Sustavna upala. Je li operacija potrebna? Rano i učinkovito liječenje izvora infekcije

Povijest nastankaGOSPODO, koncept, kriterijiGOSPODO, suvremene odredbe za dijagnosticiranje sepse; moderne odredbeGOSPODO.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).

Godine 1991. na konsenzusnoj konferenciji Američkog društva torakalnih kirurga i hitnih liječnika o definiciji sepse uveden je novi koncept - Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) ili SIRS. Izrazi SIRS (sindrom sistemskog upalnog odgovora) i SIRS (sustavni upalni odgovor) koriste se u literaturi zemalja ZND-a i slični su terminu SIRS. SIRS, SIRS i SIRS su isti pojam, a to su kliničke i laboratorijske manifestacije generaliziranog oblika upalne reakcije. Na konferenciji za mirenje (1991.) razrađen je niz odredbi SIRS-a:

Tahikardija > 90 otkucaja u minuti;

Tahipneja > 20 u 1 min. odnosno Pa CO 2 – 32 mm Hg. Umjetnost. na pozadini mehaničke ventilacije;

Temperatura > 38,0 stupnjeva. C ili< 36,0 град. С;

Broj leukocita u perifernoj krvi > 12 × 109/L odn< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Dijagnoza SIRS-a postavlja se samo u slučajevima kada se identificira žarište infekcije i dva ili više od dva navedena kriterija (znaka);

Utvrđena je razlika između SIRS-a i sepse – u početnim stadijima upalnog procesa kod SIRS-a može biti odsutna infektivna komponenta, ali kod sepse mora postojati generalizirana intravaskularna infekcija, koju karakterizira bakterijemija.

U početnim stadijima generaliziranog oblika upale SIRS nastaje zbog prekomjerne aktivacije polipeptida i drugih medijatora, kao i njihovih stanica, koje tvore citokinsku mrežu.

Naknadno, generalizirana upala napreduje, gubi se zaštitna funkcija lokalnog upalnog žarišta, a istodobno se aktiviraju mehanizmi sistemske alteracije.

Mreža citokina je kompleks funkcionalno povezanih stanica koji se sastoji od polimorfonuklearnih leukocita, monocita, makrofaga i limfocita koji izlučuju citokine i druge upalne medijatore (tkivni upalni medijatori, limfokini imunološkog sustava i druge biološki aktivne tvari), kao i iz stanica (u ovu skupinu spadaju endotelne stanice) bilo koje funkcionalne specijalizacije koje odgovaraju na djelovanje aktivacijskih sredstava.

U vezi s pojavom znanstvenih radova 1991.-2001. , posvećenom problemu SIRS-a, preporuke konsenzusne konferencije u Chicagu (1991.) ocijenjene su preširokim i nedovoljno konkretnim. Na posljednjoj konferenciji 2001. godine (Washington), posvećenoj razvoju novog pristupa definiciji sepse, uočen je nedostatak potpune istovjetnosti SIRS-a i sepse. Također, za praktičnu medicinu predloženo je korištenje dodatnih (u odnosu na SIRS) proširenih kriterija za dijagnosticiranje sepse; potonji se sastoje od ključnih i upalnih promjena, promjena u hemodinamici, manifestacija disfunkcije organa i pokazatelja hipoperfuzije tkiva. Prije pojave proširenih kriterija za dijagnosticiranje sepse (do 2001.), dijagnoza sepse bila je valjana u prisutnosti žarišta infekcije i dva kriterija. Prema odluci konferencije 2001. (Washington) i danas, dijagnoza sepse postavlja se u prisutnosti žarišta infekcije i u prisutnosti znakova disfunkcije organa koji se javljaju u barem jednom organskom sustavu u kombinaciji s utvrđeno smanjenje perfuzije tkiva.

- generalizirana zahvaćenost osnovnih mehanizama, koji su kod klasične upale lokalizirani na mjestu upale;

- vodeća uloga mikrovaskularne reakcije u svim vitalnim organima i tkivima;

- nedostatak biološke izvedivosti za organizam u cjelini;

- sustavna upala ima mehanizme samorazvoja i glavna je pokretačka snaga u patogenezi kritičnih komplikacija, odnosno stanja šoka različitog porijekla i sindrom višestrukog zatajenja organa – glavni uzroci smrti.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA

U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji bi se potencijalno mogli riješiti, ali se to rješenje ili ne nalazi ili se kobnim spletom okolnosti gubi. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih pokušavate riješiti, oni su stvoreni izvanredna otkrića rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici – poznati Fermatov teorem, u fizici – problem traženja elementarne strukture materije, u medicini – problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.

Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.

Prvo, tumor je biološki problem, budući da je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i javlja se u gotovo jednakom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organiziranost i stanište. . Tumori (osteomi) već su otkriveni kod fosilnih dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, stoga, razumijevanjem zakona nastanka i razvoja tumora, možemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor

predstavlja autonomnu proliferaciju stanica, stoga je pri proučavanju nastanka tumora nemoguće zanemariti zakone biološke integracije stanica.

Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i stare dobi: maligni tumori se najčešće javljaju u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, od maligne neoplazme Umiru visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog stvaralaštva.

Treće, tumor predstavlja ekonomski problem, budući da smrti oboljelih od raka obično prethodi duga i bolna bolest Stoga postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj pacijenata, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranjem složene i skupe opreme, održavanjem istraživačkih instituta i održavanjem intraktabilnih pacijenata.

Četvrto, tumor predstavlja psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.

Tumor, konačno, predstavlja i politički problem, jer u porazu onkološke bolesti, kao i za očuvanje mira, istraživanje svemira, rješavanje problema zaštite okoliša i problema sirovina, zainteresirani su svi ljudi na zemlji, bez obzira na njihovu rasu, boju kože, socijalnu i političku strukturu u svojim zemljama. Nije iznenađujuće da gotovo sve zemlje, uspostavljajući međusobne političke i znanstvene kontakte, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.

Za označavanje bilo kojeg tumora koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, onkos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se jednom od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, a za benigni rast dodaje se riječ benigni.

Godine 1853. objavljen je Virchowov prvi rad (R. Vir chow) u kojem je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. Svojom izjavom R. Virchow je prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućine, limfe, krvi, blastoma, svih vrsta.

veze humoralnih teorija. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavni zadatak je proučavanje razloga koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu i putove kojima se ta transformacija događa.

Drugi veliki događaj u onkologiji bilo je objavljivanje M.A.-ove disertacije 1877. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih iskustava u presađivanju tri mikrosarkoma s pasa na druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i cijepio ih malim komadićima ne raspadnutih (kao što se prije obično radilo), već živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. presađivanje spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.

1. Za cijepljenje trebate uzeti žive stanice.

2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvještaji o uspješnom presađivanju čak i jedne stanice, ali ipak, što više stanica uvedemo, veća je vjerojatnost uspješnog presađivanja tumora.

3. Ponovljena cijepljenja su uspješna brže, a tumori dosežu velike veličine, tj. Ako uzgojite tumor na životinji, uzmete iz nje stanice i ucijepite ih u drugu životinju iste vrste, onda one bolje prežive nego kod prve životinje (prvog vlasnika).

4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Učinkovita je i singenska transplantacija, t.j. presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kojoj pripada izvorna životinja. Manje je vjerojatno da će se tumori usaditi u životinje iste vrste, ali različitog soja (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo usađuju u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).

Uz transplantaciju tumora veliki značaj Za razumijevanje karakteristika malignog rasta koristi se i metoda eksplantacije, tj. uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. R. G. Harrison demonstrirao je mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. A. Carrel i M. Burrows objavili su podatke o mogućnosti uzgoja malignih tkiva in vitro. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja

I čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od epi

dermoidni karcinom vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.

Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:

s ponovljenim cijepljenjem i sjetvom u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;

poremećen je odnos i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;

uklanja se regulatorni utjecaj tijela na tumor (kod uzgoja tumorskog tkiva in vitro).

Koristeći opisane metode još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike metabolizma u njima, te utjecaj raznih kemikalija i lijekova na njih.

Pojava tumora povezana je s učinkom različitih čimbenika na tijelo.

1. Ionizirajuće zračenje. 1902. opisao je A. Frieben u Hamburgu rak kože na nadlanici zaposlenika u tvornici koja proizvodi rendgenske cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi rendgenskim snimanjem vlastite ruke.

2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908. i P. Rous 1911. ustanovljena je virusna etiologija leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija nije bila klasificirana kao neoplastična bolest. I iako su ti znanstvenici stvorili nešto novo, vrlo obećavajući pravac u istraživanju raka, njihov je rad dugo bio zanemaren i nedovoljno cijenjen. Tek 1966., 50 godina nakon otkrića, P. Rous je dobio Nobelovu nagradu.

Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore kod životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora kod ljudi. Među retrovirusima koji sadrže RNA, to uključuje virus HTLV-I (ljudski T-stanični limfotropni virus tipa I), koji uzrokuje razvoj jedne od vrsta humane T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su humani papiloma virus (rak grlića maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu, etiološki je faktor) za limfom Burkitt i nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Godine 1915. objavljen je rad Yamagiwe i Ichikawe (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) “An Experimental Study of Atypical Epithelial Proliferation” u kojem je opisan razvoj zloćudnog tumora kod kunića pod utjecajem dugotrajnog podmazivanja lupina. kožu unutarnje površine uha s katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Naravno, ovo je opažanje bilo revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. No, istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja je od mnogih tvari koje čine smolu kancerogena?

Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. XX. stoljeća počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?

Tumor, neoplazma– patološka stanična proliferacija koju tijelo ne kontrolira uz relativnu autonomiju metabolizma i značajne razlike u strukturi i svojstvima.

Tumor je klon stanica koje su nastale iz jedne matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.

Faza inicijacije

Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova “nova” svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.

Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima – a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče ostalih fizičkih čimbenika, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija), tada

potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, tj. već postojeći tumor.

Kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao osnova za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Prvi put za moguću ulogu kemijske tvari indiciran u indukciji tumora 1775. engleski doktor Percival Pott, koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara i povezao nastanak ovog tumora s izloženošću čađi iz dimnjaka engleskih kuća. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka dobila eksperimentalnu potvrdu u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.

Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata, bilo je moguće izolirati 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao kao kancerogen sasvim pogodan za istraživanje. Ali 3,4-benzpiren nije jedan od najranijih čistih kancerogena. Još ranije (1929.) Cook je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja - 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzatracen - pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase sadrže benzenske prstenove kao glavni građevni element, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u razne kombinacije. Kasnije su identificirane i druge skupine kancerogenih tvari, kao što su aromatski amini i amidi – kemijska bojila koja se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi produkti životne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragvorta i dr.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, kancerogene tvari se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome sve imaju niz zajedničkih svojstava.

1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.

2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.

3. Učinak karcinogena na stanicu je nepovratan.

4. Ne postoje doze ispod praga za kancerogene tvari, tj. svaka, čak i vrlo mala doza kancerogena uzrokuje tumor. Međutim, s vrlo malim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti očekivani životni vijek osobe ili životinje i organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti kod starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).

5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. kad jednom započne pod utjecajem kancerogena, ne prestaje i prestankom djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja se razvoj tumora.

6. U biti, svi karcinogeni su toksični, tj. sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.

7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju selekcijske prednosti kada su izložene karcinogenu.

8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati ​​(fenomen sinkarcinogeneze).

Dvije su moguće mogućnosti pojave kancerogenih tvari u tijelu: ulazak izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom organizmu (endogeni karcinogeni).

Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena bez promjene njihove kemijska struktura sposoban izazvati stvaranje tumora, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u okružujući osobu okoliš. Ostaci izgaranja ulja, ispušni plinovi, prašina na ulicama, svježa zemlja u polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi u nekim slučajevima sadrže značajne količine ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana

Bonser). Posljedično, glavnina kancerogenih tvari mora nastati u tijelu životinja i ljudi od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.

Prvo, tvari koje su neaktivne u kancerogenom smislu mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Karcinogeni koji mogu zaobići aktivaciju i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi pokazali svoja destruktivna svojstva trebaju se smatrati iznimkom. Ponekad se o reakcijama aktivacije govori kao o procesu toksikacije, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.

Drugo, poremećaj reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući i kancerogene tvari, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu oslabljene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) pretvaraju se u estere glukuronske kiseline (glikozide), a zatim se izlučuju putem bubrega kroz ureter u mokraćni mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja razarajući glukuronsku kiselinu pomaže oslobađanje karcinogena. Čini se da ovaj mehanizam igra važnu ulogu u razvoju raka. Mjehur pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u urinu ljudi i pasa, ali nije pronađena kod miševa i štakora, te su kao posljedica toga ljudi i psi osjetljivi na rak mokraćnog mjehura, a miševi i štakori

Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za stvaranje tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su žučne kiseline, vitamin D, kolesterol i niz steroidnih hormona, posebno spolnih hormona. Sve su to obične komponente životinjskog organizma, u kojem se sintetiziraju, prolaze kroz značajne kemijske promjene i iskorištavaju ih tkiva, što je popraćeno promjenama u njihovim kemijska struktura te uklanjanje ostataka njihovog metabolizma iz tijela. Istodobno, kao posljedica jednog ili drugog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, pojavljuje se neki vrlo sličan, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u dobi od 40-60 godina. Ovo doba ima

biološke značajke su doba menopauze u širem smislu ovog pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda, koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. Oni zaslužuju posebnu pažnju terapijske mjere uz korištenje hormona. Opisani su slučajevi razvoja malignih tumora dojke s prekomjernom primjenom prirodnih i sintetskih estrogena ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. Iz ovoga uopće ne slijedi da se estrogeni uopće ne bi trebali propisivati, ali treba dobro razmisliti o indikacijama za njihovu primjenu u potrebnim slučajevima, a posebno o dozama primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja kancerogenih tvari . Sada je utvrđeno da na temperaturama oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno dolazi do loma DNA. Ovi se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Dakle, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak DNK obično “uspije” eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova porasta učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog oštećenja DNK zbog povećanja brzine stvaranja lomova DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalna struktura DNK, kao i promijeniti sekundarnu strukturu DNK i prirodu njezinog pakiranja u jezgri.

Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.

Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ne ulazi u stanicu izvana, već je proizvod same stanice.

Inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA Onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.

Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite mogućnosti njihove interakcije i odnosa među njima.

1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.

2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. puta kada se virus umnoži u stanici. Taj se fenomen naziva produktivna infekcija i s njim se infektolozi najčešće susreću. Vrsta životinje kod koje normalnim uvjetima Virus cirkulira, prenosi se s jedne životinje na drugu i naziva se prirodnim domaćinom. Stanice prirodnog domaćina koje su zaražene virusom i produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.

3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti, tj. stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice životinje druge vrste, a ne u svog prirodnog domaćina. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod utjecajem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom su produktivno zaražene (permisivne stanice), dok su stanice druge vrste češće transformirane (nepermisivne stanice).

U Sada je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekinuti puni ciklus reprodukcija oncovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor

y preobrazba stanice. Takav prekid ciklusa može se dogoditi tijekom infekcije genetski rezistentnih stanica potpunim infektivnim virusom, tijekom infekcije permisivnih stanica defektnim virusom i, konačno, tijekom infekcije osjetljivih stanica potpunim virusom u neobičnim (nepermisivnim) uvjetima, tj. na primjer, na visokoj temperaturi (42°C).

Same stanice transformirane DNA koje sadrže onkoviruse u pravilu ne repliciraju (ne reproduciraju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno ostvaruje određena funkcija virusnog genoma. Pokazalo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za integraciju i uključivanje virusnog genoma u stanični. Da bismo riješili pitanje o prirodi uključivanja genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija događa?

Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim pomoću enzima DNA ligaze spajaju u jedan lanac. Ako među takvim fragmentima stanične DNA postoje i fragmenti onkovirusa koji sadrži DNA, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je onkovirusna DNA, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja", čekajući S-fazu, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA, kako bi zatim se ugrađuju u staničnu DNA uz pomoć DNA-ligaza

Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogenog virusa umetnuta u genom stanice. Kao što su eksperimenti pokazali, to se događa u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.

Treće pitanje je kako dolazi do integracije?

logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija - transkripcija - predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj. Točka u kojoj proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva pro

motor je stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.

U slučaj integracije onkovirusne DNA između regulatornih

I strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara genima virusa (počevši od virusnog promotora), a drugi strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno izmiče kontroli svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosi se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se sama RNA ne može ugraditi u DNA, stoga karcinogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Na temelju nemogućnosti s kemijskog gledišta uključivanja virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač Temin (Nobelova nagrada 1975.) je na temelju svojih eksperimentalnih podataka predložio da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK, koja je ugrađena u staničnu DNA na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNK, sintetiziran na virusnoj RNK, nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih

informacije idu prema shemi DNA RNA proteina. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - RNA DNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očitim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnih i virusnih genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.

Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu - zahvaljujući otkriću

ment koji sintetizira DNA u RNA - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim pronađen je u mnogim stanicama, a pronađen je i u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza nalazi se u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, njegova reverzna transkriptaza počinje djelovati i sintetizira se potpuna kopija virusnog genoma – kopija DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju, provirus može biti uključen u cijelosti na jednom mjestu u DNA, ili može, nakon što se razbio u nekoliko fragmenata, biti uključen u različite dijelove stanične DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.

U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu dolazi do djelomičnog gubitka provirusa i prepisuje se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi tumorskoj transformaciji stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.

Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. Polazili smo od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora, pa se ova karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.

proizvodi normalnih stanica (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. U isto vrijeme, ovi endogeni virusi, u pravilu, su apatogeni za tijelo, a često čak i neinfektivni (tj. Ne prenose se na druge životinje); samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.

Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa, tj. takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen(i).

Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) rasprostranjenost - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen može biti uključen u stanični genom ne samo u obliku jednog bloka, već i pojedinačni geni ili njihove skupine, koji kao cjelina čine virogen, mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u razne količine. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali je poznato da oni pomažu u prijenosu informacija od stanice do stanice.

Posredovano je sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi raznih mehanizama. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hübner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima Onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, jer njegovu aktivnost blokiraju represorski proteini. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa sadržanog u kromosomu koji može izazvati transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. . H.M. Temeljen na Teminu detaljne studije tumor

kako se stanice transformiraju virusom Rousovog sarkoma pretpostavili su da virogen ne sadrži onkogene, tj. geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ti geni nastaju kao rezultat mutacija određenih dijelova stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija putem koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Dolazi iz moderne ideje o molekularnim mehanizmima karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Isti učinak može biti uzrokovan uključivanjem (umetanjem) promotora (dio DNA na koji se veže RNA polimeraza, inicirajući transkripciju gena) u blizini protoonkogena. U ovom slučaju, ulogu promotora obavljaju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili mobilne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNK koji se mogu kretati i integrirati u različitim područjima stanični genom. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti uzrokovana i amplifikacijom (lat. amplification - raspodjela, povećanje

– to je povećanje broja proto-onkogena, koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost proto-onkogena značajno povećava) ili translokacijom (kretanjem) proto-onkogena na lokus s funkcionalni promotor. Za proučavanje ovih mehanizama Nobelova nagrada 1989. godine

dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.

Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, zarazni aforizam C. D. Darlingtona "Virus je podivljali gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.

Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Zilber, kodiraju proteine ​​koji reguliraju stanični ciklus, procese stanične proliferacije i diferencijacije te apoptozu. Trenutno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente intracelularnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine ​​Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne proteine-regulatore transkripcije, kao i faktore rasta i njihove receptore.

Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma djeluje kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Pokazalo se da su proteinski produkti pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) također tirozin protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine ​​(enzimi, regulatorni

kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) na temelju ostataka tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebno je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T i B dokazano je da limfociti preko svojih receptora za prepoznavanje antigena. Čini se da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.

Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusima sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena virusa Rousovog sarkoma v-src (virusni src) i normalnog kokošjeg gena c-src (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam - rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina - daje očito objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od većeg interesa za istraživače. U prirodi su normalni oblici onkogena visoko očuvani. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući beskralježnjake i kvasce. Takav konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal gena stječe se tek nakon funkcionalnog značajne promjene(kao što je, na primjer, ono što se događa tijekom rekombinacije s retrovirusom). Takvi se geni nazivaju protoonkogeni.

Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima kod glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji djeluju bitne funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom

onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini koje kodira protoonkogen ras povezani su s unutarnjom površinom stanične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji od vezanja GTP-a, manifestacija je funkcionalne aktivnosti GTP-vezujućih ili G proteina. Ras geni su filogenetski stari, prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je potaknuti signalni put aktiviran mitogenom, koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (MAPKK fosforilirajuća kinaza; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (MAPK fosforilirajuća kinaza; kod kralježnjaka, kod kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-aktivirana i ekstracelularno aktivirana kinaza) i MAPK (od engleskog mitogen-aktivirana protein kinaza; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog ekstracelularnog signalno regulirana kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da Ras transformirajući proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.

Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos, nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog se eksprimira u Gl fazi staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada se fibroblasti zaustavljeni u rastu izlože čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, počinje se eksprimirati specifičan skup gena (procjenjuje se na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Jednom kada stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.

Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ti receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermalni rast faktorski receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne

Ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 otkrivena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze, potiču angiogenezu i metastaze tumora. Dokazana je visoka terapijska učinkovitost monoklonskih protutijela protiv izvanstanične domene HER2 ( medicinski proizvod trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u Sjedinjenim Državama) za liječenje raka dojke.

Posljedično, protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu dati odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju koja karakterizira neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu proto-on kogena u funkcioniranju normalnih stanica, regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. „Klom“ ovih mehanizama unutar stanične regulacije (kao posljedica djelovanja retrovirusa, kemijskih kancerogena, zračenja itd.) može dovesti do maligne transformacije stanice.

Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.

(engleski: growth-inhibiting cancer-supressor genes), koji obavljaju funkciju antionkogena. Konkretno, u mnogim tumorima nalaze se mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne putove u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze do S faze staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma, malih stanica rak pluća nema sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Mutacija gena bcl-2 (anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2) također ima važnu ulogu u razvoju tumora.

što dovodi do inhibicije apoptoze.

Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost populacije koja se dijeli u izvornom tkivu.

pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga odrasle osobe, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikada ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose stvaranju neoplazme. Prva generacija stanica koje se dijele u visoko diferenciranim tkivima nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se pokazuje kao "korak unazad" u smislu da je karakterizirana nižom razinom diferencijacije i nekim embrionalnim značajkama . Nakon toga, tijekom procesa diobe, oni se diferenciraju u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog određenom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za određene regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,

I služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni u prijelazu u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasno povećana osjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koji se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijeljenja

I diferencirajući elementi. To također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za trudnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora kod djeteta nakon rođenja.

Faza stimulacije rasta tumora

Nakon faze inicijacije dolazi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Dolazi do selekcije, odnosno selekcije najautonomnijih stanica, a samim tim i najmalignijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami

nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast već postojećih tumorskih stanica, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, stanična regeneracija itd. Ti čimbenici uzrokuju rast tumora samo nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). Koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinkarcinogeneza se shvaća kao sinergistički učinak karcinogena, tj. tvari koje mogu uzrokovati ili inducirati tumore. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.

Stadij progresije tumora

Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegova rasta u tijelu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne matične stanice, stoga se i rast i progresija tumora pokoravaju općim biološkim zakonima klonskog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup stanica koje gube.

Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, t.j. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sljedeći

Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon oštećenja, metastaza i inokulacije u druge životinje.

Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje su trenutno uključene u proliferaciju, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa takvih stanica kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikada ne dosegnu vrijednosti ​karakterističan za regeneraciju ili stimulaciju normalnog tkiva. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.

Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice sposobne za diobu, ali su napustile stanični ciklus i ušle u stadij G 0 , odnosno postnatalna faza. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju, tj. Neke tumorske stanice sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe postaje diferencirano, što znači da gubi sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju, tj. Manje od 50% stanica se diferencira, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.

Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je odavno, a određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i deskvamacija stanica (tipičnije za tumore gastrointestinalnog trakta i kože). Jasno je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima može ići na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica daleko od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:

1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;

2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju, koja nastaje kao posljedica zaostajanja vaskularnog rasta u odnosu na rast tumora (najvažniji mehanizam stanične smrti tumora); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.

Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds u obliku šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).

Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (maligni procesi nastaju neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).

Pravilo 2. Progresija u određenom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.

Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora

Bilješke:

a) tijekom početne manifestacije, tumor može biti u različitim stadijima malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u

tumori, ne ovise o veličini tumora.

Pravilo 4. Progresija tumora može se dogoditi postupno ili povremeno, iznenada.

Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) odvija se u jednom (alternativnom) smjeru.

Pravilo 6. Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku tijekom života domaćina.

Iz svega navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu

To rezultira pojavom stanica koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske promjene u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, koliko promjena u omjeru između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.

U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., oslabljeno disanje je osnova tumorske transformacije stanice). Manjak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica zadovoljava glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se događa duž pentozofosfatnog puta. Od oksidativnih reakcija u stanici dolazi do razgradnje masne kiseline i aminokiseline. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.

Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica povećava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu; to je posljedica dediferencijacija tumorske lijeve stanice, u svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama prekursorima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer možemo navesti istaknuti Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se vrlo često nalazi u nekim oblicima raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u stanjima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je testiranjem WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarin je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Određivanje karcinoembrionalnih bjeloočnica od velike je dijagnostičke važnosti.

kova različitih molekulskih težina, karcinoembrionalni antigen itd.

Istodobno, kršenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao posljedicu, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što je odraz njihove dediferencijacije.

Moguće je identificirati niz svojstava specifičnih za tumore i njihove sastavne stanice.

1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je sastavni dio svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije određen potrebama tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora također se može dogoditi na putu sve većeg uništavanja tumorskih stanica (kao, na primjer, kod hepatoma miša i štakora, koji gube do 90% podijeljenih stanica tijekom svakog mitotskog ciklusa). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice nisu nimalo osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije, tj. ne reagiraju na utjecaj susjednih stanica koji ograničava diobu (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost podvrgavanja kontaktnoj inhibiciji, samo što se učinak javlja kada je koncentracija stanica veća od normalne i kada tumorska stanica dođe u kontakt s normalnim stanicama.

Tumorska stanica također se pokorava proliferacijskom inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP

stimulira proliferaciju stanica, a cAMP je inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica mijenjajući koncentraciju cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, na rast tumora mogu utjecati serumski faktori rasta, koji se nazivaju poetini. razni metaboliti, dostavljen tumoru krvlju.

Na proliferaciju tumorskih stanica uvelike utječu stanice i međustanična tvar koje čine osnovu tumorskog “mikrookruženja”. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu tijela, kada se transplantira na drugo mjesto, počinje brzo rasti. Na primjer, benigni Shoupov papilom kunića, kada se presadi na istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u visoko maligni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva, u kratkom vremenu dovodi do smrti tijela.

U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.

Tumorske stanice, međutim, gube gornju “granicu” broja svojih dioba (tzv. Highflickova granica). Normalne stanice se dijele do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica - do 30-50 podjela), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskonačne diobe. Rezultat ovog fenomena je imortalizacija ("besmrtnost") određenog staničnog klona (s ograničenim životnim vijekom svake pojedinačne stanice koja ga čini).

Stoga se neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok svi slijedeći znakovi, o kojima će biti riječi, su sekundarne - rezultat progresije tumora.

2. Anaplazija (od grčkog ana - naličje, suprotno i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, da formiraju specifične strukture tkiva i proizvode specifične tvari. Kataplazija je složen fenomen i ne može se objasniti samo očuvanjem značajki nezrelosti koje odgovaraju stupnju ontogeneze stanice u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces utječe na tumor

stanice ne u istoj mjeri, što često rezultira stanicama koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik očuvanih i izgubljenih karakteristika stanica danog stupnja zrelosti.

3. Atipizam. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a - poricanje i typos - uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.

Atipična reprodukcija, uzrokovana prije spomenutim nereguliranim rastom stanica i gubitkom gornje granice ili “limita” broja njihovih dioba.

Atipija diferencijacije, koja se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.

Morfološka atipija, koja se dijeli na stanične i tkivne. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinačnih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku

I broj kromosoma. Kod malignih tumora, uz atipiju stanica, javlja se i atipizam tkiva, koji se izražava u činjenici da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu od normalnih tkiva. strukture tkiva. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima iz adenokarcinoma žljezdanog tkiva oštro se razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Atipizam tkiva bez atipizma stanica karakterističan je samo za benigne tumore.

Metabolička i energetska atipija, koja uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina (“tumorski” ili “tumorski” proteini); smanjena sinteza i sadržaj histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom

stanice embrionalnih proteina (uključujući fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih „zamki“, koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i -tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodni radikali i stabilizacija membrana; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.

Fizičko-kemijska atipija, koja se svodi na povećanje sadržaja vode i iona kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje sadržaja vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata

unutar stanica i njezini proizvodi izvana; smanjenje sadržaja Ca2+ smanjuje međustanično prianjanje, a porast koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u perifernoj, rastućoj zoni tumora, budući da dolazi do intenzivnog oslobađanja K+ i proteina iz raspadajućih struktura.

Funkcionalna atipija, karakterizirana potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprimjereno povećanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina inzulinomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili “perverzija” navedene funkcije (sinteza tumorskim stanicama raka dojke hormona štitnjače - kalciotonina ili sinteza tumorskim stanicama karcinoma pluća hormona prednjeg režnja hipofize - adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.) . Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.

Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju dolazi do gubitka antigena prisutnih u izvornim normalnim stanicama od strane tumorskih stanica (na primjer, gubitak h-antigena specifičnog za organe od strane tumorskih hepatocita), a u

drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).

Atipična "interakcija" tumorskih stanica s tijelom, koja se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske otpornosti i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do "bježanja" tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina, antioksidansa, stresni učinak tumora itd. pogoršati situaciju.

4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih karakteristično je svojstvo svih tumora. Tumor potiče rast vezivno tkivo, a to dovodi do stvaranja temeljne tumorske strome, poput “matrice”, bez koje je razvoj tumora nemoguć. Nove stanice

kupka vezivnog tkiva, pak, potiče proliferaciju tumorskih stanica, koje urastaju u njega, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti, strogo govoreći, nisu specifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti tijekom normalnih upalnih reakcija.

Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnog tkiva u blizini tumora. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B, itd.), otpuštanjem toksičnih tvari i natjecanjem s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito glukozu).

5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.

6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta glavno je obilježje malignih tumora. Tipično, aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru; prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, transportiraju se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili drugom tkivu. Brojni su razlozi za migraciju.

Važan razlog naseljavanja je jednostavan nedostatak prostora (prenaseljenost dovodi do migracije): unutarnji pritisak u primarnom tumoru nastavlja se povećavati sve dok se stanice ne počnu istiskivati ​​iz njega.

Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru simultano dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na određenom malom području slabe, pa takve stanice lakše od normalnih mogu ispasti iz ukupne mase.

Kako tumorske stanice napreduju, one sve više stječu sposobnost autonomnog rasta, što uzrokuje njihovo odvajanje od tumora.

Razlikuju se sljedeći putovi metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimfogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, na primjer, cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravan prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površina tkiva ili organa).

Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. Međutim, organizam domaćin igra značajnu ulogu u određivanju kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada će formirati zreli tumor. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Tako slezena gotovo uvijek izbjegne tu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastatskih stanica. Sklonost nekih tumorskih stanica određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Prilikom presađivanja takvog melanoma u miša, u čiju je šapu prethodno ugrađen plućno tkivo, melanom je rastao samo u tkivu pluća, kako u implantiranom području tako iu normalnim plućima životinje.

U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast te su svi simptomi bolesti uzrokovani metastazama. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće otkriti primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.

Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Brojni su slučajevi kada u određenom stadiju bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi i metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica cirkulira u vaskularni krevet, nakon određenog vremena umire. Drugi dio stanica umire pod utjecajem antitijela, limfocita i makrofaga. I samo najmanji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.

Metastaze se razlikuju na intraorganske, regionalne i udaljene. Intraorganske metastaze su tumorske stanice koje su se odvojile, nastanile u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao i dobile sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze su one koje se nalaze u limfnim čvorovima u blizini organa u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju povećanjem hiperplazije limfoidnog tkiva i retikularnih staničnih elemenata. Senzibilizirane limfoidne stanice tijekom razvoja tumorski proces migriraju iz regionalnih limfnih čvorova u udaljenije.

S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do degeneracije staničnih elemenata limfnog čvora i proliferacije tumorskih stanica. Limfni čvorovi se povećavaju. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.

7. Ponavljanje(od lat. recedivas - povratak; ponovni razvoj bolesti). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.

Navedena svojstva tumora određuju karakteristike tumorskog rasta i tijek tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.

Za benigni rast Tipično karakteriziran sporim rastom tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnošću metastaza, očuvanjem strukture izvornog tkiva, niskom mitotskom aktivnošću stanica i prevladavanjem atipije tkiva.

Za maligni rast Tipično karakteriziran brzim rastom s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodorom u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom aktivnošću stanica i prevladavanjem stanične atipije.

Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor karakteriziran benignim rastom, lokaliziranim u vitalnim organima, ne predstavlja manju, ako ne i veću opasnost za tijelo od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. važnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti malignizaciju benignih izraslina kod ljudi.

Iz perspektive mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je stadij ove progresije. Ne može se tvrditi da benigni tumor u svim slučajevima služi kao obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da se to često događa opravdava ideju benigni tumor kao jedna od početnih faza progresije. Tumori su poznati da

tijekom cijelog života tijela ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme koje premašuje životni vijek organizma.

Načela klasifikacije tumora

Prema kliničkom tijeku svi tumori se dijele na benigne i maligne.

Prema histogenetskom principu, koji se temelji na određivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:

epitelno tkivo;

vezivno tkivo;

mišićno tkivo;

tkivo koje stvara melanin;

živčani sustav i moždane ovojnice;

krvni sustavi;

teratomi.

Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipije tkiva) i nezreli (s prevladavanjem stanične atipije).

Na onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.

Prema prevalenciji procesa, uzimaju se u obzir karakteristike primarne lezije, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)

– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.

Imunološki sustav i rast tumora

Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je 50-ih godina 20. stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, proces mora neizbježno uključiti imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. identifikacija i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju taj “strani” koji se mora uništiti

nu. Tumorska transformacija događa se stalno i relativno često tijekom cijelog života, ali imunološki mehanizmi eliminirati ili suzbiti proliferaciju tumorskih stanica.

Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je uz prisutnost T limfocita, NK stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza znatno bolja. Na primjer, petogodišnja stopa preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja T-limfocita u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au nedostatku T-limfocitne infiltracije tumora iznosi samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj infiltracije tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a kod niske infiltracije tih stanica 50% odnosno 43%.

Konvencionalno postoje dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.

Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog učinka ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon tjelesne antitumorske obrane, budući da se u nju uvijek odmah uključuju. .

Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T limfociti koji čine drugi ešalon obrane. Treba naglasiti da za razvoj imunološkog odgovora, koji rezultira povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-limfociti ubojice) i T-efektora preosjetljivosti odgođenog tipa (sinonim: aktivirani proupalni Th1) limfocita), potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč dugotrajnosti razvoja imunološkog odgovora, upravo ovaj odgovor daje drugi stupanj obrane organizma. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora za prepoznavanje antigena T-limfocita, značajan porast (tisuće do stotine tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije

citati prethodnika, puno selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutno operativnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti mogu se usporediti s visokopreciznim svemirskim oružjem.

Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju tijekom razvoja imunološkog odgovora na tumorske antigene, kao rezultat interakcije T i B limfocita, dolazi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice koje stvaraju javlja se antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za Fc fragment IgG (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati ​​prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B limfocita.

Za razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora potrebna je potpuna prezentacija antigenih peptida u kompleksu s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksične T limfocite) i klase II (za Th1 limfocite) i dodatni kostimulacijski signali (osobito signali koji uključuju CD80/CD86). Limfociti T primaju ovaj skup signala kroz interakciju s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga je za razvoj imunološkog odgovora neophodna infiltracija tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,

faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. Zauzvrat, ti citokini aktiviraju dendritične stanice, koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.

Na normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se kod nekih kongenitalnih bolesti imunodeficijencije povezanih s disfunkcijom prirodnih efektora otpornosti, izloženosti imunosupresivni lijekovi, sa starenjem. Izloženosti koje potiskuju imunološki sustav potiču razvoj tumora, i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak i oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), niskomolekularnih medijatora (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. Uzimajući u obzir navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta kompleksnog patogenetskog liječenja.

Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, proširenosti te prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje kirurški zahvat, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekcija funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba se provoditi tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (opasnost od razvoja imunološke tolerancije uzrokovane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada se njihova proliferacija aktivira prije primjene citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.

Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (primjena cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje

Određivanje i procjena ozbiljnosti liječenja ove bolesti dostupna je svakoj medicinskoj ustanovi. Koncept “sindroma sistemskog upalnog odgovora” prihvaćen je kao termin od međunarodne zajednice liječnika različitih specijalnosti u većini zemalja svijeta.

Simptomi razvoja sindroma sustavnog upalnog odgovora

Učestalost bolesti kod pacijenata prema statistikama doseže 50%. U isto vrijeme, u bolesnika s visoka temperatura tijela (ovo je jedan od simptoma sindroma) koji se nalazi u jedinici intenzivne njege, sindrom sustavnog upalnog odgovora opaža se u 95% pacijenata.

Sindrom može trajati samo nekoliko dana, ali može postojati i dulje, dok se ne smanje razine citokina i dušikovog monoksida (NO) u krvi, dok se ne uspostavi ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina i obnavlja se funkcija imunološkog sustava da kontrolira proizvodnju citokina.

Sa smanjenjem hipercitokinemije simptomi sustavnog upalnog odgovora mogu se postupno povući, u tim slučajevima naglo se smanjuje rizik od razvoja komplikacija, a oporavak se može očekivati ​​u narednim danima.

Simptomi sindroma teškog sistemskog upalnog odgovora

U teškim oblicima bolesti postoji izravna korelacija između sadržaja citokina u krvi i težine stanja bolesnika. Pro- i protuupalni medijatori mogu u konačnici međusobno pojačati svoje patofiziološke učinke, stvarajući sve veću imunološku nesklad. U tim uvjetima upalni medijatori počinju štetno djelovati na stanice i tkiva tijela.

Složeno međudjelovanje citokina i molekula koje neutraliziraju citokine u sindromu sustavnog upalnog odgovora vjerojatno određuje kliničke manifestacije i tijek sepse. Čak i teški sustavni odgovor na upalni sindrom ne bi se trebao smatrati sepsom osim ako pacijent nema primarni izvor infekcije ( ulazna kapija), bakterijemija, potvrđena izolacijom bakterija iz krvi tijekom višestrukih kultura.

Sepsa kao znak sustavnog odgovora na upalni sindrom

Sepsa kako klinički simptom sindrom je teško definirati. Panel konsenzusa američkih liječnika definira sepsu kao vrlo teški oblik sindrom sistemskog odgovora na upalu u bolesnika s primarnim žarištem infekcije potvrđenim hemokulturom, u prisutnosti znakova depresije funkcije središnjeg živčanog sustava i zatajenja više organa.

Ne treba zaboraviti na mogućnost razvoja sepse čak iu nedostatku primarnog izvora infekcije. U takvim slučajevima mogu se pojaviti mikroorganizmi i endotoksini u krvi zbog translokacije crijevne bakterije a endotoksine u krv.

Tada crijevo postaje izvor infekcije, što nije uzeto u obzir pri traženju uzročnika bakterijemije. Translokacija bakterija i endotoksina iz crijeva u krvotok postaje moguća kada je barijerna funkcija crijevne sluznice poremećena zbog ishemije stijenki tijekom

• peritonitis,
• akutan crijevna opstrukcija,
• i drugi faktori.

U tim uvjetima, crijevo sa sindromom sustavnog upalnog odgovora postaje slično "nedreniranoj gnojnoj šupljini".

Komplikacije sindroma sustavnog upalnog odgovora

Kooperativna studija koja je uključivala nekoliko medicinskih centara u Sjedinjenim Državama pokazala je da je od ukupnog broja pacijenata sa sindromom sustavnog upalnog odgovora samo 26% razvilo sepsu, a 4% - septički šok. Smrtnost se povećavala ovisno o težini sindroma. U teškom sindromu sistemskog upalnog odgovora iznosio je 7%, u sepsi - 16%, au septičkom šoku - 46%.

Značajke liječenja sindroma sustavnog odgovora na upalu

Poznavanje patogeneze sindroma omogućuje nam razvoj anticitokinske terapije, prevenciju i liječenje komplikacija. U te svrhe u liječenju bolesti koristi se:

monoklonska antitijela protiv citokina,

antitijela protiv najaktivnijih proupalnih citokina (IL-1, IL-6, faktor nekroze tumora).

Postoje izvješća o dobroj učinkovitosti filtracije plazme kroz posebne kolone koje omogućuju uklanjanje viška citokina iz krvi. Za inhibiciju citokinotvorne funkcije leukocita i smanjenje koncentracije citokina u krvi u liječenju sindroma sustavnog upalnog odgovora koriste se (iako ne uvijek uspješno) velike doze steroidni hormoni. Najvažniju ulogu u liječenju bolesnika sa simptomima sindroma ima pravodobno i adekvatno liječenje osnovne bolesti, cjelovita prevencija i liječenje disfunkcije vitalnih organa.

Od kirurških bolesti, akutne upalne bolesti abdomena i prsna šupljina, mekih tkiva tijela. Napredak molekularne biologije pružio je osnovu za reviziju dosadašnjih ideja o biti upale i regulaciji imunološkog odgovora na nju. Utvrđeno je da su međustanični odnosi univerzalni mehanizam koji određuje fiziološke i patološke procese u tijelu.

Glavnu ulogu u regulaciji međustaničnih odnosa ima skupina proteinskih molekula koja se naziva citokinski sustav. S tim u vezi, smatrali smo prikladnim, prije izlaganja konkretne problematike upalnih bolesti, dati kratka informacija o suvremenim predodžbama o biti upale i regulaciji imunološkog odgovora na nju.

Odgovor tijela na upalu, bez obzira na mjesto upalnog procesa, razvija se u skladu s općim obrascima karakterističnim za svaku akutnu upalu. Upalni proces i odgovor na njega razvijaju se uz sudjelovanje brojnih upalni medijatori, uključujući sustav citokina, prema istim obrascima, kako tijekom uvođenja infekcije, tako i pod utjecajem traume, žarišta nekroze tkiva, opeklina i nekih drugih čimbenika.

Kliničke manifestacije akutnih upalnih bolesti, uz simptome zajedničke upali, imaju specifične simptome uzrokovane oštećenjem jednog ili drugog organa, njegovom lokalizacijom: na primjer, kod akutnog upala slijepog crijeva i akutnog kolecistitisa, uobičajeni simptomi karakteristični za upalu su bol, povećanje tijela temperatura, leukocitoza i ubrzan puls. Fizikalni pregled otkriva simptome specifične za svaku bolest, što omogućuje razlikovanje jedne bolesti od druge. Odgovor tijela na upalu, u kojoj funkcije vitalnih tjelesnih sustava nisu poremećene, nazvao lokalni.

S flegmonom ili gangrenom zahvaćenog organa simptomi karakteristični za upalu postaju izraženiji i obično se počinju javljati znakovi disfunkcije vitalnih tjelesnih sustava u obliku značajne tahikardije, tahipneje, hipertermije, visoke leukocitoze. Odgovor na tešku upalu je sistemski i protiče kao teška opća bolest upalne prirode, uključujući gotovo sve tjelesne sustave u odgovoru. Ova vrsta reakcije, kako je predložila Komisija za pomirenje američkih kirurga (1992), tzv sindrom sistemskog odgovora tijela na upalu (Sys­ aktualan Upalni Odgovor Sindrom - GOSPODO).

Upala je adaptivna reakcija tijela usmjerena na uništavanje agensa koji je izazvao upalni proces i obnavljanje oštećenog tkiva.

Upalni proces, koji se razvija uz obvezno sudjelovanje medijatora upale, može biti popraćen pretežno lokalnom reakcijom s tipičnim lokalnim manifestacijama bolesti i umjerenom, neprimjetnom općom reakcijom organa i sustava tijela. Lokalna reakcija štiti tijelo, oslobađa ga od patogenih čimbenika, razlikuje "strano" od "svog", što pridonosi oporavku.

Medijatori upale. U ova skupina uključuje mnoge aktivne kemijske spojeve: 1) citokine (proupalne i protuupalne); 2) interferoni; 3) eikosanoide; 4) aktivni radikali kisika; 5) komplement krvne plazme; 6) biološki aktivne tvari i hormoni stresa (histamin, serotonin, kateholamin, kortizol, vazopresin, prostaglandini, hormon rasta); 7) faktor aktivacije trombocita; 8) dušikov monoksid (N0) itd.

Upala i imunitet djeluju u bliskoj interakciji; čiste unutarnji okoliš tijela i od stranih elemenata i od oštećenih, promijenjenih tkiva, nakon čega slijedi njihovo odbacivanje I otklanjanje posljedica štete. Normalno funkcionirajući kontrolni mehanizmi imunološkog sustava sprječavaju nekontrolirano otpuštanje citokina i drugih upalnih medijatora te osiguravaju adekvatan lokalni odgovor na proces (vidi dijagram).

Lokalna reakcija tijela na upalu. Prodor infekcije i izloženost drugim štetnim čimbenicima uzrokuju aktivaciju komplementa, što zauzvrat potiče sintezu C-reaktivnih proteina (C-3, C-5), stimulira proizvodnju faktora aktivacije trombocita, stvaranje opsonina uključenih u proces fagocitoze i kemotaksije. Glavna zadaća upalnog fagocitnog odgovora je uklanjanje mikroorganizama i ograničavanje upale. Tijekom tog razdoblja može se pojaviti prolazna bakterijemija. Mikroorganizme koji su dospjeli u krv uništavaju neutrofilni leukociti, makrofagi koji slobodno kruže krvlju i Kupfferove stanice koje djeluju kao makrofagi. Najvažniju ulogu u uklanjanju mikroorganizama i drugih stranih tvari, kao iu proizvodnji citokina i raznih upalnih medijatora imaju aktivirani makrofagi, kako slobodno cirkulirajući u krvi tako i rezidentni, fiksirani u jetri, slezeni, plućima i drugi organi. Treba naglasiti da Kupfferove stanice, koje pripadaju rezidentnim makrofagima, čine više od 70% svih makrofaga u tijelu. Imaju glavnu ulogu u uklanjanju mikroorganizama u slučaju prolazne ili trajne bakterijemije, produkata razgradnje proteina, ksenogenih tvari i neutralizirajućih endotoksina.

Istodobno s aktivacijom komplementa dolazi do aktivacije neutrofila i makrofaga. Neutrofili su prve fagocitne stanice koje se pojavljuju na mjestu upale, oslobađajući reaktivne kisikove radikale, koji dovode do oštećenja, a istovremeno i do aktivacije endotelnih stanica. Neutrofili počinju lučiti proupalne i protuupalne interleukine (IL), povezane sa sustavom citokina. Istodobno, protuupalni lijekovi mogu oslabiti učinak proupalnih interleukina. Zahvaljujući tome, postiže se njihova ravnoteža i smanjuje se težina upale.

Aktivacija makrofaga. Makrofagi se pojavljuju na mjestu ozljede unutar 24 sata od početka upalne reakcije. Aktivirani makrofagi prepisuju antigene (bakterije, endotoksine itd.). Ovim mehanizmom oni prezentiraju antigene limfocitima i potiču njihovu aktivaciju i proliferaciju. Aktivirani T-limfociti poprimaju znatno veća citotoksična i citolitička svojstva i naglo povećavaju proizvodnju citokina. Limfociti B počinju proizvoditi specifična protutijela. Zbog aktivacije limfocita naglo se povećava proizvodnja citokina i drugih upalnih medijatora te dolazi do hipercitokinemije. Uključenost aktiviranih makrofaga u razvoj upale je granica između lokalnih i sustavnih odgovora na upalu.

Interakcija makrofaga s T-limfocitima i prirodnim stanicama ubojicama posredstvom citokina osigurava potrebne uvjete za uništavanje bakterija i neutralizaciju endotoksina, lokalizaciju upale i sprječavanje generalizacije infekcije. Stanice prirodne ubojice (NK stanice) igraju važnu ulogu u zaštiti tijela od infekcije. Potječu iz koštane srži i predstavljaju subpopulaciju velikih zrnatih limfocita koji su, za razliku od T-killer stanica, sposobni lizirati bakterije i ciljne stanice bez da ih prethodno senzibiliziraju. Te stanice, poput makrofaga, uklanjaju čestice i mikroorganizme strane tijelu iz krvi, osiguravaju odgovarajuću proizvodnju upalnih medijatora i lokalnu zaštitu od infekcija te održavaju ravnotežu između proupalnih i protuupalnih upalnih medijatora. Tako sprječavaju poremećaj mikrocirkulacije i oštećenja parenhimskih organa prekomjernom količinom proizvedenih citokina, lokaliziraju upalu, sprječavaju razvoj teške opće (sustavne) reakcije vitalnih organa kao odgovor na upalu te sprječavaju razvoj disfunkcije parenhimskih organa. .

Velika važnost za regulaciju akutna upala preko čimbenika nekroze tumora, imaju proteinske molekule poznate kao nuklearni faktor kappa B, koji igraju važnu ulogu u razvoju sistemskog odgovora na sindrom upale i sindrom disfunkcije više organa. U terapijske svrhe moguće je ograničiti aktivaciju ovog čimbenika, što će dovesti do smanjenja proizvodnje upalnih medijatora i može imati povoljan učinak smanjenjem oštećenja tkiva upalnim medijatorima i smanjenjem rizika od razvoja disfunkcije organa.

Uloga endotelnih stanica u razvoju upale. Endotelne stanice su poveznica između stanica parenhimskih organa i trombocita, makrofaga, neutrofila, citokina i njihovih topivih receptora koji cirkuliraju krvotokom, stoga endotel mikrovaskulature suptilno odgovara kako na promjene koncentracije upalnih medijatora u krvi tako i na njihov sadržaj izvan vaskularnog korita.

Kao odgovor na ozljedu, endotelne stanice proizvode dušikov monoksid (NO), endotel, faktor aktivacije trombocita, citokine i druge medijatore. Endotelne stanice su u središtu svih reakcija koje se razvijaju tijekom upale. Upravo te stanice, nakon stimulacije citokinima, stječu sposobnost “usmjeravanja” leukocita na mjesto oštećenja.

Aktivirani leukociti smješteni u vaskularnom krevetu izvode rotacijske pokrete duž površine endotela mikrovaskulature; dolazi do rubnog stajanja leukocita. Adhezivne molekule stvaraju se na površini leukocita, trombocita i endotelnih stanica. Krvne stanice počinju se lijepiti na stijenke venula, njihovo kretanje prestaje. U kapilarama nastaju mikrotrombi koji se sastoje od trombocita, neutrofila i fibrina. Kao rezultat toga, prvo u području upale dolazi do poremećaja cirkulacije krvi u mikrovaskulaturi, naglo se povećava propusnost kapilara, javlja se oteklina, olakšava se migracija leukocita izvan kapilara i pojavljuju se tipični znakovi lokalne upale.

Kod jake agresije dolazi do hiperaktivacije stanica koje proizvode citokine i druge upalne medijatore. Količina citokina i dušikovog monoksida povećava se ne samo na mjestu upale, već i izvan njega u cirkulirajućoj krvi. Zbog viška citokina i drugih medijatora u krvi dolazi do određenog oštećenja mikrocirkulacijskog sustava organa i tkiva izvan primarnog žarišta upale. Vitalna funkcija je poremećena važnih sustava i organa, počinje se razvijati sindrom sistemski odgovor na upalu (GOSPODO).

U ovom slučaju, na pozadini izraženih lokalnih znakova upale, disfunkcije dišnog i kardiovaskularni sustavi, bubrega, jetre i upala se javlja kao teška opća bolest koja zahvaća sve funkcionalne sustave organizma.

Citokini su relativno velike proteinske molekule s molekularnom masom od 10.000 do 45.000 daltona. Oni su bliski jedni drugima u kemijskoj strukturi, ali imaju različita funkcionalna svojstva. Oni osiguravaju interakciju između stanica koje su aktivno uključene u razvoj lokalnih i sustavnih odgovora na upalu pojačavanjem ili inhibicijom sposobnosti stanica da proizvode citokine i druge upalne posrednike.

Citokini mogu utjecati na ciljne stanice – endokrini, parakrini, autokrini i interkrini učinci. Endokrini faktor izlučuje stanica i utječe na ciljnu stanicu koja se nalazi na znatnoj udaljenosti od nje. Isporučuje se u ciljnu stanicu protokom krvi. Parakrini faktor izlučuje stanica i utječe samo na obližnje stanice. Autokrini čimbenik oslobađa stanica i utječe na istu stanicu. Interkrini čimbenik djeluje unutar stanice ne napuštajući njezine granice. Mnogi autori ovaj odnos vide kao "mikroendokrini sustav".

Citokine proizvode neutrofili, limfociti, endotelne stanice, fibroblasti i druge stanice.

Citokinski sustav uključuje 5 širokih klasa spojeva, grupiranih prema njihovom dominantnom učinku na druge stanice.

1. Citokini koje proizvode leukociti i limfociti nazivaju se interleukini (IL, IL), jer ih, s jedne strane, proizvode leukociti, as druge strane leukociti su ciljne stanice za IL i druge citokine.

Interleukini se dijele na str Roinflamatorni(IL-1,6,8,12); protuupalni (IL-4,10,11,13, itd.).

Čimbenik nekroze tumora [TNF].

Čimbenici rasta i diferencijacije limfocita.

Čimbenici koji stimuliraju rast populacije makrofaga i granulocita.

5. Čimbenici koji uzrokuju rast mezenhimskih stanica. Većina citokina pripada IL (vidi tablicu).

Stol

	Mjesto sinteze	Ciljne stanice
GM-CSF (po učinku identičan IL-3) Interferoni - alfa, beta, gama	fibroblasti, monociti endotel, fibroblasti, Koštana srž, T limfociti Epitelne stanice, fibroblasti, limfociti, makrofagi, neutrofili Endotelne stanice, keratinske oocite, limfociti, makrofagi	Prethodnik CFU-G Prekursori stanica granulocita, eritrocita, monocita CFU-GEMM, MEG, GM Limfociti, makrofagi, zaražene i stanice raka Monociti, makrofagi, T i B stanice	Podržava proizvodnju neutrofila Podržava proliferaciju makrofaga, neutrofila, eozinofila i kolonija koje sadrže monocite, podupire dugotrajnu stimulaciju koštane srži Inhibira proliferaciju virusa. Aktivira defektne fagocite, inhibira proliferaciju stanica raka, aktivira T-ubojice, inhibira sintezu kolagenaze Stimulira T-, B-, NK- i LAK-stanice. Potiče aktivnost i proizvodnju citokina koji mogu uništiti tumor, potiče proizvodnju endogenog pirogena (putem otpuštanja prostaglandina PGE 2). Potiče otpuštanje steroida, proteina rane faze upale, hipotenzije i kemotaksije neutrofila. Potiče respiratorni nalet
	Monociti	Blokira IL-1 receptore na T stanice fibroblasti, kondrociti, endotelne stanice	Blokira receptore tipa IL-1 na T stanicama, fibroblastima, hondrocitima, endotelnim stanicama. Poboljšava eksperimentalni model septičkog šoka, artritisa i upale crijeva
	Limfociti	T, NK, B-aktivirani monociti	Stimulira rast T, B i NK stanica
	T, N K stanice	Sve hematopoetske stanice i mnoge druge eksprimiraju receptore	Potiče rast T i B stanica, proizvodnju molekula HLA klase 11
	Endo stanice telija, fibro- eksplozije, lim- Fociti, neki drugi tumori	T-, B- i plazmatski stanice, keratinociti, hepatociti, matične stanice	Diferencijacija B stanica, stimulacija rasta T stanica i hematopoetskih matičnih stanica. Potiče proizvodnju proteina u ranoj fazi upale, rast keratinocita
	Endo stanice telija, fibro- eksplozije, lim- fociti, mono-	bazofili, neutrofili,	Inducira ekspresiju LECAM-1 receptora endotelnim stanicama, beta-2 integrinima i transmigracijom neutrofila. Potiče respiratorni nalet
	Endo stanice telija, fibro- eksplozije, mono-	Prekursor monocita CFU-M Monociti	Podržava proliferaciju kolonija koje stvaraju monocite. Aktivira makrofage
	Monociti. Neki tumori luče slične peptide Makrofagi	Neaktivirani monociti	Poznati su samo specifični kemoatraktanti monocita
	NK-, T-stanice- ki, B stanice	Endotelne stanice, monociti, neutrofili	Potiče rast T-limfocita. Usmjerava citokin na određene tumorske stanice. Izražen protuupalni učinak stimulacijom IL-1 i prostaglandina E-2. Eksperimentalno davan životinjama izaziva brojne simptome sepse. Stimulira respiratorni udar i fagocitozu

Popis kratica pojmova u tablici

Engleski			Engleski
	Jedinica koja stvara kolonije			Kemotaksija monocita i faktor aktivacije
	Faktor stimulacije kolonije granulocita			Faktor stimulacije kolonije makrofaga
	Čimbenik koji stimulira kolonije granulocita i makrofaga			Monocitni kemotaksijski peptid-1
	Interferon			Prirodni ubojica
	Interleukin
	Antagonist receptora torus IL-1			Transformirati- faktor rasta beta
	Lipopolisaharidi			Transformirati- faktor rasta alfa
	Limfotoksin

Normalno, proizvodnja citokina je beznačajna i namijenjena je održavanju interakcije između stanica koje proizvode citokine i stanica koje luče druge upalne medijatore. Ali naglo se povećava tijekom upale zbog aktivacije stanica koje ih proizvode.

U početnoj fazi upale istovremeno se oslobađaju proupalni i protuupalni interleukini. Štetni učinak proupalnih interleukina uvelike se neutralizira protuupalnima, a u njihovoj se proizvodnji održava ravnoteža. Protuupalni citokini imaju blagotvoran učinak, pomažu u ograničavanju upale, smanjuju ukupni odgovor na upalu i zacjeljivanje rana.

Većina reakcija tijekom razvoja upale odvija se posredovanjem citokina. Na primjer, IL-1 aktivira T i B limfocite, potiče stvaranje C-reaktivnih proteina u ranoj fazi upale, stvaranje proupalnih medijatora (IL-6, IL-8, TNF) i faktora aktivacije trombocita. Povećava prokoagulantnu aktivnost endotela i aktivnost adhezivnih molekula na površini endotelnih stanica, leukocita i trombocita, uzrokuje stvaranje mikrotromba u mikrovaskulaturi i uzrokuje porast tjelesne temperature.

IL-2 stimulira T- i B-limfocite, rast NK stanica, proizvodnju TNF-a i interferona te povećava proliferaciju i citotoksična svojstva T-limfocita.

TNF ima najsnažniji proupalni učinak: potiče izlučivanje proupalnih interleukina (IL-1, IL-6), oslobađanje prostaglandina, pojačava aktivaciju neutrofila, eozinofila i monocita; aktivira komplement i koagulaciju, povećava molekularnu adheziju endotela leukocita i trombocita, što rezultira stvaranjem mikrotromba u krvnim sudovima mikrovaskulature. To povećava propusnost vaskularni zid, poremećena je opskrba krvlju vitalnih organa, u kojima nastaju žarišta ishemije, što se očituje različitim znakovima disfunkcije unutarnjih organa.

Prekomjerna proizvodnja citokina i drugih upalnih medijatora uzrokuje poremećaj regulatorne funkcije imunološkog sustava, dovodi do njihovog nekontroliranog otpuštanja i neravnoteže između proupalnih i protuupalnih citokina u korist proupalnih. U tom smislu, posrednici upale iz čimbenika koji štite tijelo postaju štetni.

Dušikov monoksid (N0) - potencijalno otrovni plin. Sintetizira se iz α-arginina i prvenstveno djeluje kao inhibitorni neurotransmiter. Dušikov oksid sintetiziraju ne samo leukociti, već i vaskularni endotel.

Mala veličina ove čestice, odsutnost električnog naboja i njezina lipofilnost omogućuju joj da lako prodire kroz stanične membrane, sudjeluje u mnogim reakcijama i mijenja svojstva nekih proteinskih molekula. NO je najaktivniji od medijatora upale.

Optimalna razina NO u krvi neophodna je za održavanje normalnog venskog tonusa i propusnosti krvožilnog zida. U mikrocirkulacijskom koritu. NO štiti vaskularni endotel (uključujući jetru) od štetnog djelovanja endotoksina i čimbenika nekroze tumora.

Dušikov monoksid inhibira pretjeranu aktivaciju makrofaga, čime pomaže u ograničavanju sinteze viška citokina. To slabi stupanj poremećaja regulatorne uloge imunološkog sustava u proizvodnji citokina, pomaže u održavanju ravnoteže između proupalnih i protuupalnih citokina, ograničava sposobnost upalnih medijatora da uzrokuju disfunkciju parenhimskih organa i razvoj sindrom sistemskog odgovora na upalu.

Dušikov monoksid opušta mišićne stanice u stjenkama krvnih žila, sudjeluje u regulaciji krvožilnog tonusa, opuštanju sfinktera i propusnosti krvožilnog zida.

Pretjerano stvaranje NO pod utjecajem citokina pridonosi smanjenju venskog tonusa, poremećaju perfuzije tkiva i nastanku žarišta ishemije u raznih organa, što pogoduje daljnjoj aktivaciji stanica koje proizvode citokine i druge upalne medijatore. To povećava težinu disfunkcije imunološkog sustava, narušava njegovu sposobnost regulacije proizvodnje upalnih medijatora, dovodi do povećanja njihovog sadržaja u krvi, progresije sustavnog odgovora na upalni sindrom, smanjenja venskog tonusa, smanjenja u perifernom vaskularnom otporu, razvoju hipotenzije, taloženju krvi i razvoju edema, pojavi disfunkcije više organa, koja često završava ireverzibilnim zatajenjem više organa.

Dakle, djelovanje NO može biti i štetno i zaštitno u odnosu na tkiva i organe.

Kliničke manifestacijesindrom sistemske reakcije upala uključuje svoje karakteristične znakove: 1) porast tjelesne temperature iznad 38°C ili pad ispod 36°C s anergijom; 2) tahikardija - povećanje broja otkucaja srca preko 90 u minuti; 3) tahipneja - povećanje brzine disanja preko 20 u 1 minuti ili smanjenje PaCO 2 manje od 32 mm Hg; 4) leukocitoza preko 12 10 3 po 1 mm 3, ili smanjenje broja leukocita ispod 4 10 3 po 1 mm 3, ili pomak trake za više od 10%

Ozbiljnost sindroma određena je brojem postojećih znakova disfunkcije organa u pojedinog bolesnika. Ako su prisutna dva od četiri gore opisana znaka, sindrom se ocjenjuje kao umjerena (blaga) težina, s tri znaka - kao umjerena težina, s četiri - kao teška. Kada se identificiraju tri ili četiri znaka sustavnog odgovora na upalni sindrom, naglo se povećava rizik od progresije bolesti i razvoja višestrukog zatajenja organa, što zahtijeva posebne mjere korekcije.

Mikroorganizmi, endotoksini i lokalni medijatori aseptične upale obično dolaze iz primarnog mjesta infekcije ili žarišta aseptične upale.

U nedostatku primarnog žarišta infekcije mikroorganizmi i endotoksini mogu ući u krvotok iz crijeva zbog translokacije kroz crijevnu stijenku u krv ili iz primarnih sterilnih žarišta nekroze kod akutnog pankreatitisa. To se obično opaža kod teške dinamičke ili mehaničke crijevne opstrukcije uzrokovane akutnim upalnim bolestima trbušnih organa.

Sindrom blagog sustavnog upalnog odgovora primarno je signal prekomjerne proizvodnje citokina od prekomjerno aktiviranih makrofaga i drugih stanica koje proizvode citokine

Ako se mjere za prevenciju i liječenje osnovne bolesti ne poduzmu na vrijeme, sustavni odgovor na upalni sindrom će kontinuirano napredovati, a početna višeorganska disfunkcija može prerasti u višeorgansko zatajenje, koje je u pravilu manifestacija generaliziranog infekcija - sepsa.

Dakle, sustavni odgovor na upalni sindrom je početak kontinuiranog razvoja patološkog procesa, koji je odraz prekomjernog, nedovoljno kontroliranog imunološkim sustavom, izlučivanja citokina i drugih upalnih medijatora, zbog poremećaja međustaničnih odnosa kao odgovor na teške antigenski podražaji bakterijske i nebakterijske prirode.

Sindrom sustavnog odgovora na upalu koji se javlja kao posljedica teške infekcije ne razlikuje se od reakcije koja se javlja kao odgovor na aseptičnu upalu tijekom masivne traume, akutnog pankreatitisa, traumatskih kirurških intervencija, transplantacije organa i opsežnih opeklina. To je zbog činjenice da su isti patofiziološki mehanizmi i upalni medijatori uključeni u razvoj ovog sindroma.

Dijagnoza i liječenje. Određivanje i procjena težine sindroma sustavnog odgovora na upalu dostupni su svakoj medicinskoj ustanovi. Ovaj je pojam prihvaćen od međunarodne zajednice liječnika različitih specijalnosti u većini zemalja svijeta.

Poznavanje patogeneze sistemskog odgovora na upalni sindrom omogućuje nam razvoj anticitokinske terapije, prevenciju i liječenje komplikacija. U te svrhe koriste se monoklonska protutijela protiv citokina, protutijela protiv najaktivnijih proinflamatornih citokina (IL-1, IL-6, faktor nekroze tumora). Postoje izvješća o dobroj učinkovitosti filtracije plazme kroz posebne kolone koje omogućuju uklanjanje viška citokina iz krvi. Za inhibiciju funkcije leukocita za stvaranje citokina i smanjenje koncentracije citokina u krvi koriste se (iako ne uvijek uspješno) velike doze steroidnih hormona. Najvažniju ulogu u liječenju bolesnika ima pravodobno i adekvatno liječenje osnovne bolesti, sveobuhvatna prevencija i liječenje disfunkcije vitalnih organa.

Učestalost sindroma sustavnog odgovora na upalu u bolesnika u jedinicama intenzivnog liječenja u kirurškim klinikama doseže 50%. Štoviše, u bolesnika s visokom tjelesnom temperaturom (to je jedan od znakova sindroma) koji se nalaze u jedinici intenzivne njege, sistemski odgovor na upalni sindrom opažen je u 95% bolesnika. Kooperativna studija koja je uključivala nekoliko medicinskih centara u Sjedinjenim Državama pokazala je da je od ukupnog broja pacijenata sa sindromom sustavnog upalnog odgovora samo 26% razvilo sepsu, a 4% - septički šok. Smrtnost se povećavala ovisno o težini sindroma. U teškom sustavnom odgovoru na upalni sindrom iznosio je 7%, u sepsi - 16%, au septičkom šoku - 46%.

Sindrom sustavnog upalnog odgovora može trajati samo nekoliko dana, ali može postojati dulje dok se ne smanje razine citokina i dušikovog monoksida (NO) u krvi, dok se ne uspostavi ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina. obnovljena, a funkcija imunološkog sustava je obnovljena da kontrolira proizvodnju citokina.

Sa smanjenjem hipercitokinemije, simptomi se mogu postupno povući; u tim slučajevima rizik od razvoja komplikacija naglo se smanjuje, au narednim danima možete računati na oporavak.

U teškim oblicima sindroma postoji izravna korelacija između sadržaja citokina u krvi i težine stanja bolesnika. Pro- i protuupalni medijatori mogu u konačnici međusobno pojačati svoje patofiziološke učinke, stvarajući sve veću imunološku nesklad. U tim uvjetima upalni medijatori počinju štetno djelovati na stanice i tkiva tijela.

Složena interakcija citokina i molekula koje neutraliziraju citokine vjerojatno određuje kliničke manifestacije i tijek sepse. Čak se i teški sustavni odgovor na upalni sindrom ne može smatrati sepsom osim ako pacijent nema primarni izvor infekcije (ulazni portal), bakterijemiju, potvrđenu izolacijom bakterija iz krvi kroz više kultura.

Sepsa kao klinički sindrom teško ga je definirati. Konsenzusni odbor američkih liječnika definira sepsu kao vrlo teški oblik sustavnog odgovora na sindrom upale u pacijenata s primarnim mjestom infekcije potvrđenim hemokulturom, uz prisutnost znakova depresije funkcije središnjeg živčanog sustava i zatajenja više organa.

Ne treba zaboraviti na mogućnost razvoja sepse u nedostatku primarnog izvora infekcije. U takvim slučajevima mogu se pojaviti mikroorganizmi i endotoksini u krvi zbog translokacije crijevnih bakterija i endotoksina u krv.

Tada crijevo postaje izvor infekcije, što nije uzeto u obzir pri traženju uzročnika bakterijemije. Translokacija bakterija i endotoksina iz crijeva u krvotok postaje moguća kada je barijerna funkcija crijevne sluznice poremećena zbog ishemije njezinih stijenki tijekom peritonitisa, akutne crijevne opstrukcije, šoka i drugih čimbenika. U tim uvjetima crijevo postaje poput "neisušene gnojne šupljine".

GOSPODO

Sindrom sistemskog upalnog odgovora
(SIRS) je sistemski upalni odgovor u
odgovor na razna teška oštećenja
izloženost zaraznim i nezaraznim
priroda.

GOSPODO

SIRS - sindrom sistemskog upalnog odgovora
– SIRS (Sindrom sustavnog upalnog odgovora) –
sistemski odgovor ne samo na infekciju, već i na
raznih ekstremnih utjecaja.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)

Kriteriji:
Tahikardija > 90 otkucaja u minuti
Tahipneja > 20 u minuti ili PaCO2< 32 мм рт. ст. на
pozadina IV L
Temperatura > 38,0 °C odn< 36,0 °С
Broj leukocita u perifernoj krvi
>12 x 109 /l odn< 4 х 109 /л
ili broj nezrelih oblika > 10%
Prisutnost najmanje 2 od ovih simptoma
potvrditi moguću prisutnost sepse

Kriteriji klasifikacije sepse (Vincent J.-L. i sur., 2001.)

Sepsa – SIRS i žarište infekcije
Teška sepsa – sepsa + znakovi
zatajenje organa
Septički šok – teška sepsa +
znakovi arterijske hipotenzije
(ADsr je manji od 90, unatoč dovoljnom
opskrba infuzijom)
Sindrom više organa
nedostatnost – nedostatnost 2 i
više organa

Kriteriji za zatajenje organa

Kardio-vaskularni
sustav
Sistolički krvni tlak manji od 90 mm Hg, unutar 1 sata, ne
ovisno o adekvatnoj opskrbi tekućinom
Bubrezi
Količina urina manja od 0,5 ml/kg tjelesne težine/sat ili razina kreatinina
više od 0,21 µmol/l
Dah
Respiratorni indeks manji od 300, obostrana infiltracija
prema radiografiji OGK
Jetra
Hiperbilirubinemija više od 30 µmol/l, povišen Ast/AlT in
dva puta veća od normalne
Metabolizam
Dekompenzirana acidoza, laktat više od 2,5 mmol/l
Koagulogram
Broj trombocita manji od 100, 50% smanjenje u odnosu na početnu vrijednost
za dva dana
CNS
GCS manji od 15 bodova

Teorije sepse

Bakteriološka teorija (I.V. Davydovsky, 1928). svi
rezultat su promjene koje se događaju u tijelu
razvoj gnojnog fokusa.
Toksična teorija (V.S. Savelyev i sur., 1976.).
Zagovornici ove teorije pridaju veliku važnost ne na
mikroorganizam, te proizvodi njegove vitalne aktivnosti – egzo- i
endotoksini.
Alergijska teorija (I.G. Royx, 1983). Na temelju
podatke prema kojima bakterijski otrovi uzrokuju
pacijentovo tijelo ima alergijsku reakciju.
Neurotrofična teorija. Izgrađen na temelju radova
I.P. Pavlova o ulozi živčanog sustava u regulaciji
neurovaskularne reakcije tijela.
Teorija citokina (W. Ertel, 1991.) Trenutno zauzeta
vrijeme je najvažnije. Bila je nominirana za
na temelju eksperimentalnih i kliničkih studija.
Sam infektivni agens ili kroz
endotoksin inducira ulazak u krv značajnih
broj citokina.

Priroda uzročnika infekcije

Gram (-) – 25-30%
E. coli – 9-27%
Pseudomonas aeruginosa – 8-15
Klebsiella pneumonija – 2-7%
Ostale enterobakterije – 6-16%
Haemophilus infl. – 2-10%
Gram (+) – 30-50%
Staphylococcus aureus – 19-36%
Ostali stafilokoki – 1-3%
Streptococcus pneumoniae – 9-12%
Ostali streptokoki – 6-11%
Miješana bakterijska flora – 25%
Gljive (Candida, itd.) – 1-5%

Klasifikacija sepse

Primarni (kriptogeni) javlja se relativno
rijetko. Njegovo podrijetlo nije jasno. Očekivana veza sa
autoinfekcija (kronični tonzilitis, karijesni zubi).
Sekundarna sepsa razvija se u pozadini postojanja u
tijelo gnojnog žarišta:
-otogeni
-oralno
- sinusogeno
-tonzilogeni
-bronhopulmonalni
-enterogeni
-kolangetski
- ranjeni
-zapaliti
-urološki
-ginekološki
- kirurški

2% munja (1-3 dana)
40% akutni (5-7 dana)
50% subakutno (7-14 dana)
10-15 kronično (mjeseci)
Po porijeklu:
Rana (nakon gnojne rane).
Postoperativno (kršenje asepse).
Upalni (nakon akutne kirurške infekcije).
Prema patogenu:
Stafilokokni.
Streptokokni itd.
Po vremenu nastanka:
Rano (do 14 dana od pojave primarne lezije).
Kasno (nakon 14 dana od pojave primarne lezije).
Prema kliničkim i anatomskim karakteristikama:
Septikopijemija - sepsa s "metastazama", tj. sa stvaranjem in
organa i tkiva gnojnih žarišta.
Septikemija - sepsa bez "metastaza", bez stvaranja gnoja
žarišta (klinički teže).

PIRO koncept (predispozicija, infekcija, odgovor, disfunkcija organa)

PIRO koncept
(predispozicija, infekcija, odgovor,
disfunkcija organa)
Predispozicija:
genetski faktori
imunološka neravnoteža, popratna patologija,
dob, spol,
društveno-ekonomski faktori
Infekcija
Upalna reakcija
Disfunkcija organa

Patogeneza sepse

Središnja karika je dio ljuske gram (-) bakterija
(endotoksin ili lipopolisaharid). Izvor čega
je saprofitna gram-negativna flora gastrointestinalnog trakta. Tijekom života makroorganizma
neki intestinalni endotoksin je konstantan
prodire u limfni sustav i krv iz portala
vene, unatoč činjenici da sluznica probavnog sustava
trakta predstavlja snažnu barijeru. Odsutnost
toksične reakcije na prisutnost u sustavnoj cirkulaciji (SC)
LPS se objašnjava prisutnošću u tijelu prirodnih
humoralni i stanični antiendotoksični sustavi,
sposoban prilično učinkovito vezati i
detoksifikuju LPS.
S razvojem raznih infektivni procesi, stres,
kao i bolesti nezaraznog porijekla je u porastu
prodiranje intestinalnog LPS u SC, što dovodi do
smanjenje antiendotoksinskih čimbenika imuniteta,
smanjenje titra antiendotoksinskih protutijela.

Endotoksemija

Povećana koncentracija kateholamina.
Spazam arteriola.
Smanjen protok krvi.
Sludge sindrom.
Povećana koncentracija kiseline
metaboliti.
Poremećaj mikrocirkulacije.

LPS koji cirkulira u SC-u u interakciji je s
vezanje lipopolisaharida u plazmi
protein (LBP), tvoreći LBP-LPS kompleks. Receptor za
LBP-LPS kompleks i LPS je klaster diferencijacije
(CD).CD se u različitim stupnjevima izražava na membrani
sve stanice makroorganizma, osobito obilno na membrani
monociti, makrofagi, neutrofili. Zadatak CD-a je
prezentacija LPS-a i LBP-LPS-a sljedećem receptoru
komplement (CR), koji osigurava transmembranski
prijenos signala u stanicu.
Budući da CD može formirati komplekse s LPS i sa
HSP, s pravom se smatra središnjom lansirnom molekulom
upalna reakcija.
Citokini neizravno utječu na funkcionalne
aktivnost i preživljavanje stanica, kao i stimulaciju odn
inhibicija njihovog rasta. Oni pružaju dosljednost
djelovanje imunološkog, endokrinog i živčanog sustava u
u normalnim uvjetima i kao odgovor na patološke utjecaje, te njihove
nakupljanje u krvi mnogi znanstvenici smatraju SIRS-om.

Citokinski sustav uključuje 5 širokih
klase ujedinjene svojim dominantnim
djelovanje u stanicama:
1. Interleukini (IL).
2. Interferoni.
3. Čimbenici nekroze tumora (TNF).
4. Kemokini.
5. Faktor stimulacije kolonija.
Citokini induciraju migraciju
imunokompetentne stanice na mjesto upale. Na
U tom slučaju citokini aktiviraju vaskularni endotel.
Generalizirana endotelna aktivacija
je ključni patogenetski
faktor u razvoju SIRS-a.

Tvari koje izlučuje endotel
kontroliranje vaskularnog tonusa
(endotelni modulatori vaskularnog tonusa),
dijele se u 2 grupe:
1) vazodilatatori (dušikov oksid (NO)),
prostaciklin, nediferencirani
hiperpolarizacijski faktor);
2) vazokonstriktori (endotelin-1, endotelin2, endotelin-3).

Dušikov oksid i patogeneza sepse

Posrednici
upala
iNOS
Slobodni radikali
Promjena aktivnosti
enzima
(GC, COX, itd.)
Dušikov oksid
Stanični
signale
Ostali efekti
Citotoksično
učinci
Odbiti
prianjanje
leukocita
Ugnjetavanje
funkcije
mitohondrije
Sustav
vazodilatacija i
depresija miokarda
Inhibicija adhezije i
agregacija trombocita
Multiorganska disfunkcija i
septički šok
Feihl F i sur.
Pharmacol Ther 2001;91:179-213

Razvoj DIC sindroma

Agregati crvenih krvnih stanica + fibrin;
Aktivacija fibrinolitičkog sustava;
Oslobađanje vazoaktivnih tvari iz krvnih ugrušaka,
oštećenje zidova krvnih žila;
Deplecija proteina koagulacije.

Stanični
veza
Endotoks
emija
Sustav
zgrušavanje
Sustav
kompliment
Citokini
(TNF, IL-1,
NE)
Šteta
Stanice
Kršenje
perfuzija

Dijagnoza sepse je nesumnjiva ako su prisutna 3 kriterija:
infektivni fokus koji određuje prirodu patološkog
postupak; SIRS (kriterij za prodiranje medijatora upale u
sustavna cirkulacija); znakovi disfunkcije organskog sustava
(kriterij širenja zarazno-upalne reakcije
izvan primarnog fokusa).

Laboratorijska dijagnostika sepse

UAC
Test krvi na sterilitet (2 dana, 3
ograda po danu)
Kultura gnoja i drugog iscjetka
Trombocitopenija, smanjeni faktori
zgrušavanje
Povećanje CRP-a
Određivanje koncentracije prokalcitonina

Diferencijalna dijagnoza između
infektivne i neinfektivne etiologije
patološki proces koji je popraćen
razvoj SIRS-a, omogućuje provođenje testa za određivanje
razine prokalcitonina (PCT). Prokalcitonin
karakterizira kratko razdoblje latencije (3 sata
nakon infekcije), dulje vrijeme
poluživot (25 - 30 sati) i stabilan je
proteina in vitro čak i na sobnoj temperaturi.
Zdrava lica 0,5
Kronični upalni procesi i autoimune bolesti
bolesti 0,5
Virusne infekcije 0,5
Male i umjerene lokalne infekcije 0,5
SIRS, politrauma, opekline0,5-2,0
Sepsa, zatajenje više organa 2 (obično 10-100)

Dinamika koncentracija različitih markera sepse u plazmi

0
1
2
6
12
24
48
72
PCT, C-reaktivni protein, TNF, IL-6 i IL-8

Liječenje

Terapijske mjere sastoje se od općih
liječenje (antibakterijsko, imunoterapija,
održavanje sustava homeostaze) i
kirurško liječenje lezija
infekcije.
Liječenje bolesnika sa sepsom i septičkim šokom
mora se provoditi u uvjetima
specijalizirana odjeljenja ili blok
korištenje intenzivne njege
moderno praćenje.

Rano i učinkovito liječenje izvora infekcije.

Svakog bolesnika s teškom sepsom treba procijeniti
prisutnost žarišta infekcije, s procjenom moguće povezanosti
sepsa s potencijalno zaraženim objektom (vaskularni
kateter, uretralni kateter, endotrahealni tubus,
intrauterini uložak).
Prilikom odabira metoda sanacije lezije potrebno je procijeniti rizik
komplikacije, kao što su krvarenje, stvaranje fistule itd.
Istodobno s potragom za izvorom, kompleks
početna terapija usmjerena na stabilizaciju
hemodinamika. Nakon što se utvrdi izvor teške sepse ili
septički šok, potrebne su mjere za sanaciju žarišta
mora biti dovršen što je brže moguće.
Nakon sanitacije primarne lezije, liječnik mora stalno pamtiti i
provesti dijagnostičku pretragu u vezi s sekundarnim
žarišta, prvenstveno pneumonije, angiogene infekcije,
infekcija mokraćnog sustava.

Antibakterijska terapija

U pravilu, u početnoj fazi liječenja bolesnika sa sepsom,
u nedostatku bakteriološke dijagnoze, propisana je
empirijski antibakterijska terapija, koji
ovisi o:
spektar sumnjivih patogena ovisno o
lokalizacija primarnog fokusa;
farmakokinetičke karakteristike
antibakterijski lijekovi koji pružaju
prodiranje i aktivnost na mjestu infekcije;
prethodna antibakterijska terapija;
razina rezistencije nozokomijalnih uzročnika prema
podaci bolničkog mikrobiološkog praćenja;
uvjeti za nastanak sepse – vanbolnički odn
nozokomijalni;
ozbiljnost stanja, procijenjena ljestvicom APACHE II, prema prisutnosti
višestruko zatajenje organa – SOFA ljestvica.

Antibakterijska terapija (ABT) bi trebala biti
započeo unutar prvog sata, u slučaju
dijagnoza teške sepse.
Propisani su antibakterijski lijekovi
intravenozno.
Svi bolesnici trebaju primiti odgovarajuću dozu
antibiotik, uzimajući u obzir moguće oštećenje organa
disfunkcija. Prisutnost bubrežne ili jetrene
kvar obično zahtijeva modifikaciju
doze i režim doziranja.
Antibakterijska terapija treba uvijek
ponovno procijeniti za 48-72 sata, na temelju
dobivene mikrobiološke i kliničke
podataka u svrhu propisivanja uskog antibiotika
spektar djelovanja.

Antibakterijska terapija za sepsu
provedeno do konjušnice
pozitivna dinamika
stanje pacijenta.
Kriteriji dostatnosti
antibakterijska terapija može biti
prikazano na sljedeći način:
stabilna normalizacija tjelesne temperature;
pozitivna dinamika glavnih simptoma infekcije;
nema znakova sistemske upale
reakcije;
normalizacija rada gastrointestinalnog trakta;
normalizacija broja leukocita u krvi i
leukocitna formula;
negativna hemokultura.

Terapija infuzijom

Tijekom prvih 6 sati liječenja teške sepse i septičkog šoka trebalo bi ih biti
ostvareni su sljedeći pokazatelji:
Centralni venski tlak (CVP) 8-12 mmHg. (108,8 –163,2 mm.vodeni stupac)
(kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji dopušten je CVP do 15 mm Hg (204 mm H2O))
Srednji arterijski tlak veći je ili jednak 65 mmHg.
Diureza je veća ili jednaka 0,5 ml/kg/sat
Zasićenost hemoglobina kisikom (saturacija, SatO2) u gornjoj šupljoj veni
ili mješoviti venske krvi > 70%
Infuzijska terapija može se sastojati od prirodnih ili umjetnih koloida
odnosno kristaloidi. Indikativne preporuke za kvalitetan sastav
infuzijski program u bolesnika s teškom sepsom – koloidi/kristaloidi
– 1:3, sa septičkim šokom – 1:2 i može varirati ovisno o klinici
situacije. Koloidni pripravci izbora su otopine modificiranih
pripravci želatine (Gelofusin) i hidroksietil škroba (HES).
Stopa infuzijske terapije u bolesnika sa sumnjom na hipovolemiju je
500-1000 ml kristaloida ili 300-500 ml koloida u 30 minuta i možda
ponavlja se nakon procjene odgovora (povećanje krvnog tlaka, brzina diureze) i podnošljivosti
(nema znakova preopterećenja volumenom intravaskularne tekućine).
U nedostatku zatajenja koronarne cirkulacije, akutni gubitak krvi,
Korekcija anemije se preporuča tek kada se razina hemoglobina smanji na manje od 70
g/l.
Korištenje svježe smrznute plazme za korekciju laboratorijskih abnormalnosti
u hemostatskom sustavu u odsutnosti krvarenja ili planiranih postupaka s
rizik od krvarenja se ne preporučuje. Ne preporučuje se prelijevanje
svježe smrznuta plazma za popunjavanje volumena cirkulirajuće tekućine.
U bolesnika s teškom sepsom trombocite treba transfuzirati kada
njihova je razina manja od 5*109/l, bez obzira na prisutnost simptoma krvarenja. Ako
razina trombocita 5-30*109/l, trombocitna masa se transfuzira ako postoji
rizik od krvarenja.

Vazopresori

Vazopresorsku terapiju treba
započeo ako na pozadini adekvatne
održava se infuzijska terapija
hipotenzija i hipoperfuzija.
Važno je postići odgovarajuću perfuziju
propisivanjem vazopresora i
postizanje SBP 70 mmHg.
Dopamin se koristi u odsutnosti
kontraindikacije (prvenstveno
poremećaji srčanog ritma) u dozi do
10 mcg/kg/min, hipotenzija perzistira ili
pojavili su se poremećaji srčanog ritma,
onda je lijek izbora adrenalin.
Upotreba vazopresina može
uzeti u obzir kod bolesnika s
refraktorni šok.

Kortikosteroidi

Intravenozno
kortikosteroidi –
hidrokortizon - 200-300
miligrama/dan podijeljeno s
3-4 injekcije ili kao
kontinuirana infuzija za
7 dana, preporučuje se pacijentima
sa septičkim šokom, u kojem,
unatoč adekvatnom
infuzijska terapija,
ostaje potreba za
davanje vazopresora za
adekvatan sadržaj
krvni tlak.

Rekombinantni ljudski aktivirani protein C.

Aktivirani protein C, drotrekogin-alfa.
Indikacija: teška sepsa s MODS-om (APACHE-II
>25).
Farmakološki učinak:
1. neizravni antikoagulans
2. profibrinolitički učinak
3. protuupalni učinak
Lijek je Zigris.
Primjena Sigrisa 24 mcg/kg/sat.

Respiratorna podrška

Cilj:
SpO2 > 90%, PaO2 > 60 Hg, FiO2< 0,6
Podignut vrh glave za 45° (prevencija
upala pluća)
IVL:
s RR > 40/min, encefalopatija, SpO2< 90% на фоне
O2
Zaštita pluća:
Vt(VT – Tidal Volume) 6-7 ml/kg, Ppeak (vršni tlak
udisanje)<30 cм H2O, РЕЕР (положительное давление
kraj izdisaja) - 10-15 cm. voda Umjetnost.
ako je potreba za FiO2 > 0,6 - položaj na trbuhu,

Nutritivna podrška

Može se pružiti nutritivna podrška
enteralno, parenteralno ili kombinirano
način, ovisno o kliničkoj situaciji.
Izračunava se volumen nutritivne potpore
uzimajući u obzir idealne (izračunate) pokazatelje mase
tijelo:
Bjelančevine 1,5-2,5 g/kg/dan
Masti 0,5-1,5 g/kg/dan
Glukoza 2-6 g/kg/dan
Energija 30-35 kcal/kg/dan (b:f:y=20%:30%:50%)
Za praćenje stanja uhranjenosti potrebno je procijeniti
dinamika razine ukupnih proteina, uree u krvi i
dnevno izlučivanje ureje u urinu (u bolesnika bez
znakovi zatajenje bubrega).

Sepsa: sprječavanje infekcije

Korištenje
visoka kvaliteta
jednokratni potrošni materijal
materijala na JIL-u
(filtri za disanje,
krugovi, endotrahealni i
traheostomske cijevi).
Maksimum
upozorenje o prijenosu
nozokomijalna infekcija
pacijentu
Sanacija traheje bez
prekid ventilacije

Prevencija
duboka venska tromboza:
bolesnika s teškim
treba provesti sepsu
prevencija tromboze
duboke vene
niske molekularne težine
heparina ili niske
doze
nefrakcioniran
heparin; prikazano
korištenje mehaničkih
sredstva prevencije
(poseban
diplomirao
kompresijske čarape,
povremeni uređaji
kompresija),
služi kao kontraindikacija
prisutnost bolesti
periferne žile.
Prevencija stresa
čirevi:
prevencija stresnih ulkusa
treba provoditi za sve
bolesnika s teškim
sepsa. Najviše
Djelotvorni su H2 hisaminoblokatori.