Disfuncție de reproducere. Cauzele disfuncției de reproducere la femei

Informații totale

Procesul de reproducere sau reproducerea umană se realizează printr-un sistem multi-legături de organe de reproducere, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, conceperea, preimplantarea și implantarea zigotului, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, reproducerii. funcția femeii, precum și pregătirea corpului nou-născutului pentru a îndeplini noile condiții de existență în mediul înconjurător extern.

Ontogeneza organelor de reproducere este componentă program genetic pentru dezvoltarea de ansamblu a organismului, care vizeaza asigurarea conditiilor optime de reproducere a descendentilor, incepand cu formarea gonadelor si gametilor pe care acestia ii produc, fertilizarea acestora si terminand cu nasterea unui copil sanatos.

În prezent, se identifică o rețea de gene comună responsabilă de ontogeneză și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene ale prostatei, 1200 de gene ale testiculelor, 500 de gene ale ovarelor și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Printre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de tipul masculin sau feminin.

Toate linkurile procesul de reproducere sunt extrem de sensibili la efectele negative ale factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină și apariția unor boli genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR ALE APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt detectate deja la

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din regiunea ectodermului intestinal prin endodermul sacului vitelin spre regiunea primordiilor gonadelor sau crestelor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până în ziua 32 de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor sistemului urinar și a glandelor suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, într-un embrion de trei săptămâni, în zona cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), rudimentul tubilor rinichiului primar (pre-rinichi) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal față de tubii pronefros (zona nefrotomului), se formează rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze primordii gonadale, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice se conectează cu tubulii mezonefroși, care se numesc. Canalele Wolffian. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din zone de mezoderm intermediar, care sunt separate sub influența ductului Wolffian.

La capătul distal al fiecăruia dintre cele două canale Wolffian, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub formă de rudimente uretere. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, cresc în mezodermul intermediar și formează tubuli metanefros- acesta este un rinichi secundar sau final (definitiv), format din celule derivate din părțile posterioare ale canalelor Wolffian și țesut nefrogen al părții posterioare a mezonefrului.

Acum să ne uităm la ontogenia sexului biologic uman.

Formarea genului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară cu transformări ale canalelor Wolffian și se finalizează până în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor Wolffian și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon) , care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în ductul său și dă

începutul tuburilor seminifere ale testiculelor. Din canalele Wolffiene se formează căile excretoare. Partea mijlocie a canalelor Wolffiene se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine epididimul (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceasta, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), rămânând doar capetele superioare (morgania hidatid) și capetele inferioare (uter masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) în punctul în care canalul deferent pătrunde în uretră. Prostata, testiculele și glandele lui Cooper (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusul genito-urinar(uretra) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni ajunge la cel din sângele unui bărbat matur sexual, ceea ce asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din conductele și tubulii Wolffi ai mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenii prostatei se formează după naștere în pubertate. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În acest caz, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențele peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe în embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. Dacă coborârea testiculelor în scrot este întârziată (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea genului feminin

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mülleriene, din care, la 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

cele două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea capetelor libere ale cordoanele reproducătoare.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste fire sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Creșterea în interior a cordurilor sexuale continuă după nașterea fetei (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (albuginea) a ovarului, deasupra căreia se află resturile crestelor genitale. păstrat sub formă de epiteliu germinal inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și tulburările acestora

Genul uman este strâns legat de caracteristicile ontogenezei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a unui individ;

Genul social, sau determinarea rolului individului în familie și societate;

Gen civil sau gen înregistrat la eliberarea unui pașaport. Se mai numește și genul educației.

Când toate nivelurile de diferențiere de gen coincid și toate legăturile procesului de reproducere sunt normalizate, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potență sexuală și generativă normală, identitate sexuală, orientare și comportament psihosexual.

O diagramă a relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexelor trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin proliferarea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - aceasta depinde de formarea viitorului biologic. sex. Din această perioadă, pliurile genitale se transformă fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns legat de formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

Sexul genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Vorbim despre o întreagă rețea de gene, incluzând gene situate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost clasificate ca gene care controlează ontogeneza organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Se pare că sunt și mai mulți acum. Să ne uităm la cele mai importante dintre ele.

Nu există nicio îndoială că locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă cu o singură copie, fără intron, este localizată în partea distală a brațului scurt al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), întâlnit și la bărbați XX și femei XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea și ontogeneza gonadale a organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-Mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența unui efect

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Müllerian, care afectează celulele Leydig care sunt sensibile la acesta, ceea ce induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului au fost găsite în această genă.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, ea poate fi translocată în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală. .

În al doilea caz, organismul unei femei XY se dezvoltă, având gonade asemănătoare cordonului cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, este probabilă formarea unui organism XX-masculin, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin - acesta este sindromul lui de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de tulburări severe ale spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a observat că procesul de diferențiere sexuală masculină implică un număr de gene situate în afara locusului SRY (există câteva zeci de ele). De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări de spermatogeneză; cu ele se observă atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și autozomi.

Dacă este localizată pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este localizat în Xp21.2-21.3, în așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și a glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (SGA). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea regiunii DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții cu o singură nucleotidă și substituții de baze. Toate duc la hipoplazie a cortexului suprarenal și hipoplazie testiculară din cauza diferențierii afectate

recrutarea celulelor steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă ca AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă tulburări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și este una dintre genele timpurii de dezvoltare (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este legată de gena SRY și conține o cutie HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, manifestată prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile genei SOX9 conduc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (cordoane).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulelor implicate în ontogeneza gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. Mai mult, primele 2 gene sunt implicate în determinarea primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară este cauzată de hormonii produși de testicule și ovare.

Să ne uităm la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se gaseste in mezodermul intermediar, diferentiind mezenchimul metanefros si gonadele. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de etapa de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului genital și reglează eliberarea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

De asemenea, se crede că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când factorii de reglementare implicați în diferențierea sexuală sunt deficienți. Aceste mutații sunt adesea asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de deleția genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie, malformații congenitale ale sistemului genito-urinar, retard mintal, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat prin manifestarea precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și tulburări ale dezvoltării sexuale.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație în situsul donor de îmbinare al exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), nefropatie cu debut tardiv și scleroză focală a glomerulilor renali.

Să luăm în considerare și gena SF1, localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, care are un situs SF1 în promotorul său. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 previne transcripția genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. Și, în cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este localizată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă de transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece la purtătorii de sex masculin ai alelei mutante a genei CFTR, sunt adesea observate absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, care conduc la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, un ovul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce un spermatozoid poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fecundat

este format dintr-un spermatozoid cu cromozom X, viitorul organism dezvoltă un sex feminin (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă un ovul este fertilizat de un spermatozoid cu cromozom Y, se formează sexul masculin (cariotip: 46, XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. Cromozomul Y joacă un rol decisiv în diferențierea sexului. Dacă nu există, atunci diferențierea sexuală se desfășoară în funcție de tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate următoarele:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă care inițiază o tumoră în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii), situat în apropierea unei părți a Yq11; pierderea sau întreruperea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locus regiune pseudoautozomală I), implicat în controlul creșterii;

Gena proteinei membranele celulare sau antigenul de histocompatibilitate H-Y, considerat anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum să ne uităm la tulburările sexuale genetice la nivel cromozomial. Acest tip de tulburare este de obicei asociat cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, în urma cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista fi:

Anomalii numerice ale cromozomilor, în care cariotipul dezvăluie unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi derivați de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea unei secțiuni a brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la tulburări de spermatogeneză, diferențiere gonadală și XY. inversarea sexului. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Locul are trei subregiuni active: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția celulelor roșii din sânge. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este Risc ridicat transmiterea delețiilor Y care afectează acest locus la fii. În ultimii ani, testarea locusului a devenit o regulă obligatorie în timpul fertilizării in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul „plânsul pisicii” (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale al cromozomului 9 (46, XX, 9р-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficiență de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderată, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanismele patogenetice sunt strâns legate de mecanismele hermafroditismului adevărat (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a unui cromozom se rotește cu 180° în interiorul cromozomului implicând centromerul sau în interiorul unui braț fără a implica centromerul). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este indicată de simbolul Ph. La pacienții cu infertilitate și avort spontan, sunt adesea detectate spermatogeneza mozaic și oligospermia asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; Ph 1p34q23 este adesea observat, determinând un bloc complet al spermatogenezei; Ph 1p32q42 este detectat mai rar, ducând la blocarea spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este translocarea autozomală Y, însoțită de diferențierea sexuală afectată, reproducere și infertilitate la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo sau azoospermia este observată ca urmare a blocului parțial sau complet al spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertsonian între cromozomi acrocentrici. Ele apar la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate mai des decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la o absență completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea prezintă un bloc de spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi; ele sunt detectate la pacienții cu tulburări de reproducere. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel care implică centromerul. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, rezultând capetele libere ale fragmentului său.

Sexul gametic

Pentru a ilustra posibilele cauze și mecanisme ale încălcărilor nivelului gametic al diferențierii sexelor, să luăm în considerare, pe baza datelor de microscopie electronică, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. În fig. 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale sunt vizibile în ei, începând să se formeze. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (1 și 2 și, respectiv, 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul etapei a treia - zigotenul - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul sinapsei zigotenului sau conjugare(Rămânând

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 indică cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când, ca urmare a procesului de conjugare, se formează un număr haploid de bivalenți sexuali. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp reproducător dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi un spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În acest caz, SC este redusă treptat și se păstrează numai în zonele chiasmelor sau zonele în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone sunt numite noduri de recombinare.

Astfel, chiasma este o regiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu cealaltă. Chiasmele sunt cele care țin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakinezia, când se produce modificarea elementelor axiale cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

În fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tijele spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de linii transversale suprapuse, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. Elipsa mai ușoară din spațiul central al SC este un nodul de recombinare. În timpul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți de-a lungul gonozomilor separați X și Y și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în diviziune. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

În perioada pubertății în corpul masculin, spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primordiale (PPC) în angajarea gonadelor, ceea ce duce la scăderea numărului sau chiar absența completă a celulelor Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), fie rezultatul. de apariția mutațiilor meiotice care provoacă perturbarea conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, încălcările sexului gametic sunt cauzate de anomalii ale cromozomilor în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoo- și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere a unui bărbat. .

S-a demonstrat că anomaliile cromozomilor din gameți duc la eliminarea lor, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină și sunt cauzele avorturilor spontane, sarcinii ratate, nașteri morti, nașteri de copii cu defecte de dezvoltare și mortalitate infantilă precoce.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a structurii morfogenetice a gonadelor: fie testicule, fie ovare (vezi Fig. 54 de mai sus).

Atunci când modificările sexului gonadal sunt cauzate de factori genetici și de mediu, principalele tulburări sunt: ​​vârsta-

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistem reproductiv ambele sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima formare a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul Wolffian. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

Șuvițele constând din gonocite și celule foliculare intră în stroma rinichiului primar din crestele genitale și, în același timp, ductul Müllerian (paramezonefric) merge din corpul rinichiului primar la cloaca. Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Ce se întâmplă este asta:

A. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând un cordon sexual (cordon), care se împarte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, curgând în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubulii eferenți sunt formați din tubii renali. Ulterior, partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar partea inferioară se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadici masculini (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobi laterali si un istm (lobul mijlociu). În prostată există aproximativ 30-50 de glande, secreția lor este eliberată în canalul deferent în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează de-a lungul canalului deferent și uretrei, se adaugă mucoide și produse similare ale glandelor bulbouretrale sau celulele Cooper (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse sunt amestecate și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, care conține spermatozoizi și conține substanțe necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale cordoanelor de reproducere. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Müllerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine, ale căror capete se deschid în pâlnii și închid ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Medula ovarelor devine rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului) cordoanele genitale continuă să crească în partea corticală a viitoarelor ovare. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculară, ovulația, modificările ciclice ale corpului galben, alternanța producției de estrogen și progesteron sunt determinate de relațiile (schimbările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofiziotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. . Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cerebrale traumatice, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, perturbă funcția sexuală și devin cauzele pubertății premature sau nereguli menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru între hormonii sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni) în organism. Începutul determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin sunt doi hormoni androgeni: hormonul anti-Müllerian, sau AMH (factorul MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat de gena GATA4, situată în 19p13.2-33 și care codifică o proteină - o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, care este legată de secvența consens AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de ebriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (menținând un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele genitale interne masculine sunt formate din canalele Wolffian. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia se formează organele genitale externe masculine din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig de către activatorul transcripțional codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât local cât și acțiune generală asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, care provoacă dismorfism sexual al sistemului nervos central, organelor interne și dimensiunii corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, este necesar nu numai nivel normal androgeni, dar receptorii lor care funcționează în mod normal, altfel se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR, localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (creșterea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce determină dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS, hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate de tip feminin cu deficiență sau absență completă de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, manifestat în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivatele canalelor Mülleriene - uterul, trompele uterine - sunt absente, procesul vaginal este scurtat și se termină orbește.

Derivații conductelor Wolffian - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în diferite grade. În timpul pubertății, pacienții se confruntă cu dezvoltarea normală a glandelor mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mamelonului și a creșterii rare a părului pubian și axilar. Uneori, creșterea secundară a părului este absentă. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). Examenul histologic relevă hiperplazia celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu clitoromegalie moderată și fuziune ușoară a labiilor. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, se identifică o formă ușoară de sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a tulburărilor de gen mintale, sociale și civile la o persoană nu este sarcina acestui lucru ajutor didactic, deoarece acest tip de încălcare se referă la abateri ale identității sexuale și autoeducației, orientării sexuale și rolului de gen al individului și alți factori mentali, psihologici și alți factori semnificativi din punct de vedere social ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare exemplul transsexualismului (una dintre tulburările mintale comune de gen), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite în perioada prenatală a dezvoltării corpului prin maturarea structurilor hipotalamusului, care în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. Această dualitate duce la înregistrarea incorectă a genului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea individului, manifestată prin respingerea genului cuiva, dezadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Vârsta medie a pacienților este de obicei de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Au fost descrise cazuri familiale și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general confirmate. Într-o oarecare măsură, explicația poate fi diferențierea dependentă de hormoni a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale. De exemplu, relația dintre nivelurile de hormoni sexuali și neurotransmițători în timpul perioade critice dezvoltarea unui copil cu identificare de gen și orientare psihosocială. În plus, se presupune că fondul genetic al transsexualismului feminin poate fi deficitul de 21-hidroxilază la mamă sau făt, cauzat de stresul prenatal, a cărui frecvență este semnificativ mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (avansul primei și întârzierea celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor Femeie. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice de reproducere. De regulă, acestea iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Să luăm în considerare una dintre cele mai recente, cele mai complete clasificări (Grumbach M. et al., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări ale diferențierii gonadale.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete de XX-disgeneză și XY-disgeneză ale gonadelor. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală cu cariotipul 46, XY Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, constituție masculină și cariotip. Ele prezintă o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, nu există o dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creșterea redusă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și a gonadelor în sine, care sunt reprezentate de cordoane de țesut conjunctiv situate la înălțime. în pelvis. Acest sindrom este adesea numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia suprarenală congenitală sau AHS. Aceasta este o tulburare autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri rezultă din deficiența enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost identificate două gene localizate în tandem - gena CYP21B activă funcțional și pseudogena CYP21A, care este inactivă din cauza fie unei ștergeri în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența unei pseudogene duce la tulburări de împerechere a cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (deplasarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (P450 - gena aromatazei), este localizată în segmentul 15q21.1.

Primirea de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neindusă de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinului și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. Defecte congenitale în biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (opțiuni hiperplazie congenitală cortexul suprarenal):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului la nivelul testiculelor:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ Deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate la androgeni (rezistență):

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

insensibilitate la androgeni în fenotipic barbati normali.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului în țesuturile periferice - deficit de gamma reductază 5 (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza gonadală XY incompletă (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau sindromul WAGR; Mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte de sinteza, secretie si raspuns la hormonul anti-Mullerian - sindromul canalului Müllerian persistent

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de expunere factori chimici mediu inconjurator.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltarea duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității includ: mutații sinaptice și desinaptice, sinteza anormală și asamblarea componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ducând la mascarea și dispariția punctelor de inițiere ale conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O mică parte din tulburări apar din cauza defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pahiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența unei vezicule sexuale în pahiten, determinând prezența unui neconjugat. segment bivalent și un complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice, care blochează gametogeneza până în stadiul de metafaza I, provocând defecte în SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea, precum și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, care nu sunt deplasați la periferia nucleului, ci „ancorati” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu se formează în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt supuse selecției în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare dezgustătoare.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversare de gen (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, microdeleție în locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - aceasta este o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la persoanele de ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune cromatică, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului IV metacarpian. Uneori apare ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți de celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente, în schimb există precursori mezenchimale care, odată cu introducerea gonadotropinelor, se dezvoltă în celule Leydig. Forma legată de X a sindromului Kallmann este cauzată de o mutație a genei KAL1, care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: insuficiența activității enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izocromozom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozomul Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindrom Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară care poartă cromozomul Y sau are translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% dintre ovocite sau mai mult pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele legate de X: formular complet feminizarea testiculelor; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kallmann (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; deficit de enzime steroidogeneze (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoză; Mutații ale genei DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv” sau sindromul imobilității cililor celulelor epiteliale ciliate ale tractului respirator superior, flagelii spermatozoizilor și fibria viloasă a oviductului. De exemplu, până în prezent, au fost identificate peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații osoase cufăr, cardiopatie congenitală, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriei vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care determină dezvoltarea ereditare și congenitale. boli, disfuncții de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogeneza organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a cauzelor și mecanismelor comune de dezvoltare și formare atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700+39 gene, în corpul masculin - 2400+39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul doi la numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (cu 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice ca parte a acestei rețele de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nondisjuncția cromozomală în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

• Baranov V.S.
• Ailamazyan E.K.

Cuvinte cheie

REPRODUCERE / GENETICA ECOLOGICĂ/ GAMETOGENEZĂ / TERATOLOGIE / MEDICINA PREDICTIVA / PASAPORT GENETIC

adnotare articol științific despre medicină și asistență medicală, autorul lucrării științifice - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Revizuirea datelor care indică starea nefavorabilă a sănătății reproductive a populației din Federația Rusă. Sunt luate în considerare factorii endogeni (genetici) și exogeni dăunători care perturbă reproducerea umană, particularitățile acțiunii factorilor dăunători asupra proceselor de spermatogeneză și oogeneză, precum și asupra embrionilor umani în diferite stadii de dezvoltare. Sunt luate în considerare aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine și influența factorilor ereditari asupra proceselor de embriogeneză. Sunt prezentați principalii algoritmi de prevenire a patologiilor ereditare și congenitale înainte de concepție (prevenție primară), după concepție (diagnostic prenatal) și după naștere (prevenire terțiară). Succesele existente au fost remarcate depistare precoce cauzele genetice ale disfuncției reproductive și perspectivele de îmbunătățire a sănătății reproductive a populației ruse pe baza introducerii pe scară largă a tehnologiilor avansate și realizările medicinei moleculare: biocipuri, harta genetică a sănătății reproducerii, pașaport genetic.

subiecte asemănătoare lucrări științifice despre medicină și asistență medicală, autorul lucrării științifice - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Etape de formare, principalele realizări și perspective de dezvoltare a laboratorului de diagnostic prenatal al Institutului de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie care poartă numele. D. O. Otta RAMS

  2007 / Baranov V.S.

• Copiii concepuți după moartea unui părinte: stabilirea dreptului de descendență și de moștenire

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• Testarea genelor sistemului de detoxifiere în prevenirea unor boli multifactoriale

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetica avortului spontan

  2007 / Bespalova O. N.

• Îmbunătățirea diagnosticului precoce și a prognosticului bolilor ereditare prin ecografie și consiliere genetică

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Cauzele genetice ecologice ale afectarii reproducerii umane si prevenirea acestora

Sunt prezentate revizuirea datelor care confirmă sănătatea reproductivă nefavorabilă a populațiilor ruse. Factorii endogeni (genetici) și nocivi de mediu care contribuie la declinul sănătății reproductive în Rusia sunt subliniați, cu accent special asupra efectelor lor în oogeneză, spermatogeneză și embrioni umani timpurii. Sunt prezentate aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine, precum și impactul factorilor moșteniți în embriogeneza umană. Sunt cercetați algoritmii de bază adoptați pentru prevenirea afecțiunilor înnăscute și moștenite înainte de concepție (prevenire în primul rând), după concepție (diagnostic prenatal de prevenire secundară), precum și după naștere (prevenire terțiară). Realizări evidente în dezvăluirea cauzelor genetice de bază ale eșecului reproductiv, precum și a perspectivelor de îmbunătățire a sănătății reproducerii la populația nativă a Rusiei prin implementarea la scară largă a progreselor recente în biologia moleculară, inclusiv tehnologia biocipurilor, diagramele genetice ale sănătății reproducerii și trecerile genetice. sunt discutate.

Textul lucrării științifice pe tema „Cauzele ecologice și genetice ale tulburărilor de sănătate a reproducerii și prevenirea acestora”

PROBLEME ACTUALE DE SĂNĂTATE

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan MOTIVE ECOLOGICE ȘI GENETICE

Tulburări de sănătate a reproducerii

Institutul de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie și PREVENIREA LOR

lor. D. O. Otta RAMS,

Saint Petersburg

■ Revizuirea datelor care indică starea nefavorabilă a sănătății reproductive a populației Federației Ruse. Sunt luați în considerare factorii endogeni (genetici) și exogeni dăunători care perturbă reproducerea umană și caracteristicile acțiunii factorilor dăunători asupra proceselor de spermatogeneză.

și oogeneză, precum și pe embrioni umani în diferite stadii de dezvoltare. Sunt luate în considerare aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine și influența factorilor ereditari asupra proceselor de embriogeneză. Sunt prezentați principalii algoritmi de prevenire a patologiilor ereditare și congenitale înainte de concepție (prevenție primară), după concepție (diagnostic prenatal) și după naștere (prevenire terțiară). Sunt remarcate succesele existente în detectarea precoce a cauzelor genetice ale disfuncției reproductive și perspectivele de îmbunătățire a sănătății reproductive a populației ruse pe baza introducerii pe scară largă a tehnologiilor avansate și realizările medicinei moleculare: biocipuri, harta genetică a sănătății reproductive, pașaport genetic.

■ Cuvinte cheie: reproducere; genetica mediului; gametogeneza; teratologie; medicina predictiva; pașaport genetic

Introducere

Este bine cunoscut faptul că funcția reproductivă umană este cel mai sensibil indicator al sănătății sociale și biologice a societății. Fără a atinge problemele sociale complexe și foarte complicate ale Rusiei, discutate în detaliu în materialele sesiunii XVII a reuniunii generale a Academiei Ruse de Științe Medicale (4 octombrie 2006) și în programul sesiunii științifice comune a Academiile Ruse de Științe cu statut de stat (5-6 octombrie 2006), notăm doar că, în mesajul său către Adunarea Federală din 2006, președintele V.V. Putin, ca principală sarcină strategică a statului și a societății ruse pentru următorul 10 ani, a propus o soluție la problema demografică, adică problema „salvarii” poporului rus. Guvernul și societatea în ansamblu sunt serios îngrijorate de „încrucișarea demografică” din ce în ce mai evidentă, când rata mortalității populației ruse este de aproape 2 ori mai mare decât rata natalității!

În acest sens, nașterea unui descendent sănătos cu drepturi depline și păstrarea sănătății reproductive a populației ruse sunt de o importanță deosebită. Din păcate, datele statistice existente indică o stare foarte alarmantă a sănătății reproductive a populației Rusiei, care se datorează atât ecologiei nefavorabile, cât și prezenței unei încărcături genetice semnificative de mutații la locuitorii țării noastre.

Conform statistici oficiale, în Federația Rusă, pentru fiecare mie de nou-născuți există 50 de copii cu boli congenitale și ereditare.

Totodată, patologia perinatală este înregistrată la 39% dintre copii în perioada neonatală și rămâne principala cauză a mortalității infantile (13,3 la 1000). Dacă adăugăm la aceasta că aproape 15% din toate cuplurile căsătorite sunt infertile, iar 20% dintre sarcinile înregistrate se termină cu avorturi spontane, atunci imaginea sănătății reproductive a populației ruse pare complet deprimantă.

Această recenzie se concentrează pe componenta biologică a funcției reproductive atât de natură endogenă (genetică) cât și exogenă (ecologică) și conturează cele mai realiste, din punctul nostru de vedere, modalități de îmbunătățire a acesteia, inclusiv prevenirea gametopatiilor, a malformațiilor ereditare și congenitale.

1. Gametogeneza

Tulburările în maturarea gameților masculini și feminini joacă un rol important în patologia funcției de reproducere. Infertilitate primară și, respectiv, secundară cauzată

factori genetici si exogeni nefavorabili determina sterilitatea la peste 20% din cuplurile casatorite. Fără a atinge problemele infertilității secundare, care este o consecință a bolilor anterioare, vom lua în considerare unele mecanisme patogenetice care stau la baza infertilității masculine și feminine.

1.1. Spermatogeneza

Spermatogeneza la om durează 72 de zile și este un proces dependent de hormoni, în care este implicată o parte semnificativă a genomului. Deci, dacă în celulele ficatului, rinichilor și majoritatea celorlalte organe interne (cu excepția creierului) nu mai mult de 2-5% din toate genele sunt active funcțional, atunci procesele de spermatogeneză (din stadiul de tip spermatogonie). A pentru spermatozoizii maturi) furnizează mai mult de 10% din toate genele. Nu este o coincidență, așa cum arată numeroasele experimente pe animale de laborator (șoareci, șobolani), spermatogeneza, precum și funcția creierului, este perturbată de o varietate de mutații care afectează scheletul, mușchii și organele interne.

Cauzele genetice ale infertilității masculine primare sunt foarte diverse. Este adesea cauzată de rearanjamente cromozomiale, cum ar fi translocațiile și inversiunile, ducând la întreruperea conjugării cromozomiale în meioză și, ca urmare, la moartea masivă a celulelor germinale în curs de maturizare în stadiul profazei meiotice. Tulburări grave ale spermatogenezei, până la sterilitate completă, sunt observate la indivizii cu boli cromozomiale, precum sindromul Kline-Felter (47,XXY), boala Down (trisomia 21). În principiu, orice rearanjamente cromozomiale, precum și mutațiile genice care interferează cu procesul de conjugare a cromozomilor omologi în meioză, duc la o blocare a spermatogenezei. Mutațiile genice care perturbă spermatogeneza afectează în primul rând complexul de gene a locusului AZF, situat în brațul lung al cromozomului Y „masculin”. Mutațiile în acest locus apar în 7-30% din toate cazurile de azoospermie non-obstructivă.

Locul AZF nu este singurul determinant al spermatogenezei. Blocul spermatogenezei și sterilitatea poate fi o consecință a mutațiilor genei CFTR (locus 7q21.1), ducând la o boală ereditară frecventă severă - fibroza chistică, mutații ale genei de diferențiere sexuală SRY (locus Yp11.1), la androgen. gena receptorului (AR) (Xq11-q12) și altele.

Unele dintre mutațiile deja cunoscute ale genei CFTR duc la obstrucția canalului deferent și sunt însoțite de tulburări ale spermatogenezei de severitate diferită, adesea fără

manifestări ale altor semne de fibroză chistică. În rândul pacienților cu obstrucție bilaterală a canalului deferent, frecvența mutațiilor genei CFTR este de 47%.

Mutațiile genei AR au o contribuție semnificativă (> ​​40%) la infertilitatea masculină. Se știe că delețiile și mutațiile punctuale ale genei AR duc la feminizarea testiculară (femei cu cariotip 46,XY) sau sindrom Reifenstein. Frecvența mutațiilor genei AR în tulburările de spermatogeneză nu a fost încă clarificată, dar rolul mutațiilor punctuale în domeniul de legare a hormonilor în dezvoltarea oligoastenoteratozoospermiei a fost dovedit de mult.

În ceea ce privește gena SRY, se știe că este principalul reglator al genelor pentru dezvoltarea de tip masculin a corpului. Mutațiile acestei gene sunt însoțite de o gamă largă de manifestări clinice și fenotipice - de la inversarea completă a sexului până la subdezvoltarea gonadelor masculine. Frecvența mutațiilor în gena SRY în timpul inversării sexului (femei cu cariotip 46,XY) este de ~ 15-20%; în alte abateri ale diferențierii sexuale și tulburări ale spermatogenezei, nu a fost stabilită cu precizie, dar analiza moleculară a SRY gena pare adecvată.

Algoritmul pe care l-am dezvoltat pentru examinarea infertilității masculine include cariotiparea, analiza cariologică cantitativă a celulelor germinale imature, analiza microdeleției loci AZF și este utilizat pe scară largă în practică pentru a determina cauzele spermatogenezei afectate și pentru a determina tactici pentru depășirea infertilității. 1.2. Oogeneza

Spre deosebire de spermatogeneza, oogeneza umana dureaza 15-45 de ani, mai exact din luna a 3-a de viata intrauterina pana in momentul ovulatiei ovulului gata de fertilizare. Mai mult decât atât, principalele evenimente asociate cu conjugarea cromozomilor omologi, procesul de încrucișare, au loc in utero, în timp ce etapele pre-meiotice de maturare încep cu câteva zile înainte de ovulația așteptată, iar formarea unui ovul haploid are loc după spermatozoizi. pătrunde în ou. Complexitatea reglării hormonale a proceselor de oogeneză și durata sa îndelungată fac ca ovulul uman în maturare să fie foarte sensibil la factorii exogeni dăunători.

Este important să acordăm atenție faptului uimitor că fiecare ou de-a lungul dezvoltării sale este veriga de legătură a trei generații succesive: bunica, în pântecele căreia se dezvoltă fătul feminin și

în mod responsabil, în al cărui corp este important etapele inițiale meioza, mama în care ovulul se maturizează și ovulează și, în sfârșit, noul organism care ia naștere după fecundarea unui astfel de ou.

Astfel, spre deosebire de bărbați, unde întregul proces de maturare a spermei, inclusiv meioza, durează puțin peste două luni, celulele germinale feminine sunt sensibile la influențele externe de câteva decenii, iar procesele decisive ale maturizării lor au loc în perioada prenatală. Mai mult, spre deosebire de gameti masculini, selecția gameților inferiori genetic la femei are loc în mare măsură după fertilizare, iar marea majoritate (mai mult de 90%) a embrionilor cu mutații cromozomiale și genetice mor în primele etape de dezvoltare. În consecință, principalele eforturi de prevenire a patologiilor ereditare și congenitale, inclusiv cele induse de factori de mediu nefavorabili, ar trebui să vizeze în mod specific corpul feminin. Desigur, acest lucru nu înseamnă ignorarea influenței factorilor exogeni și genetici asupra sănătății reproductive a bărbaților, totuși, datorită caracteristicilor biologice naturale ale maturizării și selecției gameților masculini, precum și dezvoltării de noi tehnologii de reproducere asistată (pentru exemplu, metoda ICSI). prevenirea tulburărilor de reproducere la bărbați este mult simplificată.

2. Dezvoltarea intrauterina

Dezvoltarea intrauterină este împărțită în perioade preembrionare (primele 20 de zile de dezvoltare), embrionare (până în a 12-a săptămână de sarcină) și fetale. De-a lungul tuturor perioadelor, embrionul uman se manifestă sensibilitate crescută la acțiunea unei varietăți de factori dăunători atât de natură exogenă, cât și endogenă. Conform teoriei perioadelor critice a profesorului P. G. Svetlov, selecția în masă a embrionilor deteriorați are loc în timpul implantării (prima perioadă critică) și placentației (a doua perioadă critică). A treia perioadă critică naturală este nașterea însăși și tranziția fătului la viața independentă în afara corpului mamei. Desigur, reproducerea urmașilor sănătoși, ca cea mai importantă componentă a funcției de reproducere, necesită o atenție specială.

2.1. Factori dăunători exogeni

Dăunătoare, adică teratogenă pentru fătul uman, poate fi fizică (iradiere, stres mecanic, hipertermie), biologică (toxoplasmoză, rubeolă, sifilis).

vulpi) și factori chimici (pericole industriale, otrăvuri agricole, droguri). Acestea pot include și unele tulburări metabolice la mamă (diabet zaharat, hipotiroidism, fenilcetonurie). Un grup deosebit de important și cel mai controversat sunt substante medicinale, chimicale și unele obiceiuri proaste(alcool, fumat).

Există relativ puține substanțe, inclusiv medicamente, cu activitate teratogenă dovedită pentru oameni - aproximativ 30. Acestea includ medicamente antitumorale, unele antibiotice, faimoasa talidomidă și săruri de mercur. Substanțele al căror pericol pentru fătul uman este mare, deși nu este dovedit definitiv, includ aminoglicozide, unele medicamente antiepileptice (difenilhidantoina), unii hormoni (estrogeni, progestative artificiale), polibifenili, preparate cu acid valproic, exces de vitamina A, acid retinoic, eretinat. (un medicament pentru tratamentul psoriazisului). Informații mai detaliate despre acestea și despre alte medicamente utilizate adesea în timpul sarcinii pot fi găsite într-o serie de monografii interne publicate recent despre problemele teratologiei la om. Nu există nicio îndoială cu privire la efectul dăunător pronunțat asupra fătului uman al unor factori nocivi precum alcoolul (sindromul alcoolic fetal), fumatul (întârzierea generală a dezvoltării) și obezitatea maternă (corelarea cu defecte în fuziunea tubului neural). Este important să acordați atenție faptului că utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii este un fenomen larg răspândit. După cum arată statisticile mondiale, în medie, fiecare femeie în timpul sarcinii ia cel puțin 5-6 medicamente diferite, inclusiv de multe ori cele care pot dăuna fătului în curs de dezvoltare. Din păcate, de obicei nu este posibil să se dovedească prezența unui astfel de efect și să se evalueze pericolul acestuia pentru făt. Singura recomandare pentru o astfel de femeie este să efectueze examenul cu ultrasunete fetus pe diferite etape dezvoltare.

Diverse poluări industriale și otrăvuri agricole au, de asemenea, un efect dăunător incontestabil asupra dezvoltării fătului uman. Este destul de dificil de demonstrat activitatea teratogenă directă a acestor substanțe, totuși, toți indicatorii funcției de reproducere la locuitorii din zonele poluate industrial sunt, de regulă, mai răi decât cei din zonele prospere. Nu există nicio îndoială că diverse boli la femei care împiedică sau fac imposibilă rămânerea însărcinată

probleme (endometrioza, disfunctii hormonale) si reprezentand amenințare serioasă pentru funcţia sa de reproducere în condiţii de mediu nefavorabile sunt mult mai frecvente. Prin urmare, îmbunătățirea situației de mediu, îmbunătățirea condițiilor de viață și respectarea standardelor de igienă necesare sunt condiții importante pentru funcția normală de reproducere a populației din Federația Rusă.

2.2. Factori endogeni (genetici) ai patologiei congenitale Contribuția factorilor ereditari la tulburările dezvoltării intrauterine la om este neobișnuit de mare. Este suficient de menționat că mai mult de 70% dintre embrionii avortați spontan în primul trimestru de sarcină au aberații cromozomiale severe. Numai în aceste etape apar astfel de anomalii cariotipului numeric precum monosomiile (absența unuia dintre cromozomi) și trisomiile multor, în special cromozomii mari. Astfel, implantarea și placentația sunt într-adevăr bariere stricte în calea selecției embrionilor cu aberații cromozomiale. Conform observațiilor noastre pe termen lung, care sunt în acord cu datele mondiale, frecvența aberațiilor cromozomiale în primul trimestru este de aproximativ 10-12%, în timp ce deja în trimestrul al doilea această valoare scade la 5%, scăzând la 0,5% la nou-născuți. Contribuția mutațiilor genelor individuale și a microaberațiilor cromozomilor, metode de detectare pentru care au apărut doar recent, nu poate fi încă evaluată în mod obiectiv. Numeroasele noastre date, confirmate de studiile altor autori, demonstrează rolul important al variantelor alelice nefavorabile ale genelor individuale și chiar ale familiilor de gene în apariția endometriozei, preeclampsiei, avortului spontan recurent, insuficienței placentare și a altor tulburări grave ale funcției reproductive. Aceste familii de gene deja dovedite includ gene ale sistemului de detoxifiere, coagularea sângelui și fibrinoliza, gene sistem imunitar si altii .

Astfel, selecția embrionilor completi genetic are loc pe parcursul dezvoltării intrauterine. Prevenirea unor astfel de tulburări și prevenirea nașterii fetușilor defecte genetic constituie cea mai importantă sarcină protecția funcției de reproducere.

3. Modalități de prevenire a bolilor ereditare și congenitale Modalitati posibile diagnosticul și prevenirea disfuncției de reproducere la bărbați au fost discutate mai devreme (vezi 1.1). Prevenirea tulburărilor funcției de reproducere la femei se referă în mare parte la eliminarea bolii

ea și, uneori, anomalii congenitale care împiedică ovulația normală și implantarea ovulelor, prevenirea bolilor care complică sarcina, precum și a bolilor ereditare și congenitale la făt.

Prevenirea propriu-zisă a bolilor ereditare și congenitale la făt aparține secției de genetică medicală și include mai multe niveluri succesive: primar, secundar și terțiar.

3.1 Prevenție primară

Prevenția primară se mai numește și prevenirea preconcepției. Acesta are ca scop prevenirea conceperii unui copil bolnav și include un set de măsuri și recomandări legate de planificarea nașterii. Aceasta este o consultație cu un specialist în fertilitate la centrele de planificare familială, consiliere genetică medicalăîn centrele de diagnostic prenatal, completate, dacă este necesar, cu o hartă genetică a sănătăţii reproducerii.

Prevenirea preconcepțională include informarea soților cu privire la problemele de igiena conjugală, planificarea copilului și prescrierea de doze terapeutice acid folic si multivitamine inainte de conceptie si in timpul primelor luni de sarcina. După cum arată experiența mondială, o astfel de prevenire poate reduce riscul de a avea copii cu anomalii cromozomiale și defecte ale tubului neural.

Consilierea genetică medicală are ca scop clarificarea caracteristicilor pedigree-urilor ambilor soți și evaluarea riscului efectelor dăunătoare ale posibililor factori genetici și exogeni nefavorabili. O inovație fundamental importantă în prevenția primară este dezvoltată la Institutul de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie care poartă numele. D. O. Otta RAMS harta genetică a sănătății reproductive (GKRZ). Constă în studierea cariotipurilor ambilor soți pentru a exclude rearanjamentele cromozomiale echilibrate, testarea prezenței purtării mutațiilor care conduc, în cazul lezării genelor cu același nume la ambii soți, la apariția unei boli ereditare severe în fătului (fibroză chistică, fenilcetonurie, atrofie musculară spinală, sindrom adrenocortico-nogenital etc.). În cele din urmă, o secțiune importantă a SCRP este testarea unei femei pentru o predispoziție la o boală atât de gravă și intratabilă precum endometrioza, precum și o predispoziție la boli frecvente, complicând adesea sarcina, cum ar fi avortul spontan recurent, gestoza, insuficiența placentară. Testarea alelelor genetice nefavorabile funcțional

sistemele de detoxifiere, coagulare a sângelui, metabolizarea acidului folic și a homocisteinei permit evitarea complicațiilor severe asociate cu patologia implantării și placentației, apariția bolilor cromozomiale la făt, malformații congenitale și dezvoltarea unor tactici de tratament raționale în prezență. a bolii.

În timp ce SCRP este încă la nivel evoluții științifice. Cu toate acestea, cercetări ample au dovedit o asociere clară a anumitor alele ale acestor gene cu complicațiile de sarcină menționate mai sus, ceea ce nu lasă îndoieli cu privire la necesitatea implementării pe scară largă a SCHR pentru a preveni complicațiile și a normaliza funcția reproductivă a populației ruse.

h.2. Prevenție secundară

Prevenția secundară include întregul complex de programe de screening, metode invazive și neinvazive de examinare fetală, analize speciale de laborator ale materialului fetal folosind metode de cercetare citogenetică, moleculară și biochimică în scopul prevenirii nașterii copiilor cu malformații cromozomiale, genetice și congenitale severe. . Prin urmare, secundar

și, apropo, cea mai eficientă formă de prevenire în prezent include de fapt întregul arsenal bogat de diagnosticare prenatală modernă. Componentele sale principale sunt algoritmii de diagnostic prenatal în primul și al doilea trimestru de sarcină, discutați în detaliu în ghidul nostru. Să remarcăm doar că, pe măsură ce metodele de evaluare a stării fătului se îmbunătățesc, diagnosticul prenatal se extinde la stadii din ce în ce mai timpurii de dezvoltare. Diagnosticul prenatal în al doilea trimestru de sarcină este standard astăzi. În ultimii ani, însă, a devenit din ce în ce mai vizibil gravitație specifică diagnosticul prenatal în primul trimestru, diagnostice mai precise boli cromozomiale și genetice ale fătului la 10-13 săptămâni de sarcină. Versiunea combinată a ultrasunetelor și screening biochimic, ceea ce face posibilă deja la aceste date selectarea femeilor cu risc crescut de a da naștere copiilor cu patologie cromozomială.

Diagnosticul preimplantare poate aduce și o anumită contribuție la reducerea incidenței malformațiilor ereditare. Succesele reale ale diagnosticului preimplantare sunt foarte semnificative. Deja acum, în etapele preimplantare, este posibil să se diagnosticheze aproape toate bolile cromozomiale și peste 30 de boli genetice. Această procedură de înaltă tehnologie și destul de complexă din punct de vedere organizatoric poate fi efectuată

doar într-o clinică de fertilizare in vitro. Cu toate acestea, costul său ridicat și lipsa garanțiilor că sarcina va avea loc într-o singură încercare complică semnificativ introducerea diagnosticului preimplantare în practica clinica. Prin urmare, contribuția sa reală la creșterea funcției de reproducere este încă pentru o lungă perioadă de timp va rămâne foarte modestă și, desigur, nu va afecta în niciun fel criza demografică din țara noastră.

3.3. Prevenție terțiară

Se referă la crearea condițiilor pentru nemanifestarea defectelor ereditare și congenitale, metode de corectare a celor existente stări patologice. Include diverse opțiuni de copiere a normelor. În special, cum ar fi utilizarea unor diete speciale în caz de tulburări metabolice congenitale, medicamente care elimină toxinele din organism sau înlocuiesc enzimele lipsă, operații de corectare a funcției organelor afectate etc., de exemplu, o dietă lipsită de fenilalanină pentru prevenirea leziunilor cerebrale la pacienții cu fenilcetonurie, tratamentul cu preparate enzimatice pentru copiii cu fibroză chistică, hipotiroidism, boli ereditare acumulare, diverse operații chirurgicale pentru corectarea diferitelor malformații, inclusiv defectele cardiace, renale, ale scheletului și chiar ale creierului.

Îmbunătățirea calității funcției de reproducere se poate realiza și prin prevenirea afecțiunilor somatice grave, a bolilor cronice severe, precum cardiovasculare, oncologice, psihice etc. În acest sens, diagnosticul pre-simptomatic al predispoziției ereditare la aceste boli și a acestora. prevenire eficientă. În prezent sunt în curs de desfășurare studii pe scară largă asupra populației pentru a elucida asocierea variantelor alelice ale multor gene cu boli cronice severe care duc la dizabilități precoce și deces. Au fost analizate suficient de detaliat rețelele de gene, adică seturi de gene ale căror produse determină dezvoltarea astmului bronșic, diabetului, hipertensiunii precoce, bronșitei obstructive cronice etc.. Aceste informații sunt incluse în așa-numitul pașaport genetic, Cadrul conceptual care a fost dezvoltat în 1997.

Nefavorabil situatia ecologicaîn multe regiuni ale țării, alimentația precară, calitatea proastă a apei potabile și poluarea aerului reprezintă fundalul nefavorabil pe care o scădere a calității

viața, tulburările de sănătate a reproducerii și o creștere a pierderilor prenatale și a patologiei postnatale. Toți acești indicatori demografici au fost obținuți prin analiza unor eșantioane de populație din populația diferitelor regiuni ale țării. Ei, însă, nu țin cont de eterogenitatea compoziției genetice a grupurilor studiate ale populației ruse. Astfel de studii au fost efectuate până acum fără a ține cont de etnicul unic și caracteristici individuale genomului, care determină în mare măsură diferențele populației și individuale în sensibilitatea la acțiune factori nefavorabili Mediul extern. Între timp, experiența medicinei predictive indică în mod convingător că sensibilitatea individuală poate varia în limite foarte largi. După cum arată studiile de farmacogenetică, același medicament în aceeași doză poate avea un efect terapeutic la unii pacienți, poate fi destul de potrivit pentru tratament la alții și, în același timp, poate avea un efect pronunțat. efect toxicîncă altele. Astfel de fluctuații ale vitezei de reacție, așa cum se știe acum, sunt determinate de mulți factori, dar depind în primul rând de rata de metabolizare a medicamentului și de timpul eliminării acestuia din organism. Testarea genelor corespunzătoare face posibilă identificarea în avans a persoanelor cu sensibilitate crescută și scăzută nu numai la anumite medicamente, ci și la diverși factori de mediu dăunători, inclusiv poluarea industrială, otrăvurile agricole și alte condiții extreme pentru oameni. factori de mediu.

Introducerea pe scară largă a testării genetice în domeniul medicinei preventive este inevitabilă. Cu toate acestea, astăzi dă naștere la un număr de probleme serioase. În primul rând, efectuarea de studii pe populație asupra predispoziției ereditare este imposibilă fără introducerea de noi tehnologii care permit teste genetice. Pentru a rezolva această problemă, se creează în mod activ biocipuri speciale, iar în unele cazuri au fost deja create. Această tehnologie simplifică foarte mult procedura complexă și foarte consumatoare de timp a testării genetice. În special, un biocip a fost creat și este deja folosit în practică pentru testarea a 14 polimorfisme a opt gene principale ale sistemului de detoxifiere, dezvoltat în cadrul cercetării noastre comune cu Centrul pentru Microcipuri Biologice al Institutului de Biologie Moleculară. V. A. Engelhardt RAS. Biocipurile pentru testarea formelor ereditare de trombofilie, osteoporoză etc. sunt în stadiu de dezvoltare. Utilizarea unor astfel de biocipuri

iar introducerea altor tehnologii avansate de testare genetică dă motive să sperăm că, în viitorul apropiat, studiile de screening ale polimorfismelor multor gene vor deveni destul de posibile.

Studii de populație în masă polimorfisme genetice, compararea frecventelor alelice ale anumitor gene in conditii normale si la pacientii cu anumite boli cronice severe va face posibila obtinerea celei mai obiective evaluari a riscului ereditar individual al acestor boli si dezvoltarea unei strategii optime de prevenire personala.

Concluzie

Performanta ridicata mortalitatea, combinată cu natalitatea scăzută și o incidență ridicată a malformațiilor ereditare și congenitale, sunt cauza unei grave crize demografice în țara noastră. Metode moderne diagnosticul și noile tehnologii medicale pot crește semnificativ eficiența funcției de reproducere. S-au înregistrat progrese importante în diagnosticarea și prevenirea infertilității masculine și feminine. Principalele eforturi de prevenire a patologiilor ereditare și congenitale induse de factori exogeni și endogeni nefavorabili ar trebui să vizeze în mod specific corpul feminin. Prevenirea preconcepției și consilierea genetică medicală, completate de o hartă genetică a sănătății reproducerii, a cărei utilizare poate preveni conceperea copiilor cu defecte genetice, precum și dezvoltarea bolilor care complică adesea cursul sarcinii, pot juca un rol important în îmbunătățirea funcției de reproducere a femeii. Realizările impresionante ale diagnosticului prenatal modern se explică prin succesul rezolvării problemelor metodologice asociate cu screening-ul biochimic și cu ultrasunete, obținerea de material fetal în orice stadiu de dezvoltare și analiza moleculară și citogenetică a acestuia. Promițătoare sunt introducerea metodelor moleculare pentru diagnosticarea bolilor cromozomiale la făt, diagnosticarea stării fătului folosind ADN-ul și ARN-ul fătului în sângele mamei. După cum arată experiența serviciului de diagnostic prenatal din Sankt Petersburg, chiar și astăzi în condiții solutie de succes aspecte organizatorice și financiare pot realiza o reducere reală a numărului de nou-născuți cu boli cromozomiale și genetice. Este rezonabil să ne așteptăm la o îmbunătățire a funcției de reproducere odată cu introducerea pe scară largă a realizărilor medicinei moleculare în medicina practică, în primul rând, individual

al pașaportului genetic. Diagnosticul pre-simptomatic al predispoziției ereditare la boli cronice severe frecvente în combinație cu prevenirea individuală eficientă sunt condiții esențiale pentru creșterea funcției reproductive. Un pașaport genetic care a fost dezvoltat și este deja folosit în practică necesită garanții medicale serioase și sprijin oficial din partea autorităților sanitare și a guvernului țării. Utilizarea sa în masă trebuie să fie asigurată prin documente legale și legislative relevante.

Literatură

1. Ailamazyan E. K. Sănătatea reproductivă a femeilor ca criteriu pentru diagnosticarea și controlul bioecologic mediu inconjurator/ Ailamazyan E.K. // J. obstetrician. neveste bolnav - 1997. - T. XLVI, Nr. 1. - p. 6-10.

2. Asocierea variantelor alelice ale unor gene de detoxifiere cu rezultatele tratamentului pacienților cu endometrioză / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetica. - 2002. - T 1, Nr. 5. - P. 242-245.

3. Baranov A. A. Mortalitatea populației infantile din Rusia / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M.: Litera, 2006. - 275 p.

4. Baranov V. S. Genomul uman și genele „predispoziției”: o introducere în medicina predictivă / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - Sankt Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 p.

5. Baranov V. S. Medicina moleculară - o nouă direcție în diagnosticul, prevenirea și tratamentul bolilor ereditare și multifactoriale / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Jurnalul academic medical. - 2001. - T. 3. - P. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetica Dezvoltarea embrionară uman / Baranov V.S., Kuznetsova T.V. - Sankt Petersburg: Editura N-L, 2007. - 620 p.

7. Baranova E. V. DNA - a te cunoaște pe tine însuți sau cum să prelungești tinerețea / Baranova E. V. - M., Sankt Petersburg, 2006. - 222 p.

8. Bespalova ON V. S. // J. obstetrică. neveste boala - 2006. - T. LV, Ediţia. 1. - p. 57-62.

9. Bochkov N. P. Genetica clinică / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 p.

10. Vikhruk T. I. Fundamentele teratologiei și patologie ereditară/ Vikhruk T.I., Lisovsky V.A., Sologub E.B. - M.: Sportul sovietic, 2001. - 204 p.

11. Factori genetici de predispoziție la pierderea precoce recurentă a sarcinii / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh. obstetrică neveste boala - 2001. - Emisiunea T. Ts. 2. - p. 8-13.

12. Ginter E. K. Genetica medicală / Ginter E. K. - M.: Medicină, 2003. - 448 p.

13. Gorbunova V.N.Introducere în diagnosticul molecular și terapia genică a bolilor ereditare / Gorbunova V.N., Baranov V.S. - Sankt Petersburg: Literatură specială, 1997. - 286 p.

14. Dyban A.P.Citogenetica dezvoltării mamiferelor / Dyban A.P., Baranov V.S. - M.: Nauka, 1978. - 216 p.

15. Ivashchenko T. E. Aspecte biochimice și genetice moleculare ale patogenezei fibrozei chistice / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - Sankt Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 p.

16. Karpov O. I. Riscul consumului de droguri în timpul sarcinii și alăptării / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - Sankt Petersburg, 1998. - 341 p.

17. Korochkin L. I. Biologie dezvoltarea individuală/ Korochkin L.I. - M.: Editura Universității de Stat din Moscova, 2002. - 263 p.

18. Creierul E. V. Polimorfismul genelor implicate în reglarea funcției endoteliale și conexiunea acesteia în dezvoltarea gestozei / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetica. - 2003. - T. 2, Nr. 7. - P. 324-330.

19. Analiza genetică moleculară a microdelețiilor cromozomului Y la bărbații cu tulburări severe de spermatogeneză / Loginova Yu. A., Nagornaya I. I., Shlykova S. A. [et al.] // Biologie moleculară. - 2003. - T. 37, nr. 1. - P. 74-80.

20. Despre eterogenitatea genetică a hipogonadismului primar

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatrie. - 1996. - Nr. 5. - P. 101-103.

21. Pokrovsky V.I. Fundamentele științifice ale sănătății copiilor / Pokrovsky V.I., Tutelyan V.A. // XIV (77) Sesiunile Academiei Ruse de Științe Medicale, M., 2004, 9-11 decembrie. - M., 2004. - P. 1-7.

22. Diagnosticul prenatal al bolilor ereditare și congenitale / Ed. E.K. Ailamazyan, V.S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 p.

23. Puzyrev V.P. Medicina genomică - prezent și viitor / Puzyrev V.P. // Tehnologii biologice moleculare în practica medicală. Problema 3. - Novosibirsk: Editura Alfa-Vista, 2003. - P. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teoria perioadelor critice de dezvoltare și semnificația ei pentru înțelegerea principiilor acțiunii mediului asupra ontogeniei / Svetlov P. G. // Probleme de citologie și fiziologie generală. - M.-L.: Editura Academiei de Științe a URSS, 1960. - P. 263-285.

25. Crearea unui biocip pentru analiza polimorfismului în genele sistemului de biotransformare / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Biologie moleculară. - 2005. - T. 39, nr. 3. - P. 403-412.

26. Frecvența, diagnosticul și prevenirea malformațiilor ereditare și congenitale la Sankt Petersburg / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - Sankt Petersburg: Presa medicală, 2004. - 126 p.

27. Doctrina de mediu a Federației Ruse. - M., 2003.

28. O genă din regiunea care determină sexul uman codifică o proteină cu omologie cu un motiv conservat de legare a ADN-ului / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Vol. 346, N 6281. - R. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY and SOX9: testis-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Vol. 5, N 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Ovocitele leagă fizic și genetic trei generații: implicații genetice/demografice / Golubovsky M. D., Manton K. // Mediul și medicina perinatală. - SPb., 2003. - P. 354-356.

CAUZE GENETICE ECOLOGICE ALE DETERIORĂRII REPRODUCȚIEI UMANE ȘI PREVENȚIA LOR

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Rezumat: Sunt prezentate revizuirea datelor care confirmă sănătatea reproductivă nefavorabilă a populațiilor ruse. Factorii endogeni (genetici) și nocivi de mediu care contribuie la declinul sănătății reproductive în Rusia sunt subliniați cu un accent special asupra efectelor lor în oogeneză,

spermatogeneza și embrionii umani timpurii. Sunt prezentate aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine, precum și impactul factorilor moșteniți în embriogeneza umană. Sunt cercetați algoritmii de bază adoptați pentru prevenirea tulburărilor înnăscute și moștenite înainte de concepție (prevenirea în primul rând), după concepție (prevenire secundară - diagnostic prenatal), precum și după naștere (prevenire terțiară). Realizări evidente în dezvăluirea cauzelor genetice de bază ale eșecului reproductiv, precum și a perspectivelor de îmbunătățire a sănătății reproducerii la populația nativă a Rusiei prin implementarea la scară largă a progreselor recente în biologia moleculară, inclusiv tehnologia biocipurilor, diagramele genetice ale sănătății reproducerii și trecerile genetice. sunt discutate.

■ Cuvinte cheie: reproducere umană; genetica ecologica; gametogeneza; teratologie; medicina predictiva; treceri genetice

Disfuncție de reproducere Aceasta este incapacitatea unui cuplu căsătorit de a concepe cu relații sexuale regulate neprotejate timp de 1 an. În 75-80% din cazuri, sarcina are loc în primele 3 luni de activitate sexuală regulată a soților tineri, sănătoși, adică atunci când soțul are sub 30 de ani și soția sub 25 de ani. La grupa de vârstă mai în vârstă (30-35 de ani), această perioadă crește la 1 an, iar după 35 de ani - mai mult de 1 an. La aproximativ 35-40% dintre cuplurile infertile, cauza este un bărbat, la 15-20% există un factor mixt de disfuncție reproductivă.

Cauzele disfuncției de reproducere la bărbați

Tulburări parenchimatoase (secretorii) a funcției de reproducere: tulburări ale spermatogenezei (producția de spermă în tubii seminiferi contorți ai testiculelor), care se manifestă sub formă de aspermie (absența celulelor spermatogenezei și a spermatozoizilor în ejaculat), azoospermie (absența a spermatozoizilor în ejaculat atunci când sunt detectate celule de spermatogeneză), oligozoospermie AI, reducerea motilității, tulburări în structura spermatozoizilor.

Încălcări functii testiculare:

criptorhidie, monorhidie și hipoplazie testiculară;

orhită (etiologie virală);

torsiune testiculară;

hipogonadism congenital primar și secundar;

temperatură ridicată- încălcarea termoreglării în scrot (varicocel, hidrocel, îmbrăcăminte strânsă);

sindromul numai al celulelor Sertoli;

Diabet;

stres fizic excesiv, stres psihologic, boli cronice severe, vibrații, supraîncălzire corporală (muncă în magazine fierbinți, abuz de saune, febră), hipoxie, inactivitate fizică;

substanțe toxice endogene și exogene (nicotină, alcool, droguri, chimioterapie, riscuri profesionale);

terapie cu radiatii;

Mutația genei muscoviscidozei ( absență congenitală canalul deferent: azoospermie obstructivă, determinată de reacția în lanț a polimerazei; microdeleția cromozomului Y (tulburări de spermatogeneză cu diferite grade de severitate; tulburări de cariotip - aberații cromozomiale structurale - sindromul Klinefelter, Sindrom XYY, translocații cromozomiale, aneuploidii autozomale) - metoda de hibridizare fluorescentă (FISH) folosind sonde marcate cu fluorocrom la diverși cromozomi.

Cauzele disfuncției de reproducere la femei

Procesele inflamatorii și consecințele acestora (aderențe în pelvis și obstrucție trompe uterine- „factor tubulo-peritoneal);

endometrioza;

tulburări hormonale;

tumori uterine (fibroame).

tumori ovariene (cistom).

Tulburările hormonale și genetice sunt mai puțin frecvente. Trebuie remarcat faptul că, datorită progreselor în genetică, a devenit posibilă diagnosticarea unui număr de cauze necunoscute anterior ale disfuncției reproductive masculine. În special, aceasta este determinarea locusului factorului AZF în brațul lung al cromozomului Y, responsabil pentru spermatogeneză. Când cade, anomalii grave până la azoospermie sunt relevate în spermogramă.
În unele cazuri, chiar și cu cea mai detaliată examinare, nu este posibilă stabilirea cauzei infertilității.

În acest caz, putem vorbi despre scăderea idiopatică a fertilităţii. Scăderea idiopatică a fertilităţii reprezintă în medie 25-30% din infertilitatea masculină (Conform diferitelor surse, de la 1 la 40%). Evident, o discrepanță atât de mare în evaluarea etiologiei este cauzată de lipsa de uniformitate în examinare și diferența de interpretare a datelor clinice și anamnestice obținute, ceea ce confirmă și complexitatea și cunoașterea insuficientă a problemei infertilității masculine.

Tratament pentru infertilitate

Astăzi medicina reproducerii are un depozit solid de cunoștințe privind tratamentul infertilității de toate tipurile și formele. Procedura principală de peste trei decenii a fost fertilizarea in vitro (FIV). Procedura FIV a fost bine dezvoltată de medici din întreaga lume. Se compune din mai multe etape: stimularea ovulației la o femeie, controlul maturizării foliculilor, colectarea ulterioară a ovulelor și spermatozoizilor, fertilizarea în laborator, monitorizarea creșterii embrionilor, transferul de embrioni de cea mai bună calitate în uter într-o cantitate de nu. mai mult de 3.

Etapele tratamentului sunt standard, dar caracteristicile organismului și indicațiile pentru FIV necesită o abordare individuală, ca în prescripție. medicamente speciale, și în stabilirea calendarului fiecărei etape de tratament.

Noi metode sunt oferite de aproape toate clinicile de medicină reproductivă; eficiența lor în tratament a fost dovedită de zeci și sute de mii de copii născuți. Dar totuși, eficiența utilizării unui singur FIV nu este mai mare de 40%. Prin urmare, sarcina principală a specialiștilor în reproducere din întreaga lume este de a crește numărul de cicluri de inseminare artificială de succes. Așadar, recent, clinicile de medicină a reproducerii au practicat transferul de embrioni de cinci zile (blastociste) în locul celor „mai tineri”, de trei zile. Un blastocist este optim pentru transfer, deoarece în această etapă este mai ușor să se determine perspectivele unui astfel de embrion pentru dezvoltarea ulterioară în corpul mamei.

Alte metode de tehnologii de reproducere asistată, a căror listă poate varia în diferite clinici de medicină a reproducerii, ajută, de asemenea, la îmbunătățirea statisticilor fertilizărilor de succes.

O metodă comună de tratare a infertilității este ICSI, care înseamnă injectarea directă a spermei în ovul. De obicei, ICSI este indicat pentru infertilitatea secretorie masculină și este adesea combinat cu FIV. Cu toate acestea, ICSI, care presupune o creștere de 200-400, face posibilă evaluarea stării spermatozoizilor doar superficial, în special patologii severe sperma nu este suficientă. Prin urmare, în 1999, oamenii de știință au propus o metodă IMSI mai inovatoare. Implică o creștere de 6600 de ori și vă permite să evaluați cele mai mici abateri în structura celulelor germinale masculine.

Metode precum diagnosticul genetic preimplantare (PGD) și hibridizarea genomică comparativă (CGH) sunt utilizate pentru a evalua riscul de anomalii genetice la embrion. Ambele metode implică studierea embrionului pentru prezența unor modificări patologice în genomul embrionului, chiar înainte de a-l transfera în uterul femeii. Aceste metode nu numai că măresc eficacitatea fertilizării in vitro și sunt indicate pentru tulburările genetice din genotipul cuplului, dar reduc și riscul de autoavort și nașterea copiilor cu tulburări genetice.

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ducând la mascarea și dispariția punctelor de inițiere ale conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O mică parte din tulburări apar din cauza defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pahiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența unei vezicule sexuale în pahiten, determinând prezența unui neconjugat. segment bivalent și un complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice, care blochează gametogeneza până în stadiul de metafaza I, provocând defecte în SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea, precum și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, care nu sunt deplasați la periferia nucleului, ci „ancorati” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu se formează în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt supuse selecției în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare dezgustătoare.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversare de gen (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, microdeleție în locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - aceasta este o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la persoanele de ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune cromatică, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului IV metacarpian. Uneori apare ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți de celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente, în schimb există precursori mezenchimale care, odată cu introducerea gonadotropinelor, se dezvoltă în celule Leydig. Forma legată de X a sindromului Kallmann este cauzată de o mutație a genei KAL1, care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: insuficiența activității enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izocromozom Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozomul Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindrom Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară care poartă cromozomul Y sau are translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% dintre ovocite sau mai mult pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kallmann (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; deficit de enzime steroidogeneze (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoză; Mutații ale genei DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv” sau sindromul imobilității cililor celulelor epiteliale ciliate ale tractului respirator superior, flagelii spermatozoizilor și fibria viloasă a oviductului. De exemplu, până în prezent, au fost identificate peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriei vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care determină dezvoltarea ereditare și congenitale. boli, disfuncții de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogeneza organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a cauzelor și mecanismelor comune de dezvoltare și formare atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700+39 gene, în corpul masculin - 2400+39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul doi la numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (cu 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice ca parte a acestei rețele de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nondisjuncția cromozomală în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Cauzele genetice ale infertilității au fost identificate și a fost publicată cea mai completă clasificare a acestora.

Astfel, în ultimii ani, s-au produs schimbări semnificative în cercetarea ontogenezei sistemului reproductiv uman și s-au înregistrat progrese, a căror implementare va îmbunătăți cu siguranță metodele de tratament și prevenirea tulburărilor de reproducere, precum și a infertilității masculine și feminine.

Infertilitatea a existat cu mii de ani în urmă și va continua să existe în viitor. Un cercetător de frunte de la Laboratorul de Genetică a Tulburărilor de Reproducere al Instituției Federale a Bugetelor de Stat „Genetica Medicală” a spus MedNews despre cauzele genetice ale infertilității, posibilitățile de diagnostic și tratament. Centrul de știință„, doctor în științe medicale Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, care sunt principalele cauze ale disfuncției de reproducere?

— Există o mulțime de motive și factori pentru disfuncția reproductivă. Acestea pot fi tulburări determinate genetic (diverse mutații cromozomiale și genetice), factori negativi de mediu, precum și combinația lor - patologia multifactorială. Multe cazuri de infertilitate și avort spontan sunt cauzate de o combinație de diverși factori genetici și non-genetici (de mediu). Dar cele mai severe forme de tulburări ale sistemului reproducător sunt asociate cu factori genetici.

Odată cu dezvoltarea civilizației și deteriorarea mediului, sănătatea reproductivă umană se deteriorează și ea. Pe lângă motivele genetice, fertilitatea (capacitatea de a avea propriul descendent) poate fi influențată de mulți factori non-genetici diferiți: infecții anterioare, tumori, leziuni, intervenții chirurgicale, radiații, intoxicații, tulburări hormonale și autoimune, fumat, alcool, droguri. , stres și tulburări mentale, stil de viață nesănătos, riscuri profesionale si altii.

Diverse infecții, în primul rând cele cu transmitere sexuală, pot duce la scăderea fertilității sau a infertilității, malformații fetale și/sau avort spontan. Complicații ale infecției (de exemplu, orhită și orhiepididimita cu oreion la băieți), precum și din tratamentul cu medicamente (antibiotice, chimioterapie) la copil și chiar la făt în timpul dezvoltării sale intrauterine (dacă mama ia medicamente în timpul sarcinii) , poate duce la perturbarea gametogenezei și poate fi cauza unor probleme de reproducere pe care le va întâlni ca adult.

În ultimele decenii, calitatea lichidului seminal la bărbați s-a schimbat semnificativ, astfel încât standardele pentru analiza acestuia - spermogramele - au fost revizuite de mai multe ori. Dacă la mijlocul secolului trecut norma era considerată a fi o concentrație de 100-60-40 de milioane de spermatozoizi pe mililitru, la sfârșitul secolului al XX-lea - 20 de milioane, acum limita inferioară a normei a „coborât” la 15 milioane la 1 mililitru, cu un volum de cel puțin 1,5 ml și un număr total de cel puțin 39 milioane.Au fost revizuiți și indicatorii motilității și morfologiei spermatozoizilor. Acum ei reprezintă cel puțin 32% din spermatozoizii cu mobilitate progresivă și cel puțin 4% din spermatozoizii normali.

Dar, oricum ar fi, infertilitatea a existat cu mii și milioane de ani în urmă și va continua să apară în viitor. Și este înregistrată nu numai în lumea umană, ci și la diferite ființe vii, inclusiv infertilitatea sau avortul spontan poate fi asociat cu tulburări genetice care blochează sau reduc capacitatea de a avea copii.

Ce fel de încălcări sunt acestea?

Există un numar mare de tulburări genetice ale reproducerii, care pot afecta diferite niveluri ale aparatului ereditar - genomul (cromozomial, genic și epigenetic). Ele pot afecta negativ diferite stadii de dezvoltare sau funcția sistemului reproducător, etape ale procesului reproductiv.

Unele tulburări genetice sunt asociate cu anomalii în formarea sexului și malformații ale organelor genitale. De exemplu, atunci când sistemul reproducător al unei fete nu se formează sau nu se dezvoltă în uter, ea se poate naște cu ovare subdezvoltate sau chiar absente sau cu uter și trompe uterine. Un băiat poate avea defecte asociate cu anomalii ale organelor genitale masculine, de exemplu, subdezvoltarea unuia sau a ambelor testicule, epididim sau canale deferente, criptorhidie, hipospadias. În cazuri deosebit de grave, apar tulburări în formarea sexului, până la punctul în care la nașterea unui copil este chiar imposibil să se determine sexul acestuia. În general, malformațiile sistemului reproducător sunt pe locul trei între toate anomaliile congenitale - după malformațiile sistemului cardiovascular și nervos.

Un alt grup de tulburări genetice nu afectează formarea organelor genitale, dar duce la pubertate întârziată și/sau la perturbarea gametogenezei (procesul de formare a celulelor germinale), reglarea hormonală a funcționării axei hipotalamo-hipofizo-gonadal. Acest lucru este adesea observat cu leziuni ale creierului, disfuncție a gonadelor (hipogonadism) sau alte organe. Sistemul endocrinși poate duce în cele din urmă la infertilitate. Mutațiile cromozomiale și ale genelor pot afecta doar gametogeneza - perturbă complet sau parțial producerea unei cantități și calități suficiente de celule germinale, capacitatea acestora de a participa la fertilizare și dezvoltarea unui embrion/făt normal.

Tulburările genetice sunt adesea cauza sau factorii avortului spontan. În general, majoritatea pierderilor de sarcină apar din cauza mutațiilor cromozomiale nou apărute, care se formează în timpul diviziunii celulelor germinale imature. Cert este că mutațiile cromozomiale „severe” (de exemplu, tetraploidie, triploidie, monosomii și majoritatea trisomiilor autosomale) sunt incompatibile cu dezvoltarea continuă a embrionului și a fătului, astfel încât în ​​astfel de situații majoritatea concepțiilor nu se termină cu nașterea.

Câte cupluri căsătorite se confruntă cu această problemă?

În general, 15-18% dintre cuplurile căsătorite se confruntă cu problema infertilității, iar fiecare șapte (aproximativ 15%) din sarcinile înregistrate clinic se termină cu avort spontan. Majoritatea sarcinilor se termină spontan în stadii foarte incipiente. Adesea, acest lucru se întâmplă atât de devreme încât femeia nici măcar nu știa că este însărcinată - acestea sunt așa-numitele pierderi preclinice (sarcini fără documente). Aproximativ două treimi din toate sarcinile se pierd în primul trimestru - înainte de 12 săptămâni. Există motive biologice pentru aceasta: numărul de mutații cromozomiale în materialul abortiv este de aproximativ 50-60%, cel mai mare în anembrion. În primele zile - săptămâni, acest procent este și mai mare - ajunge la 70%, iar mozaicismul în setul de cromozomi apare la 30-50% dintre embrioni. Acest lucru este asociat și cu eficiența nu foarte mare (aproximativ 30-40%) a sarcinii în programele FIV/ICSI fără diagnostic genetic preimplantare (DGP).

Cine este mai probabil să fie purtător al unei gene „defective” - un bărbat sau o femeie? Și cum înțelegeți cât de „compatibili” genetic sunt soții?

— Factorii „masculin” și „feminin” de infertilitate apar cu aproximativ aceeași frecvență. Mai mult, o treime din cuplurile infertile au tulburări ale sistemului reproductiv din partea ambilor soți. Toate sunt, desigur, foarte diferite. Unele tulburări genetice sunt mai frecvente la femei, în timp ce altele sunt mai frecvente sau predominant la bărbați. Există, de asemenea, cupluri cu tulburări pronunțate sau severe ale sistemului reproducător al unuia dintre parteneri, precum și fertilitate scăzută la ambii soți, în timp ce aceștia au o capacitate redusă de a concepe și/sau un risc crescut de sarcină. La schimbarea partenerilor (la întâlnirea cu un partener cu potențial reproductiv normal sau ridicat), poate apărea sarcina. În consecință, toate acestea dau naștere la o ficțiune inactivă despre „incompatibilitatea soților”. Dar, ca atare, nu există nicio incompatibilitate genetică între nici un cuplu căsătorit. În natură, există bariere în calea traversării interspecifice - tipuri diferite există un set diferit de cromozomi. Dar toți oamenii aparțin aceleiași specii - Homo sapiens.

Cum poate un cuplu să se asigure că nu este steril și, cel mai important, poate avea urmași sănătoși?

Este imposibil să spunem dinainte exact dacă un anumit cuplu căsătorit va avea sau nu probleme cu nașterea. Pentru aceasta este necesar să se efectueze sondaj cuprinzător. Și chiar și după aceasta, este imposibil să se garanteze succesul sarcinii. Acest lucru se datorează faptului că capacitatea de fertilitate (a avea descendenți viabili) este o trăsătură fenotipică foarte complexă.

Se presupune că sistemul reproducător uman și capacitatea de a avea copii sunt influențate de cel puțin fiecare a 10-a genă - aproximativ 2-3 mii de gene în total. Pe lângă mutații, genomul uman conține un număr mare (milioane) de variante de ADN (polimorfisme), a căror combinație formează baza predispoziției genetice la o anumită boală. Combinația de diferite variante genetice care afectează capacitatea de a avea descendenți este enormă. Multe cauze genetice ale infertilității nu au manifestări clinice în sistemul reproducător. Multe tulburări determinate genetic ale sistemului reproducător arată clinic la fel din motive complet diferite, inclusiv diferite mutații cromozomiale și genetice; multe așa-numitele tulburări non-sindromice nu au un anumit tablou clinic, ceea ce ar sugera un efect genetic specific. Toate acestea complică foarte mult căutarea tulburărilor genetice și diagnosticarea bolilor ereditare. Din păcate, există un decalaj imens între cunoștințele despre genetica umană și utilizarea sa practică în medicină. În plus, în Rusia există un deficit semnificativ de geneticieni, citogeneticieni și alți specialiști calificați în genetică medicală.

Cu toate acestea, cu multe boli ereditare și tulburări de reproducere, inclusiv cele asociate cu factori genetici, este posibil să aveți copii sănătoși. Dar, desigur, este necesar să se planifice tratamentul și prevenirea în așa fel încât să se minimizeze riscurile de boli ereditare și defecte de dezvoltare la urmași.

În mod ideal, înainte de a planifica o sarcină, orice cuplu căsătorit ar trebui să fie supus unui examen și consiliere medicală și genetică cuprinzătoare. Un genetician vă va examina istoricul medical, pedigree-ul și, dacă este necesar, va efectua teste specifice pentru a identifica bolile/tulburările genetice sau purtarea acestora. Se efectuează un examen clinic, un examen citogenetic și o analiză cromozomială. Dacă este necesar, acestea sunt completate de un studiu genetic molecular sau citogenetic molecular mai detaliat, adică un studiu al genomului pentru mutații specifice ale genelor sau rearanjamente microstructurale ale cromozomilor. În același timp, diagnosticul genetic este exploratoriu și confirmator, dar nu poate exclude complet prezența unui factor genetic. Poate avea ca scop căutarea mutațiilor și, dacă este găsită, aceasta mult noroc. Dar dacă nu se găsesc mutații, asta nu înseamnă că nu există.

Dacă diagnosticul în sine al tulburărilor genetice este atât de dificil, atunci ce putem spune despre tratament?

„Este adevărat că modificările genetice în sine nu pot fi corectate. Cel puțin până în prezent, terapia genică a fost dezvoltată doar pentru un număr mic de boli moștenite, iar aceste boli nu sunt în principal legate de sistemul reproducător. Dar asta nu înseamnă că cei care afectează reproducerea boli genetice nu sunt tratabile. Faptul este că tratamentul poate fi diferit. Dacă vorbim despre eliminarea cauzei bolii, atunci deocamdată acest lucru este cu adevărat imposibil. Dar există un alt nivel de tratament - combaterea mecanismelor de dezvoltare a bolii. De exemplu, pentru bolile asociate cu producerea afectată de hormoni gonadotropi sau sexuali, terapia de substituție sau terapia de stimulare hormonală este eficientă. Dar dacă există un defect al receptorului pentru hormon (de exemplu, pentru androgenii masculini), tratamentul poate fi ineficient.

Multe probleme ale nașterii pot fi rezolvate cu succes cu ajutorul tehnologiilor de reproducere asistată (ART), printre care metodele FIV - fertilizarea in vitro - ocupă un loc aparte. FIV oferă o șansă de a avea propriul descendent pentru multe cupluri căsătorite cu forme severe de infertilitate și avorturi spontane recurente, inclusiv cele cauzate din motive genetice.

Cu ajutorul metodelor de reproducere asistată, a devenit posibilă depășirea infertilității, chiar și cu tulburări de fertilitate atât de severe la bărbați precum azoospermia, oligozoospermia și asteno-/teratozoospermia severă, cu obstrucția sau absența trompelor uterine și tulburările severe ale maturării ovulelor. la femei. Dacă proprii gameți (celule germinale mature) sunt absenți sau defecte, puteți realiza concepția și puteți da naștere unui copil folosind celule germinale donatoare, iar dacă este imposibil de suportat, recurgând la un program de maternitate surogat.

Metode suplimentare de selectare a celulelor germinale fac posibilă utilizarea celulelor germinale masculine de calitate superioară pentru fertilizare. Iar diagnosticul genetic preimplantare (PGD) al embrionilor, care are ca scop identificarea mutațiilor cromozomiale și genetice, ajută la nașterea unor descendenți sănătoși din punct de vedere genetic, care nu au mutațiile purtate de părinți.

Tehnologiile de reproducere asistată pot ajuta și cuplurile cu risc crescut de avort spontan sau nașterea unui copil cu un cariotip dezechilibrat și malformații severe. În astfel de cazuri, se efectuează o procedură FIV cu diagnostic genetic preimplantare, în care sunt selectați embrioni cu un set normal de cromozomi și fără mutații. De asemenea, apar noi tehnici de reproducere asistată. De exemplu, pentru femeile cu ovocite de proastă calitate (celule reproducătoare feminine în timpul creșterii lor în ovar), se folosește tehnologia de reconstrucție a ovocitelor, care utilizează celule donatoare din care au fost îndepărtați nucleii. Nucleii primitorului sunt introduși în aceste celule, după care sunt fertilizați cu spermatozoizii soțului.

Există dezavantaje ale tehnologiilor de reproducere asistată?

— Da, acest lucru poate avea un impact negativ asupra imaginii demografice în viitor. Printre cuplurile care au probleme cu nașterea și merg la FIV, frecvența modificărilor genetice, în special a celor asociate cu tulburări ale sistemului reproducător, este crescută. Inclusiv cele care nu sunt diagnosticate și pot fi transmise generațiilor viitoare. Aceasta înseamnă că generațiile viitoare vor suporta din ce în ce mai mult povara mutațiilor genetice și a polimorfismelor asociate cu infertilitatea și avortul spontan. Pentru a reduce probabilitatea acestui lucru, este necesară examinarea genetică medicală pe scară largă și consilierea cuplurilor căsătorite cu probleme de fertilitate, inclusiv înainte de FIV, precum și dezvoltarea și utilizarea pe scară largă a diagnosticelor prenatale (preimplantare și prenatale).