Udhëzime për personelin mjekësor për trajtimin e sigurt të barnave kundër kancerit. SLE: trajtim me agjentë citotoksikë

Gjatë 20-25 viteve të fundit, citostatikët janë bërë pjesë e rëndësishme e trajtimit të një numri të madh sëmundjesh autoimune. Falë veprimit të tyre, të tillë medikamente kanë gjetur aplikimin e tyre jo vetëm në trajtimin e kancerit, por edhe në dermatologji, stomatologji, dermatovenerologji dhe fusha të tjera. Citostatikët - cilat janë ato dhe cili është efekti i tyre? Ju mund të mësoni për këtë nga ky artikull.

Rreth citostatikëve

Barnat citostatike ose citostatikët janë një grup medikamentesh që, kur hyjnë në trupin e njeriut, mund të prishin proceset e rritjes, zhvillimit dhe ndarjes së qelizave, përfshirë llojet malinje. Trajtimi i neoplazmave me medikamente të këtij lloji përshkruhet vetëm nga një mjek i kualifikuar. Ilaçet mund të prodhohen në formën e tabletave, kapsulave ose të administrohen në mënyrë intravenoze te pacientët duke përdorur pika ose injeksione.

Fjalë për fjalë të gjitha barnat citostatike janë kimikatet me aktivitet të lartë biologjik. Droga të ngjashme kanë edhe mundësinë:

• pengojnë proliferimin e qelizave;
• prekin qelizat që kanë një indeks të lartë miotik.

Ku përdoren?

Citostatikët janë përdorur gjerësisht në mjekim sëmundjet onkologjike me kompleksitet të ndryshëm dhe pjesë të ndryshme Trupat. Ilaçet janë të përshkruara për trajtimin e tumoreve malinje në kancer, leuçemi, gammopati monoklonale, etj. Përveç kësaj, citostatikët parandalojnë ndarjen e shpejtë të qelizave:

• palca e eshtrave;
• lëkurë;
• membranat mukoze;
• epiteli i traktit gastrointestinal;
• flokët;
• gjeneza limfoide dhe mieloide.

Përveç sa më sipër, citostatikët përdoren në mënyrë aktive në trajtimin e sëmundjeve të sistemit të tretjes, si kanceri i stomakut, ezofagut, mëlçisë, pankreasit dhe rektumit. Ilaçet përdoren kur kimioterapia nuk jep rezultatet e dëshiruara pozitive.

Duke pasur parasysh udhëzime të hollësishme Para marrjes së ilaçit, parimi i funksionimit të citostatikëve bëhet i qartë, cilat janë ato dhe në cilat raste duhet të përdoren. Ky lloj droge më së shpeshti përshkruhet në formën e terapi autoimune. Citostatikët kanë një efekt të drejtpërdrejtë në qelizat e palcës së eshtrave, ndërsa reduktojnë aktivitetin e sistemit imunitar, gjë që përfundimisht çon në falje të qëndrueshme.

Llojet e citostatikëve

Klasifikimi i saktë i citostatikëve ju lejon të përcaktoni se cilat medikamente nevojiten në një rast të veçantë. Vetëm një mjek i kualifikuar mund të përshkruajë terapi me ilaçe pas marrjes së rezultateve të testit. Ilaçet citostatike ndahen në llojet e mëposhtme:

1. Barnat alkiluese që kanë aftësinë të dëmtojnë ADN-në e qelizave që ndahen me shpejtësi. Pavarësisht efektivitetit të tyre, ilaçet janë të vështira për t'u toleruar nga pacientët, dhe pasojat negative të terapisë përfshijnë patologjitë e mëlçisë dhe veshkave.
2. Alkaloide citostatike të tipit bimor (Etoposide, Rosevin, Kolkhamin, Vincristine).
3. Antimetabolitët citostatik janë ilaçe që çojnë në nekrozë të indeve tumorale dhe faljen e kancerit.
4. Citostatikë-antibiotikë - agjentë antitumoralë me veti antimikrobike.
5. Hormonet citostatike janë barna që pengojnë prodhimin e disa hormone. Ata janë në gjendje të zvogëlojnë rritjen e tumoreve malinje.
6. Antitrupat monoklonal janë antitrupa të krijuar artificialisht që janë identikë me qelizat e vërteta imune.

Mekanizmi i veprimit

Citostatikët, mekanizmi i veprimit të të cilave synon frenimin e përhapjes dhe vdekjes së qelizave qelizat tumorale, ndjek një nga qëllimet kryesore - të ndikojë në objektiva të ndryshëm në qelizë, përkatësisht:

• mbi ADN-në;
• për enzimat.

Qelizat e dëmtuara, domethënë ADN-ja e modifikuar, prishin proceset metabolike në trup dhe sinteza e hormoneve. Sigurisht, mekanizmi për arritjen e frenimit të përhapjes së indeve tumorale mund të ndryshojë midis citostatikëve të ndryshëm. Kjo për shkak se ato kanë struktura të ndryshme kimike dhe mund të ndikojnë ndryshe në metabolizmin. Në varësi të grupit të barnave citostatike, qelizat mund të preken:

• aktiviteti i sintetazës timidilate;
• sintetaza timidilate;
• aktiviteti i topoizomerazës I;
• formimi i një boshti mitotik etj.

Rregullat bazë të pranimit

Citostatikët rekomandohen të merren gjatë ose pas ngrënies. Gjatë trajtim medikamentoz Ndalohet përdorimi i barnave citotoksike pije alkolike. Mjekët nuk rekomandojnë marrjen e barnave të tilla gjatë shtatzënisë ose periudhës së laktacionit.

Efekte anësore

Citostatikët - cilat janë ato dhe cilat kundërindikacione ekzistojnë mund të shpjegohen në secilin rast specifik nga mjeku që merr pjesë. Frekuenca e efekteve anësore varet drejtpërdrejt nga nuanca të tilla si:

• llojin e medikamentit që po merrni;
• doza;
• skema dhe mënyra e administrimit;
• efekti terapeutik që i parapriu marrjes së ilaçit;
• gjendjen e përgjithshme të trupit të njeriut.

Në shumicën e rasteve, efektet anësore janë për shkak të vetive të barnave citostatike. Prandaj, mekanizmi i dëmtimit të indeve është i ngjashëm me mekanizmin e veprimit në tumor. Efektet anësore më karakteristike të natyrshme në shumicën e citostatikëve janë:

• stomatiti;
• frenimi i hematopoiezës;
• nauze, të vjella, diarre;
• alopecia e llojeve të ndryshme;
• alergji ( skuqjet e lëkurës ose kruajtje);
• dështimi i zemrës, anemia;
• nefrotoksiciteti ose dëmtimi i tubave renale;
• reagimi nga venat (fleboskleroza, flebiti, etj.);
• dhimbje koke dhe dobësi që ndihet në të gjithë trupin;
• të dridhura ose ethe;
• humbje e oreksit;
• astenia.

Në rast të mbidozimit, mund të shfaqen nauze, të vjella, anoreksi, diarre, gastroenterit ose mosfunksionim të mëlçisë. Trajtimi medikamentoz me barna citotoksike ka një ndikim negativ në Palca e eshtrave, qelizat e shëndetshme i cili merr elementë të gabuar dhe nuk mund të përditësohet me të njëjtën shpejtësi. Në këtë rast, një person mund të përjetojë mungesë të qelizave të gjakut, gjë që çon në transport të dëmtuar të oksigjenit dhe ulje të niveleve të hemoglobinës. Kjo mund të shihet nga zbehja e lëkurës.

Një tjetër efekt anësor i marrjes së citostatikëve është shfaqja e çarjeve, reaksionet inflamatore dhe ulçera në mukozën. Gjatë terapisë, zona të tilla në trup janë të ndjeshme ndaj hyrjes së mikrobeve dhe kërpudhave.

Reduktoni efektet anësore

Për shkak të ilaçe moderne dhe vitaminat mund të zvogëlojnë ndikimin negativ të citostatikëve në trup, pa reduktuar efekt terapeutik. Duke marrë medikamente të veçanta, është mjaft e mundur të heqësh qafe refleksin e gag dhe të ruash performancën dhe mirëqenie gjithe diten.

Rekomandohet marrja e barnave të tilla në mëngjes, pas së cilës duhet të mbani mend t'i merrni gjatë gjithë ditës. bilanci i ujit. Duhet të pini 1,5 deri në 2 litra uje i paster në ditë. Kjo mund të shpjegohet me faktin se fjalë për fjalë e gjithë lista e barnave citostatike karakterizohet nga ekskretimi përmes veshkave, domethënë, elementët e barnave vendosen në fshikëz dhe irritojnë indet. Falë ujit që pini gjatë ditës, organi pastrohet dhe Pasojat negative terapi citostatike. Gjithashtu përdorimi i shpeshtë lëngjet në pjesë të vogla mund të minimizojnë rrezikun e rritjes normë e lejuar bakteret në zgavrën e gojës.

Për të pastruar trupin dhe për të përmirësuar përbërjen e gjakut, mjekët rekomandojnë transfuzionin e gjakut, si dhe pasurimin artificial të tij me hemoglobinë.

Kundërindikimet

• mbindjeshmëria ndaj ilaçit ose përbërësve të tij;
• shtypja e funksioneve të palcës së eshtrave;
• janë diagnostikuar lija e dhenve, herpes ose sëmundje të tjera infektive;
• shkelje funksionimin normal veshkat dhe mëlçia;
• përdhes;
• sëmundje të gurëve në veshka.

Citostatikët e përshkruar zakonisht

Çështja e citostatikëve, çfarë janë ato dhe roli i tyre në trajtimin e tumoreve malinje ka qenë gjithmonë e rëndësishme. Medikamentet e përshkruara më shpesh janë:

1. "Azathioprine" është një imunosupresant që ka një efekt të pjesshëm citostatik. Përshkruhen nga mjekët kur reagim negativ gjatë transplantimit të indeve dhe organeve, për sëmundje të ndryshme sistemike.
2. "Dipin" është një medikament citostatik që shtyp proliferimin e indeve, përfshirë ato malinje.
3. "Myelosan" është një ilaç që mund të pengojë procesin e rritjes së elementeve të gjakut në trup.
4. "Busulfan" - inorganik bar, e cila ka veti të theksuara baktericid, mutagjene dhe citotoksike.
5. "Cisplatin" përmban Metalet e renda dhe është në gjendje të pengojë sintezën e ADN-së.
6. "Prospidin" është një ilaç i shkëlqyer antitumoral, i cili merret më shpesh për neoplazitë malinje që kanë lindur në laring dhe faring.

Barnat citostatike, lista e të cilave është paraqitur më sipër, përshkruhen vetëm me recetë të mjekut. Kjo është e mjaftueshme ilaçe të forta. Para se të merrni medikamente, ia vlen të studioni se çfarë janë citostatikët, çfarë përfshijnë dhe çfarë janë Efektet anësore. Mjeku që merr pjesë do të jetë në gjendje të zgjedhë barnat më efektive citostatike, në varësi të gjendjes dhe diagnozës së pacientit.

Catad_tema Kanceri i gjirit - artikuj

Parimet e reja të citotoksicitetit terapi sistemike kanceri primar gjëndra e qumështit

L. Norton

Kolegji Mjekësor Weill i Universitetit Cornell,
Departamenti onkologji klinike Qendra e Kancerit Sloan-Kettering, Nju Jork, SHBA

Më shumë se dyzet vjet më parë, fillimisht filluan provat e agjentëve alkilues dhe që atëherë është bërë përparim i rëndësishëm në fushën e terapisë sistemike për kancerin e gjirit (BC). Bazuar në dy arritjet më të rëndësishme, përkatësisht përdorimi metodat hormonale trajtimi dhe përdorimi i trastuzumab, qëndron paradigma e synimit të molekulave të lidhura me fenotipin malinj. E para nga këto qasje përfshin përdorimin e barnave që lidhen me receptorin e estrogjenit (një shembull i një ilaçi të tillë është tamoxifen) ose agjentëve që parandalojnë receptorin të ndërveprojë me estrogjenin endogjen (për shembull, frenuesit e aromatazës). Qasja e dytë përfshin përdorimin e një antitrupi monoklonal për të çaktivizuar receptorin HER-2, i cili ndonjëherë (25% të rasteve) është i mbishprehur në tumoret e gjirit. HER-2, një anëtar i familjes së receptorëve të faktorit të rritjes epidermale, merr pjesë në kaskadën e tirozinës kinazës që fillon në membranën qelizore dhe siguron kontroll transkriptues të molekulave të ndryshme që kanë efekte rregullatore në rritje. Megjithatë, ka shumë objektiva të tjerë të barnave antikancerogjene në biologjinë e rritjes malinje, pavarësisht nga fakti se shumica e këtyre barnave janë gjithashtu aktive kundër qelizave që ndahen normalisht. Për shembull, TAXOL synon mikrotubulat, të cilat janë të nevojshme për shumë proceset normale në organizëm. Pse barnat që veprojnë në procese të tilla universale kanë një efekt specifik antikancerogjen është një nga misteret më të mëdha biologji moderne.

Në përgjithësi pranohet se, me përjashtim të dy shembuj specifikë, terapia hormonale dhe përdorimi i trastuzumab, shumica e sukseseve tona në fushën e trajtimit të kancerit bazohen në një qasje empirike, dhe aspak në zbulimin racional të barnave. Më duket se ky këndvështrim është një shembull tipik i një shtrembërimi të historisë dhe është i padrejtë ndaj paraardhësve tanë në fushën e onkologjisë mjekësore. Qasjet e bazuara në ekstrapolimin e rezultateve të marra në fusha të tjera të njohurive nuk janë një koncept i ri, pavarësisht nga fakti se arsenali shkencor është pasuruar jashtëzakonisht shumë gjatë viteve të fundit. Ekstrapolimi dhe studimet klinike përpiqen gjithmonë të përdorin nivelin më të lartë të të kuptuarit shkencor të kohës së tyre, edhe nëse sipas standardeve moderne ky kuptim duket primitiv. Për më tepër, mund të thuhet me siguri se edhe shkenca e sotme do të duket primitive në të ardhmen e afërt, por kjo nuk do të thotë se jemi të paarsyeshëm në kërkimin tonë shkencor. Ne duhet të inkurajohemi nga të kuptuarit se shumë përparim është bërë pa një kuptim të kënaqshëm të biologjisë. Aftësitë tona do të zgjerohen vazhdimisht dhe optimizmi ynë do të rritet ndërsa njohuritë tona zgjerohen në fushën e rregullimit të mitozës, apoptozës, stromës dhe biologjisë vaskulare, mekanizmat imunitar dhe mijëra çështje të tjera me rëndësi të madhe potenciale.

Deri më sot, ne kemi krijuar një numër faktesh kyçe në lidhje me terapinë sistemike citotoksike:

• Kimioterapia mund të vrasë qelizat e kancerit
• Shumica e qelizave janë rezistente ndaj barnave të caktuara
• Disa qeliza janë rezistente ndaj të gjitha barnave aktualisht të disponueshme që përdoren në doza terapeutike
• Kimioterapia e kombinuar rrit kohëzgjatjen e faljes
• Kimioterapia sekuenciale përmirëson kohëzgjatjen e përgjithshme të kontrollit të sëmundjes
• Të shkosh në falje do të thotë të kontrollosh simptomat e sëmundjes dhe të përmirësosh mbijetesën
• Përdorimi i terapisë ndihmëse rrit intervalin pa sëmundje dhe mbijetesën e përgjithshme
• Në kushte aplikimi klinik Kurba dozë-përgjigje e një medikamenti nuk është domosdoshmërisht rreptësisht në rritje.

Ne gjithashtu përcaktuam linjë e tërë Fushat në të cilat njohuritë tona duhet të përmirësohen:

• Si funksionon saktësisht kimioterapia?
• Si mund të parashikojmë faljen?
• Cili është regjimi optimal i trajtimit (dozat dhe orari i administrimit)?
• Si mund të sigurojmë efektivitet maksimal me toksicitet minimal?
• si ne menyra me e mire a mund të zbatojmë njohuritë tona për biologjinë e tumorit dhe të bujtësit për të optimizuar rezultatet klinike?

Modelet kinetike sugjerojnë se një nga disavantazhet e trajtimeve citotoksike të synimit mitoza e qelizave, është përhapja e shpejtë e qelizave tumorale pas terapisë subkurative. Siç do të tregohet përmes simulimeve kompjuterike, ky problem nuk mund të kapërcehet me një teknikë të thjeshtë të përshkallëzimit të dozës. Krijuar në Kohët e fundit modele matematikore tregoi se gjeometria fraktale e kancerit mund të jetë burimi komplikime serioze ne kete aspekt. Sidoqoftë, mund të përpiqeni të përdorni faktorin e strukturës fraktal si një faktor pozitiv nëse, përveç terapisë citotoksike, i drejtoheni metodave të trajtimit që synojnë të shtypin angiogjenezën dhe të veprojnë në matricën jashtëqelizore. Teoria sugjeron se një formë vërtet efektive e trajtimit mund të kërkojë shënjestrimin e kombinuar të komponentëve të shumtë të fenotipit malinj. Për shembull, trastuzumab, versioni njerëzor i antitrupit monoklonal të miut 4D5 (i cili lidhet dhe çaktivizon receptorin HER-2) lidhet me HER-2 me afinitet të lartë. Në përdorimi klinik si një agjent i vetëm, trastuzumab ka aktivitet i dobët në lidhje me kancerin e gjirit, duke dhënë jo më shumë se 20% të remisioneve në rastet me 2+ ose më të lartë, sipas analizave imunohistokimike, shprehje e HER-2 (deri tani, studime të tilla janë kryer vetëm në pacientë të tillë). Meqenëse 25% e të gjithë pacientëve parësor kanë një farë mase të mbishprehjes, ishte e përshtatshme të hartohej prova për të ekzaminuar aftësinë e trastuzumab për të përmirësuar efektivitetin e kimioterapisë konvencionale. Për këtë qëllim, një grup studiuesish ndërkombëtarë filluan një studim mbi pacientët me kancer metastatik të gjirit, të cilët nuk kishin marrë më parë kimioterapi dhe që kishin mbishprehje të HER-2. Pacientët që nuk ishin trajtuar më parë me antraciklina në protokollin ndihmës u randomizuan në doxorubicin (ose epirubicin), doxorubicin/cyclophosphamide (AC) ose AC plus trastuzumab. Pacientët që morën kimioterapi ndihmëse me bazë antraciklina u ndanë në nëngrupe që morën TAXOL një herë në tre javë ose TAXOL në kombinim me trastuzumab. Pasi pacientët të përfundojnë trajtimin protokoll, ata që nuk kanë marrë trastuzumab mund të caktohen më pas për trajtim me këtë medikament në kombinim me çdo agjent kimioterapie në një provë jo të rastësishme dhe të hapur. Pacientët në grupin TAXOL kishin një prognozë më të keqe në krahasim me ata pacientë që ishin në grupin AC sipas kritereve të statusit. nyjet limfatike në momentin e diagnostikimit, një përqindje më e lartë e pacientëve që morën terapi ndihmëse (përkatësisht 98% dhe 47%) (përfshirë kimioterapinë me dozë të lartë me mbrojtjen e qelizave staminale hematopoietike) dhe një periudhë më të shkurtër pa sëmundje.

Studimi tregoi se shkalla e përgjithshme e faljes në grupin AC ishte 42%, dhe në grupin AC + trastuzumab ishte 56% (P = 0.0197). Në rastin e TAXOL, shifrat përkatëse u rritën nga 17% në 41% (P = 0.0002). Në pacientët që merrnin AS plus trastuzumab (n=143), koha mesatare (mediane) e përparimit të sëmundjes ishte 7.8 muaj, ndërsa për pacientët e trajtuar vetëm me protokollin AS ishte 6.1 muaj (n=138) (P=0.0004). Për grupin TAXOL, përfitimi i lidhur me trastuzumab ishte edhe më mbresëlënës: 6.9 muaj (n=92) kundrejt 3.0 (n=96) (P=0.0001). (Kohëzgjatja e shkurtër e përparimit të sëmundjes në grupin që merr vetëm TAXOL ka të ngjarë për shkak të prognozës shumë të keqe të pacientëve në këtë grup. Kjo bën që rezultatet e marra në grupin e pacientëve që marrin TAXOL në kombinim me trastuzumab, në të cilët prognoza ishte po aq i varfër, edhe më interesant). Koha deri në dështimin e trajtimit u rrit gjithashtu me shtimin e trastuzumab, nga 5.6 në 7.2 muaj për AC dhe nga 2.9 në 5.8 muaj për TAXOL; Siç vijon nga të dhënat e marra, kjo çoi në një rritje shumë domethënëse të mbijetesës së përgjithshme me rreth 25%. Kur u trajtuan me kombinimin e trastuzumab/doxorubicin/ciklofosfamid, u vunë re komplikime kardiotoksike në 27% të pacientëve (krahasuar me 7% që morën AC vetëm). Për TAXOL, shifrat përkatëse ishin 12% në kombinim me trastuzumab dhe 1% në rastin e monoterapisë; Duhet mbajtur mend se pothuajse të gjithë pacientët në grupin e provës që morën TAXOL kishin marrë më parë trajtim me antraciklinë si një terapi ndihmëse. Kardiotoksiciteti i TAXOL në kombinim me trastuzumab, i cili është dukshëm më pak i theksuar sesa kardiotoksiciteti i kombinimit antraciklinë + trastuzumab, mund të pasqyrojë një efekt "memorie" të toksicitetit subklinik të antraciklinës të shfaqur më parë.

Këto rezultate tregojnë përparim të rëndësishëm në trajtimin e pacientëve me kancer metastatik të gjirit me mbishprehje të HER-2, por rëndësia e tyre nuk ndalet me kaq. Përfundimet nga të dhënat e marra janë të rëndësishme për krijimin e formave më të avancuara të trajtimit në të ardhmen. Ky provë tregon rëndësinë e shënjestrimit të kombinuar të objektivave, në këtë rast mikrotubulinës dhe HER-2. Për më tepër, shënjestrimi i tirozinës kinazave të lidhura me membranën nga familja e receptorëve të faktorit të rritjes epidermale është vetëm një qasje e mundshme për shënjestrimin terapeutik të sinjalizimit mitotik. Për shembull, një mekanizëm universal për kontrollin e rritjes së qelizave është rruga e përcaktuar nga gjeni ras. Për funksionimin e këtij gjeni ai produkt proteinik duhet të përpunohet në qelizë nga një enzimë e quajtur farnesyl transferazë. Shumë tumore (rreth 30%) kanë një gjen jonormal Ras, i cili lejon qelizat e tumorit të shmangin mekanizmat normalë që kontrollojnë rritjen. Për të trajtuar këto tumore, janë zhvilluar një klasë e barnave të quajtura frenuesit e farnesyl transferazës (FTI), të cilat janë jashtëzakonisht jotoksike për qelizat normale. Megjithatë, tumoret e gjirit vetëm në disa raste kanë Ras jonormale, kështu që më parë supozohej se në shumicën e rasteve IFT nuk do të kishin aktivitet antitumor. Megjithatë, shkencëtarët në Qendrën e Kancerit Sloan-Kettering kanë treguar se, ndryshe nga pritshmëritë, IFT shkakton vdekjen e qelizave të kancerit të gjirit pavarësisht nga prania e Ras normale, ndoshta sepse IFT rrit p21 dhe p53. Me interes edhe më të madh është sinergjia e theksuar midis IFT dhe TAXOL dhe antitrupave ndaj HER-2 dhe receptorëve të faktorit të rritjes epidermale. Pa dyshim, ne po flasim për një zonë me interes të jashtëzakonshëm dhe studime klinike përkatëse janë duke u planifikuar aktualisht.

Edhe pse proceset e rregullimit të mitozës mbeten ende objektivi kryesor i citotoksik terapi medikamentoze, përparimet e fundit në teknologjinë e vaksinave mund të paralajmërojnë një epokë të imunoterapisë efektive. NË Qendra onkologjike Sloan-Kettering, për shembull, ne imunizuam tre grupe pacientësh me kancer gjiri që i përkisnin grupeve të caktuara Rreziku i lartë, tre peptide të ndryshme MUC1 që përmbajnë 30-32 aminoacide (1_ përsëritje e përsëritjes 20-aminoacide MUC1). Të gjithë pacientët patën një përgjigje serologjike ndaj peptideve të përdorura për imunizimin dhe antitrupat u zbuluan në titra të lartë, megjithëse serumi që rezulton reagoi vetëm minimalisht ose aspak me MUC1 të fiksuar në qelizat e kancerit. Kohët e fundit është bërë e qartë se glikozilimi i mbetjeve të serinës dhe treoninës në MUC1 mund të ndryshojë apo edhe të rrisë antigjenitetin e MUC1, dhe ka qenë e mundur të merren glikopeptidet e glikoziluara MUC1 në sasi të mjaftueshme për provat klinike të vaksinimit që po zhvillohen aktualisht. Ekzistojnë shumë objektiva të tjerë për një sulm të ngjashëm imunologjik ndaj qelizave të kancerit të gjirit dhe ne planifikojmë të fillojmë një provë shumëqendrore të një vaksine shumëvalente përpara fundit të vitit 2000.

Mund të presim që imunoterapitë e synuara do të jenë më të vlefshme brenda një qasjeje të bazuar në citoreduksion, e cila përdor në mënyrë optimale njohuritë më të fundit në lidhje me rregullimin e mitozës dhe çrregullimeve të saj. Përkatësisht, kërkime moderne në Onkologjinë Klinike po synojnë disa nga "zonat e panjohura" më të mëdha ndërsa ne eksplorojmë mekanizmat qelizorë që dëmtohen aq lehtë nga format e vjetra dhe të reja të manipulimit të ilaçeve të mitozës. Njohuritë e marra nga një hulumtim i tillë jo vetëm që do të na ndihmojnë të krijojmë barna më efektive, por gjithashtu do të na ndihmojnë të zgjedhim ato më efektive. forma efektive trajtime të bazuara në ndërtimin racional të një profili të qelizave kancerogjene, si, për shembull, në rastin e përcaktimit të HER-2 dhe molekulave të lidhura me to. Këto qasje, të kombinuara me përparimet në të kuptuarit tonë të kinetikës së rritjes së tumorit, sigurisht që do të çojnë në përmirësimin e terapisë së kancerit të gjirit, që është qëllimi ynë përfundimtar.

Të gjitha agjentët citostatikë Sipas origjinës dhe mekanizmit të tyre mund të ndahen në: Përbërje alkiluese. Antimetabolitë.
,3. Antibiotikët kundër tumorit.
> 4. Droga origjinë bimore.
Komponimet alkiluese morën emrin e tyre për shkak të aftësisë së tyre për të formuar lidhje kovalente të radikaleve të tyre alkil me atome heterociklike të purinave dhe pirimidinave dhe, veçanërisht, azotit të guaninës në pozicionin 7. Alkilimi i molekulave të ADN-së, formimi i lidhjeve tërthore dhe prishjet çojnë në përçarje i funksioneve të modelit të tij gjatë procesit të replikimit dhe transkriptimit dhe, në fund të fundit, në blloqe mitotike dhe vdekjen e qelizave tumorale. Të gjithë agjentët alkilues janë ciklo-jospecifik, d.m.th. të aftë për të dëmtuar qelizat tumorale në faza të ndryshme nga cikli i jetes. Ata kanë një efekt dëmtues veçanërisht të theksuar në qelizat që ndahen me shpejtësi. Shumica e agjentëve alkilues absorbohen mirë nga trakti gastrointestinal, por për shkak të efektit të tyre të fortë irritues lokal, shumë prej tyre administrohen në mënyrë intravenoze.
Në varësi të strukturës kimike, dallohen disa grupe substancash alkiluese: Derivatet e kloretilaminës
Sarkolizina (Melphalan), ciklofosfamidi (Ciklofosfamidi), klorambucili
(Leukeran). Derivatet e etilenimit
Tiofosfamidi. Derivatet e acidit metansulfonik
Busulfan (Myelosan).
Derivatet e nitrosurea
Karmustinë, lomustinë. Komponimet organometrike
Cisplatin, karboplatin. Triazeni dhe derivatet e hidrazinës
Procarbazine, dacarbazine.
Pavarësisht mekanizmi i përgjithshëm Veprimet, shumica e barnave të këtij grupi ndryshojnë nga njëri-tjetri në spektrin e veprimit antitumor. Ndër substancat alkilizuese, ka ilaçe (ciklofosfamidi, tiofosfamidi) që janë efektivë si në tumoret malinje hematologjike ashtu edhe në disa lloje të tumoreve të vërteta, për shembull, në kancerin e gjirit dhe ovarian. Në të njëjtën kohë, ekzistojnë substanca alkiluese me një spektër më të ngushtë të veprimit antiblastoma (derivatet e nitrosourea dhe acidi metansulfonik). Derivatet e nitrosuresë, për shkak të tretshmërisë së lartë në lipide, depërtojnë në barrierën gjako-truore, e cila përcakton përdorimin e tyre në trajtimin e tumoreve malinje parësore të trurit dhe metastazave në tru të neoplazmave të tjera. Ilaçet e platinit janë baza në shumë regjime kimioterapie për tumoret e vërteta, por ato janë ilaçe shumë emetogenike dhe nefrotoksike.
Të gjithë përbërësit alkilues janë shumë toksikë, shtypin hematopoezën (neutropenia, trombocitopenia), shkaktojnë nauze dhe të vjella, ulçera të mukozës orale dhe traktit gastrointestinal.
Antimetabolitët janë substanca që janë strukturalisht të ngjashme me produkte natyrale metabolizmin (metabolitet), por jo identike me to. Mekanizmi i veprimit në pamje e përgjithshme mund të imagjinohet në mënyrën e mëposhtme: molekulat e modifikuara të purinave, pirimidinave, acid folik hyjnë në konkurrencë me metabolitët normalë, duke i zëvendësuar ato reaksionet biokimike, por nuk mund të kryejnë funksionin e tyre. Proceset e sintezës së bazave të acidit nukleik të ADN-së dhe ARN-së janë të bllokuara. Ndryshe nga agjentët alkilues, ata veprojnë vetëm në ndarjen e qelizave kancerogjene, d.m.th. janë barna specifike për ciklin.
Antimetabolitët e përdorur për neoplazitë malinje përfaqësohen nga tre grupe: Antagonistët e acidit folik Metotreksat. Antagonistët e purinës Merkaptopurina. Antagonistët e pirimidinës
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabinë (Cytosar).
Antimetabolitët veprojnë në faza të ndryshme sinteza e acideve nukleike. Metotreksati pengon dihidrofolat reduktazën dhe timidil sintetazën, gjë që çon në ndërprerjen e formimit të purinave dhe timidilit dhe, në përputhje me rrethanat, frenimin e sintezës së ADN-së. Merkaptopurina parandalon përfshirjen e purinave në polinukleotide. Fluorouracil në qelizat e tumorit shndërrohet në acid 5-fluoro-2-deoksiuridilik, i cili frenon timidil sintetazën. Një rënie në formimin e acidit timidilik çon në ndërprerjen e sintezës së ADN-së. Citarabina pengon polimerazën e ADN-së, e cila gjithashtu çon në ndërprerjen e sintezës së ADN-së. Metotreksat, mercaptopurina dhe citarabina përdoren për leucemia akute, fluorouracil - për tumoret e vërteta (kanceri i stomakut, pankreasit, zorrës së trashë).
Komplikimet e shkaktuara nga antimetabolitët janë përgjithësisht të njëjta me ato të barnave të grupit të mëparshëm.
Grupi i madh Medikamentet antitumorale janë antibiotikë - mbetje të mykut, të cilët ndahen në 3 grupe në bazë të strukturës së tyre kimike: Antibiotikët-aktinomycinat Dactinomycin, mitomycin. Antibiotikët antraciklin
Doxorubicin (Adriamycin), rubomycin (daunorubicin). Antibiotikët e fleomicinës Bleomycin.
Mekanizmi i veprimit citotoksik të antibiotikëve antitumoral përfshin një sërë komponentësh. Së pari, molekulat e antibiotikëve futen (ndërlidhen) në ADN midis çifteve të bazave ngjitur, gjë që parandalon zbërthimin e zinxhirëve të ADN-së me ndërprerje të mëvonshme të proceseve të replikimit dhe transkriptimit. Së dyti, antibiotikët (një grup antraciklinash) gjenerojnë radikale toksike të oksigjenit që dëmtojnë makromolekulat dhe membranat qelizore tumorit dhe qelizave normale (përfshirë qelizat e miakardit, gjë që çon në zhvillimin e kardiotoksicitetit). Së treti, disa antibiotikë (në veçanti bleomicina) pengojnë sintezën e ADN-së, duke shkaktuar formimin e thyerjeve të vetme.
Shumica e antibiotikëve antitumoralë janë barna specifike të ciklit. Ashtu si antimetabolitët, antibiotikët shfaqin njëfarë afiniteti për disa lloje të tumoreve. Efekte anësore: të përzier, të vjella, ethe të rënda me dehidrim, hipotension arterial, reaksione alergjike, shtypja e hematopoiezës dhe imunitetit (përveç bleomicinës), kardiotoksiciteti.
Në trajtimin e kancerit përdoren citostatikë me origjinë bimore, të cilët klasifikohen sipas burimit të tyre. Alkaloide Vinca (alkaloide Vinca)
Vinblastine, vincristine, vinorelbine. Alkaloide të Colchicus splendidum Colhamin. Podofilotoksina (kompleks substancash nga rizomat me rrënjë të Podophyllum tiroide) Podofilinë natyrale. Gjysmë sintetike
Etoposide (Vepezid), teniposide (Vumon). Terpenoidet e pemës së vezës (taksozide)
Paclitaxel (Taxol), docetaxel. Analoge gjysmë sintetike të kamptotecinës Irinotecan (CAMPTO), topotecan.
Mekanizmi i efektit citostatik të alkaloideve vinca reduktohet në denatyrimin e tubulinës, një proteinë mikrotubulash, e cila çon në ndalimin e mitozës. Alkaloidet Vinca ndryshojnë në spektrin e tyre të efekteve antitumorale dhe efekteve anësore. Vinblastina përdoret kryesisht për limfogranulomatozën, dhe vinkristina për limfomat dhe një sërë tumoret e ngurta si një komponent i kimioterapisë së kombinuar. Efekti toksik vinblastina karakterizohet kryesisht nga mielodepresioni, avinkristina - çrregullime neurologjike dhe dëmtimi i veshkave. Vinorelbine është një nga alkaloidet e reja të vinca.
Kolhamina përdoret në mënyrë topike (si pomadë) për trajtimin e kancerit të lëkurës.
Preparatet bimore përfshijnë gjithashtu podofilinë, e përdorur në mënyrë topike për papillomatozën e laringut dhe Vezika urinare. Aktualisht, përdoren derivatet gjysmë sintetike të podofilinës - epipodofilotoksina. Këto përfshijnë etoposide (Vepezid) dhe teniposide (Vumon). Etopozidi është efektiv kundër kancerit të mushkërive me qeliza të vogla dhe atenipozidi është efektiv kundër tumoreve malinje hematologjike.
NË vitet e fundit Në trajtimin e shumë tumoreve të ngurta, takoidet - paclitaxel, docetaxel, të marra nga yewja e Paqësorit dhe ajo evropiane - janë përdorur gjerësisht. Ilaçet përdoren për kancerin e mushkërive, më rrallë kancerin e gjirit, tumoret malinje të kokës dhe qafës dhe tumoret e ezofagut. Pika kufizuese në përdorimin e tyre është neutropenia e rëndë.
Analogët gjysmë sintetikë të kamptotecinës - irinotekani, topotekani - përfaqësojnë një grup thelbësisht të ri të citostatikëve - frenuesit e topoizomerazës përgjegjës për topologjinë e ADN-së, strukturën hapësinore, replikimin dhe transkriptimin e saj. Ilaçet, duke frenuar topoizomerazën e tipit I, bllokojnë transkriptimin në qelizat e tumorit, gjë që çon në frenimin e rritjes. neoplazite malinje. Irinotecan përdoret për kancerin e zorrës së trashë, dhe topotecan përdoret për kancerin e mushkërive me qeliza të vogla dhe kancerin ovarian. Efektet anësore të këtij grupi të barnave janë përgjithësisht të njëjta me ato të barnave të tjera citostatike.

Efekti citotoksik është një efekt i dëmshëm në trup, si rezultat i të cilit funksionon thellë dhe ndryshimet strukturore në qeliza, duke çuar në lizën e tyre. Qelizat T citotoksike, ose qelizat T vrasëse, si dhe ilaçet citotoksike mund të kenë këtë efekt.

Mekanizmi i veprimit të qelizave T citotoksike

Shumë mikroorganizma patogjenë ndodhen brenda qelizave të prekura dhe janë të paarritshëm faktorët humoralë përgjigje imune. Për të eliminuar këta patogjenë, është formuar një sistem imunitar i fituar, i cili bazohet në funksionimin e qelizave citotoksike. Qeliza të tilla kanë aftësinë unike për të zbuluar një antigjen specifik dhe për të shkatërruar qelizat ekskluzivisht me këtë agjent të huaj. ekziston shumëllojshmëri të madhe klone të qelizave T, secila prej të cilave është e "shënjestruar" ndaj një antigjeni specifik.

Nëse antigjeni përkatës depërton në trup nën ndikimin e qelizave T-ndihmëse, qelizat T-vrasëse aktivizohen dhe fillon ndarja qelizore e klonit. Qelizat T janë në gjendje të zbulojnë antigjenin vetëm nëse ai shprehet në sipërfaqen e qelizës së prekur. Qelizat T vrasëse zbulojnë antigjenin së bashku me shënuesit qelizor - molekulat MHC ( kompleksi kryesor histokompatibiliteti) klasi I. Gjatë njohjes së një agjenti të huaj, një qelizë citotoksike ndërvepron me qelizën e synuar dhe e shkatërron atë përpara riprodhimit. Përveç kësaj, limfociti T prodhon interferon gama, falë kësaj substance virusi patogjen nuk është në gjendje të depërtojë në qelizat fqinje.

Objektivat e qelizave T vrasëse janë qelizat e prekura nga viruset, bakteret dhe qelizat e kancerit.

Antitrupat citotoksikë, të aftë për të shkaktuar dëme të pakthyeshme në membranën citoplazmike të qelizës së synuar, janë elementi kryesor i imunitetit antiviral.

Shumica e qelizave T vrasëse janë pjesë e nënpopullimit CD8+ dhe zbulojnë antigjenin në kompleks me molekulat MHC të klasës I. Përafërsisht 10% e qelizave citotoksike i përkasin nënpopullimit CD4+ dhe zbulojnë antigjenin në kompleks me molekulat MHC të klasës II. Qelizat kancerogjene të cilave u mungojnë molekulat MHC nuk njihen nga qelizat T vrasëse.

Liza e qelizave me një antigjen të huaj kryhet nga limfocitet T duke futur proteina speciale perforina në membranat e tyre dhe duke injektuar substanca toksike brenda.

Formimi i qelizave T vrasëse

Zhvillimi i qelizave citotoksike ndodh në gjëndrën timus. Pararendësit e qelizave T vrasëse aktivizohen nga kompleksi antigjen-molekulë MHC i klasës I dhe përhapja dhe maturimi i tyre ndodh me pjesëmarrjen e interleukinës-2 dhe faktorëve të diferencimit të identifikuar keq të prodhuar nga qelizat T ndihmëse.

Qelizat citotoksike të formuara qarkullojnë lirshëm në të gjithë trupin; periodikisht ato mund të kthehen në nyjet limfatike, shpretkë dhe organe të tjera limfoide. Pas marrjes së një sinjali aktivizues nga qelizat T ndihmëse, fillon shumëzimi i disa limfociteve T.

Lloji citotoksik zhvillon patologji të tilla si tiroiditi autoimun, anemi, alergji ndaj drogës. Edema cerebrale citotoksike është gjithashtu e mundur për shkak të lezioneve metabolike ndërqelizore.

Barnat citotoksike

Efektet citotoksike mund të ushtrohen nga disa furnizime mjekësore. Citotoksikanët dëmtojnë ose shkatërrojnë qelizat në trup. Në të njëjtën kohë, qelizat që shumohen me shpejtësi janë më të ndjeshme ndaj efekteve të barnave të tilla. Prandaj, këto barna përdoren, si rregull, për trajtimin e kancerit. Gjithashtu, barna të tilla mund të përdoren si imunosupresues. Prodhuesit i prodhojnë këto medikamente në forma tabletash dhe injeksionesh. Ndoshta përdorimi i kombinuar disa barna me tipe te ndryshme efektet në trup.

Qelizat e shëndetshme të trupit, veçanërisht qelizat e palcës së eshtrave, janë gjithashtu të ndjeshme ndaj efekteve citotoksike.

Citotoksikanët kanë Ndikim negativ për prodhim qelizat e gjakut, duke rezultuar në rritjen e ndjeshmërisë ndaj sëmundjeve infektive, anemisë dhe gjakderdhjes.

Citotoksikët përfshijnë:

• agjentë alkilues (Chlorobutin, Dopan, Myelosan, Oxaliplatin, Lomustine);
• antimetabolitë (Citabarin, Fluorouracil);
• antibiotikë që kanë një efekt antitumor (Carminomycin, Mitomycin, Dactinomycin, Idarubicin);
• droga origjinë natyrore(Vinblastine, Taxol, Etoposide, Cohamine, Taxotere);
• hormonet dhe antagonistët e tyre (Tetasterone, Tamoxifen, Triptorelin, Letrozole, Prednisolone);
• antitrupa monoklonale (Herceptin);
• citokinat (Interferon);
• enzimat (L-asparaginaza);
• antitubulina;
• intercalants;
• frenuesit e topoizomerazës I (Irinotecan), topoizomerazës II (Etoposide), tirozinës kinazave (Tayverb).

Agjentët citotoksikë prishin aktivitetin jetësor të çdo qelize, por qelizat me ndarje të shpejtë preken kryesisht: qelizat tumorale, qelizat e palcës kockore, gonadat dhe epiteli gastrointestinal.

Në këtë drejtim, substancat citotoksike, duke shtypur rritjen e tumoreve, njëkohësisht kanë një efekt depresiv në palcën e eshtrave, gonadat, traktit gastrointestinal. Si barna kundër blastomës, substancat citotoksike më së shpeshti administrohen në mënyrë intravenoze.

Agjentët alkilues prishin strukturën e ADN-së, duke formuar lidhje kovalente alkilore midis vargjeve të ADN-së dhe në këtë mënyrë parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale.

Agjentët alkilues përfshijnë:

kloretilamina - ciklofosfamidi;

etileniminet - tiotepa;

derivatet e nitrosourea - carmustine, lomustine;

komponimet e platinit ~ cisplatin, karboplatin, oksaliplatin.

Ciklofosfamidi (ciklofosfamidi) është efektiv për kancerin e gjirit, mushkërive, ovarian, leuçeminë limfocitare dhe limfogranulomatozën.

Përveç kësaj, ciklofosfamidi përdoret si një agjent imunosupresiv për artrit rheumatoid, lupus eritematoz sistemik, sindroma nefrotike.

Tiotepa (tiofosfamidi) përdoret për kancerin e vezoreve, gjirit dhe fshikëzës.

Karmustina dhe lomustina depërtojnë mirë në sistemin nervor qendror dhe përdoren për tumoret e trurit.

Cisplatina është efektive kundër kancerit të mushkërive, stomakut, zorrës së trashë, fshikëzës, gjirit, vezoreve dhe mitrës. Ilaçi shkakton të vjella më shpesh se citostatikët e tjerë; hipotension arterial i mundshëm, çrregullime hematopoietike, efekte ototoksike, neuropati, reaksione konvulsive.

Karboplatina dhe oksaliplatina tolerohen më mirë nga pacientët.

Antimetabolitët janë të ngjashëm në struktura kimike me disa metabolitë të nevojshëm për qelizat tumorale. Duke ndërhyrë në metabolizmin e metabolitëve, këto barna kundër blastomës prishin sintezën e acideve nukleike dhe rritjen e tumorit.

Antimetabolitët përfshijnë:

1) barna që ndikojnë në metabolizmin e acidit folik - metotreksat;

2) analoge purine - mercaptopurine;

3) antalogët e pirimidinës - fluorouracil, cytarabine, capecitabine.

Metotreksati pengon dihidrofolat reduktazën dhe kështu prish metabolizmin e acidit folik dhe, në përputhje me rrethanat, formimin e bazave purine dhe pirimidine dhe sintezën e ADN-së.

Përdoret për leuçeminë akute limfocitare, kancerin e mushkërive dhe gjirit.

Në doza relativisht të ulëta, metotreksati ka një efekt anti-inflamator dhe përdoret për artritin reumatoid.

Merkaptopurina është përshkruar për leuçeminë akute.

Fluorouracil (5-fluorouracil) konvertohet në qelizat e tumorit në 5-fluoro-2-deoksiuridin-5-fosfat, i cili frenon sintetazën e timidinës dhe në këtë mënyrë prish sintezën e ADN-së. Përveç kësaj, ARN polimeraza frenohet dhe sinteza e proteinave të qelizave tumorale është ndërprerë.

Fluorouracil është një nga barnat kryesore për trajtimin e kancerit të stomakut, zorrës së trashë, gjirit, vezoreve dhe prostatës.

Citarabina përdoret për leuçeminë, limfogranulomatozën; capecitabine - për kancerin e gjirit.

Antibiotikët antitumoral prishin strukturën e ADN-së Për shembull, doxorubicina, bleomicina shkaktojnë fragmentim (“thyer”) të vargjeve të ADN-së dhe kështu parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale.

Në këtë grup bëjnë pjesë doxorubicina, daunorubicina, bleomycin, mitomicina etj.

Doxorubicina përdoret për kancerin e mushkërive, stomakut, fshikëzës, gjirit, vezoreve dhe leuçemisë akute; daunorubicin - për leuçeminë akute mieloide; bleomicina - për kancerin e mushkërive dhe veshkave; mitomycin - për kancerin e zorrës së trashë.

Substancat me origjinë bimore përfshijnë:

1) alkaloide të vinca rozë (Vinca rosea) - vincristine, vin-blastine, vinorelbine;

2) taksane (përbërje gjysmë sintetike nga produktet e përpunimit të yews) - paclitaxel, docetaxel;

3) derivatet e podofilotoksinës (podophyllum alkaloid tiroide) - etoposide;

4) alkaloide colchicum - kolkhamin.

Alkaloidet Vinca - vinkristina dhe vinblastina - prishin polimerizimin e tubulinës dhe formimin e mikrotubave dhe në këtë mënyrë parandalojnë ndarjen e qelizave tumorale. Përdoret për limfogranulomatozën, kancerin e mushkërive, veshkave, fshikëzës dhe sarkomën Kaposi. Vinorelbine është efektive kundër kancerit të mushkërive dhe gjirit.

Paclitaxel (Taxol) dhe docetaxel (Taxotere), përkundrazi, parandalojnë depolimerizimin e tubulinës dhe gjithashtu prishin ndarjen e qelizave tumorale. Përdoret për kancerin e mushkërive, gjirit dhe vezoreve.

Etopozidi prish strukturën e ADN-së, duke shkaktuar fragmentimin e vargjeve të saj. Indikacionet për përdorim: kanceri i mushkërive, gjirit, vezoreve, limfogranulomatoza.

Kolhamina alkaloid kolhaminë përdoret si pomadë për kancerin e lëkurës. Droga shkakton shkatërrim qelizat kancerogjene pa prekur qelizat e shëndetshme të lëkurës.