Примери за фенотипно проявление на генни мутации. Наследствени заболявания на човека

Малформациите на краниофациалната област заемат 3-то място сред другите видове вродени аномалии. Според експерти от Световната здравна организация (1999 г.) около 7% от живородените имат рожденни дефектии деформации на краниофациалната област. Сред вродените краниофациални деформации около 30% са краниосиностозите. От всички синдромни форми на краниосиностоза, най-честата, според огромното мнозинство експерти, е Синдром на Аперт. В местната литература, за съжаление, често може да се намери непълна и понякога противоречива информация за този синдром. D. Leibek и C. Olbrich посочват следните характеристики Синдром на Аперт: дизостоза на черепните кости, преждевременна синостоза на коронарния шев (акроцефалия, висок шпиловиден череп), сагитален шев (скафоцефалия) или други шевове; дисморфия на лицевия череп: очен хипертелоризъм, широк корен на носа, нос с цепка, плоски орбити, екзофталм; кожна или костна синдактилия, обикновено двустранна; рядко - полидактилия. Преди това радиоулнарна синостоза, синостоза на големи стави, особено на лакътя, халукс варус, малформации на прешлените, аплазия на акромиоклавикуларните стави, високо небце, цепнатина на увула, анална атрезия, атрофия на зрителния нерв, умствена изостаналост и нисък ръст се считаха за незадължителни знаци.

Л. О. Бадалян в работата си, посветена на описанието на клиничните прояви на различни синдроми, отбелязва, че синдромът на Аперт се проявява чрез промяна във формата на главата (акроцефалия) и полисиндактилия, големите пръсти на краката са увеличени по размер, има допълнителни големи пръсти, умственото развитие не е нарушено.

Даване на клинична характеристика Синдром на Аперт, Х. А. Калмакаров, Н. А. Рабухина, В. М. Безруков отбелязват, че Синдром на Аперт, която съчетава краниофациална дизостоза с акроцефалия и синдактилия, има много общо с дизостозата на Крузон. За разлика от дизостозата на Крузон, при този тип дискрания се наблюдава ранна синостоза на черепните шевове. Този процес включва всички черепни шевове, с изключение на коронарните. Следователно растежът се извършва предимно във височина, черепът придобива форма на кула и остава тесен в предно-задната и напречната посока. Челото и задната част на главата са широки и плоски. Както при дизостозата на Крузон, има изразен екзофталм поради намаляване на дълбочината на орбитата и очен хипертелоризъм поради увеличаване на размера на етмоидния лабиринт. Горната челюст е недоразвита, съотношението на зъбите е нарушено, но самите зъби се развиват нормално. При Синдром на АпертИма характерна деформация на клепачите – те са леко повдигнати и образуват гънки, които поддържат очните ябълки. Наблюдава се и птоза горните клепачии страбизъм, сплескване на носа. Умственото развитие на пациентите с този синдром обикновено не е нарушено, но се отбелязва много остра емоционална възбудимост. Характерно е сливането на няколко пръста на горните или долните крайници.

S.I. Kozlova и съавторите посочват това Синдром на Апертхарактеризиращ се с промени в черепа - синостоза с различна тежест, главно на коронарните шевове, в комбинация със сфеноетмоидомаксиларна хипоплазия на основата на черепа; промени в лицето - плоско чело, очен хипертелоризъм, антимонголоидна форма на очите; хлътнал мост на носа, прогнатизъм, пълно сливане на 2-5-ти пръсти на ръцете и краката.

И. Р. Лазовскис описва Синдром на Аперткато комплекс от наследствени аномалии (автозомно доминантно наследяване): черепна дизостоза - преждевременна синостоза на коронарния шев (с образуване на акроцефалия), ламбдоиден шев (със скафоцефалия), често преждевременна синостоза на всички шевове; дисморфия на лицевия череп: очен хипертелоризъм, разширен корен на носа, плоски орбити, изпъкнали очи (екзофталм); кожна или костна синдактилия, обикновено двустранна, по-рядко - полидактилия; понякога се наблюдава синостоза на радиалната и лакътната кост и големи стави, анкилоза лакътна става, гръбначни аномалии, високо небе, цепнатина на увулата, офталмоплегия, намалено зрение; атрезия анус, умствена изостаналост, ръст на джудже.

Цялата тази противоречива информация, представена в местни източници, създава известно объркване и усложнява избора на подходящ метод на лечение. По принцип данните, свързани с тази тема, са отразени в чужди източници.

Клинични прояви на синдрома на Аперт

Основните клинични прояви на синдрома на акроцефалосиндактилия, описани от френския лекар Е. Аперт през 1906 г. и кръстени на него, са следните: краниосиностоза, хипоплазия средна зоналице, симетрична синдактилия на ръцете и краката, включващи 2-ри-4-ти пръст.

В Съединените щати разпространението се оценява на 1 на 65 000 (приблизително 15,5 на 1 000 000) живородени деца. Бланк описва събрания материал от 54 пациенти, родени в Обединеното кралство. Той разделя пациентите на две клинични категории: „типична“ акроцефалосиндактелия, към която прилага името "Синдром на Апер", и други смесени форми обща групакато “атипична” акроцефалосиндактилия. Характеристиката, която отличава тези типове, е „средният пръст“, състоящ се от няколко пръста (обикновено 2-ри-4-ти), с един общ нокът, наблюдаван при Синдром на Аперти не е намерен в друга група. От тези 54 пациенти 39 са имали Синдром на Аперт. Честота Синдром на Аперттой оценява като 1 на 160 000 живородени деца. Cohen et al изследваха разпространението на ражданията с Синдром на Апертв Дания, Италия, Испания и отчасти в САЩ. Общият брой позволи да се изведе прогнозната честота на ражданията Синдром на Аперт- приблизително 15,5 на 1 000 0000 живородени. Тази цифра е приблизително два пъти повече от резултатите от други проучвания. Czeizel et al съобщават за честотата на ражданията на пациенти с Синдром на Апертв Унгария е 9,9 на 1 000 000 живородени. Tolarova et al съобщиха, че Калифорнийската програма за мониторинг на вродени заболявания идентифицира 33 новородени с Синдром на Аперт. Данните бяха допълнени от 22 случая, докладвани от Центъра за краниофациални малформации (Сан Франциско). Честотата, определена от тези данни, е 31 случая на 12,4 милиона живородени деца. Пациентите със синдром на Apert представляват 4,5% от всички случаи на краниосиностоза. Повечето случаи са спорадични и са резултат от нови мутации, но в литературата има описание на фамилни случаи с пълно проникване. Уий описва майка и дъщеря, Ван ден Бош, според Бланк, наблюдава типична картина в майката и сина. Ролник описва засегнати баща и дъщеря, предоставяйки първия пример за предаване на болестта по бащина линия. Тези факти предполагат автозомно-доминантен начин на унаследяване.

Азиатците имат най-голямо разпространение на синдрома - 22,3 на 1 милион живородени, а испанците, напротив, имат най-ниско - 7,6 на 1 милион живородени. Нито един от изследователите не установи връзка с пола.

Синдром на Апертобикновено се диагностицира в ранна възраст поради постнатални находки на краниосиностоза и синдактилия. Синдромът се характеризира с наличието на първични промени в черепа още при раждането, но окончателното формиране на патологичната форма настъпва през първите три години от живота. Много пациенти имат затруднено назално дишане поради намаляване на размера на назофаринкса и хоаните и може да има затруднения при преминаването на въздуха през трахеята поради вродена аномалиятрахеален хрущял, което може да доведе до ранна смърт. Възможни са главоболие и повръщане - признаци на повишена вътречерепно налягане, особено в случаите, когато в процеса участват няколко шева. Генеалогичната история не изглежда толкова важна, тъй като повечето случаи на раждане на деца с този синдром са спорадични.

Фенотипни признаци на синдрома на Apert

Краниофациална област.Най-честата е коронарната краниосиностоза, водеща до акроцефалия, брахицефалия и турибрахицефалия. Сагиталните, ламбдоидните и фронтално-основните шевове също са обект на синостоза. Рядката аномалия на черепа с форма на трилистник се среща при приблизително 4% от бебетата. Основата на черепа е намалена по размер и често асиметрична, предната черепна ямка е много къса. Предната и задната фонтанела са увеличени по размер и не са затворени. Средната линия на калвариума може да има зейнал дефект, простиращ се от областта на глабелата през зоната на метопичния шев до предната фонтанела, през зоната на сагиталния шев до задната фонтанела. Маркирани: очен хипертелоризъм, екзорбитизъм, малки орбити, надвисване гребени на веждите. От страна на очите се наблюдават: екзофталм, "счупени вежди", палпебрални фисури, страбизъм, амблиопия, атрофия на зрителния нерв и (рядко) дислокация на очната ябълка, намален пигмент, вродена глаукома, обратима загуба на зрението. Мостът на носа често е хлътнал. Носът е къс със сплескана гръбна част и широк връх с хоанална стеноза или атрезия, дълбоки назолабиални гънки, възможно е отклонение на носната преграда. Има хипоплазия на средната част на лицето - горната челюст е хипопластична, зигоматичните дъги са къси, зигоматичните кости са малки. В тази връзка се отбелязва относителна мандибуларна прогнатия. Устата в покой е с трапецовидна форма. В 30% от случаите се наблюдава високо извито небце, цепка на мекото небце и увула. Твърдото небце е по-късо от нормалното меко небе- по-дълга и по-дебела, челюстната зъбна дъга има V-образна форма. Може да има изпъкнали горни зъби, резци с форма на лъжичка, излишни зъби и изпъкнали алвеоларни ръбове. Пациентите имат ниско поставени уши и голяма вероятност от загуба на слуха в бъдеще (фиг. 1, 2).

Крайници и скелет.Една от основните прояви на синдрома е синдактилията на ръцете и краката, включващи 2-ри, 3-ти и 4-ти пръст. По-рядко в процеса се включват 1-ви и 5-ти пръст (фиг. 3). Проксимални фаланги палциръцете и краката са скъсени, дисталните имат трапецовидна форма. При учене Синдром на Аперт Wilkie et al модифицират класификацията на Upton (1991) за синдактилия. При Синдром на Апертцентралните три пръста винаги са обект на синдактилия. Тип 1 - палецът и част от 5-ия пръст се отделят от срасналите пръсти; при тип 2 само палецът е отделен от „средния пръст“; при тип 3 всички пръсти са слети. По същия начин, синдактилия на пръстите на краката може да включва трите странични пръста (тип 1), или 2-ри до 5-ти пръст с отделен голям пръст (тип 2), или може да бъде непрекъсната (тип 3). Коен и Крейборг са изследвали 44 чифта ръце и 37 чифта крака на пациенти със синдром на Аперт, използвайки клинични, радиографски и дерматоглифични техники, а също така са изследвали хистологични проби Горни крайницимъртвороден плод в 31 гестационна седмица. Те предполагат, че разграничението между акроцефалосиндактилия и акроцефалополисиндактилия е невярно и че използването на тези термини трябва да бъде изоставено. Изследователите също така посочиха, че когато Синдром на АпертПатологията на горните крайници винаги е по-изразена от долните. Сливането на карпалните кости с дисталните фаланги няма аналог на стъпалото. Възможни са и други патологични изменения на крайниците: радиална девиация на къси и широки палци, дължаща се на изменена проксимална фаланга - брахидактилия; ограничена подвижност в раменната става, ограничена подвижност на лакътната става със затруднена пронация и супинация, ограничена подвижност в колянна става, аплазия или анкилоза на раменните, лакътните и тазобедрените стави. Една от сравнително често срещаните скелетни аномалии при Синдром на Аперте вродено сливане на прешлените. Kleiborg et al установиха, че цервикалната вертебрална фузия се наблюдава при 68% от пациентите с Синдром на Аперт: единични сливания в 37% и множествени сливания в 31%. Най-типичният синтез беше C5-C6. За разлика от това, сливането в цервикалния гръбначен стълб се среща само при 25% от пациентите със синдром на Crouzon и най-често се засяга от C2-C3. Kleiborg et al заключиха, че сливането на C5-C6 е по-често при Синдром на Аперти C2-C3 за синдрома на Crouzon, който помага за разграничаването на тези две заболявания. Рентгеновото изследване на шийните прешлени е задължително преди анестезия при тези пациенти. Schauerte и St-Aubin показаха, че прогресивна синостоза се наблюдава не само в черепните шевове, но и в костите на краката, ръцете, китките и шийните прешлени и предложиха термина „прогресивна синостоза със синдактилия“ като най-адекватно отразяващ клинична картина.

Кожа.Според някои доклади, за Синдром на Апертхарактеризиращ се с елементи на окулокутанен албинизъм (руса коса и бледо оцветяване кожата). Коен и Крайборг описват кожни проявив 136 случая на синдрома. Те откриха хиперхидроза при всички пациенти. Те също описват акнеиформени елементи, които са особено чести по лицето, гърдите, гърба и ръцете. Освен това са възможни прояви на хипопигментация и хиперкератоза на дланите, ретракция на кожата над големите стави на крайниците. Някои пациенти имат излишна кожа в гънките на челото.

Централна нервна система (ЦНС).Със синдрома се свързват различни степени на умствен дефицит, но има и съобщения за пациенти с нормален интелект. Увреждането на централната нервна система в повечето случаи може да бъде причина за умствена изостаналост. Възможно е ранната краниектомия да спомага за нормалното умствено развитие. Patton et al провеждат дългосрочно проучване на 29 пациенти, от които 14 имат нормален или граничен коефициент на интелигентност, 9 имат лека умствена изостаналост (коефициент на интелигентност (IQ) 50-70), 4 са умерено изостанали (IQ 35-49) и 2 са били силно изостанали изостанали (IQ под 35). Ранната краниектомия изглежда не подобрява интелектуалния статус. Шест от 7-те пациенти, които са завършили училище, са били наети или са били на допълнително обучение. Противно на тези заключения Парк и Пауърс, Коен и Крейборг твърдят, че много от пациентите са умствено изостанали. Те събраха информация за 30 пациенти с патология на corpus callosum или лимбалните структури, или и двете. Тези пациенти също са имали различни други заболявания. Авторите предполагат, че тези аномалии могат да бъдат причина за умствена изостаналост. Прогресивната хидроцефалия е рядка и често не може да бъде разграничена от непрогресивната вентрикуломегалия. Cinalli et al установиха, че само 4 от 65 пациенти с Синдром на Апертбяха шунтирани поради прогресираща хидроцефалия. Renier et al откриват коефициент на интелигентност 70 или повече при 50% от децата, които са имали черепна декомпресия преди 1-годишна възраст, срещу 7,1% от тези, които са имали хирургично лечение V късна възраст. Патологията на corpus callosum (corpus callosum) и размерът на вентрикулите на мозъка не корелират с крайния показател за интелигентност, за разлика от патологията на septum pellucidum (прозрачна преграда). Качеството на околната среда и семейната среда също определят интелектуално развитие. Само 12,5% от децата с този синдром имат нормални показателиинтелигентност, в сравнение с 39,3% от децата с нормален семеен произход.

Вътрешни органи и системи.За Синдром на Апертсе характеризира с незначителни промени във вътрешните органи. Патология на сърдечно-съдовата система (дефект междукамерна преграда, несрастване на Баталовия канал, стеноза белодробна артерия, коарктация на аортата, декстракардия, тетралогия на Fallot, ендрокардиална фиброеластоза) се наблюдава при 10-20% от пациентите. Аномалии на пикочно-половата система (бъбречна поликистоза, доп бъбречно легенче, хидронефроза, стеноза на шийката на пикочния мехур, двурога матка, вагинална атрезия, уголемени големи срамни устни, клиторомегалия, крипторхизъм) са идентифицирани при 9,6%. Аномалии на храносмилателната система (стеноза на пилора, атрезия на хранопровода, ектопия на ануса, частична атрезия или недоразвитие на жлъчния мехур) са установени при 1,5%. Pelz et al описват 18-месечно момиче, което има дистален езофагеален синдром в допълнение към типични прояви Синдром на Аперт. В литературата се споменават и патологични промени дихателната система- анормален трахеален хрущял, трахеоезофагеална фистула, белодробна аплазия, липса на среден дял на белия дроб, липса на интерлобарни жлебове.

Етиология на синдрома на Аперт

С редки изключения Синдром на Апертсе причинява от една от двете миссенс мутации в гена FGFR2, включващи две съседни аминокиселини: S252W и P253R, съответно при 63% и 37% от пациентите, според Wilkie et al. Park et al изследват корелациите фенотип/генотип при 36 пациенти със синдром на Apert. Почти всички пациенти с изключение на един са имали S252W или P253R мутации в гена FGFR2; честотата е съответно 71 и 26%. Фактът, че един пациент не е имал мутация в този регион, предполага наличието на генетична хетерогенност Синдром на Аперт. Проучване на 29 различни клинични прояви демонстрира статистически незначими разлики между двете подгрупи пациенти, които са имали две големи мутации. Moloney et al предоставят информация относно спектъра от мутации и наследствения характер на мутациите в Синдром на Аперт. Техният анализ на 118 пациенти показа, че мутационният спектър Синдром на Аперттесни Мутацията S252W е наблюдавана при 74, а мутацията P253R при 44 пациенти. Slaney et al откриха разлики между клиничните прояви на синдактилия и цепнатина на палатина в две основни мутации на гена FGFR2 в Синдром на Аперт. Сред 70 пациенти със синдром на Apert, 45 са имали мутация S252W и 25 са имали мутация P253R. Синдактилията на ръцете и краката е по-тежка при пациенти с мутация P253R. За разлика от това, цепнато небце е по-често при пациенти с мутация S252W. Не са открити разлики в проявата на други патологии, свързани със синдрома на Apert. Lajeunie et al проведоха скринингово проучване на 36 пациенти с Синдром на Апертза да се открият мутации в гена FGFR2. Във всички случаи са открити мутации. Мутацията ser252trp е открита при 23 пациенти (64%). Мутацията pro253arg е идентифицирана при 12 пациенти (33%). Oldridge et al прегледаха медицинските досиета на 260 несвързани пациенти с Синдром на Аперти установи, че 258 има миссенс мутация в екзон 7 на гена FGFR2, която засяга протеин в линкерната област между втория и третия имуноглобулиноподобен домен. Следователно генетичната причина Синдром на Апертдоста точно определени. Авторите установиха, че 2 пациенти са имали вмъквания на Alu елемент в или близо до екзон 9. Изследване на фибробласти показва извънматочна експресия на KGFR региона на FGFR2, което е свързано с тежестта на патологиите на крайниците. Тази корелация предостави първото генетично доказателство, че анормалната експресия на KGFR е причина за синдактилия при синдрома на Apert. Големи миссенс мутации в екзон 7 (ser252trp и ser252phe) са идентифицирани съответно при 258 и 172 пациенти. Von Gernet et al проведоха проучвания относно следоперативни прояви в краниофациалната област при пациенти с различна степен на синдактилия. При 21 пациенти със синдром на Apert, които са претърпели краниофациална хирургия, тези с мутация P253R са се представили по-добре, въпреки че са имали по-тежка форма на синдактилия. Мутацията P253R е идентифицирана при 6 и S252W при 15 пациенти.

Диагностика и лечение

Беше възможно да се докаже, че повече от 98% от случаите са причинени от определени миссенс мутации, включващи съседни аминокиселини (Ser252Trp, Ser252Phe или Pro253Arg) в екзон 7 на гена FGFR2, и следователно възможността за молекулярно-генетична диагностика на синдрома на Apert стана възможна . Докато този метод не е получил широко разпространение, основният диагностичен метод е да се извърши компютърна томография(КТ) на черепа. КТ разкрива такива характерни патологични промени в костите на черепа като коронарна синостоза, хипоплазия горна челюст, малки орбити, промени в основата на черепа и др. Най-очевидните данни се получават от компютърна томография в 3D формат. Магнитен резонанс (MRI) помага да се оценят промените в меките тъкани на черепа, свързани с костна патология. Също и за изясняване на клиничните прояви Синдром на АпертИзвършват се рентгенови изследвания на костите на горните и долните крайници, чиято цел е да се открият различни форми на костен синдактилия и промени в костите на ходилата и ръцете. В допълнение към горните изследвания, при диагностицирането на тежестта на фенотипните прояви на синдрома на Apert и за прогнозата на развитието на заболяването, данните от психометричната оценка, изследването на слуха и състоянието са важни. респираторен тракт, и в допълнение, мненията на такива специалисти като педиатър, клиничен генетик, неврохирург, ортодонт, отоларинголог, офталмолог, невролог, психолог, логопед.

хирургиявключва ранна краниектомия на коронарния шев и фронто-орбитална репозиция за намаляване на проявите на дисморфизъм и патологични промени във формата на черепа. Операции относно Синдром на Апертчесто се състои от няколко етапа, като последният протича през юношеството. Първият етап често се извършва още на 3 месеца.

IN напоследъкзапочна широко да се използва нова техника на краниофациална дистракция с постепенно издърпване на костта. Този метод води до добри козметични резултати и премахва необходимостта от присаждане на костпри пациенти на възраст 6-11 години. В допълнение към хирургичното лечение на патологията на костите на черепа, пациентите със синдактилия на ръцете и краката се подлагат на хирургично лечение на пръстите. За формиране на физиологична захапка за деца с Синдром на Апертпредписано е ортодонтско лечение.

Напредъкът в молекулярната генетика и стабилното развитие на клетъчната биология позволяват да се разберат механизмите на дефектите в развитието при хората и тяхната пренатална диагностика. Определянето на фенотипа и генотипа и тяхната корелация е много важно за лекаря. Познаването на всички клинични прояви на определен синдром позволява на хирурга да избере правилната тактика за лечение на пациенти в пред- и следоперативния период; помага да се определи кръгът от специалисти и изследвания, необходими за преглед на пациентите. Практиката показва, че проблемът с лечението на пациенти със синдромна краниосиностоза не може да бъде решен с помощта на изолирана работа на краниофациалните хирурзи. Както се вижда в примера Синдром на Аперт,Синдромната краниосиностоза е придружена не само от деформация на костите на черепа, но и патологични променикакто целият комплекс от органи и тъкани на главата, така и костите на скелета и вътрешните органи. За адекватно лечение на пациенти със синдромни форми на краниосиностоза е необходимо участието на неврохирурзи, детски хирурзи, педиатри, психолози, невролози, офталмолози, рентгенолози, отоларинголози, логопеди и генетици. Най-добри резултатисе постигат чрез обединяване на усилията на лекари от всички тези специалности.

Литература

1. Наследствени заболявания: Справочник. Ташкент: Медицина, 1980. С. 209.
2. Калмакаров Х. А., Рабухина Н. А., Безруков В. М. Деформации на лицевия череп. М.: Медицина, 1981. С. 72-96.
3. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е. Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране. М.: Медицина, 1987. С. 14-16.
4. Lazovskis I. R. 2668 клинични симптоми и синдроми. М., 1995. С. 80.
5. Leibek D., Oldbrich C. Клинични синдроми: прев. от английски Л. С. Рабен. М.: Медицина, 1974. С. 23.
6. Apert M. E. De l’acrocephalosyndactylie // Бюл. Мем. Soc. Med. хоп 1906 г.; 23: 1310-1330.
7. Синдром на Blank C. E. Apert (вид акроцефалосиндактилия) — наблюдения върху британска серия от тридесет и девет случая // Ann. тананикам Женет. 1960 г.; 24: 151-164.
8. Cinalli G., Renier D., Sebag G., Sainte-Rose C., Arnaund E., Pierre-Kahn A. Хронична тонзиларна херния при синдромите на Crouzon и Apert: ролята на преждевременната синостоза на ламбдоидния шев // J Неврохирург. 1995 г.; 83 (4): 575-582.
9. Cohen M. M. Jr., Kreiborg S. Lammer E. J., Cordero J. F. et al. Проучване на разпространението на раждаемостта на синдрома на Apert // Am. J. Med. Женет. 1992 г.; 1:42(5):655-659.
10. Cohen M. M., Kreiborg S. Ръце и крака при синдрома на Apert // Am. J. Med. Женет. 1995 г.; 22: 57 (1): 82-96.
11. Cohen M. M., Kreiborg S. Централната нервна система при синдрома на Apert // Am. J. Med. Женет. 1990 г.; 35 (1): 36-45.
12. Kreiborg S., Cohen M. Еднаква ли е краниофациалната морфология при синдромите на Apert и Crouzon? // Acta. Одонтол. Сканиране. 1998 г.; 56 (6): 339-341.
13. Kreiborg S., Barr M., Cohen M. M. Шийни прешлени при синдрома на Apert // Am. J. Med. Женет. 1992 г.; 43 (4): 704-708.
14. Lajeunie E., Cameron R., El Ghouzzi V., de Parseval N., Journeau P., Gonzales M., Delezoide A.L., Bonaventure J., Le Merrer M., Renier D. Клинична вариабилност при пациенти със синдром на Apert // J. Neurosurg. 1999 г.; 90 (3): 443-447.
15. Marsh J., Galic M., Vannier M. Хирургична корекция на краниофациалната дисморфология на синдрома на Apert // Clin. Пласт. Surg. 1991 г.; 18 (2): 251-258.
16. Moloney D. Hunterian лекция. Какво можем да научим за механизмите на мутация от изследване на краниосиностоза?//Ann. R. Coll. Surg. англ. 2001 г.; 83 (1): 1-9.
17. Oldridge M., Zackai E.H., McDonald-McGinn D.M., Iseki S. et al. De novo вмъквания на alu-елементи във FGFR2 идентифицират отделна патологична основа за синдрома на Apert // Am. J. 19. Hum. Женет. 1999 г.; 64 (2): 446-461.
18. Park W.J., Meyers G.A., Li X. et al. Нови FGFR2 мутации в синдромите на Crouzon и Jackson-Weiss показват алелна хетерогенност и фенотипна вариабилност // Hum. Mol. Женет. 1995 г.; 4 (7): 1229-1233.
19. Park E. A., Powers G. F. Акроцефалия и скафоцефалия със симетрично разпределени малформации на крайниците // Am. J. Dis. дете. 1920 г.; 20: 235-315.
20. Patton M. A., Goodship J., Hayward R., Lansdown R. Интелектуално развитие при синдрома на Apert: дългосрочно проследяване на 29 пациенти // J. Med. Женет. 1988 г.; 25 (3): 164-167.
21. Pelz L., Unger K., Radke M. Стеноза на хранопровода при акроцефалосиндактилия тип I//Am. J. Med. Женет. 1994 г.; 53(1):91.
22. Renier D., Arnaud E., Cinalli G., Sebag G. et al. Прогноза за умствената функция при синдрома на Apert // J. Неврохирург. 1996 г.; 85 (1): 66-72.
23. Rollnick B. Мъжко предаване на синдрома на Apert // Clin. Женет. 1988 г.; 33 (2): 87-90.
24. Schauerte E. W., St-Aubin P. M. Прогресивна синостеоза при синдрома на Apert (акроцефалосиндактилия), с описание на рентгенографски промени в краката // Am. J. Roentgenol. Радий. Там. Нид. Med. 1996 г.; 97 (1): 67-73.
25. Слейни С. Ф., Олдридж М., Хърст Дж. А., Морис-Кей Г. М. и др. Диференциални ефекти на FGFR2 мутации върху синдактилия и цепнато небце при синдром на Apert // Am. J.Hum. Женет. 1996 г.; 58 (5): 923-932.
26. Толарова М. М., Харис Дж. А., Ордуей Д. Е., Варгервик К. Разпространение на раждаемостта, процент на мутация, съотношение на пола, възраст на родителите и етническа принадлежност при синдрома на Аперт // Am. J. Med. Женет. 1997 г.; 72 (4): 394-398.
27. Von Gernet S., Golla A., Ehrenfels Y., Schuffenhauer S., Fairley J. D. Анализът на генотип-фенотип при синдрома на Apert предполага противоположни ефекти на двете повтарящи се мутации върху синдактилията и резултата от краниофациалната хирургия//Clin. Женет. 2000 г.; 57 (2): 137-139.
28. Weech A. A. Комбинирана акроцефалия и синдактилизъм, възникващи при майка и дъщеря: доклад за случай // Bull. Джонс. Хопкинс. Хосп. 1927 г.; 40: 73-76.
29. Wilkie A. O. Fibroblast растежен факторрецепторни мутации и краниосиностоза: три рецептора, пет синдрома//инд. J. Pediatr. 1996 г.; 63 (3): 351-356.
30. Уилки А. О. М., Слейни С. Ф., Олдридж М., Пул М. Д., Ашуърт Г. Дж., Хокли А. Д., Хейуърд Р. Д., Дейвид Д. Дж., Пулейн Л. Дж., Рутланд П., Малкълм С., Уинтър Р. М., Риърдън У. Синдромът на Аперт е резултат от локализирани мутации на FGFR2 и е алелен със синдром на Crouzon // Nature. Женет. 1995 г.; 9 (2): 165-172.

Д. Е. Колтунов, кандидат медицински наукиНаучно-производствен център за медицински грижи за деца с дефекти в развитието на краниофациалната област и вродени заболяваниянервна система, Москва

Генотипът е съвкупността от всички гени на даден организъм, които са неговата наследствена основа.

Фенотипът е съвкупността от всички признаци и свойства на организма, които се разкриват в процеса индивидуално развитиепри тези условия и са резултат от взаимодействието на генотипа с комплекс от фактори на вътрешната и външната среда.

Фенотип в общ случай- това е, което може да се види (цвят на котка), да се чуе, да се усети (мирис), както и поведението на животното. Нека се съгласим, че ще разгледаме фенотипа само от гледна точка на цвета.

Що се отнася до генотипа, те най-често говорят за него, което означава определена малка група гени. Засега нека приемем, че нашият генотип се състои само от един ген У(в следващите параграфи последователно ще добавим други гени към него).

При хомозиготно животно генотипът съвпада с фенотипа, но при хетерозиготно животно не е така.

Наистина, в случай на генотип WW, и двата алела са отговорни за белия цвят и котката ще бъде бяла. По същия начин ww- и двата алела са отговорни за небелия цвят и котката няма да бъде бяла.

Но в случая с генотипа Wwкотката ще бъде външно (фенотипно) бяла, но в своя генотип ще носи рецесивен алел с небял цвят w .

Всеки биологични видовеима уникален за него фенотип. Той се формира в съответствие с наследствената информация, съдържаща се в гените. Въпреки това, в зависимост от промените във външната среда, състоянието на признаците варира от организъм до организъм, което води до индивидуални различия - изменчивост.

Въз основа на променливостта на организмите се появява генетично разнообразие от форми. Прави се разлика между модификационна, или фенотипна, и генетична, или мутационна изменчивост.

Модифициращата променливост не предизвиква промени в генотипа, тя е свързана с реакцията на даден, един и същ генотип към промени във външната среда: при оптимални условия се разкриват максималните възможности, присъщи на даден генотип. Модификационната променливост се проявява в количествени и качествени отклонения от първоначалната норма, които не са наследени, а имат само адаптивен характер, например повишена пигментация на човешката кожа под влияние на ултравиолетови лъчиили развитие мускулна системапод влияние на физически упражнения и др.

Степента на вариация на черта в организма, т.е. границите на модификационната вариабилност, се нарича норма на реакция. По този начин фенотипът се формира в резултат на взаимодействието на генотипа и факторите на околната среда.Фенотипните характеристики не се предават от родителите на потомството, наследява се само нормата на реакция, тоест естеството на реакцията към промените в условията на околната среда.
Генетичната изменчивост може да бъде комбинирана и мутационна.

Комбинативната променливост възниква в резултат на обмена на хомоложни области на хомоложни хромозоми по време на процеса на мейоза, което води до образуването на нови генни асоциации в генотипа. Възниква в резултат на три процеса:

1) независима хромозомна сегрегация по време на мейоза;
2) случайното им съчетаване по време на оплождането;
3) обмен на участъци от хомоложни хромозоми или конюгация.

Мутационна изменчивост. Мутациите са резки и стабилни промени в единиците на наследствеността - гените, водещи до промени в наследствените характеристики. Те задължително причиняват промени в генотипа, които се наследяват от потомството и не са свързани с кръстосване и рекомбинация на гени.
Има хромозомни и генни мутации. Хромозомните мутации са свързани с промени в структурата на хромозомите. Това може да бъде промяна в броя на хромозомите, която е кратна или некратна на хаплоидния набор (при растенията - полиплоидия, при хората - хетероплоидия). Пример за хетероплоидия при хора може да бъде синдром на Даун (една допълнителна хромозома и 47 хромозоми в кариотипа), синдром на Шерешевски-Търнър (липсва една Х хромозома, 45). Такива отклонения в кариотипа на човек са придружени от здравословни нарушения, психически и физически разстройства, намалена жизненост и др.

Генните мутации засягат структурата на самия ген и водят до промени в свойствата на тялото (хемофилия, цветна слепота, албинизъм и др.). Генните мутации възникват както в соматичните, така и в зародишните клетки.
Мутациите, които възникват в зародишните клетки, се предават по наследство. Те се наричат ​​генеративни мутации. Промените в соматичните клетки причиняват соматични мутации, които се разпространяват в онази част от тялото, която се развива от променената клетка. За видовете, които се размножават полово, те не са от съществено значение, за вегетативното размножаване на растенията те са важни.

Наследствени заболявания на човека

1. Ролята на наследствеността и околната среда във формирането на човешкия фенотип.
2. Хромозомни заболявания.
3. Генни заболявания.
4. Болести с наследствена предразположеност.

Човешкият фенотип, който се формира на различни етапи от онтогенезата, както фенотипът на всеки жив организъм, е преди всичко продукт на изпълнението на наследствена програма. Степента на зависимост на резултатите от този процес от условията, в които протича в дадено лице, се определя от неговата социален характер. Чрез определяне на формирането на фенотипа на организма по време на неговата онтогенеза, наследствеността и околната среда могат да бъдат причина или да играят определена роля в развитието на дефект или заболяване. Приносът на генетичните фактори и факторите на околната среда обаче варира при различните условия. От тази гледна точка формите на отклонения от нормалното развитие обикновено се разделят на три основни групи.

Наследствени заболявания.Развитието на тези заболявания се дължи изцяло на неправилна наследствена програма, а ролята на околната среда е само да модифицира фенотипните прояви на болестта. Тази група патологични състояния включва хромозомни заболявания,които се основават на хромозомни и геномни мутации и моногенно наследствени заболявания,причинени от генни мутации.

Наследствените заболявания винаги са свързани с мутация, но фенотипното проявление на последната и тежестта на патологичните симптоми могат да варират при различните индивиди. В някои случаи тези разлики се дължат на дозата на мутантния алел в генотипа. При други тежестта на симптомите зависи от факторите на околната среда, включително наличието на специфични условия за проява на съответната мутация. Многофакторни заболявания или заболявания с наследствена предразположеност. Те включват голяма група често срещани заболявания, особено заболявания на зряла и напреднала възраст, като хипертония, коронарна болест на сърцето, пептична язвастомаха и дванадесетопръстникаи т.н. Причинни факторитяхното развитие се влияе от неблагоприятни влияния на околната среда, но осъществяването на тези влияния зависи от генетичната конституция, която определя предразположеността на организма. Относителната роля на наследствеността и околната среда в развитието на различни заболявания с наследствена предразположеност не е еднаква.

Само няколко форми на патология са причинени от повлиян единствено от факторите на околната среда.По правило това са изключителни въздействия - травми, изгаряния, измръзвания, особено опасни инфекции. Но дори и при тези форми на патология ходът и изходът на заболяването до голяма степен се определят от генетични фактори.

Въз основа на нивото на увреждане на наследствения материал, което причинява развитието на заболявания, има: хромозомнаИ генетичнизаболявания.

Хромозомни заболявания . Тази група заболявания се причинява от промени в структурата на отделните хромозоми или техния брой в кариотипа. По правило при такива мутации има дисбаланс на наследствения материал, което води до нарушаване на развитието на тялото. При хора са описани геномни мутации от следните видове: полиплоидия, които рядко се наблюдават при живородени, но се срещат главно при абортирани ембриони и фетуси и при мъртвородени. Основната част от хромозомните заболявания са анеуплоидия, а автозомните монозомии при живородени са изключително редки. Повечето от тях засягат 21-ва и 22-ра хромозома и по-често се срещат в мозайки, които имат както клетки с нормален, така и мутантен кариотип. Монозомията на Х-хромозомата също се среща доста рядко (синдром на Шерешевски-Търнър).

За разлика от монозомията, тризомията се описва с голям брой автозоми: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 и X хромозомата, която може да присъства в кариотипа в 4-5 копия, което е напълно съвместимо с живота .

Структурните пренареждания на хромозомите също са придружени от дисбаланс на генетичния материал (делеции, дупликации). Степента на намаляване на жизнеспособността поради хромозомни аберации зависи от количеството липсващ или излишен наследствен материал и от вида на променената хромозома.

Хромозомните промени, водещи до дефекти в развитието, най-често се въвеждат в зиготата с гаметата на един от родителите по време на оплождането. В този случай всички клетки на новия организъм ще съдържат анормален хромозомен набор и за диагностициране на такова заболяване е достатъчно да се анализира кариотипа на клетките на дадена тъкан.

Най-честата хромозомна аномалия при хората е Синдром на Даун,причинена от тризомия на хромозома 21, срещаща се с честота 1-2 на 1000. Тризомия 21 често причинява смърт на плода, но понякога хората със синдром на Даун живеят до значителна възраст, въпреки че като цяло продължителността на живота им е съкратена. Тризомия 21 може да е резултат от произволно неразпадане на хомоложни хромозоми по време на мейоза. Наред с това са известни случаи на редовна тризомия. свързано с транслокацията на 21-ва хромозома към друга -21, 22, 13, 14 или 15-та хромозома.

Сред другите автозомни тризомии е известна тризомия на хромозома 13 - Синдром на Патау, както и на 18-та хромозома - Синдром на Едуардс), при които жизнеспособността на новородените е рязко намалена. Те умират през първите месеци от живота поради множество дефекти в развитието. Сред синдромите на анеуплоидните полови хромозоми често се среща тризомия XИ Синдром на Клайнфелтер(ХХУ,ХХХУ, ХУУ).

От синдромите, свързани със структурни аномалии на хромозомите, е описано следното: транслокация синдром на Даун, при който броят на хромозомите в кариотипа формално не се променя и е равен на 46, тъй като допълнителната 21-ва хромозома се транспонира към една от акроцентричните хромозоми. Когато дългото рамо на хромозома 22 се премести към хромозома 9, тя се развива хронична миелоидна левкемия.Когато късото рамо на хромозома 5 бъде изтрито, синдром на плачещата котка,при които има общо изоставане в развитието, ниско тегло при раждане, лунообразно лице с широко разположени очи и характерен бебешки плач, напомнящ мяукане на котка, което се дължи на недоразвитие на ларинкса.

Някои превозвачи перицентрични инверсииЧесто се наблюдават аномалии под формата на умствена изостаналост в различна степен и дефекти в развитието. Доста често такива пренареждания се наблюдават в 9-та човешка хромозома, но те не влияят значително на развитието на организма.

Специфика на проявление хромозомна болестсе определя от промени в съдържанието на определени структурни гени, кодиращи синтеза на специфични протеини. Така при болестта на Даун е установено 1,5-кратно увеличение на активността на ензима супероксиддисмутаза I, чийто ген се намира на хромозома 21 и присъства при пациенти в трикратна доза. Ефектът на „генната доза“ е открит за повече от 30 гена, локализирани върху различни човешки хромозоми.

Полуспецифичните симптоми на хромозомните заболявания са до голяма степен свързани с дисбаланс на гени, представени от много копия, които контролират ключови процеси в живота на клетките и кодират, например, структурата на rRNA, tRNA, хистони, рибозомни протеини, актин, тубулин.

Неспецифичните прояви при хромозомни заболявания са свързани с промени в съдържанието на хетерохроматин в клетките, което влияе върху нормалния ход на клетъчното делене и растеж и формирането в онтогенезата на количествени характеристики, определени от полигени.

Генни заболявания. Сред генните заболявания има както моногенно причинени патологични състояния, наследени в съответствие с менделските закони, така и полигенни заболявания. Последните включват предимно заболявания с наследствена предразположеност, комплексна наследственост и наречени мултифакторни.

Зависи от функционално значениепървичните продукти на съответните гени, генните заболявания се разделят на:

· наследствени нарушенияензимни системи (ензимопатии),

дефекти в кръвните протеини (хемоглобинопатии),

· дефекти в структурните протеини (колагенови заболявания)

· генни заболявания с неясен първичен биохимичен дефект.

Ензимопатии.Ензимопатиите се основават или на промени в активността на ензима, или на намаляване на интензивността на неговия синтез. При хетерозиготни носители на мутантния ген наличието на нормален алел осигурява запазване на около 50% от ензимната активност в сравнение с нормалното състояние. Следователно наследствените ензимни дефекти се проявяват клинично при хомозиготите, а при хетерозиготите недостатъчната ензимна активност се разкрива чрез специални изследвания.

В зависимост от естеството на метаболитното разстройство в клетките се разграничават ензимопатии следните форми:

1. Наследствени дефекти във въглехидратния метаболизъм (галактоземия -
метаболитно разстройство млечна захар лактоза; мукополис-
харидози - нарушение на разграждането на полизахаридите).

2. Наследствени дефекти в липидния и липопротеиновия метаболизъм
(сфинголипидози - нарушено разграждане на структурните липиди
Дов; нарушения на липидния метаболизъм на кръвната плазма, придружени от
повишаване или намаляване на холестерола в кръвта, лецитин).

3. Наследствени дефекти в метаболизма на аминокиселините (фенилкето-
Нурия - нарушение на метаболизма на фенилаланин; тирозиноза - разстройство
метаболизъм на тирозин; албинизъм - нарушение на синтеза на пигменти
меланин от тирозин и др.).

4. Наследствени дефекти в метаболизма на витамините (хомоцистинурия -
се развива в резултат на генетичен дефект в коензима вит
мини B6 и B12, унаследени по автозомно рецесивен начин).

5. Наследствени дефекти в метаболизма на пурин и пиримидин
на азотни основи (синдром на Lesch-Nayan, свързан с
дефицит на ензима, който катализира преобразуването
свободни пуринови бази в нуклеотиди, се наследява от
Х-свързан рецесивен тип).

6. Наследствени дефекти в биосинтезата на хормоните (адреногенни
тал синдром, свързан с генни мутации, които контролират
лизира синтеза на андрогени; тестикуларна феминизация, която
андрогенните рецептори не се образуват).

7. Наследствени дефекти в еритроцитните ензими (някои
хемолитична несфероцитна анемия, характеризираща се с
нормална структура на хемоглобина, но нарушение на ензима
система, участваща в анаеробно (безкислородно) смилане
изследване на глюкоза. Унаследява се както автозомно рецесивно, така и
според Х-свързания рецесивен тип).

Хемоглобинопатии.Това е група наследствени заболявания, причинени от първичен дефект в пептидните вериги на хемоглобина и свързаното с това нарушение на неговите свойства и функции. Те включват метхемоглобинемия, еритроцитоза, сърповидно-клетъчна анемия и таласемия.

Колагенови заболявания.Появата на тези заболявания се основава на генетични дефекти в биосинтезата и разграждането на колагена - най-важният структурен компонент съединителната тъкан. Тази група включва болестта на Ellers-Danlos, характеризираща се с голям генетичен полиморфизъм и унаследена както по автозомно-доминантен, така и по автозомно-рецесивен начин, болест на Марфан, унаследена по автозомно-доминантен модел, както и редица други заболявания.

Наследствени заболявания с неизвестен първичен биохимичен дефект.Тази група включва по-голямата част от моногенните наследствени заболявания. Най-често срещаните са следните:

1. Кистозна фиброза- срещат се с честота 1:2500 новородени; се унаследяват по автозомно-доминантен начин. Патогенезата на заболяването се основава на наследствено увреждане на екзокринните жлези и жлезисти клетки на тялото, тяхната секреция на гъсти секрети с променен състав и свързаните с това последствия.

2. Ахондроплазия- заболяване, в 80-95% от случаите причинено от новопоявила се мутация; унаследява се по автозомно-доминантен начин; се среща с честота приблизително 1:100 000. Това заболяване скелетна система, при които аномалии в развитието на хрущялната тъкан се наблюдават главно в епифизите на тръбните кости и костите на основата на черепа.

3. Мускулни дистрофии (миопатии)- заболявания, свързани с увреждане на набраздената и гладката мускулатура. Различни формисе характеризира с различни видове наследство. Например прогресивната псевдохипертрофична миопатия на Дюшен се унаследява по Х-свързан рецесивен начин и се появява предимно при момчета в началото на първото десетилетие от живота.

Болести с наследствена предразположеност. Тази група заболявания се различава от генните по това, че изискват действия, за да се проявят. фактори на околната среда.Сред тях има и моногенен,при които наследствената предразположеност се дължи на един патологично променен ген и полигенен.Последните се определят от много гени, които са в добро състояние, но при определено взаимодействие помежду си и с факторите на околната среда създават предразположение към поява на заболяването. Такива заболявания се наричат мултифакторни заболявания.

Моногенните заболявания с наследствена предразположеност са относително малко на брой. Като се има предвид важната роля на околната среда в тяхното проявление, те се разглеждат като наследствено обусловени патологични реакции към действието на различни външни фактори(лекарства, хранителни добавки, физични и биологични агенти), които се основават на наследствен дефицит на определени ензими.

Такива реакции могат да включват наследствена непоносимост към сулфонамидни лекарства, проявяваща се в хемолиза на червените кръвни клетки и повишена температура при използване на общи анестетици.

Наред с химичните агенти, хората имат наследствена патологична реакция към физически фактори (топлина, студ, слънчева светлина) и фактори биологична природа(вирусни, бактериални, гъбични инфекции, ваксини). Понякога има наследствена резистентност към действието на биологичните агенти. Например, хетерозиготите HbA, HbS са устойчиви на инфекция от патогена на тропическа малария.

Болестите с наследствена предразположеност, причинени от много генетични фактори и фактори на околната среда, включват диабет, псориазис, шизофрения. Тези заболявания имат фамилен характер и участието на наследствени фактори в тяхното възникване е извън съмнение.

Методи за изследване на човешката генетика

1. Характеристики на човека като обект на генетични изследвания
2. Методи на човешката генетика.

Основните модели на наследствеността и изменчивостта на живите организми са открити благодарение на разработването и прилагането на хибридологичния метод генетичен анализ, чийто основател е Г. Мендел. Най-удобните обекти, широко използвани от генетиците за хибридизация и последващ анализ на потомството, са станали грах, дрозофила, дрожди, някои бактерии и други видове, които лесно се кръстосват изкуствени условия. Отличителна чертаТези видове имат достатъчно висока плодовитост, което позволява използването на статистически подход при анализа на потомството. Къс жизнен цикъли бързата смяна на поколенията позволяват на изследователите да наблюдават предаването на черти в последователност от много поколения за относително кратки периоди от време. Важна характеристика на видовете, използвани в генетичните експерименти, е и малкият брой групи на свързване в техните геноми и умерената модификация на признаците под влияние на околната среда.

От гледна точка на горните характеристики на видовете, които са удобни за използване на хибридологичния метод на генетичен анализ, човекът като вид има редица характеристики, които не позволяват този метод да се използва за изследване на неговата наследственост и променливост. Първо, изкуствено насочено кръстосване не може да се извърши при хора в интерес на изследователя. Второ, ниската плодовитост прави невъзможно използването на статистически подход при оценката на малкото потомство на една двойка родители. трето, рядка смяна на поколенията, настъпваща средно на всеки 25 години, със значителна продължителност на живота, дава възможност на един изследовател да наблюдава не повече от 3-4 последователни поколения. И накрая, изследването на човешката генетика се усложнява от наличието на голям брой групи за генно свързване в неговия геном (23 при жените и 24 при мъжете), както и висока степен на фенотипен полиморфизъм, свързан с влиянията на околната среда.

Всички изброени характеристики на човека правят невъзможно използването на класическия хибридологичен метод на генетичен анализ за изучаване на неговата наследственост и променливост, с помощта на който са открити всички основни модели на наследяване на признаци и са установени законите на наследствеността. Въпреки това, генетиците са разработили техники, които правят възможно изучаването на наследяването и променливостта на чертите при хората, въпреки ограниченията, изброени по-горе.

Методи за изследване на човешката генетика. Методите, широко използвани в изследването на човешката генетика, включват генеалогични, популационно-статистически, близначни, дерматоглифични, цитогенетични, биохимични и методи на генетиката на соматичните клетки.

Генеалогичен метод.Този метод се основава на съставяне и анализ на родословия. С помощта на генеалогичния метод може да се установи наследственият характер на изследваната черта, както и вида на нейното наследяване (автозомно доминантно, автозомно рецесивно, Х-свързано доминантно или рецесивно, Y-свързано). При анализиране на родословия за няколко характеристики може да се разкрие свързаната природа на тяхното наследяване, което се използва при съставянето на хромозомни карти. Този метод ви позволява да изследвате интензивността на процеса на мутация, да оцените експресивността и проникването на алела. Той се използва широко в медицинските генетични консултации за прогнозиране на потомството. Все пак трябва да се отбележи, че генеалогичният анализ става значително по-сложен, когато семействата имат малко деца.

Двойен метод.Този метод се състои в изучаване на моделите на наследяване на черти в двойки еднояйчни и разнояйчни близнаци. Предложено е през 1875 г. от Галтън първоначално за оценка на ролята на наследствеността и околната среда в развитието психични свойствачовек. Понастоящем този метод се използва широко в изследването на наследствеността и променливостта при хората, за да се определи относителната роля на наследствеността и околната среда при формирането на различни характеристики, както нормални, така и патологични. Тя ви позволява да идентифицирате наследствения характер на черта, да определите проникването на алела и да оцените ефективността на определени външни фактори (лекарства, обучение, образование) върху тялото. Същността на метода е да се сравни проявата на даден признак в различни групи близнаци, като се вземат предвид приликите или разликите на техните генотипове. Монозиготни близнаци,развиващи се от едно оплодено яйце са генетично идентични, тъй като имат 100% от едни и същи гени.

Популационен статистически метод.С помощта на популационния статистически метод се изучават наследствените характеристики в големи групи от населението, в едно или няколко поколения. Съществен момент при използването на този метод е статистическата обработка на получените данни. С помощта на този метод можете да изчислите честотата на поява на различни генни алели и различни генотипове за тези алели в популация и да разберете разпределението на различни наследствени черти, включително заболявания, в нея. Позволява ви да учите процес на мутация, ролята на наследствеността и околната среда при формирането на човешкия фенотипен полиморфизъм според нормалните характеристики, както и при появата на заболявания, особено с наследствено предразположение. Този метод се използва и за изясняване на значението на генетичните фактори в антропогенезата, по-специално при формирането на расата.

Дерматоглифични и палмоскопски методиПрез 1892 г. Ф. Галтън предлага метод за изследване на моделите на кожните ръбове на пръстите и дланите, както и флексорните палмарни жлебове, като един от методите за изследване на хората. Той установи, че тези модели са индивидуална характеристика на човек и не се променят през целия му живот. F. Galton изясни и допълни класификацията на релефа на моделите на кожата, основите на която са разработени от J. Purkinje през 1823 г. По-късно класификацията на Galton е подобрена от редица учени; Все още се използва широко в криминалистиката и генетичните изследвания.

Понастоящем е установен наследственият характер на моделите на кожата, въпреки че природата на наследяването не е напълно изяснена. Тази черта вероятно се наследява по полигенен начин. Характерът на моделите на пръстите и дланите на тялото е силно повлиян от майката чрез механизма на цитоплазмената наследственост.

Дерматоглифните изследвания са важни за идентифициране на зиготността на близнаците. Смята се, че ако от 10 чифта хомоложни пръсти най-малко 7 имат подобни модели, това показва идентичност. Сходството на моделите само на 4-5 пръста показва, че близнаците са разнородни.

Методи на генетиката на соматичните клетки.С помощта на тези методи се изследват наследствеността и изменчивостта на соматичните клетки, което до голяма степен компенсира невъзможността за прилагане на метода на хибридологичния анализ при хората.

Методите на генетиката на соматичните клетки, базирани на възпроизвеждането на тези клетки при изкуствени условия, позволяват не само да се анализират генетичните процеси в отделните клетки на тялото, но поради полезността на съдържащия се в тях наследствен материал да се използват те да изследват генетичните модели на целия организъм.

Култивираневи позволява да получите достатъчно количествоклетъчен материал за цитогенетични, биохимични, имунологични и други изследвания.

Клониране- получаване на потомци на една клетка; дава възможност за извършване на биохимичен анализ на наследствено обусловени процеси в генетично идентични клетки.

Изборсоматичните клетки, използващи изкуствена среда, се използват за избиране на мутантни клетки с определени свойства и други клетки с характеристики, представляващи интерес за изследователя.

Хибридизациясоматичните клетки се основава на сливането на съвместно култивирани клетки от различни типове, образуващи хибридни клетки със свойствата на двата родителски вида.

Цитогенетичен метод.Цитогенетичният метод се основава на микроскопско изследване на хромозоми в човешки клетки. Той започва да се използва широко в изследванията на човешката генетика от 1956 г., когато шведските учени J. Tiyo и A. Levan, предлагащи нов метод за изследване на хромозомите, установяват, че човешкият кариотип съдържа 46, а не 48 хромозоми, както се смяташе преди.

Модерен етапв прилагането на цитогенетичния метод се свързва с този, разработен през 1969 г. от Т. Касперсън метод за диференциално оцветяване на хромозоми,което разшири възможностите на цитогенетичния анализ, което направи възможно точното идентифициране на хромозомите по естеството на разпределението на оцветените сегменти в тях.

Биохимичен метод. Тези методи са използвани за първи път за диагностициране на генетични заболявания в началото на 20 век. През последните 30 години те са били широко използвани в търсенето на нови форми на мутантни алели. С тяхна помощ са описани повече от 1000 вродени метаболитни заболявания. За много от тях е идентифициран дефект в първичния генен продукт. Най-често срещаните сред тези заболявания са заболявания, свързани с дефекти в ензимите, структурните, транспортните или други протеини.

Фенотипната вариабилност е много важен процес, което осигурява способността на организма да оцелее. Благодарение на нея той успява да се адаптира към условията на околната среда.

Модификационната променливост на организмите е отбелязана за първи път в изследванията на Чарлз Дарвин. Ученият вярваше, че точно това се случва в дивата природа.

Фенотипна изменчивост и нейните основни характеристики

Не е тайна, че в процеса на еволюция те постоянно се променят, адаптирайки се към оцеляване в условията на околната среда. Появата на нови видове се осигурява от няколко фактора - промяна в структурата на наследствения материал (генотипна променливост), както и появата на нови свойства, които правят организма жизнеспособен при промяна на условията на околната среда.

Фенотипната променливост има редица характеристики:

• Първо, при тази форма е засегнат само фенотипът - комплексът външни характеристикии свойствата на живия организъм. Генетичният материал не се променя. Например, две популации от животни, които живеят в различни условия, имат някои външни различия, въпреки идентичния генотип.
• От друга страна, фенотипната изменчивост е от групов характер. Промени в структурата и свойствата настъпват във всички организми от дадена популация. За сравнение си струва да се каже, че промените в генотипа са единични и спонтанни.
• обратими. Ако премахнете специфичните фактори, които са причинили реакцията на тялото, тогава с течение на времето отличителните черти ще изчезнат.
• Фенотипните промени не се наследяват, за разлика от генетичните модификации.

Фенотипна вариабилност и норма на реакция

Както вече споменахме, промените във фенотипа не са резултат от генетични модификации. На първо място, това е реакцията на генотипа към влиянието.В този случай не се променя самия набор от гени, а интензивността на тяхното проявление.

Разбира се, такива промени имат свои собствени граници, които се наричат ​​норми на реакция. Нормата на реакцията е спектърът от всички възможни промени, от които се избират само онези опции, които ще бъдат подходящи за живот в определени условия. Този показател зависи единствено от генотипа и има свои горни и долни граници.

Фенотипна изменчивост и нейната класификация

Разбира се, типологията на променливостта има много относителен характер, тъй като всички процеси и етапи от развитието на организма все още не са напълно проучени. Въпреки това модификациите обикновено се разделят на групи в зависимост от определени характеристики.

Ако вземем предвид променените признаци на тялото, те могат да бъдат разделени на:

• Морфологичен (промяна на външния вид на организма, например дебелината и цвета на козината).
• Физиологични (наблюдават се промени в метаболизма и физиологичните свойства на тялото; например при човек, който се изкачва в планините, броят на червените кръвни клетки рязко се увеличава).

Модификациите се класифицират според продължителността:

• Ненаследствени - промените са налице само в този индивид или популация, които са били пряко повлияни от външната среда.
• Дълготрайни модификации - за тях се говори, когато придобитата адаптация се предава на потомството и се запазва още 1-3 поколения.

Има и някои форми на фенотипна променливост, които не винаги имат едно и също значение:

• Модификациите са промени, които са от полза за организма, осигуряват адаптация и нормално функциониране в условията на околната среда.
• Морфозите са онези промени във фенотипа, които възникват под въздействието на агресивни, екстремни фактори на околната среда. Тук променливостта далеч надхвърля границите и може да доведе дори до смърт на организма.

Гени и генотип (виж Глава 2);

Механизми на взаимодействие между майчиния и бащиния геном (виж Глава 4);

Фактори на околната среда (вижте глави 4 и 5).

За опростено разглеждане на действието на тези фактори при формирането на черти и фенотип в средата на 20 век. предлага се основното уравнение: P = G + E, в което P е признак (фенотип), G е ген (генотип), E е фактор(и) на околната среда.

Следователно черта (фенотип) се характеризира като резултат от действието на ген (генотип), фактор на околната среда или тяхното съвместно влияние (общ ефект).

С други думи, P е записаният резултат (вътрешен и/или външен) от действието (функцията) на гените и факторите на околната среда, техните фенотипна проява.

По този начин зад всяка черта (фенотип) има функция на специфичен ген (генотип) и/или ефекта на фактор(и) на околната среда.

От гледна точка на протеомиката, черта (фенотип) - това е резултат от генна експресия, проявяваща се под формата на структурен или регулаторен протеин (протеин-ензим) или техни комплекси.

Нека сега формулираме основните понятия на протеомиката.

Признак, нормален признак, патологичен признак

Знак- е фенотипна проява или резултат от действието на ген(и), фактор(и) на околната среда или тяхното комбинирано действие.

Друго определение за черта: това е отделна единица, която характеризира специфично ниво на организъм (молекулярно, биохимично, клетъчно, тъканно, органно или системно); тя отличава един организъм от друг.

Различните организми (в рамките на един и същи биологичен вид) имат различни характеристики (цвят на очите, къдрава коса, дължина и тегло на тялото и т.н.).

Към характеристиките на клетка и организъм, проявени на молекулярно (генетично и биохимично) ниво, или молекулярни характеристики,включват така наречените строителни материали на клетките и тъканите, органите и системите, т.е. макромолекули и микромолекули на органични съединения с вградени в тях неорганични вещества. Основните от тези молекули са нуклеинови киселини (полинуклеотиди и нуклеотиди), протеини (полипептиди, пептиди и аминокиселини), полизахариди и монозахариди, липиди и техните компоненти.

ДА СЕ надмолекулен(супрамолекулен) знаци,проявени на клетъчно, тъканно, органно и организмово ниво, включват: антропометрични, анатомични, морфологични (хистологични), физиологични (функционални), неврологични, ендокринологични, имунологични, психични, психологични и други фенотипни характеристики на тялото.

Признаците се делят на нормални и патологични.

Нормален знак- това е фенотипната проява на определен признак в установените за него нормални граници, резултат от нормалното действие на ген, фактор на средата или тяхното комбинирано влияние.

Например, нормално количестволевкоцити в кръвта на детето - 6-9 хиляди.

Патологичен признак -Това е фенотипна проява на определена черта, която излиза извън установените за нея нормални граници, или е проява на непозната досега (нова) черта.

Например, ако детето има по-малко от 6 хиляди левкоцити в кръвта си, това е левкопения, а повече от 9 хиляди е левкоцитоза.

Патологичен признак като симптом на заболяване- това е резултат от патологичното действие на ген, фактор на околната среда или тяхното комбинирано влияние.

Фенотип, нормален фенотип, патологичен фенотип

Фенотип- това е съвкупността от всички характеристики на организма, определени от комбинираното действие на генотипа и факторите на околната среда.

Нормален фенотип -това е съвкупността от всички нормални признаци на тялото, причинени от нормалното действие на генотипа и факторите на околната среда (резултат от тяхното взаимодействие).

Патологичен фенотип- това е наличието на редица патологични признаци на тялото, причинени от патологичния ефект на генотипа и факторите на околната среда (резултат от тяхното взаимодействие), на фона на други нормални признаци на тялото.

Тук е необходимо да се изясни значението на формулировката „...на фона на други нормални признаци“.

Ако болен човек има специфичен патологичен признак или фенотип (например симптоми на ARVI), това не означава, че други (нормални) признаци са изчезнали, например син цвят на очите, къдрава коса и др.

Патологичен фенотип като симптомокомплекс на заболяването- това е резултат от съвместното патологично действие на генотипа и факторите на околната среда.

Фенотипен полиморфизъм

Фенотипен полиморфизъм- това е разнообразие от нормални и патологични признаци и фенотипове, открити на всяко ниво на дискретност на организма: молекулярно, клетъчно, тъканно, органно и организмово.

Тясно свързани с фенотипния полиморфизъм са:

Полиморфизъм на ДНК последователност или генетичен полиморфизъм(виж Глава 2), която служи за основа генетична уникалност(индивидуалност) на човек;

Протеинов полиморфизъм или протеомичен (биохимичен) полиморфизъм (виж по-горе), който служи като основа фенотипна уникалност(индивидуалност) на човек.

Концепции на клиничната протеомика

Клинична протеомика- това са патологични (клинични) признаци и фенотипове, с които се занимава лекар от всяка специалност при преглед на пациенти.

Клиничните признаци и фенотипове включват:

Симптом на заболяване (виж "патологичен признак");

Симптомокомплекс на заболяването (виж "патологичен фенотип");

Заболяване, патокинеза и прогресия.

болест- това е патологичен процес, възникнал по време на онтогенезата, това е временен или постоянен патологичен фенотип (симптомокомплекс на заболяването), характеризиращ се с патокинеза и прогресия.

Понятията "патокинеза" и "прогресия" са въведени за първи път от I.V. Давидовски (1961).

Патокинеза- това е движение патологичен процес, т.е. заболяването се движи от началото до края, последователно преминавайки през етапите на продрома (скрит или латентен период), проява на първите признаци и ход на заболяването (началото съвпада с проявата, средата на курса и изхода) . Резултатът е възстановяване, преминаване на болестта в хронично състояние или смърт.

Прогресивност- това е прогресирането на патологичния процес или увеличаването на тежестта (изразеността) на заболяването с напредването му.

Наследствено заболяване

Наследствено заболяванее постоянен (конституционален) патологичен фенотип, който възниква по време на онтогенезата с признаци на патокинеза и прогресия, предавани от поколение на поколение.

Вродено заболяване

Вродено заболяванее постоянен патологичен фенотип, който възниква in utero без признаци на патокинеза и прогресия, предаван или не предаван от поколение на поколение, който е свързан с генетична или негенетична причина за заболяването.

Например, ако диагнозата синдром на Даун се постави при раждането на дете, тогава фенотипът на такъв пациент остава стабилен през целия му живот, тъй като е причинен от хромозомно разстройство.

Хромозомен синдром

Хромозомен синдром- това е вариант вродено заболяванепричинени от генетична причина (структурна или геномна мутация), но обикновено не се наследяват, освен в случаите на балансирани фамилни транслокации (виж Глава 17).

Клиничен синдром

Концепцията " клиничен синдром"в съответствие с концепцията" хромозомен синдром“, но изобщо не съвпада с него.

Клиничният синдром характеризира най-силно изразените клинични характеристики на отделно заболяване (група заболявания) или отделни периодизаболявания. Има няколко десетки такива синдроми. Примерите включват:

Синдромът на респираторен невродистрес е вариант на появата на различни видове гликогенози (виж Глава 21);

Синдром на дихателна недостатъчност - развива се при новородено поради непълна диференциация на алвеоларния епител и слабо производство на сърфактант (виж Глава 14);

Синдромът на „внезапна смърт“ („смърт в люлката“) е вариант на резултатите от гликогенозата на Помпе и надбъбречната криза при форма на загуба на сол на AHS (вижте глави 14, 17 и 21);

Синдромът на малабсорбция или нарушената чревна абсорбция е една от характерните черти на много наследствени метаболитни заболявания (виж Глава 21);

Синдром на хормонална криза (виж Глава 14);

Синдром на андрогенна нечувствителност (виж Глава 16);

Синдром на талидомид (виж Глава 23).

Синдромът като понятие от тератологията

В тератологията (дисморфология) понятието „синдром“ се отнася до стабилна комбинация от два или повече дефекта в развитието, открити в различни системи на тялото и патогенетично свързани помежду си (виж Глава 23). Този синдром се основава на една причина, която може да се дължи на генна мутация, хромозомна аберация или действието на тератоген.

Вродена малформация

Вродена малформация (CDM)или голяма аномалия на развитието (MAD) - стабилен патологичен признак, регистриран като морфологична промяна в орган (голяма част от тялото), която надхвърля вариациите в границите на структурата (извън границите на нормата) и е придружено от дисфункция, т.е. персистиращо морфофункционално разстройство.

В зависимост от етиологичната причина, вродената малформация (ВМ) се предава от поколение на поколение или не. В първия случай е така

Вродени малформации, причинени от доминантно и рецесивно унаследени генни мутации, дефекти от мултифакторно естество, както и фамилни транслокации. Във втория случай това са дефекти от екзогенен произход.

Малка аномалия на развитието

Малка аномалия (MDA)- това е, като правило, стабилен патологичен признак или промяна в орган (част от тялото) в крайния етап на морфогенезата (етап на хистогенеза), който не надхвърля вариациите в границите на структурата и не е придружен чрез дисфункция, т.е. персистиращо (в повечето случаи) хистологично нарушение.

В зависимост от етиологичната причина MARs могат или не могат да се предават от поколение на поколение и в някои случаи се променят с възрастта, докато изчезнат напълно (вижте Глава 23).

Клиничен полиморфизъм, нива на проявление и признаци

Клиничен полиморфизъмтъй като понятието клинична протеомика предполага различия в клиничната картина на едно и също заболяване при различни пациенти, т.е. несъответствие между отделните симптоми (симптомокомплекси).

Известно е, че в древността и особено през Средновековието лекарите са се отличавали със задълбочени познания по анатомия на тъканно, органно и системно ниво на тялото.

Лекарите от 18-19 век. вече са изучавали човека клетъчно ниво;хистология, биохимия, физиология, патологична анатомияи физиология, микробиология. През 20 век Вирусология, алергология, имунология, обща и медицинска генетика, молекулярна биология и генетика, биофизика, физикохимична медицина; през втората половина на века започват изследвания на молекулярно ниво.

Съвременната молекулярна медицина се основава на познанията по геномика, протеомика и биоинформатика. Започнал е преходът към атомно, субатомно (атомоларно) ниво и нанониво (виж Глава 20).

Освен това, ако по-ранната медицина напредваше бавно, в продължение на векове, в съвременните условия появата и внедряването на нови неща се случва много по-бързо - в рамките на няколко десетилетия.

Успоредно с развитието на медицината проблемът с клиничния полиморфизъм на патологичните признаци и фенотипове стана по-сложен. Както беше посочено по-горе, клиничният полиморфизъм се причинява от действието на гени в генотипа на даден организъм (взаимодействието на майчиния и бащиния геном) със или без участието на фактори на околната среда. За разлика от генетичните и биохимичните полиморфизми, определени на молекулярно ниво, клиничният полиморфизъм се проявява на тъканно, органно и системно ниво, поради което лекарят независимо оценява патологичните признаци и фенотипове по време на прегледа на пациентите, като използва общоклинични, клинични и инструментални методи, достъпни само към него и клинични и лабораторни методи за изследване на пациенти с наследствени и ненаследствени патологии (виж Глава 18).

Освен това, ако лекарят изследва в определено семейство, освен самия пациент, неговите роднини, страдащи от същото заболяване, тогава възниква следващото ниво на клиничен полиморфизъм - нивото на вътрешносемейните различия.

Ако лекарят изследва различни пациенти с едно и също заболяване в несвързани семейства, тогава възниква друго ниво на клиничен полиморфизъм - нивото на вътрешносемейни различия.

По този начин има общо 5 нива на клинична проява на патологични признаци и фенотипове: тъкан, орган, организъм, вътрешно- и вътрешнофамилни.

Към признаците на клиничен полиморфизъм,идентифицирани на всички нива включват: антропометрични, анатомични, морфологични (хистологични), физиологични (функционални), неврологични, ендокринологични, имунологични, психични, психологически и други характеристики на тялото, записани от самия лекар по време на прегледа (изследването) на пациента .

По този начин концепцията за „клиничен полиморфизъм“ по отношение на спектъра от признаци и фенотипове е много по-тясна (само патология) от концепцията за „фенотипен полиморфизъм“ (както нормален, така и патологичен). От своя страна са известни значително по-малко методи за изследване на проблема с клиничния полиморфизъм (вижте Глава 18), отколкото методите за изследване на проблема с фенотипния полиморфизъм (вижте Глава 19).

В същото време, в условията на съвременната молекулярна медицина, лекарите не трябва да имат съмнения относно бъдещото значително разширяване на гамата от молекулярни и субмолекулни методи за изследване на клиничния полиморфизъм.