Guida per il personale medico sulla manipolazione sicura dei farmaci antitumorali. Agenti citotossici
Catad_tema Cancro al seno - articoli
Nuovi principi di terapia sistemica citotossica per il cancro al seno primario
L. Norton
Weill Medical College della Cornell University,
Dipartimento oncologica clinica Centro per il cancro Sloan-Kettering, New York, USA
Più di quaranta anni fa furono avviati i primi studi sugli agenti alchilanti e da allora sono stati compiuti progressi significativi nel campo della terapia sistemica per il cancro al seno (BC). Basato su due conquiste più importanti, vale a dire l'uso metodi ormonali Nel trattamento e nell’uso di trastuzumab si trova il paradigma di colpire le molecole associate al fenotipo maligno. Il primo di questi approcci prevede l’uso di farmaci che si legano al recettore degli estrogeni (un esempio di tale farmaco è il tamoxifene) o di agenti che impediscono al recettore di interagire con gli estrogeni endogeni (ad esempio gli inibitori dell’aromatasi). Il secondo approccio prevede l’utilizzo di un anticorpo monoclonale per inattivare il recettore HER-2, che talvolta (25% delle volte) è sovraespresso nei tumori al seno. HER-2, un membro della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico, partecipa alla cascata della tirosina chinasi che inizia a membrana cellulare e fornisce il controllo trascrizionale di varie molecole che hanno effetti regolatori sulla crescita. Tuttavia, ci sono numerosi altri bersagli dei farmaci antitumorali nella biologia della crescita maligna, nonostante il fatto che la maggior parte di questi farmaci siano attivi anche contro le cellule che si dividono normalmente. Ad esempio, TAXOL prende di mira i microtubuli, che sono necessari per molti processi normali nell'organismo. Il motivo per cui i farmaci che agiscono su processi così universali hanno un effetto antitumorale specifico è uno dei motivi misteri più grandi biologia moderna.
È generalmente accettato che, ad eccezione di due esempi specifici, la terapia ormonale e l’uso di trastuzumab, la maggior parte dei nostri successi nel campo del trattamento malattie oncologiche basato su un approccio empirico e per niente sulla creazione razionale di farmaci. Mi sembra che questo punto di vista sia un tipico esempio di distorsione della storia e sia ingiusto nei confronti dei nostri predecessori nel campo dell'oncologia medica. Gli approcci basati sull'estrapolazione di risultati ottenuti in altri campi della conoscenza non sono un concetto nuovo, nonostante l'arsenale scientifico si sia enormemente arricchito negli ultimi anni. L'estrapolazione e gli studi clinici cercano sempre di utilizzare il più alto livello di comprensione scientifica del loro tempo, anche se secondo gli standard moderni questa comprensione appare primitiva. Inoltre, si può dire con certezza che la scienza di oggi sembrerà primitiva anche nel prossimo futuro, ma ciò non significa che siamo irragionevoli nella nostra ricerca scientifica. Dovremmo essere incoraggiati dalla consapevolezza che molti progressi sono stati fatti senza una comprensione soddisfacente della biologia. Le nostre capacità si espanderanno continuamente e il nostro ottimismo crescerà man mano che la nostra conoscenza della regolazione della mitosi, dell’apoptosi, della biologia stromale e vascolare, dei meccanismi immunitari e di migliaia di altre questioni di enorme potenziale importanza si espanderà.
Ad oggi, abbiamo stabilito una serie di fatti chiave riguardanti la terapia citotossica sistemica:
- La chemioterapia può uccidere le cellule tumorali
- La maggior parte delle cellule sono resistenti a determinati farmaci
- Alcune cellule sono resistenti a tutti i farmaci attualmente disponibili utilizzati in dosi terapeutiche
- La chemioterapia di combinazione aumenta la durata della remissione
- La chemioterapia sequenziale migliora il periodo di tempo complessivo in cui la malattia è controllata
- Andare in remissione significa controllare i sintomi della malattia e migliorare la sopravvivenza
- L’uso della terapia adiuvante aumenta l’intervallo libero da malattia e la sopravvivenza globale
- In condizioni applicazione clinica La curva dose-risposta di un farmaco non è necessariamente strettamente ascendente.
- Come funziona esattamente la chemioterapia?
- Come possiamo prevedere la remissione?
- Qual è il regime terapeutico ottimale (dosi e schema di somministrazione)?
- Come possiamo garantire la massima efficacia con la minima tossicità?
- Come facciamo? il modo migliore possiamo applicare la nostra conoscenza della biologia del tumore e dell’ospite per ottimizzare i risultati clinici?
Lo studio ha dimostrato che il tasso di remissione complessivo nel gruppo AC era del 42% e nel gruppo AC + trastuzumab era del 56% (P = 0,0197). Nel caso del TAXOL, le cifre corrispondenti sono aumentate dal 17% al 41% (P = 0,0002). Nei pazienti trattati con AC più trastuzumab (n=143), il tempo medio (mediano) alla progressione della malattia è stato di 7,8 mesi, mentre per i pazienti trattati con il solo protocollo AC è stato di 6,1 mesi (n=138) (P=0,0004). Per il braccio TAXOL, il beneficio associato a trastuzumab è stato ancora più impressionante: 6,9 mesi (n=92) contro 3,0 (n=96) (P=0,0001). (La breve durata del tempo necessario alla progressione della malattia nel gruppo trattato con TAXOL da solo è probabilmente dovuta alla prognosi molto sfavorevole dei pazienti di questo gruppo. Ciò rende i risultati ottenuti nel gruppo di pazienti trattati con TAXOL in combinazione con trastuzumab, in cui la prognosi era altrettanto povero, anzi più interessante). Anche il tempo al fallimento del trattamento è aumentato con l’aggiunta di trastuzumab, da 5,6 a 7,2 mesi per AC e da 2,9 a 5,8 mesi per TAXOL; Come risulta dai dati ottenuti, ciò ha portato ad un aumento altamente significativo della sopravvivenza globale di circa il 25%. Quando trattati con la combinazione di trastuzumab/doxorubicina/ciclofosfamide, sono state osservate complicanze cardiotossiche nel 27% dei pazienti (rispetto al 7% di quelli trattati con il solo AC). Per TAXOL i valori corrispondenti erano del 12% in combinazione con trastuzumab e dell'1% in caso di monoterapia; Va ricordato che quasi tutti i pazienti del gruppo sperimentale che hanno ricevuto TAXOL avevano precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline come terapia adiuvante. La cardiotossicità di TAXOL in combinazione con trastuzumab, che è significativamente meno pronunciata rispetto alla cardiotossicità della combinazione antraciclina + trastuzumab, può riflettere un effetto “memoria” della precedente tossicità subclinica dell’antraciclina.
Questi risultati indicano progressi significativi nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2, ma il loro significato non si ferma qui. Le conclusioni tratte dai dati ottenuti sono importanti per creare forme di trattamento più avanzate in futuro. Questo studio dimostra l'importanza del targeting combinato di bersagli, in questo caso microtubulina e HER-2. Inoltre, prendere di mira le tirosin chinasi legate alla membrana della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico è solo un approccio possibile per colpire terapeuticamente la segnalazione mitotica. Ad esempio, un meccanismo universale per controllare la crescita cellulare è il percorso determinato dal gene ras. Per il funzionamento di questo gene prodotto proteico deve essere processato nella cellula da un enzima chiamato farnesil transferasi. Molti tumori (circa il 30%) presentano un gene Ras anomalo, che consente alle cellule tumorali di eludere i normali meccanismi che controllano la crescita. Per trattare questi tumori è stata sviluppata una classe di farmaci chiamati inibitori della farnesil transferasi (FTI), che sono notevolmente non tossici per le cellule normali. Tuttavia, i tumori al seno solo in alcuni casi hanno un Ras anormale, quindi in precedenza si presumeva che nella maggior parte dei casi gli IFT non avessero attività antitumorale. Tuttavia, gli scienziati dello Sloan-Kettering Cancer Center hanno dimostrato che, contrariamente alle aspettative, l’IFT causa la morte delle cellule del cancro al seno nonostante la presenza di Ras normale, probabilmente perché l’IFT aumenta p21 e p53. Di ancora maggiore interesse è la pronunciata sinergia tra IFT e TAXOL e gli anticorpi contro HER-2 e i recettori del fattore di crescita epidermico. Si tratta chiaramente di un’area di notevole interesse e sono attualmente in fase di pianificazione studi clinici.
Sebbene i processi di regolazione della mitosi rimangano ancora il principale bersaglio dell'effetto citotossico terapia farmacologica, i recenti progressi nella tecnologia dei vaccini potrebbero annunciare un’era di immunoterapia efficace. IN Centro oncologico Sloan-Kettering, ad esempio, abbiamo immunizzato tre gruppi di pazienti con cancro al seno classificati come ad alto rischio con tre diversi peptidi MUC1 contenenti 30-32 aminoacidi (ripetizioni 1_ della ripetizione di 20 aminoacidi di MUC1). Tutti i pazienti hanno avuto una risposta sierologica ai peptidi utilizzati per l'immunizzazione e sono stati rilevati anticorpi con titoli elevati, sebbene i sieri risultanti abbiano reagito solo minimamente o per nulla con MUC1 fissato sulle cellule tumorali. Recentemente è diventato chiaro che la glicosilazione dei residui di serina e treonina in MUC1 può alterare o addirittura aumentare l'antigenicità di MUC1, ed è stato possibile ottenere glicopeptidi MUC1 glicosilati in quantità sufficienti per gli studi clinici di vaccinazione attualmente in corso. Esistono molti altri bersagli per un simile attacco immunologico contro le cellule del cancro al seno e prevediamo di iniziare una sperimentazione multicentrica di un vaccino multivalente entro la fine del 2000.
Possiamo aspettarci che le immunoterapie mirate saranno più preziose all’interno di un approccio basato sulla citoriduzione, che utilizza in modo ottimale le più recenti conoscenze riguardanti la regolazione della mitosi e dei suoi disturbi. Rispettivamente, ricerca moderna in Oncologia Clinica stanno prendendo di mira alcune delle più grandi “aree sconosciute” mentre esploriamo i meccanismi cellulari che sono così opportunamente danneggiati da vecchie e nuove forme di manipolazione farmacologica della mitosi. La conoscenza acquisita da tale ricerca non solo ci aiuterà a creare soluzioni più efficaci farmaci, ma scegli anche il massimo forme efficaci trattamenti basati sulla costruzione razionale di un profilo cellulare tumorale, come, ad esempio, nel caso della determinazione di HER-2 e molecole correlate. Questi approcci, combinati con i progressi nella nostra comprensione della cinetica di crescita del tumore, porteranno sicuramente a un miglioramento della terapia del cancro al seno, che è il nostro obiettivo finale.
Lezione 28
PROMOZIONI SANGUINAMENTO
FARMACI ANTITUMORALI
Gli elementi formati del sangue hanno vita breve:
I globuli rossi vivono 3 – 4 mesi
Granulociti – diversi giorni (fino a una settimana)
Piastrine – 7-12 giorni
La proliferazione e la differenziazione primaria delle cellule staminali verso l'eritro e la leucopoiesi sono regolate da ormoni tessuto-specifici - fattori di crescita proteici
Lo stimolatore principale che innesca la differenziazione e la proliferazione delle cellule dell'eritropoiesi è l'ormone glicoproteico dei reni: l'eritropoietina.
Farmaci antianemici
Carenza di ferro o anemia ipocromica
Questa è una delle forme più comuni di anemia
Cause di carenza di ferro nel corpo
A. Aumento dei bisogni
1. Nei neonati, soprattutto quelli prematuri
2. Nei bambini durante i periodi di rapida crescita
3. Nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento
4. Condizioni estreme per il corpo
Lungo soggiorno negli altopiani
B. Assorbimento inadeguato
5. Dopo la gastrectomia
6. Per malattie gravi dell'intestino tenue che portano alla sindrome
malassorbimento generalizzato (una combinazione di ipovitaminosi, anemia e
ipoproteinemia causata da malassorbimento nell’intestino tenue)
Sanguinamento mestruale
Sanguinamento asintomatico nel tratto gastrointestinale
Massiccia perdita di sangue se è stata effettuata la compensazione del deficit di BCC
sostituti del plasma
Il trattamento principale per l’anemia ipocromica sono gli integratori di ferro.
Il fabbisogno giornaliero di ferro negli alimenti per un adulto sano è di circa 0,2 mg/kg (considerando che circa il 5–10% del ferro viene riassorbito). È 3 volte più alto nei bambini piccoli e 5 volte più alto nei neonati
Sono i bambini che spesso sviluppano carenza di ferro
Rallentamento della crescita e dello sviluppo,
Pelle pallida,
Letargia,
Debolezza
dare le vertigini
Svenimento
Distribuzione del ferro nel corpo
1. Fino al 70% del ferro (3 - 4 grammi) fa parte dell'emoglobina
2. Circa il 10 – 20% del ferro viene depositato sotto forma di ferritina ed emosiderina
3. Circa il 10% del ferro fa parte della proteina muscolare: mioglobina
4. Circa l'1% del ferro è contenuto nei citocromi degli enzimi respiratori e in altri enzimi,
e anche in combinazione con la proteina di trasporto del sangue – transferrina
Fonti di ferro e sua farmacocinetica
1. Molti alimenti sono fonti di ferro:
Per lo più verdure a foglia
Agrumi
In misura minore - altre verdure e frutta
Cereali
Carne e pesce
2. L'assorbimento del ferro è migliorato dagli acidi organici
Ascorbico
Mela
Limone
Fumarovaya
3. Compromettere l'assorbimento (formando composti precipitati e non riassorbibili con il ferro)
Sali di calcio
Fosfati
Tetracicline
4. Si verifica l'assorbimento del ferro soltanto! nel duodeno e nel digiuno superiore
5. Viene assorbita solo la forma ridotta (ferrosa) del ferro (Fe2+).
in bivalente e solo allora viene riassorbito nel sangue
7. Ferroso Il ferro si diffonde nel sangue, dove si lega alla proteina di trasporto
plasma - transferrina e insieme ad essa viene fornita agli organi dei consumatori
8. Una parte del ferro alimentare non reclamato dalla transferrina è legata nelle cellule della mucosa intestinale
con una speciale proteina apoferritina e si deposita sotto forma di ferritina
9. Se necessario, l'apoferritina dona ferro alla transferrina, ma principalmente! protegge
l’organismo dall’eccesso di ferro (la cosiddetta cortina di ferritina)
10. Il deposito principale di ferro ferroso nel corpo è:
Milza
11. Se necessario, viene nuovamente assorbito dalla transferrina e rilasciato ai tessuti bisognosi
e soprattutto al midollo osseo
12. Non esiste un meccanismo speciale per rimuovere il ferro dal corpo.
13. Piccole quantità di ferro vengono perse nelle cellule epiteliali intestinali
14. Tracce di ferro vengono escrete nella bile, nelle urine e nel sudore.
15. Tutte le perdite di cui sopra ammontano a non più di 1 mg di ferro al giorno
16. Poiché la capacità del corpo di espellere il ferro è limitata, è necessario regolarne il livello
il ferro si ottiene modificando l'assorbimento intestinale del ferro a seconda
bisogni del corpo
Trattamento con integratori di ferro
Il trattamento con integratori di ferro viene effettuato principalmente per via orale.
Preparazioni precedentemente popolari di ferro ferrico, i suoi sali con acido fitico e glicerofosfato sono oggi considerati irrazionali
Al momento vengono praticamente utilizzati solo sali ferrosi di ferro:
1. Solfato – Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Gluconato – Ferronal
3. Cloruro – Emofora
4. Fumarato – Eferolo
La terapia per l'anemia ipocromica continua per 3-6 mesi e i primi segni di miglioramento con un trattamento razionale compaiono dopo 5-7 giorni (aumento del numero di reticolociti nel sangue). La quantità di emoglobina inizia ad aumentare solo dopo 2 - 3 settimane e raggiunge la normalità dopo 1 - 3 mesi.
Al piano di trattamento include anche:
1. Buona alimentazione
2. Fornire al corpo vitamine C, B6, Bc, B1, ecc.
3. Fornire al corpo microelementi – Cu, Co, Zn
Il dosaggio viene effettuato sulla base delle seguenti considerazioni:
1. In caso di anemia ipocromica, per costruire emoglobina, è necessario fornire 50 - 100 mg di elementi elementari
ferro ferroso al giorno
2. In media, il 25% del ferro assunto per via orale viene assorbito (solfato e fumarato sono migliori, il gluconato è peggiore)
3. Diverse preparazioni di ferro contengono quantità diverse di ferro ferroso (solitamente da 40 a 70-100
Molti ematologi sono scettici ai preparati di ferro ad azione prolungata rivestiti con un rivestimento resistente agli acidi, poiché tali forme di dosaggio rilasciano ferro al di sotto della zona fisiologica di riassorbimento e il suo grado diminuisce.
Terapia parenterale L'integrazione di ferro viene effettuata solo in casi di accertata carenza di ferro quando i pazienti non sono in grado di tollerare o assorbire i farmaci per via orale, nonché nei pazienti con perdita di sangue cronica, quando la somministrazione orale non è sufficiente. Riguarda O:
Pazienti dopo resezione dello stomaco e del duodeno
Pazienti con malattie infiammatorie dell'intestino tenue prossimale
Pazienti con malassorbimento
Pazienti con significativa perdita di sangue cronica dovuta a lesioni che non possono essere
resecare (ad esempio, con teleangectosi emorragica ereditaria - una forma
l'angectasia è una dilatazione locale dei capillari e dei piccoli vasi, spesso sulla pelle del viso.
La malattia è polietiologica, a volte determinata dai farmaci, ad esempio con
uso di corticosteroidi)
Effetti collaterali della terapia con ferro
Per uso enterale
1. Nausea
2. Disagio nella regione epigastrica
3. Dolore crampiforme all'addome
6. Feci nere
Per uso parenterale
1. Dolore locale
2. Flebite
3. Colorazione marrone dei tessuti nel sito di iniezione
4. Mal di testa
5. Vertigini
6. Febbre
7. Nausea
9. Artralgia
10. Dolore alla schiena e alle articolazioni
11. Orticaria
12. Broncospasmo
13. Tachicardia
14. Reazioni allergiche
15. A volte – shock anafilattico
Avvelenamento acuto con preparati a base di ferro
Si verifica quasi esclusivamente nei bambini. Se gli adulti tollerano grandi dosi integratori di ferro per via orale senza gravi conseguenze, quindi nei bambini l'assunzione di sole 10 compresse può essere fatale. Pertanto, tutti gli integratori di ferro devono essere conservati in contenitori ermeticamente chiusi, lontano dalla portata dei bambini.
Grandi quantità di ferro per via orale possono causare gastroenterite con diarrea sanguinolenta seguita da mancanza di respiro, alterazione della coscienza e shock. Spesso si osserva qualche miglioramento, ma possono seguire grave acidosi metabolica, coma e morte.
Avvelenamento cronico con preparati a base di ferro
La tossicità cronica o il sovraccarico di ferro è noto anche come emocromatosi o emosiderosi.
È caratterizzata dal deposito di ferro in eccesso nel cuore, nel fegato, nel pancreas e in altri organi e tessuti, che può portare al collasso degli organi e alla morte.
Per rimuovere il ferro in eccesso vengono utilizzati complessoni che si legano fortemente al ferro e ne accelerano il rilascio di 4-5 volte - deferoxamina
Anemia megaloblastica o ipercromica
Gli MBA sono causati dalla carenza di vitamina B12 e (meno comunemente) dalla carenza di acido folico.
Questo tipo di anemia può derivare da:
1. Perdita primaria fattore interno"Mucosa gastrica - malattia di Addison-Birmer
2. Gastrectomia totale per cancro o ulcere
3. Processi atrofici nella mucosa dello stomaco e del duodeno
4. Vaste infestazioni da tenia
5. Mangiare esclusivamente cibi vegetali
6. Uso di agenti citostatici - antimetaboliti e agenti alchilanti
Meccanismo di violazione
Poiché il principale difetto di queste carenze vitaminiche è una violazione della sintesi del DNA, la divisione cellulare viene soppressa mentre la sintesi di proteine e RNA viene preservata.
Ciò si traduce nella formazione di grandi globuli rossi (macrocitici) con un elevato rapporto RNA:DNA.
Tali globuli rossi sono anormali ed estremamente sensibili alle conseguenze distruttive.
Inoltre, la loro capacità di trasportare ossigeno è drasticamente ridotta.
Un esame morfologico del midollo osseo rivela un'abbondanza di cellule, un aumento del numero di precursori anomali dei globuli rossi (megaloblasti), ma un numero estremamente piccolo di cellule che maturano in globuli rossi normali.
Vitamine del gruppo B 12 e B Con
Vitamina B12è costituito da un anello simile alla porfirina con un atomo di cobalto centrale legato ad un nucleotide
Gli alimenti contenenti vitamina B12 contengono:
4. Latticini
Tuttavia, la fonte principale è la sintesi microbica, poiché questa vitamina non viene sintetizzata da piante o animali.
A volte la vitamina B12 viene chiamata “ fattore esterno“Castla è in contrasto con il fattore intrinseco, che viene secreto nello stomaco.
Acido folicoè costituito da un eterociclo di pteridina, PABA e acido glutammico.
Fonti più ricche:
4. Verdure verdi
Farmacocinetica B 12 e B Con
Con una normale dieta mista, una persona riceve 5-20 mcg di vitamina B12 al giorno, di cui 1-5 mcg vengono normalmente assorbiti con un fabbisogno giornaliero di 2 mcg.
La Vit.B12 viene assorbita in quantità fisiologiche solo in presenza del fattore di Castle intrinseco, una glicoproteina dal peso molecolare di circa 50mila dalton, che viene secreta dalle cellule parietali della mucosa dello stomaco.
In combinazione con la vitamina B12, rilasciata dal cibo nello stomaco e nel duodeno, questo fattore viene assorbito nel cieco distale attraverso un meccanismo di trasporto dei recettori altamente specifico.
Dopo l'assorbimento, la vitamina B12 legata alla glicoproteina plasmatica transcobalamina II viene trasportata nella cellula.
La vitamina B12 in eccesso si deposita nel fegato (fino a 300 - 5000 mcg).
Solo tracce vengono perse nelle urine e nelle feci.
Poiché il fabbisogno normale del corpo è di circa 2 mcg, ci vorranno 5 anni interi affinché il corpo esaurisca tutte le sue riserve se l’assorbimento della vitamina B12 si interrompe e inizia l’MBA.
Il fabbisogno giornaliero di vit.Vs è di circa 0,2 mg, ma le donne in gravidanza e in allattamento ne richiedono quantità doppie.
Nelle cellule della mucosa intestinale, la reduttasi ripristina la vitamina Bc in acido tetraidrofolico e, se questo processo viene interrotto, l'assorbimento ne risente.
Di solito, l'assorbimento della vitamina B nell'intestino tenue avviene rapidamente e quasi completamente.
Il corpo di un adulto contiene 7-12 mg di folato, di cui il 50-70% si trova nel fegato. Questa riserva è sufficiente per 3 – 5 mesi con la completa cessazione dell’apporto vitaminico dall’esterno.
Ruolo fisiologico B 12 e B Con
Nelle cellule, la vitamina B12 controlla due reazioni molto importanti:
1. Conversione dell'acido metilmalonico in succinico
2. Conversione dell'omocisteina in metionina (questa reazione è associata alla vit.Vs)
La violazione della prima reazione porta alla formazione e all'incorporazione di sostanze anormali acidi grassi nelle membrane cellulari con danno alla loro funzione e al processo di formazione delle guaine mieliniche fibre nervose, principalmente nel sistema nervoso centrale.
Il risultato sono numerosi disturbi neurologici progressivi
La violazione della seconda reazione è accompagnata dall'accumulo di omocisteina e dalla rimozione della vit.Bc dalla sua circolazione in reazioni biochimiche Sintesi del DNA
Il ruolo dell'acido tetraidrofolico nelle reazioni biochimiche è:
1. Trasferimento di radicali monocarbonici (metile, formiato, ecc.) All'atomo di azoto di amminoacidi e altri composti, cioè partecipazione all'assemblaggio di basi puriniche e pirimidiniche di RNA, DNA e macroerg.
Di particolare importanza è la sintesi (insieme alla vitamina B12) del nucleotide timidina, che è carente per le cellule e limita la velocità di replicazione del DNA e la divisione cellulare.
I cofattori formati dall'acido tetraidrofolico sono diversi in questi processi:
Nella sintesi delle basi puriniche N 10 -formato-THF è un cofattore:
- per l'enzimafosforibosilglicinamide-formiltransferasi, effettuando la trasformazione FR-glicinamide in FR-formilglicinammide , E
- per l'enzimaFR-aminoimidazolo carbossammide-formiltransferasi, trasformandosi Da FR-5-ammino-4-imidazolo carbossammide a FR-5-formamidoimidazolo-4-carbossammide
Nella sintesi delle basi pirimidiniche THFCOMEN 5 , N 10 -metilene-THFè un cofattoretimidilato sintasiin sintesi dTMP da scarico .
Nella sintesi della metionina dall'omocisteina THFCOMEN 5 -metile-THFè un cofattore per l'enzima5-metiltetraidrofolato omocisteina-S-metiltransferasi.
2. Partecipazione allo scambio di istidina, serina, glicina, acido glutammico e, insieme alla vitamina B12, alla sintesi della metionina (indirettamente nella protezione dell'endotelio vascolare nella fase iniziale dei cambiamenti sclerotici)
3. Il ruolo specifico dell'agente riducente nelle prime fasi della sintesi di KA e serotonina.
Trattamento dell'anemia megaloblastica
Il dosaggio e il regime di trattamento della vit.B12 sono stabiliti da un ematologo specialista
Tipicamente, la vitamina B12 o (che è meglio) l'idrossicobalamina viene iniettata nel muscolo in dosi elevate (100 - 1000 mcg) (per ripristinare il suo deposito nel fegato) ogni giorno o a giorni alterni per 1 - 2 settimane. Quindi effettuare la terapia di mantenimento 1 volta al mese per tutta la vita
L'eritropoiesi risponde al trattamento già nei primi due giorni, i reticolociti compaiono nel sangue nei giorni 2-3, il loro numero raggiunge il massimo entro i giorni 5-10, la natura e il contenuto dell'emoglobina in essi contenuti ritorna normale dopo 1-2 mesi
La vitamina B12 è ben tollerata anche a dosi elevate, no reazioni avverse e complicazioni
Le cliniche spesso riscontrano una carenza secondaria di vitamina B nel trattamento di malattie concomitanti:
1. Alcuni anticonvulsivanti (difenina, examidina, fenobarbital, ecc.)
2. Isoniazide
3. Contraccettivi ormonali
4. Anemia emolitica
5. Leucemia
6. Malattie oncologiche
7. Alcolismo
Poiché il folato è ben assorbito, la carenza può essere colmata con la somministrazione orale di 10 - 20 mg al giorno.
La risposta al trattamento per l’anemia è rapida:
I livelli di emoglobina iniziano ad aumentare già nella prima settimana di trattamento.
La correzione completa dell'anemia, compreso l'MBA BC-dipendente, viene ottenuta all'interno
12 mesi
Il sole è ben tollerato anche in dosi eccessive, le reazioni allergiche si osservano solo in casi molto rari
Anemia ipoplastica (aplastica) e pancitonemia
Questa patologia è associata a danni ai meccanismi iniziali (basiali) dell'ematopoiesi:
Oppure a livello delle cellule staminali: in questo caso soffrono tutti i rami dell'ematopoiesi (pancitopenia) e il contenuto di globuli rossi, leucociti e piastrine nel sangue diminuisce.
Oppure nei primi stadi dell'eritropoiesi - in questo caso, prevalentemente il ramo eritroide soffre di una soppressione dell'eritropoiesi profonda (forma aplastica) o meno profonda (forma ipoplastica).
Questi disturbi rappresentano una minaccia per la vita del paziente e sono difficili da trattare. Ci sono alcune ragioni per tali violazioni:
I. Effetto diretto sul midollo osseo
Veleni industriali (ad esempio benzene)
Tossine batteriche
Alcuni farmaci (cloramfenicolo, chingamina, chinino, PAS, difenina, esamedina, butadione,
preparati d'oro, preparati di mercurio, preparati di arsenico, molti antitumorali
fondi, ecc.)
II. I danni possono essere causati dalle radiazioni ionizzanti e dai radionucleotidi (in particolare l'isotopo radioattivo dello stronzio)
III. In molti casi il meccanismo appare più complesso e prevede reazioni tossico-allergiche (“aggressione autoimmune”)
Quasi non si presta trattamento dell’anemia aplastica e praticamente incurabile Pancitopenia aplastica (panmieloftisi)
Un certo successo nel trattamento dell'anemia ipoplastica è associato alla scoperta dei fattori di crescita ematopoietici
L'eritropoietina è un ormone glicopeptidico dei reni (mm > 30mila dalton) - prodotto dalle cellule interstiziali dei tubuli e secreto come correttore dell'eritropoiesi in risposta all'ipossia di varia origine:
1. Perdita di sangue
2. Disturbi circolatori
3. Calo dei livelli di emoglobina
4. Carenza di ferro e di globuli rossi
5. Grave stress (le cellule hanno beta-2-AR sulle loro membrane)
Il grado di autoregolazione dell'eritropoiesi è piuttosto elevato, ma è bruscamente interrotto in caso di malattie renali parallele. È allora che i preparati di eritropoietina hanno il maggiore effetto terapeutico.
L'eritropoiesi reagisce più debole alla somministrazione di eritropoietina nei pazienti con reni sani - hanno anche molto del proprio ormone. Tuttavia, esiste un effetto terapeutico, ma per ottenerlo sono necessarie grandi dosi.
Preparazioni e trattamenti con eritropoietina
L'industria produce un ormone ricombinante umano: epoetina-alfa = eprex.
Epoetina alfa = eprex viene dosata in unità e somministrata per via sottocutanea o endovenosa.
T 0,5 circa 4 – 13 ore
Il regime di utilizzo è determinato da un ematologo sulla base dei risultati del controllo di laboratorio.
La durata del trattamento è solitamente di circa 3 settimane
Indicazioni per l'uso di epoetina alfa=eprex
1. Anemia che accompagna la malattia renale cronica
2. Anemia ipo e aplastica
3. Malattie maligne del midollo osseo
4. Nei bambini prematuri
5. Anemia che accompagna il trattamento dell'AIDS con zidovudina, ecc.
6. Per il cancro
7. Con sepsi
8. Sovraccarico di ferro
Con una reazione positiva al farmaco, l'aumento del numero dei reticolociti nel sangue inizia il 10° giorno, e dell'emoglobina e dell'ematocrito – dalla 2a alla 6a settimana di trattamento
La mancanza di risposta all'ormone è spesso dovuta a: 1) dosaggio insufficiente, 2) carenza di ferro, 3) carenza di vitamina B.
Epoetina alfa=Eprex è ben tollerata. Se il trattamento è troppo forzato e non è possibile un controllo insufficiente, può verificarsi un aumento della pressione sanguigna (cautela in caso di ipertensione) e una tendenza alla formazione di trombi
In futuro, per l'anemia aplastica e la pancitopenia sarà possibile utilizzare il fattore stimolante le colonie di cellule staminali, che stimolano la proliferazione nella fase iniziale dell'ematopoiesi.
Nelle forme iniziali di anemia aplastica e nel suo decorso moderatamente grave (forma ipoplastica), il trattamento con steroidi anabolizzanti (Nerobol, ecc.) può avere successo. Steroide anabolizzante utilizzato in cicli lunghi (10–20 mesi) con somministrazione giornaliera.
Qualsiasi metodo di trattamento dell'anemia aplastica richiede la fornitura obbligatoria del processo con una gamma completa di vitamine, microelementi e aminoacidi. IN urgentemente e nel corso della farmacoterapia, quando le condizioni del paziente peggiorano, ricorrono a trasfusioni di sangue, globuli rossi e antibiotici secondo le indicazioni.
Anemia emolitica
L'emolisi intravascolare e del midollo osseo è spesso causata dal ventricolo sinistro.
Nella sua forma acuta, l'anemia emolitica può essere pericolosa per la vita, poiché porta ad una crescente carenza di ossigeno e ad una diminuzione della funzionalità renale con grave oliguria (diminuzione della minzione a 800 - 300 ml di urina al giorno) e sviluppo di uremia (auto -avvelenamenti dell'organismo dovuti a ritenzione di scorie azotate nel sangue, acidosi, disturbi dell'equilibrio elettrolitico, idrico e osmotico).
La causa immediata dell'emolisi è il danno alle membrane dei globuli rossi a causa di:
1. Effetto citotossico diretto degli xenobiotici, compresi i farmaci
Ossidazione dei lipidi di membrana
La formazione della metaemoglobina è un derivato dell'Hb (MtHb), che non ha la capacità di trasportare ossigeno
Inibizione enzimatica
Molto spesso questi effetti collaterali causano:
1) Aminazina e suoi analoghi
2) Salicilati
3) Sulfamidici
4) Paracetamolo
6) Barbiturici, ecc.
2. Legame dei farmaci alle membrane degli eritrociti, con conseguente modifica delle proprietà antigeniche della superficie della membrana.
Risulta essere "estranea". sistema immunitario e quest'ultimo risponde producendo anticorpi che lisano i globuli rossi alterati
Questo meccanismo di emolisi è caratteristico di 7) penicilline, 8) cefalosporine, 9) metildopa, ecc.
3. Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche che, una volta modificate, acquisiscono anche proprietà antigeniche.
In risposta a ciò, il sistema immunitario produce anticorpi che si legano in un complesso farmaco-proteina-anticorpo e attivano il complemento (un sistema immunologico costituito da 18 varie proteine siero sanguigno) e di conseguenza le membrane dei globuli rossi vengono danneggiate.
Si ritiene che ad un certo punto del danno alle membrane degli eritrociti, gli agenti aggressivi siano inclusi nel patologico i radicali liberi, che ossidano i lipidi di membrana e interrompono drasticamente le loro funzioni, inclusa la proprietà di semipermeabilità.
Pertanto, si ritiene opportuno prescrivere immediatamente antiossidanti in dosi sufficienti. Vitamina E, di cui viene solitamente utilizzato l'acetato soluzione di olio assunto per via orale in dosi gradualmente decrescenti, a partire da 300-500 mg/die all'inizio della terapia e fino alla cessazione dell'emolisi.
Il farmaco che ha causato l'emolisi viene naturalmente sospeso.
In caso di emolisi acuta crescente, ricorrono alla somministrazione endovenosa di glucocorticoidi (prednisolone, ecc.) E all'infusione di globuli rossi.
Il monitoraggio e il mantenimento della funzionalità renale svolgono un ruolo importante; nei casi più gravi viene utilizzata l'emodialisi
FARMACI CHE INFLUENZANO LA LEUCOPEISI
Patogenesi
Il danno al ramo mieloide dell'ematopoiesi avviene per gli stessi motivi del ramo eritroide, ma con un maggiore tropismo per i globuli bianchi di veleni, fattori tossico-allergici, radiazioni, ecc.
Molti farmaci sopprimono la leucopoiesi in un modo o nell'altro
Pirazoloni – analgin, butadione
Sulfamidici, compresi antidiabetici e diuretici di questa struttura
Antiepilettici e molti altri
Spesso la leucopoiesi viene interrotta dall'eritropoiesi, apparentemente come risultato azione primaria veleni sulle cellule staminali del midollo osseo (pancitopenia), fino alla forma aplastica estrema (panmieloftisi) con prognosi infausta
Il termine “leucopenia” è più generale (si riferisce essenzialmente alla compromissione della produzione di globuli bianchi in generale).
Se intendiamo prevalentemente l'inibizione dei neutrofili (granulociti), parliamo di neutropenia, granulocitopenia o agranulocitosi. Nell'uso medico, tutti questi termini sono usati in modo intercambiabile.
Spesso le prime manifestazioni registrate di leucopenia sono:
Tonsillite agranulocitica
Lesioni pustolose persistenti della pelle e delle sue appendici
Il risultato di un disturbo articolare o parziale nella produzione dei megacariociti è la trombocitopenia con microemorragie pelle e mucose con leggera pressione o contusioni.
Per il trattamento delle forme gravi di leucopenia, come misure temporanee vengono utilizzate trasfusioni di sangue, leucociti e piastrine.
La farmacoterapia con steroidi anabolizzanti non steroidei - metiluracile, pentossile - così come alcuni farmaci con un meccanismo d'azione poco chiaro - leucogeno, ecc. - è la più accessibile, ma è efficace solo per le forme moderate di leucopenia
Terapia con preparati ricombinanti di fattori stimolanti le colonie (CSF), prodotti da:
Granulociti CSF=Neurogeno=Granociti
Granulociti-macrofagi liquorali=Leucomax
Si tratta di citochine naturali fisiologiche di natura polipeptidica (mm di 5mila Dalton o più), prodotte dalle cellule del midollo osseo, dall'endotelio vascolare, dai linfociti e, apparentemente, da altri tessuti.
Indicazioni per l'uso di Leukomax e Leukogen
1. Gravi disturbi dell'ematopoiesi mieloide con pancitopenia (anemia aplastica)
2. Prevenzione e trattamento delle lesioni da leucopoiesi in corso di chemioterapia con citostatici
malattie oncologiche (escluse quelle mieloidi), infezioni da HIV e sue complicanze
3. Condizioni settiche con soppressione della leucopoiesi e dell'immunità
4. Condizioni dopo il trapianto di midollo osseo
Fattori stimolanti le colonie
Questi “fattori” sono un gruppo recentemente scoperto di composti endogeni fisiologicamente attivi con struttura polipeptidica ad alto peso molecolare legati alle citochine.
Hanno la capacità specifica di legarsi ai recettori delle cellule ematopoietiche e di stimolarne la proliferazione, la differenziazione e l'attività funzionale.
Migliorando la differenziazione dei precursori delle cellule del sangue mieloidi, accelerano la formazione di granulociti e macrofagi.
Diversi composti di questo gruppo differiscono nel loro effetto sulle colonie ematopoietiche. Alcuni stimolano prevalentemente la formazione dei granulociti, mentre altri hanno una maggiore influenza sulla formazione dei macrofagi. Non hanno un effetto pronunciato sui globuli rossi e sulle piastrine.
Questi composti sono considerati stimolatori endogeni della neutropoiesi - sostanze antineutropeniche.
Negli anni '90. Utilizzando metodi di ingegneria genetica, è stato possibile creare fattori ricombinanti stimolanti le colonie e introdurli nella pratica medica come farmaci.
I farmaci attualmente utilizzati in questo gruppo sono: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Indicazioni per l'uso
1. Prevenzione e trattamento vari tipi neutropenia (e prevenzione della diminuzione associata della resistenza alle complicanze infettive)
2. Prevenzione e trattamento delle complicanze nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva
3. Sindrome mielodisplastica e anemia aplastica
4. Migliorare la tollerabilità dei farmaci immunosoppressori durante il trapianto di midollo osseo
5. Ridurre l'effetto tossico sui germogli delle cellule del sangue del ganciclovir, usato per trattare l'AIDS
6. Prevenzione dei disturbi ematopoietici e miglioramento dello stato immunitario nelle persone infette da HIV e altre infezioni.
Filgrastim=Neupogeno=Neupogeno
Polipeptide (non glicolizzato) contenente 175 residui aminoacidici. Peso molecolare 8.800 dalton.
Ottenuto mediante ingegneria genetica utilizzando Escherichia coli.
Stimola la granulocitopoiesi. Interagendo con i recettori sulla superficie delle cellule ematopoietiche, accelera la biosintesi e il rilascio dei neutrofili nel midollo osseo.
Utilizzato per via endovenosa e sottocutanea.
Le dosi vengono stabilite individualmente in base alle indicazioni, alla gravità del processo e alla sensibilità del paziente al farmaco.
Farmaci che inibiscono l'eritropoiesi
Utilizzato per la policitemia (eritremia) - una delle opzioni leucemia cronica, ma solo gli eritrociti sono il substrato. La malattia si manifesta:
1. Colore della pelle rosso ciliegia,
2. Prurito alla pelle
3. Dolore alle ossa e alle dita
4. Numerose trombosi
5. Numerosi sanguinamenti
6. Emoglobina superiore a 180 g/l
7. Aumento dell'ematocrito
Uno di questi rimedi è una soluzione di fosfato di sodio marcato con fosforo-32 (Na 2 H 32 PO 4). Il suo utilizzo porta ad una diminuzione del numero di globuli rossi e piastrine. Somministrato per via endovenosa o orale. Dosato in millicurie (mCi)
Farmaci antitumorali (antiblastoma).
I. Farmaci non ormonali
A. Agenti alchilanti
1. Ciclofosfamide = Ciclofosfamide
2. Tiofosfamide=TioTEF
3. Busulfan=Mielosano
4. Nitrosometilurea = Metinur
5. Cisplastina=Platidiam
6. Carboplatino=Paraplatino
B. Antimetaboliti
A) Acido folico
7. Metotrexato=Trexan
B) Nucleotidi purinici
8. Mercaptopurina=leucerina
B) Nucleotidi pirimidinici
9. Fluorouracile=Fluorouracile
B. Droghe origine vegetale
10. Vincristina = Onkovin
11. Etoposide=Vepezid
12. Paclitaxel=taxolo
D. Antibiotici antitumorali
13. Dactinomicina=Actinomicina-D
14. Doxorubicina=Adriamicina
15. Mitoxantrone
D. Modificatori di reazioni biologiche
A) Interleuchine
16. Aldesleuchina = Roncoleuchina – interleuchina-2 ricombinante
B) Interferoni
17. Reaferon = Realdiron – interferoni α ricombinanti
18. Imukin – interferone γ ricombinante
B) Retinoidi
19. Tretinoina=Vesanoide
E. Farmaci non ormonali di diversi gruppi
20. Asparaginasi = Krasnitina
21. Rituximab=MabThera
22. Imatinib=Gleevec
II. Farmaci ormonali e antiormonali
A. Glucocorticoidi
23. Prednisolone
24. Metilprednisolone=Urbazon
B. Inibitori della sintesi dei glucocorticoidi
25. Cloditano=Mitotano
26. Aminoglutetimide = Mamomit
B. Farmaci androgeni
27. Testosterone propionato = Androfort
28. Medrosterone propionato = Drostanolone propionato
D. Farmaci antiandrogeni
29. Ciproterone acetato = Androcur
30. Flutamide=Flucinom
D. Farmaci estrogeni
31. Fosfestrolo=Honvan
32. Etinilestradiolo=Microfollina
E. Antiestrogeni
33. Temoxifene=Nolvadex
34. Toremifene=Faston
G. Farmaci progestinici
35. Noretisterone=Norkolut
36. Medrossiprogesterone acetato = Provera
H. Analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine dell'ipotalamo
37. Buserelin=Suprefatto
38. Goserelin=Zoladex
1. Agenti citotossici
– un ampio gruppo di farmaci eterogenei che costituiscono la base specifica della chemioterapia antitumorale.
A. Agenti alchilanti
Capace di formare legami covalenti irreversibili dei loro radicali alchilici con vari elementi della cellula.
Il legame con le basi guanidiniche del DNA è molto importante
In conseguenza di ciò si formano:
1. Reticolazione delle spire dell'elica e dei filamenti di DNA adiacenti
2. Interruzioni del circuito
3. L'incapacità delle spirali di divergere
4. I codici vengono letti
5. Riduplicazione
6. Le mutazioni si verificano nei geni
Questi farmaci sono classificati come agenti multifunzionali che agiscono su cellule tumorali nelle diverse fasi del loro ciclo di vita
Sono tutti altamente tossici e possono causare:
1. Nausea e vomito (necessita di protezione antiemetica)
2. Sopprimere l'ematopoiesi (neutropenia, trombocitopenia)
3. Ulcerazione della mucosa del tratto gastrointestinale, vescica
Antimetaboliti
Sono analoghi strutturali dei normali metaboliti
Il loro meccanismo d'azione differisce da quello degli agenti alchilanti, ma risultato finaleè la stessa
Le molecole modificate di purine, pirimidine e acido folico competono con i normali metaboliti, li sostituiscono nelle reazioni, ma non possono svolgere la loro funzione. I processi di sintesi delle basi nucleiche del DNA e dell'RNA sono bloccati
A differenza degli agenti alchilanti, agiscono su fissile cellule cancerogene
Le complicazioni sono le stesse degli agenti alchilanti ad eccezione della mercaptopurina e della tioguanina.
Antibiotici antitumorali
Prodotto da alcuni tipi di streptomiceti e attinomiceti.
Rappresentano una classe chimicamente eterogenea con un diverso meccanismo di azione citotossica
Alcuni di essi sono inseriti tra i nucleotidi del DNA, impedendo la sintesi dell'RNA e la duplicazione dei cromosomi.
Altri formano radicali liberi aggressivi e danneggiano le membrane cellulari (comprese quelle del miocardio)
La maggior parte di essi sono specifici del ciclone, ma alcuni, la bleomicina, agiscono sulla divisione delle cellule
Come gli antimetaboliti, mostrano un certo tropismo per alcuni tipi di tumori
Gli effetti collaterali sono numerosi
1. Nausea
3. Febbre grave con disidratazione
4. Ipotensione
5. Reazioni allergiche
6. Shock anafilattico
Alcaloidi vegetali antitumorali
Numerose sostanze naturali della Vinca rosea (Vinblastina, Vincristina), Colchicum (Colcamina), Podophylla (Podofillina, Etoposide), Tasso (Paclitaxel).
Bloccano la formazione o il funzionamento dei microtubuli, che si formano nella cellula prima della divisione e allungano due filamenti di DNA duplicati nelle cellule figlie.
La divisione si ferma, i filamenti di DNA si degradano e la cellula muore.
Agiscono naturalmente solo sulle cellule in fase attiva di divisione, ed inoltre hanno un relativo tropismo tissutale.
Ci sono molte complicazioni e sono fondamentalmente le stesse di altri citostatici.
Ricetta per la lezione 28 (Emopoiesi e agenti antitumorali)
1. Farmaco per il trattamento dell'anemia megaloblastica (ipercromica).
Rp.: Sol. Cianocobalamina 0,01% (0,02%; 0,05%) - 1 ml
D.t.d. N.10 nell'amp.
S. In / m, s / c, / in 1 ml 1 volta al giorno o a giorni alterni
2. Farmaco per il trattamento dell'anemia da carenza di ferro (ipocromica).
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml
D.t.d. N. 10 nell'amp.
S. IM 2-4 ml a giorni alterni
Rp.: Tav. Ferrum Lek N.50
D.S. All'interno, 2 compresse 3 volte al giorno prima dei pasti.
3. Un farmaco del gruppo delle citochine per il trattamento dell'anemia ipoplastica
Rp.: Epoetina alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 nell'amp.
S. P/c, in/in (lentamente) 500 - 10.000 UI 3 volte a settimana
4. Farmaco del gruppo delle citochine per il trattamento dell'agranulocitosi
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S. P/c 500.000 - 1.000.000 UI secondo lo schema
5. Antimetabolita acido folico per il trattamento del cancro ai polmoni
Rp.: Tav. Metotrexato 0,0025 N.50
D.S. All'interno (le dosi e i regimi di trattamento sono selezionati individualmente)
6. Farmaco alchilante per il trattamento del cancro ovarico
Rp.: Tav. Ciclofosfamide 0,05 N.50
D.S. Per via orale secondo lo schema (dose di mantenimento 0,05 - 0,2 2 volte a settimana)
I farmaci citotossici sono diversi dagli altri medicinali capacità di causare danni cellulari irreversibili. Nonostante i citotossici abbiano solitamente anche attività immunosoppressiva, il termine “citotossico” non è sinonimo del termine “immunosoppressore”. Numerosi farmaci hanno attività immunosoppressiva. farmaci farmacologici(ad esempio HA), che non sono citotossici.
I farmaci citotossici hanno meccanismi generali effetti sui processi immunoinfiammatori associati all'eliminazione o alla soppressione dell'attività funzionale delle cellule linfocide sensibilizzate e non sensibilizzate (A. S. Fauci e R. Young, 1993).
Per la cura malattie reumatiche Vengono utilizzati farmaci citotossici di 3 classi principali: agenti alchilanti (ciclofosfamide, clorambucile), analoghi delle purine (azatioprina) e antagonisti dell'acido folico (metotrexato). Come già notato, quest'ultimo non possiede evidente attività citotossica a basse dosi.
Agenti alchilanti
CP e CB sono derivati della senape azotata (senape azotata). Le molecole native di queste sostanze non ne hanno attività biologica; la formazione di metaboliti attivi avviene nel fegato a causa dell'ossidazione nel reticolo endoplasmatico liscio. Forme attive Entrambi i farmaci hanno 2 gruppi cloroetile polifunzionali che formano ioni reattivi, attraverso i quali le sostanze si legano ai gruppi sulfidrilico, amminico, fosfato, idrossile e carbossilico di varie molecole. Questa reazione determina la capacità degli agenti alchilanti di provocare la reticolazione del DNA, dell'RNA e di alcune proteine. Ad esempio, la reticolazione di due filamenti di una molecola di DNA avviene tra coppie vicine di basi di guanina, il che porta all'interruzione della replicazione e della traduzione del DNA e alla morte cellulare.Ciclofosfamide
Proprietà farmacologiche
Il CF è ben assorbito nel tratto gastrointestinale e ha una capacità minima di legare le proteine. I metaboliti attivi e inattivi di CP vengono eliminati dai reni. L'emivita del farmaco è di circa 7 ore, le concentrazioni sieriche di picco vengono raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione. La funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento dell'attività immunosoppressiva e tossica del farmaco.Meccanismo di azione
Danno metaboliti attivi di CP effetto complessivo per tutte le cellule che si dividono rapidamente, specialmente quelle nella fase S ciclo cellulare. Uno dei metaboliti importanti della CP è l'acroleina, la cui formazione è la causa danno tossico Vescia. La CP ha la capacità di influenzare varie fasi della risposta immunitaria cellulare e umorale (A. S. Fauci e K. R. Young, 1993).Chiama:
1) linfopenia T e B assoluta con eliminazione predominante dei linfociti B;
2) soppressione della trasformazione blastica dei linfociti in risposta a stimoli antigenici, ma non mitogeni;
3) soppressione della sintesi anticorpale e ipersensibilità cutanea ritardata;
4) diminuzione del livello di immunoglobuline, sviluppo di ipogammaglobulinemia;
5) soppressione dell'attività funzionale dei linfociti B in vitro.
Tuttavia, insieme all'immunosoppressione, è stato descritto l'effetto immunostimolante della CP, che si ritiene sia associato alla diversa sensibilità dei linfociti T e B agli effetti del farmaco. Gli effetti della CP sul sistema immunitario dipendono in una certa misura dalle caratteristiche della terapia. Ad esempio, ci sono prove che l’uso costante e a lungo termine di basse dosi di CP provoca in misura maggiore la depressione immunità cellulare e la somministrazione intermittente di dosi elevate è associata principalmente alla soppressione dell’immunità umorale.
Recentemente studi sperimentali eseguito su topi transgenici per lo sviluppo spontaneo di malattie autoimmuni, è stato dimostrato che la CP colpisce diverse sottopopolazioni di linfociti T che controllano in misura diseguale la sintesi di anticorpi e autoanticorpi. È stato stabilito che CP sopprime i fattori Th2-dipendenti in misura maggiore rispetto a quelli Th1-dipendenti reazioni immunitarie, che spiega le ragioni della soppressione più pronunciata della sintesi di autoanticorpi durante il trattamento delle malattie autoimmuni con CP (S. J. Schulman e D. Lo, 1994).
Applicazione clinica
La FC è ampiamente utilizzata nel trattamento di varie malattie reumatiche:1. LES: glomerulonefrite, trombocitopenia, polmonite, cerebrovasculite, miosite
2. Vasculite sistemica: granulomatosi di Wegener, periarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome di Churg-Straus, crioglobulinemia mista essenziale, malattia di Behçet, vasculite emorragica, vasculite reumatoide
3. P.A
4. PM/DM
5. Sindrome di Goodpasture
6.SSD
Esistono 2 piani di trattamento di base per la fibrosi cistica: somministrazione orale alla dose di 1-2 mg/kg/die e bolo intermittente somministrazione endovenosa dosi elevate (terapia pulsata) del farmaco (500-1000 mg/m2) durante i primi 3-6 mesi. mensilmente e poi una volta ogni 3 mesi. per 2 anni o più. Con entrambi i regimi di trattamento, si cerca di mantenere il livello di leucociti nei pazienti entro 4000 mm3. Tipicamente, il trattamento con CP (ad eccezione dell'artrite reumatoide) è combinato con la somministrazione di dosi moderate o elevate di GC, inclusa la terapia pulsata.
L'opinione prevalente è che entrambi i regimi di trattamento siano approssimativamente ugualmente efficaci, ma nel contesto della somministrazione endovenosa intermittente, la frequenza delle reazioni tossiche è inferiore rispetto alla somministrazione orale costante (H. A. Austin et al., 1986), tuttavia, quest'ultima è stata dimostrato solo per la nefrite da lupus. Allo stesso tempo, ci sono prove che nei pazienti con granulomatosi di Wegener, la terapia pulsata e la somministrazione orale di CP sono ugualmente efficaci solo in termini di risultati immediati, ma la remissione a lungo termine può essere ottenuta solo con risultati a lungo termine. termine somministrazione orale assunzione giornaliera farmaco (G. S. Hoffman et al., 1991).
Pertanto, la terapia pulsata e la somministrazione a lungo termine di basse dosi di CP sono diverse profilo terapeutico(TR Cupps, 1991). Secondo T. R. Cupps (1990), in alcuni casi, la somministrazione orale di basse dosi di CP presenta vantaggi rispetto alla somministrazione intermittente di dosi elevate. Ad esempio, durante la fase di induzione, il rischio di soppressione del midollo osseo è maggiore nei pazienti trattati con terapia pulsata rispetto ai pazienti che ricevono basse dosi di CP.
Dal momento che il vero cambiamento nel numero di leucociti in sangue periferico dopo la terapia pulsatile diventa evidente dopo 10-20 giorni, la dose di CP può essere modificata solo dopo un mese, mentre con l'assunzione giornaliera del farmaco la dose di CP può essere aggiustata in base al monitoraggio continuo del livello dei leucociti nella periferia sangue e alterazioni della funzionalità renale. Secondo l'autore, il pericolo di reazioni tossiche nelle prime fasi del trattamento con alte dosi di CP è particolarmente elevato nei pazienti con disfunzione di molti organi, con rapida progressione insufficienza renale, ischemia intestinale, così come nei pazienti che ricevono dosi elevate GK.
Durante il trattamento della fibrosi cistica è estremamente necessario monitorare attentamente i parametri di laboratorio. All'inizio del trattamento analisi generale sangue, determinazione dei livelli piastrinici e sedimento urinario deve essere effettuata ogni 7-14 giorni e quando il processo e la dose del farmaco sono stabilizzati - ogni 2-3 mesi. (P. J. Clements e Davis J.,
1986).
LES
L’efficacia della FC nel LES grave è stata dimostrata in una serie di studi aperti e controllati (D. T. Boumpas et al., 1990, 1992; W. J. McCune e D. T. Fox, 1989). Secondo osservazioni a lungo termine (10 anni o più), l’incidenza dell’insufficienza renale e il grado di progressione della nefrite lupica sono significativamente inferiori nei pazienti trattati trattamento combinato CP e GC rispetto ai pazienti trattati solo con GC (A. D. Steinberg e S. Steinberg, 1991). Pertanto, l'insufficienza renale cronica si è sviluppata nel 75% dei pazienti trattati solo con prednisolone, mentre nel gruppo trattato con ciclofosfamide, la progressione verso l'insufficienza renale cronica è stata osservata nel 10% dei casi.Tuttavia, a differenza dei GC, il CP controlla scarsamente molte delle manifestazioni extrarenali del LES che solitamente accompagnano l’attività della malattia. Pertanto, nella stragrande maggioranza dei casi, CF viene utilizzato insieme a HA. Esistono diversi rapporti sull'efficacia della somministrazione endovenosa di CP (a dosi elevate o basse) per la trombocitopenia resistente ai GC e alla splenectomia (D. T. Boumpas et al., 1990; B. A. Roach e G. J. Hutchison, 1993), vasculite sistemica(T. J. Liang et al., 1988), danno polmonare interstiziale (A. Eiser e H. M. Shanies, 1994), gravi manifestazioni neuropsichiatriche della malattia (D. T. Boumpas et al., 1991), miosite resistente ai GC (D. Kono et al. ., 1990).
Secondo le raccomandazioni di B. Hahn, mensile trattamento endovenoso La CP alla dose massima tollerata (senza nausea e grave leucopenia) deve essere continuata fino al raggiungimento di un evidente effetto clinico e di laboratorio, quindi l'intervallo tra le somministrazioni dei farmaci deve essere aumentato a 4-6, 8, 12 settimane, quindi il trattamento deve essere essere continuato entro 2 anni. A scarsa tolleranza Si consiglia di sostituire CF con AC.
Secondo F. A. Houssiau et al. (1991), un metodo di trattamento abbastanza efficace (almeno in termini di prognosi a breve termine) per i pazienti con nefrite lupica grave è la somministrazione endovenosa settimanale di CP a basse dosi (500 mg) per 2-4 settimane. in associazione con prednisolone in dosi moderate (0,5 mg/kg/die). Il vantaggio di questo metodo di trattamento è bassa frequenza complicanze infettive e la capacità di ridurre rapidamente la dose di GC.
Vasculite sistemica
CF lo è mezzi efficaci trattamento della granulomatosi di Wegener (A. S. Fauci et al., 1983; G. S. Hoffman et al., 1991.), periarterite nodosa e sindrome di Churg-Strauss (C. C. Chow et al., 1989; L. Guillevin et al., 1991; S. DeVita et al., 1991; W. J. McCune e A. W. Friedman, 1992).RA
Numerosi studi aperti e controllati hanno dimostrato l'efficacia della CP (1,5 mg/kg/die) nella PA (M. B. Yunus, 1988). Tuttavia, la dose di CP che sopprime la formazione di erosioni è piuttosto elevata (150 mg/die) ed è spesso associata allo sviluppo di reazioni avverse. Massimo effetto raggiunto entro la 16a settimana di trattamento. Di efficacia clinica nell'artrite reumatoide, CF non è inferiore ad AC ed è leggermente superiore alle preparazioni a base di oro somministrate per via parenterale. La terapia a impulsi intermittenti CP è considerata la più utilizzata metodo efficace trattamento della vasculite reumatoide sistemica (D. G. L. Scott e R. A. Bason, 1984).SSD
La CP alla dose di 2,0-2,5 mg/kg/die per via orale in combinazione con basse dosi di prednisolone provoca un miglioramento significativo dello stato funzionale dei polmoni in pazienti con SSc con fibrosi polmonare (A. Akesson et al., 1994; R. M. Argento et al., 1993).PM/DM
Secondo M. E. Cronin et al. (1989), la somministrazione in bolo di CP (0,75-1,375 g/m2 al mese) a 7 pazienti in combinazione con la terapia GK è stata accompagnata da un miglioramento clinico solo in 1 caso; in 3 pazienti, gravi complicazioni(1 paziente è morto per insufficienza cardiaca). Allo stesso tempo, S. Bombardieri et al. (1989) hanno raggiunto un certo effetto clinico in tutti i 10 pazienti con PM/DM resistente ai GC durante il trattamento con CP alla dose di 500 mg ogni 3 settimane. Esistono osservazioni isolate che ne indicano l'efficacia somministrazione orale CF sia nel DM nei bambini che negli adulti.L'effetto citotossico è un effetto dannoso sul corpo, a seguito del quale è profondamente funzionale e cambiamenti strutturali nelle cellule, provocandone la lisi. Le cellule T citotossiche, o cellule T killer, così come i farmaci citotossici possono avere questo effetto.
Meccanismo d'azione delle cellule T citotossiche
Molti microrganismi patogeni si trovano all'interno delle cellule colpite e sono inaccessibili fattori umorali risposta immunitaria. Per eliminare questi agenti patogeni si è formato un sistema immunitario acquisito, che si basa sul funzionamento delle cellule citotossiche. Tali cellule hanno la capacità unica di rilevare un antigene specifico e di distruggere le cellule esclusivamente con questo agente estraneo. Esiste grande moltitudine cloni di cellule T, ciascuno dei quali è “mirato” a un antigene specifico.
Se l'antigene corrispondente penetra nel corpo sotto l'influenza delle cellule T-helper, le cellule T-killer vengono attivate e inizia la divisione cellulare del clone. Le cellule T sono in grado di rilevare l'antigene solo se è espresso sulla superficie della cellula interessata. Le cellule T killer rilevano l'antigene insieme ai marcatori cellulari - molecole MHC ( complesso principale istocompatibilità) classe I. Durante il riconoscimento di un agente estraneo, una cellula citotossica interagisce con la cellula bersaglio e la distrugge prima della duplicazione. Inoltre, il linfocita T produce interferone gamma, grazie a questa sostanza il virus patogeno non è in grado di penetrare nelle cellule vicine.
Gli obiettivi delle cellule T killer sono le cellule colpite da virus, batteri e cellule tumorali.
Anticorpi citotossici che possono causare danno irreversibile la membrana citoplasmatica della cellula bersaglio è l'elemento principale dell'immunità antivirale.
La maggior parte delle cellule T killer fanno parte della sottopopolazione CD8+ e rilevano l'antigene in complesso con le molecole MHC di classe I. Circa il 10% delle cellule citotossiche appartengono alla sottopopolazione CD4+ e rilevano l'antigene in complesso con le molecole MHC di classe II. Cellule cancerogene, privi di molecole MHC, i T-killer non riconoscono.
La lisi delle cellule con un antigene estraneo viene effettuata dai linfociti T introducendo speciali proteine perforine nelle loro membrane e iniettando sostanze tossiche all'interno.
Formazione di T-killer
Lo sviluppo di cellule citotossiche avviene in Timo. I precursori delle cellule T killer vengono attivati dal complesso antigene-molecola MHC di classe I e la loro proliferazione e maturazione avviene con la partecipazione dell'interleuchina-2 e di fattori di differenziazione scarsamente identificati prodotti dalle cellule T helper.
Le cellule citotossiche formate circolano liberamente in tutto il corpo; periodicamente possono ritornare ai linfonodi, alla milza e ad altri organi linfoidi. Dopo aver ricevuto un segnale di attivazione dalle cellule T helper, inizia la moltiplicazione di alcuni linfociti T.
Il tipo citotossico sviluppa patologie come tiroidite autoimmune, anemia, allergia al farmaco. L'edema cerebrale citotossico è possibile anche a causa di lesioni metaboliche intracellulari.
Farmaci citotossici
Gli effetti citotossici possono essere esercitati da alcuni preparati medici. I citotossici danneggiano o distruggono le cellule del corpo. Allo stesso tempo, le cellule che si moltiplicano rapidamente sono le più sensibili agli effetti di tali farmaci. Pertanto, questi farmaci vengono solitamente utilizzati per la terapia malattie tumorali. Inoltre, tali farmaci possono essere usati come immunosoppressori. I produttori producono questi farmaci in compresse e forme di iniezione. Forse uso combinato alcuni farmaci con tipo diverso impatto sul corpo.
Anche le cellule sane del corpo, in particolare le cellule del midollo osseo, sono suscettibili agli effetti citotossici.
I citotossici hanno Influenza negativa sulla produzione di cellule del sangue, con conseguente aumento della suscettibilità alle malattie infettive, all’anemia e al sanguinamento.
I citotossici includono:
- agenti alchilanti (Clorobutina, Dopan, Myelosan, Oxaliplatino, Lomustina);
- antimetaboliti (Citabarina, Fluorouracile);
- antibiotici che hanno un effetto antitumorale (Carminomicina, Mitomicina, Dactinomicina, Idarubicina);
- droghe origine naturale(Vinblastina, Taxolo, Etoposide, Cohamine, Taxotere);
- ormoni e loro antagonisti (Tetasterone, Tamoxifene, Triptorelina, Letrozolo, Prednisolone);
- anticorpi monoclonali (Herceptin);
- citochine (Interferone);
- enzimi (L-asparaginasi);
- antitubuline;
- intercalanti;
- inibitori della topoisomerasi I (Irinotecan), topoisomerasi II (Etoposide), tirosina chinasi (Tayverb).
I citostatici sono farmaci che rallentano il processo di divisione cellulare. Il mantenimento delle funzioni vitali del corpo si basa sulla capacità delle sue cellule di dividersi, con nuove cellule che prendono il posto di quelle vecchie e, di conseguenza, quelle vecchie muoiono. La velocità di questo processo è determinata biologicamente in modo tale da mantenere uno stretto equilibrio di cellule nel corpo, ed è interessante notare che in ciascun organo il processo metabolico procede a una velocità diversa.
Ma a volte il tasso di divisione cellulare diventa troppo veloce e le cellule vecchie non hanno il tempo di morire. È così che si formano le neoplasie, in altre parole i tumori. È in questo momento che diventa questione di attualità, sui citostatici: cosa sono e come possono aiutare nel trattamento del cancro. E per rispondere è necessario considerare tutti gli aspetti di questo gruppo di farmaci.
Citostatica e oncologia
Molto spesso dentro pratica medica L'uso dei citostatici avviene in campo oncologico per rallentare la crescita del tumore. Nel tempo colpisce tutte le cellule del corpo, quindi si verifica un rallentamento del metabolismo in tutti i tessuti. Ma solo dentro neoplasie maligne l'effetto dei citostatici si esprime pienamente, rallentando il tasso di progressione del cancro.
Processi citostatici e autoimmuni
I citostatici vengono anche utilizzati nel trattamento delle malattie autoimmuni, quando, a seguito dell'attività patologica del sistema immunitario, gli anticorpi non distruggono gli antigeni che penetrano nel corpo, ma le cellule dei propri tessuti. I citostatici colpiscono il midollo osseo, riducendo l'attività del sistema immunitario, a seguito della quale la malattia può andare in remissione.
Pertanto, i citostatici vengono utilizzati per le seguenti malattie:
- tumori oncologici maligni nelle fasi iniziali;
- linfoma;
- leucemia;
- lupus eritematoso sistemico;
- artrite;
- vasculite;
- Sindrome di Sjogren;
- sclerodermia.
Dopo aver considerato le indicazioni per l'assunzione del farmaco e il meccanismo del suo effetto sul corpo, diventa chiaro come funzionano i citostatici, cosa sono e in quali casi dovrebbero essere usati.
Tipi di citostatici
I citostatici, il cui elenco è riportato di seguito, non si limitano a queste categorie, ma è consuetudine distinguere queste 6 categorie di farmaci.
1. I citostatici alchilanti sono farmaci che hanno la capacità di danneggiare il DNA delle cellule che hanno un alto tasso di divisione. Nonostante l'alto grado di efficacia, i farmaci sono difficili da tollerare dai pazienti; tra le conseguenze del corso del trattamento compaiono spesso patologie del fegato e dei reni, come i principali sistemi di filtrazione del corpo. Tali mezzi includono:
- cloroetilammine;
- derivati della nitrosourea;
- alchilsolfati;
- etilenimmine.
2. Alcaloidi citostatici di origine vegetale - preparati azione simile, ma con una composizione naturale:
- tassani;
- alcaloidi della vinca;
- podofillotossine.
3. Citostatici-antimetaboliti - farmaci che inibiscono le sostanze coinvolte nel processo di formazione del tumore, arrestandone così la crescita:
- antagonisti dell'acido folico;
- antagonisti delle purine;
- antagonisti pirimidinici.
4. Citostatici-antibiotici - antimicrobici con attività antitumorale:
- antracicline.
5. Gli ormoni citostatici sono farmaci antitumorali che riducono la produzione di alcuni ormoni.
- progestinici;
- antiestrogeni;
- estrogeni;
- antiandrogeni;
- inibitori dell'aromatasi.
6. Gli anticorpi monoclonali sono anticorpi creati artificialmente, identici a quelli reali, diretti contro determinate cellule, in questo caso i tumori.
Droghe
I citostatici, il cui elenco dei farmaci è presentato di seguito, sono prescritti solo su prescrizione e vengono assunti solo secondo rigorose indicazioni:
- "Ciclofosfamide";
- "Tamoxifene";
- "Flutamide";
- "Sulfasalazina";
- "Clorambucile";
- "Azatioprina";
- "Temozolomide";
- "Idrossiclorochina";
- "Metotrexato".
L’elenco dei farmaci che rientrano nella definizione di “citostatici” è molto ampio, ma questi farmaci sono spesso prescritti dai medici. I farmaci vengono selezionati individualmente per il paziente con molta attenzione e il medico spiega al paziente quali effetti collaterali causano i citostatici, cosa sono e se possono essere evitati.
Effetti collaterali
Il processo diagnostico deve confermare che una persona ha una malattia grave, il cui trattamento richiede citostatici. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono molto pronunciati; non solo sono difficili da tollerare per i pazienti, ma rappresentano anche un pericolo per la salute umana. In altre parole, assumere citostatici è sempre un rischio colossale, ma con l'oncologia e Malattie autoimmuni il rischio derivante dalla mancanza di trattamento è superiore al rischio di possibili effetti collaterali del farmaco.
Il principale effetto collaterale dei citostatici è il suo effetto negativo sul midollo osseo, e quindi sull'intero sistema emopoietico. A uso a lungo termine, che di solito è necessario durante la terapia neoplasie oncologiche e con processi autoimmuni è possibile anche lo sviluppo della leucemia.
Ma anche se il cancro del sangue potesse essere evitato, i cambiamenti nella composizione del sangue influenzerebbero inevitabilmente il funzionamento di tutti i sistemi. Se la viscosità del sangue aumenta, i reni soffrono, poiché sulle membrane dei glomeruli viene posto un grande carico, a seguito del quale possono essere danneggiati.
Quando prendi citostatici, dovresti essere preparato per la permanente sentirsi poco bene. I pazienti che hanno subito un ciclo di trattamento con farmaci di questo gruppo riferiscono costantemente una sensazione di debolezza, sonnolenza e incapacità di concentrarsi su un compito. I reclami comuni includono mal di testa, che è costantemente presente e difficile da eliminare con gli analgesici.
Durante il trattamento, le donne di solito sperimentano irregolarità mestruali e l'incapacità di concepire un bambino.
Disturbi apparato digerente si manifestano sotto forma di nausea e diarrea. Questo spesso diventa la ragione del desiderio naturale di una persona di limitare la propria dieta e ridurre la quantità di cibo che mangia, il che, a sua volta, porta all’anoressia.
Non pericoloso per la salute, ma conseguenza spiacevole L'assunzione di citostatici provoca la caduta dei capelli sulla testa e sul corpo. Dopo aver interrotto il corso, la crescita dei capelli di solito riprende.
Sulla base di ciò, si può sottolineare che la risposta alla domanda su cosa siano i citostatici contiene informazioni non solo sui benefici di questo tipo di farmaci, ma anche su alto rischio per la salute e il benessere durante il suo utilizzo.
Regole per l'assunzione di citostatici
È importante capire che un citostatico ha un effetto diretto sull'attività del sistema immunitario, inibendolo. Pertanto, durante il corso una persona diventa suscettibile a qualsiasi infezione.
Per prevenire l'infezione, è necessario seguire tutte le misure di sicurezza: non apparire in alcuni punti grande grappolo persone, indossare protezioni benda di garza e utilizzare la protezione antivirale locale ( unguento ossolinico), evitare l'ipotermia. Se si verifica un'infezione respiratoria, è necessario consultare immediatamente un medico.
Come ridurre gli effetti collaterali?
La medicina moderna consente di ridurre al minimo la gravità degli effetti collaterali che si verificano durante l'assunzione di citostatici. Preparazioni speciali, bloccando riflesso del vomito nel cervello, consentono di mantenere il normale benessere e le prestazioni durante il trattamento.
Di norma, la compressa viene assunta al mattino presto, dopodiché si consiglia di aumentare il regime di consumo a 2 litri di acqua al giorno. I citostatici vengono escreti prevalentemente dai reni, quindi le loro particelle possono depositarsi sui tessuti della vescica, causando effetto irritante. Un gran numero di bere liquidi e svuotare frequentemente la vescica consente di ridurre la gravità della malattia effetto collaterale citostatici sulla vescica. È particolarmente importante svuotare completamente la vescica prima di andare a letto.
Esami durante il trattamento
L'assunzione di citostatici richiede un esame regolare del corpo. Almeno una volta al mese il paziente deve sottoporsi ad esami che dimostrino l'efficacia dei reni, del fegato e del sistema emopoietico:
- esame del sangue clinico;
- esame del sangue biochimico per i livelli di creatinina, ALT e AST;
- analisi completa delle urine;
- Indicatore CRP.
Quindi, sapere tutto informazioni aggiornate sul perché sono necessari i citostatici, cosa sono, quali tipi di farmaci esistono e come assumerli correttamente, si può contare su una prognosi favorevole per il trattamento delle malattie oncologiche e autoimmuni.
