp. 6-10.

2. Associazione delle varianti alleliche di alcuni geni di disintossicazione con i risultati del trattamento di pazienti con endometriosi / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetica. - 2002. - T 1, n. 5. - P. 242-245.

3. Baranov A. A. Mortalità della popolazione infantile della Russia / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M.: Litera, 2006. - 275 p.

4. Baranov V. S. Genoma umano e geni di “predisposizione”: un'introduzione alla medicina predittiva / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - San Pietroburgo: Intermedica, 2000 - 271 p.

5. Baranov V. S. Medicina molecolare: una nuova direzione nella diagnosi, prevenzione e trattamento delle malattie ereditarie e multifattoriali / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Rivista accademica medica. - 2001. - T. 3. - P. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetica sviluppo embrionale umano / Baranov V.S., Kuznetsova T.V. - San Pietroburgo: casa editrice N-L, 2007. - 620 p.

7.Baranova E. V. DNA: conoscere se stessi o come prolungare la giovinezza / Baranova E. V. - M., San Pietroburgo, 2006. - 222 p.

8. Bespalova SU V. S. // J. ostetricia. mogli malattia - 2006. - T. LV, Edizione. 1. - pp. 57-62.

9. Bochkov N. P. Genetica clinica / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 p.

10. Vikhruk T. I. Fondamenti di teratologia e patologia ereditaria/ Vikhruk T.I., Lisovsky V.A., Sologub E.B. - M.: Sport sovietico, 2001. - 204 p.

11. Fattori genetici di predisposizione all'aborto precoce ricorrente / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh. ostetricia mogli malattia - 2001. - Edizione di T.Ts. 2. - pp. 8-13.

12. Ginter E. K. Genetica medica / Ginter E. K. - M.: Medicine, 2003. - 448 p.

13. Gorbunova V.N. Introduzione alla diagnostica molecolare e alla terapia genica delle malattie ereditarie / Gorbunova V.N., Baranov V.S. - San Pietroburgo: Letteratura speciale, 1997. - 286 p.

14. Dyban A.P. Citogenetica dello sviluppo dei mammiferi / Dyban A.P., Baranov V.S. - M.: Nauka, 1978. - 216 p.

15. Ivashchenko T. E. Aspetti biochimici e genetici molecolari della patogenesi della fibrosi cistica / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - San Pietroburgo: Intermedica, 2002. - 252 p.

16. Karpov O. I. Rischio derivante dall'uso di farmaci durante la gravidanza e l'allattamento / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - San Pietroburgo, 1998. - 341 p.

17. Korochkin L. I. Biologia sviluppo individuale/ Korochkin L.I. - M.: Casa editrice dell'Università statale di Mosca, 2002. - 263 p.

18. Cervello E. V. Polimorfismo dei geni coinvolti nella regolazione della funzione endoteliale e la sua connessione nello sviluppo della gestosi / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetica. - 2003. - T. 2, n. 7. - P. 324-330.

19. Analisi genetica molecolare delle microdelezioni del cromosoma Y negli uomini con gravi disturbi della spermatogenesi / Loginova Yu. A., Nagornaya I. I., Shlykova S. A. [et al.] // Biologia molecolare. - 2003. - T. 37, n. 1. - P. 74-80.

20. Informazioni sull'eterogeneità genetica dell'ipogonadismo primario

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatria. - 1996. - N. 5. - P. 101-103.

21. Pokrovsky V.I. Fondamenti scientifici della salute dei bambini / Pokrovsky V.I., Tutelyan V.A. // XIV (77) Sessioni dell'Accademia russa delle scienze mediche, M., 2004, 9-11 dicembre. - M., 2004. - P. 1-7.

22. Diagnosi prenatale delle malattie ereditarie e congenite / Ed. E.K. Ailamazyan, V.S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 p.

23. Puzyrev V.P. Medicina genomica: presente e futuro / Puzyrev V.P. // Tecnologie biologiche molecolari nella pratica medica. Problema 3. - Novosibirsk: casa editrice Alfa-Vista, 2003. - P. 3-26.

24. Svetlov P. G. La teoria dei periodi critici di sviluppo e il suo significato per comprendere i principi dell'azione dell'ambiente sull'ontogenesi / Svetlov P. G. // Domande di citologia e fisiologia generale. - M.-L.: Casa editrice dell'Accademia delle scienze dell'URSS, 1960. - P. 263-285.

25. Creazione di un biochip per l'analisi del polimorfismo nei geni del sistema di biotrasformazione / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Biologia molecolare. - 2005. - T. 39, n. 3. - P. 403-412.

26. Frequenza, diagnosi e prevenzione delle malformazioni ereditarie e congenite a San Pietroburgo / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - San Pietroburgo: Stampa medica, 2004. - 126 p.

27. Dottrina ambientale della Federazione Russa. - M., 2003.

28. Un gene della regione umana che determina il sesso codifica una proteina con omologia con un motivo conservato di legame del DNA / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. -Vol. 346, N 6281. - R. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutazioni in SRY e SOX9: geni che determinano i testicoli / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. -Vol. 5, N 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Gli ovociti collegano fisicamente e geneticamente tre generazioni: implicazioni genetiche/demografiche / Golubovsky M. D., Manton K. // Ambiente e medicina perinatale. - SPb., 2003. - P. 354-356.

CAUSE GENEtiche ECOLOGICHE DI DANNO DELLA RIPRODUZIONE UMANA E LORO PREVENZIONE

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Riepilogo: viene presentata una revisione dei dati che confermano la salute riproduttiva sfavorevole delle popolazioni russe. Vengono descritti i fattori ambientali endogeni (genetici) e dannosi che contribuiscono al declino della salute riproduttiva in Russia, con particolare attenzione ai loro effetti sull'oogenesi,

spermatogenesi e primi embrioni umani. Vengono presentati gli aspetti genetici della sterilità maschile e femminile nonché l'impatto dei fattori ereditari nell'embriogenesi umana. Vengono esaminati gli algoritmi di base adottati per la prevenzione delle malattie congenite ed ereditarie prima del concepimento (prevenzione primaria), dopo il concepimento (prevenzione secondaria - diagnostica prenatale) e dopo la nascita (prevenzione terziaria). Risultati evidenti nello svelare le cause genetiche fondamentali del fallimento riproduttivo nonché le prospettive di miglioramento della salute riproduttiva nella popolazione nativa della Russia attraverso l’implementazione su larga scala dei recenti progressi nella biologia molecolare, inclusa la tecnologia dei biochip, le carte genetiche della salute riproduttiva e i passaggi genetici sono discussi.

■ Parole chiave: riproduzione umana; genetica ecologica; gametogenesi; teratologia; medicina predittiva; passaggi genetici

Disfunzione riproduttiva Questa è l'incapacità di una coppia sposata di concepire con rapporti sessuali regolari e non protetti per 1 anno. Nel 75-80% dei casi, la gravidanza avviene durante i primi 3 mesi di attività sessuale regolare dei coniugi giovani e sani, cioè quando il marito ha meno di 30 anni e la moglie ha meno di 25 anni. Nella fascia di età più avanzata (30-35 anni), questo periodo aumenta fino a 1 anno e dopo 35 anni - più di 1 anno. In circa il 35-40% delle coppie infertili la causa è un uomo, nel 15-20% vi è un fattore misto di disfunzione riproduttiva.

Cause di disfunzione riproduttiva negli uomini

Disturbo parenchimale (secretorio) della funzione riproduttiva: disturbo della spermatogenesi (produzione di sperma nei tubuli seminiferi contorti dei testicoli), che si manifesta sotto forma di aspermia (assenza di cellule spermatiche e spermatozoi nell'eiaculato), azoospermia (assenza di spermatozoi nell'eiaculato quando vengono rilevate cellule della spermatogenesi), oligozoospermia AI, riduzione della motilità, disturbi nella struttura degli spermatozoi.

Violazioni funzioni testicolari:

criptorchidismo, monorchidismo e ipoplasia testicolare;

orchite (eziologia virale);

torsione testicolare;

ipogonadismo congenito primario e secondario;

temperatura elevata- violazione della termoregolazione nello scroto (varicocele, idrocele, indumenti attillati);

Sindrome delle sole cellule del Sertoli;

diabete;

stress fisico eccessivo, stress psicologico, malattie croniche gravi, vibrazioni, surriscaldamento corporeo (lavoro in negozi caldi, abuso di saune, febbre), ipossia, inattività fisica;

sostanze tossiche endogene ed esogene (nicotina, alcol, farmaci, chemioterapia, rischi professionali);

radioterapia;

Mutazione del gene della muscoviscidosi ( assenza congenita dotti deferenti: azoospermia ostruttiva, determinata dalla reazione a catena della polimerasi; microdelezione del cromosoma Y (disturbi della spermatogenesi di varia gravità; disturbi del cariotipo - aberrazioni cromosomiche strutturali - Sindrome di Klinefelter, Sindrome XYY, traslocazioni cromosomiche, aneuploidie autosomiche) - metodo di ibridazione a fluorescenza (FISH) che utilizza sonde marcate con fluorocromo su vari cromosomi.

Cause di disfunzione riproduttiva nelle donne

Processi infiammatori e loro conseguenze (aderenze nella pelvi e ostruzione tube di Falloppio- “fattore tubarico-peritoneale);

endometriosi;

disturbi ormonali;

tumori uterini (fibromi).

tumori ovarici (cistoma).

I disturbi ormonali e genetici sono meno comuni. Va notato che grazie ai progressi della genetica è diventato possibile diagnosticare una serie di cause precedentemente sconosciute di disfunzione riproduttiva maschile. In particolare si tratta della determinazione del locus del fattore AZF nel braccio lungo del cromosoma Y, responsabile della spermatogenesi. Quando cade, nello spermogramma vengono rivelate anomalie gravi fino all'azoospermia.
In alcuni casi, anche con l’esame più approfondito, non è possibile stabilire la causa dell’infertilità.

In questo caso si può parlare di diminuzione idiopatica della fertilità. Il declino idiopatico della fertilità rappresenta in media il 25-30% dell'infertilità maschile (secondo varie fonti, dall'1 al 40%). Ovviamente, una discrepanza così ampia nella valutazione dell'eziologia è causata dalla disomogeneità dell'esame e dalla differenza nell'interpretazione dei dati clinici e anamnestici ottenuti, il che conferma anche la complessità e l'insufficiente conoscenza del problema dell'infertilità maschile.

Trattamento dell'infertilità

Oggi medicina riproduttiva ha un solido bagaglio di conoscenze sul trattamento dell’infertilità di tutti i tipi e forme. La procedura principale da oltre tre decenni è la fecondazione in vitro (IVF). La procedura di fecondazione in vitro è stata ben sviluppata dai medici di tutto il mondo. Consiste in diverse fasi: stimolazione dell'ovulazione in una donna, controllo della maturazione dei follicoli, successiva raccolta di ovuli e sperma, fecondazione in laboratorio, monitoraggio della crescita degli embrioni, trasferimento degli embrioni della massima qualità nell'utero in una quantità pari a zero più di 3.

Le fasi del trattamento sono standard, ma le caratteristiche del corpo e le indicazioni per la fecondazione in vitro richiedono un approccio individuale, come nella prescrizione medicinali speciali e nello stabilire i tempi di ciascuna fase del trattamento.

Quasi tutte le cliniche di medicina riproduttiva offrono nuovi metodi e la loro efficacia nel trattamento è stata dimostrata da decine e centinaia di migliaia di bambini nati. Tuttavia, l'efficacia dell'utilizzo di una sola fecondazione in vitro non supera il 40%. Pertanto, il compito principale degli specialisti della riproduzione in tutto il mondo è aumentare il numero di cicli di inseminazione artificiale riusciti. Così, recentemente, le cliniche di medicina riproduttiva hanno praticato il trasferimento di embrioni di cinque giorni (blastocisti) invece di quelli “più giovani”, di tre giorni. Una blastocisti è ottimale per il trasferimento, poiché in questa fase è più facile determinare le prospettive di un tale embrione per un ulteriore sviluppo nel corpo della madre.

Anche altri metodi di tecnologie di riproduzione assistita, il cui elenco può variare nelle diverse cliniche di medicina riproduttiva, aiutano a migliorare le statistiche delle fecondazioni riuscite.

Un metodo comune per il trattamento dell’infertilità è l’ICSI, che significa l’iniezione diretta di sperma nell’ovulo. Tipicamente, l’ICSI è indicata per l’infertilità secretoria maschile ed è spesso combinata con la fecondazione in vitro. Tuttavia, l’ICSI, che presuppone un aumento di 200-400, consente di valutare solo superficialmente lo stato degli spermatozoi, soprattutto patologie gravi lo sperma non basta Pertanto, nel 1999, gli scienziati hanno proposto un metodo IMSI più innovativo. Implica un aumento di 6600 volte e consente di valutare le più piccole deviazioni nella struttura delle cellule germinali maschili.

Metodi come la diagnosi genetica preimpianto (PGD) e l'ibridazione genomica comparativa (CGH) vengono utilizzati per valutare il rischio di anomalie genetiche nell'embrione. Entrambi i metodi prevedono lo studio dell’embrione per la presenza di cambiamenti patologici nel genoma dell’embrione, anche prima del suo trasferimento nell’utero della donna. Questi metodi non solo aumentano l’efficacia della fecondazione in vitro e sono indicati per le malattie genetiche del genotipo della coppia, ma riducono anche il rischio di autoaborto e di nascita di bambini con malattie genetiche.

Un certo ruolo è giocato dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in qualsiasi delle sue fasi e stadi. Una piccola parte dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio di pachitene nella profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule nel leptotene e nello zigotene, l'assenza di una vescicola sessuale nel pachitene, causando la presenza di una vescicola non coniugante segmento bivalente e un complesso sinaptonemico non completamente formato.

Più comuni sono le mutazioni desinaptiche, che bloccano la gametogenesi fino allo stadio di metafase I, causando difetti nel SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità e asimmetria della coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptati, le loro associazioni con bivalenti sessuali XY, che non sono spostati alla periferia del nucleo, ma “ancorati” nella sua parte centrale. In tali nuclei non si formano corpi sessuali e le cellule con questi nuclei sono soggette a selezione allo stadio di pachitene: questo è il cosiddetto arresto disgustoso.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiche (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversione di genere (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni parziali o delezioni.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); aumento o diminuzione dell'eterocromatina costitutiva pericentromerica; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: testicolopatia primaria grave (conseguenze della radioterapia o della chemioterapia).

6. Mutazioni dei geni legati all'Y (ad esempio, microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni di geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Consideriamo la sindrome di Kalman: si tratta di un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in individui di entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto dell'ipotalamo, che si manifesta con una carenza dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta ad una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte dell'ipofisi e allo sviluppo di ipogonadismo ipogonadotropo secondario. È accompagnato da un difetto dei nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale per dimensioni e consistenza), non vi è visione dei colori, vi è sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte si verifica la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti da cellule del Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Sono assenti le cellule di Leydig, sono invece presenti precursori mesenchimali che, con l'introduzione delle gonadotropine, si sviluppano nelle cellule di Leydig. La forma legata all'X della sindrome di Kallmann è causata da una mutazione nel gene KAL1, che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi verso l'ipotalamo. È stata descritta anche la trasmissione autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni del gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza dei vasi deferenti; Sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: insufficienza dell'attività degli enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività della reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

Infertilità nelle donne avviene con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomali (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica con bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portatrice del cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica con vero ermafroditismo con una linea cellulare che porta il cromosoma Y o presenta traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, così come negli ovociti di donne con cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma completa di femminilizzazione testicolare; Sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); Sindrome di Kallmann (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano per la subunità FSH, i recettori LH e FSH e il recettore GnRH; Sindromi BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; carenza di enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; Mutazioni del gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate all’infertilità maschile e femminile. In particolare, non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune “sindrome di Kartagener autosomica recessiva”, ovvero la sindrome dell'immobilità delle ciglia delle cellule epiteliali ciliate delle vie respiratorie superiori, dei flagelli spermatici e della fibria villosa dell'ovidotto. Ad esempio, ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli spermatici, comprese numerose mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusiti, inversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni delle ossa del torace, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne affetti da questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o dalla fibria dei villi dell'ovidotto. Inoltre, i pazienti presentano anosmia secondaria, perdita moderata dell'udito e polipi nasali.

CONCLUSIONE

Come parte integrante del programma generale di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione di un'ampia gamma di fattori mutageni e teratogeni che determinano lo sviluppo di malattie ereditarie e congenite malattie, disfunzioni riproduttive e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è la dimostrazione più chiara delle cause e dei meccanismi comuni di sviluppo e formazione di funzioni sia normali che patologiche associate ai principali sistemi regolatori e protettivi del corpo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

Nella rete genetica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano ci sono: nel corpo femminile - 1700+39 geni, nel corpo maschile - 2400+39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genetica degli organi del sistema riproduttivo passerà al secondo posto in termini di numero di geni dopo la rete di neuroontogenesi (con 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genetici all'interno di questa rete genetica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione cromosomica nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

Sono state identificate le cause genetiche dell'infertilità ed è stata pubblicata la loro classificazione più completa.

Pertanto, negli ultimi anni, si sono verificati cambiamenti significativi nella ricerca sull'ontogenesi del sistema riproduttivo umano e sono stati compiuti progressi, la cui attuazione migliorerà sicuramente i metodi di trattamento e prevenzione dei disturbi riproduttivi, nonché dell'infertilità maschile e femminile.

L’infertilità esisteva migliaia di anni fa e continuerà ad esistere in futuro. Un ricercatore leader presso il Laboratorio di genetica dei disturbi riproduttivi dell'Istituto federale di bilancio "Genetica medica" ha parlato a MedNews delle cause genetiche dell'infertilità, delle possibilità della loro diagnosi e trattamento. centro scientifico", Dottore in scienze mediche Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, quali sono le principali cause della disfunzione riproduttiva?

— Ci sono molte ragioni e fattori per la disfunzione riproduttiva. Questi possono essere disturbi geneticamente determinati (varie mutazioni cromosomiche e genetiche), fattori ambientali negativi, nonché la loro combinazione: patologia multifattoriale. Molti casi di infertilità e aborto spontaneo sono causati da una combinazione di vari fattori genetici e non genetici (ambientali). Ma le forme più gravi di disturbi del sistema riproduttivo sono associate a fattori genetici.

Con lo sviluppo della civiltà e il deterioramento dell’ambiente, anche la salute riproduttiva umana si sta deteriorando. Oltre ai motivi genetici, la fertilità (la capacità di avere propri figli) può essere influenzata da molti diversi fattori non genetici: infezioni pregresse, tumori, lesioni, interventi chirurgici, radiazioni, intossicazioni, disturbi ormonali e autoimmuni, fumo, alcol, droghe , stress e disturbi mentali, stile di vita non sano, rischi professionali e altri.

Varie infezioni, soprattutto quelle trasmesse sessualmente, possono portare a diminuzione della fertilità o infertilità, malformazioni fetali e/o aborto spontaneo. Complicazioni da infezioni (ad esempio orchite e orchiepididimite con parotite nei ragazzi), così come da trattamenti farmacologici (antibiotici, chemioterapia) nel bambino e persino nel feto durante il suo sviluppo intrauterino (se la madre assume farmaci durante la gravidanza) , può portare all'interruzione della gametogenesi ed essere la causa dei problemi riproduttivi che incontrerà da adulto.

Negli ultimi decenni, la qualità del liquido seminale negli uomini è cambiata in modo significativo, quindi gli standard per la sua analisi - gli spermogrammi - sono stati rivisti più volte. Se a metà del secolo scorso la norma era considerata una concentrazione di 100-60-40 milioni di spermatozoi per millilitro, alla fine del XX secolo - 20 milioni, ora il limite inferiore della norma è “sceso” a 15 milioni per 1 millilitro, con un volume di almeno 1,5 ml e un numero totale di almeno 39 milioni Sono stati inoltre rivisti gli indicatori di motilità e morfologia degli spermatozoi. Ora costituiscono almeno il 32% degli spermatozoi progressivamente mobili e almeno il 4% degli spermatozoi normali.

Comunque sia, l'infertilità esisteva migliaia e milioni di anni fa e continuerà a verificarsi in futuro. Ed è registrato non solo nel mondo umano, ma anche in vari esseri viventi, tra cui l'infertilità o l'aborto spontaneo possono essere associati a disturbi genetici che bloccano o riducono la capacità di avere figli.

Di che tipo di violazioni si tratta?

Esiste un gran numero di disturbi genetici della riproduzione, che possono colpire diversi livelli dell'apparato ereditario: il genoma (cromosomico, genetico ed epigenetico). Possono influenzare negativamente varie fasi di sviluppo o funzione del sistema riproduttivo, fasi del processo riproduttivo.

Alcune malattie genetiche sono associate ad anomalie nella formazione del sesso e a malformazioni degli organi genitali. Ad esempio, quando il sistema riproduttivo di una ragazza non si forma o non si sviluppa nell’utero, può nascere con ovaie sottosviluppate o addirittura assenti oppure con un utero e tube di Falloppio. Un ragazzo può presentare difetti associati ad anomalie degli organi genitali maschili, ad esempio sottosviluppo di uno o entrambi i testicoli, epididimo o dotti deferenti, criptorchidismo, ipospadia. Nei casi particolarmente gravi si verificano disturbi nella formazione del sesso, al punto che alla nascita di un bambino è addirittura impossibile determinarne il sesso. In generale, le malformazioni del sistema riproduttivo sono al terzo posto tra tutte le anomalie congenite, dopo le malformazioni del sistema cardiovascolare e nervoso.

Un altro gruppo di malattie genetiche non influenza la formazione degli organi genitali, ma porta a un ritardo della pubertà e/o all'interruzione della gametogenesi (il processo di formazione delle cellule germinali), alla regolazione ormonale del funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Ciò si osserva spesso in caso di danni al cervello, disfunzione delle gonadi (ipogonadismo) o di altri organi sistema endocrino, e alla fine può portare alla sterilità. Le mutazioni cromosomiche e genetiche possono influenzare solo la gametogenesi, interrompendo completamente o parzialmente la produzione di una quantità e qualità sufficienti di cellule germinali, la loro capacità di partecipare alla fecondazione e lo sviluppo di un embrione/feto normale.

I disturbi genetici sono spesso la causa o i fattori di aborto spontaneo. In generale, la maggior parte delle perdite di gravidanza si verificano a causa di nuove mutazioni cromosomiche che si formano durante la divisione delle cellule germinali immature. Il fatto è che le mutazioni cromosomiche "gravi" (ad esempio tetraploidia, triploidia, monosomie e la maggior parte delle trisomie autosomiche) sono incompatibili con il continuo sviluppo dell'embrione e del feto, quindi in tali situazioni la maggior parte dei concepimenti non termina con il parto.

Quante coppie sposate affrontano questo problema?

In generale, il 15-18% delle coppie sposate affronta il problema dell'infertilità e un settimo (circa il 15%) delle gravidanze clinicamente registrate termina con un aborto spontaneo. La maggior parte delle gravidanze termina spontaneamente nelle primissime fasi. Spesso ciò accade così presto che la donna non sa nemmeno di essere incinta: si tratta delle cosiddette perdite precliniche (gravidanze non documentate). Circa due terzi di tutte le gravidanze vengono perse nel primo trimestre, prima delle 12 settimane. Ci sono ragioni biologiche per questo: il numero di mutazioni cromosomiche nel materiale abortivo è di circa il 50-60%, il più alto nell'anembrionia. Nei primi giorni - settimane, questa percentuale è ancora più alta - raggiunge il 70% e il mosaicismo nell'insieme dei cromosomi si verifica nel 30-50% degli embrioni. Ciò è anche associato all’efficienza non molto elevata (circa 30-40%) della gravidanza nei programmi di fecondazione in vitro/ICSI senza diagnosi genetica preimpianto (PGD).

Chi ha maggiori probabilità di essere portatore di un gene "difettoso": un uomo o una donna? E come si fa a capire quanto siano geneticamente “compatibili” i coniugi?

— I fattori di infertilità “maschile” e “femminile” si verificano approssimativamente con la stessa frequenza. Inoltre, un terzo delle coppie infertili presenta disturbi del sistema riproduttivo di entrambi i coniugi. Sono tutti, ovviamente, molto diversi. Alcuni disturbi genetici sono più comuni nelle donne, mentre altri sono più comuni o predominanti negli uomini. Esistono anche coppie con disturbi pronunciati o gravi del sistema riproduttivo di uno dei partner, così come una diminuzione della fertilità in entrambi i coniugi, mentre hanno una ridotta capacità di concepire e/o un aumentato rischio di gravidanza. Quando si cambia partner (quando si incontra un partner con un potenziale riproduttivo normale o elevato), può verificarsi una gravidanza. Di conseguenza, tutto ciò dà origine a una finzione oziosa sull’“incompatibilità dei coniugi”. Ma in quanto tale, non esiste incompatibilità genetica tra le coppie sposate. In natura esistono barriere all'incrocio interspecifico: tipi diversi c'è un diverso set di cromosomi. Ma tutte le persone appartengono alla stessa specie - Homo sapiens.

Come può allora una coppia assicurarsi di non essere sterile e, soprattutto, di avere una prole sana?

È impossibile dire in anticipo se una determinata coppia sposata avrà o meno problemi con la gravidanza. Per questo è necessario eseguire sondaggio completo. E anche dopo è impossibile garantire il successo della gravidanza. Ciò è dovuto al fatto che la capacità di fertilità (avere una prole vitale) è un tratto fenotipico molto complesso.

Si presume che il sistema riproduttivo umano e la capacità di avere figli siano influenzati almeno da un gene su 10 - circa 2-3 mila geni in totale. Oltre alle mutazioni, il genoma umano contiene un gran numero (milioni) di varianti del DNA (polimorfismi), la cui combinazione costituisce la base della predisposizione genetica a una particolare malattia. La combinazione di diverse varianti genetiche che influenzano la capacità di avere figli è enorme. Molte cause genetiche di infertilità non hanno manifestazioni cliniche nel sistema riproduttivo. Molti disturbi geneticamente determinati del sistema riproduttivo appaiono clinicamente uguali per ragioni completamente diverse, comprese varie mutazioni cromosomiche e genetiche; molti cosiddetti disturbi non sindromici non hanno una specifica quadro clinico, il che suggerirebbe un effetto genetico specifico. Tutto ciò complica enormemente la ricerca di malattie genetiche e la diagnosi di malattie ereditarie. Purtroppo esiste un enorme divario tra la conoscenza della genetica umana e il suo utilizzo pratico in medicina. Inoltre, in Russia vi è una significativa carenza di genetisti, citogenetisti e altri specialisti qualificati in genetica medica.

Tuttavia, con molte malattie ereditarie e disturbi riproduttivi, compresi quelli associati a fattori genetici, è possibile avere figli sani. Ma, ovviamente, è necessario pianificare il trattamento e la prevenzione in modo tale da ridurre al minimo i rischi di malattie ereditarie e di difetti dello sviluppo nella prole.

Idealmente, prima di pianificare una gravidanza, qualsiasi coppia sposata dovrebbe sottoporsi ad un esame medico e genetico completo e ad una consulenza. Un genetista esaminerà la tua storia medica, il tuo pedigree e, se necessario, condurrà test specifici per identificare malattie/disturbi genetici o il loro portatore. Vengono eseguiti un esame clinico, un esame citogenetico e un'analisi cromosomica. Se necessario, sono integrati da uno studio genetico molecolare o citogenetico molecolare più dettagliato, cioè uno studio del genoma per mutazioni genetiche specifiche o riarrangiamenti microstrutturali dei cromosomi. Allo stesso tempo, la diagnostica genetica è esplorativa e confermativa, ma non può escludere completamente la presenza di un fattore genetico. Può essere mirato alla ricerca di mutazioni e, se trovate, allora questa grande fortuna. Ma se non si trovano mutazioni, ciò non significa che non esistano.

Se la diagnosi stessa delle malattie genetiche è così difficile, cosa possiamo dire del trattamento?

“È vero che i cambiamenti genetici stessi non possono essere corretti. Almeno fino ad oggi la terapia genica è stata sviluppata solo per un numero limitato di malattie ereditarie, la maggior parte delle quali non sono legate al sistema riproduttivo. Ma questo non significa che incidano sulla riproduzione malattie genetiche non sono curabili. Il fatto è che il trattamento può essere diverso. Se parliamo di eliminare la causa della malattia, per ora questo è davvero impossibile. Ma esiste un altro livello di trattamento: combattere i meccanismi di sviluppo della malattia. Ad esempio, per le malattie associate a una ridotta produzione di ormoni gonadotropici o sessuali, è efficace la terapia sostitutiva o la terapia ormonale stimolante. Ma se c’è un difetto nel recettore dell’ormone (ad esempio, per gli androgeni maschili), il trattamento potrebbe essere inefficace.

Molti problemi del parto possono essere risolti con successo con l'aiuto delle tecnologie di riproduzione assistita (ART), tra i quali i metodi IVF - fecondazione in vitro - occupano un posto speciale. La fecondazione in vitro offre la possibilità di avere figli propri a molte coppie sposate con gravi forme di infertilità e aborti ricorrenti, compresi quelli causati da ragioni genetiche.

Con l'aiuto dei metodi di riproduzione assistita è diventato possibile superare l'infertilità, anche con gravi disturbi della fertilità negli uomini come azoospermia, oligozoospermia e grave asteno-/teratozoospermia con ostruzione o assenza delle tube di Falloppio e gravi disturbi della maturazione degli ovociti. nelle donne. Se i tuoi gameti (cellule germinali mature) sono assenti o difettosi, puoi ottenere il concepimento e dare alla luce un bambino utilizzando cellule germinali di un donatore e, se è impossibile sopportare, ricorrendo a un programma di maternità surrogata.

Ulteriori metodi di selezione delle cellule germinali consentono di utilizzare cellule germinali maschili di qualità superiore per la fecondazione. E la diagnosi genetica preimpianto (PGD) degli embrioni, che mira a identificare le mutazioni cromosomiche e genetiche, aiuta a dare alla luce una prole geneticamente sana che non presenta le mutazioni portate dai genitori.

Le tecnologie di riproduzione assistita possono anche aiutare le coppie con un aumentato rischio di aborto spontaneo o la nascita di un bambino con un cariotipo sbilanciato e gravi malformazioni. In questi casi, viene eseguita una procedura di fecondazione in vitro con diagnosi genetica preimpianto, in cui vengono selezionati embrioni con un corredo cromosomico normale e senza mutazioni. Stanno emergendo anche nuove tecniche di riproduzione assistita. Ad esempio, per le donne con ovociti di scarsa qualità (cellule riproduttive femminili durante la loro crescita nell'ovaio), viene utilizzata la tecnologia di ricostruzione degli ovociti, che utilizza cellule donatrici da cui sono stati rimossi i nuclei. I nuclei della ricevente vengono inseriti in queste cellule, dopo di che vengono fecondate con lo sperma del marito.

Ci sono degli svantaggi nelle tecnologie di riproduzione assistita?

— Sì, in futuro ciò potrebbe avere un impatto negativo sul quadro demografico. Tra le coppie che hanno problemi con la gravidanza e ricorrono alla fecondazione in vitro, aumenta la frequenza dei cambiamenti genetici, soprattutto quelli associati a disturbi del sistema riproduttivo. Compresi quelli che non vengono diagnosticati e possono essere trasmessi alle generazioni future. Ciò significa che le generazioni future porteranno sempre più il peso delle mutazioni genetiche e dei polimorfismi associati all’infertilità e all’aborto spontaneo. Per ridurre questa probabilità, sono necessari un ampio esame genetico medico e una consulenza alle coppie sposate con problemi di fertilità, anche prima della fecondazione in vitro, nonché lo sviluppo e l’uso diffuso della diagnostica prenatale (preimpianto e prenatale).