Автоантителата към Harmonin и Villin са диагностични маркери при деца с IPEX синдром. Имунодефицити, причинени от нарушен клетъчен имунитет

Х-свързаният синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия (Immunodysregiliation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked - IPEX) е рядко, тежко заболяване. За първи път е описано преди повече от 20 години в голямо семейство, където е установено наследяване, свързано с пола.

Патогенеза на Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Доказано е, че IPEX се развива в резултат на дисрегулация на функцията на CD4+ клетките под формата на повишена Т-клетъчна активност и свръхпроизводство на цитокинини. Моделът IPEX е мишката "Scurfy" (sf). Тяхното заболяване е Х-свързано и се характеризира с кожни лезии, забавяне на развитието, прогресивна анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза, лимфаденопатия, хипогонадизъм, инфекции, диария, чревно кървене, кахексия и ранна смърт. При имунологични изследваниябяха открити повишена активност на CD4+ клетки и хиперпродукция на цитокини (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y и TNF-a). През 2001 г. е идентифицирана мутация в гена f0xp3 при мишки. Този ген кодира протеин, scurfin, който участва в регулирането на генната транскрипция.

Генът f0xp3, отговорен за развитието на IPEX, е картографиран до Xp11.23-Xq13.3 близо до WASP гена. Той се експресира специфично от CD4+CD25+ регулаторни Т клетки. Мутации на този ген са идентифицирани при пациенти с IPEX.

Обикновено автореактивните Т и В клетки се подлагат на бързо елиминиране по време на узряването. Наред с пасивните механизми на самопоносимост, в този процес участват регулаторните CD4+ Т клетки (Т клетки), които поддържат периферната самопоносимост чрез потискане на активирането и експанзията на автореактивните Т лимфоцити. По-голямата част от CD4+ Tr клетките конститутивно експресират CD25.

f0xp3 ген, кодиращ протеина на scurfin, който инхибира транскрипцията, е специфично експресиран върху CD25+ CD4+ r-клетки в тимуса и периферията. CD25+ CD4+ Tr клетките са популация от функционално зрели лимфоцити, които разпознават широк обхват„собствени” и „чужди” антигени. Липсата на Tr в тимуса води до развитие автоимунни заболявания. Доказано е, че CD25+ CD4+ Т клетките на периферната кръв експресират f0xp3 и са способни да потискат активирането и експанзията на други Т клетки. Активирането на CD25-CD4+ Т клетки чрез TCR стимулация индуцира f0xp3 експресия и f0xp3+ CD25-CD4+ Т клетките имат същата супресивна активност като CD25+ CD4+ Tr CD25-Tr клетките могат да станат CD25+ след антигенна стимулация.

Симптоми на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Основните симптоми на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия са едокринопатии, целиакия-отрицателна ентеропатия, екзема, автоимунна хемолитична анемия. Клиничните прояви обикновено се развиват в перинатален периодили първите месеци от живота. Описани са изолирани случаи на IPEX с “късно начало” (след първата година от живота и дори при възрастни).

Обикновено първите симптоми на Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия са захарен диабет тип 1 и ентеропатия, представена от секреторна диария или илеус. При пациенти с диабет е трудно да се постигне състояние на еугликемия въпреки употребата на инсулин. Причината за диабет при IPEX е разрушаването на островните клетки поради възпаление, а не тяхната агенезия, както се смяташе преди. Диарията понякога се развива преди началото на храненето и винаги се влошава по време на хранене, което често води до невъзможност за използване на ентерално хранене. Използването на аглиадиновата диета в повечето случаи е неефективно. Диарията често е придружена от чревно кървене.

други клинични симптомиХ-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия се срещат предимно при пациенти на възраст над три години. Както бе споменато по-горе, те включват екзема (ексфолиативен или атоничен дерматит), тромбоцитопения, Coombs-положителна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, лимфаденопатия, хипотиреоидизъм. Пациентите, които нямат захарен диабет, често развиват полиартрит, астма, улцерозен колит, мембранозна гломерулонефропатия и интерстициален нефрит, саркоидоза, периферна полиневропатия.

Инфекциозните прояви (сепсис, включително сепсис, свързан с катетър, перитонит, пневмония, септичен артрит) не винаги са усложнение на имуносупресивната терапия. Основните причинители на инфекциите са Enterococcus и Стафилококус ауреус. Повишената чувствителност към инфекции може да бъде причинена от имунна дисрегулация и/или неутропения. Наличието на ентеропатия и кожни лезии допринасят за инфекцията.

Забавянето на растежа може да започне пренатално и кахексията е такава често срещан симптом IPEX синдром. Oka се развива поради няколко причини: ентеропатия, лошо контролиран захарен диабет, повишено освобождаване на цитокини.

Повечето често срещани причиниСмъртта на пациентите е кървене, сепсис, неконтролирана диария и усложнения на диабета. Смъртните изходи често се свързват с ваксинация, вирусни инфекции и други екзогенни имуностимулиращи ефекти.

Лабораторни показатели за Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Съотношението CD4+/CD8+ на подгрупите Т-лимфоцити в периферната кръв е нормално при повечето пациенти. Броят на HLA-DR+ и CD 25+ Т клетките е увеличен. Пролиферативният отговор на лимфоцитите към митогените е леко намален или нормален. Стимулирането на лимфоцити с митогени in vitro води до повишена експресия на IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и намалена експресия на INF-y. При повечето пациенти серумните концентрации имуноглобулини IgA, IgG и IgM са в норма, само в изолирани случаиУстановени са хипогамаглобулинемия, намалено производство на специфични антитела след ваксинация и намалена пролиферативна активност на Т клетките. Концентрацията на IgE се повишава. Често се открива еоеинофилия. Автоантитела се откриват при повечето пациенти; това са антитела срещу островните клетки на панкреаса, инсулин, декарбоксилна киселина глутаминова киселина(глутаминова киселина декарбоксилаза - GAD), гладка мускулатура, еритроцити, чревен епител, глиадин, бъбречни антигени, тиреоидни хормони, кератиноцити.

Хистологичното изследване разкрива атрофия на чревната лигавица, инфилтрация на lamina propria и субмукозния слой с възпалителни клетки. В много органи има възпалителна инфилтрация. В панкреаса има огнища на възпаление и намаляване на броя или липсата на островни клетки; в черния дроб - холестаза и мастна дегенерация; в кожата - инфилтрация от имунни клетки и промени, характерни за псориатична дисплазия; в бъбреците - тубулоинтерстициален нефрит, фокална тубулна аплазия, мембранозна гломерулопатия и гранулирани имунни отлагания в базални мембранигломерули и тубули.

Лечение на Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Хроничната имуносупресивна терапия, включително циклоспорин А, такролимус, кортикостероиди, инфликсимаб и ритуксимаб, има положителен ефектпри някои пациенти. Дългосрочна употребатакролимус е ограничен поради токсичност. В повечето случаи, въпреки лечението, заболяването продължава стабилно да прогресира.

Трансплантацията на стволови клетки е извършена само при няколко пациенти и наличните резултати не ни позволяват да преценим нейната ефективност при IPEX синдрома.

Синдромът IPEX е синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия с Х-свързан рецесивен тип наследяване (имунодисрегилация, полиендокринопатия и ентеропатия, Х-свързана).

Симптоми: Полиендокринопатия (нарушение в ендокринни жлези), проявяваща се с развитието на захарен диабет тип 1. При този тип диабет имунните клетки атакуват и унищожават клетките на панкреаса, които произвеждат инсулин, хормон, участващ в метаболизма на глюкозата (захарта) в тялото. Пациентите с IPEX не произвеждат инсулин и развиват състояние на хипергликемия - висока кръвна захар. Възможно е и развитие автоимунен тиреоидит- възпаление на щитовидната жлеза, причинено от собствена атака имунна система, щитовидната жлеза вече не може да изпълнява функциите си правилно (например, калциевият метаболизъм в организма е нарушен). Ентеропатия (поражение стомашно-чревния тракт) се проявява с упорита диария, която започва преди или по време на хранене, възможно чревно кървене. Хемолитична анемия - хемолиза (разрушаване) на червените кръвни клетки и намаляване на количеството на хемоглобина. Кожни обривиспоред вида на екземата (кожен обрив, придружен със сърбеж и лющене). Артрит (възпаление на ставите), лимфаденопатия (увеличени и болезнени лимфни възли), увреждане на бъбреците. кахексия ( крайна степенизтощение). Повишена чувствителност към инфекции поради наличие на имунна дисрегулация (нарушено взаимодействие на клетките на имунната система една с друга и с други клетки) и/или неутропения (намаляване на броя на неутрофилите - клетки на имунната система, чиято основна функция е защита срещу инфекции): пневмония (възпаление на белите дробове), перитонит (гнойно възпаление на перитонеума), сепсис (отравяне на кръвта), септичен артрит(гнойно възпаление на ставите).

IPEX синдромът е свързан с мутации в гена FOXP3

Метод на изследване: FOXP3 генно секвениране

Автоимунната ентеропатия е заболяване, причинено от имунно увреждане на червата. Клинично изявени дългосрочна диария, което започва през 1-вата година от живота. Характеризира се с вилозна атрофия и проникване на активирани Т-лимфоцити в lamina propria на лигавицата. Бебетата с автоимунна ентеропатия имат циркулация системни антителасрещу ентероцитите. За разлика от кърмачетата с болест на включването на микровили и туфтинг ентеропатия, бебетата с автоимунна ентеропатия често имат екстраинтестинални проявиавтоимунизация. В допълнение, децата с автоимунна ентеропатия рядко имат фамилна анамнеза за тежка инфантилна диария. Диарията често започва след първите осем седмици от живота и има очевиден клиничен отговор на тежка имуносупресия.

Морфологично, автоимунната ентеропатия се характеризира със забележимо проникване на активирани Т-лимфоцити в lamina propria на тънките и дебелите черва. Хистопатологията е подобна на цьолиакия, с изключение на относителната липса на интраепителни лимфоцити. Освен това повечето пациенти не приемат глутен преди появата на диария. При типична автоимунна ентеропатия материалът от дуоденална биопсия показва пълна атрофия на вилоза, хиперплазия на криптите и плътен инфилтрат от лимфоцити и плазмени клетки в lamina propria на лигавицата. Интраепителните лимфоцити присъстват както в повърхностните епителни клетки, така и в епитела на криптите. В тежки случаи се откриват абсцеси на криптите. Увреждането не се ограничава до тънките черва; при някои деца подобни промени могат да бъдат открити в стомаха и дебело черво. Имунохистохимията разкрива до десетократно увеличение на броя на CD3-позитивните лимфоцити в епитела и в lamina propria. Вилозна атрофия и хиперплазия на криптите са вторични характеристики на автоимунно-индуцирано чревно увреждане.

Ако се подозира автоимунна ентеропатия, трябва да се изключи първичен имунен дефицит. Например, мутации в гена, кодиращ CD3 гама субединицата на Т клетките, са описани при деца с продължителна диария в ранна детска възраст и характеристики на автоимунитет.

IPEX синдром

IPEX синдром (имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързано унаследяване) има много чревни прояви, подобни на автоимунната ентеропатия, включително вилозна атрофия с изразена инвазия на lamina propria от активирани Т клетки.

Основната генетична основа на синдрома IPEX е мутация в гена FOXP3. FOXP3, наричан още scurfin, е транскрипционен фактор, участващ в пролиферацията на CD4+ Т клетки. Деца, които имат автоимунна ентеропатия, инсулинозависим диабет, заболяване на щитовидната жлеза, екзематозна ихтиоза или хемолитична анемия, или които имат брат или сестра с подобни прояви, трябва да бъдат внимателно изследвани за мутация FOXP3.

Мекониум и свързани с него разстройства

Мекониум - съдържание на дебелото черво и дисталните части тънко червоновородено бебе. Има лигава консистенция и цвят от тъмнозелен до черен. Съставът на мекониума е доминиран от вода (75%), към която се смесват мукозни гликопротеини, погълнати рогови люспи, стомашно-чревни секрети, жлъчка, панкреатични ензими, плазмени протеини, минерали и липиди. Повече от 90% от здравите доносени новородени отделят мекониум през първите 24 часа след раждането в средно количество от 200 ml и почти всички в рамките на 48 часа.Нарушенията в преминаването на мекониума се дължат на необичайния му състав (напр. пациенти с кистозна фиброза) или смущения в чревния мотилитет (например болест на Hirschsprung).

Меконеален илеус

Меконеалният илеус е запушване на много вискозен и удебелен мекониум при новородени. Почти всички случаи са първоначална проявакистозна фиброза (10% от пациентите с кистозна фиброза се раждат с нея). Рядко меконеал чревна непроходимостимат бебета с рожденни дефектипанкреас или панкреатичен канал без кистозна фиброза, но те представляват по-малко от 5% от случаите. Диагнозата муковисцидоза трябва да се постави въз основа на серийни потни тестове при всяко бебе с меконеален илеус. IN класически случайДисталната трета на илеума е с почти нормален диаметър, но луменът е изпълнен с плътен, сив, твърд мекониум. Средната една трета от илеума, проксимално на мекониевата обструкция, е разширена и изпълнена с тъмен желатинообразен или подобен на катран мекониум. Дебелото черво с меконеална чревна обструкция е празно по време на ембрионалния живот, така че диаметърът му е по-малък от нормалния.

Микроскопски: дисталният лумен е изпълнен с хипереозинофилен, фокално калцифициран мекониум. Чревните жлези са разширени и изпълнени с хипереозинофилен секрет, който е свързан с мекониум, разположен в лумена. Ако чревната перфорация настъпи вътреутробно, бебето също ще има меконеален перитонит. Около половината от пациентите с меконеален илеус развиват перитонит или някое от другите усложнения, които включват чревна атрезия и мембрани.

Меконеален перитонит

Интестиналната перфорация, настъпила вътреутробно, води до освобождаване на мекониум в коремната кухина с развитие на химически причинен перитонит със стерилно възпаление, фиброза и характерна калцификация. Между 33 и 50% от пациентите с меконеален перитонит имат меконеален илеус и кистозна фиброза. При половината от пациентите развиващата се перфорация е вторична след вътрематочна чревна обструкция, причинена от атрезия, нарушена чревна ротация с мембрани и мезентериална херния. При други се смята, че причината за перфорация на червата е вътрематочна съдова недостатъчност. Макроскопски перитонитът обикновено се организира с калцификация и често плътни чревни сраствания. Понякога се появява меконеална псевдокиста - натрупване на мек мекониум, ограничен от перитонеална фиброза. Микроскопски: наличие на жлъчен пигмент в перитонеалното пространство, цветна фиброза и калцификация. Възпалението обикновено е хронично под формата на продуктивен отговор на чуждо тялои калцификация. Тъй като дебелото черво на плода е стерилно, степента на възпаление е много по-малка, отколкото в случаите на следродилен перитонит.

Меконеална тапа

Меконеалната запушалка е синдром на неонатална обструкция на дебелото черво поради наличието на индуриран мекониум, обикновено в лявото дебело черво, или се появява при бебета с много ниско тегло при раждане, в илеумили проксималното дебело черво. Това е много по-малко сериозно състояние от меконеалния илеус, но може да има подобно клинична картинаЗапушалката обикновено излиза след клизма. Синдром на меконеална запушалка понякога може да се появи при пациенти с кистозна фиброза. Важно е да се изключи и болестта на Hirschsprung. Въпреки това, повечето бебета с меконеална удара нямат нито едно от тези състояния.

Туфтинг ентеропатия

Туфтовата ентеропатия (чревна епителна дисплазия) се проявява през първите няколко месеца от живота с хронична водниста диария и изоставане във физическото развитие.

Някои пациенти имат признаци на лицева дисморфия. Причината за заболяването е неизвестна. Възможно е да има генетичен дефект.

Чрез светлинна микроскопия типичните находки в биопсии на йеюнума от бебета с туфтинг ентеропатия включват пълна или частична атрофия на вилозите, хиперплазия на криптата и нормално или леко повишено възпалителни клеткив lamina propria на лигавицата. За разлика от цьолиакията или автоимунната ентеропатия, броят на интраепителните лимфоцити при туфтинг ентеропатия не се увеличава забележимо. Характерна особеност е наличието на фокални епителни "снопове", съставени от плътно опаковани ентероцити със закръгляване на апикалната цитоплазмена мембрана, което води до капковидна конфигурация на засегнатия епителна клетка. Тези морфологични промени могат да се запазят в продължение на много години, с известна промяна в архитектурата на въси с течение на времето. За разлика от болестта на включването на микровили, PHI реакцията в случаите на туфтинг ентеропатия показва фино линейно оцветяване на апикалната мембранна повърхност без оцветяване в цитоплазмата на ентероцитите. Чрез електронна микроскопия цитоплазмените органели са непокътнати. Микровласинките на границата на четката могат да бъдат скъсени, но няма включвания на микроворси или везикуларни тела. Съобщава се за увеличаване на броя и дължината на десмозомите между кичести ентероцити.

Дългосрочната прогноза на заболяването е променлива. В най-тежките случаи пациентите се нуждаят от парентерално хранене, за да се гарантира, че получават достатъчно калории, за да оцелеят. нормална височинаи развитие.

Състояния, причинени от разстройството клетъчен имунитет(Т-клетъчен дефект) са тежки комбинирани имунодефицитни синдроми. При някои пациенти тези форми на имунна недостатъчност могат да причинят тежки опасни заболявания(дори с опасност за живота), докато други имат само леки здравословни проблеми. Нека се спрем по-подробно на заболяванията, които се развиват, когато клетъчният имунитет е нарушен.

Хронична кандидоза на кожата и лигавиците

Кандидозата (млечница) се развива, когато кожата и лигавиците са увредени от гъбична инфекция. Инфекция в в редки случаиможе да се разпространи във вътрешните органи.

Предразположение към развитие на кандидоза съществува при селективен Т-клетъчен дефицит. Лечението на кандидоза изисква използването на специални противогъбични лекарства (някои пациенти трябва да бъдат подложени на поддържаща терапия през целия си живот).

Метафизарна хондродисплазия

Това заболяване е автозомно рецесивно имунодефицитно разстройство. Често срещано при родствени бракове. Пациентите, страдащи от метафизарна хондродисплазия, имат фина, чуплива коса и са силно податливи на вирусни инфекции. В някои случаи заболяването може да бъде излекувано чрез трансплантация на костен мозък.

Х-свързан лимфопролиферативен синдром

Х-свързаният лимфопролиферативен синдром се характеризира с повишена уязвимост към вируса на Epstein-Barr. Вирусът на Epstein-Barr може да причини развитието на опасни заболявания (инфекциозна мононуклеоза, апластична анемия, рак на лимфните възли, варицела, васкулит, херпес).

Струва си да се отбележи, че това заболяване се наследява само от мъже.

IPEX синдром

Синдромът IPEX (Х-свързана имунна дисрегулация) може да причини развитието на различни автоимунни заболявания (по-специално диабет), както и хронична диария и екзема. IPEX синдромът засяга само мъже. Лечението на IPEX синдрома се състои от курс на имуносупресори, последван от трансплантация на костен мозък. Резултатите от лечението обикновено са благоприятни.

Венооклузивно чернодробно заболяване

Венооклузивното чернодробно заболяване е изключително рядка форма на имунна недостатъчност, която се унаследява по автозомно-рецесивен начин с увреждане както на Т-клетките, така и на В-клетките. Пациентите, страдащи от този имунен дефицит, са предразположени към развитие на гъбични инфекции. Те също може да имат недостатъчно количествотромбоцити и увеличен черен дроб. Лечението се състои в чернодробна трансплантация.

Вродена дискератоза

Този синдром причинява развитието на микроцефалия и панцитопения. За съжаление терапията на това заболяване е изключително сложна и често не помага на пациента да постигне излекуване.

ICF синдром

Синдромът на ICF (синдром на имунна недостатъчност, нестабилност на центромера и лицеви аномалии) се наследява от двамата родители поради дефекти в ДНК. Пациентите имат необичайни черти на лицето (макроглосия) и повишена чувствителност към бактериални заболявания. Възможно лечение е алогенна трансплантация на стволови клетки.

Синдром на Netherton

Синдромът на Netherton е много рядко заболяване с автозомно-рецесивно унаследяване. Пациентите имат нормален брой Т-клетки, но техният брой на В-клетки е намален. Пациентите са предразположени към заболяването

протеинов синдром), игра важна ролявъв функционирането на цитоскелета. Регулира полимеризацията на актин. Нормалната функция на този протеин е необходима за пълна подвижност на клетките, тяхната поляризация, образуване на филоподия по време на хемотаксис, клетъчна адхезия и образуване на имунен синапс по време на взаимодействието на клетките на имунната система.

В зависимост от местоположението на мутациите и дължината на засегнатата генна област се развиват три вида: клиничен вариантзаболявания: пълен синдром на Wiskott-Aldrich (следствие от делеции) и варианти с изолирана проява на тромбоцитопения или неутропения. Класическото представяне на синдрома на Wiskott-Aldrich се характеризира с тромбоцитопения с малки тромбоцити, екзема и повтарящи се инфекции.

Синдромът на Wiskott-Aldrich се характеризира с множество нарушения в имунната система, засягащи предимно фагоцитната и цитолитичната активност на клетките вроден имунитет, т.е. функции най-зависими от движението на клетките и активно участиецитоскелет. Нарушаването на образуването на имунния синапс между Т-лимфоцитите и APC засяга всички прояви на адаптивен имунитет.

Атаксия-телеангиектазия (синдром на Луи-Бар)

Наследствено заболяване, причинено от дефект в ATM гена (мутирана телеангиектазия на атаксия). Отнася се до заболявания, базирани на синдрома на хромозомни разпадания. Заболяването се развива в резултат на мутации, които се появяват във всяка част на ATM гена. Резултатът от мутациите може да бъде пълно отсъствие или отслабване на синтеза на ATM протеин, както и синтез на функционално дефектен протеин.

ATM протеинът е серин треонин протеин киназа. Основната му функция е да инициира възстановителни сигнали за разкъсвания на двойноверижна ДНК, които възникват както при физиологични условия (по време на мейоза, пренареждане на V-гени на рецептори за разпознаване на антигени и т.н.), така и предизвикани от външни фактори (например йонизиращо лъчение). Когато настъпят разкъсвания на ДНК, ATM киназата автофосфорилира и се променя от димерна в мономерна форма. ATM киназата осигурява фосфорилиране на протеини на MRN комплекса и свързани фактори, които директно извършват възстановяване на ДНК. При малък брой разкъсвания те успешно изпълняват тази функция. Ако успешното възстановяване е невъзможно, се развива апоптоза, предизвикана от фактора р53. Липсата на пълно възстановяване на ДНК причинява нестабилност на генома, което води до повишаване на радиочувствителността на клетките и честотата на развитие злокачествени тумори, особено лимфоми и левкемии.

Най-характерно клиничен признакатаксия-телеангиектазия - нарастваща атаксия, проявяваща се с промени в походката. Причинява се от невродегенерация с атрофия на малкия мозък. Развитието на невродегенеративните процеси се свързва с факта, че по време на узряването на мозъчните неврони възникват процеси на рекомбинация на ДНК, придружени от двойни прекъсвания. Друг симптом, който дава името на заболяването, телеангиектазия, е постоянното разширяване на очните и лицевите кръвоносни съдове.

Нарушеното възстановяване на разкъсванията на ДНК, които възникват по време на узряването на Т и В лимфоцитите, също е в основата на имунодефицита, наблюдаван при атаксия-телеангиектазия. Имунодефицитът се проявява в хронични рецидивиращи бактериални и вирусни инфекциозни заболяваниябронхопулмонален апарат, което обикновено причинява смъртта на пациента.

Синдром на Наймеген

Ниймеген е градът в Холандия, където синдромът е описан за първи път. Това наследствено заболяване се класифицира като синдром на хромозомни разпадания, придружени от образуване на нестабилност на генома. Развитието на това заболяване е свързано с мутация в гена NBS1, чийто продукт, нибрин, участва в възстановяването на ДНК като част от MRN комплекса, като е субстрат за фосфорилиране от ATM протеин киназата. В това отношение както патогенезата, така и клиничните прояви на синдрома на Nijmegen практически съвпадат с тези на атаксия-телеангиектазия. И в двата случая се развиват невродегенеративни промени, но при синдрома на Nijmegen преобладават явленията на микроцефалия, тъй като процесите на рекомбинация на ДНК се появяват и по време на узряването на мозъчните неврони.

Автоимунен лимфопролиферативен синдром

Заболяването се характеризира с нарушена апоптоза и свързаната с нея незлокачествена лимфопролиферация, хиперимуноглобулинемия, автоимунни процеси и повишаване на съдържанието на CD3+ CD4-CD8- клетки в кръвта. Мутациите, лежащи в основата на синдрома, най-често са локализирани в гена TFRRSF6, който кодира Fas рецептора (CD95). Само мутациите, които причиняват промени във вътреклетъчната област на молекулата CD95, водят до клинични прояви. По-рядко мутациите засягат Fas лиганда и гените на каспаза 8 и 10 (вижте раздел 3.4.1.5). Мутациите се проявяват чрез отслабена експресия на молекули, кодирани от съответния ген и отслабване или пълна липса на предаване на апоптотичен сигнал.

Х-свързан лимфопролиферативен синдром

Рядък имунен дефицит, характеризиращ се с извратен антивирусен, противотуморен и имунен отговор. Причинителят на Х-свързания лимфопролиферативен синдром е вирусът на Epstein-Barr. Вирусът навлиза в В-клетките чрез взаимодействието на gp150 молекулата на вирусната обвивка с CD21 рецептора на клетъчната мембрана. При пациенти с Х-свързан лимфопролиферативен синдром настъпва поликлонално активиране на В клетките и настъпва безпрепятствена вирусна репликация.

Инфекцията с вируса на Epstein-Barr при Х-свързан лимфопролиферативен синдром е резултат от мутация в гена SH2D1A, кодиращ адапторния протеин SAP [ Протеин, свързан със сигнализираща молекула за активиране на лимфоцити (SLAM).]. SH2 домейнът на SAP протеина разпознава тирозинов мотив в цитоплазмената част на SLAM и редица други молекули. Процесите, които се развиват в клетките на имунната система при активиране, медиирано чрез SLAM рецептора, играят водеща роля в антивирусния имунитет. SLAM рецепторът се експресира върху тимоцити, Т-, В-дендритни клетки и макрофаги. Експресията се увеличава, когато клетките се активират. Регулаторният ефект на протеина SAP е свързан с потискане на активността на тирозин фосфатазите в

4.7. Имунодефицити

относно SLAM. В отсъствието на SAP, SH-2 фосфатазата се свързва свободно със SLAM рецептора, дефосфорилира го и инхибира сигналната трансдукция. Основните ефекти на антивирусната защита, Т и NK клетките, не се активират, което води до неконтролирана пролиферация на вируса на Epstein-Barr. В допълнение, SAP улеснява взаимодействието на Fyn тирозин киназата със SLAM рецептора, което насърчава предаването на сигнала за активиране.

В разнообразните клинични прояви на Х-свързан лимфопролиферативен синдром най-постоянен е фулминантният Инфекциозна мононуклеоза, доброкачествени и злокачествени лимфопролиферативни заболявания, както и дисгамаглобулинемия или хипогамаглобулинемия. Сред локалните лезии преобладава увреждането на черния дроб, причинено от инфилтрация на инфектирани с вируса на Epstein-Barr В клетки и активирани Т клетки, което води до некроза на чернодробната тъкан. Чернодробна недостатъчност- една от основните причини за смърт при пациенти с Х-свързан лимфопролиферативен синдром.

IPEX синдром

Х-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия ( Имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатияХ-свързан синдром) се развива като следствие от мутации в гена FOXP3, разположен на Х хромозомата. FOXP3 е „главен ген“, отговорен за развитието на регулаторни Т клетки на CD4+ CD25+ фенотипа. Тези клетки играят централна роля в ограничаването на активността на автоспецифичните Т-лимфоцитни клонове в периферията. Дефектът в гена FOXP3 е свързан с липсата или дефицита на тези клетки и дезинхибирането на различни автоимунни и алергични процеси.

Синдромът IPEX се проявява в развитието на множество автоимунни лезии на ендокринните органи, храносмилателния тракт и репродуктивната система. Това заболяване започва през ранна възрасти се характеризира с увреждане на редица ендокринни органи (захарен диабет тип I, тиреоидит) с високи нива на автоантитела, тежка ентеропатия, кахексия, нисък ръст, алергични прояви(екзема, хранителни алергии, еозинофилия, повишени нива на IgE), както и хематологични промени (хемолитична анемия, тромбоцитопения). Болните деца (момчета) умират през първата година от живота си от повтарящи се тежки инфекциозни заболявания.

APECED синдром

Автоимунна полиендокринопатия, кандидоза, ектодермална дистрофия ( Автоимунна полиендокринопатия, кандидоза, ектодермална дистрофия) е автоимунен синдром, причинен от дефект в отрицателната селекция на тимоцитите. Причината за него са мутации на гена AIRE, отговорен за ектопичната експресия на органоспецифични протеини в епителните и дендритните клетки на медулата на тимуса, отговорни за отрицателната селекция (вижте раздел 3.2.3.4). Автоимунният процес засяга предимно паращитовидни жлезии надбъбречните жлези, както и островчетата на панкреаса (развива се диабет тип I), щитовидната жлеза, гениталиите.

Често придружени от развитие на кандидоза. Разкриват се и дефекти в морфогенезата на производните на ектодермата.

При разглеждане на спектъра първични имунодефицитиПрави впечатление липсата на нозологични единици, свързани с патологията на NK клетките. Към днешна дата са описани малко над дузина мутации, засягащи функцията на тези клетки при индивиди, което предполага, че имунодефицитите, селективно засягащи NK клетките, са изключително редки.

4.7.2. HIV инфекция и синдром на придобита имунна недостатъчност

В допълнение към първичните имунодефицити, единственото заболяване, при което увреждането на имунната система е в основата на патогенезата и определя симптомите, е синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН; Синдром на придобита имунна недостатъчност- СПИН). Само той може да бъде признат за самостоятелно придобито имунодефицитно заболяване.

Историята на откриването на СПИН датира от 1981 г., когато Центърът за контрол на заболяванията (САЩ, Атланта) публикува доклад на групи лекари от Ню Йорк и Лос Анджелис за необичайно заболяване, регистриран сред хомосексуални мъже. Характеризира се с тежка форма на пневмония, причинена от опортюнистичната гъбичка Pneumocystis carinii. Последвалите доклади предоставят данни за разширяване на групата пациенти и предоставят данни за наличие на имунодефицит, свързан с рязък спадсъдържание в циркулацията на CD4+ Т-лимфоцити, съпроводено с развитие инфекциозни процеси, което може да бъде причинено, в допълнение към Pneumocystis, от други факултативни патогени. Някои пациенти развиват сарком на Капоши, който се характеризира с необичаен за него агресивен ход. До момента на публикуване на тези материали 40% от идентифицираните пациенти са починали. По-късно се оказа, че епидемията от болестта вече е обхванала екваториална Африка, където болестта се разпространява главно чрез хетеросексуален сексуален контакт. Международната медицинска общност не само призна съществуването на нова нозологична форма - „синдром на придобита имунна недостатъчност“ ( Синдром на придобита имунна недостатъчност), Но

И обяви началото на пандемия от това заболяване. Такъв драматичен дебют на СПИН привлече всеобщо внимание към него, излизайки далеч отвъд професионалната среда. IN медицинска наука, особено в имунологията, проблемът със СПИН значително повлия на разпределението на усилията и финансите в развитието научно изследване. Това беше първият път, когато заболяване, свързано с преобладаващо увреждане на имунната система, се оказа толкова значимо в научно и социално отношение.

ДА СЕ началото на 2007 гИмаше 43 милиона души, заразени с ХИВ, от които 25 милиона починаха, годишното увеличение на този брой е 5 милиона, а годишната смъртност е 3 милиона.60% от заразените живеят в Субсахарска Африка.

През 1983 г. почти едновременно във Франция [L. Монтание (L. Montagnier)]

И Съединени американски щати [R.S. гало ( R.C. Gallo)] беше решен

4.7. Имунодефицити

вирусната природа на СПИН и неговия причинител ХИВ (вирус на човешката имунна недостатъчност, Вирус на човешката имунна недостатъчност -ХИВ). Принадлежи към ретровирусите, т.е. вируси, при които РНК служи като носител на наследствена информация, а тя се разчита с участието на обратна транскриптаза. Този вирус принадлежи към подсемейството на лентивирусите - бавно действащи вируси причиняващи заболяванияс дълги инкубационен период. Родът HIV включва вида HIV-1, който е причинителят на типичната форма на СПИН, и HIV-2, който се различава от HIV-1 по структурни детайли и патогенно действие, но в общ контурподобни на него. ХИВ-2 причинява по-лек вариант на болестта, който се среща главно в Африка. Информацията по-долу се отнася предимно за ХИВ-1 (освен когато е отбелязано друго). Има 3 групи ХИВ - M, O и N, разделени на 34 подтипа.

Сегашното възприето мнение е, че ХИВ-1 произхожда от вирус на шимпанзе в Западна Африка (най-вероятно в Камерун, ендемична за ХИВ страна) около 30-те години на миналия век. HIV-2 произлиза от маймунския вирус SIVsm. ХИВ-1 вариантите са неравномерно разпространени по света. В развитите западни страни преобладава подтип B, в централна Европаи Русия - подтипове А, В и техните рекомбинанти. Други варианти преобладават в Африка и Азия, като всички известни подтипове на ХИВ присъстват в Камерун.

Морфология, гени и протеини на човешкия имунодефицитен вирус

Структурата на HIV е показана на фиг. 4.46. Вирусът има диаметър около 100 nm. Той е заобиколен от черупка, от която гъбовидни

Черупка

Нуклеокапсидни протеини и ензими

Нуклеокапсид

Ориз. 4.46. Схема на структурата на човешкия имунодефицитен вирус 1 (HIV-1)

Глава 4. Имунитет при защита и увреждане на тялото...

Ориз. 4.47. Структура на генома на човешки имунодефицитен вирус 1 (HIV-1). Посочено е местоположението на гените на две РНК молекули на вируса

шипове, чиято външна част се образува от протеина на обвивката gp120, а съседните на мембраната и трансмембранните части се образуват от протеина gp41. Шиповете представляват тримери на тези молекули. Тези протеини участват във взаимодействието между вируса и клетката гостоприемник, като имунният отговор на последната е насочен главно срещу тях. По-дълбок е матричният слой, който играе ролята на рамка. Средната част на вируса е образувана от конусовиден капсид, който съдържа геномна РНК. Тук също са локализирани нуклеопротеини и ензими: обратна транскриптаза (p66/p51), интеграза (p31–32), протеаза (p10) и РНКаза (p15).

Генетичната структура на HIV и протеините, кодирани от неговите гени, са представени на фиг. 4.47. В две молекули едноверижна РНК с обща дължина 9,2 kb са локализирани 9 гена, кодиращи 15 HIV протеина. Последователностите, кодиращи вирусните структури, са ограничени в 5' и 3' краищата от дълги крайни повторения (LTR - Long terminal repeats), които изпълняват регулаторни функции. Структурните и регулаторните гени частично се припокриват. Основните структурни гени са 3 - gag, pol и env. Генът gag определя образуването на групови специфични антигени на ядрото - нуклеоид и матрица. Генът pol кодира ДНК полимераза (обратна транскриптаза) и други нуклеотидни протеини. Генът env кодира образуването на протеините на обвивката, споменати по-горе. Във всички случаи се обработва първичният генен продукт, т.е. се разгражда на по-малки протеини. Регулаторните гени са разположени между гените pol и env (гени vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) и освен това заемат 3'-терминалната част на генома (фрагменти от гените tat и rev, ген nef ). Протеините, кодирани от регулаторни гени, са важни за образуването на вириона и връзката му с клетката. От тях най-важните протеини са tat, транскрипционен трансактиватор, и nef (27 kDa), неговият отрицателен регулатор. Дефектен nef протеин се открива при ХИВ-инфектирани „дълги черен дроб“, които не изпитват прогресия на заболяването.

Най-важните за имунологията на ХИВ инфекцията, диагностиката и разработването на подходи към имунотерапията на СПИН са протеините на обвивката gp120 и gp41. Генът env е свързан с изключително висока вариабилност на HIV. Генът съдържа 5 постоянни (C) и пет променливи (V) области; в последния, аминокиселинната последователност варира от един вирусен изолат до друг с 30-90%. V3 променливата верига е особено важна за имуногенността. Честотата на мутациите в гена env е 10-4–10-5 събития на геном на цикъл, т.е. 2–3 порядъка по-висока от нормалната честота на генни мутации. Значителна част от молекулата е заета от въглехидратни остатъци.

4.7. Имунодефицити

Инфекция на клетки с човешки имунодефицитен вирус

Процесът на заразяване на човешки клетки с ХИВ и последващата му репликация включва няколко етапа. В ранната фаза на жизнения цикъл могат да се разграничат следните фази:

– свързване на HIV към клетъчната повърхност (рецепция);

– сливане на мембраните на вируса и клетката и проникване на вируса в клетката (сливане и "събличане");

– начало на обратна транскрипция; формиране на прединтеграционен комплекс;

– транспорт на преинтеграционния комплекс в нуклеоплазмата;

– интегриране на провируса в клетъчния геном.

ДА СЕ Етапите на късната фаза от жизнения цикъл на ХИВ включват:

– транскрипция на вирусна РНК върху матрицата на интегрирана провирусна ДНК;

– износ на вирусна РНК към цитозола;

– транслация на вирусна РНК, обработка на протеини;

– сглобяване на вирусна частица върху клетъчна мембрана;

– освобождаване на новообразувания вирион.

Основен входна портаинфекции - лигавиците на пикочно-половата и храносмилателната система. Проникването на вируса в тялото е значително улеснено при наличие на увреждане на лигавицата, но инфекцията е възможна дори при липсата им. В този случай вирусът се улавя от процесите на дендритни клетки, които проникват в лумена на органа. Във всеки случай дендритните клетки са първите, които взаимодействат с ХИВ. Те транспортират вируса до регионалния лимфен възел, където той инфектира CD4+ Т клетки чрез взаимодействие на дендритни клетки с Т лимфоцити по време на представянето на антигени.

Приемането на HIV се дължи на взаимното разпознаване на тримера на протеина gp120 на вируса и мембранния гликопротеин CD4 на клетката гостоприемник. Регионите, отговорни за тяхното взаимодействие, са локализирани върху двете молекули. На gp120 молекулата посоченият участък се намира в нейната С-крайна част (остатъци 420–469), освен това има още 3 участъка, важни за образуването на мястото на взаимодействие с CD4, и участък (254–274) отговорен за проникването на вируса в клетката след свързване с мембранния CD4. В молекулата CD4, мястото на свързване за gp120 е разположено в N-терминалния V домен (D1) и включва последователностите на остатъци 31-57 и 81-94.

Тъй като молекулата CD4 служи като рецептор за ХИВ, обхватът на прицелните клетки на този вирус се определя от неговата експресия (Таблица 4.20). Естествено, основните му мишени са CD4+ Т лимфоцити, както и незрели тимоцити, експресиращи и двата корецептора (CD4 и CD8). Дендритните клетки и макрофагите, които слабо експресират CD4 върху мембраната, също са ефективно заразени с вируса и служат като негови активни производители (репликацията на HIV в дендритните клетки е дори по-висока, отколкото в Т-лимфоцитите). ХИВ мишените включват и други клетки, съдържащи поне малки количества CD4 на повърхността - еозинофили, мегакариоцити, ендотелни клетки, някои епителни (тимусен епител, чревни М-клетки) и нервни клетки (неврони, микроглиални клетки, астроцити, олигодендроцити), сперматозоиди , клетки на хориоалантоиса, набраздени мускули.

680 Глава 4. Имунитет при защита и увреждане на тялото...

Таблица 4.20. Състояние на имунологичните показатели при синдром на придобита имунна недостатъчност

Индекс	Предклинични	Клиничен стадий
		прояви
Броят на лимфоцитите
	Нормално или намалено	По-малко от 200 клетки на
		1 µl кръв
	Нормално или повишено	Нормално или намалено
		(процентът може да бъде
Съотношение CD4+ /CD8+
Съотношение Th1/Th2	Нормално или намалено
Цитотоксична активност	Повишен
ични Т клетки
Т клетъчен отговор	Нормално или намалено	Рязко депресиран
към митогени
	Нормално или намалено
Антигенемия	Появява се на	Отсъстващ
	2–8 седмици
Антитела в циркулация	Обикновено се появяват след	Настояще
Разтворими фактори в	Разтворими форми на α-верига IL-2R, CD8, TNFR,
тираж	β2-микроглобулин, неоптерин
		Намалена функция
Лимфоидни тъкани, съпр.	Ранно намаляване на съдържанието	Силно потискане
цитиран със слуз	Намаляване на CD4+ Т клетките	Т клетки, особено подгрупи
дебели черупки		CD4+ популации
Вроден имунитет	Нормално или депресирано	Депресиран

Допълнителни молекули, необходими за проникването на HIV в клетките, са неговите корецептори - 2 хемокинови рецептора: CXCR4 (рецептор за хемокина CXCL12) и CCR5 (рецептор за хемокините CCL4 и CCL5). В по-малка степен ролята на корецептор е присъща на повече от дузина хемокинови рецептори. CXCR4 служи като корецептор за HIV-1 щамове, култивирани върху Т-клетъчни линии, и CCR5 за щамове, култивирани върху макрофагални линии (присъства в макрофаги, дендритни клетки, а също и в CD4+ Т клетки). И двата рецептора са класифицирани като подобни на родопсин, предаващи сигнал в клетката чрез G-протеина, свързан с тях (вижте раздел 4.1.1.2). И двата хеморецептора си взаимодействат

с gp120 протеин; мястото на свързване за тези рецептори се отваря в gp120 молекулата след взаимодействие с CD4 (фиг. 4.48). Различните ХИВ изолати се различават по своята селективност за определени корецептори. Поддържаща роля при рецепцията HIV-2 се играе от адхезионни молекули, по-специално LFA-1. Когато дендритните клетки са заразени при взаимодействие

с Включен рецептор на HIV лектин DC-ЗНАК.

4.7. Имунодефицити

Хиперпроменливи региони на gp120

Ориз. 4.48. Схема на взаимодействие между вируса и клетката-мишена по време на нейното заразяване. Илюстриран е един от вариантите за взаимодействие на Т-клетъчни рецепторни молекули и HIV-1 молекули, осигуряващи проникването на вируса в клетката

Корецепторите играят важна роля в сливането на вирусната обвивка с клетъчната мембрана. От страна на вируса, протеинът gp41 играе основна роля в сливането. След фазите на сливане (сливане) и „събличане“ на вируса се образува обратен комплекс, който осигурява обратна транскрипция с образуването на двойноверижна провирусна ДНК.

С помощта на вирусния ензим интеграза cDNA се интегрира в ДНК на клетката, образувайки провирус. Особеността на интегрирането на HIV гени в клетъчния геном е, че не изисква клетъчно делене. В резултат на интеграцията се образува латентна инфекция, която обикновено включва Т-клетки на паметта, „спящи“ макрофаги, които служат като резерв за инфекция.

ХИВ репликацията се осъществява основно или изключително в активирани клетки. Когато CD4+ Т клетките се активират, се индуцира транскрипционният фактор NF-KB, който се свързва с промоторите както на клетъчната, така и на вирусната ДНК. Клетъчната РНК полимераза транскрибира вирусна РНК. Гените tat и rev се транскрибират по-рано от други, чиито продукти участват във вирусната репликация.Tat е протеин, който взаимодейства с дълги крайни последователности (LTR), което рязко повишава скоростта на вирусна транскрипция. Rev е протеин, който насърчава излизането на вирусни иРНК транскрипти, както сплайсирани, така и несплайсирани, от ядрото. Вирусната иРНК, освободена от ядрото, служи като матрица за синтеза на структурни и регулаторни протеини. Структурните протеини gag, env, pol образуват вирусна частица, която се размножава от клетката.

Стимулирането на лимфоцитите с митогени засилва репликацията на HIV и неговия цитопатогенен ефект. Това може да бъде улеснено от ендогенни фактори, съпътстващи клетъчното активиране, индуцирани в активирани лимфоцити и макрофаги (NF-κB вече беше споменат). Цитокините, особено TNFα и IL-6, също могат да бъдат такива фактори. Първият активира транскрипцията на HIV гени, вторият стимулира експресията на HIV в клетките на гостоприемника. Подобен ефектосигуряват стимулиращи колониите фактори GM-CSF и G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 и IFNy могат да действат като кофактори за HIV активиране. Глюкокортикоидните хормони на надбъбречните жлези допринасят за осъществяването на генетичната програма на HIV. IL-4, IL-7 и IFNα имат противоположни ефекти.

Имунен отговор към HIV антигени

Острата вирусна инфекция се характеризира с относително бързо образуване на антиген-специфични CD4+ и CD8+ Т клетки, които синтезират IFNγ. Това води до бързо намаляване на съдържанието на вируса в кръвта, но не и до неговото изчезване. Клетъчният отговор на HIV инфекцията се състои от образуването на антиген-специфични CD4+ Т хелперни клетки и CD8+ Т клетки убийци. Цитотоксичните CD8+ Т клетки се откриват през целия курс на СПИН, с изключение на късните стадии, докато вирус-специфичните CD4+ Т клетки се откриват само в ранните стадии на заболяването. Т-клетките убийци на CD8+ убиват заразените клетки преди вирусът да напусне клетката, като по този начин прекъсва вирусната репликация. Съществува ясна обратна връзка между титъра на вируса в кръвната плазма и броя на специфичните CD8+ Т клетки убийци. Повишената пролиферативна активност на CD4+ и CD8+ антиген-специфичните Т клетки корелира с по-бавното прогресиране на заболяването. За пациенти, съдържащи голям брой CD8+ Т-клетките убийци се характеризират с бавно прогресиране на заболяването. CD4+ Т клетките също играят важна роля в вирусния клирънс: има връзка между пролиферативния отговор на CD4+ Т клетките към HIV антигени и плазмените нива на вируса. Беше отбелязано, че тежестта на виремията е по-тясно обратно пропорционална на производството на IL-2, отколкото на IFNγ. За хронични вирусна инфекцияефекторните Т клетки са количествено запазени, но са функционално променени. Способността на CD4+ Т клетките да синтезират IL-2 намалява; образуването на цитотоксични молекули от CD8+ Т клетки е отслабено. Пролиферативната активност на CD8+ Т клетките намалява, смята се, че е резултат от намаленото производство на IL-2 от CD4+ помощни клетки. Отслабването на антивирусната защита се улеснява от диференциацията на CD4+ Т клетките в Th2-тип помощници. Дори спектърът от цитокини, синтезирани от CD8+ цитотоксични Т-лимфоцити, се характеризира с преобладаване на Th2 цитокини.

Би било естествено да се очаква, че имунните процеси, които, макар и в отслабена форма, се развиват в отговор на нахлуващ вирус, ще могат поне малка степензащита на тялото от инфекция. Всъщност, ако това се случи, ще бъде само начален периодзаболявания. Впоследствие, въпреки наличието на антиген-специфични CD4+ и CD8+ Т клетки, настъпва интензивна репликация на вируса. Това е следствие от селекцията на вируси с разпознати промени в епитопите