Manifestazioni sistemiche di infiammazione. batteriemia e sepsi

Il termine "sepsi" deriva da Dal greco sep-ein, che significa putrido decadimento. In precedenza, era usato come sinonimo di infezione, in seguito "settico" era chiamato la reazione fisiologica del corpo di un paziente che subiva gli effetti di un'infezione da gram-negativi. Negli anni '70 è stato stabilito che la morte causata da una grave infezione era preceduta da un progressivo deterioramento della funzione. organi interni. Tuttavia, non tutti i pazienti con i segni corrispondenti presentavano focolai di infezione, ma tutti avevano il rischio di insufficienza multiorgano e esito letale. Inoltre, trattamento specifico focolai infettivi non garantivano il recupero. Definizioni concordate relative alla risposta infiammatoria sono state sviluppate nel 1991 (riquadro 18-1).

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica(SIRS) - una diffusa reazione iniziale non specifica (vedi riquadro 18-1) a una varietà di condizioni acute(blocco 18-2). Ovviamente, la SIRS è osservata in quasi tutti i pazienti in condizione critica. Negli Stati Uniti, circa il 70% dei pazienti riceve un'alta specializzazione cure mediche, soddisfano la SIRS e la sepsi si sviluppa nel 30% dei casi. Quest'ultimo è definito SIRS in presenza di un focolaio di infezione. Lo shock settico è classificato come sepsi grave. Per chiarire le definizioni del blocco 18-1, vale la pena aggiungere che l'ipoperfusione si riferisce ad acidosi, ol e oria e gravi violazioni coscienza.

La comparsa della SIRS non predetermina necessariamente lo sviluppo della sepsi o della sindrome da insufficienza multiorgano (MOS), ma la progressione dalla SIRS alla sepsi grave aumenta il rischio di sviluppare insufficienza multiorgano. Riguardo diagnosi tempestiva SIRS avvisa il medico di un possibile peggioramento della condizione in un momento in cui è ancora possibile effettuare un intervento di emergenza e prevenire un grave Conseguenze negative. Lo sviluppo dello shock aumenta la letalità attribuita alla SIRS: da probabilità

Blocco 18-1. Definizione di sindrome da risposta infiammatoria sistemica e sue conseguenze

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica

La diagnosi di SIRS viene fatta quando sono presenti due o più dei seguenti:

Temperatura corporea >38°C o<36 °С

Polso >90/min

Frequenza respiratoria >20/min o paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Conta dei globuli bianchi >12x109/l (>12.000/ml) o<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% di forme cellulari immature

Infezione

Reazione infiammatoria ai microrganismi o alla loro invasione nei tessuti inizialmente sterili del corpo umano

SIBO+ confermato processo infettivo sepsi grave

SIRS + disfunzione d'organo, ipoperfusione e arteriosa

ipotensione

Shock settico

Sepsi con ipotensione e ipoperfusione nonostante un'adeguata sostituzione di liquidi Sindrome da insufficienza multiorgano

Disfunzione d'organo in una malattia acuta in cui l'omeostasi non può essere mantenuta senza un intervento esterno

Blocco 18-2. Fattori che aumentano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Infezione Endotossine

Ipovolemia, inclusa ischemia emorragica

Lesione da riperfusione Trauma maggiore Pancreatite

Malattia infiammatoria intestinale da meno del 10% al 50% o più, con circa il 30% dei pazienti con sepsi osservata disfunzione di almeno un organo. L'incidenza della morte per MODS varia tra il 20% e l'80% e generalmente aumenta con il coinvolgimento di più sistemi di organi e anche in base alla gravità dei disturbi fisiologici all'esordio della malattia. L'apparato respiratorio spesso soffre prima di tutto, tuttavia, la sequenza di sviluppo della disfunzione d'organo dipende anche dalla localizzazione del danno primario e da patologie concomitanti.

Lo sviluppo della SIRS è accompagnato dall'attivazione dei componenti dell'immunità umorale e cellulare (blocco 18-3). Questi mediatori regolano i processi responsabili della gravità della risposta immunitaria e controllano i meccanismi corrispondenti. I mediatori limitano il proprio rilascio, stimolano il rilascio di antagonisti e inibiscono le proprie funzioni a seconda della concentrazione e delle interazioni locali. Si può presumere che la risposta infiammatoria sia mirata a proteggere il corpo dai danni. Se sono assenti componenti specifici del sistema immunitario, le infezioni ripetute rappresentano una costante minaccia per la vita. Tuttavia, l'attività incontrollata dei mediatori pro-infiammatori è dannosa e il relativo benessere dell'individuo, in termini di salute e patologia, dipende dalla reattività e dalla modulazione endogena della risposta infiammatoria.

I macrofagi sono cellule chiave nello sviluppo del processo infiammatorio. Secernono mediatori, principalmente il fattore di necrosi tumorale (TNF) a, IL-1 e IL-6, che innescano una cascata di reazioni e attivano i neutrofili, nonché le cellule endoteliali vascolari e le piastrine.

L'attivazione delle cellule endoteliali vascolari è accompagnata dall'espressione delle molecole di adesione dei leucociti.

Gli endoteliociti producono una varietà di mediatori dell'infiammazione, tra cui citochine e ossido nitrico. Come risultato della stimolazione dell'endotelio, si verifica vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare, che porta alla formazione di un essudato infiammatorio. Le proprietà antitrombotiche delle cellule endotsliali sostituiscono quelle protrombotiche: vengono rilasciati il ​​fattore tissutale e l'inibitore del plasminogeno. Nel letto microvascolare si verifica la coagulazione del sangue, che probabilmente serve a delimitare il processo patologico e l'agente che lo causa. Oltre alle proprietà trombogene, la trombina ha un effetto pro-infiammatorio che migliora la risposta sistemica.

Anche l'ipossia locale o il danno causato da ischemia e riperfusione stimola direttamente gli endoteliociti. Il rilascio di fattori di chemiotassi attrae i neutrofili, che si attaccano in sequenza all'endotelio e penetrano attraverso di esso nello spazio intercellulare. Sia i neutrofili che i macrofagi sono coinvolti nella distruzione e nella fagocitosi degli agenti infettivi. Dopo l'eliminazione delle cause locali che provocano l'infiammazione, aumenta l'attività di limitazione dei meccanismi regolatori. I macrofagi, in collaborazione con altre cellule, regolano la riparazione dei tessuti, migliorando la fibrosi e l'angiogenesi e rimuovono i neutrofili apoptotici mediante la fagocitosi.

Questi processi sono accompagnati da ipertermia, l'attività neuroendocrina contribuisce ad aumentare la frequenza cardiaca e la gittata sistolica. Il consumo di ossigeno da parte dei tessuti aumenta e, nonostante la sua erogazione nella stessa quantità, si sviluppa il metabolismo anaerobico. Tali eventi fisiologici si osservano in pazienti e volontari sani che ricevono induttori di sepsi sotto forma di infusione nell'esperimento.

Lo sviluppo di SIRS ha tre fasi. Inizialmente, l'agente iniziatore provoca solo l'attivazione locale dei mediatori pro-infiammatori. Nella seconda fase, i mediatori vanno oltre il sito del danno, entrano nella circolazione generale e stimolano la sintesi delle proteine ​​della fase acuta nel fegato. Nelle reazioni sono coinvolti anche meccanismi antinfiammatori. Nella terza fase, i sistemi regolatori sono esauriti e si verifica un circolo vizioso di aumento incontrollato degli effetti dei mediatori pro-infiammatori. Si sviluppano reazioni fisiologiche patologiche, tra cui una diminuzione della contrattilità miocardica e della resistenza vascolare periferica totale (OPVR), accumulo di liquidi e proteine ​​nell'interstizio ("sequestro nel terzo spazio"). Questo può essere seguito da ipotensione arteriosa con ipoperfusione tissutale e ipossia, che porta a una graduale interruzione delle funzioni d'organo. L'ipotesi dei due colpi implica che è necessario un danno aggiuntivo per passare da SIRS a MODS. Il primo stimolo innesca una risposta infiammatoria, mentre il secondo sposta l'equilibrio verso la predominanza dell'attivazione pro-infiammatoria e del danno d'organo. Gli studi confermano che per stimolare le cellule della zona infiammatoria, dopo l'attivazione primaria da parte di grandi dosi di mediatori, è necessario solo uno stimolo minimo.

Lo sviluppo della SIRS è accompagnato da un aumento del metabolismo. Il catabolismo accelera, il metabolismo basale e il consumo di ossigeno aumentano. Il quoziente respiratorio aumenta, confermando l'ossidazione dei substrati misti, e la maggior parte dell'energia viene rilasciata da aminoacidi e lipidi, con una rapida e costante diminuzione del peso corporeo meno il tessuto adiposo. Gran parte dell'aumento del metabolismo basale è dovuto alla libertà dei mediatori metabolici. I cambiamenti presentati non possono essere mitigati dalla nutrizione fino a quando non viene eliminata la causa principale. La sepsi è accompagnata da insulino-resistenza che, insieme all'aumento dei livelli di catecolamine, ormone della crescita e cortisolo, porta all'iperglicemia.

Nella sepsi viene spesso rilevata ipoalbuminemia, ma non indica una violazione dello stato nutrizionale. La concentrazione di albumina è influenzata non solo dal contenuto totale di proteine ​​nell'organismo, ma, soprattutto, dal volume plasmatico e dalla permeabilità capillare. Di conseguenza, l'ipoalbuminemia riflette piuttosto la diluizione plasmatica e la perdita capillare. Questo indicatore indica un esito sfavorevole, ipoalbuminemia e malnutrizione possono verificarsi contemporaneamente. La nutrizione artificiale può essere appropriata per altri motivi, ma è improbabile che i livelli di albumina tornino alla normalità prima che la sepsi si risolva. L'attivazione delle citochine accompagna le reazioni di fase acuta e le misurazioni dell'albumina plasmatica e della proteina C-reattiva forniscono al medico informazioni preziose sulla progressione delle condizioni del paziente.

L'iperglicemia predispone a sepsi, miopatia e neuropatia, che ritardano il recupero.

Uno studio recente ha esaminato i benefici di uno stretto controllo glicemico nei pazienti adulti sulla respirazione controllata. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: uno ha ricevuto una terapia insulinica intensiva, con la quale il livello di glucosio è stato mantenuto tra 4,1 e 6,1 mmol/l; nell'altro gruppo, l'insulina è stata somministrata ai pazienti solo quando il livello di glucosio superava 11,9 mmol/l, l'indicatore è stato mantenuto nel range di 10-11,1 mmol/l. La terapia insulinica attiva è stata associata a una significativa riduzione della mortalità tra i pazienti che erano in terapia intensiva per più di 5 giorni. L'effetto massimo è stato osservato in relazione alla riduzione della frequenza dei decessi causati da insufficienza multiorgano sullo sfondo della sepsi. La terapia insulinica intensiva, inoltre, è stata accompagnata da una minore durata della ventilazione artificiale, un minor periodo di permanenza in questo reparto e una diminuzione della necessità di emofiltrazione.

Il termine "sindrome da insufficienza multiorgano" è preferibile a "sindrome da disfunzione multiorgano" perché riflette più accuratamente la progressione della disfunzione d'organo rispetto al declino patologico delle funzioni su una base tutto o niente. MODS suggerisce l'esistenza di una situazione potenzialmente reversibile in cui un organo che funziona normalmente in uno stato di salute non può mantenere l'omeostasi quando esposto a una grave malattia. Ne consegue che la malattia concomitante è predisposta. crede a SPON (blocco 18-4). Le manifestazioni di disfunzione d'organo nelle malattie gravi sono presentate nel blocco 18-5. Condizioni speciali come la sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), AR hanno generalmente definizioni accettate, ma non sono stati sviluppati nomi concordati per stati di disfunzione di più sistemi di organi, sebbene siano state proposte numerose opzioni. SPON primario - traccia diretta. l'effetto del danno specifico, che ha portato ad una precoce disfunzione dell'op. ganov. Nei MOD secondari, disfunzione d'organo

Blocco 18-4. Condizioni di comorbidità che predispongono allo sviluppo di una risposta infiammatoria sistemica e alle sue conseguenze

La prima e la vecchiaia Disturbi del comportamento alimentare

Neoplasie associate e condizioni precancerose

Malattie intercorrenti

Problemi al fegato o ittero

Disturbi renali

Disturbi respiratori

Diabete

Condizioni accompagnate da immunosoppressione Condizione dopo slenectomia Trapiantato d'organo Infezione da HIV Immunodeficienze primarie Terapia immunosoppressiva Glucocorticoidi e azatioprina Chemioterapia citotossica Radioterapia

Blocco 18-5. Manifestazioni cliniche di insufficienza multiorgano

Polmonare

ipossia

Ipercapnia

Disturbi dell'equilibrio acido-base

Cardiovascolare

Ipotensione arteriosa

Sovraccarico di liquidi Acidosi metabolica

Perdita di concentrazione Oliguria

Sovraccarico di liquidi

Disturbi elettrolitici e acido-base

epatico

coagulopatia

ipoglicemia

acidosi metabolica

encefalopatia

Gastrointestinale

Blocco intestinale

pancreatite

Colecistite

Sanguinamento gastrointestinale

Malassorbimento

metabolico

iperglicemia

Ematologico

coagulopatia

Leucopenia

neurologico

Cambiamento del livello di coscienza

Convulsioni

neuropatia

- attivazione generalizzata dei meccanismi di base, che nell'infiammazione classica sono localizzati nel focolaio dell'infiammazione;

- il ruolo principale della reazione dei microvasi in tutti gli organi e tessuti vitali;

- mancanza di opportunità biologica per l'organismo nel suo insieme;

- l'infiammazione sistemica ha meccanismi di autosviluppo ed è la principale forza trainante alla base della patogenesi di complicanze critiche, vale a dire stati di shock di varia genesi e sindrome da insufficienza multiorgano, che sono le principali cause di morte.

XVIII. FISIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

In ogni scienza esiste un piccolo numero di tali compiti e problemi che possono essere potenzialmente risolti, ma questa soluzione o non è stata trovata o, a causa di una serie fatale di circostanze, è andata perduta. Per molti secoli, questi problemi hanno attirato l'interesse degli scienziati. Quando si cerca di risolverli, vengono fatte scoperte eccezionali, nascono nuove scienze, vecchie idee vengono riviste, nuove teorie appaiono e muoiono. Esempi di tali compiti e problemi sono: in matematica - il famoso teorema di Fermat, in fisica - il problema di trovare la struttura elementare della materia, in medicina - il problema della crescita del tumore. Questa sezione è dedicata a questo problema.

È più corretto parlare non del problema della crescita del tumore, ma dei problemi della crescita del tumore, poiché qui ci troviamo di fronte a diversi problemi.

In primo luogo, il tumore è un problema biologico, poiché è l'unica malattia a noi nota così diffusa in natura e si presenta quasi nella stessa forma in tutte le specie di animali, uccelli e insetti, indipendentemente dal loro livello di organizzazione e habitat . Tumori (osteomi) sono già stati trovati in dinosauri fossili vissuti 50 milioni di anni fa. Le neoplasie si trovano anche nelle piante - sotto forma di galle della corona negli alberi, "cancro" della patata, ecc. Ma c'è un altro lato: il tumore è costituito dalle cellule del corpo stesso, quindi, avendo compreso le leggi dell'emergenza e sviluppo del tumore, saremo in grado di comprendere molte leggi biologiche di crescita, divisione, riproduzione e differenziazione delle cellule. Infine, c'è un terzo lato: il tumore

è una proliferazione autonoma di cellule, quindi, nello studio dell'insorgenza di tumori, è impossibile aggirare le leggi dell'integrazione biologica delle cellule.

In secondo luogo, il tumore è un problema sociale, se non altro perché è una malattia dell'età matura e della vecchiaia: i tumori maligni si verificano più spesso all'età di 45-55 anni. In altre parole, i lavoratori altamente qualificati che si trovano ancora nel periodo di attività creativa attiva muoiono per neoplasie maligne.

In terzo luogo, il tumore è un problema economico, poiché la morte dei malati di cancro è solitamente preceduta da una malattia lunga e dolorosa, quindi sono necessari istituti medici specializzati per un gran numero di pazienti, formazione di personale medico specializzato, creazione di complessi e costose attrezzature, manutenzione di istituti di ricerca, manutenzione di pazienti intrattabili.

In quarto luogo, il tumore è un problema psicologico: l'aspetto di un malato di cancro cambia notevolmente il clima psicologico nella famiglia e nel team in cui lavora.

Il tumore, infine, è anche un problema politico, poiché tutte le persone sulla terra, indipendentemente dalla loro razza, colore della pelle, struttura sociale e politica nei loro paesi. Non per niente praticamente tutti i paesi, stabilendo tra loro contatti politici e scientifici, creano sempre programmi bilaterali e multilaterali per combattere il cancro.

Per qualsiasi tumore viene utilizzato uno dei seguenti termini greci o latini: tumore, blastoma, neoplasia, oncos. Quando è necessario sottolineare che stiamo parlando di una crescita maligna di un tumore, la parola malignus viene aggiunta a uno dei termini elencati, con crescita benigna: la parola benignus.

Nel 1853 fu pubblicato il primo lavoro di R. Virchow, che delineava le sue opinioni sull'eziologia e la patogenesi dei tumori. Da quel momento, la direzione cellulare in oncologia ha assunto una posizione dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una cellula tumorale, come qualsiasi cellula del corpo, è formata solo da cellule. Con la sua dichiarazione, R. Virchow ha messo fine a tutte le teorie sull'emergere di tumori da fluidi, linfa, sangue, esplosioni, tutti i tipi di

porcile teorie umorali. Ora il focus è sulla cellula tumorale e il compito principale è studiare le cause che causano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale e i modi in cui avviene questa trasformazione.

Il secondo grande evento in oncologia fu la pubblicazione nel 1877 di M.A. Novinsky per un master in scienze veterinarie con una descrizione dei suoi esperimenti sul trapianto di tre microsarcomi di cani in altri cani. L'autore ha utilizzato animali giovani per questi esperimenti e vi ha innestato piccoli pezzi non in decomposizione (come si faceva di solito prima), ma da parti viventi di tumori canini. Questo lavoro ha segnato, da un lato, l'emergere dell'oncologia sperimentale e, dall'altro, l'emergere del metodo di trapianto del tumore, ad es. trapianto di tumori spontanei e indotti. Il miglioramento di questo metodo ha permesso di determinare le condizioni principali per il successo della vaccinazione.

1. Per la vaccinazione devono essere prelevate cellule vive.

2. Il numero di celle può variare. Ci sono segnalazioni di inoculazione riuscita anche di una singola cellula, ma comunque, più cellule vengono iniettate, maggiore è la probabilità di successo dell'inoculazione del tumore.

3. Le vaccinazioni ripetute hanno successo prima e i tumori raggiungono grandi dimensioni, ad es. se fai crescere un tumore su un animale, prendi le cellule da esso e le inocula in un altro animale della stessa specie, allora attecchiscono meglio che nel primo animale (il primo proprietario).

4. Il trapianto autologo è meglio eseguito, ad es. trapianto del tumore nello stesso ospite, ma in una nuova posizione. Anche il trapianto singenico è efficace; innesto del tumore su animali della stessa linea consanguinea dell'animale originale. I tumori mettono radici peggio negli animali della stessa specie, ma di una linea diversa (trapianto allogenico) e le cellule tumorali attecchiscono molto male quando trapiantate in un animale di un'altra specie (trapianto xenogenico).

Insieme al trapianto del tumore, anche il metodo di espianto è di grande importanza per comprendere le caratteristiche della crescita maligna; coltivazione di cellule tumorali al di fuori del corpo. Già nel 1907, RG Harrison mostrò la possibilità di far crescere cellule su mezzi nutritivi artificiali e presto, nel 1910, A. Carrel e M. Burrows pubblicarono dati sulla possibilità di coltivazione in vitro di tessuti maligni. Questo metodo ha permesso di studiare le cellule tumorali di vari animali.

e anche una persona. Questi ultimi includono il ceppo Hela (dall'epic

cancro cervicale dermoide), Hep-1 (ottenuto anche dalla cervice), Hep-2 (tumore della laringe), ecc.

Entrambi i metodi non sono privi di inconvenienti, tra i quali i più significativi sono i seguenti:

con vaccinazioni ripetute e colture in coltura, le proprietà delle cellule cambiano;

il rapporto e l'interazione delle cellule tumorali con elementi stromali e vascolari, che fanno anche parte del tumore che cresce nel corpo, sono disturbati;

l'influenza regolatoria dell'organismo sul tumore viene rimossa (quando il tessuto tumorale viene coltivato in vitro).

Con l'aiuto dei metodi descritti, possiamo ancora studiare le proprietà delle cellule tumorali, le caratteristiche del loro metabolismo e l'effetto di varie sostanze chimiche e medicinali su di esse.

L'insorgenza di tumori è associata all'azione sul corpo di vari fattori.

1. Radiazioni ionizzanti. Nel 1902, A. Frieben ad Amburgo descrisse un cancro della pelle sul dorso della mano in un dipendente di una fabbrica che produceva tubi a raggi X. Questo operaio ha passato quattro anni a controllare la qualità dei tubi guardando attraverso la propria mano.

2. Virus. Negli esperimenti di Ellerman e Bang (C. Ellerman, O. Bang)

in 1908 e P. Rous nel 1911 stabilirono l'eziologia virale della leucemia e del sarcoma. Tuttavia, a quel tempo, la leucemia non era considerata una malattia neoplastica. E sebbene questi scienziati abbiano creato una nuova direzione molto promettente nello studio del cancro, il loro lavoro è stato ignorato per molto tempo e non ha ricevuto grandi elogi. Solo nel 1966, 50 anni dopo la scoperta, P. Raus ricevette il Premio Nobel.

Insieme a numerosi virus che causano tumori negli animali, sono stati isolati virus che agiscono come fattore eziologico per l'induzione di tumori nell'uomo. Tra i retrovirus contenenti RNA, questi includono il virus HTLV-I (virus umano linfotropico a cellule T di tipo I), che provoca lo sviluppo di uno dei tipi di leucemia a cellule T umana. In alcune delle sue proprietà, è simile al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che causa lo sviluppo della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). I virus contenenti DNA la cui partecipazione allo sviluppo dei tumori umani è stata dimostrata includono il papillomavirus umano (cancro della cervice), i virus dell'epatite B e C (cancro del fegato), il virus di Epstein-Barr (oltre alla mononucleosi infettiva, è un fattore eziologico per il linfoma Burkitt e carcinoma nasofaringeo).

3. Prodotti chimici. Nel 1915 fu pubblicato il lavoro di Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa) "Studio sperimentale sulla proliferazione epiteliale atipica", che descriveva lo sviluppo di un tumore maligno nei conigli sotto l'influenza della lubrificazione a lungo termine della pelle della superficie interna dell'orecchio con catrame di carbone. Successivamente, un effetto simile è stato ottenuto imbrattando il dorso dei topi con questa resina. Indubbiamente, questa osservazione è stata una rivoluzione nell'oncologia sperimentale, poiché il tumore è stato indotto nel corpo di un animale sperimentale. È così che è apparso il metodo di induzione del tumore. Ma allo stesso tempo è sorta la domanda: qual è il principio attivo, quale delle tante sostanze che compongono la resina funge da cancerogeno?

I successivi anni di sviluppo dell'oncologia sperimentale e clinica sono caratterizzati dall'accumulo di dati fattuali, che dall'inizio degli anni '60. 20 ° secolo cominciarono a generalizzarsi in teorie più o meno coerenti. Tuttavia, anche oggi possiamo dire che sappiamo parecchio sulla crescita del tumore, ma non ne capiamo ancora tutto e siamo ancora lontani dalla soluzione finale dei problemi oncologici. Ma cosa sappiamo oggi?

Tumore, neoplasia– proliferazione cellulare patologica non controllata dall'organismo con relativa autonomia del metabolismo e differenze significative nella struttura e nelle proprietà.

Un tumore è un clone di cellule che hanno avuto origine dalla stessa cellula madre e hanno proprietà uguali o simili. Accademico R.E. Kavetsky ha proposto di distinguere tre fasi nello sviluppo del tumore: inizio, stimolazione e progressione.

Fase di iniziazione

La trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è caratterizzata dal fatto che acquisisce nuove proprietà. Queste "nuove" proprietà di una cellula tumorale dovrebbero essere correlate ai cambiamenti nell'apparato genetico della cellula, che sono fattori scatenanti della cancerogenesi.

Cancerogenesi fisica. I cambiamenti nella struttura del DNA che portano allo sviluppo di un tumore possono essere causati da vari fattori fisici e le radiazioni ionizzanti dovrebbero essere messe al primo posto qui. Sotto l'influenza di sostanze radioattive, si verificano mutazioni genetiche, alcune delle quali possono portare allo sviluppo di un tumore. Per quanto riguarda altri fattori fisici, come irritazione meccanica, effetti termici (ustioni croniche), sostanze polimeriche (lamina metallica, lamina sintetica),

stimolano (o attivano) la crescita del già indotto, cioè un tumore già esistente.

cancerogenesi chimica. I cambiamenti nella struttura del DNA possono anche essere causati da varie sostanze chimiche, che sono servite come base per la creazione di teorie sulla cancerogenesi chimica. Per la prima volta il possibile ruolo delle sostanze chimiche nell'induzione di un tumore fu indicato nel 1775 dal medico inglese Percivall Pott, che descrisse il cancro scrotale negli spazzacamini e associava l'insorgenza di questo tumore all'esposizione alla fuliggine dei camini inglesi case. Ma solo nel 1915 questa ipotesi fu confermata sperimentalmente nei lavori dei ricercatori giapponesi Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa), che causarono un tumore maligno nei conigli con catrame di carbone.

Su richiesta del ricercatore inglese J.W. Cook, nel 1930, 2 tonnellate di resina furono sottoposte a distillazione frazionata in un impianto di gas. Dopo ripetute distillazioni, cristallizzazione e preparazione di derivati ​​caratteristici, sono stati isolati 50 g di un composto sconosciuto. Era il 3,4-benzpirene, che, come stabilito dai test biologici, si è rivelato abbastanza adatto per la ricerca come cancerogeno. Ma il 3,4-benzpirene non è tra i primissimi cancerogeni puri. Anche prima (1929), Cooke aveva già sintetizzato 1,2,5,6-dibenzotracene, che si rivelò anche essere un cancerogeno attivo. Entrambi i composti, 3,4-benzpirene e 1,2,5,6 dibenzoatracene, appartengono alla classe degli idrocarburi policiclici. I rappresentanti di questa classe contengono anelli benzenici come elemento costitutivo principale, che possono essere combinati in numerosi sistemi ad anello in varie combinazioni. Successivamente sono stati individuati altri gruppi di sostanze cancerogene, come le ammine aromatiche e le ammidi, coloranti chimici ampiamente utilizzati nell'industria in molti paesi; i composti nitroso sono composti ciclici alifatici che hanno necessariamente un gruppo amminico nella loro struttura (dimetilnitrosammina, dietilnitrosammina, nitrosometilurea, ecc.); aflatossine e altri prodotti dell'attività vitale di piante e funghi (cicasina, safrolo, alcaloidi dell'erba tossica, ecc.); idrocarburi aromatici eterociclici (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 e 3,4,5,6-dibenzcarbazolo, ecc.). Di conseguenza, gli agenti cancerogeni differiscono l'uno dall'altro nella struttura chimica, ma hanno tutti una serie di proprietà comuni.

1. Dal momento dell'azione di una sostanza cancerogena alla comparsa di un tumore, passa un certo periodo di latenza.

2. L'azione di una sostanza chimica cancerogena è caratterizzata da un effetto sommatore.

3. L'influenza degli agenti cancerogeni sulla cellula è irreversibile.

4. Non ci sono dosi sottosoglia per agenti cancerogeni, ad es. qualsiasi, anche una dose molto piccola di un cancerogeno provoca un tumore. Tuttavia, a dosi molto basse di un cancerogeno, il periodo di latenza può superare la durata della vita di una persona o di un animale e l'organismo muore per una causa diversa da un tumore. Questo può anche spiegare l'elevata frequenza di malattie tumorali negli anziani (una persona è esposta a basse concentrazioni di agenti cancerogeni, quindi il periodo di latenza è lungo e il tumore si sviluppa solo in età avanzata).

5. La cancerogenesi è un processo accelerato, ad es., essendo iniziato sotto l'influenza di un agente cancerogeno, non si fermerà e la cessazione dell'azione di un agente cancerogeno sul corpo non interrompe lo sviluppo di un tumore.

6. In sostanza, tutti gli agenti cancerogeni sono tossici; in grado di uccidere la cellula. Ciò significa che a dosi giornaliere particolarmente elevate di agenti cancerogeni, le cellule muoiono. In altre parole, l'agente cancerogeno interferisce con se stesso: a dosi giornaliere elevate, per produrre un tumore è necessaria una quantità maggiore della sostanza rispetto a quelle basse.

7. L'effetto tossico di un cancerogeno è diretto principalmente contro le cellule normali, in conseguenza del quale le cellule tumorali "resistenti" ottengono vantaggi nella selezione quando esposte a un cancerogeno.

8. Le sostanze cancerogene possono sostituirsi a vicenda (fenomeno della sincarcinogenesi).

Esistono due opzioni per la comparsa di agenti cancerogeni nel corpo: l'assunzione dall'esterno (cancerogene esogeni) e la formazione nel corpo stesso (cancerogene endogeni).

Cancerogeni esogeni. Solo alcuni dei noti cancerogeni esogeni sono in grado di provocare la formazione di tumori senza modificarne la struttura chimica, ad es. sono inizialmente cancerogeni. Tra gli idrocarburi policiclici, il benzene stesso, il naftalene, l'antracene e il fenantracene non sono cancerogeni. Forse i più cancerogeni sono il 3,4-benzpirene e l'1,2,5,6-dibenzantracene, mentre il 3,4-benzpirene svolge un ruolo speciale nell'ambiente umano. Residui di petrolio, gas di scarico, polvere di strada, terra fresca nei campi, fumo di sigaretta e persino prodotti affumicati contengono in alcuni casi una quantità significativa di questo idrocarburo cancerogeno. Le ammine aromatiche stesse non sono affatto cancerogene, come è stato dimostrato da esperimenti diretti (Georgiana

Bonser). Di conseguenza, la maggior parte delle sostanze cancerogene dovrebbe formarsi nel corpo di un animale e di una persona da sostanze provenienti dall'esterno. Esistono diversi meccanismi per la formazione di agenti cancerogeni nel corpo.

In primo luogo, le sostanze che sono inattive in termini di cancerogenicità possono essere attivate nell'organismo durante le trasformazioni chimiche. Allo stesso tempo, alcune cellule sono in grado di attivare sostanze cancerogene, mentre altre no. Fanno eccezione gli agenti cancerogeni che possono fare a meno dell'attivazione e che non devono passare attraverso processi metabolici nella cellula per manifestare le loro proprietà distruttive. A volte le reazioni attivanti sono indicate come un processo di intossicazione, poiché la formazione di tossine autentiche si verifica nel corpo.

In secondo luogo, anche una violazione delle reazioni di disintossicazione, durante le quali le tossine vengono neutralizzate, compresi gli agenti cancerogeni, contribuirà alla cancerogenesi. Ma anche se non disturbate, queste reazioni possono contribuire alla cancerogenesi. Ad esempio, gli agenti cancerogeni (in particolare le ammine aromatiche) vengono convertiti in esteri (glicosidi) dell'acido glucuronico e quindi escreti dai reni attraverso l'uretere nella vescica. E l'urina contiene glucuronidasi, che, distruggendo l'acido glucuronico, favorisce il rilascio di agenti cancerogeni. Apparentemente, questo meccanismo gioca un ruolo importante nell'insorgenza del cancro alla vescica sotto l'influenza delle ammine aromatiche. La glucuronidasi è stata trovata nell'urina umana e di cane, ma non nei topi e nei ratti e, di conseguenza, gli esseri umani e i cani sono inclini al cancro della vescica e topi e ratti

Cancerogeni endogeni. Nel corpo umano e animale, ci sono molte varie "materie prime" per l'emergere di sostanze che possono avere attività cancerogena: si tratta di acidi biliari, vitamina D e colesterolo e una serie di ormoni steroidei, in particolare il sesso ormoni. Tutti questi sono componenti ordinari dell'organismo animale in cui sono sintetizzati, subiscono significativi cambiamenti chimici e sono utilizzati dai tessuti, il che è accompagnato da un cambiamento nella loro struttura chimica e dall'eliminazione dei resti del loro metabolismo dal corpo. Allo stesso tempo, come risultato di questo o quel disordine metabolico, invece di un normale prodotto fisiologico, diciamo, una struttura steroidea, alcuni prodotti molto simili, ma comunque diversi, con un effetto diverso sui tessuti - ecco come endogeno nascono sostanze cancerogene. Come sapete, le persone si ammalano di cancro più spesso in 40-60 anni. Questa età ha

caratteristiche biologiche - questa è l'età della menopausa nel senso più ampio del termine. Durante questo periodo, non c'è tanto una cessazione della funzione delle gonadi quanto una loro disfunzione, che porta allo sviluppo di tumori ormono-dipendenti. Le misure terapeutiche con l'uso di ormoni meritano un'attenzione particolare. I casi di sviluppo di tumori maligni della ghiandola mammaria con la somministrazione eccessiva di estrogeni naturali e sintetici sono descritti non solo nelle donne (con infantilismo), ma anche negli uomini. Non ne consegue affatto che gli estrogeni non debbano essere prescritti affatto, tuttavia, le indicazioni per il loro utilizzo nei casi necessari e soprattutto le dosi dei farmaci somministrati dovrebbero essere ben ponderate.

Il meccanismo d'azione degli agenti cancerogeni . È stato ora stabilito che a circa 37°C (cioè la temperatura corporea) si verificano costantemente rotture del DNA. Questi processi procedono a un ritmo abbastanza elevato. Di conseguenza, l'esistenza di una cellula, anche in condizioni favorevoli, è possibile solo perché il sistema di riparazione (riparazione) del DNA di solito ha il tempo di eliminare tale danno. Tuttavia, in determinate condizioni della cellula, e principalmente durante il suo invecchiamento, l'equilibrio tra i processi di danno e riparazione del DNA è disturbato, che è la base genetica molecolare per l'aumento della frequenza delle malattie tumorali con l'età. Gli agenti cancerogeni chimici possono accelerare lo sviluppo del processo di danno spontaneo (spontaneo) del DNA a causa dell'aumento del tasso di formazione delle rotture del DNA, sopprimere l'attività dei meccanismi che ripristinano la normale struttura del DNA e anche modificare la struttura secondaria del DNA e la natura del suo confezionamento nel nucleo.

Esistono due meccanismi di cancerogenesi virale.

Il primo è la cancerogenesi virale indotta. L'essenza di questo meccanismo è che il virus che esisteva al di fuori del corpo entra nella cellula e provoca la trasformazione del tumore.

Il secondo è la cancerogenesi virale "naturale". Il virus che causa la trasformazione del tumore entra nella cellula non dall'esterno, ma è un prodotto della cellula stessa.

cancerogenesi virale indotta. Attualmente sono noti più di 150 virus oncogeni, che sono divisi in due grandi gruppi: DNA e contenente RNA. La loro principale proprietà comune è la capacità di trasformare le cellule normali in cellule tumorali. contenente RNA gli oncovirus (oncornavirus) rappresentano un gruppo unico più ampio.

Quando un virus entra in una cellula, sono possibili diverse varianti della loro interazione e delle relazioni tra di loro.

1. Completa distruzione del virus nella cellula - in questo caso, non ci sarà infezione.

2. Riproduzione completa delle particelle virali nella cellula, ad es. replicazione del virus nella cellula. Questo fenomeno è chiamato infezione produttiva ed è più spesso riscontrato dagli specialisti in malattie infettive. Una specie animale in cui il virus circola in condizioni normali, essendo trasmesso da un animale all'altro, è chiamata ospite naturale. Le cellule ospiti naturali infettate da un virus e che sintetizzano in modo produttivo i virus sono chiamate cellule permissive.

3. A causa dell'azione dei meccanismi cellulari protettivi sul virus, non si riproduce completamente; la cellula non è in grado di distruggere completamente il virus e il virus non può garantire completamente la riproduzione delle particelle virali e distruggere la cellula. Ciò si verifica spesso quando il virus entra nelle cellule di un ospite non naturale, ma di un animale di un'altra specie. Tali cellule sono chiamate non permissive. Di conseguenza, il genoma cellulare e parte del genoma virale esistono e interagiscono contemporaneamente nella cellula, il che porta a un cambiamento nelle proprietà della cellula e può portare alla sua trasformazione tumorale. È stato stabilito che l'infezione produttiva e la trasformazione cellulare sotto l'azione di Gli oncovirus contenenti DNA di solito si escludono a vicenda: le cellule dell'ospite naturale sono principalmente infettate in modo produttivo (cellule permissive), mentre le cellule di un'altra specie sono più spesso trasformate (cellule non permissive).

A è ormai generalmente accettato che l'infezione abortiva, cioè l'interruzione dell'intero ciclo di riproduzione dell'oncovirus in qualsiasi fase è un fattore obbligatorio che causa il tumore

trasformazione cellulare. Tale interruzione del ciclo può verificarsi durante l'infezione con un virus infettivo completo di cellule geneticamente resistenti, con l'infezione con un virus difettoso di cellule permissive e infine con l'infezione con un virus completo di cellule sensibili in condizioni insolite (non permissive), per ad esempio, ad alta temperatura (42°C).

Le cellule trasformate con oncovirus contenenti DNA, di regola, non replicano (non riproducono) il virus infettivo, ma in tali cellule neoplasticamente alterate si realizza costantemente una certa funzione del genoma virale. Si è scoperto che è questa forma abortiva della relazione tra il virus e la cellula che crea condizioni favorevoli per l'incorporamento, compreso il genoma virale nella cellula. Per risolvere il problema della natura dell'incorporazione del genoma del virus nel DNA di una cellula, è necessario rispondere alle seguenti domande: quando, dove e come avviene questa integrazione?

La prima domanda è quando? – si riferisce alla fase del ciclo cellulare durante la quale è possibile il processo di integrazione. Ciò è possibile nella fase S del ciclo cellulare, perché durante questo periodo vengono sintetizzati singoli frammenti di DNA, che vengono poi combinati in un unico filamento utilizzando l'enzima DNA ligasi. Se tra tali frammenti di DNA cellulare ci sono anche frammenti di un DNA contenente oncovirus, allora possono essere inclusi anche nella molecola di DNA di nuova sintesi e questa avrà nuove proprietà che modificano le proprietà della cellula e portano alla sua trasformazione tumorale. È possibile che il DNA di un oncovirus, penetrato in una cellula normale non in fase S, si trovi prima in uno stato di "riposo" in previsione della fase S, quando si mescola con frammenti del DNA cellulare sintetizzato , per poi essere inclusi nel DNA cellulare con l'aiuto delle DNA-ligasi.

La seconda domanda è dove? – si riferisce al luogo in cui il DNA del virus dell'oncogene è incorporato nel genoma cellulare. Gli esperimenti hanno dimostrato che si verifica nei geni regolatori. L'inclusione del genoma dell'oncovirus nei geni strutturali è improbabile.

La terza domanda è come sta andando l'integrazione?

segue logicamente dalla precedente. L'unità strutturale minima del DNA da cui vengono lette le informazioni, il trascritto, è rappresentata dalle zone regolatorie e strutturali. La lettura delle informazioni da parte della RNA polimerasi DNA-dipendente parte dalla zona regolatoria e procede verso la zona strutturale. Il punto da cui inizia il processo è chiamato promotore. Se un virus del DNA è incluso in una trascrizione, ne contiene due

i motori sono cellulari e virali e la lettura delle informazioni inizia dal promotore virale.

A caso di integrazione del DNA di oncovirus tra i regolatori

e zone strutturali L'RNA polimerasi inizia la trascrizione dal promotore virale, bypassando il promotore cellulare. Di conseguenza, si forma un RNA messaggero chimerico eterogeneo, parte del quale corrisponde ai geni del virus (a partire dal promotore virale) e l'altra parte corrisponde al gene strutturale della cellula. Di conseguenza, il gene strutturale della cellula è completamente fuori controllo dei suoi geni regolatori; il regolamento è perso. Se un virus del DNA oncogenico è incluso nella zona di regolamentazione, parte della zona di regolamentazione verrà comunque traslata e quindi la perdita di regolamentazione sarà parziale. Ma in ogni caso, la formazione di RNA chimerico, che funge da base per la sintesi proteica enzimatica, porta a un cambiamento nelle proprietà cellulari. Secondo i dati disponibili, fino a 6-7 genomi virali possono integrarsi con il DNA cellulare. Tutto quanto sopra si riferiva a virus oncogenici contenenti DNA, i cui geni sono direttamente incorporati nel DNA della cellula. Ma causano un piccolo numero di tumori. Molti più tumori sono causati da virus contenenti RNA e il loro numero è maggiore di quello di quelli contenenti DNA. Allo stesso tempo, è noto che l'RNA non può essere incorporato nel DNA da solo, quindi la cancerogenesi causata da virus contenenti RNA deve avere una serie di caratteristiche. Partendo dall'impossibilità chimica di incorporare l'RNA virale degli oncornavirus nel DNA cellulare, il ricercatore americano Temin (N.M. Temin, Premio Nobel nel 1975), sulla base dei suoi dati sperimentali, ha suggerito che gli oncornavirus sintetizzano il proprio DNA virale, che è incluso nel DNA cellulare come nel caso dei virus contenenti DNA. Temin ha chiamato questa forma di DNA sintetizzato dall'RNA virale un provirus. È probabilmente opportuno qui ricordare che l'ipotesi provirale di Temin è apparsa nel 1964, quando la posizione centrale della biologia molecolare secondo cui il trasferimento di dati genetici

le informazioni seguono lo schema della proteina DNA RNA. L'ipotesi di Temin ha introdotto uno stadio fondamentalmente nuovo in questo schema: il DNA RNA. Questa teoria, accolta dalla maggior parte dei ricercatori con evidente diffidenza e ironia, tuttavia, era in buon accordo con la posizione principale della teoria virogenetica sull'integrazione dei genomi cellulari e virali e, soprattutto, la spiegava.

Ci sono voluti sei anni perché l'ipotesi di Temin ricevesse una conferma sperimentale, grazie alla scoperta di

mento, effettuando la sintesi di DNA su RNA, - trascrittasi inversa. Questo enzima è stato trovato in molte cellule ed è stato trovato anche nei virus a RNA. È stato riscontrato che la trascrittasi inversa dell'RNA contenente virus tumorali differisce dalle DNA polimerasi convenzionali; le informazioni sulla sua sintesi sono codificate nel genoma virale; è presente solo nelle cellule infettate da virus; la trascrittasi inversa è stata trovata nelle cellule tumorali umane; è necessario solo per la trasformazione del tumore della cellula e non è necessario per mantenere la crescita del tumore. Quando il virus entra nella cellula, la sua trascrittasi inversa inizia a funzionare e si verifica la sintesi di una copia completa del genoma virale: una copia del DNA, che è un provirus. Il provirus sintetizzato viene quindi incorporato nel genoma della cellula ospite e quindi il processo si sviluppa allo stesso modo del caso dei virus contenenti DNA. In questo caso, il provirus può essere incluso interamente in un sito di DNA oppure, essendosi decomposto in più frammenti, può essere incluso in diverse parti del DNA cellulare. Ora, quando viene attivata la sintesi del DNA cellulare, sarà sempre attivata la sintesi dei virus.

Nel corpo dell'ospite naturale, la copia completa del genoma virale e la sintesi del virus completo avvengono dal provirus. In un organismo non naturale, il provirus viene parzialmente perso e viene trascritto solo il 30-50% del genoma virale completo, il che contribuisce alla trasformazione delle cellule tumorali. Di conseguenza, nel caso di virus contenenti RNA, la trasformazione del tumore è associata a un'infezione abortiva (interrotta).

Finora abbiamo considerato la cancerogenesi virale dal punto di vista della virologia classica, cioè procedevano dal fatto che il virus non è un componente normale della cellula, ma vi entra dall'esterno e ne provoca la trasformazione tumorale, ad es. induce la formazione di tumori; pertanto, tale carcinogenesi è chiamata carcinogenesi virale indotta.

prodotti di una cellula normale (o, come vengono chiamati, virus endogeni). Queste particelle virali hanno tutte le caratteristiche caratteristiche degli oncornavirus. Allo stesso tempo, questi virus endogeni sono, di regola, apatogeni per l'organismo e spesso non sono nemmeno infettivi (cioè non vengono trasmessi ad altri animali), solo alcuni hanno deboli proprietà oncogeniche.

Ad oggi, virus endogeni sono stati isolati da cellule normali di quasi tutte le specie di uccelli e di tutti i ceppi di topi, nonché da ratti, criceti, porcellini d'India, gatti, maiali e scimmie. È stato stabilito che qualsiasi cellula può essere praticamente produttrice di virus; tale cellula contiene le informazioni necessarie per la sintesi di un virus endogeno. La parte del normale genoma cellulare che codifica per i componenti strutturali del virus è chiamata virogeno (virogeno).

Due proprietà principali dei virogene sono inerenti a tutti i virus endogeni: 1) distribuzione ubiquitaria - inoltre, una cellula normale può contenere informazioni per la produzione di due o più virus endogeni che differiscono tra loro; 2) trasmissione ereditaria verticale, cioè dalla madre alla prole. Il virogeno può essere incluso nel genoma cellulare non solo come un singolo blocco, ma anche i singoli geni oi loro gruppi che compongono il virogeno nel suo insieme possono essere inclusi in diversi cromosomi. Non è difficile immaginare (poiché non esiste un'unica struttura funzionante) che nella maggior parte dei casi cellule normali contenenti un virogeno nella loro composizione non formino un virus endogeno completo, sebbene possano sintetizzarne i singoli componenti in varie quantità. Tutte le funzioni dei virus endogeni in condizioni fisiologiche non sono state ancora del tutto chiarite, ma è noto che vengono utilizzate per trasferire informazioni da cellula a cellula.

La partecipazione dei virus endogeni alla cancerogenesi è mediata da vari meccanismi. Secondo il concetto di R.J. Huebner e YJ Il virogeno di Todaro (Hubner - Todaro) contiene uno o più geni responsabili della trasformazione tumorale della cellula. Questo gene è chiamato oncogene. In condizioni normali, l'oncogene è in uno stato inattivo (represso), poiché la sua attività è bloccata dalle proteine ​​repressorie. Agenti cancerogeni (composti chimici, radiazioni, ecc.) portano alla derepressione (attivazione) dell'informazione genetica corrispondente, con conseguente formazione di virioni dal precursore del virus contenuto nel cromosoma, che possono causare la trasformazione di una cellula normale in un tumore cellula. H.M. Temin sulla base di studi dettagliati sul tumore

Lo studio della trasformazione cellulare da parte del virus del sarcoma di Rous ha postulato che il virogeno non contenga oncogeni; geni che determinano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Questi geni derivano da mutazioni in alcune regioni del DNA cellulare (protovirus) e dal successivo trasferimento di informazioni genetiche lungo un percorso che include la trascrizione inversa (DNA RNA DNA). Basandosi sui concetti moderni dei meccanismi molecolari della cancerogenesi, si può sostenere che la mutazione di un prooncogene non è l'unico modo per trasformarlo in un oncogene. L'inclusione (inserimento) di un promotore (la regione del DNA che l'RNA polimerasi si lega per avviare la trascrizione genica) vicino al protooncogene può portare allo stesso effetto. In questo caso, il ruolo di promotore è svolto o da copie del DNA di alcune sezioni di oncornovirus, o da strutture genetiche mobili o da geni “saltanti”, ad es. Segmenti di DNA che possono muoversi e integrarsi in diverse parti del genoma cellulare. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene può anche essere dovuta all'amplificazione (lat.amplificatio - distribuzione, aumento

- questo è un aumento del numero di protooncogeni che normalmente hanno una piccola attività in traccia, a seguito della quale l'attività totale dei protooncogeni aumenta in modo significativo) o traslocazione (movimento) di un protooncogene in un locus con un promotore funzionante. Per lo studio di questi meccanismi, il Premio Nobel nel 1989.

ricevuto J.M. Vescovo e S.E. Varmo.

Pertanto, la teoria dell'oncogenesi naturale considera gli oncogeni virali come geni di una cellula normale. In questo senso, l'accattivante aforisma di Darlington (C.D. Darlington) "Un virus è un gene fuori di testa" riflette nel modo più accurato l'essenza dell'oncogenesi naturale.

Si è scoperto che gli oncogeni virali, la cui esistenza è stata segnalata da L.A. Silber, codifica per proteine ​​che regolano il ciclo cellulare, i processi di proliferazione e differenziazione cellulare e l'apoptosi. Attualmente sono noti più di cento oncogeni che codificano componenti delle vie di segnalazione intracellulari: tirosina e serina/treonina protein chinasi, proteine ​​leganti GTP della via di segnalazione Ras-MAPK, proteine ​​regolatrici della trascrizione nucleare, nonché fattori di crescita e loro recettori .

Il prodotto proteico del gene v-src del virus del sarcoma di Rous funziona come una proteina tirosina chinasi, la cui attività enzimatica determina le proprietà oncogeniche di v-src. Anche i prodotti proteici di altri cinque oncogeni virali (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) si sono rivelati essere nuove protein chinasi tirosina. Le protein chinasi tirosiniche sono enzimi che fosforilano varie proteine ​​(enzimi, regolatori

proteine ​​cromosomiche, proteine ​​di membrana, ecc.) da residui di tirosina. Le protein chinasi tirosiniche sono attualmente considerate le molecole più importanti che forniscono la trasduzione (trasmissione) di un segnale regolatorio esterno al metabolismo intracellulare; in particolare, l'importante ruolo di questi enzimi nell'attivazione e nell'ulteriore innesco della proliferazione e differenziazione di T- e linfociti B attraverso i loro recettori che riconoscono l'antigene è stato dimostrato. Si ha l'impressione che questi enzimi e le cascate di segnalazione da essi innescate siano intimamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, nei processi di proliferazione e differenziazione di qualsiasi cellula.

Si è scoperto che le cellule normali, non infette da retrovirus, contengono geni cellulari normali correlati agli oncogeni virali. Questa relazione è stata inizialmente stabilita come risultato della scoperta dell'omologia nelle sequenze nucleotidiche dell'oncogene v-src del virus del sarcoma di Rous in trasformazione (src virale) e del gene c-src del pollo normale (src cellulare). Apparentemente, il virus del sarcoma di Rous era il risultato di ricombinazioni tra c-src e l'antico retrovirus aviario standard. Questo meccanismo, la ricombinazione tra il gene virale e il gene ospite, è una spiegazione ovvia per la formazione di virus trasformanti. Per questo motivo, le funzioni dei geni normali e il loro ruolo nelle neoplasie non virali sono di grande interesse per i ricercatori. In natura, le forme normali di oncogeni sono molto conservative. Per ognuno di essi ci sono omologhi umani, alcuni di essi sono presenti in tutti gli organismi eucarioti fino ad includere invertebrati e lieviti. Tale conservatorismo indica che questi geni svolgono funzioni vitali nelle cellule normali e il potenziale oncogenico viene acquisito dai geni solo dopo cambiamenti funzionalmente significativi (come quelli che si verificano durante la ricombinazione con un retrovirus). Questi geni sono indicati come proto-oncogeni.

Alcuni di questi geni, raggruppati nella famiglia ras degli oncogeni cellulari, sono stati scoperti mediante trasfezione cellulare con DNA prelevato da cellule tumorali umane. L'attivazione dei geni ras è comune in alcuni carcinomi epiteliali di roditori indotti chimicamente, suggerendo l'attivazione di questi geni da parte di agenti cancerogeni chimici. È stato dimostrato l'importante ruolo dei geni ras nella regolazione dell'attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule normali non tumorali, in particolare dei linfociti T. Sono stati identificati anche altri protooncogeni umani che svolgono le funzioni più importanti nelle normali cellule non tumorali. Studio delle proteine ​​codificate dal virus

oncogeni e i loro normali omologhi cellulari, chiarisce i meccanismi di funzionamento di questi geni. Le proteine ​​codificate dal protooncogene ras sono associate alla superficie interna della membrana cellulare. La loro attività funzionale, che consiste nel legame GTP, è una manifestazione dell'attività funzionale del legame GTP o delle proteine ​​G. I geni ras sono filogeneticamente antichi; sono presenti non solo nelle cellule dei mammiferi e di altri animali, ma anche nel lievito. La funzione principale dei loro prodotti è quella di attivare una via di segnalazione attivata dal mitogeno che è direttamente coinvolta nella regolazione della proliferazione cellulare e include l'attivazione a cascata sequenziale di MAPKKK (una chinasi che fosforila MAPKK; nei vertebrati, serina-treonina protein chinasi Raf), MAPKK (una chinasi che fosforila MAPK; nei vertebrati - protein chinasi MEK; dall'inglese mitogen-activated and extracellularlyactivated kinase) e MAPK (dall'inglese mitogen-activated protein chinasi; nei vertebrati - protein chinasi ERK; dall'inglese extracellular signal-regulated chinasi) protein chinasi. Pertanto, potrebbe risultare che le proteine ​​Ras trasformanti appartengano alla classe delle proteine ​​G alterate che trasmettono un segnale di crescita costitutivo.

Le proteine ​​codificate da altri tre oncogeni - myb, myc, fos - si trovano nel nucleo cellulare. In alcune, ma non in tutte le cellule, il normale omologo myb viene espresso durante la fase Gl del ciclo cellulare. Il funzionamento degli altri due geni sembra essere strettamente correlato ai meccanismi d'azione del fattore di crescita. Quando i fibroblasti rachitici sono esposti al fattore di crescita derivato dalle piastrine, l'espressione di un insieme specifico di geni (stimato tra 10 e 30), inclusi i proto-oncogeni c-fos e c-myc, inizia ad essere espressa e i livelli di mRNA cellulare di questi geni aumentano. L'espressione di c-myc viene stimolata anche nei linfociti T e B a riposo dopo l'esposizione ai mitogeni corrispondenti. Dopo che la cellula è entrata nel ciclo di crescita, l'espressione di c-myc rimane quasi costante. Dopo che la cellula perde la capacità di dividersi (ad esempio, nel caso di cellule differenziate postmitotiche), l'espressione di c-myc cessa.

Un esempio di protooncogeni che funzionano come recettori del fattore di crescita sono i geni che codificano per i recettori del fattore di crescita epidermico. Nell'uomo, questi recettori sono rappresentati da 4 proteine, designate come HER1, HER2, HER3 e HER4 (dal recettore del fattore di crescita epidermico umano inglese). Tutte le varianti del recettore hanno una struttura simile e sono costituite da tre domini: legante extracellulare, lipofilia transmembrana e intracellulare

th, che ha l'attività della proteina tirosina chinasi ed è coinvolta nella trasduzione del segnale nella cellula. Un'espressione nettamente aumentata di HER2 è stata trovata nel cancro al seno. I fattori di crescita epidermici stimolano la proliferazione, prevengono lo sviluppo dell'apoptosi e stimolano l'angiogenesi e le metastasi tumorali. È stata dimostrata l'elevata efficacia terapeutica degli anticorpi monoclonali contro il dominio extracellulare di HER2 (farmaco trastuzumab, che ha superato i test clinici negli USA) nel trattamento del cancro al seno.

Pertanto, i protooncogeni possono normalmente funzionare come regolatori dell '"attivazione" della crescita e della differenziazione cellulare e fungere da bersagli nucleari per i segnali generati dai fattori di crescita. Quando alterati o deregolati, possono fornire uno stimolo determinante per la crescita cellulare non regolata e la differenziazione anormale, che è caratteristica delle condizioni neoplastiche. I dati sopra discussi indicano il ruolo più importante dei protooncogeni nel funzionamento delle cellule normali e nella regolazione della loro proliferazione e differenziazione. La "scomposizione" di questi meccanismi di regolazione intracellulare (come risultato dell'azione di retrovirus, cancerogeni chimici, radiazioni, ecc.) può portare a una trasformazione maligna della cellula.

Oltre ai proto-oncogeni che controllano la proliferazione cellulare, il danno ai geni oncosoppressori che inibiscono la crescita gioca un ruolo importante nella trasformazione del tumore.

(ing. geni oncosoppressori che inibiscono la crescita), svolgendo la funzione di anti-oncogeni. In particolare, molti tumori presentano mutazioni nel gene che codifica per la sintesi della proteina p53 (proteina oncosoppressore p53), che attiva le vie di segnalazione nelle cellule normali che sono coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (arrestando il passaggio dalla fase G1 a quella la fase S del ciclo cellulare), induzione dei processi di apoptosi, inibizione dell'angiogenesi. Nelle cellule tumorali del retinoblastoma, degli osteosarcomi e del carcinoma polmonare a piccole cellule, non c'è sintesi della proteina del retinoblastoma (proteina pRB) a causa di una mutazione del gene RB che codifica per questa proteina. Questa proteina è coinvolta nella regolazione della fase G1 del ciclo cellulare. Un ruolo importante nello sviluppo dei tumori è svolto anche dalla mutazione dei geni bcl-2 (linfoma a cellule B 2 della proteina anti-apoptotica inglese),

portando all'inibizione dell'apoptosi.

Per l'insorgenza di un tumore, non meno importante dei fattori che lo causano è la sensibilità selettiva delle cellule a questi fattori. È stato stabilito che un prerequisito indispensabile per la comparsa di un tumore è la presenza nel tessuto iniziale di una popolazione in divisione

cellule in movimento. Questo è probabilmente il motivo per cui i neuroni cerebrali maturi in un organismo adulto, che hanno completamente perso la capacità di dividersi, non formano mai un tumore, contrariamente agli elementi gliali del cervello. Pertanto, è chiaro che tutti i fattori che promuovono la proliferazione dei tessuti contribuiscono anche all'insorgere di neoplasie. La prima generazione di cellule in divisione di tessuti altamente differenziati non è una copia esatta di cellule parentali altamente specializzate, ma risulta essere come un "passo indietro" nel senso che è caratterizzata da un livello di differenziazione inferiore e da alcune caratteristiche embrionali . Successivamente, nel processo di divisione, si differenziano in una direzione rigorosamente determinata, "maturando" al fenotipo inerente al tessuto dato. Queste cellule hanno un programma di comportamento meno rigido rispetto alle cellule con un fenotipo completo; inoltre, possono essere incompetenti ad alcune influenze regolatorie. Naturalmente, l'apparato genetico di queste cellule passa più facilmente al percorso di trasformazione del tumore,

e servono come bersagli diretti per fattori oncogeni. Essendosi trasformati in elementi neoplastici, conservano alcune caratteristiche che caratterizzano lo stadio di sviluppo ontogenetico in cui sono stati colti dal passaggio a un nuovo stato. Da queste posizioni diventa chiara l'aumentata sensibilità ai fattori oncogeni del tessuto embrionale, costituito interamente da immaturi, divisori

e elementi differenzianti. Inoltre determina in gran parte il fenomenoblastomogenesi transplacentare: dosi di composti chimici blastomogenici, innocui per la femmina incinta, agiscono sull'embrione, il che porta alla comparsa di tumori nel cucciolo dopo la nascita.

Stadio di stimolazione della crescita tumorale

La fase di inizio è seguita dalla fase di stimolazione della crescita del tumore. Nella fase iniziale, una cellula degenera in una cellula tumorale, ma è ancora necessaria un'intera serie di divisioni cellulari per continuare la crescita del tumore. Durante queste divisioni ripetute, si formano cellule con diverse capacità di crescita autonoma. Le cellule che obbediscono alle influenze regolatorie del corpo vengono distrutte e le cellule che sono più inclini a una crescita autonoma acquisiscono vantaggi di crescita. C'è una selezione, o selezione delle cellule più autonome, e quindi le più maligne. La crescita e lo sviluppo di queste cellule è influenzato da vari fattori: alcuni accelerano il processo, mentre altri, al contrario, lo inibiscono, prevenendo così lo sviluppo di un tumore. Fattori che di per sé

non sono in grado di dare inizio a un tumore, non sono in grado di provocare la trasformazione del tumore, ma stimolano la crescita di cellule tumorali già insorte, sono detti cocancerogeni. Questi includono principalmente fattori che causano proliferazione, rigenerazione o infiammazione. Questi sono fenolo, etere fenico, ormoni, trementina, ferite cicatrizzanti, fattori meccanici, mitogeni, rigenerazione cellulare, ecc. Questi fattori causano la crescita del tumore solo dopo o in combinazione con un cancerogeno, ad esempio il cancro della mucosa delle labbra nei fumatori di pipa ( fattore meccanico cocancerogeno), cancro dell'esofago e dello stomaco (fattori meccanici e termici), cancro della vescica (risultato di infezione e irritazione), carcinoma epatico primario (il più delle volte basato su cirrosi epatica), cancro del polmone (nel fumo di sigaretta, ad eccezione di agenti cancerogeni - benzpirene e nitrosammina, contengono fenoli che agiscono come cocancerogeni). concetto co cancerogenesi non va confuso con il concetto sincarcinogenesi, di cui abbiamo parlato prima. L'azione sinergica degli agenti cancerogeni è intesa come sincarcinogenesi, cioè sostanze che possono causare, indurre un tumore. Queste sostanze sono in grado di sostituirsi a vicenda nell'induzione del tumore. La cocarcinogenesi si riferisce a fattori che contribuiscono alla cancerogenesi, ma non sono cancerogeni in sé e per sé.

Stadio di progressione del tumore

Dopo l'inizio e la stimolazione, inizia la fase di progressione del tumore. La progressione è un aumento costante delle proprietà maligne di un tumore durante la sua crescita nell'organismo ospite. Poiché un tumore è un clone di cellule originate da una singola cellula madre, quindi, sia la crescita che la progressione del tumore seguono i modelli biologici generali della crescita clonale. Innanzitutto, in un tumore si possono distinguere diversi pool cellulari, o diversi gruppi di cellule: un pool di cellule staminali, un pool di cellule proliferanti, un pool di cellule non proliferanti e un pool di cellule perse.

Piscina di cellule staminali. Questa popolazione di cellule tumorali ha tre proprietà: 1) la capacità di automantenimento, cioè la capacità di persistere indefinitamente in assenza di rifornimento cellulare: 2) la capacità di produrre cellule differenziate; 3) la capacità di ripristinare il normale numero di cellule dopo il danno. Solo le cellule staminali hanno un potenziale proliferativo illimitato, mentre le cellule proliferanti non staminali muoiono inevitabilmente dopo una serie di divisioni. Sle

Di conseguenza, le cellule staminali nei tumori possono essere definite come cellule capaci di proliferazione e ripresa illimitate della crescita tumorale dopo lesioni, metastasi e inoculazione in altri animali.

Pool di cellule proliferanti. Il pool proliferativo (o frazione di crescita) è la proporzione di cellule che attualmente partecipano alla proliferazione, cioè nel ciclo mitotico. Il concetto di pool proliferativo nei tumori si è diffuso negli ultimi anni. È di grande importanza in relazione al problema del trattamento dei tumori. Ciò è dovuto al fatto che molti agenti antitumorali attivi agiscono principalmente sulla divisione delle cellule e la dimensione del pool proliferativo può essere uno dei fattori che determinano lo sviluppo di regimi di trattamento del tumore. Studiando l'attività proliferativa delle cellule tumorali, si è scoperto che la durata del ciclo in tali cellule è più breve e il pool proliferativo di cellule è più grande rispetto al tessuto normale, ma allo stesso tempo entrambi questi indicatori non raggiungono mai il valori caratteristici del tessuto normale rigenerante o stimolato. Non abbiamo il diritto di parlare di un forte aumento dell'attività proliferativa delle cellule tumorali, poiché il tessuto normale può proliferare e proliferare durante la rigenerazione più intensamente della crescita del tumore.

Pool di cellule non proliferanti . Rappresentato da due tipi di cellule. Da un lato, queste sono cellule che sono in grado di dividersi, ma sono uscite dal ciclo cellulare ed sono entrate nello stadio G. 0 , o una fase in cui. Il fattore principale che determina la comparsa di queste cellule nei tumori è l'insufficiente afflusso di sangue, che porta all'ipossia. Lo stroma dei tumori cresce più lentamente del parenchima. Man mano che i tumori crescono, superano il proprio afflusso di sangue, il che porta a una diminuzione del pool proliferativo. D'altra parte, il pool di cellule non proliferanti è rappresentato da cellule in maturazione; alcune delle cellule tumorali sono in grado di maturare e maturare in forme cellulari mature. Tuttavia, durante la normale proliferazione in un organismo adulto in assenza di rigenerazione, c'è un equilibrio tra cellule in divisione e maturazione. In questo stato, il 50% delle cellule formate durante la divisione si differenzia, il che significa che perdono la capacità di riprodursi. Nei tumori, il pool di cellule in maturazione diminuisce; meno del 50% delle cellule si differenzia, che è un prerequisito per una crescita progressiva. Il meccanismo di questa interruzione rimane poco chiaro.

Il pool di cellule perse. Il fenomeno della perdita cellulare nei tumori è noto da tempo ed è determinato da tre diversi processi: morte cellulare, metastasi, maturazione e desquamazione delle cellule (più tipico per i tumori del tratto gastrointestinale e della pelle). Ovviamente, per la maggior parte dei tumori, il principale meccanismo di perdita cellulare è la morte cellulare. Nei tumori può procedere in due modi: 1) in presenza di una zona di necrosi, le cellule muoiono continuamente al confine di questa zona, il che porta ad un aumento della quantità di materiale necrotico; 2) morte di cellule isolate lontano dalla zona di necrosi. Quattro meccanismi principali possono portare alla morte cellulare:

1) difetti interni delle cellule tumorali, ad es. difetti del DNA cellulare;

2) maturazione delle cellule a seguito della conservazione nei tumori di un processo caratteristico dei tessuti normali; 3) insufficienza dell'afflusso di sangue derivante dal ritardo della crescita vascolare dalla crescita del tumore (il più importante meccanismo di morte cellulare nei tumori); 4) distruzione immunitaria delle cellule tumorali.

Lo stato dei suddetti pool di cellule che compongono il tumore determina la progressione del tumore. Le leggi di questa progressione del tumore furono formulate nel 1949 da L. Foulds come sei regole per lo sviluppo di cambiamenti qualitativi irreversibili in un tumore, che portano all'accumulo di malignità (malignità).

Regola 1. I tumori sorgono indipendentemente l'uno dall'altro (i processi di malignità procedono indipendentemente l'uno dall'altro in diversi tumori nello stesso animale).

Regola 2. La progressione in questo tumore non dipende dalla dinamica del processo in altri tumori dello stesso organismo.

Regola 3. I processi di malignità non dipendono dalla crescita del tumore.

Appunti:

a) durante la manifestazione primaria, il tumore può trovarsi in un diverso stadio di malignità; b) cambiamenti qualitativi irreversibili che si verificano in

i tumori sono indipendenti dalle dimensioni del tumore.

Regola 4. La progressione del tumore può essere eseguita gradualmente o bruscamente, improvvisamente.

Regola 5. La progressione del tumore (o il cambiamento nelle proprietà del tumore) va in una direzione (alternativa).

Regola 6. La progressione del tumore non raggiunge sempre il suo punto finale di sviluppo durante la vita dell'ospite.

Da quanto precede, ne consegue che la progressione del tumore è associata alla divisione continua delle cellule tumorali, nel processo di

Successivamente, appaiono cellule che differiscono nelle loro proprietà dalle cellule tumorali originali. Prima di tutto, ciò riguarda i cambiamenti biochimici nella cellula tumorale: non tanto si verificano nuove reazioni o processi biochimici nel tumore, ma si verifica il cambiamento nel rapporto tra i processi che si verificano nelle cellule del tessuto normale e inalterato.

Nelle cellule tumorali si osserva una diminuzione dei processi respiratori (secondo Otto Warburg, 1955, l'insufficienza respiratoria è la base della trasformazione delle cellule tumorali). La mancanza di energia derivante da una diminuzione della respirazione costringe la cellula a compensare in qualche modo le perdite di energia. Questo porta all'attivazione della glicolisi aerobica e anaerobica. Le ragioni dell'aumento dell'intensità della glicolisi sono un aumento dell'attività dell'esochinasi e l'assenza di glicerofosfato deidrogenasi citoplasmatica. Si ritiene che circa il 50% del fabbisogno energetico delle cellule tumorali sia coperto dalla glicolisi. La formazione di prodotti di glicolisi (acido lattico) nel tessuto tumorale provoca acidosi. La scomposizione del glucosio nella cellula procede anche lungo la via del pentoso fosfato. Delle reazioni ossidative nella cellula, viene effettuata la scomposizione degli acidi grassi e degli amminoacidi. Nel tumore, l'attività degli enzimi anabolici del metabolismo dell'acido nucleico è notevolmente aumentata, il che indica un aumento della loro sintesi.

La maggior parte delle cellule tumorali prolifera. A causa dell'aumento della proliferazione cellulare, la sintesi proteica è migliorata. Tuttavia, nella cellula tumorale, oltre alle consuete proteine ​​cellulari, iniziano a sintetizzarsi nuove proteine ​​che sono assenti nel normale tessuto originario, questa è una conseguenza di dedifferenziazione cellule tumorali, nelle loro proprietà iniziano ad avvicinarsi alle cellule embrionali e alle cellule progenitrici. Le proteine ​​specifiche del tumore sono simili alle proteine ​​embrionali. La loro determinazione è importante per la diagnosi precoce delle neoplasie maligne. Ad esempio, Yu.S. Tatarinov e G.I. Abelev è una fetoproteina che non viene rilevata nel siero del sangue di adulti sani, ma si trova con grande costanza in alcune forme di cancro al fegato, nonché nell'eccessiva rigenerazione del fegato in condizioni di danno. L'efficacia della reazione proposta è stata confermata dalla verifica dell'OMS. Un'altra proteina isolata da Yu.S. Tatarinov, è una 1-glicoproteina trofoblastica, la cui sintesi si osserva nei tumori e nella gravidanza. Un importante valore diagnostico è la determinazione delle proteine ​​carcinoembrionali.

kov con diverso peso molecolare, antigene embrionale del cancro, ecc.

Allo stesso tempo, il danneggiamento della struttura del DNA porta al fatto che la cellula perde la capacità di sintetizzare alcune proteine ​​che ha sintetizzato in condizioni normali. E poiché gli enzimi sono proteine, la cellula perde un certo numero di enzimi specifici e, di conseguenza, un certo numero di funzioni specifiche. A sua volta, questo porta all'allineamento o al livellamento dello spettro enzimatico delle varie cellule che compongono il tumore. Le cellule tumorali hanno uno spettro enzimatico relativamente uniforme, che riflette la loro dedifferenziazione.

È possibile identificare una serie di proprietà specifiche dei tumori e delle loro cellule costituenti.

1. Proliferazione cellulare incontrollata. Questa proprietà è una caratteristica essenziale di qualsiasi tumore. Il tumore si sviluppa a spese delle risorse del corpo e con la partecipazione diretta di fattori umorali. organismo ospite, ma questa crescita non è causata o condizionata dai suoi bisogni; al contrario, lo sviluppo di un tumore non solo non mantiene l'omeostasi del corpo, ma ha anche una tendenza costante a disturbarlo. Ciò significa che per crescita incontrollata si intende una crescita non dovuta ai bisogni del corpo. Allo stesso tempo, i fattori limitanti locali e sistemici possono influenzare il tumore nel suo insieme, rallentare il tasso di crescita e determinare il numero di cellule che proliferano in esso. Il rallentamento della crescita tumorale può anche procedere lungo il percorso di maggiore distruzione delle cellule tumorali (come, ad esempio, negli epatomi di topo e ratto, che perdono fino al 90% delle cellule divise durante ogni ciclo mitotico). Oggi non abbiamo più il diritto di parola, come facevano i nostri predecessori 10–20 anni fa, che le cellule tumorali generalmente non sono sensibili agli stimoli e alle influenze regolatorie. Pertanto, fino a tempi recenti si riteneva che le cellule tumorali perdessero completamente la capacità di contattare l'inibizione; non sono suscettibili alla divisione inibente dell'influenza delle cellule vicine (una cellula in divisione, al contatto con una cellula vicina, in condizioni normali, smette di dividersi). Si è scoperto che la cellula tumorale conserva ancora la capacità di contattare l'inibizione, solo l'effetto si verifica a una concentrazione di cellule superiore al normale e al contatto della cellula tumorale con cellule normali.

La cellula tumorale obbedisce anche all'azione inibitoria della proliferazione degli inibitori della proliferazione formati da cellule mature (ad esempio citochine e regolatori a basso peso molecolare). Influiscono sulla crescita del tumore e su cAMP, cGMP, prostaglandine: cGMP

stimola la proliferazione cellulare, mentre il cAMP la inibisce. Nel tumore, l'equilibrio è spostato verso cGMP. Le prostaglandine influenzano la proliferazione delle cellule tumorali attraverso un cambiamento nella concentrazione dei nucleotidi ciclici nella cellula. Infine, la crescita nel tumore può essere influenzata da fattori di crescita sierici, che sono chiamati poetine, vari metaboliti consegnati al tumore dal sangue.

Le cellule e la sostanza intercellulare, che costituiscono la base del microambiente tumorale, hanno una grande influenza sulla proliferazione delle cellule tumorali. Quindi un tumore che cresce lentamente in un punto del corpo, essendo trapiantato in un altro posto, inizia a crescere rapidamente. Ad esempio, un papilloma benigno di un coniglio Shoup, trapiantato nello stesso animale, ma in altre parti del corpo (muscoli, fegato, milza, stomaco, sottopelle), si trasforma in un tumore altamente maligno che, infiltrandosi e distruggendo i tessuti adiacenti, porta rapidamente alla morte dell'organismo.

Nella patologia umana, ci sono fasi in cui le cellule della mucosa entrano nell'esofago e vi mettono radici. Tale tessuto "distopico" tende a formare tumori.

Le cellule tumorali, invece, perdono il "limite" superiore al numero delle loro divisioni (il cosiddetto limite di Hayflick). Le cellule normali si dividono fino a un certo limite massimo (nei mammiferi in condizioni di coltura cellulare, fino a 30-50 divisioni), dopo di che muoiono. Le cellule tumorali acquisiscono la capacità di una divisione infinita. Il risultato di questo fenomeno è l'immortalità ("immortalità") di un dato clone cellulare (con una durata di vita limitata di ogni singola cellula, il suo componente).

Pertanto, la crescita non regolata dovrebbe essere considerata una caratteristica fondamentale di qualsiasi tumore, mentre tutte le seguenti caratteristiche, che verranno discusse, sono secondarie: il risultato della progressione del tumore.

2. Anaplasia (dal greco ana - opposto, opposto e plasis - formazione), cataplasia. Molti autori ritengono che l'anaplasia, ovvero una diminuzione del livello di differenziazione tissutale (caratteristiche morfologiche e biochimiche) dopo la sua trasformazione neoplastica, sia una caratteristica di un tumore maligno. Le cellule tumorali perdono la capacità, caratteristica delle cellule normali, di formare strutture tissutali specifiche e di produrre sostanze specifiche. La cataplasia è un fenomeno complesso e non può essere spiegato solo con la conservazione dei tratti di immaturità corrispondenti allo stadio dell'ontogenesi cellulare in cui è stato superato dalla trasformazione non plastica. Questo processo coinvolge il tumore

le cellule non sono nella stessa misura, il che spesso porta alla formazione di cellule che non hanno analoghi nel tessuto normale. In tali cellule c'è un mosaico di caratteristiche conservate e perse di cellule di un determinato livello di maturità.

3. L'atipismo. L'anaplasia è associata all'atipismo (dal greco a – negazione e typicos – esemplare, tipico) delle cellule tumorali. Esistono diversi tipi di atipia.

Atipismo della riproduzione, dovuto alla crescita sregolata delle cellule menzionate in precedenza e alla perdita del limite superiore o "limite" del numero delle loro divisioni.

Atipismo di differenziazione, manifestato nell'inibizione parziale o completa della maturazione cellulare.

Atipismo morfologico, che si divide in cellulare e tissutale. Nelle cellule maligne vi è una variabilità significativa nella dimensione e nella forma delle cellule, nella dimensione e nel numero dei singoli organelli cellulari, nel contenuto di DNA nelle cellule, nella forma

e numero di cromosomi. Nei tumori maligni, insieme all'atipismo cellulare, c'è l'atipismo tissutale, che si esprime nel fatto che, rispetto ai tessuti normali, i tumori maligni hanno una forma e una dimensione diverse delle strutture dei tessuti. Ad esempio, le dimensioni e la forma delle cellule ghiandolari nei tumori degli adenocarcinomi ghiandolari differiscono nettamente dai tessuti normali originali. L'atipismo tissutale senza atipismo cellulare è tipico solo per i tumori benigni.

Atipismo metabolico ed energetico, che comprende: sintesi intensiva di oncoproteine ​​(proteine ​​“tumore” o “tumore”); diminuzione della sintesi e del contenuto di istoni (proteine ​​​​soppressori della trascrizione); istruzione non caratteristica della maturità

cellule di proteine ​​embrionali (compreso -fetoproteina); cambiamento nel metodo di risintesi dell'ATP; la comparsa di "trappole" del substrato, che si manifestano con un maggiore assorbimento e consumo di glucosio per la produzione di energia, aminoacidi per la costruzione del citoplasma, colesterolo per la costruzione delle membrane cellulari, nonché β-tocoferolo e altri antiossidanti per la protezione dai radicali liberi e stabilizzazione delle membrane; una diminuzione della concentrazione del messaggero intracellulare cAMP nella cellula.

Atipismo fisico-chimico, che si riduce ad un aumento del contenuto di acqua e ioni potassio nelle cellule tumorali sullo sfondo di una diminuzione della concentrazione di ioni calcio e magnesio. Allo stesso tempo, un aumento del contenuto di acqua facilita la diffusione dei substrati metabolici

dentro le cellule e fuori i suoi prodotti; una diminuzione del contenuto di Ca2+ riduce l'adesione intercellulare e un aumento della concentrazione di K+ impedisce lo sviluppo di acidosi intracellulare causata dall'aumento della glicolisi e dall'accumulo di acido lattico nella zona periferica in crescita del tumore, poiché c'è un'uscita intensiva da le strutture in decomposizione di K+ e proteine.

Atipismo funzionale, caratterizzato da una perdita totale o parziale della capacità delle cellule tumorali di produrre prodotti specifici (ormoni, secrezioni, fibre); o potenziamento inadeguato e inappropriato di questa produzione (ad esempio, un aumento della sintesi di insulina da parte dell'insuloma, un tumore delle cellule delle isole pancreatiche di Langerhans); o "perversione" della funzione nota (sintesi da parte delle cellule tumorali nel carcinoma mammario dell'ormone tiroideo - calciotonina o sintesi da parte delle cellule tumorali del cancro del polmone degli ormoni dell'ipofisi anteriore - ormone adrenocorticotropo, ormone antidiuretico, ecc.). L'atipismo funzionale è solitamente associato all'atipismo biochimico.

Atipismo antigenico, che si manifesta nella semplificazione antigenica o, al contrario, nella comparsa di nuovi antigeni. Nel primo caso, le cellule tumorali perdono gli antigeni che erano presenti nelle cellule normali originarie (ad esempio, la perdita dell'antigene h del fegato organo-specifico da parte degli epatociti tumorali), e in

il secondo è l'emergere di nuovi antigeni (ad esempio -fetoproteina).

Atipismo dell '"interazione" delle cellule tumorali con il corpo, che consiste nel fatto che le cellule non partecipano all'attività coordinata e interconnessa degli organi e dei tessuti del corpo, ma, al contrario, violano questa armonia. Ad esempio, una combinazione di immunosoppressione, diminuzione della resistenza antitumorale e potenziamento della crescita tumorale da parte del sistema immunitario porta alla fuga delle cellule tumorali dal sistema di sorveglianza immunitaria. Secrezione di ormoni e altre sostanze biologicamente attive da parte delle cellule tumorali, privazione del corpo di aminoacidi essenziali e antiossidanti, effetto stress tumorale, ecc. aggravare la situazione.

4. Invasività e crescita distruttiva. La capacità delle cellule tumorali di crescere (invasività) nei tessuti sani circostanti (crescita distruttiva) e distruggerli sono caratteristiche di tutti i tumori. Il tumore induce la crescita del tessuto connettivo e questo porta alla formazione dello stroma tumorale sottostante, per così dire, una "matrice", senza la quale lo sviluppo del tumore è impossibile. Cellule neoplastiche

Il bagno di tessuto connettivo, a sua volta, stimola la riproduzione delle cellule tumorali che vi crescono rilasciando alcune sostanze biologicamente attive. Le proprietà dell'invasività sono, a rigor di termini, non specifiche per i tumori maligni. Processi simili possono essere osservati nelle normali reazioni infiammatorie.

L'infiltrazione della crescita tumorale porta alla distruzione dei tessuti normali adiacenti al tumore. Il suo meccanismo è associato al rilascio di enzimi proteolitici (collagenasi, catepsina B, ecc.), al rilascio di sostanze tossiche, alla competizione con le cellule normali per l'energia e la materia plastica (in particolare per il glucosio).

5. Anomalie cromosomiche. Si trovano spesso nelle cellule tumorali e possono essere uno dei meccanismi di progressione del tumore.

6. Metastasi(dal greco meta - medio, statis - posizione). La diffusione delle cellule tumorali per separazione dal focus principale è il principale segno di tumori maligni. Solitamente l'attività di una cellula tumorale non si esaurisce nel tumore primitivo, prima o poi le cellule tumorali migrano dalla massa compatta del tumore primitivo, vengono trasportate dal sangue o dalla linfa e si depositano da qualche parte nel linfonodo o in un altro fazzoletto di carta. Ci sono una serie di ragioni per migrare.

Un motivo importante per l'insediamento è una semplice mancanza di spazio (la sovrappopolazione porta alla migrazione): la pressione interna nel tumore primario continua ad aumentare fino a quando le cellule iniziano a essere espulse da esso.

Le cellule che entrano nella mitosi diventano arrotondate e perdono in gran parte le loro connessioni con le cellule circostanti, in parte a causa dell'interruzione della normale espressione delle molecole di adesione cellulare. Poiché un numero significativo di cellule si sta dividendo nel tumore contemporaneamente, i loro contatti in questa piccola area sono indeboliti e tali cellule possono cadere più facilmente dalla massa totale rispetto a quelle normali.

Nel corso della progressione, le cellule tumorali acquisiscono sempre più la capacità di crescere autonomamente, a seguito della quale si staccano dal tumore.

Esistono le seguenti modalità di metastasi: linfogena, ematogena, ematolinfogena, "cavitaria" (trasferimento di cellule tumorali da parte di fluidi nelle cavità corporee, ad esempio liquido cerebrospinale), impianto (transizione diretta delle cellule tumorali dalla superficie del tumore alla superficie del un tessuto o un organo).

Se un tumore metastatizzerà e, in tal caso, quando, è determinato dalle proprietà delle cellule tumorali e dal loro ambiente circostante. Tuttavia, dove la cellula rilasciata migrerà, dove si stabilirà e quando da essa si forma un tumore maturo, un ruolo significativo spetta all'organismo ospite. Clinici e sperimentatori hanno da tempo notato che le metastasi nel corpo si diffondono in modo non uniforme, dando apparentemente la preferenza a determinati tessuti. Pertanto, la milza sfugge quasi sempre a questo destino, mentre il fegato, i polmoni e i linfonodi sono i siti preferiti per la stabilizzazione delle cellule metastatizzanti. La dipendenza di alcune cellule tumorali da determinati organi a volte raggiunge un'espressione estrema. Ad esempio, il melanoma del topo è stato descritto con una particolare affinità per il tessuto polmonare. Durante il trapianto di tale melanoma di topo, nella cui zampa era stato precedentemente impiantato il tessuto polmonare, il melanoma cresceva solo nel tessuto polmonare, sia nell'area impiantata che nel normale polmone dell'animale.

In alcuni casi, le metastasi tumorali iniziano così presto e con un tumore così primario che supera la sua crescita e tutti i sintomi della malattia sono dovuti alle metastasi. Anche all'autopsia, a volte è impossibile trovare la fonte primaria di metastasi tra i numerosi focolai tumorali.

Il fatto stesso della presenza di cellule tumorali nei vasi linfatici e sanguigni non predetermina lo sviluppo di metastasi. Sono noti numerosi casi quando a un certo stadio del decorso della malattia, il più delle volte sotto l'influenza del trattamento, scompaiono dal sangue e le metastasi non si sviluppano. La maggior parte delle cellule tumorali che circolano nel letto vascolare muoiono dopo un certo periodo di tempo. Un'altra parte delle cellule muore sotto l'azione di anticorpi, linfociti e macrofagi. E solo la parte più insignificante di loro trova condizioni favorevoli per la loro esistenza e riproduzione.

Distinguere metastasi intraorganiche, regionali e a distanza. Le metastasi intraorganiche sono cellule tumorali distaccate che sono fissate nei tessuti dello stesso organo in cui è cresciuto il tumore e hanno dato una crescita secondaria. Molto spesso, tali metastasi si verificano per via linfogena. Sono chiamate metastasi regionali, che si trovano nei linfonodi adiacenti all'organo in cui è cresciuto il tumore. Nelle fasi iniziali della crescita del tumore, i linfonodi reagiscono con una crescente iperplasia del tessuto linfoide e degli elementi cellulari reticolari. Con il progredire del tumore, le cellule linfoidi sensibilizzate migrano dal linfonodo regionale a quelli più distanti.

Con lo sviluppo di metastasi nei linfonodi, i processi proliferativi e iperplastici in essi diminuiscono, si verificano la distrofia degli elementi cellulari del linfonodo e la riproduzione delle cellule tumorali. I linfonodi sono ingrossati. Le metastasi a distanza segnano la disseminazione o la generalizzazione del processo tumorale e esulano dall'ambito dell'azione terapeutica radicale.

7. Ricorrenza(dal lat. recedivas - ritorno; ri-sviluppo della malattia). Si basa su: a) rimozione incompleta delle cellule tumorali durante il trattamento, b) impianto di cellule tumorali nel tessuto normale circostante, c) trasferimento di oncogeni nelle cellule normali.

Le proprietà elencate dei tumori determinano le caratteristiche della crescita del tumore, le caratteristiche del decorso di una malattia tumorale. Nella clinica, è consuetudine distinguere due tipi di crescita del tumore: benigna e maligna, che hanno le seguenti proprietà.

Per crescita benigna tipico, di regola, crescita lenta del tumore con espansione tissutale, assenza di metastasi, conservazione della struttura del tessuto originale, bassa attività mitotica delle cellule e prevalenza dell'atipismo tissutale.

Per crescita maligna tipicamente caratterizzato da una rapida crescita con distruzione del tessuto originale e profonda penetrazione nei tessuti circostanti, frequenti metastasi, significativa perdita della struttura del tessuto originale, elevata attività cellulare mitotica e amitotica e predominanza dell'atipismo cellulare.

Una semplice enumerazione delle caratteristiche della crescita benigna e maligna indica la convenzionalità di tale divisione dei tumori. Un tumore caratterizzato da una crescita benigna, localizzato negli organi vitali, rappresenta un pericolo per l'organismo non minore, se non maggiore, di un tumore maligno localizzato lontano dagli organi vitali. Inoltre, i tumori benigni, soprattutto quelli di origine epiteliale, possono diventare maligni. È spesso possibile tracciare la malignità delle escrescenze benigne negli esseri umani.

Dal punto di vista dei meccanismi di progressione del tumore, la crescita benigna (cioè un tumore benigno) è una fase di questa progressione. Non si può sostenere che un tumore benigno in tutti i casi sia una fase obbligatoria nello sviluppo di un tumore maligno, ma il fatto indubbio che questo sia spesso il caso giustifica l'idea di un tumore benigno come una delle fasi iniziali della progressione . I tumori sono noti

per tutta la vita dell'organismo non diventano maligni. Questi sono, di regola, tumori a crescita molto lenta ed è possibile che la loro malignità richieda tempo più lungo della durata della vita dell'organismo.

Principi di classificazione dei tumori

Secondo il decorso clinico, tutti i tumori sono divisi in benigni e maligni.

Secondo il principio istogenetico, che si basa sulla determinazione se un tumore appartiene a una specifica fonte di sviluppo tissutale, i tumori si distinguono:

tessuto epiteliale;

tessuto connettivo;

tessuto muscolare;

tessuto che forma melanina;

sistema nervoso e membrane del cervello;

sistemi sanguigni;

teratoma.

Secondo il principio istologico, che si basa sulla gravità dell'atipia, si distinguono i tumori maturi (con predominanza dell'atipia tissutale) e quelli immaturi (con predominanza dell'atipismo cellulare).

Secondo il principio oncologico, i tumori sono caratterizzati secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie.

In base alla prevalenza del processo, vengono prese in considerazione le caratteristiche del focus primario, le metastasi ai linfonodi e le metastasi a distanza. Viene utilizzato il sistema internazionale TNM, dove T (tumore)

– caratteristiche del tumore, N (nodus) – la presenza di metastasi nei linfonodi, M (metastasi) – la presenza di metastasi a distanza.

Il sistema immunitario e la crescita del tumore

Le cellule tumorali cambiano la loro composizione antigenica, che è stata più volte mostrata (in particolare, nei lavori dell'accademico L.A. Zilber, che ha fondato il primo laboratorio scientifico di immunologia tumorale nel nostro paese negli anni '50). Di conseguenza, il processo deve inevitabilmente comprendere il sistema immunitario, di cui una delle funzioni più importanti è la censura, ovvero la censura. rilevamento e distruzione dello "straniero" nel corpo. Le cellule tumorali che hanno cambiato la loro composizione antigenica rappresentano questo “estraneo” soggetto a distruzione.

niyu. La trasformazione del tumore avviene costantemente e relativamente spesso durante la vita, ma i meccanismi immunitari eliminano o sopprimono la riproduzione delle cellule tumorali.

L'analisi immunoistochimica di sezioni di tessuto di vari tumori umani e animali mostra che sono spesso infiltrate con cellule del sistema immunitario. È stato stabilito che in presenza di linfociti T, cellule NK o cellule dendritiche mieloidi nel tumore, la prognosi è molto migliore. Ad esempio, la frequenza di sopravvivenza a cinque anni nelle pazienti con carcinoma ovarico in caso di rilevamento di linfociti T in un tumore rimosso durante l'intervento chirurgico è del 38% e, in assenza di infiltrazione di linfociti T nel tumore, solo del 4,5%. Nei pazienti con cancro gastrico, lo stesso indicatore con infiltrazione tumorale da parte di cellule NK o cellule dendritiche è rispettivamente del 75% e 78% e con bassa infiltrazione di queste cellule, rispettivamente del 50% e del 43%.

Convenzionalmente si distinguono due gruppi di meccanismi di immunità antitumorale: la resistenza naturale e lo sviluppo di una risposta immunitaria.

Il ruolo principale nei meccanismi di resistenza naturale appartiene alle cellule NK, nonché ai macrofagi e ai granulociti attivati. Queste cellule hanno una citotossicità cellulare naturale e anticorpo-dipendente nei confronti delle cellule tumorali. A causa del fatto che la manifestazione di questa azione non richiede la differenziazione a lungo termine e la proliferazione antigene-dipendente delle cellule corrispondenti, i meccanismi di resistenza naturale costituiscono il primo scaglione della difesa antitumorale dell'organismo, poiché sono sempre inclusi in immediatamente.

Il ruolo principale nell'eliminazione delle cellule tumorali durante lo sviluppo della risposta immunitaria è svolto dai linfociti T effettori, che costituiscono il secondo scaglione di difesa. Va sottolineato che per lo sviluppo di una risposta immunitaria, che si conclude con un aumento del numero di linfociti T citotossici (sinonimo: T-killers) e T-effettori di ipersensibilità di tipo ritardato (sinonimo: Th1- proinfiammatorio attivato linfociti), occorrono da 4 a 12 giorni. Ciò è dovuto ai processi di attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule dei corrispondenti cloni dei linfociti T. Nonostante la durata dello sviluppo della risposta immunitaria, è lui che fornisce il secondo livello di difesa del corpo. Quest'ultimo, a causa dell'elevata specificità dei recettori dei linfociti T che riconoscono l'antigene, un aumento significativo (da migliaia a centinaia di migliaia di volte) del numero di cellule dei cloni corrispondenti a seguito della proliferazione e differenziazione

predecessori, è molto più selettivo ed efficace. Per analogia con gli attuali sistemi d'arma degli eserciti di vari paesi, i meccanismi di resistenza naturale possono essere paragonati agli eserciti di carri armati e ai linfociti T effettori con armi spaziali di alta precisione.

Insieme all'aumento del numero di linfociti T effettori e alla loro attivazione, lo sviluppo di una risposta immunitaria agli antigeni tumorali come risultato dell'interazione dei linfociti T e B porta all'attivazione clonale, alla proliferazione e alla differenziazione dei linfociti B in plasmacellule produrre anticorpi. Questi ultimi nella maggior parte dei casi non inibiscono la crescita dei tumori, anzi ne possono potenziare la crescita (fenomeno del potenziamento immunologico associato alla “schermatura” degli antigeni tumorali). Allo stesso tempo, gli anticorpi possono partecipare alla citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Le cellule tumorali con anticorpi IgG fissi sono riconosciute dalle cellule NK attraverso il recettore per il frammento IgG Fc (Fc RIII, CD16). In assenza di un segnale dal recettore inibitorio killer (nel caso di una contemporanea diminuzione dell'espressione delle molecole di istocompatibilità di classe I da parte delle cellule tumorali a seguito della loro trasformazione), le cellule NK lisano la cellula bersaglio rivestita di anticorpi. La citotossicità cellulare anticorpo-dipendente può coinvolgere anche anticorpi naturali che sono presenti nell'organismo a basso titolo prima del contatto con l'antigene corrispondente, ad es. prima dello sviluppo di una risposta immunitaria. La formazione di anticorpi naturali è una conseguenza della differenziazione spontanea dei corrispondenti cloni di linfociti B.

Lo sviluppo di una risposta immunitaria cellulo-mediata richiede una presentazione completa di peptidi antigenici in combinazione con molecole del complesso maggiore di istocompatibilità I (per i linfociti T citotossici) e di classe II (per i linfociti Th1) e ulteriori segnali di costimolazione (in particolare, segnali che coinvolgono CD80/CD86) . I linfociti T ricevono questo insieme di segnali quando interagiscono con cellule presentanti l'antigene professionale (cellule dendritiche e macrofagi). Pertanto, lo sviluppo di una risposta immunitaria richiede l'infiltrazione nel tumore non solo dei linfociti T, ma anche delle cellule dendritiche e NK. Le cellule NK attivate lisano le cellule tumorali che esprimono ligandi per i recettori attivatori del killer e hanno un'espressione ridotta delle molecole del complesso di istocompatibilità maggiore di classe I (queste ultime agiscono come ligando per i recettori inibitori del killer). L'attivazione delle cellule NK porta anche alla secrezione di IFN-, TNF-,

fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti (GM-CSF), chemochine. A loro volta, queste citochine attivano le cellule dendritiche, che migrano verso i linfonodi regionali e innescano lo sviluppo di una risposta immunitaria.

Con il normale funzionamento del sistema immunitario, la probabilità di sopravvivenza delle singole cellule trasformate nel corpo è molto bassa. Aumenta in alcune malattie da immunodeficienza congenita associate a funzionalità compromessa degli effettori di resistenza naturale, esposizione ad agenti immunosoppressori e invecchiamento. Le influenze che sopprimono il sistema immunitario contribuiscono all'insorgenza di tumori e viceversa. Il tumore stesso ha un pronunciato effetto immunosoppressivo, inibisce bruscamente l'immunogenesi. Questa azione si realizza attraverso la sintesi di citochine (IL-10, fattore di crescita trasformante-), mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine), attivazione di linfociti T regolatori CD4+ CD25+ FOXP3+. La possibilità di un effetto citotossico diretto delle cellule tumorali sulle cellule del sistema immunitario è stata provata sperimentalmente. Alla luce di quanto sopra, la normalizzazione delle funzioni del sistema immunitario nei tumori è una componente necessaria nel complesso trattamento patogenetico.

Il trattamento, a seconda del tipo di tumore, delle sue dimensioni, diffusione, presenza o assenza di metastasi, comprende chirurgia, chemioterapia e radioterapia, che di per sé possono avere un effetto immunosoppressivo. La correzione delle funzioni del sistema immunitario con immunomodulatori deve essere effettuata solo dopo la fine della radioterapia e/o della chemioterapia (il rischio di sviluppare tolleranza immunologica indotta da farmaci agli antigeni tumorali a seguito della distruzione dei cloni antitumorali di T- linfociti quando la loro proliferazione è attivata prima della nomina dei citostatici). In assenza di successiva chemioterapia o radioterapia, l'uso di immunomodulatori nel primo periodo postoperatorio (ad esempio mielopidi linfotropici, imunofan, polioxidonium) può ridurre significativamente il numero di complicanze postoperatorie.

Attualmente, gli approcci all'immunoterapia delle neoplasie sono in fase di sviluppo intensivo. Sono in corso di sperimentazione metodi di immunoterapia specifica attiva (introduzione di vaccini da cellule tumorali, loro estratti, antigeni tumorali purificati o ricombinanti); immunoterapia attiva non specifica (somministrazione di vaccino BCG, vaccini a base di Corynebacterium parvum e altri microrganismi per ottenere un effetto adiuvante e switch

Ministero della Pubblica Istruzione della Federazione Russa

Università statale di Penza

Istituto medico

Dipartimento di Chirurgia

Testa dipartimento di d.m.s.

"Sindrome sistemica risposta infiammatoria»

Completato: studente del 5° anno

Verificato da: Ph.D., Professore Associato

Penza

Piano

1. Il sistema di monitoraggio funzionale informatico nella diagnosi di condizioni "minacciose" per lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica

2. Conclusioni e analisi

Letteratura

1. Il sistema di monitoraggio funzionale informatico nella diagnosi di condizioni "minacciose" per lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Il successo del trattamento della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e della sepsi come una delle sue forme dovrebbe basarsi principalmente sulla diagnosi precoce. Di norma, il trattamento delle condizioni trascurate che si sono manifestate nel quadro clinico completo, purtroppo, è inefficace e porta principalmente a risultati negativi. Questa disposizione è nota da tempo ai professionisti, tuttavia, i metodi di diagnosi precoce di condizioni “minacciose” e la loro prevenzione non hanno ancora un'attuazione pratica. La strategia e la tattica della terapia preventiva precoce, ovvero quali pazienti, quali farmaci, a quale dose e per quale periodo dovrebbero essere prescritti - questo è deciso a modo suo in ciascuna istituzione medica e molto spesso ogni medico più o meno esperto . Pertanto, la determinazione dei segni precoci, piuttosto minacciosi dello sviluppo di complicazioni, è un compito molto importante in termini pratici.

L'utilizzo dei criteri del sistema funzionale di monitoraggio informatico consente di individuare alcuni punti della dinamica del decorso clinico, che possono essere determinanti nel determinare le principali tendenze nello sviluppo degli eventi nel periodo post-traumatico. Come già sottolineato nel quarto capitolo, nel corso della caratterizzazione fisiopatologica dei cluster individuati, è stato possibile individuare un cluster di “squilibrio metabolico”, in cui non vi è ancora visibile scompenso delle funzioni vitali, tuttavia, a quanto pare, tutte i prerequisiti per questo sono già stati creati.

La principale è la progressione della natura anaerobica della sintesi energetica nell'organismo, che è energeticamente estremamente sfavorevole (rispetto all'aerobica) e porta all'accumulo di prodotti non ossidati. Al cuore di questo fenomeno, come già notato, ci sono diversi meccanismi. Il più probabile è il blocco (da parte delle endotossine) dei meccanismi intracellulari della sintesi energetica dipendente dall'ossigeno: il ciclo dell'acido tricarbossilico. L'utilizzo di un sistema di monitoraggio funzionale consente di diagnosticare quanto prima i segni di questo profilo fisiopatologico.

Uno studio che utilizza i criteri del monitoraggio funzionale al computer delle osservazioni con sindrome da risposta infiammatoria sistemica sviluppata e sepsi ha permesso di determinare che su 53 osservazioni con SIRS, 43 (corrispondenti all'81%) erano localizzate nella zona dello "squilibrio metabolico" profilo - cluster B (ovvero, la distanza dal centro di una particolare osservazione al centro del cluster B era minima in quel momento). Pertanto, la zona in cui la distanza dal cluster B sarà minima, anche in assenza di segni clinici di SIRS, può essere considerata una sorta di "zona a rischio" per lo sviluppo di questa sindrome. Si può probabilmente presumere che lo sviluppo dei segni clinici della sindrome da risposta infiammatoria sistemica avvenga sullo sfondo di disturbi metabolici caratteristici del profilo fisiopatologico dello "squilibrio metabolico". La condizione dei pazienti, come mostra l'analisi clinica, è caratterizzata dall'instabilità dei principali criteri fisiopatologici, accompagnata da una rapida dinamica dei parametri studiati.

In una situazione del genere, diventa particolarmente necessario un sistema di monitoraggio informatico funzionale. L'efficacia del suo utilizzo è chiaramente dimostrata utilizzando il seguente esempio clinico.

Ferito S., 17 anni, il 23 marzo 1991, è stato ricoverato al pronto soccorso della clinica di chirurgia militare da campo 1 ora dopo aver ricevuto diverse ferite da arma da fuoco. Sulla strada, la squadra dell'ambulanza ha iniettato per via endovenosa: poliglucina - 400 ml di disol - 400 ml. solfato di atropina - 0,7 ml, prednisolone 90 mg. calypsola - 100 mg.

Un esame preliminare ha rivelato una ferita penetrante con danno agli organi addominali, sanguinamento intra-addominale in corso. Durante una laparotomia d'urgenza, nella cavità addominale sono stati trovati fino a 500 ml di sangue con una grande quantità di contenuto fecale, le anse intestinali erano iperemiche. Durante la revisione degli organi addominali, una ferita penetrante del colon sigmoideo, colon trasverso, ferite multiple penetranti del digiuno (cinque ferite in un'area di 10 cm), una ferita penetrante dell'antro dello stomaco, una ferita penetrante del lobo destro del fegato, una ferita penetrante della cistifellea e cupole del diaframma.

Le ferite del colon trasverso e dello stomaco sono state suturate, una porzione del digiuno è stata resecata con anastomosi end-to-end, è stata eseguita colecistostomia e sono state suturate ferite del fegato e del diaframma. Una sezione del colon sigmoideo con fori di proiettile è stata portata fuori nella regione iliaca sinistra sotto forma di ano innaturale a doppia canna. Una cecostomia è stata applicata per decomprimere il colon trasverso. Intubazione prodotta della sonda nasogastrointestinale dell'intestino tenue.

La diagnosi postoperatoria è stata formulata come segue: “Più ferite da proiettili cieche combinate del bacino, dell'addome, del torace, dell'arto superiore sinistro. Attraverso ferita da proiettile dell'avambraccio sinistro, ferita toracoaddominale da proiettile cieco con danno a fegato, cistifellea, stomaco, digiuno, colon trasverso e colon sigmoideo, cupola del diaframma. Sanguinamento intra-addominale in corso, peritonite fecale diffusa, fase reattiva. Intossicazione da alcol. Shock traumatico 1 grado.”

Già dopo il completamento dell'operazione, durata sei ore, a causa delle condizioni instabili della vittima, durante l'intervento chirurgico sono state eseguite esofagoscopia, toracoscopia e pericardiocentesi. Il proiettile è stato rimosso dalla cavità pericardica. In totale, il paziente è stato in anestesia in sala operatoria per 12 ore. Al fine di prevenire l'infezione della ferita, alla persona ferita è stata iniettata una soluzione di 100 ml di metragil 2 volte al giorno, sale sodico di ampicillina, 1 milione di unità. 4 volte al giorno per via endovenosa. Dato un infortunio così grave - ISS=36. la ventilazione artificiale dei polmoni è stata effettuata utilizzando l'apparato "Fase-5", è proseguita la terapia intensiva, compresa l'infusione, la trasfusione di sangue, sintomatica, - glicosidi cardiaci, preparati di canfora, corticosteroidi.

25.03.91 g al giorno dopo il trasferimento in terapia intensiva, il paziente è stato sottoposto a studi dei criteri per la SFCM, che sono stati successivamente eseguiti giornalmente fino alla fine del periodo acuto. I numeri indicano la sequenza degli studi e tra parentesi sono quei cluster la cui distanza al momento dello studio era minima. In tre punti - 3. 4, 5 - sono apposti i giorni di studio e l'ora.

2. Conclusioni e analisi

L'analisi della traiettoria presentata mostra che al momento del primo studio, il ferito era in uno stato il più vicino possibile al profilo dei valori di controllo - la distanza è fino a R=3,95.

Valutazione dei parametri emodinamici: pressione arteriosa stabile entro 120/60 - 120/80 mm Hg. Arte. la frequenza cardiaca era di 114 battiti/min, la frequenza respiratoria era di 25-30 battiti al minuto. Esame del sangue clinico generale: Hb - 130 g/l. eritrociti - 4,7- 10 12 c / l. ematocrito - 0,46 l/l. leucociti - 7,2-10 4 c / l. pugnalata - 30%. indice leucocitario di intossicazione - 7.3. la temperatura corporea durante l'intero periodo di osservazione è rimasta entro 36,2-36,7 "C.

A proposito, in accordo con le decisioni della "conciliazione", in questa situazione è stato possibile fare una diagnosi di reazione infiammatoria sistemica, tuttavia, riteniamo che nei casi di trauma combinato, una combinazione di tutti e quattro i criteri sia necessario per una tale diagnosi. Questo approccio è dovuto al fatto che in caso di danno grave è necessariamente presente una risposta infiammatoria sistemica come componente della normale risposta dell'organismo. Tuttavia, con la comparsa del suo intero quadro dettagliato, è probabile che questo processo passi dal fisiologico al patologico.

L'analisi dei parametri biochimici ha indicato che praticamente tutti gli indicatori sono rimasti nel range di normalità (l'attività dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi era leggermente aumentata). L'infusione totale è stata di 4,320 ml. Diuresi giornaliera - 2,2 litri senza l'uso di diuretici. Dal primo giorno dopo la lesione, al fine di prevenire lo sviluppo della coagulazione intravascolare disseminata, il paziente ha iniziato a ricevere una terapia anticoagulante - eparina e trental. Per trattare la peritonite e prevenirne la progressione, il dotto linfatico è stato drenato nel primo spazio interdigitale sul retro del piede ed è stata avviata una terapia endolinfatica anterograda, che comprendeva eparina, metrogil e ampicillina.

La distanza minima dal profilo R (il profilo dei valori normali) durante questo periodo può essere interpretata come il risultato dei complessi sforzi di chirurghi e rianimatori per stabilizzare le condizioni di questo ferito, che non hanno consentito il pieno sviluppo dei processi patologici che è apparso al momento della lesione: peritonite, insufficienza respiratoria e cardiaca acuta. Allo stesso tempo, è probabilmente troppo presto per ritenere che tutte le difficoltà del periodo post-traumatico siano terminate, come dimostra l'alto punteggio di ARACNE II - 10.

Il secondo giorno dopo la lesione si determina un forte aumento dell'attività cardiaca, con un aumento di una volta (SRLZh_I=98,85 g/m 2) e di un minuto (CI=b.15 d/(min-m 2)) produttività, che è così caratteristica del modello di risposta allo stress iperdinamico. Sulla base di questi dati, si può affermare che il secondo giorno si è sviluppato proprio la reazione allo stress che dovrebbe accompagnare l'infortunio. Secondo i risultati delle analisi, c'è una leggera diminuzione della gravità dello spostamento della formula dei leucociti a sinistra: il numero di leucociti pugnalati è diminuito a 209 g. il livello dell'indice di intossicazione dei leucociti è diminuito a 5,2. c'è una diminuzione dell'indicatore integrale per valutare la gravità della condizione - secondo la scala APACNE II, è pari a 1 punto. Volume terapia infusionale era previsto per un importo di 2800 ml. Tuttavia, alle 15:00, sullo sfondo della terapia infusionale in corso, è stato registrato un aumento della temperatura corporea a 38,8 ° C. In relazione a ciò (l'ipertermia era considerata una reazione alla trasfusione del mezzo di infusione), è stato deciso rifiutare un'ulteriore terapia. Al paziente è stata diagnosticata "la presenza di liquido nella cavità pleurica sinistra". In questo contesto, dalle 7 del mattino del 27 marzo, il paziente ha avuto un aumento della pressione sanguigna da 130 a 160 mm Hg. profilo ( nel sistema dei criteri FKM) dell'infortunato in quel momento spostato rispetto alle ore 10:00 del 26 marzo 1991 a causa di un forte aumento dei disturbi metabolici nella zona più vicina al profilo di “squilibrio metabolico”. e la tensione di anidride carbonica in sangue venoso diminuzione del gradiente di ossigeno artero-venoso.

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astratto

DArisposta infiammatoria sistemica.Sepsi

introduzione

Il termine "sepsi" in un significato vicino all'attuale comprensione fu usato per la prima volta da Ippokta più di duemila anni fa. Questo termine originariamente indicava il processo di disgregazione dei tessuti, inevitabilmente accompagnato da decadimento, malattia e morte.

Le scoperte di Louis Pasteur, uno dei fondatori della microbiologia e dell'immunologia, hanno giocato un ruolo decisivo nel passaggio dall'esperienza empirica ad un approccio scientifico nello studio delle infezioni chirurgiche. Da allora il problema dell'eziologia e della patogenesi delle infezioni chirurgiche e delle sepsi è stato considerato dal punto di vista del rapporto tra macro e microrganismi.

Nelle opere dell'eccezionale patologo russo I.V. Davydovsky, l'idea del ruolo principale della reattività dei macroorganismi nella patogenesi della sepsi è stata chiaramente formulata. Si è trattato certamente di un passo progressivo, orientando i clinici verso una terapia razionale, volta, da un lato, all'eradicazione del patogeno, e dall'altro, alla correzione delle disfunzioni degli organi e dei sistemi del macroorganismo.

1. ModernoQueste idee sull'infiammazione

L'infiammazione dovrebbe essere intesa come una reazione universale e filogeneticamente determinata del corpo al danno.

L'infiammazione ha una natura adattiva, a causa della reazione dei meccanismi di difesa dell'organismo al danno locale. I classici segni di infiammazione locale - iperemia, febbre locale, gonfiore, dolore - sono associati a:

riarrangiamento morfologico e funzionale degli endoteliociti delle venule postcapillari,

coagulazione del sangue nelle venule postcapillari,

adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti,

attivazione del complemento,

kininogenesi,

espansione delle arteriole

Degranulazione dei mastociti.

La rete di citochine occupa un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione.

Controllo dei processi di attuazione della reattività immunitaria e infiammatoria

I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché, in varia misura, altri tipi di leucociti, endoteliociti delle venule postcapillari, piastrine e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel focolaio dell'infiammazione e negli organi linfoidi che reagiscono, svolgendo infine una serie di funzioni protettive.

I mediatori in piccole quantità sono in grado di attivare macrofagi e piastrine, stimolare il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione dell'ormone della crescita.

La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori pro-infiammatori interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, TNF, così come i loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10, IL-13, TNF solubile recettori, detti mediatori antinfiammatori. In condizioni normali, mantenendo un equilibrio di relazioni tra mediatori pro e antinfiammatori, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti adattivi sistemici nell'infiammazione acuta includono:

reattività allo stress del sistema neuroendocrino,

la febbre

Il rilascio di neutrofili nel letto circolatorio dal midollo vascolare e osseo

aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo,

iperproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato,

sviluppo di forme generalizzate della risposta immunitaria.

Quando i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a dominare, il che porta a una compromissione della permeabilità e della funzione dell'endotelio capillare, innescando la DIC, la formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e lo sviluppo di disfunzione d'organo. Gli effetti cumulativi dei mediatori formano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIR).

Come criteri per una reazione infiammatoria sistemica che caratterizza la risposta dell'organismo alla distruzione dei tessuti locali, vengono utilizzati: VES, proteina C-reattiva, temperatura sistemica, indice di intossicazione dei leucociti e altri indicatori che hanno sensibilità e specificità diverse.

Alla Consensus Conference dell'American College of Pulmonologists e della Society for Critical Care Medicine, tenutasi nel 1991 a Chicago, sotto la guida di Roger Bone (R. Bone), è stato proposto di considerare almeno tre dei quattro segni unificati come criteri per una risposta infiammatoria sistemica del corpo:

* frequenza cardiaca superiore a 90 al minuto;

* la frequenza dei movimenti respiratori è superiore a 20 in 1 minuto;

* temperatura corporea superiore a 38°C o inferiore a 36°C;

* il numero di leucociti nel sangue periferico è superiore a 12x106 o inferiore

4x106 o il numero di forme immature è superiore al 10%.

L'approccio proposto da R. Bon per determinare la risposta infiammatoria sistemica ha causato risposte ambigue tra i clinici, dalla completa approvazione al rifiuto categorico. Gli anni trascorsi dalla pubblicazione delle decisioni della Conferenza di Conciliazione hanno dimostrato che, nonostante le numerose critiche a questo approccio al concetto di infiammazione sistemica, esso rimane oggi l'unico generalmente riconosciuto e comunemente utilizzato.

2. Pellicciaanismo e struttura dell'infiammazione

sepsi pastor chirurgico infiammatorio

L'infiammazione può essere immaginata prendendo un modello di base in cui si possono distinguere cinque collegamenti principali coinvolti nello sviluppo della risposta infiammatoria:

· Attivazione del sistema di coagulazione- secondo alcune opinioni, l'anello portante dell'infiammazione. Con esso si ottiene l'emostasi locale e il fattore hegeman attivato nel suo processo (fattore 12) diventa l'anello centrale nel successivo sviluppo della risposta infiammatoria.

· Legame piastrinico dell'emostasi- svolge la stessa funzione biologica dei fattori di coagulazione - interrompe il sanguinamento. Tuttavia, i prodotti rilasciati durante l'attivazione piastrinica, come il trombossano A2, le prostaglandine, per le loro proprietà vasoattive, svolgono un ruolo cruciale nel successivo sviluppo dell'infiammazione.

· mastociti attivato dal fattore XII e i prodotti di attivazione piastrinica stimolano il rilascio di istamina e altri elementi vasoattivi. L'istamina, agendo direttamente sulla muscolatura liscia, rilassa quest'ultima e fornisce vasodilatazione del letto microvascolare, che porta ad un aumento della permeabilità della parete vascolare, un aumento del flusso sanguigno totale attraverso questa zona, riducendo la velocità del flusso sanguigno.

· Attivazione della callicreina-chinina Il sistema diventa possibile anche grazie al fattore XII, che assicura la conversione della precallicreina in callicrenina, catalizzatore per la sintesi della bradichinina, la cui azione è anche accompagnata da vasodilatazione e aumento della permeabilità della parete vascolare.

· Attivazione del sistema del complemento procede sia lungo il percorso classico che alternativo. Ciò porta alla creazione di condizioni per la lisi delle strutture cellulari dei microrganismi, inoltre, gli elementi del complemento attivati ​​hanno importanti proprietà vasoattive e chemiotattiche.

La proprietà comune più importante di questi cinque diversi induttori della risposta infiammatoria è la loro interattività e il reciproco rafforzamento dell'effetto. Ciò significa che quando uno di essi compare nella zona di danno, tutti gli altri vengono attivati.

Fasi dell'infiammazione.

La prima fase dell'infiammazione è la fase di induzione. Il significato biologico dell'azione degli attivatori dell'infiammazione in questa fase è quello di preparare il passaggio alla seconda fase dell'infiammazione, la fase della fagocitosi attiva. A tale scopo, nello spazio intercellulare della lesione si accumulano leucociti, monociti e macrofagi. Il ruolo più importante in questo processo è svolto dalle cellule endoteliali.

Quando l'endotelio è danneggiato, le cellule endoteliali vengono attivate e si verifica la massima sintesi di NO-sintetasi, che, di conseguenza, porta alla produzione di ossido nitrico e alla massima dilatazione dei vasi intatti e al rapido movimento di leucociti e piastrine verso la zona danneggiata.

La seconda fase dell'infiammazione (la fase della fagocitosi) inizia dal momento in cui la concentrazione di chemochine raggiunge il livello critico necessario per creare un'adeguata concentrazione di leucociti. quando la concentrazione di chemochine (una proteina che favorisce l'accumulo selettivo dei leucociti nel focolaio) raggiunge un livello critico necessario per creare un'adeguata concentrazione di leucociti.

L'essenza di questa fase è la migrazione dei leucociti nel sito della lesione, così come dei monociti. i monociti raggiungono il sito della lesione, dove si differenziano in due distinte sottopopolazioni, una dedicata all'uccisione di microrganismi e l'altra alla fagocitosi del tessuto necrotico. I macrofagi tissutali elaborano gli antigeni e li consegnano ai linfociti T e B, che sono coinvolti nella distruzione dei microrganismi.

Insieme a questo, i meccanismi antinfiammatori vengono lanciati contemporaneamente all'inizio dell'atto di infiammazione. Includono citochine con effetto antinfiammatorio diretto: IL-4, IL-10 e IL-13. C'è anche espressione di antagonisti del recettore, come l'antagonista del recettore IL-1. Tuttavia, i meccanismi di cessazione della risposta infiammatoria non sono ancora del tutto chiari. C'è un'opinione secondo cui è molto probabile che una diminuzione dell'attività dei processi che l'hanno causata svolga un ruolo chiave nell'arresto della reazione infiammatoria.

3. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

Dopo l'introduzione nella pratica clinica dei termini e dei concetti proposti alla Conferenza di Conciliazione da R. Bonom et al. nel 1991, è iniziata una nuova fase nello studio della sepsi, della sua patogenesi, dei principi di diagnosi e cura. È stato definito un unico insieme di termini e concetti incentrati sui segni clinici. Sulla base di essi, al momento, ci sono idee abbastanza precise sulla patogenesi delle reazioni infiammatorie generalizzate. I concetti principali erano "infiammazione", "infezione", "sepsi".

Lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica è associato a un'interruzione (svolta) della funzione restrittiva dell'infiammazione locale e all'ingresso di citochine pro-infiammatorie e mediatori dell'infiammazione nella circolazione sistemica.

Ad oggi sono noti gruppi piuttosto numerosi di mediatori che agiscono come stimolatori del processo infiammatorio e come protezione antinfiammatoria. La tabella ne mostra alcuni.

L'ipotesi di R. Bon et al. (1997) sui modelli di sviluppo del processo settico, attualmente accettato come il principale, si basa sui risultati di studi che confermano che l'attivazione di chemiotattici e citochine pro-infiammatorie come induttori di infiammazione stimola il rilascio di contraenti - citochine antinfiammatorie, la cui funzione principale è quella di ridurre la gravità della risposta infiammatoria.

Questo processo, che segue immediatamente l'attivazione degli induttori infiammatori, è chiamato "risposta compensativa antinfiammatoria", nella trascrizione originale - "sindrome da risposta antinfiammatoria compensativa (CARS)". In termini di gravità, la reazione compensatoria antinfiammatoria può non solo raggiungere il grado della reazione pro-infiammatoria, ma anche superarlo.

È noto che quando si determinano le citochine liberamente circolanti, la probabilità di errore è così significativa (senza tenere conto delle citochine sulla superficie cellulare-2) che questo criterio non può essere utilizzato come criterio diagnostico.

°~ per la sindrome della reazione antinfiammatoria compensatoria.

Valutando le opzioni per il decorso clinico del processo settico, si possono distinguere quattro gruppi di pazienti:

1. Pazienti con gravi lesioni, ustioni, malattie purulente, che non presentano segni clinici di sindrome da risposta infiammatoria sistemica e la gravità della patologia sottostante determina il decorso della malattia e la prognosi.

2. Pazienti con sepsi o malattia grave (trauma) che sviluppano una sindrome da risposta infiammatoria sistemica moderata, si verifica una disfunzione di uno o due organi, che guarisce abbastanza rapidamente con una terapia adeguata.

3. Pazienti che sviluppano rapidamente una forma grave di sindrome da risposta infiammatoria sistemica, che è sepsi grave o shock settico. La mortalità in questo gruppo di pazienti è massima.

4. Pazienti in cui la risposta infiammatoria alla lesione primaria non è così pronunciata, ma già pochi giorni dopo l'inizio dei segni del processo infettivo, l'insufficienza d'organo progredisce (tale dinamica del processo infiammatorio, che ha la forma di due picchi , è chiamata "curva a doppia gobba"). Anche la mortalità in questo gruppo di pazienti è piuttosto alta.

Tuttavia, differenze così significative nelle varianti del decorso clinico della sepsi possono essere spiegate dall'attività dei mediatori pro-infiammatori? La risposta a questa domanda è data dall'ipotesi della patogenesi del processo settico, proposta da R. Bon et al. In accordo con esso, si distinguono cinque fasi di sepsi:

1. Reazione locale a lesioni o infezioni. Il danno meccanico primario porta all'attivazione di mediatori pro-infiammatori, che sono caratterizzati da molteplici effetti sovrapposti di interazione tra loro. Il principale significato biologico di tale risposta è determinare oggettivamente il volume della lesione, la sua limitazione locale e creare le condizioni per un successivo esito favorevole. La composizione dei mediatori antinfiammatori comprende: IL-4,10,11,13, antagonista del recettore IL-1.

Riducono l'espressione del complesso di istocompatibilità monocitica e riducono la capacità delle cellule di produrre citochine antinfiammatorie.

2. Reazione sistemica primaria. Con un grave grado di danno primario, i mediatori pro-infiammatori e successivamente antinfiammatori entrano nella circolazione sistemica. I disturbi d'organo che si sono verificati durante questo periodo a causa dell'ingresso di mediatori pro-infiammatori nella circolazione sistemica, di regola, sono transitori e si livellano rapidamente.

3. Infiammazione sistemica massiccia. Una diminuzione dell'efficacia della regolazione della risposta pro-infiammatoria porta a una reazione sistemica pronunciata, manifestata clinicamente da segni di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica. La base di queste manifestazioni possono essere i seguenti cambiamenti fisiopatologici:

* progressiva disfunzione dell'endotelio, che porta ad un aumento della permeabilità microvascolare;

* stasi e aggregazione piastrinica, con conseguente blocco del microcircolo, ridistribuzione del flusso sanguigno e, a seguito di ischemia, disturbi postperfusionali;

* attivazione del sistema di coagulazione;

* vasodilatazione profonda, stravaso di liquidi nello spazio intercellulare, accompagnato da una ridistribuzione del flusso sanguigno e dallo sviluppo di shock. La conseguenza iniziale di ciò è la disfunzione d'organo, che si trasforma in insufficienza d'organo.

4. Eccessiva immunosoppressione. L'iperattivazione del sistema antinfiammatorio non è rara. Nelle pubblicazioni nazionali, è noto come ipoergia o anergia. Nella letteratura straniera, questa condizione è chiamata immunoparalisi o "finestra verso l'immunodeficienza". R. Bon con i coautori ha proposto di chiamare questa condizione la sindrome della reazione compensativa antinfiammatoria, investendo nel suo significato un significato più ampio dell'immunoparalisi. La predominanza delle citochine antinfiammatorie non consente lo sviluppo di un'infiammazione eccessiva e patologica, nonché il normale processo infiammatorio necessario per completare il processo della ferita. È questa reazione del corpo che è la causa delle ferite non cicatrizzanti a lungo termine con un gran numero di granulazioni patologiche. In questo caso, sembra che il processo di rigenerazione riparativa si sia interrotto.

5. Dissonanza immunologica. La fase finale dell'insufficienza multiorgano è chiamata "fase di dissonanza immunologica". Durante questo periodo può verificarsi sia un'infiammazione progressiva che il suo stato opposto, una profonda sindrome di reazione compensatoria antinfiammatoria. La mancanza di un equilibrio stabile è il tratto più caratteristico di questa fase.

Secondo acad. RAS e RAMS V.S. Saveliev e membro corrispondente. RAMS AI L'ipotesi di Kiriyenko sopra, l'equilibrio tra i sistemi pro-infiammatori e antinfiammatori può essere disturbato in uno dei tre casi seguenti:

*quando infezioni, lesioni gravi, emorragie, ecc. così forte che questo è abbastanza per una massiccia generalizzazione del processo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, insufficienza multiorgano;

* quando, a causa di una precedente grave malattia o infortunio, i pazienti sono già “preparati” allo sviluppo di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica e di insufficienza multiorgano;

* quando lo stato preesistente (di fondo) del paziente è strettamente correlato proprio al livello patologico delle citochine.

Secondo il concetto di acad. RAS e RAMS V.S. Saveliev e membro corrispondente. RAMS AI Kirienko, patogenesi manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra la cascata di mediatori pro-infiammatori (per una risposta infiammatoria sistemica) e antinfiammatori (per una risposta compensatoria antinfiammatoria). La forma di manifestazione clinica di questa interazione multifattoriale è la gravità dell'insufficienza multiorgano, determinata sulla base di una delle scale concordate a livello internazionale (APACHE, SOFA, ecc.). In accordo con ciò, si distinguono tre gradazioni di gravità della sepsi: sepsi, sepsi grave, shock settico.

Diagnostica

Secondo le decisioni della Conferenza di conciliazione, la gravità delle violazioni sistemiche è determinata sulla base delle seguenti impostazioni.

Si propone di stabilire la diagnosi di "sepsi" in presenza di due o più sintomi di una reazione infiammatoria sistemica con un comprovato processo infettivo (questo include la batteriemia verificata).

Si propone di stabilire la diagnosi di "sepsi grave" in presenza di insufficienza d'organo in un paziente con sepsi.

La diagnosi di insufficienza d'organo viene effettuata sulla base di criteri concordati che hanno costituito la base della scala SOFA (Sepsis oriented failure assessment)

Trattamento

Un cambiamento decisivo nella metodologia di trattamento si è verificato dopo le definizioni concordate di sepsi, sepsi grave e shock settico.

Ciò ha consentito a diversi ricercatori di parlare la stessa lingua utilizzando gli stessi concetti e termini. Il secondo fattore più importante è stata l'introduzione nella pratica clinica dei principi della medicina basata sull'evidenza. Queste due circostanze hanno portato allo sviluppo di raccomandazioni basate sull'evidenza per il trattamento della sepsi, pubblicate nel 2003 e chiamate "Dichiarazione di Barcellona". Ha annunciato la creazione di un programma internazionale noto come "Movement for trattamento efficace sepsi” (campagna per sopravvivere alla sepsi).

Misure di terapia intensiva primaria. Mirato a raggiungere nelle prime 6 ore di terapia intensiva (l'attività inizia subito dopo la diagnosi) i seguenti valori dei parametri:

* CVP 8-12 mm Hg. Arte.;

* PA media >65 mmHg Arte.;

* la quantità di urina escreta> 0,5 mlDkghh);

* saturazione del sangue venoso misto >70%.

Se la trasfusione di vari mezzi di infusione non riesce a raggiungere un aumento della CVP e il livello di saturazione del sangue venoso misto alle cifre indicate, si raccomanda:

* trasfusione di eritromassa per raggiungere un livello di ematocrito del 30%;

* infusione di dobutamina alla dose di 20 mcg/kg al minuto.

La realizzazione del complesso specificato di misure permette di ridurre la mortalità dal 49,2 al 33,3%.

Terapia antibiotica

* Tutti i campioni per gli studi microbiologici vengono prelevati immediatamente al momento del ricovero del paziente, prima dell'inizio della terapia antibiotica.

*Trattamento con antibiotici un'ampia gamma le azioni iniziano entro la prima ora dopo la diagnosi.

*A seconda dei risultati ottenuti ricerca microbiologica dopo 48-72 h regime utilizzato farmaci antibatterici rivisto per selezionare una terapia più ristretta e mirata.

Controllo della fonte del processo infettivo. Ogni paziente con segni di sepsi grave deve essere attentamente esaminato per identificare la fonte del processo infettivo ed eseguire adeguate misure di controllo della fonte, che includono tre gruppi di interventi chirurgici:

1. Drenaggio della cavità dell'ascesso. Un ascesso si forma come risultato dell'attivazione di una cascata infiammatoria e della formazione di una capsula di fibrina che circonda un substrato fluido costituito da tessuto necrotico, leucociti polimorfonucleati e microrganismi e ben noto ai medici come pus.

Il drenaggio di un ascesso è una procedura obbligatoria.

2. Secondario sbrigliamento(necrectomia). La rimozione dei tessuti necrotici coinvolti nel processo infettivo è uno dei compiti principali per ottenere il controllo della fonte.

3. Rimozione corpi stranieri sostenere (iniziare) il processo infettivo.

Alle principali direzioni di trattamento della sepsi grave e dello shock settico, ricevuto base di prove e riflesse nei documenti del "Movimento per il trattamento efficace della sepsi", includono:

Algoritmo di terapia infusionale;

L'uso di vasopressori;

Algoritmo di terapia inotropa;

Uso di basse dosi di steroidi;

Uso della proteina C attivata ricombinante;

Algoritmo di terapia trasfusionale;

Algoritmo della ventilazione meccanica nella sindrome lesione acuta sindrome da distress polmonare / respiratorio - adulto (ADS / ARDS);

Protocollo per sedazione e analgesia in pazienti con sepsi grave;

Protocollo di controllo glicemico;

Protocollo per il trattamento dell'insufficienza renale acuta;

protocollo bicarbonato;

Prevenzione della trombosi venosa profonda;

Prevenzione delle ulcere da stress.

Conclusione

L'infiammazione è una componente necessaria della rigenerazione riparativa, senza la quale il processo di guarigione è impossibile. Tuttavia, secondo tutti i canoni dell'interpretazione moderna della sepsi, deve essere considerato come processo patologico che deve essere combattuto. Questo conflitto è ben compreso da tutti i maggiori esperti di sepsi, così nel 2001 si è tentato di sviluppare un nuovo approccio alla sepsi, essenzialmente continuando e sviluppando la teoria di R. Bohn. Questo approccio è chiamato il concetto PIRO (PIRO - esito della risposta all'infezione da predisposizione). La lettera P sta per predisposizione ( fattori genetici, precedente malattie croniche ecc.), I - infezione (tipo di microrganismi, localizzazione del processo, ecc.), P - risultato (risultato del processo) e O - risposta (natura della risposta vari sistemi corpo per l'infezione). Tale interpretazione sembra essere molto promettente, tuttavia, la complessità, l'eterogeneità del processo e l'estrema ampiezza delle manifestazioni cliniche non hanno permesso finora di unificare e formalizzare questi segni. Comprendendo i limiti dell'interpretazione proposta da R. Bon, è ampiamente utilizzata sulla base di due idee.

In primo luogo, non c'è dubbio che la sepsi grave sia il risultato dell'interazione di microrganismi e un macroorganismo, che ha comportato un'interruzione delle funzioni di uno o più importanti sistemi di supporto vitale, cosa riconosciuta da tutti gli scienziati coinvolti in questo problema.

In secondo luogo, la semplicità e la convenienza dell'approccio utilizzato nella diagnosi della sepsi grave (criteri per una risposta infiammatoria sistemica, processo infettivo, criteri per la diagnosi di patologie d'organo) consentono di individuare gruppi di pazienti più o meno omogenei. L'uso di questo approccio ha permesso oggi di sbarazzarsi di concetti definiti in modo ambiguo come "setticemia", "setticopiemia", "croniosepsi", "shock settico refrattario".

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Storia dell'occorrenzaSIR, concetto, criteriSIR, disposizioni moderne diagnosi di sepsi; disposizioni moderneSIR.

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) = Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).

Nel 1991, alla conferenza di conciliazione dell'American Society of Thoracic Surgeons and Emergency Physicians, dedicata alla definizione di sepsi, è stato introdotto un nuovo concetto: Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) o SIRS. I termini SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica) e SIRS (risposta infiammatoria sistemica) sono usati nella letteratura dei paesi della CSI e sono simili al termine SIRS. SIRS, SIRS e SIRS sono lo stesso concetto, che sono manifestazioni cliniche e di laboratorio di una forma generalizzata di reazione infiammatoria. Alla conferenza di conciliazione (1991) sono state sviluppate alcune disposizioni SIRS:

Tachicardia > 90 battiti al minuto;

Tachipnea > 20 in 1 min. o Pa CO 2 - 32 mm Hg. Arte. sullo sfondo di IVL;

Temperatura > 38,0 gradi. C o< 36,0 град. С;

Il numero di leucociti nel sangue periferico > 12 × 10 9 / l o< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

La diagnosi di SIRS viene posta solo nei casi in cui vengono identificati il ​​focolaio di infezione e due o più dei due criteri (segni) sopra indicati;

È stata determinata la differenza tra SIRS e sepsi: nelle fasi iniziali del processo infiammatorio nella SIRS, la componente infettiva può essere assente e nella sepsi deve essere presente un'infezione intravascolare generalizzata, caratterizzata da batteriemia.

Nelle fasi iniziali di una forma generalizzata di infiammazione, la SIRS è formata dall'eccessiva attivazione del polipeptide e di altri mediatori, nonché delle loro cellule, che formano una rete di citochine.

In futuro, l'infiammazione generalizzata progredisce, si perde la funzione protettiva del focolaio infiammatorio locale e contemporaneamente entrano in gioco i meccanismi di alterazione sistemica.

Una rete di citochine è un complesso di cellule funzionalmente correlate, costituito da leucociti polimorfonucleati, monociti, macrofagi e linfociti che secernono citochine e altri mediatori dell'infiammazione (mediatori dell'infiammazione tissutale, linfochine del sistema immunitario e altre sostanze biologicamente attive), nonché da cellule ( in questo gruppo sono inclusi gli endoteliociti) di qualsiasi specializzazione funzionale che rispondano alle azioni degli agenti attivatori.

In connessione con l'emergenza opere scientifiche nel 1991-2001 dedicate al problema della SIRS, le raccomandazioni della conferenza di conciliazione di Chicago (1991) sono risultate troppo ampie e non sufficientemente specifiche. Nell'ultima conferenza del 2001 (Washington), dedicata allo sviluppo di un nuovo approccio alla definizione di sepsi, è stato riconosciuto che non esiste un'identità completa tra SIRS e sepsi. E inoltre, per la medicina pratica, è stato proposto di utilizzare criteri estesi aggiuntivi (in relazione alla SIRS) per la diagnosi di sepsi; questi ultimi consistono in cambiamenti chiave e infiammatori, cambiamenti nell'emodinamica, manifestazioni di disfunzione d'organo e indicatori di ipoperfusione tissutale. Prima dell'avvento dei criteri estesi per la diagnosi di sepsi (fino al 2001), la diagnosi di sepsi era ammissibile in presenza di un focolaio di infezione e di due criteri. Con decisione della conferenza del 2001 (Washington) e attualmente, la diagnosi di "sepsi" viene posta in presenza di un focolaio di infezione e in presenza di segni di disfunzione d'organo che si verificano in almeno un sistema d'organo in combinazione con una diminuzione della perfusione tissutale.