Manifestimet sistemike të inflamacionit. Bakteremia dhe sepsis
Termi "sepsis" vjen nga Greke sep-ein, që do të thotë prishje kalbëzimi. Më parë, ai përdorej si sinonim për infeksionin; më vonë, "septik" u quajt reagimi fiziologjik i trupit të një pacienti që përjeton efektet e një infeksioni gram-negativ. Në vitet 1970, u vërtetua se vdekja e shkaktuar nga infeksioni i rëndë paraprihet nga përkeqësimi progresiv i funksionit. organet e brendshme. Sidoqoftë, jo të gjithë pacientët me shenjat përkatëse kishin fokus infeksioni, por të gjithë kishin një rrezik të dështimit të shumëfishtë të organeve dhe përfundim fatal. Për më tepër, trajtim specifik vatra infektive nuk garantonin shërim. Përkufizimet e konsensusit në lidhje me përgjigjen inflamatore u zhvilluan në 1991 (Kutia 18-1).
Sindroma e reagimit inflamator sistemik(SIRS) është një reagim fillestar i përhapur fillestar (shiko bllokun 18-1) për shumë njerëz gjendjet akute(blloku 18-2). Është e qartë se SIR -të vërehen pothuajse në të gjithë pacientët në gjendje kritike. Në Shtetet e Bashkuara, afërsisht 70% e pacientëve që marrin kujdes terciar kujdes mjekësor, hasin në SIRS dhe në 30 % të rasteve zhvillohet sepsë. Ky i fundit përkufizohet si SIRS në prani të një fokusi infeksioni. Shoku septik klasifikohet si sepsë e rëndë. Për të sqaruar përcaktimet e bllokut 18-1, vlen të shtohet se hipoperfuzioni nënkupton acidozë, ol dhe guria dhe shkelje të rënda ndërgjegje.
Shfaqja e SIRS nuk parashikon domosdoshmërisht zhvillimin e sepsës ose sindromës së dështimit të shumëfishtë të organeve (MODS), por përparimi nga SIRS në sepsë të rëndë rrit rrezikun e zhvillimit të dështimit të shumëfishtë të organeve. Për shkak të kësaj diagnoza në kohë SIRS paralajmëron klinicistin për një përkeqësim të mundshëm të gjendjes në një kohë kur është ende e mundur të kryhet një ndërhyrje urgjente dhe të parandalohet ekstremi Pasojat negative. Zhvillimi i shokut rrit shkallën e vdekshmërisë që i atribuohet SIRS: nga probabiliteti
Blloku 18-1. Përkufizimi i sindromës së reagimit inflamator sistemik dhe pasojat e saj
Sindroma e reagimit inflamator sistemik
Diagnoza e SIRS vendoset kur janë të pranishme dy ose më shumë shenja:
Temperatura e trupit> 38 ° C ose<36 °С
Pulsi >90/min
Shkalla e frymëmarrjes> 20/min ose paco2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)
Numërimi i leukociteve> 12x109/l (> 12,000/ml) ose<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% forma qelizore të papjekura
Infeksioni
Reagimi inflamator ndaj mikroorganizmave ose pushtimi i tyre i indeve fillimisht sterile të trupit të njeriut
SIRS + konfirmuar proces infektiv Sepsis i rëndë
SIRS + mosfunksionim i organeve, hipoperfuzion dhe arterial
hipotension
Shoku septik
Sepsis me hipotension dhe hipoperfuzion pavarësisht nga ringjallja adekuate e lëngjeve Sindroma e mosfunksionimit të organeve të shumëfishta
Mosfunksionimi i organeve në sëmundjet akute në të cilat homeostaza nuk mund të mbahet pa ndërhyrje të jashtme
Blloku 18-2. Faktorët që rrisin sindromën e reagimit inflamator sistemik
Infeksioni Endotoksina
Hipovolemia, duke përfshirë isheminë e gjakderdhjes
Lëndimi i riperfuzionit Trauma madhore Pankreatiti
Sëmundjet inflamatore të zorrëve variojnë nga më pak se 10% në 50% ose më shumë, me afërsisht 30% të pacientëve me sepsë që përjetojnë mosfunksionim të të paktën një organi. Incidenca e vdekjes nga MODS varion midis 20% dhe 80% dhe në përgjithësi rritet me përfshirjen e më shumë sistemeve të organeve dhe me ashpërsinë e anomalive fiziologjike në fillimin e sëmundjes. Sistemi i frymëmarrjes është shpesh i pari që vuan, por sekuenca e zhvillimit të mosfunksionimit të organeve varet gjithashtu nga vendndodhja e dëmtimit parësor dhe nga sëmundjet shoqëruese.
Zhvillimi i SIRS shoqërohet me aktivizimin e përbërësve të imunitetit humoral dhe qelizor (blloku 18-3). Këta ndërmjetës rregullojnë proceset përgjegjëse për ashpërsinë e përgjigjes imune dhe kontrollojnë mekanizmat përkatës. Ndërmjetësuesit kufizojnë lirimin e tyre, stimulojnë lirimin e antagonistëve dhe pengojnë funksionet e tyre në varësi të përqendrimeve dhe ndërveprimeve lokale. Mund të supozohet se përgjigja inflamatore ka për qëllim mbrojtjen e trupit nga dëmtimi. Nëse mungojnë komponentë të veçantë të sistemit imunitar, infeksionet e përsëritura përbëjnë një kërcënim të vazhdueshëm për jetën. Megjithatë, aktiviteti i pakontrolluar i ndërmjetësve proinflamatorë është i dëmshëm dhe mirëqenia relative e një individi, për sa i përket shëndetit dhe patologjisë, varet nga reaktiviteti dhe modulimi endogjen i përgjigjes inflamatore.
Makrofagët janë qelizat kryesore në zhvillimin e procesit inflamator. Ata lëshojnë ndërmjetësues, kryesisht faktorin e nekrozës së tumorit (TNF) a, IL-1 dhe IL-6, të cilët shkaktojnë një kaskadë reaksionesh dhe aktivizojnë neutrofilet, si dhe qelizat endoteliale vaskulare dhe trombocitet.
Aktivizimi i qelizave endoteliale vaskulare shoqërohet me shprehjen e molekulave të ngjitjes së leukociteve.
Endoteliocitet prodhojnë një sërë ndërmjetësuesve inflamatorë, duke përfshirë citokinat dhe oksidin nitrik. Për shkak të stimulimit të endotelit, ndodh vazodilimi dhe rritet përshkueshmëria e kapilarëve, gjë që çon në formimin e eksudatit inflamator. Vetitë antitrombotike të qelizave endoteliale zëvendësohen me ato protrombotike: lirohet faktori indor dhe frenuesi i plazminogenit. Koagulimi i gjakut ndodh në shtratin mikrovaskular, i cili ndoshta shërben për të dalluar procesin patologjik dhe agjentin që e shkakton atë. Përveç vetive trombogjenike, trombina ka efekte proinflamatore që rrisin përgjigjen sistemike.
Hipoksia lokale ose ishemia dhe dëmtimi i riperfuzionit gjithashtu stimulojnë drejtpërdrejt qelizat endoteliale. Lëshimi i faktorëve të kemotaksisë tërheq neutrofilet, të cilat ngjiten në mënyrë sekuenciale me endotelin dhe depërtojnë përmes tij në hapësirën ndërqelizore. Të dy neutrofilet dhe makrofagët janë të përfshirë në shkatërrimin dhe fagocitozën e agjentëve infektivë. Pas eliminimit të shkaqeve lokale që provokojnë inflamacionin, rritet aktiviteti i mekanizmave rregullues kufizues. Makrofagët, në bashkëpunim me qelizat e tjera, rregullojnë riparimin e indeve, duke rritur fibrozën dhe angiogjenezën dhe largojnë neutrofilet apoptotike me fagocitozë.
Këto procese shoqërohen me hipertermi, aktiviteti neuroendokrin kontribuon në një rritje të rrahjeve të zemrës dhe vëllimit të goditjes. Konsumi i oksigjenit nga indet rritet dhe, pavarësisht shpërndarjes së tij në të njëjtën sasi, zhvillohet metabolizmi anaerobik. Ngjarje të tilla fiziologjike janë vërejtur te pacientët dhe vullnetarët e shëndetshëm që marrin në mënyrë eksperimentale induktorë sepsis me infuzion.
Zhvillimi i SIRS ka tre faza. Në fillim, agjenti inicues shkakton vetëm aktivizimin lokal të ndërmjetësve pro-inflamatorë. Në fazën e dytë, ndërmjetësit shkojnë përtej vendit të dëmtimit, hyjnë në qarkullimin e përgjithshëm të gjakut dhe stimulojnë sintezën e proteinave të fazës akute në mëlçi. Mekanizmat anti-inflamator janë gjithashtu të përfshirë në reaksione. Në fazën e tretë, sistemet rregullatore janë varfëruar dhe shfaqet një rreth vicioz i rritjes së pakontrolluar të efekteve të ndërmjetësve pro-inflamator. Zhvillohen reaksione fiziologjike patologjike, duke përfshirë një ulje të kontraktueshmërisë së miokardit dhe rezistencës totale vaskulare periferike (TPVR), akumulimin e lëngjeve dhe proteinave në intersticium ("sekuestrimi në hapësirën e tretë"). Hipotensioni arterial mund të pasojë më pas me hipoperfuzion të indeve dhe hipoksi, duke çuar në mosfunksionim gradual të organeve. Hipoteza "me dy goditje" nënkupton që kërkohet dëmtim shtesë që gjendja të përparojë nga SIRS në MODS. Stimuli i parë shkakton një përgjigje inflamatore, i dyti zhvendos ekuilibrin drejt mbizotërimit të aktivizimit pro-inflamator dhe dëmtimit të organeve. Hulumtimet konfirmojnë se për të stimuluar qelizat në zonën inflamatore, pas aktivizimit fillestar nga doza të mëdha të ndërmjetësve, nevojitet vetëm një irritues minimal.
Zhvillimi i SIRS shoqërohet me rritje të metabolizmit. Katabolizmi përshpejtohet, niveli i metabolizmit bazal dhe konsumi i oksigjenit rritet. Koeficienti i frymëmarrjes rritet, gjë që konfirmon oksidimin e substrateve të përziera, dhe pjesa më e madhe e energjisë lirohet nga aminoacidet dhe lipidet, dhe pesha e trupit minus indin dhjamor zvogëlohet shpejt dhe vazhdimisht. Pjesa më e madhe e rritjes së shkallës metabolike bazale është për shkak të lirisë së lajmëtarëve metabolikë. Ndryshimet e paraqitura nuk mund të lehtësohen nga ushqimi derisa të eliminohet shkaku kryesor. Sepsa shoqërohet me rezistencë ndaj insulinës, e cila, së bashku me rritjen e niveleve të katekolaminave, hormonit të rritjes dhe kortizolit, çon në hiperglicemi.
Në sepsë, hipoalbuminemia shpesh zbulohet, por nuk tregon shkelje të statusit ushqyes. Përqendrimi i albuminës ndikohet jo vetëm nga përmbajtja totale e proteinave në trup, por, më e rëndësishmja, nga vëllimi i plazmës dhe përshkueshmëria kapilar. Prandaj, hipoalbuminemia ka më shumë gjasa të pasqyrojë hollimin e plazmës dhe rrjedhjen kapilar. Ky tregues tregon një rezultat të pafavorshëm; hipoalbuminemia dhe kequshqyerja mund të ndodhin njëkohësisht. Ushqimi artificial mund të jetë i përshtatshëm për arsye të tjera, por nuk ka gjasa që nivelet e albuminës të kthehen në normale përpara se të zgjidhet sepsa. Aktivizimi i citokinave shoqëron reaksionet e fazës akute dhe matjet e albuminës plazmatike dhe proteinës C-reaktive i japin klinicistit informacion të vlefshëm për ecurinë e gjendjes së pacientit.
Hiperglicemia predispozon për sepsë, miopati dhe neuropati, të cilat të gjitha vonojnë shërimin.
Një studim i kohëve të fundit shqyrtoi përfitimet e kontrollit të rreptë të glicemisë tek pacientët e rritur në frymëmarrjen e kontrolluar. Pacientët u ndanë në dy grupe: disa morën terapi intensive me insulinë, me ndihmën e së cilës niveli i glukozës ruhej midis 4,1 dhe 6,1 mmol/l; në grupin tjetër, insulina iu administrua pacientëve vetëm kur niveli i glukozës kalonte 11.9 mmol/l, niveli mbahej në intervalin 10-11.1 mmol/l. Terapia me insulinë aktive u shoqërua me një ulje të ndjeshme të vdekshmërisë tek pacientët që qëndruan në njësinë e kujdesit intensiv për më shumë se 5 ditë. Efekti maksimal u vu re në uljen e incidencës së vdekjeve të shkaktuara nga dështimi i shumëfishtë i organeve për shkak të sepsës. Terapia intensive me insulinë, përveç kësaj, u shoqërua me një kohëzgjatje më të shkurtër të ventilimit artificial, një periudhë më të shkurtër qëndrimi në këtë departament dhe një nevojë të reduktuar për hemofiltrim.
Termi "sindromë e dështimit të organeve të shumëfishta" preferohet nga "sindroma e mosfunksionimit të organeve të shumëfishta", pasi ai pasqyron më saktë progresin e mosfunksionimit të organeve sesa një rënie patologjike në funksion mbi bazën gjithçka ose asgjë. MODS përfshin ekzistencën e një situate potencialisht të kthyeshme në të cilën një organ që funksionon normalisht në shëndet nuk është në gjendje të mbajë homeostazën kur ekspozohet ndaj një sëmundjeje serioze. Nga kjo rrjedh nga kjo që sëmundja e njëkohshme është predis. i beson SPON-it (blloku 18-4). Manifestimet e mosfunksionimit të organeve në sëmundje të rëndë janë paraqitur në bllokun 18-5. Kushtet e veçanta, si sindroma e shqetësimit të frymëmarrjes së të rriturve (ARDS), 3p, kanë përkufizime të pranuara përgjithësisht, por për kushtet e mosfunksionimit të sistemeve të shumëfishta të organeve, nuk janë zhvilluar emra të dakorduar, megjithëse janë propozuar një sërë opsionesh. MODS primare është një pasojë e drejtpërdrejtë. Rezultati i dëmtimit specifik, i cili çoi në mosfunksionim të hershëm të organeve të përfshira. bandat. Në MODS dytësore, mosfunksionim i organeve
Blloku 18-4. Kushtet e shoqëruara që predispozojnë për zhvillimin e një përgjigje inflamatore sistemike dhe pasojat e saj
Mosha e hershme dhe e moshuar Çrregullimet e të ngrënit
Tumoret malinje shoqëruese dhe gjendjet prekanceroze
Sëmundjet interkurente
Probleme me mëlçinë ose verdhëzën
Çrregullime të veshkave
Çrregullime të frymëmarrjes
Diabeti
Gjendjet e shoqëruara nga imunosupresioni Gjendja pas slenektomisë Marrësi i transplantit të organeve Infeksioni HIV Imunodefiçencat primare Terapi imunosupresive Glukokortikoidet dhe azatioprine Kimioterapia citotoksike Terapia me rrezatim
Blloku 18-5. Manifestimet klinike të dështimit të shumëfishtë të organeve
pulmonare
Hipoksia
Hiperkapnia
Mosbalancimi acido-bazik
Kardiovaskulare
Hipotension arterial
Acidoza metabolike e mbingarkesës
Humbja e aftësisë së përqendrimit Oliguria
Mbingarkesa me lëngje
Disordersrregullimet e elektrolitit dhe bazës së acidit
Hepatike
Koagulopatia
Hipoglicemia
Acidoza metabolike
Encefalopatia
Gastrointestinale
Obstruksioni i zorrëve
Pankreatiti
Kolecistiti
Gjakderdhje gastrointestinale
Malabsorbimi
Metabolike
Hiperglicemia
hematologjike
Koagulopatia
Leukopenia
Neurologjike
Ndryshimi në nivelin e vetëdijes
Konvulsionet
Neuropatia
- përfshirja e përgjithësuar e mekanizmave bazë, të cilët në inflamacionin klasik lokalizohen në vendin e inflamacionit;
- roli kryesor i reaksionit mikrovaskular në të gjitha organet dhe indet vitale;
- mungesa e fizibilitetit biologjik për organizmin në tërësi;
- Inflamacioni sistemik ka mekanizma vetë-zhvillimi dhe është forca kryesore lëvizëse në patogjenezën e komplikimeve kritike, përkatësisht: gjendjet shoku me origjinë të ndryshme dhe sindroma e dështimit të shumëfishtë të organeve - shkaqet kryesore të vdekjes.
XVIII. PATOFIZIOLOGJIA E RRITJES SË TUMORIT
Në çdo shkencë, ka një numër të vogël detyrash dhe problemesh të tilla që mund të zgjidhen potencialisht, por kjo zgjidhje ose nuk gjendet ose, për shkak të një kombinimi fatal të rrethanave, humbet. Për shumë shekuj, këto probleme kanë tërhequr interesin e shkencëtarëve. Kur përpiqeni t'i zgjidhni ato, bëhen zbulime të jashtëzakonshme, lindin shkenca të reja, rishikohen idetë e vjetra, shfaqen dhe vdesin teori të reja. Shembuj të detyrave dhe problemeve të tilla përfshijnë: në matematikë - teorema e famshme e Fermatit, në fizikë - problemi i kërkimit të strukturës elementare të materies, në mjekësi - problemi i rritjes së tumorit. Ky seksion i kushtohet këtij problemi.
Është më e saktë të flasim jo për problemin e rritjes së tumorit, por për problemet e rritjes së tumorit, pasi këtu përballemi me disa probleme.
Së pari, një tumor është një problem biologjik, pasi është e vetmja sëmundje e njohur për ne që është kaq e përhapur në natyrë dhe shfaqet pothuajse në të njëjtën formë në të gjitha llojet e kafshëve, shpendëve dhe insekteve, pavarësisht nga niveli i organizimit dhe habitatit të tyre. . Tumoret (osteoma) tashmë janë zbuluar në dinosaurët fosile që kanë jetuar 50 milionë vjet më parë. Neoplazitë gjenden edhe te bimët - në formën e tëmthit të kurorës në pemë, "kancerit" të patates, etj. Por ka një anë tjetër: një tumor përbëhet nga qelizat e vetë trupit, pra, duke kuptuar ligjet e shfaqjes dhe zhvillimit. e një tumori, ne mund të kuptojmë shumë ligje biologjike të rritjes, ndarjes, riprodhimit dhe diferencimit të qelizave. Së fundi, ekziston një anë e tretë: tumori
përfaqëson përhapjen autonome të qelizave, prandaj, kur studiohet shfaqja e tumoreve, është e pamundur të injorohen ligjet e integrimit biologjik të qelizave.
Së dyti, një tumor është një problem social, vetëm sepse është një sëmundje e moshës së pjekur dhe të vjetër: tumoret malinje shfaqen më shpesh në moshën 45-55 vjeç. Me fjalë të tjera, punëtorët me kualifikim të lartë që janë ende në periudhën e veprimtarisë aktive krijuese vdesin nga neoplazitë malinje.
Së treti, një tumor është një problem ekonomik, pasi vdekja e pacientëve me kancer zakonisht paraprihet nga një sëmundje e gjatë dhe e dhimbshme, prandaj nevojiten institucione mjekësore të specializuara për një numër të madh pacientësh, trajnimi i personelit të specializuar mjekësor, krijimi të pajisjeve komplekse dhe të shtrenjta, mirëmbajtjen e instituteve kërkimore, mirëmbajtjen e pacientëve të vështirë.
Së katërti, një tumor përfaqëson një problem psikologjik: shfaqja e një pacienti me kancer ndryshon ndjeshëm klimën psikologjike në familje dhe në ekipin ku ai punon.
Tumori, së fundi, është edhe një problem politik, pasi në fitoren ndaj sëmundjeve onkologjike, si dhe në ruajtjen e paqes, eksplorimin e hapësirës, zgjidhjen e problemit të mbrojtjes së mjedisit dhe problemit të lëndëve të para, të gjithë njerëzit në tokë janë të interesuar, pavarësisht të racës, ngjyrës së lëkurës, sistemit social dhe politik në vendet e tyre. Nuk është për t'u habitur që pothuajse të gjitha vendet, duke vendosur kontakte politike dhe shkencore me njëri-tjetrin, krijojnë gjithmonë programe dypalëshe dhe shumëpalëshe për të luftuar kancerin.
Për të përcaktuar ndonjë tumor, përdoret një nga termat e mëposhtëm grekë ose latinë: tumor, blastoma, neo plazma, oncos. Kur duhet theksuar se bëhet fjalë për rritje të tumorit malinj, atëherë njërit prej termave të listuar i shtohet fjala malignus, për rritjen beninje shtohet fjala beninj.
Në 1853, u botua vepra e parë e Virchow (R. Vir chow), e cila përshkruan pikëpamjet e tij mbi etiologjinë dhe patogjenezën e tumoreve. Që nga ai moment, drejtimi qelizor në onkologji mori një pozicion dominues. "Omnis cellula ex cellula". Një qelizë tumorale, si çdo qelizë në trup, formohet vetëm nga qelizat. Me deklaratën e tij, R. Virchow u dha fund të gjitha teorive për shfaqjen e tumoreve nga lëngjet, limfat, gjaku, blastomat, të gjitha varietetet.
lidhjet e teorive humorale. Tani fokusi është te qeliza tumorale dhe detyra kryesore është të studiohen arsyet që shkaktojnë transformimin e një qelize normale në një qelizë tumorale dhe rrugët përgjatë të cilave ndodh ky transformim.
Ngjarja e dytë e madhe në onkologji ishte botimi i disertacionit të M.A. në 1877. Novinsky për një diplomë master në shkencat veterinare me një përshkrim të përvojave të tij në shartimin e tre mikrosarkomave nga qentë në qen të tjerë. Autori përdori kafshë të reja për këto eksperimente dhe i inokuloi ato me copa të vogla jo nga ato të kalbura (siç bëhej zakonisht më parë), por nga pjesët e gjalla të tumoreve të qenit. Kjo punë shënoi, nga njëra anë, shfaqjen e onkologjisë eksperimentale, dhe nga ana tjetër, shfaqjen e një metode të transplantimit të tumorit, d.m.th. shartimi i tumoreve që shfaqen spontanisht dhe të induktuar. Përmirësimi i kësaj metode bëri të mundur përcaktimin e kushteve kryesore për shartimin e suksesshëm.
1. Për vaksinim, duhet të merrni qeliza të gjalla.
2. Numri i qelizave mund të ndryshojë. Ka raporte për shartim të suksesshëm qoftë edhe të një qelize, por megjithatë, sa më shumë qeliza të prezantojmë, aq më të mëdha janë gjasat për transplantim të suksesshëm të tumorit.
3. Vaksinimet e përsëritura janë të suksesshme më shpejt dhe tumoret arrijnë përmasa më të mëdha, d.m.th. Nëse rritni një tumor në një kafshë, merrni qeliza prej tij dhe inokuloni ato në një kafshë tjetër të së njëjtës specie, atëherë ata mbijetojnë më mirë se në kafshën e parë (pronarin e parë).
4. Më së miri kryhet transplanti autolog, d.m.th. transplantimi i një tumori në të njëjtin pritës, por në një vend të ri. Transplantimi singjenik është gjithashtu efektiv, d.m.th. shartimi i një tumori në kafshë të së njëjtës linjë inbred, të cilës i përket kafsha origjinale. Tumoret kanë më pak gjasa të transplantohen në kafshë të së njëjtës specie, por të një lloji të ndryshëm (transplantimi alogjenik), dhe qelizat e tumorit transplantohen shumë dobët kur transplantohen në një kafshë të një specie të ndryshme (transplantimi ksenogjenik).
Krahas transplantimit të tumorit rëndësi të madhe ka edhe metoda e eksplantacionit për të kuptuar karakteristikat e rritjes malinje, d.m.th. kultivimin e qelizave tumorale jashtë trupit. Në vitin 1907, R. G. Harrison demonstroi mundësinë e rritjes së qelizave në mjedise ushqyese artificiale dhe së shpejti, në vitin 1910, A. Carrel dhe M. Burrows publikuan të dhëna mbi mundësinë e kultivimit të indeve malinje in vitro. Kjo metodë bëri të mundur studimin e qelizave tumorale të kafshëve të ndryshme
Dhe edhe një person. Këto të fundit përfshijnë shtamin Hela (nga epi
kanceri dermoid i qafës së mitrës), Hep-1 (i marrë edhe nga qafa e mitrës), Hep-2 (kanceri i laringut), etj.
Të dyja metodat nuk janë pa të meta, ndër të cilat më të rëndësishmet janë këto:
me vaksinime të përsëritura dhe mbjellje në kulturë, vetitë e qelizave ndryshojnë;
ndërpritet marrëdhënia dhe ndërveprimi i qelizave tumorale me elementet stromale dhe vaskulare, të cilat janë gjithashtu pjesë e tumorit që rritet në trup;
ndikimi rregullator i trupit mbi tumor hiqet (kur kultivohet indi tumoral in vitro).
Duke përdorur metodat e përshkruara, ne ende mund të studiojmë vetitë e qelizave tumorale, karakteristikat e metabolizmit në to dhe ndikimin e kimikateve dhe ilaçeve të ndryshme në to.
Shfaqja e tumoreve shoqërohet me ndikimin e faktorëve të ndryshëm në organizëm.
1. Rrezatimi jonizues. Në vitin 1902, A. Frieben në Hamburg përshkroi kancerin e lëkurës në pjesën e pasme të dorës në një punonjës në një fabrikë që prodhonte tuba me rreze X. Ky punëtor kaloi katër vjet duke kontrolluar cilësinë e tubave duke bërë rreze X me dorën e tij.
2. Viruset. Në eksperimentet e Ellerman dhe Bang (C. Ellerman, O. Bang)
V 1908 dhe P. Rous në 1911, u vendos etiologjia virale e leuçemisë dhe sarkomës. Megjithatë, në atë kohë, leuçemia nuk klasifikohej si sëmundje neoplazike. Dhe megjithëse këta shkencëtarë krijuan një drejtim të ri, shumë premtues në studimin e kancerit, puna e tyre u injorua për një kohë të gjatë dhe nuk u vlerësua shumë. Vetëm në vitin 1966, 50 vjet pas zbulimit, P. Rous iu dha çmimi Nobel.
Së bashku me viruset e shumta që shkaktojnë tumore te kafshët, janë izoluar edhe viruse që veprojnë si një faktor etiologjik për induktimin e tumoreve tek njerëzit. Ndër retroviruset që përmbajnë ARN, këto përfshijnë virusin HTLV-I (virusi limfotropik i qelizave T të njeriut tip I), i cili shkakton zhvillimin e një prej llojeve të leukemisë së qelizave T njerëzore. Në një numër të vetive të tij, ai është i ngjashëm me virusin e mungesës së imunitetit të njeriut (HIV), i cili shkakton zhvillimin e sindromës së mungesës së imunitetit të fituar (AIDS). Viruset që përmbajnë ADN, pjesëmarrja e të cilëve në zhvillimin e tumoreve njerëzore është vërtetuar, përfshijnë virusin papilloma human (kanceri i qafës së mitrës), viruset e hepatitit B dhe C (kanceri i mëlçisë), virusi Epstein-Barr (përveç mononukleozës infektive, është një faktor etiologjik për limfomën Burkitt dhe karcinomën nazofaringeale).
3. Kimikatet. Në vitin 1915, u botua vepra e Yamagiwa dhe Ichikawa (K. Yamagiwa dhe K. Ichikawa) "Një Studim Eksperimental i Përhapjes Atipike të Epitelit", i cili përshkruante zhvillimin e një tumori malinj te lepujt nën ndikimin e lubrifikimit afatgjatë të lëkura e sipërfaqes së brendshme të veshit me katranin e qymyrit. Më vonë, një efekt i ngjashëm u arrit duke lyer kurrizin e minjve me këtë rrëshirë. Sigurisht, ky vëzhgim ishte një revolucion në onkologjinë eksperimentale, pasi tumori ishte induktuar në trupin e një kafshe eksperimentale. Kështu u shfaq metoda e induksionit të tumorit. Por në të njëjtën kohë lindi pyetja: cili është parimi aktiv, cila nga substancat e shumta që përbëjnë rrëshirën është kancerogjen?
Vitet e mëvonshme të zhvillimit të onkologjisë eksperimentale dhe klinike karakterizohen nga grumbullimi i të dhënave faktike, të cilat që nga fillimi i viteve '60. shekulli XX filluan të përgjithësohen në teori pak a shumë koherente. Sidoqoftë, edhe sot mund të themi se dimë shumë për rritjen e tumorit, por ende nuk kuptojmë gjithçka rreth tij dhe jemi ende larg një zgjidhjeje përfundimtare të problemeve onkologjike. Por çfarë dimë sot?
Tumor, neoplazi– proliferim patologjik i qelizave të pakontrolluara nga trupi me autonomi relative të metabolizmit dhe dallime të konsiderueshme në strukturë dhe veti.
Tumori është një klon qelizash që janë formuar nga një qelizë nënë dhe kanë veti të njëjta ose të ngjashme. Akademiku R.E. Kavetsky propozoi të dallonte tre faza në zhvillimin e tumorit: fillimin, stimulimin dhe përparimin.
Faza e inicimit
Shndërrimi i një qelize normale në një qelizë tumorale karakterizohet nga fakti se ajo fiton veti të reja. Këto veti "të reja" të qelizës tumorale duhet të lidhen me ndryshimet në aparatin gjenetik të qelizës, të cilat janë nxitës për kancerogjenezën.
Karcinogjeneza fizike. Ndryshimet në strukturën e ADN-së që çojnë në zhvillimin e një tumori mund të shkaktohen nga faktorë të ndryshëm fizikë - dhe rrezatimi jonizues duhet të vihet në vend të parë këtu. Nën ndikimin e substancave radioaktive ndodhin mutacione gjenetike, disa prej të cilave mund të çojnë në zhvillimin e një tumori. Për sa u përket faktorëve të tjerë fizikë, si acarimi mekanik, efektet termike (djegiet kronike), substancat polimerike (folie metalike, fletë metalike sintetike), pastaj
ato stimulojnë (ose aktivizojnë) rritjen e një të induktuar tashmë, d.m.th. tumor tashmë ekzistues.
Kancerogjeneza kimike. Ndryshimet në strukturën e ADN-së mund të shkaktohen edhe nga kimikate të ndryshme, të cilat shërbyen si bazë për krijimin e teorive të kancerogjenezës kimike. Roli i mundshëm i kimikateve në induksionin e tumorit u vu në dukje për herë të parë në 1775 nga mjeku anglez Percival Pott, i cili përshkroi kancerin e skrotalit në fshirjet e oxhakut dhe e lidhi shfaqjen e këtij tumori me ekspozimin ndaj blozës nga oxhaqet e vatrave në shtëpitë angleze. Por vetëm në vitin 1915 ky supozim mori konfirmim eksperimental në punimet e studiuesve japonezë Yamagiwa dhe Ichikawa (K. Yamagiwa dhe K. Ichikawa), të cilët shkaktuan një tumor malinj te lepujt me katranin e qymyrit.
Me kërkesë të studiuesit anglez J.W. Cook, në 1930, 2 ton rrëshirë iu nënshtruan distilimit të pjesshëm në një fabrikë gazi. Pas distilimit të përsëritur, kristalizimit dhe përgatitjes së derivateve karakteristike, u bë e mundur të izoloheshin 50 g të një përbërje të panjohur. Ishte 3,4-benzpyrene, e cila, siç u krijua nga testet biologjike, doli të ishte një kancerogjen mjaft i përshtatshëm për kërkime. Por 3,4-benzpyrene nuk është një nga kancerogjenët më të hershëm të pastër. Edhe më herët (1929), Cook kishte sintetizuar tashmë 1,2,5,6-dibenzathracene, e cila gjithashtu doli të ishte një kancerogjen aktiv. Të dy komponimet-3,4-benzpyrene dhe 1,2,5,6 dibenzathracene-i përket klasës së hidrokarbureve polikiklike. Përfaqësuesit e kësaj klase përmbajnë unaza benzeni si blloku kryesor i ndërtimit, të cilat mund të kombinohen në sisteme të shumta unazore në kombinime të ndryshme. Më vonë, u identifikuan grupe të tjera të substancave kancerogjene, si aminat aromatike dhe amide - ngjyra kimike të përdorura gjerësisht në industri në shumë vende; komponimet nitrozo janë komponime ciklike alifatike që kanë domosdoshmërisht një grup amino në strukturën e tyre (dimetilnitrozamina, dietilnitrozamina, nitrosometilurea, etj.); aflatoksinat dhe produktet e tjera të aktivitetit të jetës së bimëve dhe kërpudhave (cicasin, safrole, alkaloide ragwort, etj.); Hidrokarbure aromatike heterociklike (1,2,5,6-dibenzacridine, 1,2,5,6 dhe 3,4,5,6-dibenzcarbazole, etj.). Për rrjedhojë, substancat kancerogjene ndryshojnë nga njëra-tjetra në strukturën kimike, por megjithatë të gjitha ato kanë një sërë vetive të përbashkëta.
1. Që nga momenti i veprimit të një substance kancerogjene deri në shfaqjen e një tumori, kalon një periudhë e caktuar latente.
2. Veprimi i një kancerogjeni kimik karakterizohet nga një efekt përmbledhës.
3. Efekti i kancerogjenëve në qelizë është i pakthyeshëm.
4. Nuk ka doza nën -pragu për substanca kancerogjene, d.m.th. Anydo, edhe një dozë shumë e vogël e një kancerogjeni shkakton një tumor. Megjithatë, me doza shumë të vogla të një kancerogjeni, periudha latente mund të tejkalojë jetëgjatësinë e një personi ose kafshe dhe organizmi vdes nga një shkak tjetër përveç tumorit. Kjo mund të shpjegojë edhe frekuencën e lartë të sëmundjeve tumorale tek njerëzit e moshuar (një person është i ekspozuar ndaj përqendrimeve të ulëta të kancerogjenëve, prandaj, periudha latente është e gjatë dhe tumori zhvillohet vetëm në pleqëri).
5. Karcinogjeneza është një proces i përshpejtuar, d.m.th., pasi të fillojë nën ndikimin e një kancerogjeni, nuk do të ndalet dhe ndërprerja e efektit të kancerogjenit në trup nuk ndalon zhvillimin e tumorit.
6. Në thelb, të gjithë kancerogjenët janë toksikë, d.m.th. të aftë për të vrarë një qelizë. Kjo do të thotë që në doza veçanërisht të larta ditore të kancerogjenëve, qelizat vdesin. Me fjalë të tjera, kancerogjeni ndërhyn në vetvete: në doza të larta ditore, kërkohet një sasi më e madhe e substancës për të prodhuar një tumor sesa në doza të ulëta.
7. Efekti toksik i një kancerogjen drejtohet kryesisht kundër qelizave normale, si rezultat i të cilave qelizat tumorale "rezistente" marrin avantazhe përzgjedhëse kur ekspozohen ndaj një kancerogjen.
8. Substancat kancerogjene mund të zëvendësojnë njëra -tjetrën (fenomeni i sinkarcinogjenezës).
Ekzistojnë dy mundësi të mundshme për shfaqjen e substancave kancerogjene në trup: hyrja nga jashtë (kancerogjene ekzogjene) dhe formimi në vetë organizmin (kancerogjenët endogjenë).
Kancerogjene ekzogjene. Vetëm disa nga substancat kancerogjene ekzogjene të njohura janë të afta të shkaktojnë formimin e tumorit pa ndryshuar strukturën e tyre kimike, d.m.th. fillimisht janë kancerogjene. Ndër hidrokarburet polikiklike, vetë benzeni, naftaleni, anthracene dhe fenanthracene janë jo-kancerogjene. Ndoshta më kancerogjenët janë 3,4-benzpireni dhe 1,2,5,6-dibenzantraceni, ndërsa 3,4-benzpireni luan një rol të veçantë në mjedisin e njeriut. Mbetjet e djegies së naftës, gazrat e shkarkimit, pluhuri në rrugë, dheu i freskët në fushë, tymi i cigareve dhe madje edhe produktet e tymosura në disa raste përmbajnë sasi të konsiderueshme të këtij hidrokarburi kancerogjen. Vetë aminat aromatike nuk janë aspak kancerogjene, gjë që është vërtetuar nga eksperimentet e drejtpërdrejta (Georgiana
Bonser). Rrjedhimisht, pjesa më e madhe e substancave kancerogjene duhet të formohet në trupin e kafshëve dhe të njerëzve nga substancat që vijnë nga jashtë. Ekzistojnë disa mekanizma për formimin e substancave kancerogjene në trup.
Së pari, substancat që janë joaktive në aspektin kancerogjen mund të aktivizohen në trup gjatë transformimeve kimike. Në të njëjtën kohë, disa qeliza janë të afta të aktivizojnë substanca kancerogjene, ndërsa të tjerat jo. Kancerogjenët, të cilët mund të anashkalojnë aktivizimin dhe të cilat nuk duhet të kalojnë nëpër procese metabolike në qelizë për të manifestuar vetitë e tyre shkatërruese, duhet të konsiderohen si një përjashtim. Ndonjëherë reaksionet aktivizuese flitet si një proces toksik, pasi formimi i toksinave të vërteta ndodh në trup.
Së dyti, prishja e reaksioneve të detoksifikimit, gjatë të cilave toksinat neutralizohen, përfshirë substancat kancerogjene, gjithashtu do të kontribuojnë në kancerogjenezën. Por edhe nëse nuk dëmtohen, këto reagime mund të kontribuojnë në kancerogjenezë. Për shembull, kancerogjenët (në veçanti, aminat aromatike) shndërrohen në esteret e acidit glukuronik (glikozidet) dhe më pas ekskretohen nga veshkat përmes ureterit në fshikëz. Dhe urina përmban glukuronidazë, e cila, duke shkatërruar acidin glukuronik, ndihmon në lirimin e kancerogjenëve. Me sa duket, ky mekanizëm luan një rol të rëndësishëm në shfaqjen e kancerit të fshikëzës nën ndikimin e amineve aromatike. Glukuronidaza është gjetur në urinën e njerëzve dhe qenve, por nuk gjendet tek minjtë dhe minjtë, dhe si pasojë, njerëzit dhe qentë janë të ndjeshëm ndaj kancerit të fshikëzës, dhe minjve dhe minjve
Kancerogjene endogjene. Në trupin e njeriut dhe të kafshëve ka shumë "lëndë të para" të ndryshme për formimin e substancave që mund të kenë aktivitet kancerogjen - këto janë acidet biliare, vitamina D, kolesteroli dhe një numër i hormoneve steroide, në veçanti hormonet seksuale. Të gjitha këto janë përbërës të zakonshëm të organizmit të kafshëve në të cilat sintetizohen, pësojnë ndryshime të rëndësishme kimike dhe shfrytëzohen nga indet, gjë që shoqërohet me një ndryshim të strukturës së tyre kimike dhe me largimin e mbetjeve të metabolizmit të tyre nga trupi. Në të njëjtën kohë, si rezultat i një ose një tjetër çrregullimi metabolik, në vend të një produkti normal, fiziologjik, të themi, një strukturë steroide, shfaqet një produkt shumë i ngjashëm, por ende i ndryshëm, me një efekt të ndryshëm në inde - kjo është sa endogjene lindin substanca kancerogjene. Siç e dini, njerëzit më shpesh sëmuren nga kanceri në moshën 40-60 vjeç. Kjo moshë ka
tiparet biologjike janë mosha e menopauzës në kuptimin e gjerë të këtij koncepti. Gjatë kësaj periudhe nuk ndodh aq shumë ndërprerja e funksionit të gonadave, por mosfunksionimi i tyre, duke çuar në zhvillimin e tumoreve të varur nga hormonet. Masat terapeutike duke përdorur hormone meritojnë vëmendje të veçantë. Rastet e zhvillimit të tumoreve malinje të gjirit me administrim të tepërt të estrogjeneve natyrale dhe sintetike janë përshkruar jo vetëm tek gratë (me infantilizëm), por edhe tek burrat. Nga kjo nuk rezulton aspak se estrogjenet nuk duhet të përshkruhen fare, megjithatë, duhet të mendohen mirë indikacionet për përdorimin e tyre në rastet e nevojshme dhe veçanërisht dozat e barnave të administruara.
Mekanizmi i veprimit të substancave kancerogjene . Tani është vërtetuar se në temperaturat rreth 37 ° C (d.m.th. temperatura e trupit), prishjet e ADN-së ndodhin vazhdimisht. Këto procese ndodhin me një shpejtësi mjaft të lartë. Rrjedhimisht, ekzistenca e një qelize, edhe në kushte të favorshme, është e mundur vetëm sepse sistemi i riparimit të ADN-së zakonisht “arrin” të eliminojë një dëmtim të tillë. Megjithatë, në kushte të caktuara të qelizës, dhe kryesisht gjatë plakjes së saj, prishet ekuilibri midis proceseve të dëmtimit dhe riparimit të ADN-së, gjë që përbën bazën gjenetike molekulare për rritjen e incidencës së sëmundjeve tumorale me kalimin e moshës. Kancerogjenët kimikë mund të përshpejtojnë zhvillimin e procesit të dëmtimit spontan të ADN-së për shkak të rritjes së shkallës së formimit të prishjeve të ADN-së, të shtypin aktivitetin e mekanizmave që rivendosin strukturën normale të ADN-së, si dhe të ndryshojnë strukturën dytësore të ADN-së dhe natyrën. të paketimit të saj në bërthamë.
Ekzistojnë dy mekanizma të kancerogjenezës virale.
E para është e shkaktuar kancerogjeneza virale. Thelbi i këtij mekanizmi është se një virus që ekzistonte jashtë trupit hyn në qelizë dhe shkakton transformimin e tumorit.
E dyta është kancerogjeneza virale "natyrale". Virusi që shkakton transformimin e tumorit nuk hyn në qelizë nga jashtë, por është produkt i vetë qelizës.
Karcinogjeneza virale e induktuar. Aktualisht njihen më shumë se 150 viruse onkogjenë, të cilët ndahen në dy grupe të mëdha: ADN dhe që përmbajnë ARN. Prona e tyre kryesore e përbashkët është aftësia për të transformuar qelizat normale në qeliza tumorale. që përmbajnë ARN Onkoviruset (oncornaviruset) përfaqësojnë një grup unik më të madh.
Kur një virus hyn në një qelizë, opsione të ndryshme për ndërveprimin e tyre dhe marrëdhëniet ndërmjet tyre janë të mundshme.
1. Shkatërrimi i plotë i virusit në qelizë - në këtë rast nuk do të ketë infeksion.
2. Riprodhimi i plotë i grimcave virale në qelizë, d.m.th. herë që virusi shumëfishohet në një qelizë. Ky fenomen quhet infeksion produktiv dhe është ajo që hasin më shpesh specialistët e sëmundjeve infektive. Lloji i kafshëve në të cilin virusi qarkullon në kushte normale, i transmetuar nga një kafshë në tjetrën, quhet bujtës natyral. Qelizat e një bujtësi natyror që janë të infektuara me një virus dhe sintetizojnë në mënyrë produktive viruset quhen qeliza lejuese.
3. Si rezultat i veprimit të mekanizmave qelizor mbrojtës mbi virusin, ai nuk riprodhohet plotësisht, d.m.th. qeliza nuk është në gjendje të shkatërrojë plotësisht virusin dhe virusi nuk mund të sigurojë plotësisht riprodhimin e grimcave virale dhe të shkatërrojë qelizën. Kjo ndodh shpesh kur virusi hyn në qelizat e një kafshe të një specie tjetër dhe jo në pritësin e saj natyror. Qeliza të tilla quhen jo lejuese. Rrjedhimisht, gjenomi i qelizës dhe një pjesë e gjenomit viral ekzistojnë dhe ndërveprojnë në të njëjtën kohë në qelizë, gjë që çon në një ndryshim në vetitë e qelizës dhe mund të çojë në transformimin e saj të tumorit. Është vërtetuar se infeksioni prodhues dhe transformimi i qelizave nën ndikimin e Onkoviruset që përmbajnë ADN zakonisht janë reciprokisht ekskluzive: qelizat e strehuesit natyror janë kryesisht të infektuara në mënyrë produktive (qelizat lejuese), ndërsa qelizat e një specie tjetër transformohen më shpesh (qelizat jo lejuese).
NË Tani është përgjithësisht e pranuar se infeksioni abortive, d.m.th. Ndërprerja e ciklit të plotë të riprodhimit të onkovirusit në çdo fazë është një faktor i detyrueshëm që shkakton tumor
y transformimi i qelizës. Një ndërprerje e tillë e ciklit mund të ndodhë gjatë infektimit të qelizave rezistente gjenetikisht me një virus infektiv të plotë, gjatë infektimit të qelizave lejuese me një virus të dëmtuar dhe, së fundi, gjatë infektimit të qelizave të ndjeshme me një virus të plotë në kushte të pazakonta (jo lejuese). për shembull, në temperaturë të lartë (42°C).
Vetë qelizat e transformuara me ADN që përmbajnë onkoviruse, si rregull, nuk riprodhojnë (nuk riprodhojnë) virusin infektiv, por në qeliza të tilla të ndryshuara në mënyrë neoplazike realizohet vazhdimisht një funksion i caktuar i gjenomit viral. Doli se është pikërisht kjo formë e dështuar e marrëdhënies midis virusit dhe qelizës që krijon kushte të favorshme për integrimin dhe përfshirjen e gjenomit viral në atë qelizor. Për të zgjidhur pyetjen rreth natyrës së përfshirjes së gjenomit të virusit në ADN-në e qelizës, është e nevojshme t'i përgjigjemi pyetjeve: kur, ku dhe si ndodh ky integrim?
Pyetja e parë është kur? – i referohet fazës së ciklit qelizor gjatë së cilës është i mundur procesi i integrimit. Kjo është e mundur në fazën S të ciklit qelizor, sepse gjatë kësaj periudhe sintetizohen fragmente individuale të ADN-së, të cilat më pas bashkohen në një varg të vetëm duke përdorur enzimën ADN-ligazë. Nëse midis fragmenteve të tilla të ADN-së qelizore ka edhe fragmente të një onkovirusi që përmban ADN, atëherë ato gjithashtu mund të përfshihen në molekulën e saposintetizuar të ADN-së dhe ajo do të ketë veti të reja që ndryshojnë vetitë e qelizës dhe çojnë në transformimin e saj të tumorit. Është e mundur që ADN-ja e onkovirusit, pasi ka depërtuar në një qelizë normale jo në fazën S, është fillimisht në një gjendje "pushimi", duke pritur për fazën S, kur përzihet me fragmente të ADN-së qelizore të sintetizuara, në mënyrë që të pastaj të inkorporohen në ADN-në qelizore me ndihmën e ADN-ligazave
Pyetja e dytë është ku? – ka të bëjë me vendin ku futet ADN-ja e një virusi onkogjen në gjenomën e qelizës. Siç kanë treguar eksperimentet, ajo ndodh në gjenet rregullatore. Përfshirja e gjenomit të onkovirusit në gjenet strukturore nuk ka gjasa.
Pyetja e tretë është se si ndodh integrimi?
logjikisht rrjedh nga ai i mëparshmi. Njësia minimale strukturore e ADN-së nga e cila lexohet informacioni - transkriptoni - përfaqësohet nga zona rregullatore dhe strukturore. Leximi i informacionit nga ARN polimeraza e varur nga ADN-ja fillon nga zona rregulluese dhe vazhdon drejt asaj strukturore. Pika në të cilën fillon procesi quhet promotor. Nëse një virus i ADN-së përfshihet në transkripton, ai përmban dy pro
motori është qelizor dhe viral, dhe leximi i informacionit fillon nga promotori viral.
NË rasti i integrimit të ADN-së onkovirale ndërmjet rregullatore
Dhe zonat strukturore ARN polimeraza fillon transkriptimin nga promotori viral, duke anashkaluar promotorin qelizor. Si rezultat, formohet një ARN lajmëtare heterogjene kimerike, një pjesë e së cilës korrespondon me gjenet e virusit (duke filluar nga promotori viral), dhe tjetra me gjenin strukturor të qelizës. Rrjedhimisht, gjeni strukturor i qelizës i shpëton plotësisht kontrollit të gjeneve të saj rregullatore; rregullimi ka humbur. Nëse një virus onkogjen i ADN-së përfshihet në zonën rregullatore, atëherë një pjesë e zonës rregullatore do të përkthehet ende, dhe më pas humbja e rregullimit do të jetë e pjesshme. Por në çdo rast, formimi i ARN kimerike, e cila shërben si bazë për sintezën e proteinave enzimë, çon në një ndryshim në vetitë e qelizave. Sipas të dhënave të disponueshme, deri në 6-7 gjenome virale mund të integrohen me ADN-në qelizore. Të gjitha sa më sipër zbatohen për viruset onkogjenë që përmbajnë ADN, gjenet e të cilave përfshihen drejtpërdrejt në ADN-në e qelizës. Por ato shkaktojnë një numër të vogël tumoresh. Shumë më tepër tumore shkaktohen nga viruset që përmbajnë ARN dhe numri i tyre është më i madh se ai i atyre që përmbajnë ADN. Në të njëjtën kohë, dihet mirë se vetë ARN-ja nuk mund të përfshihet në ADN; prandaj, kancerogjeneza e shkaktuar nga viruset që përmbajnë ARN duhet të ketë një sërë veçorish. Bazuar në pamundësinë nga pikëpamja kimike e përfshirjes së ARN-së virale të onkornaviruseve në ADN-në qelizore, studiuesi amerikan Temin (Çmimi Nobel 1975), bazuar në të dhënat e tij eksperimentale, sugjeroi që oncornaviruset të sintetizojnë ADN-në e tyre virale, e cila është e inkorporuar. në ADN qelizore në të njëjtën mënyrë si në rastin e viruseve që përmbajnë ADN. Temin e quajti këtë formë të ADN-së, të sintetizuar në ARN virale, një provirus. Ndoshta është e përshtatshme të kujtojmë këtu se hipoteza provirale e Temin u shfaq në vitin 1964, kur pozicioni qendror i biologjisë molekulare se transmetimi i gjenetikës
informacioni shkon sipas skemës së proteinave të ADN-së ARN. Hipoteza e Temin futi një fazë thelbësisht të re në këtë skemë - ADN-në e ARN-së. Kjo teori, e pritur nga shumica e studiuesve me mosbesim dhe ironi të dukshme, megjithatë përputhej mirë me pozicionin kryesor të teorisë virogjenetike për integrimin e gjenomave qelizore dhe virale, dhe më e rëndësishmja, e shpjegoi atë.
U deshën gjashtë vjet që hipoteza e Temin të merrte konfirmimin eksperimental - falë zbulimit të
ment që sintetizon ADN-në në ARN - transkriptaza e kundërt. Kjo enzimë është gjetur në shumë qeliza, dhe është gjetur edhe në viruset ARN. U zbulua se transkriptaza e kundërt e viruseve tumorale që përmbajnë ARN është e ndryshme nga polimerazat e ADN-së konvencionale; informacioni rreth sintezës së tij është i koduar në gjenomën virale; Isshtë e pranishme vetëm në qelizat e infektuara me virus; transkriptaza e kundërt gjendet në qelizat e tumorit të njeriut; është e nevojshme vetëm për transformimin e tumorit të qelizës dhe nuk kërkohet për të ruajtur rritjen e tumorit. Kur një virus hyn në një qelizë, transkriptaza e tij e kundërt fillon të funksionojë dhe sintetizohet një kopje e plotë e gjenomit viral - një kopje e ADN-së, e cila është një provirus. Provirusi i sintetizuar më pas inkorporohet në gjenomën e qelizës pritëse dhe më pas procesi zhvillohet në të njëjtën mënyrë si në rastin e viruseve që përmbajnë ADN. Në këtë rast, provirusi mund të përfshihet tërësisht në një vend në ADN, ose, pasi është ndarë në disa fragmente, mund të përfshihet në pjesë të ndryshme të ADN-së qelizore. Tani, kur aktivizohet sinteza e ADN-së qelizore, sinteza e viruseve gjithmonë do të aktivizohet.
Në trupin e një hosti natyror, një kopjim i plotë i gjenomit viral dhe sinteza e virusit të plotë ndodh nga provirusi. Në një organizëm të panatyrshëm, ndodh një humbje e pjesshme e provirusit dhe vetëm 30-50% e gjenomit të plotë viral transkriptohet, gjë që kontribuon në transformimin e tumorit të qelizave. Rrjedhimisht, në rastin e viruseve që përmbajnë ARN, transformimi i tumorit shoqërohet me infeksion abortive (të ndërprerë).
Deri më tani, ne kemi konsideruar kancerogjenezën virale nga këndvështrimi i virologjisë klasike, d.m.th. Ne u nisëm nga fakti se virusi nuk është një përbërës normal i qelizës, por hyn në të nga jashtë dhe shkakton transformimin e tij tumoral, d.m.th. nxit formimin e tumorit, prandaj kjo karcinogjenezë quhet karcinogjenezë virale e induktuar.
produkte të qelizave normale (ose, siç quhen, viruse endogjene). Këto grimca virale kanë të gjitha tiparet karakteristike të onkornaviruseve. Në të njëjtën kohë, këto viruse endogjene, si rregull, janë apatogjene për trupin, dhe shpesh edhe jo infektive (d.m.th., nuk transmetohen te kafshët e tjera); vetëm disa prej tyre kanë veti të dobëta onkogjene.
Deri më sot, viruset endogjene janë izoluar nga qelizat normale të pothuajse të gjitha llojeve të shpendëve dhe të gjitha llojeve të minjve, si dhe minjtë, lloj brejtësish, derrat gini, macet, derrat dhe majmunët. Është vërtetuar se çdo qelizë praktikisht mund të jetë prodhuese e një virusi, d.m.th. një qelizë e tillë përmban informacionin e nevojshëm për sintezën e virusit endogjen. Pjesa e gjenomit normal qelizor që kodon përbërësit strukturorë të virusit quhet virogen(ët).
Dy veti kryesore të virogjenëve janë të natyrshme në të gjithë viruset endogjenë: 1) shpërndarja e gjerë - për më tepër, një qelizë normale mund të përmbajë informacion për prodhimin e dy ose më shumë viruseve endogjenë që ndryshojnë nga njëri-tjetri; 2) Transmetimi vertikal i trashëgueshëm, d.m.th. nga nëna te pasardhësit. Virogjeni mund të përfshihet në gjenomën qelizore jo vetëm në formën e një blloku të vetëm, por edhe gjenet individuale ose grupet e tyre, të cilat në tërësi përbëjnë virogenin, mund të përfshihen në kromozome të ndryshme. Nuk është e vështirë të imagjinohet (pasi nuk ka asnjë strukturë të vetme funksionale) që në shumicën e rasteve, qelizat normale që përmbajnë një virogen nuk formojnë një virus të plotë endogjen, megjithëse ato mund të sintetizojnë përbërësit e tij individualë në sasi të ndryshme. Të gjitha funksionet e viruseve endogjene në kushte fiziologjike ende nuk janë sqaruar plotësisht, por dihet se ato ndihmojnë në transmetimin e informacionit nga qeliza në qelizë.
Pjesëmarrja e viruseve endogjene në kancerogjenezë ndërmjetësohet nga mekanizma të ndryshëm. Në përputhje me konceptin e R.J. Huebner dhe Y.J. Virogjeni Todaro (Hübner - Todaro) përmban një gjen (ose gjene) përgjegjës për transformimin e tumorit të qelizës. Ky gjen quhet onkogjen. Në kushte normale, onkogjeni është në gjendje joaktive (të shtypur), pasi aktiviteti i tij bllokohet nga proteinat represore. Agjentët kancerogjenë (përbërjet kimike, rrezatimi, etj.) çojnë në derepresion (aktivizimin) e informacionit gjenetik përkatës, duke rezultuar në formimin e virioneve nga pararendësi i virusit që gjendet në kromozom që mund të shkaktojë transformimin e një qelize normale në një qelizë tumorale. . H.M. Temin bazuar në studime të hollësishme të tumorit
se si qelizat transformohen nga virusi i sarkomës Rous postulohet se virogeni nuk përmban onkogjene, d.m.th. gjenet që përcaktojnë transformimin e një qelize normale në një qelizë tumorale. Këto gjene lindin si rezultat i mutacioneve të seksioneve të caktuara të ADN-së qelizore (protoviruse) dhe transferimit të mëvonshëm të informacionit gjenetik përgjatë një rruge që përfshin transkriptimin e kundërt (ADN ARN e ADN). Bazuar në idetë moderne rreth mekanizmave molekularë të kancerogjenezës, mund të argumentohet se mutacioni i një proonkogjeni nuk është mënyra e vetme e shndërrimit të tij në një onkogjen. I njëjti efekt mund të shkaktohet nga përfshirja (futja) e një promotori (një seksion i ADN-së me të cilin lidhet ARN polimeraza, duke filluar transkriptimin e gjenit) pranë proto-onkogjenit. Në këtë rast, roli i një promotori kryhet ose nga kopjet e ADN-së të seksioneve të caktuara të onkornoviruseve, ose nga strukturat gjenetike të lëvizshme ose gjenet "kërcuese", d.m.th. Segmente të ADN-së që mund të lëvizin dhe të integrohen në pjesë të ndryshme të gjenomit qelizor. Shndërrimi i një proto-onkogjeni në një onkogjen mund të shkaktohet edhe nga amplifikimi (latinisht përforcim - shpërndarje, rritje
- kjo është një rritje e numrit të proto-onkogjenëve, të cilët normalisht kanë aktivitet të vogël gjurmë, si rezultat i të cilit aktiviteti total i proto-onkogjenëve rritet ndjeshëm) ose nga zhvendosja (lëvizja) e një proto-onkogjeni në një vend me një promotor funksional. Për studimin e këtyre mekanizmave ai mori çmimin Nobel në 1989.
mori J.M. Peshkopi dhe H.E. Varmus.
Kështu, teoria e onkogjenezës natyrore i konsideron onkogjenet virale si gjene të një qelize normale. Në këtë kuptim, aforizmi tërheqës i C.D. Darlington "Një virus është një gjen i egër" pasqyron më saktë thelbin e onkogjenezës natyrore.
Doli se onkogjenet virale, ekzistenca e të cilave u vu në dukje nga L.A. Zilber, kodojnë proteinat që rregullojnë ciklin qelizor, proceset e përhapjes dhe diferencimit të qelizave dhe apoptozën. Aktualisht, dihen më shumë se njëqind onkogjenë që kodojnë komponentët e rrugëve sinjalizuese ndërqelizore: tirozina dhe proteina kinazat serinë/treonine, proteinat lidhëse të GTP të rrugës sinjalizuese Ras-MAPK, proteinat bërthamore-rregullatorët e transkriptimit, si dhe faktorët e rritjes dhe të tyre. receptorët.
Produkti proteinik i gjenit v-src të virusit të sarkomës Rous funksionon si një proteinë tirozine kinazë, aktiviteti enzimatik i së cilës përcakton vetitë onkogjene të v-src. Produktet proteinike të pesë onkogjenëve të tjerë viralë (fes/fpc, po, ros, abl, fgr) rezultuan gjithashtu të jenë kinaza të proteinave tirozine. Protein kinazat e tirozinës janë enzima që fosforilojnë proteina të ndryshme (enzimat, rregullatore
proteinat e kromozomeve, proteinat e membranës etj.) të bazuara në mbetjet e tirozinës. Protein kinazat e tirozinës konsiderohen aktualisht si molekulat më të rëndësishme që ofrojnë transduksion (transmetim) të një sinjali rregullator të jashtëm në metabolizmin ndërqelizor; në veçanti, roli i rëndësishëm i këtyre enzimave në aktivizimin dhe nxitjen e mëtejshme të përhapjes dhe diferencimit të T dhe B. limfocitet përmes receptorëve të tyre të njohjes së antigjenit është vërtetuar. Duket se këto enzima dhe kaskadat sinjalizuese të shkaktuara prej tyre janë të përfshira ngushtë në rregullimin e ciklit qelizor, në proceset e përhapjes dhe diferencimit të çdo qelize.
Doli se qelizat normale të pa infektuara me retroviruse përmbajnë gjene qelizore normale të lidhura me onkogjenet virale. Kjo marrëdhënie u krijua fillimisht si rezultat i zbulimit të homologjisë në sekuencat nukleotide të onkogjenit transformues të virusit të sarkomës Rous v-src (viral src) dhe gjenit normal të pulës c-src (src qelizore). Me sa duket, virusi i sarkomës Rous ishte rezultat i rikombinimeve midis c-src dhe retrovirusit të lashtë standard të shpendëve. Ky mekanizëm - rikombinimi midis gjenit viral dhe gjenit pritës - ofron një shpjegim të qartë për formimin e viruseve transformuese. Për këtë arsye, funksionet e gjeneve normale dhe roli i tyre në neoplazitë jovirale janë me interes të shtuar për studiuesit. Në natyrë, format normale të onkogjeneve janë shumë të ruajtura. Për secilën prej tyre ka homologë njerëzorë, disa prej tyre janë të pranishëm në të gjithë organizmat eukariote, duke përfshirë jovertebrorët dhe majanë. Ky konservatorizëm tregon se këto gjene kryejnë funksione jetike në qelizat normale dhe potenciali onkogjenik i gjeneve fitohet vetëm pas ndryshimeve funksionale të rëndësishme (të tilla si, për shembull, ato që ndodhin gjatë rikombinimit me një retrovirus). Gjene të tilla quhen proto-onkogjene.
Disa nga këto gjene, të grupuara në familjen ras të onkogjeneve qelizore, u zbuluan duke transfektuar qelizat me ADN-në e marrë nga qelizat e tumorit njerëzor. Aktivizimi i gjeneve ras është i zakonshëm në disa karcinoma epiteliale të induktuara kimikisht te brejtësit, duke sugjeruar aktivizimin e këtyre gjeneve nga kancerogjenët kimikë. Roli i rëndësishëm i gjeneve ras në rregullimin e aktivizimit, proliferimit dhe diferencimit të qelizave normale, jo tumorale, në veçanti të limfociteve T, është vërtetuar. Janë identifikuar edhe proto-onkogjenë të tjerë njerëzorë që kryejnë funksione thelbësore në qelizat normale jo tumorale. Studimi i proteinave të koduara nga virusi
onkogjenet dhe homologët e tyre normalë qelizor, sqarojnë mekanizmat e funksionimit të këtyre gjeneve. Proteinat e koduara nga proto-onkogjeni ras lidhen me sipërfaqen e brendshme të membranës qelizore. Aktiviteti i tyre funksional, i cili konsiston në lidhjen e GTP, është një manifestim i aktivitetit funksional të GTP-lidhjes ose proteinave G. Gjenet ras janë filogjenetikisht të lashta, ato janë të pranishme jo vetëm në qelizat e gjitarëve dhe kafshëve të tjera, por edhe në maja. Funksioni kryesor i produkteve të tyre është të nxisin rrugën e sinjalizimit të aktivizuar nga mitogjeni, e cila është e përfshirë drejtpërdrejt në rregullimin e përhapjes së qelizave dhe përfshin aktivizimin vijues të kaskadës së MAPKKK (kinaza fosforiluese MAPKK; te vertebrorët, serine-treonin proteina kinaza Raf). MAPKK (MAPK fosforiluese kinazë; te vertebrorët, te vertebrorët - protein kinase MEK; nga kinaza angleze e aktivizuar nga mitogjen dhe e aktivizuar jashtëqelizore) dhe MAPK (nga proteina kinazë e aktivizuar nga mitogeni; tek vertebrorët - protein kinase ERK; nga anglishtja jashtëqelizore kinaza e rregulluar me sinjal) protein kinazat. Prandaj, mund të rezultojë se proteinat transformuese Ras i përkasin klasës së proteinave G të ndryshuara që transmetojnë një sinjal konstituiv të rritjes.
Proteinat e koduara nga tre onkogjenë të tjerë - myb, myc, fos, ndodhen në bërthamën e qelizës. Në disa, por jo të gjitha qelizat, homologu normal myb shprehet në fazën Gl të ciklit qelizor. Funksionimi i dy gjeneve të tjera duket se është i lidhur ngushtë me mekanizmat e veprimit të faktorit të rritjes. Kur fibroblastet e ndalura nga rritja ekspozohen ndaj faktorit të rritjes që rrjedh nga trombocitet, një grup specifik gjenesh (vlerësuar nga 10 deri në 30), duke përfshirë proto-onkogjenët c-fos dhe c-myc, fillojnë të shprehen dhe nivelet e mRNA qelizore të këto gjene rriten. Shprehja e c-myc stimulohet gjithashtu në limfocitet T- dhe B në pushim pas ekspozimit ndaj mitogjenëve të duhur. Pasi qeliza hyn në ciklin e rritjes, shprehja e c-myc mbetet pothuajse konstante. Pasi një qelizë humbet aftësinë e saj për t'u ndarë (për shembull, në rastin e qelizave të diferencuara postmitotike), shprehja e c-myc pushon.
Një shembull i proto-onkogjeneve që funksionojnë si receptorë të faktorit të rritjes janë gjenet që kodojnë receptorët e faktorit të rritjes epidermale. Tek njerëzit, këta receptorë përfaqësohen nga 4 proteina, të emërtuara HER1, HER2, HER3 dhe HER4 (nga receptori anglez i faktorit të rritjes së epidermës njerëzore). Të gjitha variantet e receptorëve kanë një strukturë të ngjashme dhe përbëhen nga tre fusha: ligand-lidhja jashtëqelizore, lipofile transmembranore dhe ndërqelizore.
Ka aktivitet tirozine protein kinase dhe është i përfshirë në transmetimin e sinjalit në qelizë. Një rritje e mprehtë e shprehjes së HER2 u zbulua në kancerin e gjirit. Faktorët e rritjes epidermale stimulojnë proliferimin, parandalojnë zhvillimin e apoptozës, stimulojnë angiogjenezën dhe metastazën e tumorit. Antitrupat monoklonalë kundër domenit jashtëqelizor të HER2 (droga trastuzumab, e cila i është nënshtruar provave klinike në SHBA) janë vërtetuar të jenë shumë terapeutike në trajtimin e kancerit të gjirit.
Rrjedhimisht, proto-onkogjenët mund të funksionojnë normalisht si rregullues të "aktivizimit" të rritjes dhe diferencimit të qelizave dhe të shërbejnë si objektiva bërthamore për sinjalet e gjeneruara nga faktorët e rritjes. Kur ndryshohen ose çrregullohen, ato mund të ofrojnë stimulin përcaktues për rritjen e parregulluar të qelizave dhe diferencimin jonormal që karakterizon kushtet neoplazike. Të dhënat e diskutuara më sipër tregojnë rolin më të rëndësishëm të kogjeneve proto-on në funksionimin e qelizave normale, rregullimin e proliferimit dhe diferencimit të tyre. “Thyerja” e këtyre mekanizmave brenda rregullimit qelizor (si rezultat i veprimit të retroviruseve, kancerogjenëve kimikë, rrezatimit etj.) mund të çojë në transformimin malinj të qelizës.
Përveç proto-onkogjenëve që kontrollojnë proliferimin e qelizave, dëmtimi i gjeneve shtypëse të tumorit që pengojnë rritjen luan një rol të rëndësishëm në transformimin e tumorit.
(Anglisht: gjenet që pengojnë rritjen e kancerit-suppressor), që kryejnë funksionin e antionkogjenëve. Në veçanti, në shumë tumore gjenden mutacione në gjenin që kodon sintezën e proteinës p53 (proteina supresore e tumorit p53), e cila nxit rrugët sinjalizuese në qelizat normale që janë të përfshira në rregullimin e ciklit qelizor (duke ndaluar kalimin nga G1 faza në fazën S të ciklit qelizor), induksioni i proceseve të apoptozës, frenimi i angiogjenezës. Në qelizat tumorale të retinoblastomës, osteosarkomës dhe kancerit të mushkërive me qeliza të vogla, nuk ka sintezë të proteinës së retinoblastomës (proteina pRB) për shkak të një mutacioni në gjenin RB që kodon këtë proteinë. Kjo proteinë është e përfshirë në rregullimin e fazës G1 të ciklit qelizor. Një rol të rëndësishëm në zhvillimin e tumoreve luan edhe mutacioni i gjeneve bcl-2 (proteina antiapoptotike B-qelizore limfoma 2).
duke çuar në frenim të apoptozës.
Për shfaqjen e një tumori, jo më pak i rëndësishëm se faktorët që e shkaktojnë është ndjeshmëria selektive e qelizave ndaj këtyre faktorëve. Është vërtetuar se një parakusht i domosdoshëm për shfaqjen e një tumori është prania e një popullate të ndarë në indin origjinal.
qelizat lëvizëse. Kjo është ndoshta arsyeja pse neuronet e pjekura të trurit të të rriturve, të cilët kanë humbur plotësisht aftësinë për t'u ndarë, nuk formojnë kurrë një tumor, ndryshe nga elementët glial të trurit. Prandaj, është e qartë se të gjithë faktorët që nxisin proliferimin e indeve kontribuojnë gjithashtu në formimin e neoplazmës. Gjenerata e parë e qelizave ndarëse të indeve shumë të diferencuara nuk është një kopje e saktë e qelizave prindërore, shumë të specializuara, por rezulton të jetë një "hap prapa" në kuptimin që karakterizohet nga një nivel më i ulët diferencimi dhe disa veçori embrionale. . Më pas, gjatë procesit të ndarjes, ato diferencohen në një drejtim të përcaktuar rreptësisht, duke "pjekur" në fenotipin e natyrshëm në një ind të caktuar. Këto qeliza kanë një program sjelljeje më pak të ngurtë sesa qelizat me një fenotip të plotë; përveç kësaj, ato mund të jenë të paaftë për ndikime të caktuara rregullatore. Natyrisht, aparati gjenetik i këtyre qelizave kalon më lehtë në rrugën e transformimit të tumorit,
Dhe ato shërbejnë si objektiva të drejtpërdrejta për faktorët onkogjenë. Duke u shndërruar në elementë të neoplazmës, ato ruajnë disa veçori që karakterizojnë fazën e zhvillimit ontogjenetik në të cilin u kapën në kalimin në një gjendje të re. Nga këto pozicione, bëhet e qartë rritja e ndjeshmërisë ndaj faktorëve onkogjenë të indit embrional, tërësisht i përbërë nga të papjekur, ndarës.
Dhe elementet diferencuese. Kjo gjithashtu përcakton në masë të madhe fenomeninblastomogjeneza transplacentare: dozat e përbërjeve kimike blastomogjene, të padëmshme për një femër shtatzënë, veprojnë në embrion, gjë që çon në shfaqjen e tumoreve tek foshnja pas lindjes.
Faza e stimulimit të rritjes së tumorit
Pas fazës së inicimit vjen faza e stimulimit të rritjes së tumorit. Në fazën e fillimit, një qelizë degjeneron në një qelizë tumorale, por kërkohet një seri e tërë ndarjesh qelizore për të vazhduar rritjen e tumorit. Gjatë këtyre ndarjeve të përsëritura, formohen qeliza me aftësi të ndryshme për rritje autonome. Qelizat që i binden ndikimeve rregullatore të trupit shkatërrohen dhe qelizat që janë më të prirura për rritje autonome fitojnë avantazhe të rritjes. Ndodh seleksionimi, ose përzgjedhja e qelizave më autonome, dhe për këtë arsye më malinje. Rritja dhe zhvillimi i këtyre qelizave ndikohet nga faktorë të ndryshëm - disa prej tyre përshpejtojnë procesin, ndërsa të tjerët, përkundrazi, e pengojnë atë, duke parandaluar kështu zhvillimin e tumorit. Faktorët që vetë
nuk janë në gjendje të inicojnë një tumor, nuk janë në gjendje të shkaktojnë transformim të tumorit, por stimulojnë rritjen e qelizave tumorale tashmë ekzistuese; ato quhen kokarcinogjenë. Këto përfshijnë kryesisht faktorë që shkaktojnë përhapje, rigjenerim ose inflamacion. Këta janë fenoli, eteri karbolik, hormonet, terpentina, plagët shëruese, faktorët mekanikë, mitogjenet, rigjenerimi qelizor, etj. Këta faktorë shkaktojnë rritjen e tumorit vetëm pas ose në kombinim me një kancerogjen, për shembull, kanceri i mukozës së buzës tek duhanpirësit e tubave ( faktori mekanik kokarcinogjen), kanceri i ezofagut dhe stomakut (faktorët mekanikë dhe termikë), kanceri i fshikëzës (rezultat i infeksionit dhe irritimit), karcinoma primare e mëlçisë (më shpesh e bazuar në cirrozë të mëlçisë), kanceri i mushkërive (në tymin e cigares, me përjashtim të kancerogjene - benzpireni dhe nitrozamina, përmbajnë fenole që veprojnë si kokarcinogjenë). Koncepti bashkë kancerogjeneza nuk duhet të ngatërrohet me konceptin sinkarcinogjeneza, për të cilën folëm më herët. Sinkarcinogjeneza kuptohet si efekt sinergjik i kancerogjenëve, d.m.th. substanca të afta për të shkaktuar ose nxitur tumore. Këto substanca mund të zëvendësojnë njëra-tjetrën në induksionin e tumorit. Kokarcinogjeneza i referohet faktorëve që kontribuojnë në kancerogjenezë, por nuk janë kancerogjenë në vetvete.
Faza e përparimit të tumorit
Pas fillimit dhe stimulimit, fillon faza e përparimit të tumorit. Përparimi është një rritje e qëndrueshme e vetive malinje të një tumori gjatë rritjes së tij në trupin pritës. Meqenëse një tumor është një klon qelizash me origjinë nga një qelizë amë, si rrjedhim, rritja dhe përparimi i tumorit u binden ligjeve të përgjithshme biologjike të rritjes klonale. Para së gjithash, disa grupe qelizash, ose disa grupe qelizash, mund të dallohen në një tumor: një grup qelizash burimore, një grup qelizash në rritje, një grup qelizash jo-proliferuese dhe një grup qelizash që humbasin.
Pishina e qelizave staminale. Kjo popullatë qelizash tumorale ka tre veti: 1) aftësinë për të vetë-mbajtur, d.m.th. aftësia për të vazhduar pafundësisht në mungesë të furnizimit me qeliza: 2) aftësia për të prodhuar qeliza të diferencuara; 3) aftësia për të rivendosur numrin normal të qelizave pas dëmtimit. Vetëm qelizat staminale kanë potencial të pakufizuar proliferues, ndërsa qelizat jostaminale që shumohen, në mënyrë të pashmangshme vdesin pas një sërë ndarjesh. Tjetra
Rrjedhimisht, qelizat staminale në tumore mund të përkufizohen si qeliza të afta për përhapje të pakufizuar dhe rifillimin e rritjes së tumorit pas dëmtimit, metastazës dhe inokulimit në kafshë të tjera.
Një grup qelizash në rritje. Pishina proliferative (ose fraksioni i rritjes) është përqindja e qelizave të përfshira aktualisht në proliferim, d.m.th. në ciklin mitotik. Koncepti i një pishinë proliferative në tumore është bërë i përhapur në vitet e fundit. Ka një rëndësi të madhe në lidhje me problemin e trajtimit të tumoreve. Kjo për faktin se shumë agjentë aktivë antitumoralë veprojnë kryesisht në qelizat ndarëse, dhe madhësia e pishinës proliferative mund të jetë një nga faktorët që përcaktojnë zhvillimin e regjimeve të trajtimit të tumorit. Gjatë studimit të aktivitetit proliferativ të qelizave tumorale, rezultoi se kohëzgjatja e ciklit të qelizave të tilla është më e shkurtër, dhe grupi proliferativ i qelizave është më i madh se në indet normale, por në të njëjtën kohë, të dy këta tregues nuk arrijnë kurrë vlerat. Karakteristikë e rigjenerimit ose stimulimit të indit normal. Ne nuk kemi të drejtë të flasim për një rritje të mprehtë të aktivitetit proliferativ të qelizave tumorale, pasi indet normale mund dhe shumohen gjatë rigjenerimit më intensivisht sesa rritet tumori.
Një grup qelizash jo-proliferuese . Paraqiten nga dy lloje qelizash. Nga njëra anë, këto janë qeliza të afta të ndahen, por kanë lënë ciklin qelizor dhe kanë hyrë në fazën G. 0 , ose fazën pas lindjes. Faktori kryesor që përcakton shfaqjen e këtyre qelizave në tumore është furnizimi i pamjaftueshëm i gjakut, duke çuar në hipoksi. Stroma e tumorit rritet më ngadalë se parenkima. Ndërsa tumoret rriten, ato tejkalojnë furnizimin e tyre me gjak, gjë që çon në një ulje të pishinës proliferative. Nga ana tjetër, grupi i qelizave joproliferuese përfaqësohet nga qelizat e maturuara, d.m.th. Disa qeliza tumorale janë të afta të maturohen dhe të maturohen në forma qelizore të pjekura. Megjithatë, gjatë proliferimit normal në një organizëm të rritur në mungesë të rigjenerimit, ekziston një ekuilibër midis qelizave të ndarjes dhe maturimit. Në këtë gjendje, 50% e qelizave të formuara gjatë ndarjes diferencohen, që do të thotë se humbasin aftësinë për t'u riprodhuar. Në tumoret, grupi i qelizave të pjekura zvogëlohet, d.m.th. Më pak se 50% e qelizave diferencohen, gjë që është një parakusht për rritjen progresive. Mekanizmi i këtij çrregullimi mbetet i paqartë.
Një grup qelizash të humbura. Fenomeni i humbjes së qelizave në tumor është i njohur prej kohësh, ai përcaktohet nga tre procese të ndryshme: vdekja e qelizave, metastaza, maturimi dhe deskuamimi i qelizave (më tipike për tumoret e traktit gastrointestinal dhe të lëkurës). Është e qartë se për shumicën e tumoreve mekanizmi kryesor i humbjes së qelizave është vdekja e qelizave. Te tumoret mund të shkojë në dy mënyra: 1) në prani të një zone nekroze, qelizat vdesin vazhdimisht në kufirin e kësaj zone, gjë që çon në një rritje të sasisë së materialit nekrotik; 2) vdekja e qelizave të izoluara larg zonës së nekrozës. Katër mekanizma kryesorë mund të çojnë në vdekjen e qelizave:
1) defekte të brendshme të qelizave tumorale, d.m.th. defektet e ADN-së së qelizave;
2) maturimi i qelizave si rezultat i ruajtjes në tumore të një procesi karakteristik për indet normale; 3) pamjaftueshmëria e furnizimit me gjak, e cila ndodh si rezultat i rritjes vaskulare që mbetet pas rritjes së tumorit (mekanizmi më i rëndësishëm i vdekjes së qelizave në tumor); 4) shkatërrimi imunitar i qelizave tumorale.
Gjendja e grupeve të mësipërme të qelizave që përbëjnë tumorin përcakton përparimin e tumorit. Ligjet e këtij përparimi të tumorit u formuluan në vitin 1949 nga L. Foulds në formën e gjashtë rregullave për zhvillimin e ndryshimeve cilësore të pakthyeshme në tumor, që çojnë në akumulimin e malinjitetit (malinjitetit).
Rregulli 1. Tumoret lindin në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri (proceset malinje ndodhin në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri në tumore të ndryshme në të njëjtën kafshë).
Rregulli 2. Përparimi në një tumor të caktuar nuk varet nga dinamika e procesit në tumoret e tjera të të njëjtit organizëm.
Rregulli 3. Proceset e malinjitetit nuk varen nga rritja e tumoreve
Shënime:
a) gjatë manifestimit fillestar, tumori mund të jetë në faza të ndryshme të malinjitetit; b) ndryshimet cilësore të pakthyeshme që ndodhin në
tumoret, nuk varen nga madhësia e tumorit.
Rregulli 4. Përparimi i tumorit mund të ndodhë gradualisht ose me ndërprerje, papritmas.
Rregulli 5. Përparimi i tumorit (ose ndryshimet në vetitë e tumorit) ndodh në një drejtim (alternativ).
Rregulli 6. Përparimi i tumorit nuk arrin gjithmonë pikën e tij përfundimtare gjatë jetës së bujtësit.
Nga të gjitha sa më sipër, rezulton se përparimi i tumorit shoqërohet me ndarjen e vazhdueshme të qelizave tumorale, në procesin e
Kjo rezulton në shfaqjen e qelizave që ndryshojnë në vetitë e tyre nga qelizat origjinale të tumorit. Para së gjithash, kjo ka të bëjë me ndryshimet biokimike në qelizën tumorale: jo aq shumë reaksione ose procese të reja biokimike lindin në tumor, por më tepër një ndryshim në raportin midis proceseve që ndodhin në qelizat e indeve normale, të pandryshuara.
Në qelizat e tumorit, vërehet një rënie në proceset e frymëmarrjes (sipas Otto Warburg, 1955, frymëmarrje e dëmtuar është baza për transformimin e tumorit të qelizës). Deficiti i energjisë që rezulton nga ulja e frymëmarrjes e detyron qelizën të rimbush disi humbjet e energjisë. Kjo çon në aktivizimin e glikolizës aerobe dhe anaerobe. Arsyet për rritjen e intensitetit të glikolizës janë një rritje e aktivitetit të heksokinazës dhe mungesa e glicerofosfat dehidrogjenazës citoplazmike. Besohet se rreth 50% e nevojave energjitike të qelizave tumorale plotësohen nga glikoliza. Formimi i produkteve të glikolizës (acidi laktik) në indet tumorale shkakton acidozë. Zbërthimi i glukozës në qelizë ndodh gjithashtu përgjatë rrugës së pentozës fosfat. Reaksionet oksidative në qelizë rezultojnë në zbërthimin e acideve yndyrore dhe aminoacideve. Në tumor, aktiviteti i enzimave anabolike të metabolizmit të acidit nukleik është rritur ndjeshëm, gjë që tregon një rritje në sintezën e tyre.
Shumica e qelizave tumorale shumohen. Për shkak të rritjes së përhapjes së qelizave, sinteza e proteinave rritet. Megjithatë, në qelizën tumorale, përveç proteinave të zakonshme qelizore, fillojnë të sintetizohen edhe proteina të reja që mungojnë në indin normal origjinal; kjo është pasojë. dediferencim qelizat e majta të tumorit, në vetitë e tyre fillojnë t'i afrohen qelizave embrionale dhe qelizave pararendëse. Proteinat specifike të tumorit janë të ngjashme me proteinat embrionale. Përcaktimi i tyre është i rëndësishëm për diagnostikimin e hershëm të neoplazive malinje. Si shembull, mund të citojmë Yu.S. Tatarinov dhe G.I. Abelev është një fetoproteinë që nuk zbulohet në serumin e gjakut të të rriturve të shëndetshëm, por gjendet me konsistencë të madhe në disa forma të kancerit të mëlçisë, si dhe në rigjenerimin e tepërt të mëlçisë në kushte dëmtimi. Efektiviteti i reagimit të tyre të propozuar u konfirmua nga testimi nga OBSH. Një proteinë tjetër e izoluar nga Yu.S. Tatarin, është një 1-glikoproteinë trofoblastike, një rritje në sintezën e së cilës vërehet te tumoret dhe shtatzënia. Përcaktimi i të bardhëve karcinoembrionale ka një rëndësi të madhe diagnostike.
kov me pesha të ndryshme molekulare, antigjen karcinoembrional etj.
Në të njëjtën kohë, një shkelje e strukturës së ADN-së çon në faktin se qeliza humbet aftësinë për të sintetizuar disa proteina që sintetizoi në kushte normale. Dhe meqenëse enzimat janë proteina, qeliza humbet një numër enzimash specifike dhe, si pasojë, një numër funksionesh specifike. Nga ana tjetër, kjo çon në shtrirjen ose nivelimin e spektrit enzimatik të qelizave të ndryshme që përbëjnë tumorin. Qelizat tumorale kanë një spektër enzimë relativisht të njëtrajtshëm, i cili është një reflektim i dediferencimit të tyre.
Është e mundur të identifikohen një sërë karakteristikash specifike për tumoret dhe qelizat e tyre përbërëse.
1. Proliferimi i pakontrolluar i qelizave. Kjo veti është një tipar integral i çdo tumori. Tumori zhvillohet në kurriz të burimeve të trupit dhe me pjesëmarrjen e drejtpërdrejtë të faktorëve humoralë organizmi pritës, por kjo rritje nuk shkaktohet apo kushtëzohet nga nevojat e tij; përkundrazi, zhvillimi i një tumori jo vetëm që nuk ruan homeostazën e trupit, por ka një tendencë të vazhdueshme për ta prishur atë. Kjo do të thotë se me rritje të pakontrolluar nënkuptojnë rritje që nuk përcaktohet nga nevojat e trupit. Në të njëjtën kohë, faktorët kufizues lokalë dhe sistemikë mund të ndikojnë në tumor në tërësi, të ngadalësojnë shkallën e rritjes dhe të përcaktojnë numrin e qelizave që shtohen në të. Ngadalësimi i rritjes së tumorit mund të shkojë gjithashtu përgjatë rrugës së rritjes së shkatërrimit të qelizave tumorale (si, për shembull, në hepatomat e miut dhe minjve, të cilët humbasin deri në 90% të qelizave të ndara me çdo cikël mitotik). Sot nuk kemi më të drejtë të flasim, siç kanë bërë paraardhësit tanë 10–20 vite më parë, qelizat tumorale nuk janë aspak të ndjeshme ndaj stimujve dhe ndikimeve rregullatore. Kështu, deri vonë besohej se qelizat tumorale humbin plotësisht aftësinë për t'iu nënshtruar frenimit të kontaktit, d.m.th. nuk i përgjigjen ndikimit frenues të ndarjes së qelizave fqinje (një qelizë ndarëse, në kontakt me një qelizë fqinje, në kushte normale ndalon ndarjen). Doli që qeliza tumorale ruan ende aftësinë për t'iu nënshtruar frenimit të kontaktit, vetëm efekti ndodh kur përqendrimi i qelizave është më i lartë se normalja dhe kur qeliza tumorale bie në kontakt me qelizat normale.
Qeliza tumorale i bindet gjithashtu veprimit frenues të proliferimit të frenuesve të proliferimit të formuar nga qelizat e pjekura (për shembull, citokinat dhe rregullatorët me peshë të ulët molekulare). Ndikojnë në rritjen e tumorit dhe cAMP, cGMP, prostaglandinat: cGMP
stimulon proliferimin e qelizave dhe cAMP e pengon atë. Në tumor, ekuilibri zhvendoset drejt cGMP. Prostaglandinat ndikojnë në përhapjen e qelizave tumorale duke ndryshuar përqendrimin e nukleotideve ciklike në qelizë. Së fundi, rritja e një tumori mund të ndikohet nga faktorët e rritjes së serumit, të cilët quhen poetin, metabolitë të ndryshëm që i dorëzohen tumorit nga gjaku.
Përhapja e qelizave të tumorit ndikohet shumë nga qelizat dhe substanca ndërqelizore që formojnë bazën e tumorit "mikro mjedis". Kështu, një tumor që rritet ngadalë në një vend të trupit, kur transplantohet në një vend tjetër, fillon të rritet shpejt. Për shembull, një papilloma beninje e një lepuri, kur transplantohet në të njëjtën kafshë, por në pjesët e tjera të trupit (muskujt, mëlçia, shpretka, stomaku, nën lëkurë), shndërrohet në një tumor shumë malinje, i cili, infiltrues dhe shkatërrimi i indeve ngjitur, në një kohë të shkurtër çon në vdekjen e trupit.
Në patologjinë njerëzore, ka faza kur qelizat e mukozës hyjnë në ezofag dhe zënë rrënjë në të. Një ind i tillë "distopian" tenton të formojë tumore.
Sidoqoftë, qelizat tumorale humbasin "kufirin" e sipërm të numrit të ndarjeve të tyre (i ashtuquajturi limit Highflick). Qelizat normale ndahen deri në një kufi të caktuar maksimal (te gjitarët në kushte të kulturës qelizore - deri në 30-50 ndarje), pas së cilës ata vdesin. Qelizat tumorale fitojnë aftësinë për t'u ndarë pafundësisht. Rezultati i këtij fenomeni është pavdekësia ("pavdekësia") e një kloni të caktuar qelizash (me një jetëgjatësi të kufizuar të secilës qelizë individuale që e kompozon).
Prandaj, rritja e parregulluar duhet të konsiderohet një tipar themelor i çdo tumori, ndërsa të gjitha tiparet e mëposhtme që do të diskutohen janë sekondare - rezultati i përparimit të tumorit.
2. Anaplasia (nga greqishtja ana - e kundërt, e kundërt dhe plasis - formim), kataplazi. Shumë autorë besojnë se anaplasia, ose një ulje në nivelin e diferencimit të indeve (karakteristikat morfologjike dhe biokimike) pas transformimit të tij neoplastik, është një tipar karakteristik i një tumori malinje. Qelizat tumorale humbin aftësinë, karakteristike për qelizat normale, për të formuar struktura specifike indore dhe për të prodhuar substanca specifike. Kataplasia është një fenomen kompleks, dhe nuk mund të shpjegohet vetëm me ruajtjen e tipareve të papjekurisë që korrespondojnë me fazën e ontogjenezës së qelizave në të cilën u kapërcye nga një transformim joplastik. Ky proces ndikon në tumor
qelizat jo në të njëjtën masë, duke rezultuar shpesh në qeliza që nuk kanë homologe në indet normale. Në qeliza të tilla ekziston një mozaik i karakteristikave të ruajtura dhe të humbura të qelizave të një niveli të caktuar pjekurie.
3. Atypia. Anaplazia shoqërohet me atipizëm (nga greqishtja a - mohim dhe typos - shembullor, tipik) i qelizave tumorale. Ka disa lloje të atipisë.
Riprodhimi atipik, i shkaktuar nga rritja e parregulluar e qelizave të përmendura më parë dhe humbja e kufirit të sipërm ose "kufirit" të numrit të ndarjeve të tyre.
Atipia e diferencimit, e manifestuar në frenim të pjesshëm ose të plotë të maturimit të qelizave.
Atipi morfologjike, e cila ndahet në qelizore dhe indore. Në qelizat malinje, ka ndryshueshmëri të konsiderueshme në madhësinë dhe formën e qelizave, madhësinë dhe numrin e organeleve individuale qelizore, përmbajtjen e ADN-së në qeliza, formën
Dhe numri i kromozomeve. Në tumoret malinje, së bashku me atipinë qelizore, shfaqet edhe atipizmi i indeve, i cili shprehet në faktin se, në krahasim me indet normale, tumoret malinje kanë formë dhe madhësi të ndryshme të strukturave indore. Për shembull, madhësia dhe forma e qelizave të gjëndrave në tumoret nga adenokarcinoma e indit të gjëndrave ndryshojnë ndjeshëm nga indet normale origjinale. Atipizmi indor pa atipizëm qelizor është karakteristik vetëm për tumoret beninje.
Atipi metabolike dhe energjitike, e cila përfshin: sintezën intensive të onkoproteinave (proteinat "prodhuese të tumorit" ose "tumor"); ulje e sintezës dhe përmbajtjes së histoneve (proteinat shtypëse të transkriptimit); edukimi jo karakteristik për të pjekurit
qelizat e proteinave embrionale (përfshirë fetoproteinën); ndryshimi i metodës së risintezës së ATP; shfaqja e "kurtheve" të substratit, të cilat manifestohen me rritjen e marrjes dhe konsumit të glukozës për prodhimin e energjisë, aminoacideve për ndërtimin e citoplazmës, kolesterolit për ndërtimin e membranave qelizore, si dhe -tokoferolit dhe antioksidantëve të tjerë për mbrojtje kundër radikalet e lira dhe stabilizimi i membranave; një ulje në përqendrimin e cAMP të lajmëtarit ndërqelizor në qelizë.
Atipi fiziko-kimike, e cila zbret në një rritje të përmbajtjes së ujit dhe joneve të kaliumit në qelizat e tumorit në sfondin e një ulje të përqendrimit të joneve të kalciumit dhe magnezit. Në të njëjtën kohë, një rritje në përmbajtjen e ujit lehtëson difuzionin e substrateve metabolike
brenda qelizave dhe produkteve të saj jashtë; ulja e përmbajtjes së Ca2+ redukton ngjitjen ndërqelizore dhe rritja e përqendrimit të K+ parandalon zhvillimin e acidozës ndërqelizore, të shkaktuar nga rritja e glikolizës dhe akumulimi i acidit laktik në zonën periferike, në rritje të tumorit, pasi ka një çlirim intensiv të K+. dhe proteina nga strukturat e kalbura.
Atipia funksionale, e karakterizuar nga humbja e plotë ose e pjesshme e aftësisë së qelizave të tumorit për të prodhuar produkte specifike (hormone, sekrecione, fibra); ose një rritje e papërshtatshme, e papërshtatshme në këtë prodhim (për shembull, një rritje e sintezës së insulinës nga insulinoma, një tumor nga qelizat e ishujve pankreatikë të Langerhans); ose "çoroditja" e funksionit të shënuar (sinteza nga qelizat tumorale të kancerit të gjirit të hormonit tiroide - kalciotonin ose sinteza nga qelizat tumorale të kancerit të mushkërive të hormoneve të lobit anterior të gjëndrës së hipofizës - adrenokortikotropik, hormon antidiuretik, etj.) . Atypizmi funksional zakonisht shoqërohet me atipizëm biokimik.
Atipizmi antigjenik, i cili manifestohet në thjeshtimin antigjenik ose, anasjelltas, në shfaqjen e antigjeneve të rinj. Në rastin e parë, ekziston një humbje nga qelizat tumorale të antigjeneve të pranishëm në qelizat origjinale normale (për shembull, humbja e h-antigjenit të mëlçisë specifike të organeve nga hepatocitet e tumorit), dhe në
e dyta është shfaqja e antigjeneve të reja (për shembull, -fetoproteina).
"Ndërveprimi" atipik i qelizave të tumorit me trupin, i cili konsiston në faktin se qelizat nuk marrin pjesë në aktivitetin e koordinuar të ndërlidhur të organeve dhe indeve të trupit, por, përkundrazi, shkelin këtë harmoni. Për shembull, një kombinim i imunosupresionit, një ulje e rezistencës antitumor dhe fuqizimit të rritjes së tumorit nga sistemi imunitar çon në "shpëtimin" e qelizave të tumorit nga sistemi i mbikëqyrjes imune. Sekretimi i hormoneve dhe substancave të tjera biologjike aktive nga qelizat e tumorit, privimi i trupit të aminoacideve thelbësore, antioksidantët, efekti i stresit të tumorit, etj. përkeqësojnë situatën.
4. Invaziviteti dhe rritja shkatërruese. Aftësia e qelizave të tumorit për t'u rritur (invazivitet) në indet e shëndetshme përreth (rritja shkatërruese) dhe shkatërrimi i tyre është një pronë karakteristike e të gjithë tumoreve. Tumori nxit rritjen e indit lidhor dhe kjo çon në formimin e stromës së tumorit themelor, një lloj "matriksi", pa të cilin zhvillimi i tumorit është i pamundur. Qeliza të reja
banja e indit lidhor, nga ana tjetër, stimulon përhapjen e qelizave tumorale, të cilat rriten në të, duke çliruar disa substanca biologjikisht aktive. Vetitë e invazivitetit, në mënyrë rigoroze, janë jospecifike për tumoret malinje. Procese të ngjashme mund të vërehen gjatë reaksioneve normale inflamatore.
Rritja infiltruese e tumorit çon në shkatërrimin e indeve normale ngjitur me tumorin. Mekanizmi i tij lidhet me çlirimin e enzimave proteolitike (kolagjenaza, katepsina B, etj.), çlirimin e substancave toksike dhe konkurrencën me qelizat normale për energji dhe material plastik (në veçanti, glukozë).
5. Anomalitë kromozomale. Ato gjenden shpesh në qelizat tumorale dhe mund të jenë një nga mekanizmat e përparimit të tumorit.
6. Metastaza(nga greqishtja meta - mes, statis - pozicion). Përhapja e qelizave tumorale me ndarje nga fokusi kryesor është tipari kryesor i tumoreve malinje. Në mënyrë tipike, aktiviteti i një qelize tumorale nuk përfundon në tumorin primar; herët a vonë, qelizat e tumorit migrojnë nga masa kompakte e tumorit primar, transportohen me gjak ose limfë dhe vendosen diku në një nyje limfatike ose në inde të tjera. Ka një sërë arsyesh për migrimin.
Një arsye e rëndësishme për shpërndarjen është mungesa e thjeshtë e hapësirës (mbipopullimi çon në migrim): presioni i brendshëm në tumorin primar vazhdon të rritet derisa qelizat të fillojnë të shtyhen jashtë tij.
Qelizat që hyjnë në mitozë bëhen të rrumbullakosura dhe humbasin kryesisht lidhjet me qelizat përreth, pjesërisht për shkak të ndërprerjes së shprehjes normale të molekulave të ngjitjes qelizore. Meqenëse një numër i konsiderueshëm i qelizave ndahen njëkohësisht në një tumor, kontaktet e tyre në një zonë të caktuar të vogël dobësohen dhe qelizat e tilla janë në gjendje të bien nga masa totale më lehtë se ato normale.
Ndërsa qelizat e tumorit përparojnë, ato fitojnë gjithnjë e më shumë aftësinë për t'u rritur në mënyrë autonome, duke i bërë ato të shkëputen nga tumori.
Dallohen rrugët e mëposhtme të metastazave: limfogjene, hematogjene, hematolimfogjene, "kavitare" (transferimi i qelizave tumorale nga lëngjet në zgavrat e trupit, për shembull, lëngu cerebrospinal), implantimi (kalimi i drejtpërdrejtë i qelizave tumorale nga sipërfaqja e tumorit në sipërfaqja e një indi ose organi).
Nëse tumori do të metastazojë, dhe nëse po, kur, përcaktohet nga vetitë e qelizave tumorale dhe mjedisi i tyre i menjëhershëm. Megjithatë, organizmi pritës luan një rol të rëndësishëm në përcaktimin se ku do të migrojë qeliza e çliruar, ku do të vendoset dhe kur do të formojë një tumor të pjekur. Klinikët dhe eksperimentuesit kanë vërejtur prej kohësh se metastazat në trup përhapen në mënyrë të pabarabartë, me sa duket duke u dhënë përparësi indeve të caktuara. Kështu, shpretka pothuajse gjithmonë e shmang këtë fat, ndërsa mëlçia, mushkëritë dhe nyjet limfatike janë vendet e preferuara për vendosjen e qelizave metastatike. Predileksioni i disa qelizave tumorale për organe të caktuara ndonjëherë arrin shprehje ekstreme. Për shembull, melanoma e miut është përshkruar me një afinitet të veçantë për indin e mushkërive. Kur një melanoma e tillë transplantohej te një mi, në putrën e të cilit ishte implantuar më parë indi i mushkërive, melanoma u rrit vetëm në indin e mushkërive, si në zonën e implantuar ashtu edhe në mushkëritë normale të kafshës.
Në disa raste, metastaza e tumorit fillon aq herët dhe me një tumor të tillë primar, saqë kapërcen rritjen e tij dhe të gjitha simptomat e sëmundjes shkaktohen nga metastazat. Edhe në autopsi, ndonjëherë është e pamundur të zbulohet burimi parësor i metastazës midis shumë vatrave të tumorit.
Fakti i thjeshtë i pranisë së qelizave tumorale në enët limfatike dhe të gjakut nuk paracakton zhvillimin e metastazave. Janë të shumta rastet kur në një stad të caktuar të sëmundjes, më shpesh nën ndikimin e mjekimit, ato zhduken nga gjaku dhe nuk zhvillohen metastaza. Shumica e qelizave tumorale që qarkullojnë në shtratin vaskular vdesin pas një periudhe të caktuar kohe. Një pjesë tjetër e qelizave vdes nën ndikimin e antitrupave, limfociteve dhe makrofagëve. Dhe vetëm pjesa më e vogël e tyre gjen kushte të favorshme për ekzistencën dhe riprodhimin e tyre.
Metastazat dallohen në intraorganike, rajonale dhe të largëta. Metastazat intraorganike janë qeliza tumorale që janë shkëputur, janë vendosur në indet e të njëjtit organ në të cilin është rritur tumori dhe i është dhënë rritje dytësore. Më shpesh, një metastazë e tillë ndodh përmes rrugës limfogjene. Metastazat rajonale janë ato që ndodhen në nyjet limfatike afër organit në të cilin është rritur tumori. Në fazat fillestare të rritjes së tumorit, nyjet limfatike reagojnë me rritjen e hiperplazisë së indeve limfoide dhe elementeve të qelizave retikulare. Qelizat limfoide të sensibilizuara migrojnë nga nyja limfatike rajonale në ato më të largëta ndërsa zhvillohet procesi i tumorit.
Me zhvillimin e metastazave në nyjet limfatike zvogëlohen proceset proliferative dhe hiperplastike në to, ndodh degjenerimi i elementeve qelizore të nyjës limfatike dhe shtimi i qelizave tumorale. Nyjet limfatike zmadhohen. Metastazat e largëta shënojnë përhapjen ose përgjithësimin e procesit të tumorit dhe janë jashtë fushës së veprimit terapeutik radikal.
7. Përsëritje(nga latinishtja recedivas - kthim; rizhvillimi i sëmundjes). Ai bazohet në: a) heqjen jo të plotë të qelizave tumorale gjatë trajtimit, b) implantimin e qelizave tumorale në indin normal përreth, c) transferimin e onkogjeneve në qelizat normale.
Karakteristikat e listuara të tumoreve përcaktojnë karakteristikat e rritjes së tumorit dhe rrjedhën e sëmundjes së tumorit. Në klinikë, është zakon të dallohen dy lloje të rritjes së tumorit: beninje dhe malinje, të cilat kanë vetitë e mëposhtme.
Për rritje beninje Karakterizohet në mënyrë tipike nga rritja e ngadaltë e tumorit me zgjerimin e indeve, mungesa e metastazave, ruajtja e strukturës së indit origjinal, aktiviteti i ulët mitotik i qelizave dhe mbizotërimi i atipisë së indeve.
Për rritje malinje Karakterizohet në mënyrë tipike me rritje të shpejtë me shkatërrim të indit origjinal dhe depërtim të thellë në indet përreth, metastaza të shpeshta, humbje të konsiderueshme të strukturës së indit origjinal, aktivitet të lartë mitotik dhe amitotik të qelizave dhe mbizotërim i atipisë qelizore.
Një listë e thjeshtë e veçorive të rritjes beninje dhe malinje tregon konvencionalitetin e një ndarjeje të tillë të tumoreve. Një tumor i karakterizuar nga rritje beninje dhe i lokalizuar në organet vitale përbën jo më pak, nëse jo më shumë, rrezik për trupin sesa një tumor malinj i lokalizuar larg organeve vitale. Për më tepër, tumoret beninje, veçanërisht ato me origjinë epiteliale, mund të bëhen malinje. Shpesh është e mundur të gjurmohet keqdashja e rritjeve beninje te njerëzit.
Nga këndvështrimi i mekanizmave të përparimit të tumorit, rritja beninje (d.m.th., tumori beninj) është një fazë e këtij progresi. Nuk mund të argumentohet se një tumor beninj në të gjitha rastet shërben si një fazë e detyrueshme në zhvillimin e një tumori malinj, por fakti i padyshimtë që kjo ndodh shpesh justifikon idenë e një tumori beninj si një nga fazat fillestare të progresionit. Tumoret dihen se
gjatë gjithë jetës së trupit të mos bëhen malinje. Këto janë, si rregull, tumore me rritje shumë të ngadaltë dhe është e mundur që malinjiteti i tyre të kërkojë kohë që tejkalon jetëgjatësinë e organizmit.
Parimet e klasifikimit të tumoreve
Sipas ecurisë klinike, të gjithë tumoret ndahen në beninje dhe malinje.
Sipas parimit histogjenetik, i cili bazohet në përcaktimin nëse një tumor i përket një burimi specifik të zhvillimit të indeve, dallohen tumoret:
ind epitelial;
IND lidhës;
indet e muskujve;
ind formues të melaninës;
sistemi nervor dhe meningjet;
sistemet e gjakut;
teratomat.
Sipas parimit histologjik, i cili bazohet në ashpërsinë e atipisë, dallohen tumoret mature (me mbizotërim të atipisë indore) dhe ato të papjekura (me mbizotërim të atipisë qelizore).
Bazuar në parimin onkologjik, tumoret karakterizohen sipas Klasifikimit Ndërkombëtar të Sëmundjeve.
Sipas prevalencës së procesit, merren parasysh karakteristikat e lezionit parësor, metastazat në nyjet limfatike dhe metastazat e largëta. Përdoret sistemi ndërkombëtar TNM, ku T (tumor)
– karakteristikat e tumorit, N (nodus) – prania e metastazave në nyjet limfatike, M (metastaza) – prania e metastazave të largëta.
Sistemi imunitar dhe rritja e tumorit
Qelizat tumorale ndryshojnë përbërjen e tyre antigjenike, gjë që është treguar vazhdimisht (në veçanti, në veprat e akademikut L.A. Zilber, i cili themeloi laboratorin e parë shkencor të imunologjisë tumorale në vendin tonë në vitet 50 të shekullit të 20-të). Për rrjedhojë, procesi duhet të përfshijë në mënyrë të pashmangshme sistemin imunitar, një nga funksionet më të rëndësishme të të cilit është censura, d.m.th. identifikimi dhe asgjësimi i “të huajve” në trup. Qelizat tumorale që kanë ndryshuar përbërjen e tyre antigjenike përfaqësojnë këtë "të huaj" që duhet shkatërruar
nu. Transformimi i tumorit ndodh vazhdimisht dhe relativisht shpesh gjatë gjithë jetës, por mekanizmat imune eliminojnë ose shtypin përhapjen e qelizave tumorale.
Analiza imunohistokimike e seksioneve të indeve të tumoreve të ndryshme njerëzore dhe shtazore tregon se ato shpesh infiltohen nga qelizat e sistemit imunitar. Është vërtetuar se në prani të limfociteve T, qelizave NK ose qelizave dendritike mieloide në tumor, prognoza është dukshëm më e mirë. Për shembull, shkalla e mbijetesës pesëvjeçare në pacientët me kancer ovarian në rastin e zbulimit të limfociteve T në një tumor të hequr gjatë operacionit është 38%, dhe në mungesë të infiltrimit të limfociteve T të tumorit është vetëm 4.5%. Në pacientët me kancer gastrik, i njëjti tregues për infiltrimin e tumorit nga qelizat NK ose qelizat dendritike është përkatësisht 75% dhe 78%, dhe me infiltrim të ulët të këtyre qelizave, përkatësisht 50% dhe 43%.
Në mënyrë konvencionale, ekzistojnë dy grupe mekanizmash të imunitetit antitumor: rezistenca natyrore dhe zhvillimi i një përgjigje imune.
Roli kryesor në mekanizmat e rezistencës natyrore i takon qelizave NK, si dhe makrofagëve të aktivizuar dhe granulociteve. Këto qeliza kanë citotoksicitet qelizor natyral dhe të varur nga antitrupat ndaj qelizave tumorale. Për shkak të faktit se manifestimi i këtij efekti nuk kërkon diferencim afatgjatë dhe proliferim të varur nga antigjeni i qelizave përkatëse, mekanizmat e rezistencës natyrore formojnë shkallën e parë të mbrojtjes antitumorale të trupit, pasi ato përfshihen gjithmonë në të menjëherë. .
Rolin kryesor në eliminimin e qelizave tumorale gjatë zhvillimit të përgjigjes imune e luajnë limfocitet T efektore, të cilat formojnë shkallën e dytë të mbrojtjes. Duhet theksuar se për zhvillimin e një përgjigje imune, duke rezultuar në një rritje të numrit të limfociteve T citotoksike (sinonim: limfocitet T vrasës) dhe T-efektorëve të mbindjeshmërisë së tipit të vonuar (sinonim: aktivizuar pro-inflamator Th1 limfocitet), zgjat nga 4 deri në 12 ditë. Kjo është për shkak të proceseve të aktivizimit, përhapjes dhe diferencimit të qelizave të kloneve përkatëse të limfociteve T. Pavarësisht kohëzgjatjes së zhvillimit të përgjigjes imune, është pikërisht kjo përgjigje që siguron shkallën e dytë të mbrojtjes së trupit. Kjo e fundit, për shkak të specifikës së lartë të receptorëve të njohjes së antigjenit të limfociteve T, një rritje e konsiderueshme (mijëra deri në qindra mijëra herë) në numrin e qelizave të kloneve përkatëse si rezultat i përhapjes dhe diferencimit.
citimet e paraardhësve, shumë më selektive dhe efektive. Për analogji me sistemet e armëve që funksionojnë aktualisht të ushtrive të vendeve të ndryshme, mekanizmat e rezistencës natyrore mund të krahasohen me ushtritë e tankeve, dhe limfocitet T-efektorë mund të krahasohen me armë me precizion të lartë të bazuar në hapësirë.
Së bashku me rritjen e numrit të limfociteve T efektore dhe aktivizimin e tyre gjatë zhvillimit të një përgjigje imune ndaj antigjeneve tumorale, si rezultat i ndërveprimit të limfociteve T dhe B, aktivizimi klonal, përhapja dhe diferencimi i limfociteve B në qeliza plazmatike që prodhojnë ndodhin antitrupa. Këto të fundit, në shumicën e rasteve, nuk pengojnë rritjen e tumoreve, përkundrazi, mund të rrisin rritjen e tyre (dukuri e rritjes imunologjike që lidhet me “mbrojtjen” e antigjeneve tumorale). Në të njëjtën kohë, antitrupat mund të marrin pjesë në citotoksicitetin qelizor të varur nga antitrupat. Qelizat tumorale me antitrupa IgG të fiksuara mbi to njihen nëpërmjet receptorit për fragmentin Fc të IgG (Fc RIII, CD16) nga qelizat NK. Në mungesë të një sinjali nga receptori frenues vrasës (në rastin e një rënie të njëkohshme të shprehjes së molekulave të histokompatibilitetit të klasës I nga qelizat tumorale si rezultat i transformimit të tyre), qelizat NK lizojnë qelizën e synuar të veshur me antitrupa. Citotoksiciteti qelizor i varur nga antitrupat mund të përfshijë edhe antitrupa natyralë që janë të pranishëm në trup me titër të ulët përpara kontaktit me antigjenin përkatës, d.m.th. para zhvillimit të një përgjigje imune. Formimi i antitrupave natyralë është pasojë e diferencimit spontan të kloneve përkatëse të limfociteve B.
Për zhvillimin e një reagimi imunitar të ndërmjetësuar nga qeliza, një paraqitje e plotë e peptideve antigjenike në kompleks me molekulat e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit I (për limfocitet T citotoksike) dhe të klasës II (për limfocitet Th1) dhe sinjale shtesë kostimuluese (në veçanti, sinjalet që përfshin CD80/CD86) janë të nevojshme. Limfocitet T marrin këtë grup sinjalesh përmes ndërveprimit me qelizat profesionale që paraqesin antigjenin (qelizat dendritike dhe makrofagët). Prandaj, për zhvillimin e një përgjigje imune, infiltrimi i tumorit është i nevojshëm jo vetëm me limfocitet T, por edhe me qelizat dendritike dhe NK. Qelizat NK të aktivizuara lizojnë qelizat tumorale që shprehin ligandë për receptorët aktivizues vrasës dhe kanë shprehje të reduktuar të molekulave të kompleksit kryesor të histokompatibilitetit të klasës I (këto të fundit veprojnë si ligand për receptorët frenues vrasës). Aktivizimi i qelizave NK çon gjithashtu në sekretimin e IFN-, TNF-,
faktori stimulues i kolonisë granulocite-monocite (GM-CSF), kemokinat. Nga ana tjetër, këto citokina aktivizojnë qelizat dendritike, të cilat migrojnë në nyjet limfatike rajonale dhe nxisin zhvillimin e një përgjigje imune.
Me funksionimin normal të sistemit imunitar, probabiliteti i mbijetesës së qelizave të vetme të transformuara në trup është shumë i ulët. Ajo rritet në disa sëmundje kongjenitale të mungesës së imunitetit të shoqëruara me mosfunksionim të efektorëve të rezistencës natyrore, ekspozimin ndaj barnave imunosupresive dhe plakjes. Ekspozimet që shtypin sistemin imunitar nxisin zhvillimin e tumoreve dhe anasjelltas. Vetë tumori ka një efekt të theksuar imunosupresiv dhe frenon ashpër imunogjenezën. Ky veprim realizohet nëpërmjet sintezës së citokinave (IL-10, faktori i rritjes transformuese-), ndërmjetësve me molekulare të ulët (prostaglandinave), aktivizimit të limfociteve T rregullatore CD4+ CD25+ FOXP3+. Mundësia e një efekti të drejtpërdrejtë citotoksik të qelizave tumorale në qelizat e sistemit imunitar është vërtetuar eksperimentalisht. Duke marrë parasysh sa më sipër, normalizimi i funksioneve të sistemit imunitar në tumore është një komponent i domosdoshëm në trajtimin kompleks patogjenetik.
Trajtimi, në varësi të llojit të tumorit, madhësisë, përhapjes së tij dhe pranisë ose mungesës së metastazave, përfshin kirurgjinë, kimioterapinë dhe terapinë me rrezatim, të cilat vetë mund të kenë një efekt imunosupresiv. Korrigjimi i funksioneve të sistemit imunitar me imunomodulatorë duhet të kryhet vetëm pas përfundimit të terapisë me rrezatim dhe/ose kimioterapisë (rreziku i zhvillimit të tolerancës imunologjike të induktuar nga ilaçet ndaj antigjeneve tumorale si rezultat i shkatërrimit të kloneve antitumorale të T- limfocitet kur aktivizohet proliferimi i tyre para dhënies së citostatikëve). Në mungesë të kimioterapisë ose terapisë rrezatuese pasuese, përdorimi i imunomoduluesve në periudhën e hershme postoperative (për shembull, limfotropik mielopid, imunofan, polioksidoniumi) mund të zvogëlojë ndjeshëm numrin e komplikimeve postoperative.
Aktualisht, qasjet ndaj imunoterapisë së neoplazmave janë duke u zhvilluar intensivisht. Po testohen metodat e imunoterapisë specifike aktive (administrimi i vaksinave nga qelizat tumorale, ekstraktet e tyre, antigjenet tumorale të pastruara ose rekombinante); imunoterapia aktive jospecifike (administrimi i vaksinës BCG, vaksina e bazuar në Corynebacterium parvum dhe mikroorganizma të tjerë për të marrë një efekt ndihmës dhe ndërrim
Ministria e Arsimit e Federatës Ruse
Universiteti Shtetëror i Penzës
Instituti Mjekësor
Departamenti i Kirurgjisë
kokë Departamenti i Doktorit të Shkencave Mjekësore
"Sistemik reaksion inflamator»
Plotësuar nga: student i vitit të 5-të
Kontrolluar nga: Ph.D., Profesor i Asociuar
Penza
Planifikoni
1. Sistemi i monitorimit funksional kompjuterik në diagnostikimin e kushteve që "kërcënojnë" zhvillimin e sindromës së reagimit inflamator sistemik
2. Përfundime dhe analiza
Letërsia
1. Sistemi i monitorimit funksional kompjuterik në diagnostikimin e kushteve që "kërcënojnë" zhvillimin e sindromës së reagimit inflamator sistemik
Trajtimi i suksesshëm i sindromës së reagimit inflamator sistemik dhe sepsës si një nga format e saj duhet të bazohet, para së gjithash, në diagnozën e hershme. Si rregull, trajtimi i kushteve të avancuara që janë shfaqur në një pamje të plotë klinike, për fat të keq, është joefektiv dhe kryesisht çon në rezultate të pafavorshme. Kjo situatë ka qenë prej kohësh e njohur për praktikuesit, por metodat për diagnostikimin e hershëm të kushteve "kërcënuese" dhe parandalimin e tyre ende nuk kanë zbatim praktik. Strategjia dhe taktikat e terapisë parandaluese të hershme, d.m.th., cilët pacientë, cilët barna, në çfarë doze dhe për çfarë periudhe duhet të përshkruhen - kjo vendoset ndryshe në çdo institucion mjekësor, dhe më shpesh nga çdo mjek pak a shumë me përvojë. Kështu, identifikimi i shenjave të hershme, madje edhe kërcënuese, të zhvillimit të komplikimeve është një detyrë shumë e rëndësishme në aspektin praktik.
Përdorimi i kritereve të sistemit funksional të monitorimit kompjuterik na lejon të identifikojmë një numër pikash në dinamikën e rrjedhës klinike, të cilat mund të bëhen vendimtare në përcaktimin e tendencave kryesore në zhvillimin e ngjarjeve në periudhën post-traumatike. Siç u theksua tashmë në kapitullin e katërt, gjatë karakterizimit patofiziologjik të grupimeve të identifikuara, u bë e mundur të identifikohej një grup "çekuilibri metabolik", në të cilin ende nuk ka dekompensim të dukshëm të funksioneve jetësore, megjithatë, me sa duket, të gjitha parakushtet për këto tashmë janë duke u krijuar.
Kryesorja është përparimi i natyrës anaerobe të sintezës së energjisë në trup, e cila është jashtëzakonisht e pafavorshme energjetike (krahasuar me aerobike) dhe çon në akumulimin e produkteve të paoksiduara. Ky fenomen, siç u përmend tashmë, bazohet në disa mekanizma. Më e mundshme është bllokimi (nga endotoksinat) i mekanizmave ndërqelizor të sintezës së energjisë të varur nga oksigjeni - cikli i acidit trikarboksilik. Përdorimi i një sistemi monitorimi funksional bën të mundur diagnostikimin sa më të hershëm të shenjave të këtij profili patofiziologjik.
Një studim duke përdorur kriteret e monitorimit funksional kompjuterik të vëzhgimeve me sindromën e zhvilluar të reagimit inflamator sistemik dhe sepsë bëri të mundur përcaktimin se nga 53 vëzhgime me SIRS, në 43 (që korrespondon me 81%) ato ndodheshin në "çekuilibër metabolik". zona e profilit - grupi B (d.m.th., distanca nga qendra e një vëzhgimi të veçantë në qendrën e grupit B ishte në këtë moment minimale). Kështu, zona në të cilën distanca nga grupi B është minimale, edhe në mungesë të shenjave klinike të SIRS, mund të konsiderohet një lloj "zone rreziku" për zhvillimin e kësaj sindrome. Ndoshta mund të supozohet se zhvillimi i shenjave klinike të sindromës së reagimit inflamator sistemik ndodh në sfondin e çrregullimeve metabolike karakteristike të profilit patofiziologjik të "çekuilibrit metabolik". Gjendja e pacientëve, siç tregon analiza klinike, karakterizohet nga paqëndrueshmëria e kritereve kryesore patofiziologjike dhe shoqërohet me dinamikë të shpejtë të parametrave të studiuar.
Në një situatë të tillë, një sistem funksional monitorimi kompjuterik bëhet veçanërisht i nevojshëm. Efektiviteti i përdorimit të tij tregohet qartë duke përdorur shembullin klinik të mëposhtëm.
I plagosuri S., 17 vjeç, më 23 mars 1991, u shtrua në urgjencën e klinikës së kirurgjisë fushore ushtarake 1 orë pasi kishte marrë disa plagë me armë zjarri. Gjatë rrugës, ekipi i ambulancës administroi në mënyrë intravenoze: poliglucinë - 400 ml, disol - 400 ml. sulfat atropine - 0,7 ml, prednizolon 90 mg. kalipsol - 100 mg.
Nga ekzaminimi paraprak u konstatua një plagë depërtuese me dëmtim të organeve të barkut dhe gjakderdhje të vazhdueshme intraabdominale. Gjatë një laparotomie urgjente, në zgavrën e barkut u gjetën deri në 500 ml gjak me një sasi të madhe të përmbajtjes fekale; sythe intestinale ishin hiperemike. Gjatë auditimit të organeve të barkut, një plagë përmes dhe depërtuese e zorrës së trashë sigmoid, zorrës së trashë transversale, plagë të shumta depërtuese të jejunumit (pesë plagë në një sipërfaqe prej 10 cm), një plagë depërtuese përmes dhe përmes antrumit të stomaku, një plagë përmes lobit të djathtë të mëlçisë, një plagë përmes fshikëzës së tëmthit dhe kupolave të diafragmës.
U suturuan plagët e zorrës së trashë dhe stomakut tërthor, një pjesë e jejunumit u resektua me anastomozë nga skaji në skaj, u krye kolecistostomia dhe u qepën plagët e mëlçisë dhe kupolën e diafragmës. Një pjesë e zorrës së trashë sigmoide me vrima plumbash është e ekspozuar në rajonin iliake të majtë në formën e një anusi të panatyrshëm me dy tyta. Është kryer një cekostomi për të dekompresuar kolonin transversal. Zorra e hollë u intubua me një tub nazogastrointestinal.
Diagnoza postoperative u formulua si më poshtë: “Plagë të kombinuara të shumëfishta nga plumbat e verbër të legenit, barkut, kraharorit, gjymtyrës së sipërme të majtë. Një plagë me plumb të parakrahut të majtë, një plagë e verbër me plumb torakoabdominal me dëmtim të mëlçisë, fshikëzës së tëmthit, stomakut, jejunumit, kolonit tërthor dhe kolonit sigmoid, kupolës së diafragmës. Vazhdimi i gjakderdhjes intra-abdominale, peritoniti fekal difuz, faza reaktive. Intoksikimi nga alkooli. Shoku traumatik i shkallës së parë.”
Pas përfundimit të operacionit, i cili zgjati gjashtë orë, për shkak të gjendjes jostabile të viktimës gjatë ndërhyrjes kirurgjikale, u krye ezofagoskopia, torakoskopia dhe perikardiocenteza. Plumbi është hequr nga zgavra e perikardit. Në total, pacienti ishte nën anestezi në sallën e operacionit për 12 orë. Për të parandaluar infektimin e plagës, të plagosurit i është injektuar tretësirë metragil 100 ml 2 herë në ditë, kripë ampicilina natriumi 1 milion njësi. 4 herë në ditë në mënyrë intravenoze. Duke marrë parasysh një lëndim kaq të rëndë - ISS=36. ventilimi artificial i mushkërive u krye me aparatin “Faza-5”, terapia intensive vazhdoi, duke përfshirë infuzionin, transfuzionin e gjakut, terapi simptomatike, glikozide kardiake, preparate kamfore, kortikosteroide.
25.03.91 g një ditë pas transferimit në njësinë e kujdesit intensiv, pacienti iu nënshtrua studimeve të kritereve për SFCM, të cilat më pas u kryen çdo ditë deri në fund të periudhës akute. Numrat tregojnë sekuencën e hulumtimit dhe në kllapa janë ato grupe distanca në të cilën në kohën e studimit ishte minimale. Në tre pika - 3. 4, 5 - tregohen ditët e studimit dhe koha.
2. Përfundime dhe analiza
Analiza e trajektores së paraqitur tregon se në kohën e studimit të parë i plagosuri ishte në një gjendje sa më të afërt me profilin e vlerave të kontrollit - një distancë deri në R = 3.95.
Vlerësimi i parametrave hemodinamikë: presion i qëndrueshëm i gjakut brenda 120/60 - 120/80 mm Hg. Art. Frekuenca e pulsit ishte 114 rrahje/min, frekuenca e frymëmarrjes ishte 25-30 rrahje në minutë. Analiza e përgjithshme klinike e gjakut: Hb - 130 g/l. eritrocitet - 4,7-10 12 k/l. Hematokriti - 0.46 L/L. leukocitet - 7,2-10 4 k/l. STAB - 30%. indeksi i leukociteve të dehjes - 7.3. temperatura e trupit gjatë gjithë periudhës së vëzhgimit mbeti brenda 36.2-36.7 "C.
Nga rruga, në përputhje me vendimet e "konferencës së pajtimit", në këtë situatë ishte e mundur të vendosej një diagnozë e një reaksioni inflamator sistemik, megjithatë, ne besojmë se në rastet e dëmtimit të kombinuar, një diagnozë e tillë kërkon një kombinim të të katër kriteret. Kjo qasje është për shkak të faktit se në rastet e dëmtimit të rëndë, një përgjigje inflamatore sistemike është domosdoshmërisht e pranishme si një komponent i përgjigjes normale të trupit. Megjithatë, kur shfaqet e gjithë tabloja e tij e detajuar, ky proces ndoshta kalon nga fiziologjik në patologjik.
Analiza e parametrave biokimikë tregoi se pothuajse të gjithë parametrat mbetën brenda vlerave normale (aktiviteti i alanine aminotransferazës dhe aspartat aminotransferazës u rrit pak). Infuzioni total ishte 4.320 ml. Diureza ditore është 2.2 l pa përdorimin e diuretikëve. Që nga dita e parë pas lëndimit, për të parandaluar zhvillimin e sindromës së koagulimit të përhapur intravaskular, pacienti filloi të marrë terapi antikoagulante - heparinë dhe trental. Për të trajtuar peritonitin dhe për të parandaluar përparimin e tij, kanali limfatik u drenazhua në hapësirën e parë ndërdixhitale në shpinë të shputës dhe filloi terapia endolimfatike antegrade, e cila përfshinte heparin, metrogil dhe ampicilinë.
Distanca minimale me profilin R (profili i vlerave normale) gjatë kësaj periudhe mund të interpretohet si rezultat i përpjekjeve komplekse të kirurgëve dhe reanimatorëve për të stabilizuar gjendjen e këtij të plagosuri, gjë që nuk lejoi proceset patologjike që u shfaqën në momentin e lëndimi të zhvillohet plotësisht - peritoniti, dështimi akut i frymëmarrjes dhe kardiak. Në të njëjtën kohë, me sa duket është shumë herët të mendojmë se të gjitha vështirësitë e periudhës post-traumatike janë prapa nesh, siç dëshmohet nga rezultati i lartë APACNE II prej 10.
Në ditën e dytë pas lëndimit, përcaktohet një rritje e mprehtë e aktivitetit kardiak, me një rritje të produktivitetit një herë (LVSR_I = 98,85 g/m 2) dhe minutë (SI = 6,15 d/(min-m 2)). aq karakteristik për modelin e reaksionit hiperdinamik të stresit. Bazuar në këto të dhëna, mund të thuhet se në ditën e dytë ka ndodhur zhvillimi i të njëjtit reaksion stresi që duhet të shoqërojë dëmtimin. Sipas rezultateve të testit, ka një rënie të lehtë në ashpërsinë e zhvendosjes në formulën e leukociteve në të majtë - numri i leukociteve të brezit u ul në 209 g. niveli i indeksit të dehjes së leukociteve është ulur në 5.2. ka një rënie në treguesin integral për vlerësimin e ashpërsisë së gjendjes - në shkallën APACHE II është e barabartë me 1 pikë. Vëllimi terapi me infuzion ishte planifikuar në një sasi prej 2800 ml. Megjithatë, në orën 15, në sfondin e terapisë me infuzion, u regjistrua një rritje e temperaturës së trupit në 38,8 ° C. Prandaj (hipertermia u konsiderua si një reagim ndaj transfuzionit të mediumit të infuzionit), u vendos që të refuzohej më tej. Gjatë një ekzaminimi me rreze X më 26 mars 1991, pacienti u diagnostikua me "prania e lëngjeve në zgavrën pleurale të majtë." Në këtë sfond, nga ora 7 e mëngjesit të 27 marsit, pacienti përjetoi një rritje të presionit të gjakut nga 130 deri në 160 mm Hg Një vlerësim i rezultateve të kontrollit laboratorik në orën 10:00 tregoi se pozicioni i profilit patofiziologjik (në sistemin e kritereve FCM) të të plagosurve në këtë moment kohor u zhvendos në lidhje me orën 10.00 më 26 mars 1991. për shkak të rritjes së mprehtë të çrregullimeve metabolike në zonën më të afërt me profilin e "çekuilibrit metabolik". Nga modeli patofiziologjik i paraqitur rezulton se gjatë kësaj periudhe të plagosurit u ul debiti kardiak dhe tensioni i dioksidit të karbonit në gjaku venoz, gradienti i oksigjenit arteriovenoz u ul.
Dërgoni punën tuaj të mirë në bazën e njohurive është e thjeshtë. Përdorni formularin e mëposhtëm
Studentët, studentët e diplomuar, shkencëtarët e rinj që përdorin bazën e njohurive në studimet dhe punën e tyre do t'ju jenë shumë mirënjohës.
Postuar në http://www.allbest.ru/
Ese
MEpërgjigje sistemike inflamatore.Sepsis
Prezantimi
Termi "sepsis" në një kuptim afër kuptimit aktual u përdor për herë të parë nga Hippoctus më shumë se dy mijë vjet më parë. Ky term fillimisht nënkuptonte procesin e kalbjes së indeve, i shoqëruar në mënyrë të pashmangshme me kalbje, sëmundje dhe vdekje.
Zbulimet e Louis Pasteur, një nga themeluesit e mikrobiologjisë dhe imunologjisë, luajtën një rol vendimtar në kalimin nga përvoja empirike në një qasje shkencore në studimin e infeksioneve kirurgjikale. Që nga ajo kohë, problemi i etiologjisë dhe patogjenezës së infeksioneve kirurgjikale dhe sepsës filloi të shqyrtohej nga pikëpamja e marrëdhënies midis makro- dhe mikroorganizmave.
Në veprat e patologut të shquar rus I.V. Davydovsky formuloi qartë idenë e rolit kryesor të reaktivitetit të makroorganizmit në patogjenezën e sepsës. Natyrisht, ky ishte një hap progresiv, duke i orientuar mjekët drejt terapisë racionale që synonte, nga njëra anë, zhdukjen e patogjenit, dhe nga ana tjetër, korrigjimin e mosfunksionimit të organeve dhe sistemeve të makroorganizmit.
1. ModerneTë dhëna për inflamacionin
Inflamacioni duhet kuptuar si një përgjigje universale, e përcaktuar filogjenetikisht e trupit ndaj dëmtimit.
Inflamacioni ka natyrë adaptive, i shkaktuar nga reagimi i mekanizmave mbrojtës të organizmit ndaj dëmtimeve lokale. Shenjat klasike të inflamacionit lokal - hiperemia, rritja lokale e temperaturës, ënjtja, dhimbja - shoqërohen me:
· Ristrukturimi morfo-funksional i qelizave endoteliale të venulave post-kapilare,
koagulimi i gjakut në venula postkapilare,
ngjitja dhe migrimi transendotelial i leukociteve,
aktivizimi i komplementit
· kininogjeneza,
zgjerimi i arteriolave,
· degranulimi i mastociteve.
Një vend të veçantë midis ndërmjetësve të inflamacionit zë rrjeti i citokinës,
Kontrolli i proceseve të reaktivitetit imunitar dhe inflamator
Prodhuesit kryesorë të citokinave janë qelizat T dhe makrofagët e aktivizuar, si dhe, në shkallë të ndryshme, llojet e tjera të leukociteve, qelizat endoteliale të venulave postkapilare, trombocitet dhe lloje të ndryshme të qelizave stromale. Citokinat veprojnë kryesisht në vendin e inflamacionit dhe në organet limfoide që përgjigjen, duke kryer përfundimisht një sërë funksionesh mbrojtëse.
Ndërmjetësuesit në sasi të vogla mund të aktivizojnë makrofagët dhe trombocitet, të stimulojnë lirimin e molekulave ngjitëse nga endoteli dhe prodhimin e hormonit të rritjes.
Reaksioni i fazës akute në zhvillim kontrollohet nga ndërmjetësuesit pro-inflamator interleukinat IL-1, IL-6, IL-8, TNF, si dhe antagonistët e tyre endogjenë, si IL-4, IL-10, IL-13, receptorët e tretshëm. për TNF, të quajtur ndërmjetësues anti-inflamator. Në kushte normale, duke ruajtur një ekuilibër në marrëdhëniet ndërmjet ndërmjetësve pro dhe anti-inflamatorë, krijohen parakushtet për shërimin e plagëve, shkatërrimin e mikroorganizmave patogjenë dhe ruajtjen e homeostazës. Ndryshimet adaptive sistemike në inflamacionin akut përfshijnë:
· Reaktiviteti i stresit të sistemit neuroendokrin,
· ethe,
çlirimi i neutrofileve në qarkullim nga palca vaskulare dhe e eshtrave
· rritje e leukocitopoiezës në palcën e eshtrave,
hiperprodhimi i proteinave të fazës akute në mëlçi,
· zhvillimi i formave të përgjithësuara të përgjigjes imune.
Kur sistemet rregullatore nuk janë në gjendje të ruajnë homeostazën, efektet shkatërruese të citokineve dhe ndërmjetësve të tjerë fillojnë të mbizotërojnë, gjë që çon në prishjen e përshkueshmërisë dhe funksionit të endotelit kapilar, fillimin e sindromës së koagulimit intravaskular të përhapur, formimin e vatrave të largëta të sistemit. inflamacion dhe zhvillimi i mosfunksionimit të organeve. Efektet totale të ushtruara nga ndërmjetësit formojnë sindromën e reagimit inflamator sistemik (SIR).
Kriteret për një reaksion inflamator sistemik, i cili karakterizon reagimin e trupit ndaj shkatërrimit lokal të indeve, janë: ESR, proteina C-reaktive, temperatura sistemike, indeksi i intoksikimit të leukociteve dhe tregues të tjerë që kanë ndjeshmëri dhe specifikë të ndryshme.
Në Konferencën e Konsensusit të Kolegjit Amerikan të Mjekëve të Gjoksit dhe Shoqërisë së Mjekësisë së Kujdesit Kritik, mbajtur në Çikago në 1991 nën udhëheqjen e Roger Bone, u propozua që kriteret për një përgjigje inflamatore sistemike të trupit duhet të konsiderohen të paktën. tre nga katër shenjat e unifikuara:
* Rrahjet e zemrës më shumë se 90 në minutë;
* Frekuenca e frymëmarrjes më shumë se 20 në minutë;
* Temperatura e trupit më shumë se 38°C ose më pak se 36°C;
* numri i leukociteve në gjakun periferik është më shumë se 12x06 ose më pak
4x106 ose numri i formave të papjekura është më shumë se 10%.
Qasja për përcaktimin e përgjigjes inflamatore sistemike e propozuar nga R. Bohn shkaktoi përgjigje të përziera midis mjekëve - nga miratimi i plotë deri te mohimi kategorik. Vitet që kanë kaluar nga publikimi i vendimeve të Konferencës së Pajtimit kanë treguar se, megjithë kritikat e shumta ndaj kësaj qasjeje ndaj konceptit të inflamacionit sistemik, ajo mbetet sot e vetmja përgjithësisht e pranuar dhe e përdorur gjerësisht.
2. Gëzofanizmi dhe struktura e inflamacionit
sepsis pasteur inflamatore kirurgjikale
Inflamacioni mund të imagjinohet duke përdorur një model bazë në të cilin mund të dallojmë pesë lidhje kryesore të përfshira në zhvillimin e përgjigjes inflamatore:
· Aktivizimi i sistemit të koagulimit- sipas disa mendimeve, lidhja kryesore e inflamacionit. Me të arrihet hemostaza lokale dhe faktori Hegeman i aktivizuar në procesin e tij (faktori 12) bëhet hallka qendrore në zhvillimin e mëvonshëm të përgjigjes inflamatore.
· Komponenti i trombociteve të hemostazës- kryen të njëjtin funksion biologjik si faktorët e koagulimit - ndalon gjakderdhjen. Megjithatë, produktet e çliruara gjatë aktivizimit të trombociteve, si tromboksan A2 dhe prostaglandinat, për shkak të vetive të tyre vazoaktive, luajnë një rol kritik në zhvillimin e mëvonshëm të inflamacionit.
· Mastocitet, i aktivizuar nga faktori XII dhe produktet e aktivizimit të trombociteve, stimulojnë çlirimin e histaminës dhe elementëve të tjerë vazoaktivë. Histamina, duke vepruar drejtpërdrejt në muskujt e lëmuar, relakson këta të fundit dhe siguron vazodilatimin e shtratit mikrovaskular, gjë që çon në një rritje të përshkueshmërisë së murit vaskular, një rritje të rrjedhës totale të gjakut nëpër këtë zonë, duke ulur njëkohësisht shpejtësinë e rrjedhjes së gjakut. .
· Aktivizimi i kininës së kalikreinës Sistemi bëhet i mundur edhe falë faktorit XII, i cili siguron shndërrimin e prekalikreinës në kallikreninë, katalizator për sintezën e bradikininës, veprimi i së cilës shoqërohet edhe me vazodilim dhe rritje të përshkueshmërisë së murit vaskular.
· Aktivizimi i sistemit të komplementit vazhdon përgjatë rrugëve klasike dhe alternative. Kjo çon në krijimin e kushteve për lizën e strukturave qelizore të mikroorganizmave; përveç kësaj, elementët e aktivizuar të komplementit kanë veti të rëndësishme vazoaktive dhe kimio-tërheqëse.
Vetia më e rëndësishme e përbashkët e këtyre pesë nxitësve të ndryshëm të përgjigjes inflamatore është ndërveprimi i tyre dhe efekti reciprok përforcues. Kjo do të thotë që kur ndonjë prej tyre shfaqet në zonën e dëmtimit, të gjitha të tjerat aktivizohen.
Fazat e inflamacionit.
Faza e parë e inflamacionit është faza e induksionit. Kuptimi biologjik i veprimit të aktivizuesve inflamatorë në këtë fazë është përgatitja e kalimit në fazën e dytë të inflamacionit - fazën e fagocitozës aktive. Për këtë qëllim, leukocitet, monocitet dhe makrofagët grumbullohen në hapësirën ndërqelizore të lezionit. Qelizat endoteliale luajnë një rol kritik në këtë proces.
Kur endoteli dëmtohet, aktivizohen qelizat endoteliale dhe sintetizohet në maksimum NO sintetaza, e cila për pasojë çon në prodhimin e oksidit nitrik dhe zgjerimin maksimal të enëve të paprekura dhe lëvizjen e shpejtë të leukociteve dhe trombociteve në zonën e dëmtuar.
Faza e dytë e inflamacionit (faza e fagocitozës) fillon nga momenti kur përqendrimi i kemokinave arrin nivelin kritik të nevojshëm për të krijuar një përqendrim të përshtatshëm të leukociteve. kur përqendrimi i kemokinave (një proteinë që nxit akumulimin selektiv të leukociteve në lezion) arrin nivelin kritik të nevojshëm për të krijuar një përqendrim të përshtatshëm të leukociteve.
Thelbi i kësaj faze është migrimi i leukociteve në vendin e dëmtimit, si dhe i monociteve. Monocitet arrijnë në vendin e lëndimit, ku ato diferencohen në dy nënpopullata të ndryshme: njëra e dedikuar për shkatërrimin e mikroorganizmave dhe tjetra për fagocitimin e indit nekrotik. Makrofagët e indeve përpunojnë antigjenet dhe i dërgojnë ato në qelizat T dhe B, të cilat janë të përfshira në shkatërrimin e mikroorganizmave.
Në të njëjtën kohë, mekanizmat anti-inflamator lansohen njëkohësisht me fillimin e inflamacionit. Ato përfshijnë citokina që kanë një efekt të drejtpërdrejtë anti-inflamator: IL-4, IL-10 dhe IL-13. Shprehja e antagonistëve të receptorit, si antagonisti i receptorit IL-1, ndodh gjithashtu. Megjithatë, mekanizmat e përfundimit të përgjigjes inflamatore ende nuk janë kuptuar plotësisht. Ekziston një mendim se ka shumë të ngjarë që roli kryesor në ndalimin e reaksionit inflamator të luhet nga zvogëlimi i aktivitetit të proceseve që e kanë shkaktuar atë.
3. Sindroma e reagimit inflamator sistemik (SIRS)
Pas futjes në praktikën klinike të termave dhe koncepteve të propozuara në Konferencën e Konsensusit nga R. Bon dhe bashkëautorët në 1991, filloi një fazë e re në studimin e sepsës, patogjenezën e saj, parimet e diagnozës dhe trajtimit. U përcaktua një grup i unifikuar termash dhe konceptesh të fokusuara në shenjat klinike. Bazuar në to, tani janë shfaqur ide mjaft të qarta për patogjenezën e reaksioneve të përgjithësuara inflamatore. Konceptet kryesore ishin "inflamacion", "infeksion", "sepsë".
Zhvillimi i sindromës së reagimit inflamator sistemik shoqërohet me një ndërprerje (përparim) të funksionit kufitar të inflamacionit lokal dhe hyrjen e citokinave proinflamatore dhe ndërmjetësve inflamatorë në qarkullimin sistemik të gjakut.
Deri më sot njihen grupe mjaft të shumta ndërmjetësuesish që veprojnë si stimulues të procesit inflamator dhe mbrojtje anti-inflamatore. Tabela tregon disa prej tyre.
Hipoteza e R. Bon et al. (1997) mbi modelet e zhvillimit të procesit septik, aktualisht i pranuar si kryesori, bazohet në rezultatet e studimeve që konfirmojnë se aktivizimi i kimiatraktantëve dhe citokinave proinflamatore si nxitës të inflamacionit stimulon çlirimin e kundëragjentëve - citokinave anti-inflamatore. , funksioni kryesor i të cilit është zvogëlimi i ashpërsisë së përgjigjes inflamatore.
Ky proces, menjëherë pas aktivizimit të induktorëve inflamatorë, quhet "reagimi kompensues anti-inflamator", në transkriptimin origjinal - "sindroma e përgjigjes kompensuese anti-inflamatore (CARS)". Për sa i përket ashpërsisë, reaksioni kompensues anti-inflamator jo vetëm që mund të arrijë nivelin e reaksionit pro-inflamator, por edhe ta tejkalojë atë.
Dihet se gjatë përcaktimit të citokinave me qarkullim të lirë, probabiliteti i gabimit është aq i rëndësishëm (pa marrë parasysh citokinat në sipërfaqen e qelizës) sa që ky kriter nuk mund të përdoret si kriter diagnostikues.
°~ për sindromën e përgjigjes kompensuese anti-inflamatore.
Duke vlerësuar opsionet për rrjedhën klinike të procesit septik, mund të dallojmë katër grupe pacientësh:
1. Pacientët me lëndime të rënda, djegie, sëmundje purulente, të cilët nuk kanë shenja klinike të sindromës sistemike të përgjigjes inflamatore dhe ashpërsia e patologjisë themelore përcakton rrjedhën e sëmundjes dhe prognozës.
2. Pacientët me sepsë ose sëmundje të rënda (trauma) të cilët zhvillojnë një shkallë të moderuar të sindromës së reagimit inflamator sistemik, shfaqet mosfunksionimi i një ose dy organeve, i cili shërohet mjaft shpejt me terapinë adekuate.
3. Pacientët që zhvillojnë me shpejtësi një formë të rëndë të sindromës së reagimit inflamator sistemik, që përfaqëson sepsë të rëndë ose shok septik. Vdekshmëria në këtë grup pacientësh është maksimale.
4. Pacientët tek të cilët reaksioni inflamator ndaj dëmtimit parësor nuk është aq i theksuar, por brenda pak ditësh pas shfaqjes së shenjave të procesit infektiv, përparon dështimi i organeve (dinamikë kjo e procesit inflamator, që ka formën e dy majave. , quhet "kurba me dy gunga"). Vdekshmëria në këtë grup pacientësh është gjithashtu mjaft e lartë.
Sidoqoftë, a mund të shpjegohen ndryshime të tilla domethënëse në rrjedhën klinike të sepsës me aktivitetin e ndërmjetësve proinflamatorë? Përgjigjen e pyetjes e jep hipoteza e patogjenezës së procesit septik, e propozuar nga R. Bohn et al. Në përputhje me të, ekzistojnë pesë faza të sepsës:
1. Reagimi lokal ndaj dëmtimit ose infeksionit. Dëmtimi parësor mekanik çon në aktivizimin e ndërmjetësve pro-inflamatorë, të cilët kanë efekte të shumëfishta të mbivendosjes së ndërveprimit me njëri-tjetrin. Kuptimi kryesor biologjik i një përgjigjeje të tillë është përcaktimi objektiv i vëllimit të lezionit, kufizimi i tij lokal dhe krijimi i kushteve për një rezultat të favorshëm të mëvonshëm. Ndërmjetësuesit anti-inflamator përfshijnë: IL-4,10,11,13, antagonist i receptorit IL-1.
Ato zvogëlojnë shprehjen e kompleksit të histopërputhshmërisë së monociteve dhe zvogëlojnë aftësinë e qelizave për të prodhuar citokina anti-inflamatore.
2. Reaksioni sistemik primar. Me dëmtime të rënda parësore, ndërmjetësuesit pro-inflamator dhe më vonë antiinflamatorë hyjnë në qarkullimin sistemik. Çrregullimet e organeve të ndodhura gjatë kësaj periudhe për shkak të hyrjes së ndërmjetësve pro-inflamatorë në qarkullimin sistemik janë, si rregull, kalimtare dhe të niveluara shpejt.
3. Inflamacion masiv sistemik. Ulja e efikasitetit të rregullimit të përgjigjes proinflamatore çon në një reaksion të theksuar sistemik, i manifestuar klinikisht me shenja të sindromës së reagimit inflamator sistemik. Baza e këtyre manifestimeve mund të jenë ndryshimet patofiziologjike të mëposhtme:
* Mosfunksionim progresiv endotelial që çon në rritjen e përshkueshmërisë mikrovaskulare;
* staza dhe grumbullimi i trombociteve, duke çuar në bllokimin e mikrokirulacionit, rishpërndarjen e rrjedhës së gjakut dhe, duke ndjekur isheminë, çrregullimet pas perfuzionit;
* aktivizimi i sistemit të koagulimit;
* Vazodilimi i thellë, transudimi i lëngut në hapësirën ndërqelizore, e shoqëruar me rishpërndarjen e rrjedhës së gjakut dhe zhvillimin e shokut. Pasoja fillestare e kësaj është mosfunksionimi i organeve, i cili zhvillohet në dështim të organeve.
4. Imunosupresioni i tepërt. Aktivizimi i tepërt i sistemit anti-inflamator nuk është i pazakontë. Në botimet vendase njihet si hipoergji ose anergji. Në literaturën e huaj, kjo gjendje quhet imunoparalizë ose "dritare e mungesës së imunitetit". R. Bohn dhe bashkautorët propozuan ta quanin këtë gjendje sindromën e reaksionit kompensues anti-inflamator, duke i dhënë kuptimit të tij një kuptim më të gjerë sesa imunoparaliza. Mbizotërimi i citokineve anti-inflamatore nuk lejon zhvillimin e inflamacionit të tepërt, patologjik, si dhe procesin normal inflamator, i cili është i nevojshëm për të përfunduar procesin e plagës. Është ky reagim i organizmit që shkakton plagë afatgjata jo shëruese me një numër të madh granulacionesh patologjike. Në këtë rast, duket se procesi i rigjenerimit reparativ është ndalur.
5. Disonancë imunologjike. Faza e fundit e dështimit të shumëfishtë të organeve quhet "faza e disonancës imunologjike". Gjatë kësaj periudhe, mund të ndodhë si inflamacioni progresiv dhe gjendja e tij e kundërt - një sindromë e thellë e reaksionit kompensues anti -inflamator -. Mungesa e ekuilibrit të qëndrueshëm është tipari më karakteristik i kësaj faze.
Sipas akademikut RAS dhe RAMS V.S. Savelyev dhe anëtari korrespondues. RAMS A.I. Hipoteza e Kiriyenkos më sipër, ekuilibri midis sistemeve pro-inflamatore dhe anti-inflamatore mund të prishet në një nga tre rastet:
* kur ka infeksion, lëndim të rëndë, gjakderdhje etj. aq e fortë sa kjo është mjaft e mjaftueshme për përgjithësimin masiv të procesit, sindromën e përgjigjes inflamatore sistemike, dështimin e shumëfishtë të organeve;
* kur, për shkak të një sëmundjeje ose dëmtimi të mëparshëm serioz, pacientët tashmë janë "të përgatitur" për zhvillimin e sindromës së reagimit inflamator sistemik dhe dështimit të shumëfishtë të organeve;
* kur gjendja paraekzistuese (e sfondit) e pacientit është e lidhur ngushtë me nivelin patologjik të citokineve.
Sipas konceptit të akademikut RAS dhe RAMS V.S. Savelyev dhe anëtari korrespondues. RAMS A.I. Kiriyenko, patogjeneza manifestimet klinike Varet nga raporti i kaskadës së pro-inflamatorit (për një përgjigje inflamatore sistemike) dhe ndërmjetësuesve anti-inflamatorë (për një përgjigje kompensuese anti-inflamatore). Forma e manifestimit klinik të këtij ndërveprimi multifaktorial është ashpërsia e dështimit të shumëfishtë të organeve, i përcaktuar në bazë të një prej shkallëve të dakorduara ndërkombëtare (Apache, SOFA, etj.). Në përputhje me këtë, dallohen tre shkallë të ashpërsisë së sepsës: sepsë, sepsë e rëndë, shoku septik.
Diagnostifikimi
Sipas vendimeve të Konferencës së Pajtimit, ashpërsia e shkeljeve sistemike përcaktohet në bazë të udhëzimeve të mëposhtme.
Diagnoza e sepsës është propozuar të vendoset në prani të dy ose më shumë simptomave të një reaksioni inflamator sistemik me një proces infektiv të provuar (kjo gjithashtu përfshin bakteremi të verifikuar).
Propozohet të vendoset diagnoza e "sepsës së rëndë" në prani të dështimit të organeve në një pacient me sepsë.
Diagnoza e dështimit të organeve bëhet në bazë të kritereve të rënë dakord, të cilat formuan bazën e shkallës së DIFA (Vlerësimi i Dështimit të Orientuar nga Sepsis).
Mjekimi
Përparime thelbësore në trajtim ndodhën pas përcaktimeve të konsensusit të sepsës, sepsës së rëndë dhe shoku septik.
Kjo i lejoi studiues të ndryshëm të flisnin të njëjtën gjuhë, duke përdorur të njëjtat koncepte dhe terma. Faktori i dytë më i rëndësishëm ishte futja e parimeve të mjekësisë së bazuar në dëshmi në praktikën klinike. Këto dy rrethana bënë të mundur zhvillimin e rekomandimeve të bazuara në prova për trajtimin e sepsës, botuar në 2003 dhe të quajtur "Deklarata e Barcelonës". Ajo njoftoi krijimin e një programi ndërkombëtar të njohur si “Lëvizja për trajtim efektiv sepsis" (fushata e sepsisit të mbijetuar).
Masat e kujdesit intensiv parësor. Që synon arritjen e vlerave të parametrave të mëposhtëm në 6 orët e para të terapisë intensive (masat fillojnë menjëherë pas diagnozës):
* CVP 8-12 mm Hg. Art.;
* Presioni mesatar i gjakut >65 mm Hg. Art.;
* sasia e urinës së ekskretuar >0,5 mlDkghch);
* ngopje e përzier venoze e gjakut >70%.
Nëse transfuzioni i mediave të ndryshme të infuzionit nuk arrin të arrijë një rritje të presionit venoz qendror dhe nivelin e ngopjes së gjakut venoz të përzier në figurat e treguara, atëherë rekomandohet:
* transfuzion i masës së rruazave të kuqe të gjakut derisa të arrihet një nivel hematokriti prej 30%;
* Infuzion dobutamine në një dozë prej 20 mcg/kg në minutë.
Kryerja e këtij grupi masash mund të ulë vdekshmërinë nga 49,2 në 33,3%.
Terapia me antibiotikë
* Të gjitha mostrat për studime mikrobiologjike merren menjëherë pas pranimit të pacientit, para fillimit të terapisë antibakteriale.
*Trajtimi me antibiotikë gamë të gjerë veprimet fillojnë brenda orës së parë pas diagnozës.
*Në varësi të rezultateve të marra hulumtim mikrobiologjik pas 48-72 orësh skema e përdorur barna antibakteriale rishikuar për të zgjedhur terapinë më të fokusuar dhe të synuar.
Kontrolli i burimit të procesit infektiv. Patientdo pacient me shenja të sepsës së rëndë duhet të ekzaminohet me kujdes për të identifikuar burimin e procesit infektiv dhe për të kryer masa të përshtatshme për të kontrolluar burimin, të cilat përfshijnë tre grupe të ndërhyrjeve kirurgjikale:
1. Drenimi i zgavrës së abscesit. Një abscesi formohet si rezultat i fillimit të një kaskade inflamatore dhe formimit të një kapsulë fibrine që rrethon një substrat të lëngut të përbërë nga inde nekrotike, leukocitet polimorfonukleare dhe mikroorganizmat dhe të njohura për klinikët si pous.
Drenimi i një abscesi është një procedurë e detyrueshme.
2. E mesme debridement(nekrektomi). Heqja e indit nekrotik të përfshirë në procesin infektiv është një nga detyrat kryesore në arritjen e kontrollit të burimit.
3. Largimi trupat e huaj, duke mbështetur (inicuar) procesin infektiv.
Tek drejtimet kryesore të trajtimit të sepsës së rëndë dhe shokut septik, të cilat kanë marrë bazë provash dhe të pasqyruara në dokumentet e “Lëvizjes për trajtimin efektiv të sepsës” përfshijnë:
Algoritmi i terapisë me infuzion;
Përdorimi i vazopresorëve;
Algoritmi i terapisë inotropike;
Përdorimi i dozave të ulëta të steroideve;
Përdorimi i proteinës C të aktivizuar rekombinante;
Algoritmi i terapisë së transfuzionit;
Algoritmi i ventilimit mekanik për sindromën lëndim akut sindroma e shqetësimit të mushkërive/respiratore tek të rriturit (SOPL/ARDS);
Protokolli për qetësim dhe analgjezi në pacientët me sepsë të rëndë;
Protokolli i kontrollit të glicemisë;
Protokolli i trajtimit për insuficiencën renale akute;
Protokolli i Përdorimit të bikarbonateve;
Parandalimi i trombozës së venave të thella;
Parandalimi i ulcerave të stresit.
konkluzioni
Inflamacioni është një komponent i domosdoshëm i rigjenerimit riparues, pa të cilin procesi i shërimit është i pamundur. Sidoqoftë, sipas të gjitha kanuneve të interpretimit modern të sepsës, ajo duhet të konsiderohet si procesi patologjik që duhet luftuar. Ky konflikt është kuptuar mirë nga të gjithë ekspertët kryesorë të sepsës, kështu që në vitin 2001 u bë një përpjekje për të zhvilluar një qasje të re ndaj sepsës, duke vazhduar dhe zhvilluar në thelb teoritë e R. Bohn. Kjo qasje quhet "koncepti PIRO" (PIRO - rezultati i përgjigjes së infeksionit me predispozicion). Shkronja P qëndron për predispozicion ( faktorët gjenetikë, e mëparshme semundje kronike etj.), I - infeksion (lloji i mikroorganizmave, lokalizimi i procesit, etj.), P - rezultati (rezultati i procesit) dhe O - përgjigja (natyra e përgjigjes sisteme të ndryshme trupi për infeksion). Ky interpretim duket shumë premtues, megjithatë, kompleksiteti, heterogjeniteti i procesit dhe gjerësia ekstreme e manifestimeve klinike nuk kanë bërë të mundur unifikimin dhe zyrtarizimin e këtyre shenjave deri më sot. Duke kuptuar kufizimet e interpretimit të propozuar nga R. Bon, ai përdoret gjerësisht bazuar në dy ide.
Së pari, nuk ka dyshim se sepsis i rëndë është rezultat i ndërveprimit të mikroorganizmave dhe një makroorganizmi, duke rezultuar në ndërprerjen e funksioneve të një ose më shumë sistemeve kryesore të mbështetjes së jetës, gjë që njihet nga të gjithë shkencëtarët që merren me këtë problem.
Së dyti, thjeshtësia dhe komoditeti i qasjes së përdorur në diagnostikimin e sepsës së rëndë (kriteret për një përgjigje inflamatore sistemike, procesi infektiv, kriteret për diagnostikimin e çrregullimeve të organeve) bëjnë të mundur identifikimin e grupeve pak a shumë homogjene të pacientëve. Përdorimi i kësaj qasjeje tani ka bërë të mundur heqjen e koncepteve të tilla të përkufizuara në mënyrë të paqartë si "septicemia", "septicopyemia", "kronosepsis", "shoku septik refraktar".
Postuar në Allbest.ru
...Dokumente të ngjashme
Agjentët më të zakonshëm shkaktarë të sepsës. Struktura etiologjike e infeksioneve nozokomiale të gjakut. Ndryshimet patofiziologjike në sepsë dhe efektet farmakokinetike të shoqëruara. Pamja klinike, simptomat, ecuria dhe ndërlikimet e sëmundjes.
prezantim, shtuar 16.10.2014
Mekanizmi i zhvillimit dhe mikropatogjenët e sepsës - të rënda gjendje patologjike, e cila karakterizohet nga i njëjti lloj reagimi i trupit dhe pasqyra klinike. Parimet themelore të trajtimit të sepsës. Kujdesi infermieror me sepsë. Karakteristikat e diagnostikimit.
abstrakt, shtuar 25.03.2017
Përgjigja sistemike inflamatore dhe sepsë tek viktimat me trauma të rënda mekanike. Sistemi funksional i monitorimit kompjuterik për periudhën e hershme të pakomplikuar pas goditjes. Terapi intensive dhe vlerësimi para operacionit.
abstrakt, shtuar 09/03/2009
Njohja me kriteret për diagnostikimin e sepsës. Përcaktimi i agjentëve shkaktarë të sepsës: bakteret, kërpudhat, protozoarët. Karakteristikat e klinikës së shokut septik. Hulumtimi dhe analiza e veçorive të terapisë me infuzion. Studimi i patogjenezës së shokut septik.
prezantim, shtuar 11/12/2017
Kriteret diagnostike dhe shenjat e sepsës, fazat e zhvillimit të saj dhe procedura e vendosjes diagnozë të saktë. Kriteret për mosfunksionimin e organeve në sepsë të rëndë dhe klasifikimi i saj. Terapeutike dhe kirurgji sepsë, parandalimi i komplikimeve.
abstrakt, shtuar 29.10.2009
Vdekshmëria në sepsë obstetrike dhe gjinekologjike. Konceptet e sepsës dhe klasifikimi i saj. Fazat e rrjedhës infeksion purulent. Agjentët shkaktarë të kushteve septike. Mekanizmi i brendshëm i koagulimit të gjakut përmes aktivizimit të faktorit Hageman dhe strukturave të kolagjenit.
abstrakt, shtuar 25.12.2012
Mediastiniti purulent si një ndërlikim infektiv proceset inflamatore zona maksilofaciale, arsyet e saj, foto klinike, simptomat. Hapja e një fokusi purulent - mediastinotomia. Tromboflebiti i venave të fytyrës. Sepsis odontogjene: diagnoza dhe trajtimi.
prezantim, shtuar 25.05.2012
Karakteristikat e tre periudhave të sepsës otogjenike: terapeutike konservative, kirurgjikale, parandaluese. Etiologjia, patogjeneza, pasqyra klinike, simptomat e sepsës. Diagnoza dhe trajtimi i sepsës në një pacient me otitis media kronike suppurative.
puna e kursit, shtuar 21.10.2014
Klasifikimi i proceseve inflamatore të përgjithësuara. Kushtet e nevojshme marrja e gjakut për sterilitet dhe vendosja e bakteremisë. Një shënues i ri i sepsës. Higjiena e burimit të infeksionit. Klinika, diagnoza, regjimi i trajtimit. Rivendosja e perfuzionit të indeve.
leksion, shtuar 10/09/2014
Faktorët shkakësorë sëmundjet inflamatore periodontale, ndarja e tyre në primare dhe sekondare. Koncepti i patogjenezës së periodontitit. Zhvillimi i lezioneve periodontale nga mishrat e dhëmbëve klinikisht të shëndetshëm brenda 2-4 ditëve pas grumbullimit të pllakës. Llojet kryesore të mbrojtjes.
Historia e origjinësZotërinj, koncepti, kriteretZotërinj, dispozitat moderne diagnostikimi i sepsës; dispozitat moderneZotërinj.
Sindroma e Reagimit Inflamator Sistemik (SIRS) = Sindroma e Përgjigjes Inflamatore Sistemik (SIRS).
Në vitin 1991, në një konferencë konsensusi të Shoqatës Amerikane të Kirurgëve Torakale dhe Mjekëve të Urgjencës mbi përkufizimin e sepsës, u prezantua një koncept i ri - Sindroma e Përgjigjes Inflamatore Sistemik (SIRS) ose SIRS. Termat SIRS (sindroma e përgjigjes sistemike inflamatore) dhe SIRS (përgjigje inflamatore sistemike) përdoren në literaturën e vendeve të CIS dhe janë të ngjashme me termin SIRS. SIRS, SIRS dhe SIRS janë i njëjti koncept, të cilët janë manifestime klinike dhe laboratorike të një forme të përgjithësuar të reaksionit inflamator. Në konferencën e pajtimit (1991), u zhvilluan një sërë dispozitash të SIRS:
Takikardi > 90 rrahje në minutë;
Takipnea > 20 në 1 min. ose Pa CO 2 – 32 mm Hg. Art. në sfondin e ventilimit mekanik;
Temperatura > 38.0 gradë. C ose< 36,0 град. С;
Numri i leukociteve të gjakut periferik > 12 × 109/L ose< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;
Diagnoza e SIRS bëhet vetëm në rastet kur identifikohet një fokus infeksioni dhe dy ose më shumë nga dy kriteret (shenjat) e mësipërme;
Dallimi midis SIRS dhe sepsës është përcaktuar - në fazat fillestare të procesit inflamator në SIRS, komponenti infektiv mund të mungojë, por në sepsë duhet të ketë një infeksion intravaskular të përgjithësuar, i cili karakterizohet nga bakteremia.
Në fazat fillestare të një forme të përgjithësuar të inflamacionit, SIRS formohet për shkak të aktivizimit të tepërt të polipeptidit dhe ndërmjetësve të tjerë, si dhe qelizave të tyre, të cilat formojnë një rrjet citokine.
Më pas, inflamacioni i gjeneralizuar përparon, funksioni mbrojtës i fokusit lokal inflamator humbet dhe në të njëjtën kohë hyjnë në lojë mekanizmat e alterimit sistemik.
Rrjeti i citokinës është një kompleks qelizash të lidhura funksionalisht i përbërë nga leukocite polimorfonukleare, monocite, makrofagë dhe limfocite që sekretojnë citokina dhe ndërmjetësues të tjerë inflamatorë (ndërmjetësuesit inflamatorë të indeve, limfokinat e sistemit imunitar dhe substanca të tjera biologjikisht aktive), si dhe nga qelizat. (në Ky grup përfshin qelizat endoteliale) të çdo specializimi funksional që i përgjigjen veprimeve të agjentëve aktivizues.
Për shkak të shfaqjes punimet shkencore në vitet 1991-2001 , kushtuar problemit të SIRS, rekomandimet e konferencës së konsensusit të Çikagos (1991) u konsideruan shumë të gjera dhe jo mjaft specifike. Në konferencën e fundit në 2001 (Uashington), kushtuar zhvillimit të një qasjeje të re për përkufizimin e sepsës, u njoh mungesa e identitetit të plotë midis SIRS dhe sepsës. Dhe gjithashtu, për mjekësinë praktike, u propozua përdorimi i kritereve shtesë (në lidhje me SIRS) të zgjeruara për diagnostikimin e sepsës; këto të fundit përbëhen nga ndryshime kyçe dhe inflamatore, ndryshime në hemodinamikë, manifestime të mosfunksionimit të organeve dhe tregues të hipoperfuzionit indor. Para ardhjes së kritereve të zgjeruara për diagnostikimin e sepsës (deri në vitin 2001), diagnoza e sepsës ishte e vlefshme në prani të një fokusi infeksioni dhe dy kritereve. Sipas vendimit të konferencës në 2001 (Washington) dhe aktualisht, diagnoza e sepsës bëhet në prani të një fokusi infeksioni dhe në prani të shenjave të mosfunksionimit të organeve që ndodhin në të paktën një sistem organesh në kombinim me një identifikuar rënie në perfuzionin e indeve.
