Dodaj u favorite
Dom ultrazvuk tijekom trudnoće

POGLAVLJE 3. STANJA IMUNODEFICIJENCIJE

Definicija, kliničke manifestacije i klasifikacija imunodeficijentnih stanja. Klasifikacije primarnih IDS-a. Primarni IDS adaptivne imunosti s dominantnom lezijom B-stanične veze. Primarni IDS adaptivne imunosti s predominantnom lezijom T-stanične veze. Kombinirane T- i B-imunodeficijencije. Primarni nedostaci fagocitne veze urođene imunosti. Primarni nedostaci sustava komplementa. Preliminarna dijagnoza primarnog IDS-a. Definicija, glavni uzroci nastanka sekundarne imunodeficijencije. Fiziološke (dobne) imunodeficijencije. Uloga postojećih bolesti, jatrogenih čimbenika, nepovoljnih okolišnih čimbenika i rizičnih čimbenika načina života u nastanku sekundarnog IDS-a.

U radu imunološkog sustava, kao i svakog drugog sustava u tijelu, mogu se pojaviti poremećaji koji dovode do razvoja bolesti koje su prvenstveno svojstvene ovom sustavu. Jedna od najčešćih varijanti takvih poremećaja su stanja imunodeficijencije (IDS), karakterizirana nesposobnošću imunološkog sustava da razvije normalan imunološki odgovor.

Stanja imunodeficijencije (IDS) su smanjenje funkcionalne aktivnosti glavnih komponenti imunološkog sustava, što dovodi do kršenja imunološkog odgovora, smanjenja ili stvaranja neadekvatnog urođenog ili adaptivnog imunološkog odgovora na široku paletu patogena i antigena, prvenstveno na infektivne.

Potrebno je razlikovati pojam imunodeficijencije od pojma imunološke tolerancije, kod koje je imunološki odgovor također smanjen ili izostaje. Za razliku od imunodeficijencije, imunološka tolerancija je uvijek specifična, odnosno formira se samo prema jednom određenom antigenu ili skupini antigena. U stanjima imunodeficijencije, u pravilu, imunološka reaktivnost se općenito smanjuje.

Prisutnost IDS-a prvenstveno dovodi do smanjenja antiinfektivne obrane organizma, što se klinički očituje povećanjem infektivnog morbiditeta.

Za IDS s prevladavajućom lezijom B-stanične veze adaptivne imunosti karakteriziran pojavom rekurentnih infekcija, uključujući one uzrokovane stafilokokom, streptokokom, pneumokokom, uzročnicima crijevnih infekcija itd.



Kod IDS-a s pretežnom lezijom T-stanične veze adaptivne imunosti uz mnoge bakterijske infekcije, postoje zarazne bolesti uzrokovane oportunističkom florom kao što su gljivice Candida, virusi (herpes, citomegalovirus, adenovirusi), pneumociste, intracelularne bakterije (mikobakterije, ureaplazme itd.). Karakteristična je i sklonost generalizaciji tuberkulozne infekcije, a povećana je i učestalost helmintijaza.

Primarni IDS također može biti posljedica nedostataka u komponentama urođenog imuniteta. Ovi nedostaci mogu utjecati na različite dijelove urođenog imunološkog sustava: komponente i inhibitore sustava komplementa, defekte u fagocitnim stanicama, NK stanicama, receptore i transportne molekule (TAR) uključene u procesiranje antigena. U vezi s intenzivnim istraživanjima u ovom području, koja se provode suvremenim genetskim i molekularno-biološkim metodama, identificiraju se sve nove varijante primarnog IDS-a urođene imunosti, kao i kombinirane IDS-a urođene i adaptivne imunosti. U pravilu, primarni IDS urođene imunosti manifestira se u obliku širokog spektra zaraznih bolesti, na primjer:



· Nedostatak komponenti komplementa(C1, C4, C2; C3, C5-9 itd.) dovodi do rekurentnih generaliziranih infekcija uzrokovanih inkapsuliranim mikroorganizmima (Neisseria meningitidis, pneumokok, Haemophilus influenzae). Sistemski eritematozni lupus je čest.

· Defekti u fagocitnom sustavu klinički se češće manifestira u obliku zaraznih lezija kože i parenhimskih organa, na primjer, uzrokovanih stafilokokom i Klebsiella u kroničnoj granulomatoznoj bolesti.

Kliničke manifestacije IDS-a također uključuju hematološke poremećaje (limfadenopatija, leukemija), karakteristična je pojava lezija gastrointestinalnog trakta, što je u velikoj mjeri posljedica kršenja lokalnog imuniteta gastrointestinalnog trakta. Često IDS prati pojava autoimunih i alergijskih bolesti. Posebno mjesto zauzimaju onkološke bolesti. Najčešće u bolesnika s IDS-om postoje hemoblastoze, limfoproliferativne bolesti, Kaposijev sarkom.

Sve imunodeficijencije obično se dijele na primarne, odnosno urođene, i sekundarne, odnosno stečene. Sekundarni IDS nisu genetski uvjetovani, takvi se defekti imunološkog sustava stječu tijekom života i rezultat su bilo kakvog štetnog djelovanja na imunološki sustav ili prisutnosti drugih bolesti.

Stanja primarne imunodeficijencije

Primarni IDS su nasljedni poremećaji urođenog i/ili adaptivnog imunološkog sustava povezani s genetskim defektima u jednoj ili više komponenti. Primarni IDS adaptivnog imunološkog sustava zbog prevladavajućih defekata u njegovoj B-staničnoj i T-staničnoj vezi, u mnogim slučajevima postoje kombinirane lezije obiju veza. najviše proučavan primarni IDS urođene imunosti su IDS uzrokovani genetskim defektima u sustavu komplementa i fagocitnom sustavu.

U normalnom tijeku trudnoće u intrauterinom razdoblju razvoja dijete je u sterilnim uvjetima. Odmah nakon rođenja njegovo tijelo počinju naseljavati mikroorganizmi. Budući da mikroflora koja okružuje osobu nije patogena, ova kolonizacija ne uzrokuje bolest. Nakon toga, susret s patogenim mikroorganizmima koje dijete još nije upoznalo uzrokuje razvoj odgovarajuće zarazne bolesti. Svaki kontakt s patogenom dovodi do širenja imunološke memorije i formiranja dugotrajne imunosti.

U zaštiti organizma od stalnih napada patogenih virusa, bakterija, gljivica, i praživotinje. Svaka od ovih komponenti može funkcionirati neovisno, ali najčešće rade u bliskoj složenoj interakciji. Kongenitalni defekti jedne od ovih karika dovode do kršenja obrane tijela u cjelini i klinički se manifestiraju u obliku različitih varijanti primarnih imunodeficijencija.

Trenutno, zahvaljujući identificiranju molekularnih poremećaja koji su u osnovi patogeneze mnogih primarnih imunodeficijencija, te zbog velike varijabilnosti kliničke slike, postalo je jasno da je ova vrsta patologije puno češća nego što se mislilo.

Rana dijagnoza i adekvatno liječenje ključni su za bolesnike s mnogim oblicima primarne imunodeficijencije. Bez pravovremene ispravne dijagnoze i adekvatnog liječenja dijete umire, u pravilu, tijekom prve godine života. Svaka vrsta imunodeficijencije ima svoju, već razvijenu taktiku liječenja, a većina primarnih nedostataka imunološkog sustava trenutno je podložna korekciji. Pravovremena dijagnoza i liječenje primarnih imunodeficijencija jedna je od neiskorištenih rezervi za smanjenje morbiditeta, mortaliteta i invaliditeta u populaciji u cjelini.

Primarni CID-ovi obično imaju nasljedna priroda, stoga se nazivaju i genetski uvjetovani IDS. Najčešće se primarni CID-ovi nasljeđuju od recesivni tip. U slučajevima kada genetski defekti utječu na specifične čimbenike imuniteta (stvaranje antitijela, stanični oblici adaptivnog imunološkog odgovora), oni se nazivaju i specifični IDS, za razliku od defekata nespecifičnih (urođenih) komponenti obrane (fagocitoza, sustav komplementa itd.).

Ponekad se izraz "kongenitalni" koristi u odnosu na primarni IDS, što podrazumijeva mogućnost bolesti koja se temelji na nasljednim defektima koji su nastali u embrionalnom razdoblju, na primjer, selektivnom nedostatku IgA kao rezultat intrauterine rubeole.

Primarne imunodeficijencije su raznolike, a njihov opis i klasifikacija u literaturi se stalno mijenja. Jednu od prvih klasifikacija imunodeficijencija adaptivnog imunološkog sustava predložio je 1974. Yu.M. Lopukhin i R.V. Petrova klasifikacija, koja se temelji na razinama genetskih blokova u različitim fazama diferencijacije T- i B-limfocita.

Prema ovoj klasifikaciji, cijeli niz oblika IDS-a adaptivnog imunološkog sustava podijeljen je u tri skupine:

1. Primarni IDS s pretežnom lezijom T-sustava (blok II, VI).

2. Primarni IDS s pretežnom lezijom B-sustava (blok III, IV, V).

3. Kombinirani primarni IDS s istodobnim oštećenjem T-i B-sustava (blok I, blokovi V + VI, itd.).

Brutonova bolest: etiologija, uzroci, simptomi i značajke liječenja. Agamaglobulinemija - liječenje, prognoza, znakovi i simptomi


ja

Stabljika III

hematopoetski

Ba
bg
bm
ćelija IV V

Slika 42. Patogenetska shema za klasifikaciju primarnog IDS-a T- i B-sustava imunosti

(R.V. Petrov, Yu.M. Lopukhin)

Blok I. Praktički nema hematopoetskih matičnih stanica. Karakteristična je generalizirana aplazija hematopoetskog i limfnog tkiva. Ne stvaraju se niti T- niti B-limfociti.

Ovaj blok uključivao je teški kombinirani imunološki nedostatak (SCID), koji se javlja u različitim oblicima.

Blok II. Blokirajte u ranim fazama razvoja intratimskih T-limfocita. Potpuno gašenje stanične adaptivne imunosti. Takve pacijente karakterizira pojava teških rekurentnih virusnih infekcija, što dovodi do smrti u ranoj dobi (do 1 godine); visoka učestalost kongenitalnih anomalija razvoja; 100-1000 puta veći rizik od malignih tumora; tijelo bolesnika ne odbacuje strani transplantat.

Ovaj blok je predstavljen, posebno, aplazijom ili hipoplazijom timusa (DiGeorgeov sindrom).

Blok III. Ovaj blok karakterizira agamaglobulinemija vezana za X kromosom (dječaci se razboljevaju). U takve se djece protutijela praktički ne stvaraju, što dovodi prvenstveno do čestih, teških bakterijskih infekcija. Ova varijanta imunodeficijencije naziva se Brutonova bolest, obično se dijagnosticira u drugoj polovici života, budući da je tijekom prvih mjeseci djetetovo tijelo zaštićeno majčinim antitijelima koja su prošla kroz placentu i nalaze se u majčinom mlijeku.

Blok IV. Broj B-limfocita je nešto smanjen. Hipogamaglobulinemija s makroglobulinemijom, budući da je sinteza IgM očuvana ili čak povećana, dok je razina IgG i IgA oštro smanjena.

Blok V. Selektivni nedostatak IgA. Zbog nedostatka glavnog sekretornog imunoglobulina, takva djeca razvijaju prvenstveno zarazne bolesti povezane sa sluznicom nazofarinksa, respiratornog trakta, gastrointestinalnog trakta i urogenitalnog trakta.

Blok VI. Utječe na procese sazrijevanja i oslobađanja T-limfocita u periferne limfne organe i krvotok. Karakteristična je kombinirana patologija s pretežnom lezijom funkcija imunosti T-stanica.

Trenutno je identificirano više od 70 urođenih mana urođenog i adaptivnog imunološkog sustava. Vjerojatno će njihov broj rasti kako se metode molekularne imunodijagnostike budu usavršavale. Endogeni, u pravilu, genetski uvjetovani nedostaci u jednoj od komponenti imunološkog sustava dovode do kršenja cjelokupnog obrambenog sustava tijela i klinički se otkrivaju kao jedan od oblika primarne imunodeficijencije. Budući da tijekom normalnog funkcioniranja imunološkog sustava u kompleksnom imunološkom odgovoru sudjeluju mnoge vrste stanica i stotine molekula, patogeneza kliničkih oblika primarnog IDS-a temelji se na brojnim vrstama defekata.

Posljednjih godina dolazi do spoznaje da se kliničke manifestacije primarnog IDS-a mogu uočiti ne samo u novorođenčadi, već iu kasnijoj dobi. To je zbog činjenice da se nedostatak u jednoj od karika imuniteta ne može klinički manifestirati u obliku povećanog infektivnog morbiditeta neko vrijeme, budući da su sve druge komponente imuniteta očuvane i kompenziraju ovaj nedostatak dok se ne ispune njihove rezervne sposobnosti. iscrpljen.

Primarni KID su relativno rijetke bolesti, s prosječnom učestalošću od 1/25 000 - 1/100 000, iako je selektivni nedostatak IgA puno češći: 1/500 - 1/700 ljudi. Prema Europskom registru primarnih CID-ova za 1997. godinu, učestalost registriranih primarnih CDI-ova u Europi iznosila je u prosjeku 1/96 000 stanovništva, dok je u nekim zemljama bila znatno viša: 1/38 000 (UK); 1/12500 (Švicarska); 1/10000 (Švedska). Najvjerojatnije su takve razlike posljedica stupnja razvoja medicine u različitim zemljama, a stvarna učestalost primarnog IDS-a znatno je veća od objavljenih prosječnih brojki.

Trenutno je općenito prihvaćena sljedeća pojednostavljena klasifikacija primarnih CID-ova:

I. Primarni IDS s dominantnom lezijom humoralne adaptivne imunosti

1. X-vezana agama (hipogama) globulinemija - Brutonova bolest.

2. Uobičajena varijabilna imunološka deficijencija (CVID) – uobičajena varijabilna hipogamaglobulinemija.

3. Prolazna hipogamaglobulinemija u djece (spori imunološki početak).

4. Selektivni nedostatak imunoglobulina (selektivni nedostatak IgA).

II. Primarni IDS s dominantnom lezijom adaptivnog imuniteta T-stanica

1. DiGeorgeov sindrom (hipo-, aplazija timusa).

2. Kronična mukokutana kandidijaza.

III. Kombinirane T- i B-imunodeficijencije adaptivne imunosti

1. Teški kombinirani imunološki nedostatak (SCID):

a) X-vezan;

b) autosomno recesivno.

2. Ataksija - telangiektazija (Louis-Barrov sindrom).

3. Wiskott-Aldrichov sindrom.

4. Imunodeficijencija s povišenim razinama IgM (vezanih za X kromosom).

5. Imunodeficijencija s patuljastim rastom.

IV. Nedostaci fagocitnog sustava

1. Kronična limfogranulomatoza.

2. Chediak-Higassijev sindrom.

3. Hyper-IgE sindrom (Jobov sindrom).

V. Nedostaci sustava komplementa

1. Primarni IDS uzrokovan nedostatkom komponenti komplementa.

2. Primarni IDS uzrokovan nedostatkom inaktivatora sustava komplementa.

Primarni IDS s dominantnom lezijom

humoralni adaptivni imunitet

Brutonova bolest

Prvi put 1952. godine američki pedijatar Bruton (Bruton) opisao je 8-godišnjeg dječaka koji je patio od raznih zaraznih bolesti, koji je do 4. godine 14 puta imao upalu pluća, više puta otitis, sinusitis, pretrpio sepsu i meningitis. Tijekom istraživanja nisu pronađena antitijela u njegovom krvnom serumu. Bio je to prvi opis primarne imunodeficijencije u znanstvenoj medicinskoj literaturi, izdvojen kao samostalni nosološki oblik.

Brutonova bolest je X-vezana recesivna i pogađa samo dječake. Bolest se također naziva X-vezana agamaglobulinemija. Javlja se s učestalošću od 1/1000000 populacije. U Velikoj Britaniji učestalost ove imunodeficijencije je 1/100 000.

Brutonova bolest temelji se na defektu citoplazmatskog enzima tirozin kinaze, koji prenosi signal jezgri B-limfocita za njegovu aktivaciju s naknadnom transformacijom u plazma stanicu. Dakle, sinteza imunoglobulina postaje nemoguća.

Prvi znakovi bolesti javljaju se od 7-8 mjeseci do 2-3 godine. Transplacentalni prijenos imunoglobulina obično osigurava djeci s ovom bolešću dovoljno antitijela da izbjegnu infekcije tijekom prvih nekoliko mjeseci života. U budućnosti, nedostatak sinteze antitijela dovodi, u pravilu, do pojave rekurentnih bakterijskih infekcija, uglavnom dišnog trakta i kože. Obično su uzročnici streptokoki, stafilokoki i gram-negativne bakterije. Infekcije se šire, što dovodi do septikemije i meningitisa. Međutim, ova djeca ostaju otporna na virusne infekcije, budući da stanični imunitet nije narušen.

Na objektivnom pregledu naći neobično male, glatke krajnike, male limfne čvorove, slezena nije povećana. Obraća posebnu pozornost na činjenicu da limfni čvorovi, jetra i slezena ne reagiraju povećanjem infektivnog i upalnog procesa u tijelu, što je važan dijagnostički znak.

U crijevnoj sluznici plazma stanice potpuno nestaju, iako se normalno tamo nalaze u prilično velikim količinama. S tim u vezi, opažaju se poremećaji apsorpcije, često se razvija kronični enteritis. U crijevima se često otkrivaju apscesi s nakupljanjem raspadajućih leukocita u kriptama crijeva.

Tijekom laboratorijskog pregleda u perifernoj krvi dolazi do oštrog smanjenja ili odsutnosti B-limfocita, niske razine ili odsutnosti svih klasa imunoglobulina.

Liječenje: trajna nadomjesna terapija imunoglobulinima. Imunoglobulinski pripravci daju se intravenozno u dozi od 200-600 mg/kg mjesečno. U slučaju zarazne bolesti dodatno se daju specifični imunoglobulini (antistafilokokni, antistreptokokni, protiv ospica i dr.).

Prognoza: uz ispravnu dijagnozu i pravovremeno liječenje relativno je povoljno.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Sažetak na temu:

"Brutonova bolest i sindrom"

UVOD

1. IMUNODEFICENTNA STANJA

2. PRIMARNA IMUNODEFICIJENCIJA

4. BRUTONOVA BOLEST

4.1 Razlozi

4.2 Patofiziologija

4.3 Simptomi i manifestacije

4.4 Dijagnostika

4.5 Liječenje

4.6 Komplikacije

4.7 Prevencija

ZAKLJUČAK

BIBLIOGRAFIJA

UVOD

Stanja imunodeficijencije (IDS) su trajne ili privremene promjene u imunološkom statusu uzrokovane defektom u jednom ili više mehanizama imunološkog odgovora na izloženost antigenima.

1. IMUNODEFICENTNA STANJA

Klasifikacija stanja imunodeficijencije (IDS)

I. Prema podrijetlu, IDS se klasificiraju kako slijedi:

1) primarni (nasljedni)

2) sekundarni (stečeni)

A) fiziološki

B) patološki

II. Prema mehanizmima razvoja razlikuju se sljedeće skupine IDS-a:

Prvi mehanizam je zbog

1) odsutnost ili smanjenje broja pomoćnih stanica (ASC), tj. mononuklearne stanice - makrofagi;

2) odsutnost ili smanjenje broja limfocita B-sustava;

3) odsutnost ili smanjenje broja T-limfocita i njihovih subpopulacija T-sustava;

4) nepostojanje ili smanjenje broja ćelija svih navedenih kategorija ICS-a, tj. kombinirani oblici IDS-a;

5) odsutnost ili smanjenje stanica prekursora ICS zbog blokade njihovog sazrijevanja ili uništenja.

Drugi mehanizam povezan je s poremećajima u procesima regulacije stanične diferencijacije B- i T-sustava, kao i njihove suradnje s drugim stanicama u provedbi imunološkog odgovora.

III. Prema pretežnom oštećenju stanica različitih ICS sustava razlikuju se:

1) B-ovisan, ili humoralni IDS;

2) T-ovisan ili stanični IDS;

3) fagocitni IDS ("A-ovisan");

4) kombinirani IDS - oštećenje staničnih i humoralnih mehanizama imuniteta (na primjer, B- i T-limfociti).

IV. Simptomi oslabljenog imuniteta mogu biti povezani s:

s nedostatkom, nedovoljnim brojem i / ili ograničenom funkcijom ICS stanica, kao i poremećenom fagocitozom i komponentama komplementa. Različiti oblici IDS-a susreću se različito - najčešće su oštećeni mehanizmi humoralne imunosti, rjeđe se nalaze kršenja staničnih i kombiniranih oblika imunosti; drugi poremećaji, koji se nazivaju stanjima nespecifične imunodeficijencije (defekti u sustavu komplementa i fagocitoza), izuzetno su rijetki:

Humoralni poremećaji 75%

Kombinirani oblici IDS-a 10-25%

Defekti stanične imunosti 5-10%

Disfunkcija fagocitoze 1-2%

Defekt proteina komplementa

2. PRIMARNA IMUNODEFICIJENCIJA

Primarne imunodeficijencije (nasljedni i urođeni defekti imunološkog sustava) očituju se razvojem infektivnih lezija tijela ubrzo nakon rođenja, ali se klinički očitovati tek kasnije u životu.

Genski i kromosomski defekti (brojne imunodeficijencije različitih klasa).

Sekundarne imunodeficijencije ili stanja imunodeficijencije - imunodeficijencija se razvija zbog endo- i egzogenih učinaka na normalni imunološki sustav (na primjer, oko 90% svih virusnih infekcija popraćeno je prolaznom imunosupresijom).

Uzroci stanja imunodeficijencije su različiti, a uključuju:

Imunosupresivni lijekovi (uključujući fenitoin, penicilamin, glukokortikoide).

Pothranjenost, šupljinska i membranska probava, kao i crijevna apsorpcija.

Lijekovi i otrovne tvari.

Izloženost zračenju, lijekovi za kemoterapiju.

Rast malignih tumora.

Virusi (na primjer, HIV).

Stanja koja dovode do gubitka proteina (npr. nefrotski sindrom).

Hipoksija.

Hipotireoza.

Asplenija.

Primarne imunodeficijencije

U skladu s nomenklaturom WHO-a, imunološki nedostatak primarnog podrijetla obično se shvaća kao genetski uvjetovana nesposobnost tijela da ostvari jednu ili drugu kariku imunološkog odgovora.

Prema klasifikaciji koju je predložila SZO, ovisno o prevladavajućoj leziji B- i T-veza imunološkog sustava, razlikuju se sljedeća primarna specifična stanja imunodeficijencije:

Kombinirano, s istodobnim, u istom ili različitom stupnju težine, oštećenjem staničnih (T) i humoralnih (B) dijelova imunološkog sustava;

S dominantnim oštećenjem stanične (T) veze imunološkog sustava;

S dominantnim oštećenjem humoralne (B) veze imunološkog sustava (patologija proizvodnje protutijela).

Stanja primarne imunodeficijencije u pravilu su rijetka. Prema međunarodnoj klasifikaciji bolesti razlikuje se nekoliko vrsta.

Tešku kombiniranu T- i B-imunodeficijenciju karakterizira razvoj defekta u imunokompetentnim strukturama u najranijim fazama razvoja organizma. Klinički je to najteže. Smrt organizma može nastupiti in utero, u prvim danima nakon rođenja zbog odsutnosti ili oštre inhibicije matičnih i predanih hematopoetskih stanica, kao i zbog odsutnosti ili oštre inhibicije timusa i drugih organa imunološkog sustava. , uz istovremeni i izraženi pad broja kako T-, tako i B-limfocita i plazma stanica. Klinički se očituje oštrim smanjenjem reaktivnosti i otpornosti tijela na djelovanje različitih patogenih čimbenika, uključujući viruse, bakterije, gljivice.

Varijante kombiniranih stanja imunodeficijencije uzrokovane su genetskim defektima koji utječu na različite linije diferencijacije limfocita, kao i rane faze njihova razvoja, zajedničke T- i B-populacijama.

Načela liječenja primarnog IDS-a

Liječenje ovisi o vrsti primarnog imunološkog deficita, a uključuje ciljanu nadomjesnu terapiju (transplantacija imunokompetentnih tkiva, transplantacija embrionalnog timusa, koštane srži, davanje gotovih imunoglobulina – gglobulina, koncentriranih protutijela, izravna transfuzija krvi imuniziranih darivatelja, davanje timusa hormoni).

Protiv čestih infekcija koristi se aktivna imunizacija uz pomoć umrtvljenih cjepiva, daju se sulfonamidi.

3. SEKUNDARNA (STEČENA) IMUNODEFICIJENCIJA

Sekundarne ili stečene imunodeficijencije su kršenje imunološke obrane tijela koje se javlja u postnatalnom razdoblju kao posljedica djelovanja vanjskih ili unutarnjih čimbenika, a nije povezano s primarnom lezijom genetskog aparata.

Sekundarne imunodeficijencije prilično su česte.

Popis glavnih bolesti popraćenih sekundarnom imunodeficijencijom koju su predložili stručnjaci SZO.

1. Zarazne bolesti:

a) protozoalne i helmintske bolesti - malarija, toksoplazmoza, lišmanijaza, šistosomijaza itd.;

b) bakterijske infekcije - lepra, tuberkuloza, sifilis, pneumokokne, meningokokne infekcije;

c) virusne infekcije - ospice, rubeola, gripa, zaušnjaci, vodene kozice, akutni i kronični hepatitis i dr.;

d) gljivične infekcije - kandidijaza, kokcidioidomikoza i dr.

2. Nutritivni poremećaji - pothranjenost, kaheksija, poremećaji crijevne apsorpcije i dr.

3. Egzogene i endogene intoksikacije - s insuficijencijom bubrega i jetre, s trovanjem herbicidima itd.

4. Tumori limforetikularnog tkiva (limfoleukemija, timom, limfogranulomatoza), maligne neoplazme bilo koje lokalizacije.

5. Metaboličke bolesti (dijabetes melitus, itd.).

6. Gubitak proteina kod crijevnih bolesti, nefrotskog sindroma, opeklinske bolesti itd.

7. Djelovanje raznih vrsta zračenja, posebice ionizirajućeg zračenja.

8. Jaki, dugotrajni učinci stresa.

9. Djelovanje lijekova (imunosupresivi, kortikosteroidi, antibiotici, sulfonamidi, salicilati i dr.).

10. Blokada imunim kompleksima i antitijelima limfocita kod nekih alergijskih i autoimunih bolesti.

Sekundarni CID-ovi mogu se podijeliti u 2 glavna oblika:

1) sistemski, koji se razvija kao rezultat sustavnog oštećenja imunogeneze (s zračenjem, toksičnim, zaraznim, stresnim lezijama);

2) lokalni, karakteriziran regionalnim oštećenjem imunokompetentnih stanica (lokalni poremećaji imunološkog aparata sluznice, kože i drugih tkiva, razvijeni kao rezultat lokalnih upalnih, atrofičnih i hipoksičnih poremećaja).

Fiziološke imunodeficijencije povezane su s određenim uzrocima.

Nedostatak imunološkog sustava novorođenčadi karakterizira inferiornost staničnih i humoralnih veza, kao i čimbenici nespecifične otpornosti.

Veliki broj limfocita u perifernoj krvi novorođenčadi kombinira se sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti T- i B-limfocita. Sinteza antitijela na antigen javlja se uglavnom zbog IgM, sadržaj IgG i IgA je smanjen i doseže razine odraslih tek u dobi od 11-14 godina. Niska je fagocitna aktivnost i opsonizirajuća sposobnost krvi. Razina komplementa je smanjena i normalizirana do 3-6. mjeseca života.

Imunološki status trudnica karakterizira smanjenje broja i funkcija T- i B-limfocita, što se može objasniti povećanjem sadržaja i aktivnosti T-supresora. To je neophodno za suzbijanje imunološkog odgovora na fetalne aloantigene.

Nedostatak imunološkog sustava tijekom starenja očituje se u smanjenju aktivnosti humoralnih i staničnih veza. Smanjuje se razina normalnih antitijela u krvi, smanjuje se sposobnost sinteze antitijela na antigensku stimulaciju. To su uglavnom niska avidna IgM protutijela; proizvodnja protutijela IgG i IgA značajno je smanjena.

Sinteza lgE protutijela je inhibirana, pa je težina alergijskih reakcija ublažena. Stanična veza imunološkog sustava značajno pati. Smanjuje se ukupni broj limfocita periferne krvi, relativni i apsolutni broj T- i B-limfocita te njihova funkcionalna aktivnost. Smanjena je fagocitna aktivnost makrofaga, neutrofilnih granulocita, aktivnost komplementa, lizoima i baktericidna aktivnost krvnog seruma. Autoimune reakcije s godinama su sve češće i intenzivnije.

Patološke imunodeficijencije, kao i primarne (nasljedne), karakterizirane su povećanjem učestalosti (desetke, pa čak i stotine puta) malignih tumora (retikulosarkoma, limfosarkoma, itd.), Posebno leukemije, limfoma. Kod sekundarnih imunodeficijencija, kao i kod primarnih, bilo humoralna ili stanična imunost također mogu više patiti. Stoga bolesti praćene gubitkom proteina često dovode do razvoja humoralne sekundarne imunodeficijencije: opekline, nefrotski sindrom, kronični nefritis itd.

Teške virusne infekcije (ospice, gripa), gljivične bolesti (vanjska i unutarnja kandidijaza) dovode do razvoja stanične sekundarne imunodeficijencije.

Do razvoja imunodeficijencije može doći i krivnjom liječnika koji dugo koriste transplantaciju organa i liječenje raznih teških bolesti, osobito tumora, autoimunih (reumatoidni artritis), upalnih imunosupresiva:

Kortikosteroidni hormonski pripravci;

Inhibitori sinteze proteina;

antibiotici;

Antitumorski citostatici; purinski i pirimidinski antimetaboliti;

izlaganje rendgenskim zrakama itd.

Principi liječenja sekundarnog IDS-a

1. Nadomjesna terapija - primjena različitih imunoloških pripravaka (preparati g-globulina, antitoksični, antiinfluenca, antistafilokokni serumi itd.).

2. Korekcija efektorske veze. Uključuje djelovanje na imunološki sustav farmakološkim lijekovima koji korigiraju njegov rad (dekaris, diucefon, imuran, ciklofosfamid i dr.), hormonima i medijatorima imunološkog sustava (lijekovi timusa - timozin, timalin, T-aktivin, leukocitni interferoni) .

3. Uklanjanje inhibicijskih čimbenika koji vežu protutijela i blokiraju učinak imunokorekcije (hemosorpcija, plazmafereza, hemodijaliza, limfofereza i dr.).

Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) postaje sve važniji među sekundarnim imunodeficijencijama u posljednjem desetljeću. Potonji su prvi put u znanstvenoj literaturi opisali američki znanstvenici 1981. godine.

Prema WHO-u, posljednjih se godina broj osoba s registriranim slučajevima AIDS-a udvostručio svakih šest mjeseci.

Ako je ranije broj zaraženih HIV-om bio 50-100 puta veći od broja oboljelih, tada je već 2001. godine broj zaraženih dosegao 130 milijuna, uključujući 35 milijuna ljudi koji su imali kliničke manifestacije AIDS-a.

4. BRUTONOVA BOLEST

Ili Brutonova agamaglobulinemija, nasljedna je imunodeficijencija koja je uzrokovana mutacijama u genu koji kodira Brutonovu tirozin kinazu. Bolest je prvi opisao Bruton 1952. godine, po kojem je defektni gen dobio ime. Brutonove tirozin kinaze kritične su u sazrijevanju pre-B stanica do diferencijacije zrelih B stanica. Gen Bruton tirozin kinaze pronađen je na dugom kraku X kromosoma u pojasu od Xq21.3 do Xq22; sastoji se od 37,5 kilobaza s 19 egzona koji kodiraju 659 aminokiselina; upravo te aminokiseline dovršavaju stvaranje citosolnih tirozin kinaza. U ovom genu već je zabilježen 341 jedinstveni molekularni događaj. Osim mutacija, pronađen je veliki broj varijanti ili polimorfizama.

Brutonov sindrom infektivne imunodeficijencije

4.1 Razlozi

Mutacije u genu koje su u osnovi Brutonove bolesti ometaju razvoj i funkciju B-limfocita i njihovih potomaka. Osnovna ideja je da u zdrave osobe pre-B stanice sazrijevaju u limfocite. A kod ljudi s ovom bolešću, pre-B stanice su ili u malom broju, ili mogu imati problema u funkcionalnosti.

4.2 Patofiziologija

U nedostatku normalnog proteina, B-limfociti se ne diferenciraju ili ne sazrijevaju u potpunosti. Bez zrelih B-limfocita, plazma stanice koje proizvode antitijela također će biti odsutne. Kao posljedica toga, retikuloendotelni i limfoidni organi u kojima se ove stanice razmnožavaju, diferenciraju i pohranjuju su slabo razvijeni. Slezena, krajnici, adenoidi, crijeva i periferni limfni čvorovi mogu biti smanjeni u veličini ili ih uopće nema u osoba s X-vezanom agamaglobulinemijom.

Mutacije u svakoj od genskih regija mogu dovesti do ove bolesti. Najčešći genetski događaj je missense mutacija. Većina mutacija rezultira skraćivanjem proteina. Ove mutacije utječu na kritične ostatke u citoplazmatskom proteinu i vrlo su varijabilne i ravnomjerno raspoređene kroz molekulu. Međutim, ozbiljnost bolesti ne može se predvidjeti pomoću specifičnih mutacija. Otprilike jedna trećina točkastih mutacija utječe na CGG mjesta, koja obično sadrže kod za ostatke arginina.

Ovaj važan protein neophodan je za proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita. Muškarci s abnormalnostima proteina imaju potpuni ili gotovo potpuni nedostatak limfocita u svojim plazma stanicama.

4.3 Simptomi i manifestacije

Rekurentne infekcije počinju u ranom djetinjstvu i traju tijekom odrasle dobi.

Najčešća manifestacija Brutonove bolesti ili Brutonove agamaglobulinemije je povećana osjetljivost na inkapsulirane gnojne bakterije, kao što su infekcije Haemophilus influenzae i određene vrste Pseudomonas. Infekcije kože u bolesnika s ovom bolešću uglavnom su uzrokovane streptokokom i stafilokokom skupine A, a mogu se manifestirati kao impetigo, celulitis, apscesi ili čirevi.

Može biti vidljiv oblik ekcema koji nalikuje atopijskom dermatitisu, uz porast slučajeva pyoderma gangrenosum, vitiliga, alopecije i Stevens-Johnsonovog sindroma (zbog povećane upotrebe droga). Druge infekcije koje su često prisutne kod ove bolesti uključuju enterovirusne infekcije, sepsu, meningitis i bakterijski proljev. Bolesnici također mogu imati autoimune bolesti, trombocitopeniju, neutropeniju, hemolitičku anemiju i reumatoidni artritis. Perzistentne enterovirusne infekcije vrlo rijetko dovode do smrtonosnog encefalitisa ili sindroma dermatomiozitis-meningoencefalitisa. Uz neurološke promjene, kliničke manifestacije ovog sindroma uključuju edem i eritematozni osip na koži preko ekstenzornih zglobova.

Muškarci mogu razviti neuobičajeno tešku i/ili rekurentnu upalu srednjeg uha i upalu pluća. Najčešći uzročnik je S pneumonija, zatim virus influence B, stafilokok, meningokok i moraxella catarrhalis.

U djece mlađe od 12 godina tipične infekcije uzrokuju inkapsulirane bakterije. Uobičajene infekcije u ovoj dobnoj skupini uključuju rekurentnu upalu pluća, sinusitis i upalu srednjeg uha uzrokovanu S pneumonijom i virusom influence B, koje je teško liječiti u ovoj dobi.

U odrasloj dobi kožne manifestacije postaju sve češće, najčešće zbog staphylococcus aureusa i streptokoka skupine A. Upalu srednjeg uha zamjenjuje kronična upala sinusa, a plućne bolesti postaju stalni problem, kako u restriktivnom tako iu opstruktivnom obliku.

I dojenčad i odrasli mogu imati autoimune bolesti. Tipično, ti poremećaji uključuju artritis, autoimune hemolitičke anemije, autoimunu trombocitopeniju, autoimunu neutropeniju i upalnu bolest crijeva. Upalnu bolest crijeva može biti vrlo teško kontrolirati i često pridonosi kroničnom gubitku težine i pothranjenosti. Proljev je čest i uzrokovan je vrstama Giardia ili Campylobacter. Bolesnici su skloni enterovirusnim infekcijama, uključujući poliovirus.

Sistematski pregled

Muška dojenčad s Brutonovom agamaglobulinemijom može biti fizički manja od muške dojenčadi bez te bolesti zbog zaostajanja u rastu i razvoju uzrokovanih rekurentnim infekcijama.

Pri pregledu limfni čvorovi, krajnici i druga limfna tkiva mogu biti vrlo mali ili ih uopće nema.

Bolest se dijagnosticira kada dijete opetovano obolijeva uz prisutnost raznih infekcija, upale srednjeg uha ili stafilokoknih infekcija kože i konjunktivitisa koji ne reagiraju na antibiotsku terapiju. Ove teške infekcije mogu biti povezane s neutropenijom.

Pyoderma gangrenosum, na primjer u obliku ulkusa i celulitisa donjih ekstremiteta, također se može vidjeti u nekih pacijenata.

4.4 Dijagnostika

Rano otkrivanje i dijagnoza ključni su za sprječavanje ranog morbiditeta i smrti od sistemskih i plućnih infekcija. Dijagnoza se potvrđuje abnormalno niskim razinama ili nikakvim zrelim limfocitima B i niskom ekspresijom teškog lanca ili nikakvim na površini limfocita. S druge strane, razina T-limfocita će biti povišena. Konačna determinanta bolesti je molekularna analiza. Molekularna analiza također se koristi za prenatalnu dijagnozu, koja se može učiniti s biopsijom korionskih resica ili amniocentezom kada se zna da je majka nositeljica defektnog gena. Razine IgG manje od 100 mg/dl podupiru dijagnozu.

Rijetko se dijagnoza može postaviti kod odraslih u drugom desetljeću života. Vjeruje se da je to posljedica mutacije proteina, a ne njegove potpune odsutnosti.

Laboratorijske pretrage

Prvi korak je kvantificiranje IgG, IgM, imunoglobulina E (IgE) i imunoglobulina A (IgA). Razine IgG treba prvo izmjeriti, po mogućnosti nakon 6 mjeseci starosti kada majčine razine IgG počnu opadati. Drugo, razine IgG ispod 100 mg/dL obično ukazuju na Brutonovu bolest. IgM i IgA se u pravilu ne otkrivaju.

Nakon što se utvrdi da je razina antitijela abnormalno niska, potvrda dijagnoze će se postići analizom markera B-limfocita i T-limfocita. Razine CD19+ B stanica ispod 100 mg/dL. Vrijednosti testa T stanica (CD4+ i CD8+) imaju tendenciju povećanja.

Daljnja analiza može se provesti otkrivanjem IgG odgovora na T-ovisne i T-neovisne antigene imunizacijom, na primjer nakon primjene nekonjugiranog 23-valentnog pneumokoknog cjepiva ili cjepiva protiv difterije, tetanusa i H influence tipa B.

Molekularno genetskim testiranjem može se rano potvrditi dijagnoza kongenitalne agamaglobulinemije.

Ostali testovi

Istraživanja plućne funkcije ključna su za praćenje bolesti pluća. Treba ih raditi jednom godišnje kod djece koja mogu napraviti test (obično od 5 godina).

Postupci

Endoskopija i kolonoskopija mogu se koristiti za procjenu proširenosti i progresije upalne bolesti crijeva. Bronhoskopija može biti od pomoći u dijagnosticiranju i praćenju kroničnih plućnih bolesti i infekcija.

4.5 Liječenje

Uvođenje imunoglobulina je glavna metoda kontrole bolesti. Uobičajene doze od 400-600 mg/kg/mjesečno treba davati svaka 3-4 tjedna. Doze i intervali mogu se prilagoditi na temelju individualnih kliničkih odgovora. Terapiju treba započeti u dobi od 10-12 tjedana. Terapija s IgG treba započeti s minimalnom razinom od 500-800 mg/dl. Terapiju treba započeti u dobi od 10-12 tjedana.

Antibakterijska terapija Epizode bakterijskih infektivnih komplikacija kod HHHG-a zahtijevaju antibiotsku terapiju, obično parenteralnu. Preduvjet za uspjeh antimikrobne terapije HHHH je njezina istovremena primjena sa nadomjesnom terapijom, međutim, u ovom slučaju, trajanje antibiotske terapije je 2-3 puta dulje od trajanja standardne antibiotske terapije za odgovarajuće upalne lezije u imunokompetentnih bolesnika. . Doze antibiotika ovise o dobi, ali su usmjerene na teške i umjerene infekcije.

Ceftriakson se može koristiti za liječenje kroničnih infekcija, upale pluća ili sepse. Ako je moguće, kliničari bi trebali dobiti kulture osjetljivosti na antibiotike, jer mnogi organizmi već pokazuju otpornost na mnoge antibiotike. Infekcije streptokoka posebno mogu zahtijevati ceftriakson, cefotaksim ili vankomicin.

Bronhodilatatori, steroidni inhalatori i redoviti testovi plućne funkcije (barem 3-4 puta godišnje) mogu biti nužan dio terapije uz antibiotike.

Kronične dermatološke manifestacije atopijskog dermatitisa i ekcema kontroliraju se svakodnevnim vlaženjem kože posebnim losionima i steroidima.

Kirurgija

Kirurški zahvat može biti ograničen na teške akutne infekcije. Najčešći postupci uključuju one koji se koriste za liječenje bolesnika s rekurentnom upalom srednjeg uha i onih s kroničnim sinusitisom.

4.6 Komplikacije

Komplikacije uključuju kronične infekcije, enterovirusne infekcije središnjeg živčanog sustava, povećanu učestalost autoimunih bolesti i infekcije kože. Bolesnici imaju povećan rizik od razvoja limfoma.

4.7 Prevencija

Budući da je Brutonova agamaglobulinemija genetske prirode, njezina prevencija nije moguća. Preporučljivo je provesti genetsko savjetovanje pri planiranju trudnoće za parove s obiteljskom poviješću ove bolesti.

ZAKLJUČAK

Brutonova bolest ima povoljnu prognozu uz kontinuiranu primjenu imunoglobulina i adekvatnu antibiotsku terapiju. Nepravodobna uporaba antibakterijskih sredstava tijekom pogoršanja zaraznih bolesti može dovesti do brzog napredovanja patološkog procesa i smrti.

BIBLIOGRAFIJA

1. Alergologija i imunologija: nacionalne smjernice / ur. R.M. Khaitova, N.I. Iljina. - M.: GEOTAR-media, 2009. - 656 str.

2. Pedijatrija, Shabalov N. P., St. Petersburg: Spetslit, 2005.

3. Imunologija dječje dobi: praktični vodič za bolesti dječje dobi, ur. A. Yu. Shcherbina i E. D. Pashanova. M.: Medpraktika-M, 2006.

Domaćin na Allbest.ru

Slični dokumenti

    Bolesti uzrokovane nedostatkom imunološkog sustava. Bolesti uzrokovane pretjeranom reakcijom imunološkog sustava. Infekcije i tumori imunološkog sustava. Klasifikacija primarnih imunodeficijencija prema mehanizmima razvoja. razvoj Brutonove bolesti.

    prezentacija, dodano 19.04.2013

    Sekundarne imunodeficijencije, klinički znakovi, uzroci. Virus humane imunodeficijencije, načini prijenosa, stadiji, liječenje. Značajke tijeka HIV infekcije u djece. Autoupalni sindrom, klasifikacija. Značajke dijagnoze kongenitalne HIV infekcije.

    prezentacija, dodano 15.03.2015

    Karakteristike obrambenog sustava organizma. Stečena imunost i njeni oblici. Proizvodnja protutijela i regulacija njihove proizvodnje. Stvaranje imunoloških memorijskih stanica. Dobne značajke imuniteta, sekundarne (stečene) imunodeficijencije.

    sažetak, dodan 04/11/2010

    Imunodeficijencije kao poremećaji imunološke reaktivnosti; klasifikacija stanja imunodeficijencije. Uzroci i značajke sekundarnog IDS-a: oblici, uzročnici, bolesti, liječenje. Utjecaj okoliša na pojavu sekundarnog IDS-a.

    prezentacija, dodano 08.09.2014

    Autoalergija: pojam i mehanizmi razvoja. Primarne i sekundarne imunodeficijencije. HIV infekcija: suština, etiologija, patogeneza, mehanizam manifestacije. Patogenetski principi korekcije kršenja vitalnih funkcija ljudskog tijela kod AIDS-a.

    prezentacija, dodano 11.11.2014

    Bit i etiologija, znakovi, klasifikacija primarnih imunodeficijencija. Lokalizacija genetskih defekata u PI. karakteristične zarazne manifestacije. Sekundarne imunodeficijencije. Indikacije za primjenu pojedinih lijekova. Prevencija i liječenje infekcija.

    prezentacija, dodano 21.12.2014

    Čimbenici rizika za nasljedne bolesti. Sindrom "mačjeg krika", njegovi uzroci i simptomi. Lejeuneov sindrom je kongenitalni kompleks malformacija uzrokovanih kršenjem strukture jednog od kromosoma skupine B. Prevencija nasljednih bolesti.

    prezentacija, dodano 09.04.2017

    Primarne imunodeficijencije: kombinirane, T-stanične, B-stanične, defekti u sustavu mononuklearnih fagocita i granulocita, insuficijencija sustava komplementa. Sekundarne imunodeficijencije: virusne, s bolestima, s metaboličkim poremećajima.

    sažetak, dodan 18.08.2014

    Klinička slika anemije uzrokovane nedostatkom željeza. Objektivno anemični sindrom. Prelatentni nedostatak željeza. Anemični sindrom kod megaloblastične anemije. Nasljedna mikrosferocitoza (Minkowski-Chaffardova bolest). Kršenje sinteze spektrina i ankirina.

    tečaj predavanja, dodan 03.07.2013

    Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS). Obrambeni sustav tijela protiv infekcija. Glavni izvori infekcije i načini prijenosa infekcije. Opasnost od AIDS-a za ljudsko tijelo. Primjena antiretrovirusne terapije. Najčešći mitovi o AIDS-u.

  • Ovaj enzim sudjeluje u sazrijevanju i diferencijaciji B-limfocita (stanica koje proizvode antitijela). S njegovim defektom u krvi nema zrelih B-limfocita, a gotovo potpuno nedostaju plazmocitne stanice (vrsta B-limfocita koji proizvode protutijela) i imunoglobulini (protutijela).

    Bolest je otkrio Ogden Bruton, američki pedijatar, 1952. godine kao jednu od prvih bolesti imunodeficijencije. Pacijent je bio 8-godišnje dijete s imunosupresijom, koje je tijekom 4 godine preboljelo 14 slučajeva upale pluća, meningitisa, stalno je patilo od sinusitisa, otitisa i imalo je sepsu. U njegovoj krvnoj plazmi praktički nije bilo antitijela.

    Godine 1993. znanstvenici su otkrili molekularni genetski mehanizam patologije, čija je bit bila mutacija gena koji kodira enzim tirozin kinazu. Ovaj enzim je dio mnogih stanica porijeklom iz koštane srži (monociti, eritroblasti, bazofili, neutrofili), ali njegov nedostatak uzrokuje promjene samo u B-limfocitima. Stoga je dobio naziv "Brutonova tirozin kinaza".

    Nasljedstvo

    Brutonova agamaglobulinemija karakterizirana je X-vezanim recesivnim tipom nasljeđivanja: samo su dječaci bolesni. Djevojčice nisu sklone bolesti, čak i ako su heterozigoti (zdrav gen kompenzira mutirani X-recesivni gen). Učestalost patologije je 10:25.000.

    Klinička slika

    Bolest se očituje u ranoj dojenačkoj dobi, najčešće u dobi od 3-4 mjeseca, a povezana je sa smanjenjem koncentracije majčinih protutijela u krvi djeteta. Karakteristične manifestacije bolesti su stalno ponavljajuće infekcije izazvane Haemophilus influenzae, streptokokom ili pneumokokom. Kod cijepljenja protiv dječje paralize živim cjepivom moguć je razvoj kliničkog oblika poliomijelitisa. Cijepljenje protiv hepatitisa B može izazvati razvoj njegovog fulminantnog (preakutnog) oblika. Prenesene akutne crijevne infekcije mogu izazvati razvoj sindroma malapsorpcije - malapsorpcije u tankom crijevu, što se manifestira kroničnom proljevom. Primarne lezije nastaju u plućima, paranazalnim sinusima.

    • gastrointestinalni trakt;
    • pluća i gornji respiratorni trakt;
    • zglobovi;
    • koža.

    Često postoje epizode sljedećih bolesti:

    • kronični proljev (zbog razvoja malapsorpcije);
    • konjunktivitis;
    • upala srednjeg uha;
    • dermatitis, pioderma;
    • bronhitis, faringitis;
    • kronični sinusitis (upala paranazalnih sinusa);

    Karakterističan je poraz središnjeg živčanog sustava u obliku encefalitisa, meningitisa, sklonosti autoimunim bolestima, malignih neoplazmi. Još jedna česta bolest kod X-vezane agamaglobulinemije su reumatske manifestacije s karakterističnim zglobnim sindromom. Artralgije zahvaćaju velike zglobove, migratorne su prirode i čak i s dugim tijekom ne izazivaju razvoj radiografskih promjena u zglobovima.

    Dijagnoza

    Rana dijagnoza neophodna je za sprječavanje razvoja sekundarnih infekcija i smanjenje stope smrtnosti od bolesti. Dijagnoza je potvrđena abnormalno niskom razinom zrelih B-stanica limfocitne serije. U proteinogramu nema gama globulina. Plazma stanice su kritično smanjene ili ih nema u koštanoj srži. U općem testu krvi, leukopenija ili leukocitoza. Razine IgA, IgM i IgG u krvnoj plazmi su jako smanjene. U molekularnoj genetičkoj studiji utvrđuje se defekt u dugom kraku X kromosoma. Ovaj pregled preporučuje se svim ženama u obitelji kako bi se utvrdilo nositeljstvo patologije.

    Morfološke promjene prvenstveno zahvaćaju slezenu i limfne čvorove (kortikalna kugla je sužena u limfnim čvorovima, a folikuli su nerazvijeni). Limfno tkivo cijelog tijela je ili nedovoljno razvijeno ili ga nema, a nedostaju i krajnici.

    U rijetkim slučajevima, dijagnoza Brutonove agamaglobulinemije postavlja se u drugom desetljeću života osobe. U takvim slučajevima ne govorimo o odsutnosti tirozin kinaze, već o mutacijama u njezinoj strukturi. Imunosupresija nije potpuna.

    Diferencijalna dijagnoza je važna za agamaglobulinemiju švicarskog tipa. Kod Brutonove bolesti u krvi će biti odsutni samo B-limfociti, a kod agamaglobulinemije švicarskog tipa odsutni su i T- i B-limfociti.

    Liječenje

    Patogenetsko liječenje agamaglobulinemije je supstitucijska terapija. Bolesnicima se daju intravenozne ili intramuskularne injekcije imunoglobulina – pripravaka koji sadrže protutijela koja bolesnikove stanice nisu u stanju sintetizirati. Ovaj tretman se provodi doživotno. Simptomatska terapija sastoji se od uvođenja antibiotika i, ako je potrebno, terapije detoksikacije.

    Prognoza

    Prognoza neliječene agamaglobulinemije je loša, bolest završava smrću od teških infekcija. Ako se provede potrebna terapija, ovi pacijenti ostaju skloni razvoju autoimunih bolesti, recidivima infekcija, stvaranju kroničnih žarišta infekcija i visokom riziku od razvoja onkološke patologije.

    Prevencija

    Uzrok Brutonove bolesti je genetski defekt enzima, pa je nemoguće spriječiti nastanak bolesti. Glavne preventivne mjere usmjerene su na izbjegavanje čestih recidiva sekundarnih infekcija i komplikacija bolesti. To uključuje:

    Agamaglobulinemija

    Agamaglobulinemija je nasljedna bolest u kojoj se razvija teška primarna imunodeficijencija (defekt imunološke obrane organizma) s izraženim smanjenjem razine gama globulina u krvi. Bolest se obično manifestira u prvim mjesecima i godinama djetetova života, kada se počnu razvijati ponovljene bakterijske infekcije: upala srednjeg uha, sinusitis, upala pluća, piodermija, meningitis, sepsa. Kada se ispituju, serumski imunoglobulini i B-stanice praktički su odsutni u perifernoj krvi i koštanoj srži. Liječenje agamaglobulinemije je doživotna nadomjesna terapija.

    Agamaglobulinemija

    Agamaglobulinemija (nasljedna hipogamaglobulinemija, Brutonova bolest) je urođeni defekt humoralne imunosti uzrokovan mutacijama u staničnom genomu, što dovodi do nedovoljne sinteze B-limfocita. Kao rezultat toga, formiranje imunoglobulina svih klasa je poremećeno, a njihov sadržaj u krvi oštro je smanjen do potpunog odsustva. Niska reaktivnost imunološkog sustava dovodi do razvoja teških rekurentnih gnojno-upalnih bolesti gornjih dišnih putova, bronha i pluća, gastrointestinalnog trakta i moždanih ovojnica. Brutonova bolest javlja se isključivo kod dječaka i pojavljuje se u oko 1-5 od milijun novorođenčadi, bez obzira na rasu ili etničku skupinu.

    Postoje tri oblika nasljedne agamaglobulinemije:

    • povezana s kromosomom X (85% svih slučajeva kongenitalne hipogamaglobulinemije, zahvaćeni su samo dječaci)
    • autosomno recesivni sporadični švicarski tip (javlja se u dječaka i djevojčica)
    • agamaglobulinemija povezana s X kromosomom i nedostatkom hormona rasta (vrlo rijetko i samo kod dječaka)

    Uzroci agamaglobulinemije

    X-vezani oblik nasljedne agamaglobulinemije nastaje zbog oštećenja jednog od gena X kromosoma (smješten na Xq21.3-22.2). Ovaj gen je odgovoran za sintezu enzima tirozin kinaze, koji je uključen u stvaranje i diferencijaciju B stanica. Kao rezultat mutacija u ovom genu i blokiranja sinteze Brutonove tirozin kinaze, formiranje humoralne imunosti je poremećeno. U agamaglobulinemiji su mladi oblici (pre-B stanice) prisutni u koštanoj srži, a njihova daljnja diferencijacija i ulazak u krvotok je poremećen. Prema tome, proizvodnja svih klasa imunoglobulina praktički se ne proizvodi, a djetetovo tijelo postaje bespomoćno kada prodiru patogene bakterije (najčešće su to streptokoki, stafilokoki i Pseudomonas aeruginosa).

    Sličan mehanizam poremećaja zabilježen je i kod drugog oblika nasljedne agamaglobulinemije - vezane uz X kromosom i nedostatak hormona rasta. Autosomno recesivni oblik razvija se kao rezultat mutacija u nekoliko gena (µ-teški lanci, gen λ5/14.1, gen za adaptorski protein i gen za signalnu molekulu IgA).

    Simptomi agamaglobulinemije

    Smanjena reaktivnost humoralne imunosti kod agamaglobulinemije dovodi do razvoja ponovljenih gnojno-upalnih bolesti već u prvoj godini života djeteta (obično nakon prestanka dojenja - u 6-8 mjeseci). Istodobno, zaštitna antitijela majke više ne ulaze u djetetovo tijelo, a vlastiti imunoglobulini se ne proizvode.

    Do dobi od 3-4 godine upalni procesi postaju kronični s tendencijom generalizacije. Gnojna infekcija s agamaglobulinemijom može utjecati na različite organe i sustave.

    Od strane ORL organa, gnojni sinusitis, etmoiditis, otitis media su češći, a gnojni otitis media često se razvija u prvoj godini života djeteta, a sinusitis - u 3-5 godina. Od bolesti bronhopulmonalnog sustava opažaju se ponovljeni bronhitis, upala pluća, apscesi pluća.

    Često postoji lezija gastrointestinalnog trakta s trajnim proljevom (proljevom) uzrokovanim kroničnim infektivnim enterokolitisom (glavni patogeni su campylobacter, giardia, rotavirus). Često se na koži nalaze impetigo, mikrobni ekcem, rekurentna furunculoza, apscesi i flegmoni.

    Često postoji oštećenje očiju (gnojni konjunktivitis), usne šupljine (ulcerativni stomatitis, gingivitis), mišićno-koštanog sustava (osteomijelitis, gnojni artritis). Tijek bolesti može biti kompliciran razvojem meningitisa, virusnog encefalomijelitisa, post-cijepnog paralitičkog poliomijelitisa i sepse.

    Kliničku sliku agamaglobulinemije karakterizira kombinacija općih simptoma uočenih tijekom gnojne infekcije (visoka tjelesna temperatura, zimica, bolovi u mišićima i glavobolja, opća slabost, poremećaj sna i apetita itd.) i znakova oštećenja određenog organa ( kašalj, otežano disanje, otežano disanje na nos, gnojni iscjedak, proljev itd.). Svaka zarazna i somatska bolest u bolesnika s agamaglobulinemijom je teška, dugotrajna i popraćena komplikacijama.

    Dijagnoza agamaglobulinemije

    Tijekom kliničkog pregleda bolesnika s agamaglobulinemijom od strane alergologa-imunologa, otkrivaju se znakovi gnojno-upalne lezije određenog organa (tkiva) i simptomi koji potvrđuju smanjenu reaktivnost imunološkog sustava: hipoplazija tonzila, smanjenje periferni limfni čvorovi. Također su izraženi znakovi zaostajanja u tjelesnom razvoju djeteta.

    Laboratorijska analiza krvi otkriva izraženo smanjenje razine imunoglobulina u imunogramu (nema IgA i IgM histološkog pregleda limfoidnog tkiva, germinalnih (embrionalnih) centara i plazma stanica.

    Diferencijalna dijagnoza nasljedne agamaglobulinemije provodi se s drugim primarnim i sekundarnim stanjima imunodeficijencije (genetski poremećaji, infekcija HIV-om i citomegalovirusom, kongenitalna rubeola i toksoplazmoza, maligne neoplazme i sistemski poremećaji, imunodeficijencija zbog intoksikacije lijekovima itd.).

    Liječenje agamaglobulinemije

    Potrebna je doživotna nadomjesna terapija lijekovima koji sadrže antitijela. Obično se koristi intravenski imunoglobulin, au njegovom nedostatku nativna plazma zdravih trajnih davatelja. S prvom dijagnozom agamaglobulinemije, supstitucijsko liječenje se provodi u režimu zasićenja dok razina IgG imunoglobulina ne dosegne više od 400 mg / dl, nakon čega se, u nedostatku aktivnog gnojno-upalnog procesa u organima i tkivima, može nastaviti na terapiju održavanja s uvođenjem profilaktičkih doza lijekova koji sadrže imunoglobuline.

    Svaka epizoda gnojne bakterijske infekcije, bez obzira na mjesto upalnog procesa, zahtijeva adekvatnu antibiotsku terapiju, koja se provodi istovremeno sa supstitucijskom terapijom. Češće, s agamaglobulinemijom, koriste se antibakterijska sredstva iz skupine cefalosporina, aminoglikozida, makrolida, kao i penicilinskih antibiotika. Trajanje liječenja u ovom slučaju je nekoliko puta veće od standarda za ovu bolest.

    Simptomatsko liječenje provodi se uzimajući u obzir specifičnu leziju određenog organa (pranje paranazalnih sinusa antisepticima, izvođenje vibracijske masaže prsnog koša i posturalne drenaže za bronhitis i upalu pluća itd.).

    Prognoza za agamaglobulinemiju

    Ako se agamaglobulinemija otkrije u ranoj dobi prije pojave težih komplikacija i pravodobno se započne s nadomjesnom terapijom primjerenom stanju bolesnika, moguće je dugi niz godina održavati normalan način života. Međutim, u većini slučajeva dijagnoza nasljednih poremećaja humoralne imunosti provodi se prekasno, kada su se već razvile nepovratne kronične gnojno-upalne bolesti organa i sustava tijela. U ovom slučaju, prognoza za agamaglobulinemiju je nepovoljna.

    Agamaglobulinemija ili Brutonova bolest

    Američki pedijatar Ogden Bruton prvi je opisao bolest 1952. godine. Bio je to dječak koji je bolovao od Brutonove bolesti i bio je bolestan od raznih zaraznih bolesti. Negdje od 4. godine imao je 14 puta upalu pluća, liječio se od upale srednjeg uha, meningitisa, sepse. Analiza nije otkrila antitijela. Grupa znanstvenika samostalno je provela eksperiment 1993. godine, u kojem je dokazano da je X-vezani kromosom nastao kao rezultat mutacije gena za nereceptorsku tirozin kinazu, kasnije poznatu kao Brutonov tirozin. kinaza.

    Agamaglobulinemija (Brutonova bolest) prilično je rijetka bolest koja uglavnom pogađa muškarce, au izoliranim slučajevima može biti i žena. Izazvana je na genetskoj razini, ova bolest je ograničena kromosomom X, što rezultira blokadom rasta potpuno zdravih imunoloških pre-B stanica, takozvanih B-limfocita. To je izravno povezano s pojavom defekta tirozin kinaze. Sudjeluje u transdukciji sazrijevanja B-limfocita. Gen s defektom nalazi se na granici Xq21 kromosoma. Kako bi imunoglobulini u potpunosti zaštitili tijelo od raznih virusa i bakterija, potrebna je njihova dovoljna proizvodnja u krvi. Ali zbog ove bolesti, proizvodnja imunoglobulina usporava ili potpuno prestaje. Bolest se u pravilu manifestira kada je dijete starije od šest mjeseci i ima karakter kronične i rekurentne bolesti bronhopulmonalnog aparata. Često se javljaju alergijske reakcije na lijekove.

    Ljudi koji su izloženi ovoj bolesti imaju vrlo visok rizik od infekcije bakterijama kao što su: Haemophilus influenzae, streptokoki, pneumokoki. Vrlo često, kao posljedica popratnih infekcija, zahvaćeni su gastrointestinalni trakt, pluća, koža, gornji dišni putovi i zglobovi. Postoji velika vjerojatnost da i rođaci pacijenta mogu biti pogođeni ovom bolešću, budući da je Brutonova bolest nasljedna.

    Bolest može biti popraćena nizom sljedećih simptoma: bolesti gornjih dišnih putova, lezije kože, konjunktivitis (upala očne jabučice), bronhitis, upala pluća itd. Najčešće se ovi simptomi opažaju kod djece u dobi od 4 godine. Također se može primijetiti u nizu simptoma bronhiektazija - širenju bronha i napadajima astme, i to bez razloga. Tijekom razdoblja bolesti, pacijenti nemaju povećanje limfnih čvorova, ne pate od hiperplazije tonzila, adenoida. Agamaglobulinemija nastaje zbog mutacije gena X kromosoma koji kodira Brutonovu tirozin kinazu (tkB, Btk - Brutontirozinkinaza). TKB ima vrlo važnu ulogu u razvoju i sazrijevanju B-limfocita. Antitijela i B-limfociti ne mogu nastati bez TKB, pa dječaci mogu imati vrlo male krajnike i limfne čvorove koji se ne razvijaju. Ova bolest obično je sklona rekurentnim gnojnim infekcijama pluća, paranazalnih sinusa, kože inkapsuliranim bakterijama (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), a postoji i velika vjerojatnost oštećenja središnjeg živčanog sustava, zbog cijepljenja živim oralnim poliomijelitisom. cjepivo, Echo i Coxsackie virus. Te se infekcije obično javljaju kao progresivni dermatomiozitis, koji može ali ne mora biti popraćen encefalitisom.

    Dijagnosticirajte protočnom citometrijom za mjerenje broja B-limfocita koji cirkuliraju u krvi. Izvodi se serumska imunoelektroforeza, nefelometrijom se mjeri količina imunoglobulina sadržanih u krvi.

    Tijekom liječenja bolesniku se intravenski daju pripravci imunoglobulina 400 mg na 1 kg tjelesne težine za jačanje i održavanje imunološkog sustava u cjelini, a koriste se i antibiotici koji inhibiraju i usporavaju širenje i razvoj raznih bakterija. Posebno je važno pravodobno provođenje antibiotske terapije, ako iznenada dođe do progresije infektivnog procesa, a uz zamjenu antibiotika poželjno je liječiti bronhiektazije. S intravenskim liječenjem, dobrobit pacijenata koji pate od agamaglobulinemije se dovoljno poboljšava. Prognoza oporavka bit će povoljna ako se u ranim fazama bolesti propisuje adekvatan i odgovarajući tretman. Ali ako se liječenje ne započne na vrijeme, postoji velika vjerojatnost da ozbiljne popratne bolesti mogu dovesti do smrti pacijenta.

    Nasljedna hipogamaglobulinemija zahtijeva parenteralnu antimikrobnu terapiju. Za najbolje rezultate potrebno ju je provoditi istovremeno s konkomitantnom ili nadomjesnom terapijom. Trajanje antibiotskog liječenja je otprilike dana, ali se može produžiti do 21 dan. Najčešći antimikrobni lijekovi koji se koriste u liječenju su cefalosporini, aminoglikozidi, sulfonamidi i penicilinski antibiotici.

    Iz povijesti bolesti

    Slučaj koji je zabilježen 1985. godine. Rođeno je muško dijete normalne težine 3500 g i visine 53 cm, porod je bio uspješan bez odstupanja od norme. Majka, koja je bila trudna, pretrpjela je ARVI u 4. mjesecu. U prvom mjesecu života dječak je imao konjuktivitis. Nakon 1 godine dječak postaje stalni pacijent s dijagnozom akutnih respiratornih infekcija, bronhitisa s gušljivim kašljem, stabilnim enterokolitisom. U dobi od 2 godine dijete boluje od pneumokoknog meningitisa. I on će se suočiti s generaliziranim edemom u dobi od 5 godina, tu je i povećana kratkoća daha, cijanoza. Ima bolove u zglobovima iu srcu. Jetra i slezena su pregledane i povećale su se nekoliko puta, beba je hitno hospitalizirana. Nakon temeljitog pregleda u laboratoriju, uzete su pretrage, u kojima je pronađena teška limfocitopenija, kao i tragovi imunoglobulina svih klasa. Prije hospitalizacije provedeno je antibiotsko liječenje kako bi se uklonilo žarište infekcije. S obzirom na ovu bolest, korišten je intravenski imunoglobulin, uključujući antibiotsku terapiju. Stanje pacijenta poboljšalo se nakon odgovarajućeg liječenja, gotovo da nije bilo žarišta infekcija u tijelu. I godinu dana nakon bolesti pacijentica je ponovno hospitalizirana, ali s obostranim konjunktivitisom, kao i bronhopneumonijom. Ponovljeno je liječenje intravenskim gama globulinom, istovremeno s antibiotskom terapijom. Nakon tretmana bolesnica je otpuštena uz sljedeće preporuke: kontinuirano uzimanje gamaglobulina uz pažljivo praćenje razine krvi. U isto vrijeme, roditelji dječaka su apsolutno zdravi.

    Brutonova bolest

    Jedna od nasljednih bolesti je agamaglobulinemija. Također poznata kao agamaglobulinemija, Brutonova bolest. Ovo je jedna od vrsta imunodeficijencije. Bolest je uzrokovana mutacijom gena koji kodira Brutonovu tirozin kinazu. Agamaglobulinemiju karakterizira gotovo potpuni nedostatak antitijela u krvi koja štite ljudsko tijelo od raznih bakterija i virusnih infekcija.

    Malo povijesti

    Prvi spomen bolesti agamaglobulinemije, koju je u Sjedinjenim Državama zabilježio pedijatar Ogden Bruton, datira iz 1952. godine. Liječnik je slučajno susreo osmogodišnjeg dječaka koji je u posljednje četiri godine svog života četrnaest puta bio bolestan od upale pluća, imao je upalu sinusa i srednjeg uha, imao meningitis i sepsu krvi. Nakon liječničkog pregleda u djetetovoj krvnoj plazmi nisu pronađena antitijela.

    Godine 1993. znanstvenici su nakon provedenih istraživanja objavili uzroke ove bolesti. Pokazalo se da X-vezana agamaglobulinemija nastaje zbog mutacije gena za nereceptorsku tirozin kinazu, koja je kasnije nazvana Brutonova tirozin kinaza. Predstavljene su i fotografije Brutonove bolesti.

    Rijetke genetske mutacije

    Karakteristične značajke bolesti

    Koja je njegova osobitost, kako se karakterizira Brutonova bolest? Prisutnost mutiranog proteina u genu uzrok je bolesti. Brutonova bolest se nasljeđuje preko X-vezanog recesivnog tipa. Agamaglobulinemija se dijagnosticira samo kod dječaka, budući da oni imaju XY kromosom u svojoj DNK. S XX kromosomima djevojke se ne mogu razboljeti. Čak i ako su ženke heterozigoti, tada se gen s prisutnom mutacijom zamjenjuje normalnim.

    Brutonova bolest može se otkriti kod jednog dječaka od 250 tisuća.Žene mogu biti samo nositeljice takvog gena i prenijeti ga na svoje sinove.

    Prvi simptomi Brutonove bolesti počinju prije dobi od 1 godine, oko 3-6 mjeseci. Tijekom tog razdoblja pada razina antitijela primljenih od majke u bebinoj krvi. Koje će biti manifestacije i znakovi agamaglobulinemije?

    Jedan od glavnih znakova Brutonove bolesti je prisutnost kroničnih i rekurentnih infekcija uzrokovanih piogenim bakterijama. To mogu biti mikroorganizmi pneumokoka, stafilokoka, Haemophilus influenzae i drugi. Imaju sposobnost izazvati gnojnu upalu.

    Bolest djeteta povezana je s ENT organima, beba može imati problema s kožom i potkožnim masnim tkivom, poremećajima u gastrointestinalnom traktu, dišnom traktu.

    Dječak s Brutonovom bolešću može biti fizički manji od svojih vršnjaka koji su zdravi. To je izazvano sporim rastom i rekurentnim infekcijama.

    Može dobiti upalu pluća, upalu srednjeg uha, sinusitis, meningitis, encefalitis. U djeteta koje boluje od agamaglobulinemije najčešće su prisutne alergije, autoimune bolesti, onkološke patologije, poremećaji u strukturi vezivnog tkiva (artritis velikih zglobova). Cijepljenje protiv dječje paralize ili hepatitisa B dovodi do razvoja ovih bolesti. Tijekom pregleda može se otkriti mala veličina limfnih čvorova i tonzila ili njihova potpuna odsutnost.

    Dijagnostika

    Da bi se identificirala Brutonova bolest, potrebno je provesti niz studija. Preporuča se što ranije dijagnosticirati agamaglobulinemiju kako bi se spriječio razvoj sekundarnih infekcija i smanjio broj smrtnih slučajeva od bolesti. Obavezan pregled pacijenta, laboratorijske pretrage, rendgenske snimke.

    Rezultati krvnih pretraga obavljenih u laboratorijskim uvjetima pokazuju da u proteinogramu nema gama globulina. Postoji stostruko smanjenje razine Ig A i Ig, a Ig G - deset puta. Manje od norme i broja B-limfocita. U fazi planiranja trudnoće preporuča se provesti molekularno genetski pregled, koji će otkriti prisutnost neispravnog gena koji kodira nereceptorsku tirozin kinazu.

    Radiografija može otkriti odsutnost tonzila ili njihovu nerazvijenost, patologiju limfnih čvorova, kao i promjene u slezeni. Djeci starijoj od pet godina potrebno je napraviti testove plućne funkcije (bronhoskopiju) kako bi se na vrijeme dijagnosticirao poremećaj u radu. Endoskopija i kolonoskopija također se koriste za procjenu proširenosti i napredovanja upalne bolesti crijeva.

    Liječenje i prognoza

    Cijela suština liječenja Brutonove bolesti je potporna terapija, odnosno davanje pripravaka gama globulina pacijentu. Doza se odabire pojedinačno, ali rezultat bi trebao biti koncentracija u serumu od 3 grama / litri.

    Tijekom života lijekovi se koriste za održavanje funkcioniranja imunološkog sustava. Odnosno, pacijentu se ubrizgavaju antitijela koja njegovo tijelo ne može proizvesti. Terapiju treba započeti u dobi od 9 do 12 tjedana. Uz egzacerbacije zaraznih bolesti, antibiotici se koriste za uklanjanje simptoma Brutonove bolesti. Mogu se koristiti pripravci na bazi penicilina, cefalosporina, sulfonamida.

    Uz stalnu terapiju imunoglobulinima i antibioticima, agamaglobulinemija ima povoljnu prognozu. Ako prekršite način primjene gama globulina i nepravodobnu upotrebu antibakterijskih lijekova, to može dovesti do ozbiljnih posljedica. Postoji mogućnost razvoja patološkog procesa ili početka smrti.

    Prevencija agamaglobulinemije

    Brutonova bolest karakterizirana je genetskom prirodom, pa prevencija ovdje nije moguća. Ako postoji obiteljska anamneza ove bolesti, preporuča se da se parovi, kada planiraju začeće, podvrgnu pregledu i konzultiraju s genetičarom.

    Ako dijete ima agamaglobulinemiju, moraju se poduzeti mjere za sprječavanje komplikacija i ponavljanja infekcija.

    • koristiti samo inaktivirano cjepivo;
    • usklađenost s odgovarajućim liječenjem bolesti;
    • profilaktička, dugotrajna antibiotska terapija.

    Brutonova agamaglobulinemija. Simptomi, dijagnoza, liječenje

    Brutonova bolest ili Brutonova agamaglobulinemija je nasljedna imunodeficijencija koja je uzrokovana mutacijama u genu koji kodira Brutonovu tirozin kinazu. Bolest je prvi opisao Bruton 1952. godine, po kojem je defektni gen dobio ime. Brutonove tirozin kinaze kritične su u sazrijevanju pre-B stanica do diferencijacije zrelih B stanica. Gen Bruton tirozin kinaze pronađen je na dugom kraku X kromosoma u pojasu od Xq21.3 do Xq22; sastoji se od 37,5 kilobaza s 19 egzona koji kodiraju 659 aminokiselina; upravo te aminokiseline dovršavaju stvaranje citosolnih tirozin kinaza. U ovom genu već je zabilježen 341 jedinstveni molekularni događaj. Osim mutacija, pronađen je veliki broj varijanti ili polimorfizama.

    Brutonova agamaglobulinemija. Uzroci

    Mutacije u genu koje su u osnovi Brutonove bolesti ometaju razvoj i funkciju B-limfocita i njihovih potomaka. Osnovna ideja je da u zdrave osobe pre-B stanice sazrijevaju u limfocite. A kod ljudi s ovom bolešću, pre-B stanice su ili u malom broju, ili mogu imati problema u funkcionalnosti.

    Brutonova agamaglobulinemija. Patofiziologija

    U nedostatku normalnog proteina, B-limfociti se ne diferenciraju ili ne sazrijevaju u potpunosti. Bez zrelih B-limfocita, plazma stanice koje proizvode antitijela također će biti odsutne. Kao posljedica toga, retikuloendotelni i limfni organi u kojima se te stanice razmnožavaju, diferenciraju i pohranjuju slabo su razvijeni. Slezena, krajnici, adenoidi, crijeva i periferni limfni čvorovi mogu biti smanjeni u veličini ili ih uopće nema u osoba s X-vezanom agamaglobulinemijom.

    Mutacije u svakoj od genskih regija mogu dovesti do ove bolesti. Najčešći genetski događaj je missense mutacija. Većina mutacija rezultira skraćivanjem proteina. Ove mutacije utječu na kritične ostatke u citoplazmatskom proteinu i vrlo su varijabilne i ravnomjerno raspoređene kroz molekulu. Međutim, ozbiljnost bolesti ne može se predvidjeti pomoću specifičnih mutacija. Otprilike jedna trećina točkastih mutacija utječe na CGG mjesta, koja obično sadrže kod za ostatke arginina.

    Ovaj važan protein neophodan je za proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita. Muškarci s abnormalnostima proteina imaju potpuni ili gotovo potpuni nedostatak limfocita u svojim plazma stanicama.

    Brutonova agamaglobulinemija. Simptomi i manifestacije

    Rekurentne infekcije počinju u ranom djetinjstvu i traju tijekom odrasle dobi.

    Najčešća manifestacija Brutonove bolesti ili Brutonove agamaglobulinemije je povećana osjetljivost na inkapsulirane gnojne bakterije, kao što su infekcije Haemophilus influenzae i određene vrste Pseudomonas. Infekcije kože u bolesnika s ovom bolešću uglavnom su uzrokovane streptokokom i stafilokokom skupine A, a mogu se manifestirati kao impetigo, celulitis, apscesi ili čirevi.

    Može biti vidljiv oblik ekcema koji nalikuje atopijskom dermatitisu, uz porast slučajeva pyoderma gangrenosum, vitiliga, alopecije i Stevens-Johnsonovog sindroma (zbog povećane upotrebe droga). Druge infekcije koje su često prisutne kod ove bolesti uključuju enterovirusne infekcije, sepsu, meningitis i bakterijski proljev. Bolesnici također mogu imati autoimune bolesti, trombocitopeniju, neutropeniju, hemolitičku anemiju i reumatoidni artritis. Perzistentne enterovirusne infekcije vrlo rijetko dovode do smrtonosnog encefalitisa ili sindroma dermatomiozitis-meningoencefalitisa. Uz neurološke promjene, kliničke manifestacije ovog sindroma uključuju edem i eritematozni osip na koži preko ekstenzornih zglobova.

    Muškarci mogu razviti neuobičajeno tešku i/ili rekurentnu upalu srednjeg uha i upalu pluća. Najčešći uzročnik je S pneumonija, zatim virus influence B, stafilokok, meningokok i moraxella catarrhalis.

    U djece mlađe od 12 godina tipične infekcije uzrokuju inkapsulirane bakterije. Uobičajene infekcije u ovoj dobnoj skupini uključuju rekurentnu upalu pluća, sinusitis i upalu srednjeg uha uzrokovanu S pneumonijom i virusom influence B, koje je teško liječiti u ovoj dobi.

    U odrasloj dobi kožne manifestacije postaju sve češće, najčešće zbog staphylococcus aureusa i streptokoka skupine A. Upalu srednjeg uha zamjenjuje kronična upala sinusa, a plućne bolesti postaju stalni problem, kako u restriktivnom tako iu opstruktivnom obliku.

    I dojenčad i odrasli mogu imati autoimune bolesti. Tipično, ti poremećaji uključuju artritis, autoimune hemolitičke anemije, autoimunu trombocitopeniju, autoimunu neutropeniju i upalnu bolest crijeva. Upalnu bolest crijeva može biti vrlo teško kontrolirati i često pridonosi kroničnom gubitku težine i pothranjenosti. Proljev je čest i uzrokovan je vrstama Giardia ili Campylobacter. Bolesnici su skloni enterovirusnim infekcijama, uključujući poliovirus.

    Muška dojenčad s Brutonovom agamaglobulinemijom može biti fizički manja od muške dojenčadi bez te bolesti zbog zaostajanja u rastu i razvoju uzrokovanih rekurentnim infekcijama.

    Pri pregledu limfni čvorovi, krajnici i druga limfna tkiva mogu biti vrlo mali ili ih uopće nema.

    Bolest se dijagnosticira kada dijete opetovano obolijeva uz prisutnost raznih infekcija, upale srednjeg uha ili stafilokoknih infekcija kože i konjunktivitisa koji ne reagiraju na antibiotsku terapiju. Ove teške infekcije mogu biti povezane s neutropenijom.

    Pyoderma gangrenosum, na primjer u obliku ulkusa i celulitisa donjih ekstremiteta, također se može vidjeti u nekih pacijenata.

    Brutonova agamaglobulinemija. Dijagnostika

    Rano otkrivanje i dijagnoza ključni su za sprječavanje ranog morbiditeta i smrti od sistemskih i plućnih infekcija. Dijagnoza se potvrđuje abnormalno niskim razinama ili nikakvim zrelim B limfocitima i niskom ekspresijom teškog lanca μ na površini limfocita ili bez nje. S druge strane, razina T-limfocita će biti povišena. Konačna determinanta bolesti je molekularna analiza. Molekularna analiza također se koristi za prenatalnu dijagnozu, koja se može učiniti s biopsijom korionskih resica ili amniocentezom kada se zna da je majka nositeljica defektnog gena. Razine IgG manje od 100 mg/dl podupiru dijagnozu.

    Rijetko se dijagnoza može postaviti kod odraslih u drugom desetljeću života. Vjeruje se da je to posljedica mutacije proteina, a ne njegove potpune odsutnosti.

    Prvi korak je kvantificiranje IgG, IgM, imunoglobulina E (IgE) i imunoglobulina A (IgA). Razine IgG treba prvo izmjeriti, po mogućnosti nakon 6 mjeseci starosti kada majčine razine IgG počnu opadati. Drugo, razine IgG ispod 100 mg/dL obično ukazuju na Brutonovu bolest. IgM i IgA se u pravilu ne otkrivaju.

    Nakon što se utvrdi da je razina antitijela abnormalno niska, potvrda dijagnoze će se postići analizom markera B-limfocita i T-limfocita. Razine CD19+ B stanica ispod 100 mg/dL. Vrijednosti testa T stanica (CD4+ i CD8+) imaju tendenciju povećanja.

    Daljnja analiza može se provesti otkrivanjem IgG odgovora na T-ovisne i T-neovisne antigene, imunizacijom, na primjer nakon primjene nekonjugiranog 23-valentnog pneumokoknog cjepiva ili cjepiva protiv difterije, tetanusa i H influence tipa B.

    Molekularno genetskim testiranjem može se rano potvrditi dijagnoza kongenitalne agamaglobulinemije.

    Istraživanja plućne funkcije ključna su za praćenje bolesti pluća. Treba ih raditi jednom godišnje kod djece koja mogu napraviti test (obično od 5 godina).

    Endoskopija i kolonoskopija mogu se koristiti za procjenu proširenosti i progresije upalne bolesti crijeva. Bronhoskopija može biti od pomoći u dijagnosticiranju i praćenju kroničnih plućnih bolesti i infekcija.

    Brutonova agamaglobulinemija. Liječenje

    Za ovu bolest nema lijeka. Uvođenje imunoglobulina je glavna metoda kontrole bolesti. Tipične doze od mg/kg/mjesečno treba primjenjivati ​​svaka 3-4 tjedna. Doze i intervali mogu se prilagoditi na temelju individualnih kliničkih odgovora. Terapiju treba započeti u dobi od tjedana. Terapija s IgG treba započeti na minimalnoj razini od mg/dl. Terapiju treba započeti u dobi od tjedana.

    Ceftriakson se može koristiti za liječenje kroničnih infekcija, upale pluća ili sepse. Ako je moguće, kliničari bi trebali dobiti kulture osjetljivosti na antibiotike, jer mnogi organizmi već pokazuju otpornost na mnoge antibiotike. Infekcije streptokoka posebno mogu zahtijevati ceftriakson, cefotaksim ili vankomicin.

    Bronhodilatatori, steroidni inhalatori i redoviti testovi plućne funkcije (barem 3-4 puta godišnje) mogu biti nužan dio terapije uz antibiotike.

    Kronične dermatološke manifestacije atopijskog dermatitisa i ekcema kontroliraju se svakodnevnim vlaženjem kože posebnim losionima i steroidima.

    Kirurški zahvat može biti ograničen na teške akutne infekcije. Najčešći postupci uključuju one koji se koriste za liječenje bolesnika s rekurentnom upalom srednjeg uha i onih s kroničnim sinusitisom.

    Brutonova agamaglobulinemija. Komplikacije

    Komplikacije uključuju kronične infekcije, enterovirusne infekcije središnjeg živčanog sustava, povećanu učestalost autoimunih bolesti i infekcije kože. Bolesnici imaju povećan rizik od razvoja limfoma.

    Brutonova agamaglobulinemija. Prognoza

    Većina bolesnika može preživjeti do kraja četvrtog desetljeća života. Prognoza je dobra sve dok se pacijentima rano dijagnosticira i liječi redovitom intravenskom terapijom gama globulinom.

    Ozbiljne enterovirusne infekcije i kronične plućne bolesti često su fatalne u odrasloj dobi.

    Informacije o rijetkim bolestima objavljene na m.redkie-bolezni.com služe samo u obrazovne svrhe. Nikada se ne smije koristiti u dijagnostičke ili terapeutske svrhe. Ako imate pitanja u vezi s osobnim zdravstvenim stanjem, trebate potražiti savjet samo od stručnih i kvalificiranih zdravstvenih radnika.

    m.redkie-bolezni.com je nekomercijalna web stranica s ograničenim resursima. Stoga ne možemo jamčiti da će svi podaci navedeni na m.redkie-bolezni.com biti potpuno ažurni i točni. Informacije navedene na ovoj web stranici ni na koji se način ne smiju koristiti kao zamjena za profesionalni medicinski savjet.

    Osim toga, zbog velikog broja rijetkih bolesti, informacije o nekim poremećajima i stanjima mogu se iznijeti samo kao kratki uvod. Za detaljnije, specifične i ažurne informacije obratite se svom osobnom liječniku ili zdravstvenoj ustanovi.

    - Riječ je o nasljednoj bolesti kod koje se razvija teška primarna imunodeficijencija (defekt imunološke obrane organizma) s izraženim sniženjem razine gamaglobulina u krvi. Bolest se obično manifestira u prvim mjesecima i godinama djetetova života, kada se počnu razvijati ponovljene bakterijske infekcije: upala srednjeg uha, sinusitis, upala pluća, piodermija, meningitis, sepsa. Kada se ispituju, serumski imunoglobulini i B-stanice praktički su odsutni u perifernoj krvi i koštanoj srži. Liječenje agamaglobulinemije je doživotna nadomjesna terapija.

    MKB-10

    D80 Imunodeficijencije s prevladavajućim nedostatkom antitijela

    Opće informacije

    Agamaglobulinemija (nasljedna hipogamaglobulinemija, Brutonova bolest) je urođeni defekt humoralne imunosti uzrokovan mutacijama u staničnom genomu, što dovodi do nedovoljne sinteze B-limfocita. Kao rezultat toga, formiranje imunoglobulina svih klasa je poremećeno, a njihov sadržaj u krvi naglo se smanjuje do potpunog odsustva i razvija se primarna imunodeficijencija. Niska reaktivnost imunološkog sustava dovodi do razvoja teških rekurentnih gnojno-upalnih bolesti gornjih dišnih putova, bronha i pluća, gastrointestinalnog trakta i moždanih ovojnica. Brutonova bolest javlja se isključivo kod dječaka i pojavljuje se u oko 1-5 od milijun novorođenčadi, bez obzira na rasu ili etničku skupinu.

    Uzroci

    X-vezani oblik nasljedne agamaglobulinemije nastaje zbog oštećenja jednog od gena X kromosoma (smješten na Xq21.3-22.2). Ovaj gen je odgovoran za sintezu enzima tirozin kinaze, koji je uključen u stvaranje i diferencijaciju B stanica. Kao rezultat mutacija u ovom genu i blokiranja sinteze Brutonove tirozin kinaze, formiranje humoralne imunosti je poremećeno. U agamaglobulinemiji su mladi oblici (pre-B stanice) prisutni u koštanoj srži, a njihova daljnja diferencijacija i ulazak u krvotok je poremećen. Prema tome, proizvodnja svih klasa imunoglobulina praktički se ne proizvodi, a djetetovo tijelo postaje bespomoćno kada prodiru patogene bakterije (najčešće su to streptokoki, stafilokoki i Pseudomonas aeruginosa).

    Sličan mehanizam poremećaja zabilježen je i kod drugog oblika nasljedne agamaglobulinemije - vezane uz X kromosom i nedostatak hormona rasta. Autosomno recesivni oblik razvija se kao rezultat mutacija u nekoliko gena (µ-teški lanci, gen λ5/14.1, gen za adaptorski protein i gen za signalnu molekulu IgA).

    Klasifikacija

    Postoje tri oblika nasljedne agamaglobulinemije:

    • povezana s kromosomom X (85% svih slučajeva kongenitalne hipogamaglobulinemije, zahvaćeni su samo dječaci)
    • autosomno recesivni sporadični švicarski tip (javlja se u dječaka i djevojčica)
    • agamaglobulinemija povezana s X kromosomom i nedostatkom hormona rasta (vrlo rijetko i samo kod dječaka)

    Simptomi agamaglobulinemije

    Smanjena reaktivnost humoralne imunosti kod agamaglobulinemije dovodi do razvoja ponovljenih gnojno-upalnih bolesti već u prvoj godini života djeteta (obično nakon prestanka dojenja - u 6-8 mjeseci). Istodobno, zaštitna antitijela majke više ne ulaze u djetetovo tijelo, a vlastiti imunoglobulini se ne proizvode. Do dobi od 3-4 godine upalni procesi postaju kronični s tendencijom generalizacije. Gnojna infekcija s agamaglobulinemijom može utjecati na različite organe i sustave.

    Na dijelu ENT organa, gnojni sinusitis, etmoiditis, otitis media nisu neuobičajeni, a gnojni otitis media često se razvija u prvoj godini života djeteta, a sinusitis - u 3-5 godina. Od bolesti bronhopulmonalnog sustava opažaju se ponovljeni bronhitis, upala pluća, apscesi pluća.

    Često postoji lezija gastrointestinalnog trakta s trajnim proljevom (proljevom) uzrokovanim kroničnim infektivnim enterokolitisom (glavni patogeni su campylobacter, giardia, rotavirus). Na koži se nalaze impetigo, mikrobni ekcem, rekurentna furunculoza, apscesi i flegmoni.

    Nije neuobičajeno oštećenje očiju (gnojni konjunktivitis), usne šupljine (ulcerozni stomatitis, gingivitis), mišićno-koštanog sustava (osteomijelitis, gnojni artritis). Općenito, klinička slika agamaglobulinemije karakterizirana je kombinacijom općih simptoma uočenih s gnojnom infekcijom (visoka tjelesna temperatura, zimica, bolovi u mišićima i glavobolja, opća slabost, poremećaj spavanja i apetita itd.) i znakova oštećenja određeni organ (kašalj, otežano disanje, otežano nazalno disanje, gnojni iscjedak, proljev, itd.).

    Komplikacije

    Svaka zarazna i somatska bolest kod bolesnika s imunodeficijencijom je teška, dugotrajna i popraćena komplikacijama. Teški tijek agamaglobulinemije može se komplicirati razvojem meningitisa, virusnog encefalomijelitisa, paralitičkog poliomijelitisa nakon cijepljenja i sepse. U pozadini bolesti povećava se vjerojatnost razvoja autoimunih i onkoloških bolesti. Smrt bolesnika često nastaje od infektivno-toksičnog šoka.

    Dijagnostika

    Tijekom kliničkog pregleda pacijenta od strane alergologa-imunologa otkrivaju se znakovi gnojno-upalne lezije određenog organa (tkiva) i simptomi koji potvrđuju smanjenu reaktivnost imunološkog sustava: hipoplazija krajnika, smanjenje perifernih limfnih čvorova. Također su izraženi znakovi zaostajanja u tjelesnom razvoju djeteta.

    Laboratorijska pretraga krvi otkriva izraženo smanjenje razine imunoglobulina u imunogramu (IgA i IgM< 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

    Diferencijalna dijagnoza nasljedne agamaglobulinemije provodi se s drugim primarnim i sekundarnim stanjima imunodeficijencije (genetski poremećaji, infekcija HIV-om i citomegalovirusom, kongenitalna rubeola i toksoplazmoza, maligne neoplazme i sistemski poremećaji, imunodeficijencija zbog intoksikacije lijekovima itd.).

    Liječenje agamaglobulinemije

    Potrebna je doživotna nadomjesna terapija lijekovima koji sadrže antitijela. Obično se koristi intravenski imunoglobulin, au njegovom nedostatku nativna plazma zdravih trajnih davatelja. S prvom dijagnozom agamaglobulinemije, supstitucijsko liječenje se provodi u režimu zasićenja dok razina IgG imunoglobulina ne dosegne više od 400 mg / dl, nakon čega se, u nedostatku aktivnog gnojno-upalnog procesa u organima i tkivima, može nastaviti na terapiju održavanja s uvođenjem profilaktičkih doza lijekova koji sadrže imunoglobuline.

    Svaka epizoda gnojne bakterijske infekcije, bez obzira na mjesto upalnog procesa, zahtijeva adekvatnu antibiotsku terapiju, koja se provodi istovremeno sa supstitucijskom terapijom. Češće, s agamaglobulinemijom, koriste se antibakterijska sredstva iz skupine cefalosporina, aminoglikozida, makrolida, kao i penicilinskih antibiotika. Trajanje liječenja u ovom slučaju je nekoliko puta veće od standarda za ovu bolest.

    Simptomatsko liječenje provodi se uzimajući u obzir specifičnu leziju određenog organa (pranje paranazalnih sinusa antisepticima, izvođenje vibracijske masaže prsnog koša i posturalne drenaže za bronhitis i upalu pluća itd.).

    Prognoza

    Ako se agamaglobulinemija otkrije u ranoj dobi prije pojave težih komplikacija i pravodobno se započne s nadomjesnom terapijom primjerenom stanju bolesnika, moguće je dugi niz godina održavati normalan način života. Međutim, u većini slučajeva dijagnoza nasljednih poremećaja humoralne imunosti provodi se prekasno, kada su se već razvile nepovratne kronične gnojno-upalne bolesti organa i sustava tijela. U ovom slučaju, prognoza za agamaglobulinemiju je nepovoljna.

    Brutonova bolest je varijanta primarne humoralne imunodeficijencije uzrokovane mutacijama u genu koji kodira Brutonovu tirozin kinazu. Bolest je karakterizirana poremećenim sazrijevanjem B-limfocita i gotovo potpunim nedostatkom plazma stanica i imunoglobulina.

    Klinika. Prvi simptomi bolesti javljaju se u pravilu u dobi mlađoj od 1 godine, najčešće nakon 3-4 mjeseca života. To je zbog postupnog smanjenja količine antitijela primljenih od majke. Bolesnici pate od rekurentnih infekcija uzrokovanih pneumokokom, stafilokokom i drugim piogenim bakterijama. Cijepljenje protiv dječje paralize može se komplicirati poliomijelitisom itd. Prvenstveno su zahvaćena pluća, paranazalni sinusi. Klinička slika pokazuje povišenu tjelesnu temperaturu, sindrom malapsorpcije, konjuktivitis, lezije CNS-a (encefalitis), autoimune bolesti i maligne neoplazme.

    Laboratorijska dijagnostika. Laboratorijska pretraga krvi otkriva odsutnost frakcije gama globulina u proteinogramu. Razina Ig A i Ig M smanjena je za 100 puta, a razina Ig G - za 10 puta. Broj B-limfocita je smanjen. Broj plazma stanica u koštanoj srži smanjen je do točke potpunog odsustva. U perifernoj krvi primjećuje se leukopenija ili leukocitoza. Timus nije promijenjen, ali je poremećena struktura limfnih čvorova i slezene.

    Liječenje - nadomjesna terapija gamaglobulinom, plazma. Gama globulin se mora davati tijekom cijelog života. U razdobljima egzacerbacije koriste se antibiotici, češće penicilini i cefalosporini u normalnim dozama.

    4. Selektivni nedostatak IgA

    Patogeneza. Selektivni nedostatak IgA dijagnosticira se u bolesnika starijih od 4 godine čija je razina IgA u serumu manja od 0,07 g/l uz normalnu razinu IgG i IgM u serumu. Djelomični nedostatak IgA otkriva se ako je razina IgA smanjena za više od 2 puta u usporedbi s dobnom normom. Defekt nastaje kao posljedica poremećaja prebacivanja izotipa na IgA ili sazrijevanja proizvođača IgA. Dokazano je da s nedostatkom IgA postoji kršenje procesa terminalne diferencijacije B-limfocita koji sintetiziraju IgA, ali ga ne mogu lučiti.

    Kliničke manifestacije. Rekurentne i kronične bolesti respiratornog trakta i ORL organa (otitis media, sinusitis, bronhitis, pneumonija), te je izraženija osjetljivost bolesnika na virusne nego bakterijske zarazne bolesti. Respiratorne infekcije rijetko postaju kronične. Karakteristična značajka ove vrste imunodeficijencije je prisutnost bolesti probavnog trakta.

    Liječenje. Bolesnicima s asimptomatskim trajnim liječenjem nije potrebno. Pacijentima s manifestacijama zaraznih bolesti propisuju se antibiotici u profilaktičke svrhe. Terapijske mjere svode se na simptomatsku terapiju zaraznih, alergijskih i autoimunih bolesti. Imunotropni lijekovi propisuju se uglavnom u vezi s manifestacijom povećanog zaraznog morbiditeta.

    5. Sindrom hiper - igma.

    Patogeneza. Po kliničkoj slici sindrom je sličan sindromu hipogamaglobulinemije. Razlika je u povećanom sadržaju IgM u takvih bolesnika na pozadini niske koncentracije IgG i IgA ili njihove potpune odsutnosti. Sindrom je povezan s X kromosomom. Njegov razvoj povezan je s mutacijom gena koji kodira proizvodnju specifičnog CD40L proteina na aktiviranim T-limfocitima.

    Klinika. Bolesnici su preosjetljivi na oportunističke infekcije, osobito na pneumocystis pneumoniju i enteritis uzrokovan Criptosporidiumom. Bolesnici su skloni autoimunim bolestima: hemolitička anemija, trombocitopenična purpura, neutropenija.

    Liječenje. Simptomatično. Antimikrobna terapija. Primjena imunoglobulinskih pripravaka za intravensku primjenu. Doživotna nadomjesna terapija lijekovima koji sadrže antitijela.

    • KATEGORIJE
    Probir
    Ultrazvuk ekstremiteta
    Vrste ultrazvuka
    ultrazvuk abdomena
    ultrazvuk prsnog koša

    POPULARNI ČLANCI
    Negacija ne s glagolima (u osobnom obliku, u infinitivu, u obliku gerunda) piše se odvojeno: ne uzimaj, nije, ne znajući, polako

    Negacija ne s glagolima (u osobnom obliku, u infinitivu, u obliku gerunda) piše se odvojeno: ne uzimaj, nije, ne znajući, polako
    Izlaganje, referat glavne značajke filozofije renesanse

    Izlaganje, referat glavne značajke filozofije renesanse
    Stil fikcije

    Stil fikcije
    Djeca zemlje Prezentacija mi smo djeca zemlje za vrt

    Djeca zemlje Prezentacija mi smo djeca zemlje za vrt
    Prezentacija na temu Prepreke u komunikaciji, rad su radili učenici Bez komunikacije se zaključavamo.

    Prezentacija na temu Prepreke u komunikaciji, rad su radili učenici Bez komunikacije se zaključavamo.

    2023 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa