Autoantitrupat ndaj Harmonin dhe Villin janë shënues diagnostikues te fëmijët me sindromën IPEX. Mungesa e imunitetit të shkaktuar nga imuniteti qelizor i dëmtuar

Sindroma e lidhur me X e disrregullimit imunitar, poliendokrinopatia dhe enteropatia (imunodisrregullimi, poliendokrinopatia dhe Enteropatia, X-Linked - IPEX) është një sëmundje e rrallë, e rëndë. Ajo u përshkrua për herë të parë më shumë se 20 vjet më parë në një familje të madhe, ku u identifikua trashëgimia e lidhur me seksin.

Patogjeneza e sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë

IPEX është treguar të zhvillohet si rezultat i disrregullimit të funksionit të qelizave CD4+ në formën e rritjes së aktivitetit të qelizave T dhe mbiprodhimit të citokinoneve. Modeli IPEX është miu "Scurfy" (sf). Sëmundja e tyre është e lidhur me X dhe karakterizohet nga lezione të lëkurës, vonesa në zhvillim, anemi progresive, trombocitopeni, leukocitozë, limfadenopati, hipogonadizëm, infeksione, diarre, gjakderdhje intestinale, kaheksi dhe vdekje të hershme. Në kërkime imunologjike u zbulua aktiviteti i rritur i qelizave CD4+ dhe hiperprodhimi i citokineve (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y dhe TNF-a). Në vitin 2001, një mutacion në gjenin f0xp3 u identifikua te minjtë. Ky gjen kodon një proteinë, skorfin, e cila është e përfshirë në rregullimin e transkriptimit të gjeneve.

Gjeni f0xp3, përgjegjës për zhvillimin e IPEX, është hartuar në Xp11.23-Xq13.3 pranë gjenit WASP. Ai shprehet në mënyrë specifike nga qelizat T rregullatore CD4+CD25+. Mutacionet e këtij gjeni janë identifikuar në pacientët me IPEX.

Normalisht, qelizat T dhe B autoreaktive i nënshtrohen eliminimit të shpejtë gjatë maturimit. Së bashku me mekanizmat pasivë të vetë-tolerancës, në këtë proces përfshihen qelizat T rregullatore CD4+ (qelizat T), të cilat ruajnë vetëtolerancën periferike duke shtypur aktivizimin dhe zgjerimin e limfociteve T autoreaktive. Shumica e qelizave CD4+ Tr shprehin në mënyrë konstituive CD25.

Gjeni f0xp3 që kodon proteinën e scurfin, e cila pengon transkriptimin, shprehet në mënyrë specifike në qelizat CD25+ CD4+ r në timus dhe periferi. Qelizat CD25+ CD4+ Tr janë një popullatë limfocitesh funksionalisht të pjekura që njohin gamë të gjerë Antigjenet "vetë" dhe "të huaj". Mungesa e Tr në timus çon në zhvillim sëmundjet autoimune. Qelizat T CD25+ CD4+ të gjakut periferik janë treguar se shprehin f0xp3 dhe janë në gjendje të shtypin aktivizimin dhe zgjerimin e qelizave të tjera T. Aktivizimi i qelizave T CD25-CD4+ nga stimulimi TCR nxit shprehjen e f0xp3 dhe qelizat T f0xp3+ CD25- CD4+ kanë të njëjtin aktivitet supresiv si qelizat CD25+ CD4+ Tr CD25-Tr mund të bëhen CD25+ pas stimulimit të antigjenit.

Simptomat e sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë

Simptomat kryesore të sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatia dhe enteropatia janë edokrinopatitë, enteropatia celiac-negative, ekzema, anemia hemolitike autoimune. Manifestimet klinike zakonisht zhvillohen në periudha perinatale ose muajt e parë të jetës. Janë përshkruar raste të izoluara të IPEX me "fillim të vonë" (pas vitit të parë të jetës dhe madje edhe te të rriturit).

Në mënyrë tipike, simptomat e para të sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë janë diabeti mellitus i tipit 1 dhe enteropatia e përfaqësuar nga diarre sekretore ose ileus. Në pacientët me diabet, është e vështirë të arrihet një gjendje euglicemie pavarësisht nga përdorimi i insulinës. Shkaku i diabetit në IPEX është shkatërrimi i qelizave të ishujve për shkak të inflamacionit, dhe jo agjeneza e tyre, siç mendohej më parë. Diarreja ndonjëherë zhvillohet para fillimit të ushqyerjes dhe gjithmonë përkeqësohet gjatë ushqyerjes, duke çuar shpesh në pamundësinë e përdorimit të ushqimit enteral. Përdorimi i dietës së gliadinës është i paefektshëm në shumicën e rasteve. Diarreja shoqërohet shpesh me gjakderdhje të zorrëve.

Të tjera simptomat klinike Sindroma e disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatia dhe enteropatia ndodhin kryesisht te pacientët mbi tre vjeç. Siç u përmend më lart, ato përfshijnë ekzemë (dermatit eksfoliativ ose atonik), trombocitopeni, anemi hemolitike Coombs-pozitive, neutropeni autoimune, limfadenopati, hipotiroidizëm. Pacientët që nuk kanë diabet mellitus shpesh zhvillojnë poliartrit, astmë, kolit ulceroz, glomerulonefropati membranore dhe nefriti intersticial, sarkoidoe, polineuropatia periferike.

Manifestimet infektive (sepsis, duke përfshirë sepsën e lidhur me kateterin, peritonitin, pneumoninë, artritin septik) nuk janë gjithmonë një ndërlikim i terapisë imunosupresive. Shkaktarët kryesorë të infeksioneve janë Enterococcus dhe Staphylococcus aureus. Rritja e ndjeshmërisë ndaj infeksioneve mund të shkaktohet nga disrregullimi i imunitetit dhe/ose neutropenia. Prania e enteropatisë dhe lezioneve të lëkurës kontribuojnë në infeksion.

Dështimi i rritjes mund të fillojë në mënyrë antenatale dhe kaheksia është një simptomë e zakonshme sindromi IPEX. Oka zhvillohet për disa arsye: enteropatia, diabeti mellitus i kontrolluar keq, lirimi i shtuar i citokineve.

Shumica arsye të përbashkëta Vdekjet e pacientëve janë gjakderdhje, sepsë, diarre e pakontrolluar dhe ndërlikime të diabetit. Rezultatet fatale shpesh shoqërohen me vaksinim, infeksione virale dhe efekte të tjera ekzogjene imunostimuluese.

Treguesit laboratorikë të sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë

Raporti CD4+/CD8+ i nëngrupeve të limfociteve T të gjakut periferik është normal në shumicën e pacientëve. Numri i qelizave T HLA-DR+ dhe CD 25+ është rritur. Përgjigja proliferative e limfociteve ndaj mitogjenëve është paksa e reduktuar ose normale. Stimulimi i limfociteve me mitogjenë in vitro çon në rritje të shprehjes së IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dhe ulje të shprehjes së INF-y. Në shumicën e pacientëve, përqendrimet në serum imunoglobulinat IgA, IgG dhe IgM janë normale, vetëm në raste të izoluara U identifikuan hipogamaglobulinemi, ulje të prodhimit të antitrupave specifikë pas vaksinimit dhe ulje të aktivitetit proliferativ të qelizave T. Përqendrimi i IgE është rritur. Eoeinophilia zbulohet shpesh. Autoantitrupat gjenden në shumicën e pacientëve; këto janë antitrupa ndaj qelizave të ishullit pankreatik, insulinës, acidit dekarboksilik. acid glutamik(dekarboksilaza e acidit glutamik - GAD), muskujt e lëmuar, eritrocitet, epiteli i zorrëve, gliadina, antigjenet e veshkave, hormonet e tiroides, keratinocitet.

Ekzaminimi histologjik zbulon atrofi të mukozës së zorrëve, infiltrim të lamina propria dhe shtresës submukoze me qeliza inflamatore. Infiltrimi inflamator është i pranishëm në shumë organe. Në pankreas ka vatra inflamacioni dhe një ulje të numrit ose mungesës së qelizave të ishullit; në mëlçi - kolestaza dhe degjenerimi yndyror; në lëkurë - infiltrimi nga qelizat imune dhe ndryshimet karakteristike të displazisë psoriatike; në veshka - nefriti tubulointersticial, aplazia tubulare fokale, glomerulopatia membranore dhe depozitat imune granulare në membranat bazale glomerulet dhe tubulat.

Trajtimi i sindromës së disrregullimit imunitar të lidhur me X, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë

Terapia kronike imunosupresive, duke përfshirë ciklosporinën A, tacrolimus, kortikosteroidet, infliximab dhe rituximab, ka efekt pozitiv në disa pacientë. Përdorimi afatgjatë tacrolimus është i kufizuar për shkak të toksicitetit. Në shumicën e rasteve, pavarësisht trajtimit, sëmundja vazhdon të përparojë në mënyrë të qëndrueshme.

Transplantimi i qelizave staminale është kryer vetëm në disa pacientë dhe rezultatet e disponueshme nuk na lejojnë të gjykojmë efektivitetin e tij në sindromën IPEX.

Sindroma IPEX është një sindromë e disrregullimit imunitar, poliendokrinopatisë dhe enteropatisë me një lloj trashëgimie recesive të lidhur me X (Imunodisregiilimi, Poliendokrinopatia dhe Enteropatia, e lidhur me X).

Simptomat: Polendokrinopatia (çrregullim në gjëndrat endokrine), manifestohet me zhvillimin e diabetit mellitus tip 1. Në këtë lloj diabeti, qelizat imune sulmojnë dhe shkatërrojnë qelizat e pankreasit që prodhojnë insulinë, një hormon i përfshirë në metabolizmin e glukozës (sheqerit) në trup. Pacientët me IPEX nuk prodhojnë insulinë dhe zhvillojnë një gjendje hiperglicemie - sheqer të lartë në gjak. Është gjithashtu e mundur të zhvillohet tiroiditi autoimun- inflamacion i gjëndrës tiroide të shkaktuar nga një sulm i vetë sistemi i imunitetit, gjëndra tiroide nuk mund të kryejë më funksionet e saj siç duhet (për shembull, metabolizmi i kalciumit në trup është i ndërprerë). Enteropatia (humbje traktit gastrointestinal) manifestohet me diarre të vazhdueshme që fillon para ose gjatë ngrënies, e mundur gjakderdhje të zorrëve. Anemia hemolitike - hemoliza (shkatërrimi) i qelizave të kuqe të gjakut dhe një ulje e sasisë së hemoglobinës. Skuqje të lëkurës sipas llojit të ekzemës (skuqje në lëkurë e shoqëruar me kruajtje dhe qërim). Artriti (inflamacion i kyçeve), limfadenopatia (nyjet limfatike të zmadhuara dhe të dhimbshme), dëmtimi i veshkave. Kaheksi ( shkallë ekstreme rraskapitje). Rritja e ndjeshmërisë ndaj infeksioneve për shkak të pranisë së disrregullimit imunitar (ndërveprimi i dëmtuar i qelizave të sistemit imunitar me njëra-tjetrën dhe me qelizat e tjera) dhe/ose neutropenia (ulja e numrit të neutrofileve - qelizave të sistemit imunitar, funksioni kryesor i të cilit është mbrojtje kundër infeksioneve: pneumoni (inflamacion i mushkërive), peritonit (inflamacion purulent i peritoneumit), sepsë (helmim gjaku), artriti septik(inflamacion purulent i kyçeve).

Sindroma IPEX shoqërohet me mutacione në gjenin FOXP3

Metoda e hulumtimit: Sekuenca e gjenit FOXP3

Enteropatia autoimune është një sëmundje e shkaktuar nga dëmtimi imunitar i zorrëve. Shfaqet klinikisht diarre afatgjatë, e cila fillon gjatë vitit të 1 të jetës. Karakterizohet nga atrofia viloze dhe depërtimi i limfociteve T të aktivizuara në lamina propria të mukozës. Foshnjat me enteropati autoimune kanë qarkullim antitrupa sistemik kundër enterociteve. Ndryshe nga foshnjat me sëmundje të përfshirjes së mikrovileve dhe enteropati me tufa, foshnjat me enteropati autoimune shpesh kanë manifestimet jashtëintestinale autoimunizimi. Përveç kësaj, fëmijët me enteropati autoimune rrallë kanë një histori familjare të diarresë së rëndë infantile. Diarreja shpesh fillon pas tetë javëve të para të jetës dhe ka një përgjigje të dukshme klinike ndaj imunosupresionit të rëndë.

Morfologjikisht, enteropatia autoimune karakterizohet nga një depërtim i dukshëm i limfociteve T të aktivizuara në lamina propria të zorrës së hollë dhe të trashë. Histopatologjia është e ngjashme me sëmundjen celiac, me përjashtim të mungesës relative të limfociteve intraepiteliale. Për më tepër, shumica e pacientëve nuk marrin gluten para fillimit të diarresë. Me enteropati tipike autoimune, materiali i biopsisë duodenale tregon atrofi totale të vileve, hiperplazi të kriptës dhe një infiltrim të dendur të limfociteve dhe qelizave plazmatike në lamina propria të membranës mukoze. Limfocitet intraepiteliale janë të pranishme si në qelizat e epitelit sipërfaqësor ashtu edhe në epitelin e kriptës. Absceset e kriptit gjenden në raste të rënda. Dëmi nuk kufizohet vetëm në zorrën e hollë; në disa fëmijë, ndryshime të ngjashme mund të vërehen në stomak dhe zorrës së trashë. Imunohistokimia zbulon një rritje deri në dhjetëfish të numrit të limfociteve CD3-pozitive brenda epitelit dhe në lamina propria. Atrofia viloze dhe hiperplazia e kriptës janë tipare dytësore të dëmtimit të zorrëve të shkaktuara nga autoimuni.

Nëse dyshohet për enteropati autoimune, imunodefiçenca parësore duhet të përjashtohet. Për shembull, mutacionet në gjenin që kodon nën-njësinë gama CD3 të qelizave T janë përshkruar te fëmijët me diarre të zgjatur në foshnjëri dhe tipare të autoimunitetit.

sindromi IPEX

Sindroma IPEX (disrregullimi imunitar, poliendokrinopatia, enteropatia, trashëgimia e lidhur me X) ka shumë manifestime intestinale të ngjashme me enteropatinë autoimune, duke përfshirë atrofinë villoze me pushtim të theksuar të lamina propria nga qelizat T të aktivizuara.

Baza gjenetike kryesore e sindromës IPEX është një mutacion në gjenin FOXP3. FOXP3, i quajtur gjithashtu scurfin, është një faktor transkriptimi i përfshirë në përhapjen e qelizave CD4+ T. Fëmijët që kanë enteropati autoimune, diabet të varur nga insulina, sëmundje tiroide, iktiozë ekzematoze ose anemi hemolitike, ose që kanë një vëlla me manifestime të ngjashme, duhet të ekzaminohen me kujdes për mutacionin FOXP3.

Mekonium dhe çrregullime të ngjashme

Mekonium - përmbajtja e zorrës së trashë dhe pjesëve distale zorra e holle foshnjë e porsalindur. Ka një konsistencë rrëshqitëse dhe ngjyrë nga jeshile e errët në të zezë. Përbërja e mekoniumit dominohet nga uji (75%), në të cilin përzihen glikoproteinat mukoze, luspat me brirë të gëlltitur, sekrecionet gastrointestinale, biliare, enzimat pankreatike, proteinat e plazmës, mineralet dhe lipidet. Më shumë se 90% e të porsalindurve të shëndoshë me afat të plotë kalojnë mekonium gjatë 24 orëve të para pas lindjes në një sasi mesatare prej 200 ml dhe pothuajse të gjithë brenda 48 orëve. Çrregullimet në kalimin e mekoniumit janë për shkak të përbërjes së tij të pazakontë (për shembull, në pacientët me fibrozë cistike) ose çrregullime në lëvizshmërinë e zorrëve (për shembull, sëmundja e Hirschsprung).

Ileus meconeal

Ileusi mekoneal është një pengesë e mekoniumit shumë viskoz dhe të trashur tek të porsalindurit. Pothuajse të gjitha rastet janë manifestimi fillestar fibroza cistike (10% e pacientëve me fibrozë cistike lindin me të). Rrallë meconeal obstruksioni i zorrëve kanë fëmijë me defekte te lindjes pankreasi ose kanali pankreatik pa fibrozë cistike, por këto përbëjnë më pak se 5% të rasteve. Diagnoza e fibrozës cistike duhet të bëhet në bazë të testeve serike të djersës në çdo foshnjë me ileus meconeal. NË rast klasik E treta distale e ileumit është pothuajse normale në diametër, por lumeni është i mbushur me mekonium të dendur, gri dhe të ngurtë. Një e treta e mesme e ileumit, afër obstruksionit të mekonit, është e zgjeruar dhe e mbushur me mekonium xhelatinoz të errët ose të ngjashëm me katranin. Koloni me obstruksion intestinal mekoneal është i zbrazët gjatë jetës embrionale, kështu që diametri i tij është më i vogël se normalja.

Mikroskopikisht: lumeni distal është i mbushur me mekonium hipereozinofilik, fokalisht të kalcifikuar. Gjëndrat e zorrëve zgjerohen dhe mbushen me sekrecion hipereozinofilik, i cili lidhet me mekoniumin që ndodhet në lumen. Nëse ndodh perforimi i zorrëve në mitër, foshnja do të ketë gjithashtu peritonit mekoneal. Rreth gjysma e pacientëve me ileus mekoneal zhvillojnë peritonit ose një ndër komplikimet e tjera, që përfshijnë atrezinë dhe membranat intestinale.

Peritoniti mekoneal

Perforimi intestinal që ndodh në mitër çon në çlirimin e mekoniumit në zgavrën e barkut me zhvillimin e peritonitit të shkaktuar kimikisht me inflamacion steril, fibrozë dhe kalcifikim karakteristik. Midis 33 dhe 50% e pacientëve me peritonit mekoneal kanë ileus mekoneal dhe fibrozë cistike. Në gjysmën e pacientëve, zhvillimi i perforimit është dytësor ndaj obstruksionit intrauterin intestinal i shkaktuar nga atrezia, dëmtimi i rrotullimit të zorrëve me membranat dhe herniet mezenterike. Në të tjera, shkaku i perforimit të zorrëve besohet të jetë intrauterine insuficienca vaskulare. Makroskopikisht, peritoniti zakonisht organizohet me kalcifikim dhe shpesh ngjitje të dendura të zorrëve. Ndonjëherë ndodh një pseudokist mekoneal - një akumulim i mekoniumit të butë i kufizuar nga fibroza peritoneale. Mikroskopikisht: prania e pigmentit biliar në hapësirën peritoneale, fibroza me ngjyrë dhe kalcifikim. Inflamacioni është zakonisht kronik në formën e një përgjigje produktive ndaj trup i huaj dhe kalcifikim. Meqenëse zorra e trashë e fetusit është steril, shkalla e inflamacionit është shumë më e vogël se në rastet e peritonitit pas lindjes.

Prizë mekoneale

Priza mekoneale është një sindromë e obstruksionit të zorrës së trashë neonatale për shkak të pranisë së mekoniumit të induruar, zakonisht në zorrën e trashë të majtë, ose shfaqet tek foshnjat me peshë shumë të ulët të lindjes. ileum ose zorrës së trashë proksimale. Është një gjendje shumë më pak serioze se ileusi mekoneal, por mund të ketë një të ngjashme foto klinike Priza zakonisht shkëputet pas një klizme. Sindroma e prizës mekoneale mund të shfaqet herë pas here te pacientët me fibrozë cistike. Është e rëndësishme që sëmundja e Hirschsprung të përjashtohet gjithashtu. Megjithatë, shumica e foshnjave me impakt meconeal nuk kanë asnjërën nga këto kushte.

Enteropatia me tufa

Enteropatia me tufa (displazia e epitelit të zorrëve) manifestohet në muajt e parë të jetës me diarre kronike ujore dhe me vonesë në zhvillimin fizik.

Disa pacientë kanë shenja të dismorfisë së fytyrës. Shkaku i sëmundjes është i panjohur. Mund të ketë një defekt gjenetik.

Me anë të mikroskopisë së dritës, gjetjet tipike në biopsitë jejunale nga foshnjat me enteropati të tufave përfshijnë atrofinë totale ose të pjesshme të vilës, hiperplazinë e kriptës dhe normale ose pak të rritura. qelizat inflamatore në lamina propria të mukozës. Ndryshe nga sëmundja celiake ose enteropatia autoimune, numri i limfociteve intraepiteliale në enteropatinë tufale nuk është rritur dukshëm. Një tipar karakteristik është prania e "tufave" fokale të epitelit të përbëra nga enterocite të mbushura fort me rrumbullakim të membranës citoplazmike apikale, gjë që çon në një konfigurim në formë loti të të prekurit. qeliza epiteliale. Këto ndryshime morfologjike mund të vazhdojnë për shumë vite, me disa ndryshime në arkitekturën e vileve me kalimin e kohës. Ne ndryshim nga semundja e inkluzionit te mikrovileve, reaksioni PHI ne rastet e enteropatise tufaze tregon ngjyrosje fine lineare te siperfaqes membranore apikale pa ngjyrosje ne citoplazmen e enterociteve. Nga mikroskopi elektronik, organelet citoplazmike janë të paprekura. Mikrovilet e kufirit të furçës mund të shkurtohen, por nuk ka përfshirje të mikrovileve ose trupave vezikularë. Është raportuar një rritje në numrin dhe gjatësinë e desmozomeve ndërmjet enterociteve të tufave.

Prognoza afatgjatë e sëmundjes është e ndryshueshme. Në rastet më të rënda, pacientët kërkojnë ushqim parenteral për t'u siguruar që marrin kalori të mjaftueshme për të mbijetuar. lartësi normale dhe zhvillimit.

Kushtet e shkaktuara nga çrregullimi imuniteti qelizor(Defekti i qelizave T) janë sindroma të rënda të imunodefiçencës së kombinuar. Në disa pacientë, këto forma të mungesës së imunitetit mund të shkaktojnë të rënda sëmundje të rrezikshme(madje kërcënuese për jetën), ndërsa të tjerët kanë vetëm probleme të vogla shëndetësore. Le të ndalemi më në detaje në sëmundjet që zhvillohen kur imuniteti qelizor është i dëmtuar.

Kandidiaza kronike e lëkurës dhe mukozave

Kandidiaza (mëllenjë) zhvillohet kur lëkura dhe mukozat dëmtohen nga një infeksion mykotik. Infeksioni në në raste të rralla mund të përhapet në organet e brendshme.

Predispozita për zhvillimin e kandidiazës ekziston me mungesë selektive të qelizave T. Trajtimi i kandidiazës kërkon përdorimin e barnave speciale antifungale (disa pacientë duhet t'i nënshtrohen terapisë së mirëmbajtjes gjatë gjithë jetës së tyre).

Kondrodisplazia metafizare

Kjo sëmundje është një çrregullim i mungesës së imunitetit autosomik recesiv. E zakonshme në martesat familjare. Pacientët që vuajnë nga kondrodisplazia metafizare kanë flokë të imët, të brishtë dhe janë shumë të ndjeshëm ndaj infeksioneve virale. Në disa raste, sëmundja mund të shërohet me transplant të palcës së eshtrave.

Sindroma limfoproliferative e lidhur me X

Sindroma limfoproliferative e lidhur me X karakterizohet nga rritja e ndjeshmërisë ndaj virusit Epstein-Barr. Virusi Epstein-Barr mund të shkaktojë zhvillimin e sëmundjeve të rrezikshme (mononukleoza infektive, anemi aplastike, kanceri i nyjeve limfatike, lija e dhenve, vaskuliti, herpesi).

Vlen të theksohet se kjo sëmundje trashëgohet vetëm nga meshkujt.

sindromi IPEX

Sindroma IPEX (imunodrregullimi i lidhur me X) mund të shkaktojë zhvillimin e sëmundjeve të ndryshme autoimune (në veçanti diabetin), si dhe diarre dhe ekzemë kronike. Sindroma IPEX prek vetëm meshkujt. Trajtimi për sindromën IPEX përbëhet nga një kurs imunosupresiv i ndjekur nga transplantimi i palcës kockore. Rezultatet e trajtimit janë zakonisht të favorshme.

Sëmundja venookluzive e mëlçisë

Sëmundja venookluzive e mëlçisë është një formë jashtëzakonisht e rrallë e mungesës së imunitetit që trashëgohet në një mënyrë autosomale recesive me dëmtim të qelizave T dhe B. Pacientët që vuajnë nga kjo mungesë imuniteti janë të predispozuar për të zhvilluar infeksione mykotike. Ata gjithashtu mund të kenë një sasi të pamjaftueshme trombocitet dhe mëlçia e zmadhuar. Trajtimi konsiston në transplantimin e mëlçisë.

Diskeratoza kongjenitale

Kjo sindromë shkakton zhvillimin e mikrocefalisë dhe pancitopenisë. Fatkeqësisht, terapia për këtë sëmundje është jashtëzakonisht komplekse dhe shpesh nuk e ndihmon pacientin të arrijë një kurë.

sindromi ICF

Sindroma ICF (sindroma e mungesës së imunitetit, paqëndrueshmëria e centromerit dhe anomalitë e fytyrës) trashëgohet nga të dy prindërit për shkak të defekteve në ADN. Pacientët kanë tipare jonormale të fytyrës (makroglosia) dhe një ndjeshmëri të shtuar ndaj sëmundjeve bakteriale. Një trajtim i mundshëm është transplantimi i qelizave staminale alogjene.

Sindroma Netherton

Sindroma Netherton është një çrregullim shumë i rrallë me trashëgimi autosomale recesive. Pacientët kanë një numër normal të qelizave T, por numri i tyre i qelizave B është zvogëluar. Pacientët janë të predispozuar ndaj sëmundjes

sindromi i proteinave), duke luajtur rol i rendesishem në funksionimin e citoskeletit. Rregullon polimerizimin e aktinës. Funksioni normal i kësaj proteine ​​është i nevojshëm për lëvizshmërinë e plotë të qelizave, polarizimin e tyre, formimin e filopodive gjatë kemotaksës, ngjitjen e qelizave dhe formimin e sinapsit imunitar gjatë ndërveprimit të qelizave të sistemit imunitar.

Në varësi të vendndodhjes së mutacioneve dhe gjatësisë së rajonit të gjenit të prekur, zhvillohen tre lloje: variant klinik sëmundjet: sindroma Wiskott-Aldrich e plotë (pasojë e delecioneve) dhe variante me manifestim të izoluar të trombocitopenisë ose neutropenisë. Paraqitja klasike e sindromës Wiskott-Aldrich karakterizohet nga trombocitopeni me trombocite të vogla, ekzemë dhe infeksione të përsëritura.

Sindroma Wiskott-Aldrich karakterizohet nga çrregullime të shumta në sistemin imunitar, duke prekur kryesisht aktivitetin fagocitar dhe citolitik të qelizave. imuniteti i lindur, d.m.th. Funksionet më të varura nga lëvizja e qelizave dhe pjesëmarrje aktive citoskelet. Ndërprerja e formimit të sinapsës imune ndërmjet limfociteve T dhe APC-ve ndikon në të gjitha manifestimet e imunitetit adaptiv.

Ataksi-telangjiektazi (sindroma Louis-Bar)

Një sëmundje trashëgimore e shkaktuar nga një defekt në gjenin ATM (Ataxia telangiectasia mutated). I referohet sëmundjeve të bazuara në sindromën e prishjeve kromozomale. Sëmundja zhvillohet si rezultat i mutacioneve që ndodhin në çdo pjesë të gjenit ATM. Rezultati i mutacioneve mund të jetë një mungesë e plotë ose dobësim i sintezës së proteinave ATM, si dhe sinteza e një proteine ​​funksionalisht të dëmtuar.

Proteina ATM është një proteinë kinazë serine treonine. Funksioni i tij kryesor është të inicojë sinjale riparimi për prishjet e ADN-së me dy zinxhirë që ndodhin si në kushte fiziologjike (gjatë mejozës, rirregullimi i gjeneve V të receptorëve të njohjes së antigjenit, etj.) dhe të shkaktuara nga faktorë të jashtëm (për shembull, rrezatimi jonizues). Kur ndodhin thyerje të ADN-së, kinaza ATM autofosforilohet dhe ndryshon nga forma dimerike në monomerike. ATM kinaza siguron fosforilimin e proteinave të kompleksit MRN dhe faktorëve shoqërues që kryejnë drejtpërdrejt riparimin e ADN-së. Në rastin e një numri të vogël këputjesh, ato e kryejnë me sukses këtë funksion. Nëse riparimi i suksesshëm është i pamundur, zhvillohet apoptoza, e shkaktuar nga faktori p53. Mungesa e riparimit të plotë të ADN-së shkakton paqëndrueshmëri të gjenomit, gjë që rezulton në një rritje të ndjeshmërisë ndaj radios të qelizave dhe frekuencës së zhvillimit. tumoret malinje, veçanërisht limfomat dhe leuçemitë.

Më karakteristike shenjë klinike ataksi-telangiektazi - ataksi në rritje, e manifestuar me ndryshime në ecje. Shkaktohet nga neurodegjenerimi me atrofi cerebelare. Zhvillimi i proceseve neurodegjenerative shoqërohet me faktin se gjatë maturimit të neuroneve të trurit ndodhin procese të rikombinimit të ADN-së, të shoqëruara me thyerje të dyfishta. Një tjetër simptomë që i jep sëmundjes emrin, telangjiektazia, është një zgjerim i vazhdueshëm i enëve të gjakut të syrit dhe të fytyrës.

Riparimi i dëmtuar i prishjeve të ADN-së që ndodhin gjatë maturimit të limfociteve T dhe B gjithashtu qëndron në themel të mungesës së imunitetit të vërejtur në ataksi-telangjiektazi. Mungesa e imunitetit manifestohet në bakteriale dhe virale të përsëritura kronike sëmundjet infektive aparati bronkopulmonar, i cili zakonisht shkakton vdekjen e pacientit.

Sindroma Nijmegen

Nijmegen është qyteti në Holandë ku u përshkrua për herë të parë sindroma. Kjo sëmundje trashëgimore klasifikohet si një sindromë e prishjeve kromozomale e shoqëruar me formimin e paqëndrueshmërisë së gjenomit. Zhvillimi i kësaj sëmundjeje shoqërohet me një mutacion në gjenin NBS1, produkti i të cilit, nibrina, është i përfshirë në riparimin e ADN-së si pjesë e kompleksit MRN, duke qenë një substrat për fosforilimin nga proteina kinaza ATM. Në këtë drejtim, si patogjeneza ashtu edhe manifestimet klinike të sindromës Nijmegen praktikisht përkojnë me ato të ataksi-telangjiektazisë. Në të dyja rastet zhvillohen ndryshime neurodegjenerative, por në sindromën Nijmegen mbizotërojnë dukuritë e mikrocefalisë, pasi proceset e rikombinimit të ADN-së ndodhin edhe gjatë maturimit të neuroneve të trurit.

Sindroma limfoproliferative autoimune

Sëmundja karakterizohet nga apoptoza e dëmtuar dhe limfoproliferimi jo malinj i shoqëruar, hiperimunoglobulinemia, proceset autoimune dhe një rritje në përmbajtjen e qelizave CD3+ CD4-CD8- në gjak. Mutacionet që qëndrojnë në bazë të sindromës më së shpeshti lokalizohen në gjenin TFRRSF6, i cili kodon receptorin Fas (CD95). Vetëm mutacionet që shkaktojnë ndryshime në rajonin ndërqelizor të molekulës CD95 çojnë në manifestime klinike. Më rrallë, mutacionet prekin ligand Fas dhe gjenet kaspase 8 dhe 10 (shih seksionin 3.4.1.5). Mutacionet manifestohen me shprehje të dobësuar të molekulave të koduara nga gjeni përkatës dhe me dobësim ose mungesë të plotë të transmetimit të sinjalit apoptotik.

Sindroma limfoproliferative e lidhur me X

Një imunodefiçencë e rrallë e karakterizuar nga një përgjigje e çoroditur antivirale, antitumorale dhe imune. Agjenti shkaktar i sindromës limfoproliferative të lidhur me X është virusi Epstein-Barr. Virusi hyn në qelizat B përmes ndërveprimit të molekulës gp150 të mbështjellësit viral me receptorin CD21 në membranë qelizore. Në pacientët me sindromën limfoproliferative të lidhur me X, ndodh aktivizimi poliklonal i qelizave B dhe ndodh replikimi i papenguar viral.

Infeksioni me virusin Epstein-Barr në sindromën limfoproliferative të lidhur me X është rezultat i një mutacioni në gjenin SH2D1A, që kodon proteinën përshtatëse SAP [ Proteina e lidhur me molekulën e aktivizimit limfocitar sinjalizues (SLAM).]. Domeni SH2 i proteinës SAP njeh një motiv tirozine në pjesën citoplazmike të SLAM dhe një sërë molekulash të tjera. Proceset që zhvillohen në qelizat e sistemit imunitar pas aktivizimit të ndërmjetësuar përmes receptorit SLAM luajnë një rol kryesor në imunitetin antiviral. Receptori SLAM shprehet në timocite, qelizat T-, B-dendritike dhe makrofagët. Shprehja rritet kur qelizat aktivizohen. Efekti rregullues i proteinës SAP shoqërohet me shtypjen e aktivitetit të tirozinës fosfatazave në

4.7. Imunodeficiencat

në lidhje me SLAM. Në mungesë të SAP, fosfataza SH-2 lidhet lirshëm me receptorin SLAM, e defosforilon atë dhe pengon transduksionin e sinjalit. Efektorët kryesorë të mbrojtjes antivirale, qelizat T dhe NK, nuk aktivizohen, gjë që çon në përhapjen e pakontrolluar të virusit Epstein-Barr. Përveç kësaj, SAP lehtëson ndërveprimin e Fyn tirozinës kinazës me receptorin SLAM, i cili promovon transmetimin e sinjalit të aktivizimit.

Në manifestimet e ndryshme klinike të sindromës limfoproliferative të lidhur me X, më e qëndrueshme është fulminant. Mononukleoza infektive, çrregullime limfoproliferative beninje dhe malinje, si dhe disgamaglobulinemia ose hipogamaglobulinemia. Ndër lezionet lokale, mbizotëron dëmtimi i mëlçisë, i shkaktuar nga infiltrimi i qelizave B të infektuara me virusin Epstein-Barr dhe qelizave T të aktivizuara, gjë që çon në nekrozë të indit të mëlçisë. Dështimi i mëlçisë- një nga shkaqet kryesore të vdekjes në pacientët me sindromën limfoproliferative të lidhur me X.

sindromi IPEX

Sindroma e lidhur me X e disrregullimit imunitar, poliendokrinopatia dhe enteropatia ( Disrregullim imunitar, poliendokrinopati, enteropati sindroma e lidhur me X) zhvillohet si pasojë e mutacioneve në gjenin FOXP3, i vendosur në kromozomin X. FOXP3 është një “gjen kryesor” përgjegjës për zhvillimin e qelizave T rregullatore të fenotipit CD4+ CD25+. Këto qeliza luajnë një rol qendror në frenimin e aktivitetit të kloneve autospecifike të limfociteve T në periferi. Një defekt në gjenin FOXP3 shoqërohet me mungesën ose mungesën e këtyre qelizave dhe dezinhibimin e proceseve të ndryshme autoimune dhe alergjike.

Sindroma IPEX manifestohet në zhvillimin e lezioneve të shumta autoimune të organeve endokrine, traktit tretës dhe sistemit riprodhues. Kjo sëmundje fillon në mosha e hershme dhe karakterizohet nga dëmtimi i një numri organesh endokrine (diabeti mellitus i tipit I, tiroiditi) me nivele të larta autoantitrupash, enteropati të rëndë, kaheksi, shtat të shkurtër, manifestimet alergjike(ekzemë, alergji ushqimore, eozinofili, rritje të nivelit të IgE), si dhe ndryshime hematologjike (anemi hemolitike, trombocitopeni). Fëmijët e sëmurë (djemtë) vdesin gjatë vitit të parë të jetës nga sëmundje të përsëritura të rënda infektive.

sindromi APECED

Polendokrinopatia autoimune, kandidiaza, distrofia ektodermale ( Polendokrinopatia autoimune, kandidiaza, distrofia ektodermale) është një sindromë autoimune e shkaktuar nga një defekt në përzgjedhjen negative të timociteve. Shkaku i tij janë mutacionet e gjenit AIRE, përgjegjës për shprehjen ektopike të proteinave specifike të organeve në qelizat epiteliale dhe dendritike të palcës së timusit, përgjegjëse për përzgjedhjen negative (shih seksionin 3.2.3.4). Procesi autoimun prek kryesisht gjëndrat paratiroide dhe gjëndrat mbiveshkore, si dhe ishujt e pankreasit (zhvillohet diabeti i tipit I), gjëndër tiroide, organet gjenitale.

Shpesh shoqërohet me zhvillimin e kandidiazës. Identifikohen gjithashtu defekte në morfogjenezën e derivateve të ektodermës.

Kur merret parasysh spektri imunodefiçencat primare Vlen të përmendet mungesa e njësive nozologjike të lidhura me patologjinë e qelizave NK. Deri më sot, janë përshkruar pak më shumë se një duzinë mutacionesh që ndikojnë në funksionin e këtyre qelizave te individët, duke sugjeruar se mungesat e imunitetit që prekin në mënyrë selektive qelizat NK janë jashtëzakonisht të rralla.

4.7.2. Infeksioni HIV dhe sindroma e mungesës së imunitetit të fituar

Përveç mungesës së imunitetit parësor, e vetmja sëmundje për të cilën dëmtimi i sistemit imunitar është baza e patogjenezës dhe përcakton simptomat është sindroma e mungesës së imunitetit të fituar (AIDS; Sindromi i mungesës së imunitetit të fituar- SIDA). Vetëm ajo mund të njihet si një sëmundje e pavarur e fituar e mungesës së imunitetit.

Historia e zbulimit të SIDA-s daton në vitin 1981, kur Qendra për Kontrollin e Sëmundjeve (SHBA, Atlanta) publikoi një raport nga grupe mjekësh nga Nju Jorku dhe Los Anxhelosi rreth sëmundje e pazakontë, i regjistruar mes meshkujve homoseksualë. Karakterizohej nga një formë e rëndë pneumonie e shkaktuar nga myku oportunist Pneumocystis carinii. Raportet pasuese siguruan të dhëna për zgjerimin e grupit të pacientëve dhe siguruan të dhëna për praninë e mungesës së imunitetit të lidhur me rënie të mprehtë përmbajtja në qarkullimin e limfociteve T CD4+, e shoqëruar me zhvillimin proceset infektive, e cila mund të shkaktohet, përveç Pneumocystis, nga patogjenë të tjerë fakultativë. Disa pacientë zhvilluan sarkoma e Kaposit, e cila u karakterizua nga një ecuri agresive që ishte e pazakontë për të. Në kohën kur u publikuan këto materiale, 40% e pacientëve të identifikuar kishin vdekur. Më vonë doli se epidemia e sëmundjes kishte kapur tashmë Afrikën ekuatoriale, ku sëmundja përhapet kryesisht përmes kontaktit seksual heteroseksual. Komuniteti mjekësor ndërkombëtar jo vetëm që njohu ekzistencën e një forme të re nozologjike - "sindromi i fituar i mungesës së imunitetit" ( Sindromi i imunodefiçencës së fituar), Por

Dhe shpalli fillimin e një pandemie të kësaj sëmundjeje. Një debutim i tillë dramatik i SIDA-s tërhoqi vëmendjen universale, duke shkuar përtej mjedisit profesional. NË Shkenca mjekesore, veçanërisht në imunologji, problemi i SIDA-s ka ndikuar ndjeshëm në shpërndarjen e përpjekjeve dhe financave në zhvillim. kërkimin shkencor. Kjo ishte hera e parë që një sëmundje e lidhur me një lezion mbizotërues të sistemit imunitar doli të ishte kaq domethënëse në aspektin shkencor dhe social.

TE data e fillimit të vitit 2007 Ishin 43 milionë njerëz të infektuar me HIV, nga të cilët 25 milionë vdiqën, rritja vjetore e këtij numri është 5 milionë dhe shkalla vjetore e vdekshmërisë është 3 milionë. 60% e të infektuarve jetojnë në Afrikën Sub-Sahariane.

Në vitin 1983, pothuajse njëkohësisht në Francë [L. Montagnier (L. Montagnier)]

Dhe Shtetet e Bashkuara të Amerikës [R.S. Gallo ( R.C. Gallo)] u përcaktua

4.7. Imunodeficiencat

natyra virale e SIDA-s dhe agjenti shkaktar i saj, HIV (virusi i mungesës së imunitetit të njeriut, Virus mungesës së imunitetit njerëzor - HIV). I përket retroviruseve, d.m.th. viruset në të cilët ARN shërben si bartës i informacionit trashëgues dhe lexohet me pjesëmarrjen e transkriptazës së kundërt. Ky virus i përket nënfamiljes së lentiviruseve - viruseve me veprim të ngadaltë duke shkaktuar sëmundje me të gjatë periudhë inkubacioni. Gjinia HIV përfshin specien HIV-1, që është agjenti shkaktar i formës tipike të SIDA-s, dhe HIV-2, i cili ndryshon nga HIV-1 në detajet strukturore dhe veprim patogjen, por në skicë e përgjithshme të ngjashme me të. HIV-2 shkakton një variant më të butë të sëmundjes, që gjendet kryesisht në Afrikë. Informacioni i mëposhtëm zbatohet kryesisht për HIV-1 (përveç rasteve kur shënohet ndryshe). Ekzistojnë 3 grupe të HIV-it - M, O dhe N, të ndarë në 34 nëntipe.

Pikëpamja aktuale e pranuar është se HIV-1 e ka origjinën nga një virus shimpanze në Afrikën Perëndimore (me shumë mundësi në Kamerun, një vend endemik HIV) rreth viteve 1930. HIV-2 e ka origjinën nga virusi simian SIVsm. Variantet e HIV-1 shpërndahen në mënyrë të pabarabartë në mbarë botën. Në vendet e zhvilluara perëndimore mbizotëron nëntipi B, në Evropën qendrore dhe Rusia - nëntipet A, B dhe rekombinantët e tyre. Variantet e tjera mbizotërojnë në Afrikë dhe Azi, me të gjitha nëntipet e njohura të HIV-it të pranishëm në Kamerun.

Morfologjia, gjenet dhe proteinat e virusit të mungesës së imunitetit të njeriut

Struktura e HIV është paraqitur në Fig. 4.46. Virusi ka një diametër prej rreth 100 nm. Ajo është e rrethuar nga një guaskë nga e cila në formë kërpudha

Guaskë

Proteinat dhe enzimat nukleokapsidike

Nukleokapsid

Oriz. 4.46. Skema e strukturës së virusit të imunitetit të njeriut 1 (HIV-1)

Kapitulli 4. Imuniteti në mbrojtjen dhe dëmtimin e organizmit...

Oriz. 4.47. Struktura e gjenomit të virusit të imunitetit të njeriut 1 (HIV-1). Tregohet vendndodhja e gjeneve në dy molekula ARN të virusit

gjemba, pjesa e jashtme e të cilave formohet nga proteina mbështjellëse gp120, dhe pjesët ngjitur me membranën dhe ato transmembranore formohen nga proteina gp41. Spikat përfaqësojnë trimerë të këtyre molekulave. Këto proteina janë të përfshira në ndërveprimin midis virusit dhe qelizës pritëse, dhe përgjigja imune e kësaj të fundit drejtohet kryesisht kundër tyre. Më e thellë është shtresa e matricës, e cila vepron si kornizë. Pjesa e mesme e virusit formohet nga një kapsidë në formë koni, e cila përmban ARN gjenomike. Nukleoproteinat dhe enzimat lokalizohen gjithashtu këtu: transkriptaza e kundërt (p66/p51), integraza (p31-32), proteaza (p10) dhe RNaza (p15).

Struktura gjenetike e HIV dhe proteinat e koduara nga gjenet e tij janë paraqitur në Fig. 4.47. Në dy molekula të ARN-së me një zinxhir me një gjatësi totale prej 9,2 kb, lokalizohen 9 gjene që kodojnë 15 proteina HIV. Sekuencat që kodojnë strukturat e virusit janë të kufizuara në skajet 5' dhe 3' nga përsëritjet e gjata terminale (LTR - Përsëritjet e gjata të terminalit), të cilat kryejnë funksione rregullatore. Gjenet strukturore dhe rregullatore mbivendosen pjesërisht. Gjenet kryesore strukturore janë 3 - gag, pol dhe env. Gjeni gag përcakton formimin e antigjeneve specifike të grupit të bërthamës - nukleoidit dhe matricës. Gjeni pol kodon polimerazën e ADN-së (transkriptazën e kundërt) dhe proteinat e tjera nukleotide. Gjeni env kodon formimin e proteinave mbështjellëse të përmendura më sipër. Në të gjitha rastet, produkti i gjenit primar përpunohet, d.m.th. zbërthehet në proteina më të vogla. Gjenet rregullatore janë të vendosura midis gjeneve pol dhe env (gjenet vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) dhe, përveç kësaj, zënë pjesën 3'-terminale të gjenomit (fragmente të gjeneve tat dhe rev, gjen nef ). Proteinat e koduara nga gjenet rregullatore janë të rëndësishme për formimin e virionit dhe marrëdhënien e tij me qelizën. Nga këto, proteinat më të rëndësishme janë tat, një transaktivizues transkriptimi dhe nef (27 kDa), rregullatori i tij negativ. Proteina nef e dëmtuar zbulohet në "mëlçitë e gjata" të infektuara me HIV, të cilët nuk përjetojnë përparim të sëmundjes.

Më të rëndësishmet për imunologjinë e infeksionit HIV, diagnostikimin dhe zhvillimin e qasjeve ndaj imunoterapisë së AIDS-it janë proteinat e mbështjelljes gp120 dhe gp41. Gjeni env është i lidhur me ndryshueshmëri jashtëzakonisht të lartë të HIV. Gjeni përmban 5 rajone konstante (C) dhe pesë të ndryshueshme (V); në këtë të fundit, sekuenca e aminoacideve ndryshon nga një izolim i virusit në tjetrin me 30-90%. Laku i ndryshueshëm V3 është veçanërisht i rëndësishëm për imunogjenitetin. Frekuenca e mutacioneve në gjenin env është 10-4-10-5 ngjarje për gjenom për cikël, d.m.th. 2-3 renditje të madhësisë më të larta se frekuenca normale e mutacioneve të gjeneve. Një pjesë e konsiderueshme e molekulës është e zënë nga mbetjet e karbohidrateve.

4.7. Imunodeficiencat

Infeksioni i qelizave me virusin e mungesës së imunitetit të njeriut

Procesi i infektimit të qelizave njerëzore nga HIV dhe riprodhimi i tij pasues përfshin disa faza. Në fazën e hershme të ciklit jetësor, mund të dallohen fazat e mëposhtme:

– lidhja e HIV në sipërfaqen e qelizës (pritja);

– shkrirja e membranave të virusit dhe qelizës dhe depërtimi i virusit në qelizë (bashkimi dhe "zhveshja");

– fillimi i transkriptimit të kundërt; formimi i një kompleksi paraintegrues;

– transporti i kompleksit të paraintegrimit në nukleoplazmë;

– integrimi i provirusit në gjenomën e qelizës.

TE Fazat e fazës së vonë të ciklit jetësor të HIV përfshijnë:

– transkriptimi i ARN-së virale në matricën e ADN-së së integruar provirale;

– eksportimi i ARN-së virale në citosol;

– përkthimi i ARN-së virale, përpunimi i proteinave;

– montimi i një grimce virale në një membranë qelizore;

– lirimi i virionit të sapoformuar.

bazë porta e hyrjes infeksionet - mukozat e traktit gjenitourinar dhe tretës. Depërtimi i virusit në trup lehtësohet shumë në prani të dëmtimit të mukozës, por infeksioni është i mundur edhe në mungesë të tyre. Në këtë rast, virusi kapet nga proceset e qelizave dendritike që depërtojnë në lumenin e organit. Në çdo rast, qelizat dendritike janë të parat që ndërveprojnë me HIV. Ata e transportojnë virusin në nyjen limfatike rajonale, ku infekton qelizat T CD4+ nëpërmjet ndërveprimit të qelizave dendritike me limfocitet T gjatë paraqitjes së antigjeneve.

Pritja e HIV është për shkak të njohjes reciproke të trimerit të proteinës së virusit gp120 dhe glikoproteinës membranore CD4 të qelizës pritëse. Rajonet përgjegjëse për ndërveprimin e tyre janë të lokalizuara në të dy molekulat. Në molekulën gp120, rajoni i treguar ndodhet në pjesën e tij C-terminale (mbetjet 420-469), përveç kësaj, ka edhe 3 rajone të tjera të rëndësishme për formimin e vendit të ndërveprimit me CD4, dhe një rajon (254-274) përgjegjëse për depërtimin e virusit në qelizë pas lidhjes me membranën CD4. Në molekulën CD4, vendi i lidhjes për gp120 ndodhet në domenin N-terminal V (D1) dhe përfshin sekuencat e mbetjeve 31-57 dhe 81-94.

Meqenëse molekula CD4 shërben si receptor për HIV-in, diapazoni i qelizave të synuara të këtij virusi përcaktohet nga shprehja e tij (Tabela 4.20). Natyrisht, objektivat kryesore të tij janë limfocitet T CD4+, si dhe timocitet i papjekur që shprehin të dy korceptorët (CD4 dhe CD8). Qelizat dendritike dhe makrofagët që shprehin dobët CD4 në membranë janë gjithashtu të infektuara në mënyrë efektive me virusin dhe shërbejnë si prodhues aktivë të tij (përsëritja e HIV në qelizat dendritike është edhe më e lartë se në limfocitet T). Objektivat e HIV përfshijnë gjithashtu qeliza të tjera që përmbajnë të paktën sasi të vogla të CD4 në sipërfaqe - eozinofile, megakariocite, qeliza endoteliale, disa epiteliale (epiteli timik, qelizat M të zorrëve) dhe qelizat nervore (neuronet, qelizat mikrogliale, astrocitet, oligodendrocitet), spermatozoidet , qelizat e korioallantois, muskujt e strijuar.

680 Kapitulli 4. Imuniteti në mbrojtjen dhe dëmtimin e organizmit...

Tabela 4.20. Gjendja e parametrave imunologjikë në sindromën e mungesës së imunitetit të fituar

Indeksi	Paraklinike	Faza klinike
		manifestimet
Numri i limfociteve
	Normal ose i reduktuar	Më pak se 200 qeliza për
		1 µl gjak
	Normal ose i rritur	Normal ose i reduktuar
		(përqindja mund të jetë
Raporti CD4+ /CD8+
Raporti Th1/Th2	Normal ose i reduktuar
Aktiviteti i citotoksicitetit	Promovuar
qelizat T ical
Përgjigja e qelizave T	Normal ose i reduktuar	Tepër në depresion
ndaj mitogjenëve
	Normal ose i reduktuar
Antigjenemia	Shfaqet në	Në mungesë
	2-8 javë
Antitrupat në qarkullim	Zakonisht shfaqen pas	i pranishëm
Faktorët e tretshëm në	Format e tretshme të zinxhirit α IL-2R, CD8, TNFR,
qarkullimi	β2-mikroglobulina, neopterina
		Funksioni i reduktuar
Indet limfoide, gjithashtu	Ulje e hershme e përmbajtjes	Shtypje e fortë
cituar me mukozë	Reduktimi i qelizave T CD4+	Qelizat T, veçanërisht nëngrupet
predha të trasha		Popullatat CD4+
Imuniteti i lindur	Normal ose në depresion	Në depresion

Molekulat shtesë të nevojshme për depërtimin e HIV në qeliza janë korceptorët e tij - 2 receptorë kemokine: CXCR4 (receptor për kemokinën CXCL12) dhe CCR5 (receptor për kemokinat CCL4 dhe CCL5). Në një masë më të vogël, roli i receptorit është i natyrshëm në më shumë se një duzinë receptorë kemokine. CXCR4 shërben si një korceptor për shtamet e HIV-1 të kultivuara në linjat qelizore T dhe CCR5 për shtamet e kultivuara në linjat makrofagësh (është i pranishëm në makrofagët, qelizat dendritike dhe gjithashtu në qelizat T CD4+). Të dy këta receptorë klasifikohen si rodopsinë, duke transmetuar një sinjal në qelizë përmes proteinës G të lidhur me ta (shih seksionin 4.1.1.2). Të dy kemoreceptorët ndërveprojnë

Me proteina gp120; vendi i lidhjes për këta receptorë hapet në molekulën gp120 pas ndërveprimit me CD4 (Fig. 4.48). Izolimet e ndryshme të HIV-it ndryshojnë në selektivitetin e tyre për disa korceptorë. Roli mbështetës në pritje HIV-2 luhet nga molekulat ngjitëse, në veçanti LFA-1. Kur qelizat dendritike infektohen në ndërveprim

Me Receptori i lektinës HIV i përfshirë DC-SIGN.

4.7. Imunodeficiencat

Rajonet hiperndryshueshme të gp120

Oriz. 4.48. Skema e ndërveprimit midis virusit dhe qelizës së synuar gjatë infektimit të tij. Ilustruar është një nga opsionet për ndërveprimin e molekulave të receptorit të qelizave T dhe molekulave të HIV-1, duke siguruar depërtimin e virusit në qelizë

Korreceptorët luajnë një rol të rëndësishëm në bashkimin e mbështjellësit viral me membranën qelizore. Nga ana virale, proteina gp41 luan një rol të madh në shkrirjen. Pas fazave të shkrirjes (bashkimit) dhe "zhveshjes" së virusit, formohet një kompleks i kundërt, i cili siguron transkriptimin e kundërt me formimin e ADN-së provirale me dy vargje.

Me ndihmën e integrazës së enzimës virale, cDNA integrohet në ADN-në e qelizës, duke formuar një provirus. E veçanta e integrimit të gjeneve të HIV në gjenomën qelizore është se nuk kërkon ndarje qelizore. Si rezultat i integrimit, formohet një infeksion latent, i cili zakonisht përfshin qelizat T të kujtesës, makrofagët “të fjetur”, të cilët shërbejnë si rezervë infeksioni.

Riprodhimi i HIV ndodh kryesisht ose ekskluzivisht në qelizat e aktivizuara. Kur aktivizohen qelizat T CD4+, induktohet faktori i transkriptimit NF-KB, i cili lidhet me promotorët e ADN-së qelizore dhe virale. ARN polimeraza qelizore transkripton ARN virale. Gjenet tat dhe rev transkriptohen më herët se të tjerët, produktet e të cilave përfshihen në replikimin viral.Tat është një proteinë që ndërvepron me sekuencat e gjata terminale (LTR), e cila rrit ndjeshëm shkallën e transkriptimit viral. Rev është një proteinë që promovon daljen e transkripteve të mARN-së virale, të bashkuara dhe të pandërprera, nga bërthama. MARN virale e lëshuar nga bërthama shërben si shabllon për sintezën e proteinave strukturore dhe rregullatore. Proteinat strukturore gag, env, pol formojnë një grimcë virale që buron nga qeliza.

Stimulimi i limfociteve me mitogjene rrit replikimin e HIV dhe efektin e tij citopatogjen. Kjo mund të lehtësohet nga faktorë endogjenë që shoqërojnë aktivizimin e qelizave, të induktuar në limfocitet dhe makrofagë të aktivizuar (NF-κB është përmendur tashmë). Faktorë të tillë mund të jenë edhe citokinat, veçanërisht TNFα dhe IL-6. E para aktivizon transkriptimin e gjeneve të HIV, e dyta stimulon shprehjen e HIV në qelizat pritëse. Efekt i ngjashëm ofrojnë faktorë stimulues të kolonisë GM-CSF dhe G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 dhe IFNγ mund të veprojnë si kofaktorë për aktivizimin e HIV. Hormonet glukokortikoid të gjëndrave mbiveshkore kontribuojnë në zbatimin e programit gjenetik të HIV. IL-4, IL-7 dhe IFNα kanë efekte të kundërta.

Përgjigja imune ndaj antigjeneve HIV

Infeksioni akut viral karakterizohet nga formimi relativisht i shpejtë i qelizave T CD4+ dhe CD8+ specifike të antigjenit që sintetizojnë IFNγ. Kjo çon në një rënie të shpejtë të përmbajtjes së virusit në gjak, por jo në zhdukjen e tij. Përgjigja qelizore ndaj infeksionit HIV konsiston në formimin e qelizave ndihmëse CD4+ T të antigjenit dhe qelizave vrasëse T CD8+. Qelizat T citotoksike CD8+ zbulohen gjatë gjithë rrjedhës së SIDA-s, me përjashtim të fazave të vona, ndërsa qelizat T CD4+ specifike për virusin zbulohen vetëm në fazat e hershme të sëmundjes. Qelizat T vrasëse CD8+ vrasin qelizat e infektuara përpara se virusi të largohet nga qeliza, duke ndërprerë kështu replikimin viral. Ekziston një lidhje e qartë e kundërt midis titrit të virusit në plazmën e gjakut dhe numrit të qelizave specifike vrasëse T CD8+. Rritja e aktivitetit proliferativ të qelizave T-specifike të antigjenit CD4+ dhe CD8+ lidhet me përparimin më të ngadaltë të sëmundjes. Për pacientët që përmbajnë nje numer i madh i Qelizat T vrasëse CD8+ karakterizohen nga përparimi i ngadaltë i sëmundjes. Qelizat T CD4+ luajnë gjithashtu një rol të rëndësishëm në pastrimin viral: ekziston një lidhje midis përgjigjes proliferative të qelizave T CD4+ ndaj antigjeneve HIV dhe niveleve të virusit plazmatik. U vu re se ashpërsia e viremisë lidhet më ngushtë me prodhimin e IL-2 sesa IFNγ. Për kronike infeksion viral Qelizat T efektore janë të ruajtura në mënyrë sasiore, por ato janë ndryshuar funksionalisht. Aftësia e qelizave T CD4+ për të sintetizuar IL-2 zvogëlohet; dobësohet formimi i molekulave citotoksike nga qelizat T CD8+. Aktiviteti proliferativ i qelizave T CD8+ zvogëlohet, që besohet të jetë rezultat i zvogëlimit të prodhimit të IL-2 nga qelizat ndihmëse CD4+. Dobësimi i mbrojtjes antivirale lehtësohet nga diferencimi i qelizave T CD4+ në ndihmëse të tipit Th2. Edhe spektri i citokinave të sintetizuara nga limfocitet T citotoksike CD8+ karakterizohet nga një mbizotërim i citokinave Th2.

Do të ishte e natyrshme të pritej që proceset imune, të cilat, edhe pse në formë të dobësuar, zhvillohen si përgjigje ndaj një virusi pushtues, do të jenë në gjendje të paktën të shkallë e vogël mbrojnë trupin nga infeksionet. Në fakt, nëse kjo ndodh, do të jetë vetëm periudha fillestare sëmundjet. Më pas, pavarësisht nga prania e qelizave T CD4+ dhe CD8+ specifike për antigjenin, ndodh replikimi intensiv i virusit. Kjo është pasojë e përzgjedhjes së viruseve me ndryshime në epitope të njohura