Epidemiologie

PNG-ultra boala rara. Incidența este de 1,3 cazuri la 1 milion de persoane pe an și prevalența este de 15,9 cazuri la 1 milion de persoane (Preis și Lowry, 2014).

fundal

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) a fost descrisă pentru prima dată ca o afecțiune independentă care pune viața în pericol în 1882. Manifestarea clinică a PNH - hemoglobinuria nocturnă - a trezit interesul mai multor generații de medici și a condus în cele din urmă la descoperirea unei căi alternative de activare a sistemul complementului, identificarea proteinelor care reglează sistemul complementului și stabilirea bazei genetice a bolii (Parker, 2008). HNP a fost considerată în mod tradițional o patologie severă cu prognostic prost, dar aprobarea eculizumabului, un anticorp la componenta C5, pentru tratamentul bolii în 2007 a schimbat semnificativ istoria naturală a HNP.

Fiziopatologia

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală non-tumorală a sistemului hematopoietic, datorată insuficienței sau absenței GPI-AP pe celulele stem hematopoietice (HSC), însoțită de anemie hemolitică, insuficiență medulară, tromboză și calitate scăzută a viata pacientului (Scherezenmeier et al., 2014). Etiologia bolii include mutații disfuncționale dobândite în gena PIG-A și atașarea ulterioară a GPI-AP la suprafața celulei.

Celule sanguine cu parțial sau absență completă GPI-AP-urile sunt susceptibile la liza celulară mediată de complement. Principalele manifestări clinice includ durere abdominală, anemie, insuficiență medulară, durere în cufăr, IRC, disfagie, hemoglobinurie episodică (hemosidenurie), disfuncție erectilă, oboseală, hipertensiune pulmonară și tromboză. PNH este cauzată de mutații dobândite în gena PIG-A.

La pacienții cu HPN, celulele stem hematopoietice (HSC) sunt caracterizate printr-o lipsă de proteine ​​înrudite cu glicozilfosfatidilinozitol (GPI-AP), cum ar fi CD55 și CD59, care joacă un rol cheie în reglarea cascadei complementului în implementarea mecanismelor. imunitatea înnăscută(Hill și colab., 2007). Rezultatul expansiunii clonale a HSC-urilor lipsite de GPI-AP este formarea celulelor sanguine (eritrocite, leucocite și trombocite), caracterizate de asemenea printr-o lipsă de GPI-AG și, prin urmare, susceptibile la hemoliză mediată de complement.

Cascada complementului este o parte critică a imunității înnăscute. Este necesar pentru protecție împotriva invaziei microbiene, precum și pentru eliminare complexe imuneși celulele deteriorate. Cascada complementului constă dintr-un lanț de reacții secvențiale care conduc în cele din urmă la distrugerea celulelor prin opsonizare și fagocitoză sau prin formarea unui complex de atac membranar (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC formează pori în membrana celulara, distrugând stratul dublu lipidic, ceea ce duce în cele din urmă la liza celulară. Până în prezent, sunt cunoscute aproximativ 30 de componente diferite ale complementului și regulatoare de cascadă a complementului. Ele sunt sintetizate și secretate de celule ca răspuns la diferite semnale endocrine și inflamatorii, inclusiv citokine și hormoni. Complementul vizează selectiv agenții patogeni străini și celulele deteriorate prin căile clasice, lectinei și alternative (Noris și Remuzzi, 2013). În condiții fiziologice normale, activarea cascadei complementului este strâns reglată de un număr de proteine ​​​​serice și membranare pentru a preveni deteriorarea țesuturilor gazdă (Noris și Remuzzi, 2013). Aceste mecanisme de reglare includ CD55 (factorul de creștere a clivajului), CD59 (inhibitorul de liză reactivă a membranei), clivajul mediat de cofactor, dezactivarea complexului C1 și suprimarea MAC. CD55 controlează stadiul inițial al cascadei complementului prin destabilizarea convertazei C3 și accelerând descompunerea complexelor C3bBb și C4bC2a; proteina cofactorului de membrană (MCP) se leagă de C3b și servește ca cofactor pentru factorul complement I (CFI), prin care C3b (sau C4b) este scindat și inactivat; Inhibitorul C1 (C1I) se leagă de C1r și C1s pentru a inactiva complexul enzimatic C1; CD59 suprimă formarea MAC prin prevenirea legării C9 la C5b, C6, C7 și C8 (Richard și colab., 2010; Noris și Remuzzi, 2013).

Clonează PNG

Mărimea clonei PNH este determinată de numărul de granulocite PNH cu absența parțială sau completă a GPI-AP, măsurată în sânge periferic prin citometrie în flux foarte sensibilă. Este important ca sângele periferic al pacienților cu PNH să fie o combinație de celule normale și defecte, iar dimensiunea clonei PNH cu absența parțială sau completă a GPI-AP variază foarte mult între pacienti diferiti(Parker, 2011).

Clasificarea APG

HPN este împărțită în trei categorii dinamice și suprapuse: HPN clasică, HPN asociată cu alte sindroame de insuficiență a măduvei osoase și HPN subclinică. HNP clasică se caracterizează prin hemoliza cronică a hematiilor HNP cu exacerbare periodică din cauza hipersensibilității la complement (Weitz, 2010). În acest caz, sunt afectate și leucocitele și trombocitele. HNP asociată cu alte sisteme hematopoietice sugerează prezența hemolizei intravasculare cu patologie concomitentă sau preexistentă a măduvei osoase, inclusiv anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS) sau alte tulburări hematopoietice ale măduvei osoase (Parker et. al., 2005). Pacienții cu NP subclinic nu prezintă semne de laborator de hemoliză, dar un număr mic de celule sanguine cu absența parțială sau completă a GPI-AP poate fi detectat prin citometrie în flux foarte sensibilă (Richard et. al., 2010). La unii pacienți, clona PNH poate reprezenta până la 90% din celulele sanguine periferice, în timp ce la alții, mai puțin de 10% din celulele sanguine sunt caracterizate prin absența parțială sau completă a GPI-AP. Această diferență în dimensiunea clonei nu este semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece pacienții cu o clonă mai mică pot dezvolta tromboză și nu există dovezi ale unei asocieri între dimensiunea clonei PNH și probabilitatea de a dezvolta tromboză (Lee, 2013).

Diagnosticare

Diagnosticul precoceși identificarea grupului de pacienți Risc ridicat poate influența pozitiv rezultatul bolii (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Pacienții cu risc ridicat includ pacienții cu citopenii origine necunoscută, anemie aplastică, sindrom mielodisplazic, tromboză de origine necunoscută, anemie hemolitică cu test Coombs negativ, precum și pacienți cu hemoglobinurie (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill; și colab., 2013; NCCN, 2014; Lee și colab., 2013).

Citometrie în flux

Citometria în flux este necesară pentru a face diagnosticul de PNH, deoarece această metodă permite identificarea precisă a celulelor cu deficit de proteine ​​legate de GPI. Lista minimă de indicatori, a căror evaluare este necesară pentru a stabili un diagnostic de HPN și a determina forma bolii în cadrul clasificării existente: HPN clasică, PN în combinație cu alte sindroame de leziuni ale măduvei osoase, HPN subclinic.

Clasificarea formelor PNH

PNG clasic: testele de sânge ale pacienților relevă semne clinice și de laborator de hemoliză (reticulocitoză, performanță crescută lactat hidrogenază seric și bilirubină, nivel scăzut haptoglobina serică). Nu se observă alte disfuncții ale măduvei osoase la această categorie de pacienți (Parker și colab., 2005).

HPN în combinație cu alte simptome de afectare a măduvei osoase: Analizele de sânge ale pacienților relevă semne clinice și de laborator de hemoliză. În plus, astfel de pacienți au deja o anumită anomalie a măduvei osoase sau este menționată în anamneză.

Forma subclinica a HPN: Pacienții cu HPN nu prezintă dovezi clinice sau de laborator de hemoliză, deși populațiile mici de celule cu deficit de proteine ​​​​legate GPI pot fi detectate utilizând citometrie în flux foarte sensibilă. HNP subclinic este adesea observat în combinație cu anemie aplastică și anemia refractară la MDS (Parker și colab., 2005).

Manifestări clinice ale HPN

Principalele manifestări clinice ale HPN includ durerea abdominală, anemie, insuficiență medulară, boală renală cronică (IRC), disfagie, oboseală, hemoliză intravasculară, hipertensiune pulmonară și tromboză. În plus, pacienții cu HPN pot fi susceptibili la diverse infectii. Este deosebit de important faptul că HPN este o boală cronică și hemoglobinuria poate apărea în orice moment, dar nu neapărat la toți pacienții.

Implicații clinice

Istoria naturală a HPN este imprevizibilă datorită prevalenței scăzute a bolii în populație și variabilității manifestărilor clinice. În timp ce speranța de viață a unor pacienți cu HPN este de câteva decenii, alții se dezvoltă grav, amenintatoare de viata complicatii. ÎN În ultima vreme terapia cu anticorpi monoclonali eculizumab s-a schimbat dramatic istoria naturala PNH, permițând reducerea severității simptomelor bolii, prevenirea apariției complicațiilor și îmbunătățirea semnificativă a calității vieții pacienților. Ca urmare a terapiei cu anticorpul monoclonal eculizumab, speranța de viață a pacienților cu HPN a atins niveluri caracteristice populației în ansamblu.

Comorbiditatea și consecințele ei

Condițiile comorbide la pacienții cu HPN includ: anemie, insuficiență medulară, hipertensiune pulmonară, disfuncție renală și tromboză. Trebuie subliniat în special faptul că PNH poate afecta negativ calitatea vieții pacientului, indiferent de mărimea clonei PNH. Chiar și cu o dimensiune mică a clonei PNH, unii pacienți prezintă dureri abdominale, disfagie, oboseală, disfuncție erectilă și deteriorare. condiție fizică(Rachidi et al., 2010).

Anemie

Toți pacienții cu HPN au anemie în diferite grade. În unele cazuri, anemia poate fi severă și necesită transfuzii de înlocuire a sângelui, dar poate apărea și într-o formă compensată (Risitano, 2013). Principalele cauze ale anemiei la pacienții cu HPN sunt hemoliza intravasculară și eritropoieza insuficientă. Ele influențează manifestările clinice și progresia bolii (Luzatto și Gianfaldoni, 2006). Alți factori care contribuie la dezvoltarea anemiei la pacienții cu HPN sunt deficitul de fier și acid folic(Luzatto și Gianfaldoni, 2006).

Anemie hemolitică

Hemoliza intravasculară cronică duce la distrugerea excesivă a globulelor roșii, adică la dezvoltarea anemiei hemolitice. Severitatea hemolizei depinde de procentul de celule PNH susceptibile la acțiunea complementului. Au fost descrise trei tipuri de globule roșii: globule roșii PNH tipul III cu o absență completă a proteinelor legate de GPI și o speranță de viață de 17-60 de zile, eritrocite PNH de tip II cu o deficiență parțială a proteinelor legate de GPI și o speranță de viață de 45 de zile, eritrocite PNH de tip I fără un deficit de GPI- proteinele aferente și o speranță normală de viață de 45 de zile, care este de 120 de zile (Richard et. al., 2010).

Anemie aplastica

Anemia aplastică (AA) se bazează pe afectarea măduvei osoase, manifestată prin incapacitatea acesteia de a produce celule sanguine periferice. AA și APG sunt strâns legate între ele. Adesea, HPN apare pe fondul AA, iar în sângele a peste 50% dintre cei cu AA, mici clone PNG(Pu și colab., 2011). AA este de obicei rezultatul agresiunii autoimune a organismului îndreptată împotriva celulelor stem hematopoietice (HSC) și a celulelor progenitoare.

Insuficiența măduvei osoase

Insuficiența măduvei osoase este o consecință a unei încălcări a procesului de hematopoieză. La pacienții cu HPN, gradul de disfuncție a măduvei osoase poate varia de la moderat la sever. Mecanisme patogenetice Dezvoltarea insuficienței măduvei osoase în HPN sugerează leziuni mediate imun ale HSC și în cele din urmă pancitopenie (Young și Maciejewski, 2000; Young și colab., 2006).

disfuncție erectilă

Pentru dezvoltare disfuncție erectilă PNH este afectată de: o scădere a concentrației de oxid nitric, paroxisme de hemoliză și dimensiunea clonei PG. Poate persista chiar și dincolo de paroxismele de hemoliză și, în multe cazuri, devine cronică (Rother et al., 2005).

Hipertensiune pulmonara

Hipertensiune pulmonara - complicatie comuna anemie hemolitică. Eliberarea de hemoglobină în exces din celulele roșii din sânge distruse duce la creșterea concentrațiilor plasmatice și la epuizarea ulterioară a oxidului de azot (NO). Consecința acestui lucru este disfuncția endotelială, spasmul musculatura muscularași tonusul vascular periferic crescut. Toți acești factori duc la dezvoltarea hemolizei asociate hipertensiune pulmonara(Hill și colab., 2012).

Disfuncție renală

Severitatea disfuncției renale în HPN poate varia de la acută și reversibilă la cronică (Nair et al., 2008). În hemoliza intravasculară cronică, haptoglobina nu este capabilă să lege toată hemoglobina liberă și să o transporte la macrofage pentru eliminare. Când apare hemoliză severă (adesea în combinație cu gastroenterita), concentrația de hemoglobină în tubii hepatici devine suficient de mare pentru a duce la afectarea funcției renale și la dezvoltarea bolii acute. insuficiență renală(Richidi și colab., 2010). Alți factori care afectează funcția renală în HPN includ microinfarctele și fibroza interstițială (Clark și colab., 1981; Nair și colab., 2008).

Tromboză

Tromboza este cea mai frecventă manifestare a HPN și principala cauză de deces la pacienți. La pacienții cu HPN, tromboza se formează cel mai adesea în venele intraabdominale și cerebrale, venele extremităților, pielea, plămânii și, de asemenea, în artere (Hill et.al., 2013). Mulți factori indirecti contribuie la apariția trombozei: activarea necontrolată a complementului, hemoliza intravasculară, liza leucocitelor și trombocitelor, activarea trombocitelor, afectarea fibrinolizei, inflamația peretelui vascular și a funcției endoteliale (Risitano, 2013). Activarea complementului cauzată de expunerea la anticorpi antifosfolipidici și semnalizarea ulterioară prin receptorii neutrofili C5a, care duce la eliberarea factorului tisular, poate contribui la apariția ulterioară a trombozei (Ritis și colab., 2006; Dragoni și colab., 2010).

Cine ar trebui testat pentru HPN?

1. Pacienți cu hemoglobinurie

2. Pacienții cu anemie hemolitică Coombs negativă (pe baza nivel mai înalt LDH), mai ales cu deficiență asociată glandă

3. Pacienți cu tromboză de localizare atipică

4. Sindromul Budd-Chiari

5. Alte localizari intra-abdominale (de exemplu: mezenterice sau portal)

6. Venele cerebrale

7. Venele cutanate

8. Pacienți cu anemie aplastică

9. Pacienți cu SMD, anemie refractară

10. Pacienți cu episoade de disfagie sau dureri abdominale și semne de hemoliză intravasculară

Tratamentul HPN

Singura opțiune de tratament definitivă pentru HPN este transplantul de măduvă osoasă, dar acesta ar trebui mai degrabă considerat o opțiune de tratament de rezervă la pacienții cu un răspuns suboptim la eculizumab (Brodsky, 2014). Terapia de întreținere pentru HPN are ca scop corectarea boli concomitente si complicatii. Include utilizarea de anticoagulante, suplimente de fier, acid violeic, imunosupresoare și transfuzii de sânge (Hill et al., 2012). Corticosteroizii pot reduce hemoliza și pot duce la creșterea nivelului de hemoglobină la unii pacienți cu HPN, dar toxicitatea pe termen lung și eficacitatea limitată nu permit ca aceste medicamente să fie considerate principala metodă de tratament (Brodsky, 2014). Când se pune un diagnostic de HPN, trebuie luată în considerare posibila inițiere a terapiei cu eculizumab. Utilizarea eculizumabului ca strategie de tratament prioritar a schimbat dramatic istoria naturală a HPN. Astfel, datele cercetărilor recente arată că pe fundal terapie pe termen lung eculizumab, rata de supraviețuire la 3 ani a pacienților este de 97,6%, cu o scădere semnificativă pe parcursul tratamentului. Nivelul LDH iar incidența complicațiilor trombotice, funcția rinichilor se îmbunătățește, iar dependența de transfuzii scade (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736. ^ Salt la: a b c d Brodsky, R. A. (2009). „Cum tratez hemoglobinuria paroxistică nocturnă”. Blood 113(26):6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Salt la: a b „Câinele de pază britanic vrea S.U.A. biotehnologia Alexion pentru a justifica costul medicamentelor.” Reuters. 3 martie 2014. Consultat la 6 iunie 2014. ^ Salt la: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30 octombrie 2014). „Eculizumab pentru tratarea pacienților cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă”. Baza de date Cochrane de revizuiri sistematice 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Salt sus ^ Ham T.H. (1937). „Anemia hemolitică cronică cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă: studiu al mecanismului hemolizei în raport cu echilibrul acido-bazic”. N Engl J Med 217(23):915–918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Salt sus ^ Rother RP, Bell L, Hillman P, Gladwin MT (aprilie 2005). „Sechelele clinice ale hemolizei intravasculare și ale hemoglobinei plasmatice extracelulare: un mecanism nou al bolii umane”. JAMA 293(13):1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Salt în sus ^ Parker, C. J. (apr 2002). „Aspecte istorice ale hemoglobinuriei nocturne paroxistice: „definirea bolii”. Jurnalul britanic de hematologie 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Salt sus ^ Hill A, Kelly RJ, Hillman P (2013). „Tromboza în hemoglobinuria paroxistică nocturnă”. Blood 121(25):4985–4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Salt sus ^ Sala C, Richards S, Hillman P (noiembrie 2003). „Profilaxia primară cu warfarină previne tromboza în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH).” Sânge 102(10):3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Sari în sus ^ Pu, J.J.; Brodsky, R. A. (iunie 2011). „Hemoglobinurie paroxistică nocturnă de la bancă până la pat”. Știința clinică și translațională 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Salt sus ^ Strübing P (1882). „Hämoglobinurie paroxistică”. Dtsch Med Wochenschr (în germană) 8: 1-3 și 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Salt sus ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). „Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici.” Policlinico (în italiană) 18: 241–254. Salt sus ^ Marchiafava E (1928). „Anemia emolitica cu emosiderinuria perpetua”. Policlinico (în italiană) 35: 105–117. Salt sus ^ Micheli F (1931). „Uno caz di anemia emolitica cu emosiderinuria perpetua”. G Accad Med Torino (în italiană) 13: 148. Jump up ^ Sindromul Strübing-Marchiafava-Micheli la Who Named It? Salt sus ^ Enneking J (1928). „Nu se formează hemoglobinurie intermitentă (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia).” Klin Wochenschr (în germană) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Legături

Anemia aplastică și Fundația Internațională MDS Grupul internațional de interes pentru PNH Fundația de cercetare și sprijin pentru PNH Alianța PNH (Marea Britanie)

RCHR (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice Ministerul Sănătății al Republicii Kazahstan - 2015

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă [marchiafava-micheli] (D59.5)

Oncohematologie

Informații generale

Scurta descriere

Recomandat
Consultanță de specialitate
RSE la RVC „Centrul Republican”
dezvoltarea asistenței medicale”
Ministerul Sanatatii
si dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din 9 iulie 2015
Protocolul nr. 6

Clasificare

Clasificare clinică:

Există 3 forme principale de HPN.
1. Forma clasica caracterizat prin semne clinice și de laborator de hemoliză intravasculară fără semne ale altor boli asociate cu insuficiența măduvei osoase (anemie aplastică (AA), sindrom mielodisplazic (MDS), mielofibroză idiopatică).
2. HPN diagnosticată la pacienţii cu AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)și extrem de rar cu mielofibroză (mielofibroză idiopatică/HNP), când în aceste boli există semne clinice și/sau de laborator de hemoliză intravasculară, iar în sângele periferic se determină o clonă de celule cu fenotipul PNH.
3. Forma subclinica boli ( AA/sPNH, MDS/sPNH, mielofibroză idiopatică/sPNH), diagnosticat la pacienţii fără clinică şi semne de laborator hemoliză, dar în prezența unei clone minore de celule cu fenotipul PNH (de obicei<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolarea formei subclinice a HPN nu are semnificație clinică independentă, dar este necesară pentru a asigura monitorizarea acestor pacienți din cauza probabilității unei creșteri a dimensiunii clonei și a progresiei hemolizei, care poate domina printre manifestările clinice și necesită o corespunzătoare. terapie.
Ținând cont de faptul că forma subclinică a HPN în AA și/sau SMD nu are semnificație clinică independentă.

Forma PNG clasică.
Pacienții cu HPN clasică au de obicei hemoliză intravasculară severă cu niveluri crescute de lactat dehidrogenază (LDH) seric, reticulocitoză și niveluri scăzute de haptoglobină. Cu această variantă de HPN nu există semne morfologice definitive ale altor patologii ale măduvei osoase (AA, MDS, mielofibroză) iar anomaliile cariotipului nu sunt caracteristice

PNH pe fondul sindroamelor de insuficiență medulară (AA/PNH, MDS/PNH).
La pacienții cu AA/PNH și MDS/PNH sunt diagnosticate semne clinice și de laborator ale hemolizei intravasculare. În diferite stadii de dezvoltare a bolii, pot predomina simptomele insuficienței măduvei osoase sau hemolizei intravasculare, iar în unele cazuri există o combinație a ambelor. În ciuda faptului că la pacienții cu o clonă mică de PNH, boala apare de obicei cu simptome minime și sunt observate doar semne de laborator ale hemolizei intravasculare, este necesară monitorizarea (de două ori pe an). Acest lucru se datorează faptului că, în timp, extinderea clonei este posibilă cu dezvoltarea hemolizei severe și un risc ridicat de complicații trombotice.

Forma subclinica a HPN (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienții cu HPN subclinic nu prezintă semne clinice sau de laborator de hemoliză. Populațiile mici de celule cu deficit de GPIAP pot fi detectate numai folosind citometrie în flux foarte sensibilă. Forma subclinica a HPN poate fi diagnosticata pe fondul unor afectiuni caracterizate prin afectarea functiei maduvei osoase, in principal AA si MDS.Este foarte important sa se monitorizeze cu atentie acesti pacienti pentru a identifica semnele de hemoliza si expansiunea clonale, deoarece 15-17% dintre pacienti cu AA/HNP subclinice au În timp, forma hemolitică a AA/PNH se dezvoltă.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare:
Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate în ambulatoriu:
· test general de sânge (numărarea reticulocitelor într-un frotiu);
· imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III folosind citometria în flux;
· test biochimic de sânge (bilirubină totală, bilirubină directă, LDH);
· Testul Coombs;
· mielograma.

Examene suplimentare de diagnostic efectuate în ambulatoriu:



· determinarea concentratiei de acid folic si vitamina B12;
· coagulograma;
examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
· analiza generală a urinei
· ELISA pentru markeri ai hepatitei virale;
· ELISA pentru markeri HIV;
· ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· HLA - tastare;
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate la trimiterea pentru spitalizarea planificată:
· analiză generală de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
· mielograma;
· grupa sanguină și factorul Rh
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ASaT, GGTP, glucoza, LDH, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· Testul Coombs;
· Ecografia organelor abdominale și a splinei;
· Ecografia organelor pelvine – pentru femei.

Examene de diagnostic de bază (obligatorii) efectuate la nivel de spital:

Test general de sânge (numărarea leucemiei, trombocitelor și reticulocitelor într-un frotiu);
- imunofenotiparea sângelui periferic pentru determinarea procentului de eritrocite PNH de tipurile I, II și III prin citometrie în flux;
- test biochimic de sange (bilirubina totala, bilirubina directa, LDH);
- Testul Coombs
- mielograma.
- examenul citogenetic standard al măduvei osoase;
- ELISA pentru markerii hepatitei virale;
- ELISA pentru markeri HIV;
- ELISA pentru markeri ai virusurilor grupului herpes;
· Radiografie a organelor toracice.
Examene suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital:
· determinarea nivelului de haptoglobină.
· grupa sanguină și factorul Rh;
· test biochimic de sange (proteine ​​totale, albumina, bilirubina totala, bilirubina directa, creatinina, uree, ALaT, ACaT, glucoza, LDH, GGTP, proteina C-reactiva, fosfataza alcalina);
· metabolismul fierului (determinarea nivelului de fier seric, capacitatea totală de legare a fierului a serului și nivelul feritinei);
· Determinarea concentrației de acid folic și vitamina B12;
· coagulograma;
· HLA - tastare;
· analiza generală a urinei;
· determinarea nivelului de hemosiderine în urină;
· Testul Reberg-Tareev (determinarea ratei de filtrare glomerulară);
· ECG;
· Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis);
radiografie a organelor toracice;
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor;
· ecocardiografie;
· FGDS (dilatarea venelor esofagului);
monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale;
· Monitorizare ECG 24 de ore.

Măsuri de diagnostic efectuate în etapa asistenței medicale de urgență:
· colectarea reclamațiilor și a istoricului medical;
· examinare fizică.

Criterii de diagnosticare pentru diagnostic:

Plângeri și anamneză:
- slăbiciune;
- oboseală rapidă;


- sângerare crescută.

Anamneză: ar trebui să acordați atenție:
- slăbiciune pe termen lung;
- oboseală rapidă;
- boli infecțioase frecvente;
- atacuri acute de durere în regiunea lombară;
- întunecarea urinei, în principal noaptea și dimineața;
- sindromul Budd-Chiari (tromboza venei hepatice);
- tromboză de diferite localizări;
- sângerare crescută;
- apariția erupțiilor cutanate hemoragice pe piele și mucoase;
- înregistrare la dispensar pentru AA sau MDS.

Examinare fizică[ 8 ]:
- o combinație de paloare și îngălbenire a pielii;
- erupții cutanate hemoragice - peteșii, echimoze de diverse localizări;
- dificultăți de respirație;
- tahicardie;
- ficat mărit;
- splina mărită.

Cercetare de laborator:
Dacă se suspectează PNH, citometria în flux permite stabilirea unui diagnostic precis. Citometria în flux este cea mai sensibilă și mai informativă metodă.
· Analize generale de sânge: Numărul de reticulocite este de obicei crescut, iar frotiurile de sânge periferic arată celulele roșii din sânge care nu diferă morfologic de normal. Din cauza hemolizei, normoblastele sunt adesea prezente în sânge și se observă policromatofilie. Ca urmare a pierderilor semnificative de fier în urină, pacienții cu HPN au o mare probabilitate de a dezvolta deficit de fier, iar apoi celulele roșii din sânge capătă aspectul caracteristic IDA - hipocromic cu tendință de microcitoză.Numărul de leucocite și trombocite. este adesea redusă. Se poate observa și pancitopenie de severitate diferită. Cu toate acestea, spre deosebire de anemia aplastică, reticulocitoza apare de obicei împreună cu citopenia.
· Chimia sângelui: Cantitatea de bilirubină, hemoglobină liberă și methemoglobină din serul sanguin este crescută. Există semne de hemoliză intravasculară, adică o scădere sau absență a haptoglobinei, o creștere a LDH, un nivel crescut de hemoglobină liberă și fier în urină. Nivelurile scăzute de haptoglobină sunt observate în mod constant în hemoliza intravasculară, dar apar și în cazurile de hemoliză extravasculară, în special hemoliza cronică. Deoarece haptoglobina este, de asemenea, un reactiv în fază acută, scăderea sau absența sa bruscă este cea mai informativă.
· În urină: Se pot detecta hematurie și proteinurie. Semnele constante de semnificație diagnostică sunt hemosiderinuria și detectarea detritusului de sânge în urină.
· Studiu morfologic: Hiperplazia eritroidă este detectată în măduva osoasă. Hipoplazia măduvei osoase și un conținut redus de siderocite și sideroblaste sunt adesea detectate.
· Imunofenotiparea: Un semn precoce și de încredere al fenotipului PNH este expresia proteinelor legate de GPI: expresia CD14 și CD48 este determinată pe monocite, CD16 și CD66b - pe granulocite, CD48 și CD52 - pe limfocite, CD55 și CD59 - pe eritrocite, CD55, CD58.

Studii instrumentale:
· Ecografia organelor abdominale: creșterea dimensiunii ficatului și a splinei.
· Ecografia Doppler a arterelor și venelor: prezența trombozei arterelor și venelor
· ECG: Conducție afectată a impulsurilor în mușchiul inimii.
· EchoCG: semne de insuficiență cardiacă (IC)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/RMN pentru întregul corp: detectarea trombozei (cerebrală, portală etc.)
· Scanarea CT a segmentului toracic: modificări infiltrative ale țesutului pulmonar, semne de hipertensiune pulmonară.
· FGDS: varice ale esofagului.
· Spirografie: Testarea funcției pulmonare.

Indicații pentru consultarea specialiștilor:
· medic pentru diagnostic și tratament endovascular cu raze X - montarea unui cateter venos central dintr-un acces periferic (PICC);
· hepatolog - pentru diagnosticul și tratamentul hepatitei virale;
· ginecolog - sarcina, metroragii, menoragii, consultatie la prescrierea contraceptivelor orale combinate;
· dermatovenerolog - sindrom cutanat Nr.
· medic specialist boli infectioase - suspiciunea de infectii virale;
· cardiolog - hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă cronică, tulburări de ritm cardiac și de conducere;
· neurolog accident cerebrovascular acut, meningita, encefalita, neuroleucemie;
· neurochirurg – accident cerebrovascular acut, sindrom de luxație;
· nefrolog (eferentolog) - insuficienta renala;
· oncolog - suspiciune de tumori solide;
otorinolaringolog - pentru diagnosticul și tratamentul bolilor inflamatorii ale sinusurilor paranazale și ale urechii medii;
· oftalmolog - tulburări de vedere, boli inflamatorii ale ochiului și anexelor;
· proctolog - fisura anala, paraproctita;
· psihiatru – psihoza;
· psiholog – depresie, anorexie etc.;
· resuscitator - tratamentul sepsisului sever, șocului septic, sindromului de leziune pulmonară acută cu sindrom de diferențiere și afecțiuni terminale, instalare catetere venoase centrale.
· reumatolog - sindromul Sweet;
· chirurg toracic - pleurezie exudativă, pneumotorax, zigomicoză pulmonară;
· transfuziolog - pentru selectarea mediilor de transfuzie în cazul testului antiglobulinei indirect pozitiv, transfuzii ineficiente, pierderi acute masive de sânge;
· urolog - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului urinar;
· ftiziatru - suspiciune de tuberculoză;
· chirurg - complicații chirurgicale (infecțioase, hemoragice);
· chirurg maxilo-facial – boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului dento-facial.

Diagnostic diferentiat

Diagnostic diferentiat.
Diagnosticul diferențial se face cu alte tipuri de anemie hemolitică, iar cu varianta citopenică a HNP - cu anemie aplastică.

anemie cu deficit de B-12. Adesea este nevoie de diagnostic diferențial al HPN, care apare cu pancitopenie și hemoliză, și anemie cu deficit de B12 cu sindrom hemolitic. În ambele boli, hemoliza este destul de pronunțată. Diferențele dintre aceste boli sunt prezentate în tabel:

Masa. Diferențele diagnostice diferențiale între anemia cu deficit de B12 și HPN.

Turism medical

Obțineți tratament în Coreea, Israel, Germania, SUA

Turism medical

Obțineți sfaturi despre turismul medical

Tratament

Obiectivele tratamentului:
Obținerea și menținerea remisiunii (a se vedea paragraful 15 - Indicatori ai eficacității tratamentului).

Tactici de tratament:
Tratament non-medicament:
Modul II: securitate generală.
Cura de slabire: Pacienților neutropenici nu li se recomandă să urmeze o dietă specifică ( nivelul probelor B).

Tratament medicamentos.
Algoritmul general pentru tratamentul pacienților cu HPN, în funcție de forma bolii și de severitatea hemolizei, este prezentat în figură.

Algoritm de tratament pentru pacienții cu HPN.


Terapia cu eclizumab.
Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de componenta C5 a complementului. Acest lucru previne scindarea lui C5 în C5a și C5b, inhibând astfel formarea de citokine proinflamatorii (prin C5a) și MAC (prin C5b).
În prezent, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, TRIUMPH, a evaluat eficacitatea eculizumabului în stabilizarea nivelurilor de hemoglobină și reducerea dependenței de transfuzie la 87 de pacienți dependenți de transfuzii cu HPN pe parcursul a 6 luni de terapie.
Studiul a inclus pacienți cu vârsta peste 18 ani care au suferit cel puțin 4 transfuzii de mediu care conține eritrocite în ultimul an, cu o clonă eritrocitară PNH tip III de cel puțin 10%, un nivel de trombocite de cel puțin 100 mii/μl, și o creștere a LDH de ³1,5 normal. Toți pacienții au primit un vaccin antimeningococic înainte de a începe terapia.
Principalul rezultat al studiului a fost stabilizarea nivelurilor de hemoglobină la 49% dintre pacienții cărora li s-a administrat eculizumab (p.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultatele acestui studiu au oferit baza pentru aprobarea FDA a eculizumabului pentru HPN dependentă de transfuzii cu hemoliză.
Un studiu realizat de R. Hillman et al. și studiile prospective ulterioare au anumite limitări care fac dificilă extrapolarea rezultatelor lor la toți pacienții cu HPN, care sunt detaliate în raportul FDA și în revizuirea Cochrane de Arturo J Martí-Carvajal:
· Eficacitatea a fost studiată numai la pacienţii cu vârsta peste 18 ani;
· Datele despre pacienții vârstnici sunt, de asemenea, limitate (doar 15 pacienți din studiu aveau peste 65 de ani);
· Studiul a inclus numai pacienţi dependenţi de transfuzii cu hemoliză;
· Numărul mic de pacienți cu episoade trombotice și frecvența mare de prescripție a profilaxiei anticoagulante nu ne permit să evaluăm efectul eculizumabului asupra riscului de complicații trombotice și recomandă împotriva utilizării anticoagulantelor la pacienții cărora li se administrează eculizumab. Reducerea relativă a frecvenței episoadelor trombotice în timpul profilaxiei anticoagulante și a terapiei cu eculizumab este de 81%;
· Chestionarul de calitate a vieții utilizat nu a fost validat pentru pacienții cu HPN și îmbunătățirea calității vieții ar putea fi asociată doar cu creșterea nivelului hemoglobinei;
· Perioada scurta de observatie;
· Studiul a fost sponsorizat de producătorul medicamentului;
· Nu există date privind efectul eculizumabului în comparație cu placebo asupra supraviețuirii globale, riscului de transformare în LMA și SMD. O creștere a supraviețuirii globale a fost demonstrată într-un singur studiu cu control istoric (perioada 1997-2004). În 2013, au fost publicate date din trei studii prospective pe 195 de pacienți cu HPN și hemoliză și au arătat o rată de supraviețuire de 97,6% la 36 de luni, dar nu s-a făcut nicio comparație cu un grup placebo.
· Datele privind utilizarea eculizumab la femeile gravide sunt limitate. Sarcina crește incidența complicațiilor grave ale HPN care pun viața în pericol. Există o mare probabilitate ca eculizumab să traverseze bariera sânge-placentară și laptele matern. Datorită rarității bolii, în prezent nu există studii controlate privind eficacitatea eculizumabului la femeile însărcinate. Sunt descrise două cazuri de prescripție de eculizumab la gravide din 4 și 5 săptămâni de gestație cu sarcini ulterioare necomplicate și naștere de copii sănătoși.
· Chiar și cu un tratament de lungă durată, care durează aproximativ 30 de luni, aproximativ 18% dintre pacienți rămân dependenți de transfuzii. O posibilă explicație pentru acest fenomen este participarea fragmentului C3 al complementului la procesele de hemoliză intravasculară, care nu este inhibată de eculizumab.

Eculizumab poate fi recomandat pentru includerea în programul de tratament pentru următoarele categorii de pacienți cu HPN clasică peste 18 ani:
Dependenta de transfuzii datorata hemolizei cronice ( nivelul probelor A);
prezența complicațiilor trombotice ( nivelul probelorD);
sarcina la pacientele cu HPN ( nivelul probelorD).

Atunci când se determină indicațiile pentru terapia cu eculizumab, nu trebuie luate în considerare numai nivelurile de LDH.

Mod de administrare și dozare a eculizumab
Medicamentul se administrează intravenos, prin picurare, timp de 25-45 de minute - pentru adulți.
Cursul de tratament include un ciclu inițial de 4 săptămâni, urmat de un ciclu de întreținere. Ciclul inițial este de 600 mg de medicament o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Terapia de întreținere - 900 mg în a 5-a săptămână, urmată de 900 mg de medicament la fiecare (14±2) zile.

Hemoliza „recursive”.
Regimul standard de terapie cu eculizumab este suficient pentru blocarea completă și stabilă a hemolizei mediate de complement. La unii pacienti, din cauza
particularități ale metabolismului medicamentelor sau în timpul infecțiilor, se poate dezvolta hemoliză „de descoperire”. În această situație, semnele de hemoliză apar în decurs de 2-3 zile
înainte de următoarea administrare de eculizumab. Pacienții pot dezvolta hemoglobinurie, revenirea simptomelor inițiale (respirație scurtă, slăbiciune, spasm al mușchilor netezi etc.), necesitatea de transfuzii, creșterea nivelului de LDH, reticulocite și scăderea nivelului de haptoglobină. Tratamentul hemolizei irruptive presupune reducerea intervalului dintre administrările de eculizumab la 12 zile sau creșterea dozei la 1200 mg pentru 1-2 administrări.

Prevenirea și tratamentul infecției menincococice.
În timpul tratamentului cu eculizumab, este necesar să se monitorizeze apariția simptomelor de infecție și să se prescrie cu promptitudine antibiotice pentru infecțiile bacteriene. Dacă este diagnosticată infecția meningococică, următoarea administrare a medicamentului este anulată.
Mecanismul de acțiune al medicamentului eculizumab sugerează un risc crescut de a dezvolta infecție meningococică ( Neisseria meningitidis) pe fondul utilizării acestuia (nivelul de probă B).
Toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva meningococului cu 2 săptămâni înainte de începerea medicamentului, precum și revaccinarea între 2,5-3 ani de terapie. Cel mai preferat vaccin tetravalent conjugat este împotriva serotipurilor A, C, Y și W135. Dacă este necesar un tratament urgent cu eculizumab la un pacient nevaccinat, terapia poate fi inițiată pe fondul unei profilaxii antibiotice adecvate, care ar trebui să continue timp de 2 săptămâni după vaccinarea împotriva infecției meningococice.

Terapie simptomatică.
La tratarea cu eculizumab, terapia simptomatică include administrarea de acid folic (5 mg/zi), vitamina B12 (pentru deficit), suplimente de fier (pentru deficit), anticoagulante (warfarină, heparină cu greutate moleculară mică) pentru complicații trombotice, transfuzii de sânge produse în funcție de simptomele clinice, hidratare în timpul dezvoltării unei crize hemolitice. Suplimentele de fier trebuie prescrise cu prudență din cauza posibilității de creștere a hemolizei.

Terapia anticoagulantă.
După un eveniment trombotic, poate fi recomandată terapia pe termen lung (pe toată durata vieții) cu anticoagulante (derivați cumarinici sau heparine). Terapia pentru sindromul Budd-Chiari necesită ca pacientul să fie într-o secție chirurgicală specializată pentru tromboliza locală și sistemică. Terapia anticoagulantă pentru prevenirea primară a trombozei poate fi indicată în cazuri selectate când o clonă de PNH este detectată în ≥ 50% din granulocite și în prezența unor riscuri suplimentare de complicații trombotice, cu excepția pacienților cu aplazie medulară.

Sprijin pentru transfuzii.
Indicații pentru transfuzia de componente sanguine:

Suspensie/masă eritrocitară.
· în raport cu suspensia/masa eritrocitară este necesară selecția după grupa sanguină și factorul Rh;
· pentru pacienții cu antecedente de transfuzii multiple, este indicat să se selecteze pentru următoarele antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNS;
· imediat înainte de transfuzia de suspensie/masă eritrocitară, este necesar să se efectueze un test de compatibilitate cu serurile standard;
· valori prag la care se consideră nevoia de transfuzie de suspensie/masă de globule roșii: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· calculul volumului maxim de suspensie/masă eritrocitară se determină prin următoarea formulă: Hb (g/dL) x4 x greutatea receptorului (kg).

Concentrat de trombocite.
· Concentratul trombocitar trebuie selectat în funcție de grupa sanguină și factorul Rh;
· transfuzia de concentrat de trombocite pentru prevenirea sângerării, efectuată la nivelul Tr<10 тыс кл/мкл;
· pacienților cu febră febrilă, sângerări ale mucoaselor li se recomandă transfuzie de concentrat de trombocite la nivelul Tr<20 тыс кл/мкл;
· la planificarea unei intervenții invazive pentru un pacient, se recomandă efectuarea unei transfuzii de concentrat de trombocite la nivelul Tr<50 тыс кл/мкл;
· doza terapeutica de trombocite recomandata adultilor: 3 x 10 11 celule/l intr-un volum de 200-300 ml.

Evaluarea eficacității transfuziei:
oprirea sângerării;
Determinarea nivelului trombocitelor a doua zi - nivelul Tr persistent<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· dacă sunt excluse toate cauzele trombocitopeniei, este necesar să se testeze prezența anticorpilor anti-leucocitari;
· Dacă sunt detectați anticorpi, transfuzia de trombocite trebuie efectuată de la un donator compatibil HLA.

Plasmă proaspătă congelată.
Deoarece FFP conține complement, transfuziile sale pot provoca dezvoltarea hemolizei la pacienții cu HPN. Este recomandabil să se evite transfuziile de FFP în HPN.

Tratamentul medicamentos oferit în ambulatoriu:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Medicamente antineoplazice și imunosupresoare
. eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

· filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, soluţie injectabilă 8 mg/4ml.

Agenți antibacterieni
Azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg;
· moxifloxacină, comprimat, 400 mg;
Ofloxacină, comprimat, 400 mg;
· comprimat de ciprofloxacină, 500 mg;
· metronidazol, comprimat, 250 mg, gel dentar 20g;
· eritromicină, comprimat 250 mg.

· anidulafungin, pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă, 100 mg/flacon;



· clotrimazol, solutie de uz extern 1% 15ml;

Fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg.

· aciclovir, tableta, 400 mg, gel in tub 100.000 unitati 50 g;


Famciclovir, comprimate, 500 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, electroliți și echilibru acido-bazic

· dextroză, soluție perfuzabilă 5% 250ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml.

· heparină, soluţie injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml; (pentru spălarea cateterului)

· rivaroxaban, comprimat;
acid tranexamic, capsulă/tabletă 250 mg;

· ambroxol, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, comprimat 25 mg;



· drotaverină, comprimat 40 mg;


Levofloxacină, comprimat, 500 mg;

Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metilprednisolon, comprimat, 16 mg;

· omeprazol, capsulă 20 mg;

Prednisolon, comprimat, 5 mg;
· smectită dioctaedrică, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;

· torasemid, comprimat 10 mg;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h; (pentru tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer)

Tratamentul medicamentos oferit la nivel de spitalizare:
− lista medicamentelor esențiale care indică formularul de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

· eculizumab*300 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă, 10 mg/ml.

− lista de medicamente suplimentare care indică forma de eliberare (probabilitate de utilizare mai mică de 100%):

Medicamente care slăbesc efectul toxic al medicamentelor anticanceroase
. filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, soluție injectabilă 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
· azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției pentru perfuzie intravenoasă, 500 mg;
· amikacina, pulbere pentru injectare, 500 mg/2 ml sau pulbere pentru solutie injectabila, 0,5 g;
· amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg, pulbere pentru soluție pentru administrare intravenoasă și intramusculară 1000 mg+500 mg;
· vancomicină, pulbere/liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1000 mg;
· gentamicina, solutie injectabila 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatină pulbere pentru soluţie perfuzabilă, 500 mg/500 mg;
· colistimetat de sodiu*, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile, 1 milion unităţi/sticlă;
· comprimat metronidazol, 250 mg, soluție perfuzabilă 0,5% 100 ml, gel dentar 20 g;
Levofloxacină, soluție perfuzabilă 500 mg/100 ml, comprimat 500 mg;
linezolid, soluție perfuzabilă 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizat/pulbere pentru soluţie injectabilă 1,0 g;
· moxifloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 400 mg/250 ml
· ofloxacină, comprimat 400 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml;
· piperacilină, tazobactam pulbere pentru soluție injectabilă 4,5 g;
tigeciclină*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 50 mg/sticlă;
Ticarcilină/acid clavulanic, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției perfuzabile 3000 mg/200 mg;
cefepimă, pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazonă, sulbactam pulbere pentru soluție injectabilă 2 g;
· ciprofloxacină, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimat 500 mg;
· eritromicină, comprimat 250 mg;
Ertapenem liofilizat, pentru prepararea unei soluții pentru injecții intravenoase și intramusculare 1 g.

Medicamente antifungice
· amfotericină B*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 50 mg/flacon;
· anidulofungină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
voriconazol, pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg/flacon;
voriconazol, comprimat, 50 mg;
· itraconazol, soluţie orală 10 mg/ml 150,0;
· caspofungină, liofilizat pentru prepararea soluţiei perfuzabile 50 mg;
· clotrimazol, crema de uz extern 1% 30g, solutie de uz extern 1% 15ml;
· micafungin, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 50 mg, 100 mg;
· fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg, soluţie perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamente antivirale
· aciclovir, cremă de uz extern, 5% - 5,0, comprimat - 400 mg, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 250 mg;
· valaciclovir, comprimat, 500 mg;
· valganciclovir, comprimat, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 500 mg;
Famciclovir, comprimate, 500 mg nr. 14.

Medicamente utilizate pentru pneumocistoză
· sulfametoxazol/trimetoprim, concentrat pentru soluţie perfuzabilă (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoxazol/trimetoprim, comprimat 480 mg.

Medicamente imunosupresoare suplimentare:
· dexametazonă, soluţie injectabilă 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednisolon, comprimat 16 mg, soluție injectabilă 250 mg;
· prednisolon, soluţie injectabilă 30 mg/ml 1 ml, comprimat 5 mg.

Soluții utilizate pentru corectarea tulburărilor de apă, echilibru electrolitic și acido-bazic, nutriție parenterală
· albumină, soluţie perfuzabilă 10%, 100 ml;
· albumină, soluție perfuzabilă 20% 100 ml;
· apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă 5 ml;
· dextroză, soluție perfuzabilă 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· clorură de potasiu, soluţie pentru administrare intravenoasă 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconat de calciu, soluție injectabilă 10%, 5 ml;
· clorură de calciu, soluție injectabilă 10% 5ml;
· sulfat de magneziu, soluție injectabilă 25% 5 ml;
· manitol, soluție injectabilă 15% -200,0;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 500ml;
· clorură de sodiu, soluție perfuzabilă 0,9% 250ml;
· soluție perfuzabilă de clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu într-un flacon de 200 ml, 400 ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu soluție perfuzabilă 200ml, 400ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, soluție perfuzabilă de bicarbonat de sodiu 400ml;
L-alanină, L-arginină, glicină, L-histidină, L-izoleucină, L-leucină, L-lizină clorhidrat, L-metionină, L-fenilalanină, L-prolină, L-serină, L-treonină, L-triptofan , L-tirozină, L-valină, acetat de sodiu trihidrat, glicerofosfat de sodiu pentihidrat, clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, glucoză, clorură de calciu dihidrat, amestec emulsie uleiuri de măsline și soia pentru inf.: recipiente cu trei camere 2 l
· hidroxietil amidon (pentaamidon), soluție perfuzabilă 6% 500 ml;
· complex de aminoacizi, emulsie pentru perfuzie care conține un amestec de uleiuri de măsline și soia în raport de 80:20, o soluție de aminoacizi cu electroliți, o soluție de dextroză, cu un conținut total de calorii de 1800 kcal recipient cu trei secțiuni de 1.500 ml .

Medicamente utilizate pentru terapie intensivă (medicamente cardiotonice pentru tratamentul șocului septic, relaxante musculare, vasopresoare și anestezice):
· aminofilina, solutie injectabila 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, solutie injectabila, 150 mg/3 ml;
· atenolol, comprimat 25 mg;
· besilat de atracuriu, soluție injectabilă, 25 mg/2,5 ml;
· atropină, soluţie injectabilă, 1 mg/ml;
· diazepam, soluție pentru administrare intramusculară și intravenoasă 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamina*, soluție injectabilă 250 mg/50,0 ml;
· dopamină, soluție/concentrat pentru prepararea soluției injectabile 4%, 5 ml;
· insulina simpla;
· ketamină, soluție injectabilă 500 mg/10 ml;
· morfină, soluţie injectabilă 1% 1 ml;
· norepinefrină*, soluție injectabilă 20 mg/ml 4,0;
· bromură de pipecuronium, pulbere liofilizată pentru preparat injectabil 4 mg;
· propofol, emulsie pentru administrare intravenoasă 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· bromura de rocuroniu, solutie pentru administrare intravenoasa 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental de sodiu, pulbere pentru prepararea soluţiei pentru administrare intravenoasă 500 mg;
· fenilefrină, soluție injectabilă 1% 1ml;
· fenobarbital, comprimat 100 mg;
imunoglobulină umană normală, soluție perfuzabilă;
· epinefrină, soluție injectabilă 0,18% 1 ml.

Medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui
· acid aminocaproic, soluție 5% -100 ml;
· complex coagulant antiinhibitor, pulbere liofilizata pentru prepararea solutiei injectabile, 500 UI;
· heparină, soluție injectabilă 5000 UI/ml, 5 ml, gel în tub 100000 UI 50g;
· burete hemostatic, dimensiune 7*5*1, 8*3;
· nadroparină, soluție injectabilă în seringi preumplute, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparină, soluţie injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml.

Alte medicamente
· bupivacaină, soluție injectabilă 5 mg/ml, 4 ml;
· lidocaină, soluție injectabilă, 2%, 2 ml;
· procaina, solutie injectabila 0,5%, 10 ml;
· solutie normala de imunoglobulina umana pentru administrare intravenoasa 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, capsulă 20 mg, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 40 mg;
· famotidină, pulbere liofilizată pentru prepararea soluției injectabile 20 mg;
Ambroxol, soluție injectabilă, 15 mg/2 ml, soluție pentru administrare orală și inhalare, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipină, comprimat/capsulă 5 mg;
· acetilcisteină, pulbere pentru soluție pentru administrare orală, 3 g;
· dexametazonă, picături oftalmice 0,1% 8 ml;
Difenhidramină, soluție injectabilă 1% 1 ml;
· drotaverină, soluție injectabilă 2%, 2 ml;
· captopril, comprimat 50 mg;
· ketoprofen, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
lactuloză, sirop 667 g/l, 500 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Lisinopril, comprimat 5 mg;
· metiluracil, unguent de uz local în tub 10% 25g;
· nafazolina, picaturi nazale 0,1% 10ml;
· nicergolină, liofilizat pentru prepararea soluției injectabile 4 mg;
· povidonă-iodă, soluție de uz extern 1 l;
· salbutamol, solutie pentru nebulizator 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctaedral, pulbere pentru prepararea suspensiei pentru administrare orală 3,0 g;
· spironolactonă, capsulă 100 mg;
· tobramicină, picături oftalmice 0,3% 5ml;
· torasemid, comprimat 10 mg;
· tramadol, soluție injectabilă 100 mg/2ml;
tramadol, soluție orală (picături) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h (pentru tratamentul durerii cronice la bolnavii de cancer);
· acid folic, comprimat, 5 mg;
· furosemid, soluție injectabilă 1% 2 ml;
· cloramfenicol, sulfadimetoxina, metiluracil, unguent de uz extern trimecaina 40g;
· clorhexidină, soluție 0,05% 100ml;
· cloropiramină, soluţie injectabilă 20 mg/ml 1 ml.

Tratamentul medicamentos acordat în faza de urgență: nu se realizează.

Alte tipuri de tratament:
Alte tipuri de tratament oferite în ambulatoriu: nu se aplica.

Alte tipuri de servicii prestate la nivel staționar:

Transplant de măduvă osoasă (nivel de evidență B)
Indicațiile pentru BMT în HPN sunt similare cu anemiei aplastice severe.
În timp ce eculizumab ajută la controlul hemolizei intravasculare și a complicațiilor asociate ale HPN, în primul rând dependența de transfuzii, transplantul alogen de măduvă osoasă (BMT) rămâne singura metodă radicală pentru a obține un tratament pentru această boală. Cu toate acestea, BMT este asociată cu o mortalitate ridicată. Astfel, într-un studiu retrospectiv pe 26 de pacienți cu HPN din Italia care au primit BMT, rata de supraviețuire la 10 ani a fost de 42%, iar probabilitatea de supraviețuire la 2 ani la 48 de pacienți care au primit BMT de la un frate identic cu HLA, conform Registrul Internațional de Transplant de Măduvă Osoasă, a fost de 56%. Indiferent de indicațiile pentru care se efectuează BMT, incidența complicațiilor rămâne foarte mare. Incidența bolii grefă-versus-gazdă la pacienții cu HPN este de 42-54%, jumătate dintre pacienți dezvoltă boală hepatică veno-ocluzivă, negrefă sau respingere și, în plus, rămâne riscul de expansiune a clonei PNH. BMT și complicațiile asociate afectează negativ calitatea vieții pacienților.

Alte tipuri de tratament oferite în timpul îngrijirii medicale de urgență: nu se aplica.

Caracteristicile managementului pacientelor gravide.
Sarcina în HPN este asociată cu niveluri ridicate de mortalitate maternă și infantilă (11,6% și, respectiv, 7,2%).
În prezent, au fost descrise doar cazuri izolate de terapie cu eculizumab în timpul sarcinii cu un rezultat favorabil pentru mamă și făt. Nu există efecte teratogene ale medicamentului. În timpul sarcinii, terapia cu eculizumab nu trebuie întreruptă. Dacă pacienta nu a primit anterior eculizumab, medicamentul poate fi prescris în timpul sarcinii. În acest caz, terapia cu eculizumab trebuie continuată timp de 3 luni după naștere. În cazurile de hemoliză în timpul sarcinii, poate fi necesară o ajustare a dozei de medicament (de exemplu, terapie de întreținere 900 mg pe săptămână).

Intervenție chirurgicală:
Interventie chirurgicala asigurata in regim ambulatoriu: nu se realizează.

Intervenție chirurgicală asigurată într-un cadru internat:
Odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a sângerărilor care pun viața în pericol, pacienții sunt supuși intervențiilor chirurgicale pentru indicații de urgență.

Management suplimentar:
In timpul terapiei cu eculizumab se recomanda urmatoarele analize de laborator: hemoleucograma completa cu determinarea reticulocitelor, LDH, creatinina sanguina, peptida B natriuretica cerebrala (daca este posibil), D-dimer, fier seric, feritina, test antiglobulina directa. Mărimea clonei PNH este monitorizată pe baza rezultatelor citometriei în flux foarte sensibile.
La pacienții cărora li se administrează eculizumab, se observă o creștere semnificativă statistic a dimensiunii clonei PNH. În studiul TRIUMPH, clona de eritrocite PNH de tip III a crescut de la 28,1% la 56,9% pe parcursul a 26 de săptămâni, în timp ce nu s-a schimbat în grupul placebo. Dacă eculizumab este întrerupt, monitorizarea mărimii clonei PNH, a nivelului de reticulocite, haptoglobină, LDH, bilirubină și D-dimeri este necesară pentru detectarea în timp util a hemolizei și prevenirea complicațiilor potențiale.

Indicatori ai eficacității tratamentului:
Un sistem specific de evaluare a răspunsului la terapie în HPN nu a fost încă dezvoltat. Atunci când se evaluează efectul tratamentului, se iau în considerare următoarele:
· manifestări clinice – slăbiciune;
· nivelul hemoglobinei;
· nevoia de transfuzii de componente sanguine;
episoade trombotice;
· activitatea de hemoliză (nivelul reticulocitelor, LDH, haptoglobină).

Atenţie!

• Prin auto-medicație, puteți provoca vătămări ireparabile sănătății dumneavoastră.
• Informațiile postate pe site-ul web MedElement nu pot și nu trebuie să înlocuiască o consultare față în față cu un medic. Asigurați-vă că contactați o unitate medicală dacă aveți boli sau simptome care vă preocupă.
• Alegerea medicamentelor și doza acestora trebuie discutate cu un specialist. Doar un medic poate prescrie medicamentul potrivit și doza acestuia, ținând cont de boala și starea corpului pacientului.
• Site-ul web MedElement este doar o resursă de informare și referință. Informațiile postate pe acest site nu trebuie folosite pentru a modifica în mod neautorizat comenzile medicului.
• Editorii MedElement nu sunt responsabili pentru nicio vătămare corporală sau daune materiale rezultate din utilizarea acestui site.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală foarte rară din grupul care nu este considerată moștenită. Se dobândește în timpul vieții, deși are o bază genetică. Esența patologiei este modificările structurii celulelor sanguine (mai ales globule roșii), ducând la distrugerea prematură a membranelor acestora și la distrugerea intravasculară (hemoliză).

Prevalența este de aproximativ 16 cazuri la milion de populație, iar incidența anuală este de 1,3 la milion, cel mai des sunt afectate persoanele cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani; nu a fost identificată dependența de gen.

Denumirea include numele cercetătorilor și medicilor italieni care au petrecut ani de zile studiind: boala Marchiafava-Micheli, boala Strübing-Marchiafava.

Ce este „hemoglobinuria” și ce o cauzează?

Hemoglobinuria este un simptom al diferitelor boli care determină descompunerea globulelor roșii prin efectul lor asupra membranei, în timp ce hemoglobina părăsește celulele și intră în plasmă.

La o persoană sănătoasă, nu poate fi mai mult de 5% din volumul total al plasmei sanguine. Un nivel crescut al hemoglobinei cu 20-25% se observă în afecțiunile congenitale sau hemoglobinopatii (β-talasemie, distrugerea eritrocitelor în anemia secerată).

Hemoglobinuria severă este cauzată de condițiile în care standardele de hemoglobină permise sunt depășite semnificativ din cauza. Sistemul macrofagelor nu este capabil să proceseze un volum atât de mare de pigment, iar hemoglobina intră în urină.

Cauzele hemoglobinuriei pot fi:

• boală infecțioasă acută (gripă);
• pneumonie;
• leziuni;
• intoxicație prin otrăvire cu coloranți anilină, acid carbolic, sare Berthollet;
• hipotermie severă;
• stres fizic puternic și prelungit;
• transfuzie de diferite tipuri de sânge;
• arsuri extinse;
• A fost stabilit rolul mutației dobândite a genei PIG-A.

Coloranții cu anilină sunt utilizați pe scară largă în industria textilă, decorarea batikului, curățătorie chimică și servicii de vopsire, lucrul cu aceștia necesită prudență

Hemoglobinuria nu există fără un nivel ridicat de hemoglobină în sânge (hemoglobinemie). Paroxismele dinainte de zori sunt asociate cu o schimbare fiziologică a echilibrului acido-bazic spre acidoză pe timp de noapte. Conținutul crescut de produse de degradare contribuie și mai mult la acidificarea organismului și la descompunerea crescută a celulelor sanguine.

Patogenia tulburărilor

Principalele modificări ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne apar la nivelul complementului. Reprezintă un lanț de reacții biochimice care asigură imunitate înnăscută.

Substanța activă este considerată a fi complexul de atac membranar format. Conține aproximativ 30 de componente ale regulatorului. Sinteza componentelor complementului depinde de semnalele primite de la sistemele nervos și endocrin. În mod normal, este controlat de proteine ​​speciale care nu permit distrugerea celulelor gazdă (umane).

Cu hemoglobinuria nocturnă, acest proces se pierde. Stratul lipidic al membranei celulare a globulelor roșii este distrus, ceea ce provoacă moartea acestora. S-a dovedit o sensibilitate crescută a membranei eritrocitelor la componentele complementare.

Complementul este necesar pentru a proteja celulele de agenții infecțioși și pentru a utiliza produsele de descompunere ai microorganismelor și propriile celule deteriorate.

Alte celule sanguine (leucocite și trombocite) reacționează și ele provocând defecte ale membranei. Pe ele nu a fost găsită nicio acumulare de imunoglobuline, ceea ce demonstrează absența unui mecanism de autoalergie și vorbește în favoarea deteriorării celulei precursoare comune. Ea este cea care primește informații genetice (ordine) despre acțiunea distructivă.

Regiunea genetică lipsă a celulei stem se numește GPI-AP. Deficiența sa în clona eritrocitară contribuie la susceptibilitatea la hemoliză sub influența complementului. În același timp, în organism poate exista o clonă normală de globule roșii.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare numai dacă clona patologică prevalează asupra celei normale. Globulele roșii dintr-o clonă cu absență parțială sau completă a GPI-AP sunt detectate la pacienți prin citometrie în flux. Este important ca numărul de celule patologice la pacienți să nu fie același.

Creșterea formării trombilor în boala Marchiafava-Miceli este asociată cu stimularea coagulării sângelui de către factori eliberați în timpul distrugerii celulelor roșii din sânge.

Formele bolii

Clasificarea formelor clinice ia în considerare datele de laborator și relația cauză-efect a modificărilor sanguine. Se obișnuiește să se distingă următoarele soiuri:

1. Subclinic - nu există semne de laborator de hemoliză; doar metodele foarte sensibile pot detecta un număr mic de celule lipsite de GPI-AP. Nu există un tablou clinic al bolii. Adesea combinat cu.
2. Clasic - toate simptomele clinice sunt prezente, apare cu exacerbări periodice, pe lângă eritrocite, leucocite și trombocite sunt afectate, semnele de hemoliză sunt determinate în laborator (creșterea reticulocitelor, enzima seric lactat dehidrogenază, bilirubină, cu un nivel redus de haptoglobină). Nu au fost observate anomalii ale hematopoiezei în măduva osoasă.
3. Cauzat de insuficiența hematopoiezei măduvei osoase în diferite boli- se presupune o patologie concomitentă sau anterioară a măduvei osoase cu o tulburare a hematopoiezei (cu anemie aplastică, sindrom mielodisplazic). Analizele și constatările clinice relevă toate manifestările hemolizei pe fondul anomaliilor hematopoiezei măduvei osoase.

Conform unei alte clasificări, se propune să se distingă:

• formă idiopatică sau hemoglobinurie paroxistică nocturnă în sine;
• patologie sub formă de sindrom pentru diferite boli;
• o specie rar observată care apare după hipoplazia măduvei osoase.

Nicio clasificare nu se bazează pe un indicator cantitativ al prevalenței unei clone anormale în sânge. S-a demonstrat că un curs subclinic este posibil cu înlocuirea în proporție de 90% a celulelor normale. Și la alți pacienți, tromboza severă apare în prezența a doar 10% din celulele roșii modificate.

Simptome și curs clinic

Boala poate începe brusc (acut) sau poate avea o evoluție cronică graduală. Perioadele de exacerbare se numesc crize hemolitice. Acestea sunt adesea precedate de o răceală anterioară, o asociere cu infecție sau contact cu substanțe toxice.

Principalele simptome ale hemoglobinuriei paroxistice nocturne includ:

• Dureri de stomac;
• durere în piept de intensitate și localizare diferite - durerea de localizare diferită este asociată cu tromboza ramurilor mici ale patului arterial și formarea de focare de ischemie în organele interne;
• semne de anemie (slăbiciune, amețeli, dureri de cap) - cauzate de distrugerea crescută și producția insuficientă de globule roșii, în plus, studiile indică o deficiență de fier și acid folic în sângele pacienților;
• îngălbenirea pielii și a sclerei - un indicator al eliberării bilirubinei directe în sânge, procesată de ficat din excesul de hemoglobină;
• tulburare de înghițire;
• disfuncția erectilă la bărbați - se manifestă nu numai pe fondul crizelor, ci devine cronică, cauzată de o concentrație redusă de oxid nitric în plasmă, tonusul muscular și vascular afectat.
• oboseală crescută;
• dificultăți de respirație, palpitații;
• semne locale de tromboflebită (roșeață a pielii deasupra venei, umflare, durere la palpare, creștere a temperaturii);
• Când examinează un pacient, medicul poate observa o mărire a ficatului și a splinei; acest semn este deosebit de important pentru diagnosticarea dezvoltării trombozei și a atacurilor de cord la ele.

Cursul cronic al bolii contribuie la dezvoltarea:

• hipertensiune pulmonară cu tromboză în ramurile vaselor pulmonare;
• insuficiență renală cronică cauzată de depunerea produsului de degradare a hemoglobinei (hemosiderină) în tubii renali, tromboză vasculară cu formarea de microinfarcte;
• sensibilitate ridicată la infecția asociată.

Aceste sindroame devin cele mai probabile cauze de deces.

Diagnosticul de laborator

Diagnosticul bolii Marchiafava-Micheli se face în urma unei examinări amănunțite în centrele de hematologie care au capacitatea de a efectua teste și analize specifice.

În sângele periferic se găsesc:

• eritropenie, leucopenie, trombocitopenie (starea de inhibare a creșterii generale a celulelor sanguine se numește pancitopenie);
• reticulocitoză;
• creșterea nivelului hemoglobinei plasmatice;
• scăderea nivelului de fier și folat.

Examenul măduvei osoase arată:

• semne de activare a eritropoiezei (producția de globule roșii) datorită acumulării de celule precursoare (normoblaste, plasmă și mastocite);
• scăderea numărului de granulocite și megacariocite;
• zone de hemoragie, acumulare de globule roșii hemolizate în sinusuri;
• în stadiul de suprimare a hematopoiezei, sunt vizibile zone de degenerare grasă și devastare.

Testele specifice bazate pe sensibilitatea crescută a eritrocitelor defecte la complement în condițiile cele mai favorabile din punct de vedere al compoziției mediului sunt testele Hem (acid) și Hartmann (cu zaharoză).

Ambele teste testează „supraviețuirea” globulelor roșii dintr-o probă de sânge plasată într-o soluție slabă. Testul lui Hem este pozitiv când distrugerea este de 5% sau mai mult, iar cel al lui Hartman este de 4% sau mai mult.

Testul Coombs este efectuat pentru a exclude o conexiune cu mecanismul autoimun de distrugere celulară; este negativ pentru hemoglobinuria nocturnă.

Colorarea urinei indică un conținut semnificativ de oxihemoglobină în ea.

Un test de urină a arătat că unul dintre semnele inițiale ale hemoglobinuriei nocturne este urina de dimineață și de noapte, colorată în roșu închis. În timp, urina colectată se separă în straturi:

• lichidul de deasupra este transparent, dar își păstrează culoarea;
• particulele de celule moarte de origine organică sunt determinate de jos.

Din ce boli ar trebui să se distingă hemoglobinuria nocturnă?

Diagnosticul diferențial al hemoglobinuriei paroxistice nocturne se realizează cu alte anemii similare ca evoluție clinică, în primul rând cu anemie hemolitică de tip autoimună și cea aplastică.

Caracteristicile comune sunt:

• o scădere bruscă a numărului de celule roșii din sânge;
• reticulocitoză;
• prezența icterului;
• febră;
• creșterea concentrației bilirubinei libere;
• tendință la tromboză;
• mărirea moderată a ficatului și a splinei.

Cu anemie, nu există niveluri ridicate de hemoglobină în plasma sanguină sau urobilină în urină. Testele de laborator Hem și Hartman sunt negative, dar testul Coombs este pozitiv.

Diagnosticul este semnificativ dificil dacă boala apare sub formă de crize temporare pe fondul unei forme acute de leucemie mieloblastică, eritromieloză, osteomieloscleroză, leziuni metastatice ale măduvei osoase în tumorile maligne.

Masa de celule roșii din sânge este depozitată la rece în pachete speciale

Tratament

Până în prezent, nu există o modalitate eficientă de a opri descompunerea celulelor roșii din sânge. Tot ce rămâne este să folosești opțiunea de înlocuire și să transfuzi pacientul cu globule roșii spălate de la donatori.

O caracteristică importantă este „atitudinea” bună a corpului pacientului față de celulele străine injectate; practic nu există nicio reacție de respingere. Având în vedere prezența celulelor GPI-AP sănătoase în membrane și absența mutațiilor genetice în acestea, este posibil să se susțină hematopoieza pacientului.

Sângele folosit pentru transfuzie trebuie păstrat înghețat cel puțin o săptămână pentru a distruge complet leucocitele din el. Odată ce ajung la pacient, pot provoca exacerbarea hemolizei datorită creșterii sensibilizării și activării complementului.

Cu transfuzii frecvente, formarea de anticorpi anti-eritrocitari este încă posibilă. La astfel de pacienți, transfuzia ulterioară se efectuează după mai multe proceduri de spălare a globulelor roșii cu soluție salină și verificarea sângelui donatorului folosind testul Coombs.

Numărul de transfuzii este de obicei prescris de cel puțin cinci, dar depinde de severitatea stării pacientului și de răspunsul la tratament.

Pentru a stimula hematopoieza adecvată, Nerobol (un medicament hormonal anabolizant) este utilizat în cure de până la trei luni. În acest caz, este posibilă o schimbare a stării funcționale a ficatului.

În scopul tratamentului și prevenirii formării de trombus, se utilizează heparină, urmată de o tranziție la doze de întreținere de anticoagulante indirecte.

Pentru a compensa pierderile de fier, se prescriu tablete.

O indicație pentru îndepărtarea splinei poate fi o creștere bruscă a dimensiunii și semnele unui atac de cord. Splenectomia este rar efectuată.

Pentru a proteja ficatul, sunt prescrise medicamente hepatoprotectoare. Uneori, terapia cu steroizi ajută.

Medicamentul se administrează numai intravenos

În ultimii ani, au apărut informații cu privire la utilizarea medicamentului Eculizumab (Solis), realizat din anticorpi monoclonali. Judecând după rapoartele disponibile, blochează hemoliza și este capabil să reziste complementului sanguin. Medicamentul este considerat cel mai scump medicament din lume. Acțiunea și efectele sale negative nu au fost suficient studiate.

Hemoglobinuria nocturnă nu are încă un tratament specific. Chiar și cu o terapie de susținere suficientă, pacienții trăiesc aproximativ cinci ani de la debutul bolii. Nu există prevenție. Toată lumea ar trebui să respecte un comportament corect atunci când lucrează și are contact forțat cu compuși toxici.

Ce este hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli)

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită rară cauzată de o încălcare a membranei eritrocitare și caracterizată prin anemie hemolitică cronică, hemoglobinurie intermitentă sau constantă și hemosiderinurie, fenomene de tromboză și hipoplazie a măduvei osoase. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este una dintre formele rare de anemie hemolitică. Există 1 caz de această boală la 500.000 de persoane sănătoase. Această boală este de obicei diagnosticată pentru prima dată la persoanele din grupa de vârstă 20-40 de ani, dar poate apărea și la persoanele în vârstă.

Ce cauzează hemoglobinuria paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli)

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă este o boală dobândită, cauzată aparent de o mutație somatică inactivatoare la una dintre celulele stem. Gena mutantă (PIGA) este localizată pe cromozomul X; mutația perturbă sinteza glicozilfosfatidilinozitolului. Acest glicolipid este necesar pentru fixarea unui număr de proteine ​​pe membrana celulară, inclusiv CD55 (un factor care accelerează inactivarea complementului) și protectina.

Până în prezent, s-a constatat că pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă lipsesc aproximativ 20 de proteine ​​din celulele sanguine. Alături de clona patologică, pacienții au și celule stem și celule sanguine normale. Proporția celulelor patologice diferă la diferiți pacienți și chiar la același pacient în momente diferite.

De asemenea, se presupune că hemoglobinuria paroxistică nocturnă apare din cauza proliferării unei clone defectuoase de celule stem măduvei osoase; o astfel de clonă dă naștere la cel puțin trei populații de eritrocite care diferă ca sensibilitate la componentele complementului activate.Sensibilitatea crescută la complement este cea mai caracteristică eritrocitelor circulante tinere.

În hemoglobinuria paroxistică nocturnă, leucocitele și trombocitele, ca și eritrocitele, sunt, de asemenea, caracterizate prin defecte structurale ale membranelor lor. Absența imunoglobulinelor de pe suprafața acestor celule sugerează că hemoglobinuria paroxistică nocturnă nu aparține bolilor autoagresive. Datele acumulate indică prezența a două populații independente de eritrocite - patologice (care nu supraviețuiesc până la maturitate) și sănătoase. Uniformitatea deteriorării membranei eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor este un argument în favoarea faptului că celula precursor comună a mielopoiezei este cel mai probabil să primească informații patologice. Rolul principal în geneza complicațiilor trombotice revine distrugerii intravasculare a globulelor roșii și stimulării procesului de coagulare de către factorii eliberați în timpul defalcării acestora.

Patogenie (ce se întâmplă?) în timpul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Miceli)

Datorită absenței a două proteine ​​- factorul de accelerare a degradarii (CD55) și protectina (CD59, inhibitor al complexului de atac membranar) - sensibilitatea eritrocitelor la acțiunea litică a complementului este crescută. Factorul de accelerare a dezintegrarii distruge C3-convertazele și C5-convertazele căilor clasice și alternative, iar protectina previne polimerizarea componentei C9, catalizată de complexul C5b-8 și, prin urmare, perturbă formarea complexului de atac membranar.
De asemenea, trombocitele nu au aceste proteine, dar durata lor de viață nu este scurtată. Pe de altă parte, activarea complementului stimulează indirect agregarea trombocitelor și crește coagularea sângelui. Acest lucru explică probabil tendința la tromboză.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Miceli)

Există o formă idiopatică de hemoglobinurie paroxistică nocturnă și hemoglobinurie paroxistică nocturnă sub forma unui sindrom care însoțește o serie de boli. O variantă unică a hemoglobinuriei nocturne paroxistice idiomatice, a cărei dezvoltare este precedată de o fază de hipoplazie hematopoietică, este, de asemenea, rară.

Simptomele hemoglobinuriei paroxistice nocturne foarte variabil - de la ușor benign la agresiv agresiv. În forma clasică, hemoliza are loc în timp ce pacientul doarme (hemoglobinurie nocturnă), care se poate datora unei scăderi ușoare a pH-ului sângelui pe timp de noapte. Cu toate acestea, hemoglobinuria este observată doar la aproximativ 25% dintre pacienți, iar la mulți nu noaptea. În cele mai multe cazuri, boala se manifestă prin simptome de anemie. Focarele hemolitice pot apărea după infecție, exerciții fizice intense, intervenții chirurgicale, menstruație, transfuzii de sânge și suplimentare cu fier în scopuri terapeutice. Hemoliza este adesea însoțită de dureri osoase și musculare, stare de rău și febră. Semnele caracteristice includ paloare, icter, colorarea bronzului a pielii și splenomegalie moderată. Mulți pacienți se plâng de dificultăți sau dureri la înghițire și adesea apar hemolize și infecții intravasculare spontane.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă însoțește adesea anemia aplastică, preleucemia, bolile mieloproliferative și leucemia mieloidă acută. Detectarea splenomegaliei la un pacient cu anemie aplastică ar trebui să servească drept bază pentru examinare pentru a identifica hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
Anemia este adesea severă, cu niveluri de hemoglobină de 60 g/L sau mai mici. Leucopenia și trombocitopenia sunt frecvente. Într-un frotiu de sânge periferic, de regulă, se observă o imagine de normocitoză, dar cu hemosiderinurie prelungită apare deficitul de fier, manifestat prin semne de anizocitoză și prezența eritrocitelor hipocromice microcitare. Numărul de reticulocite este crescut, cu excepția cazului în care există insuficiență medulară. Măduva osoasă la debutul bolii este de obicei hiperplazică, dar mai târziu se pot dezvolta hipoplazie și chiar aplazie.

Nivelul fosfatazei alcaline din neutrofile este redus, uneori până la absența completă. Pot fi prezente toate semnele de hemoliză intravasculară, dar de obicei se observă hemosiderinurie severă, care duce la deficit de fier. În plus, hemosiderinuria cronică determină depunerea de fier în tubii renali și disfuncția părților proximale ale acestora. Testul antiglobulinei este de obicei negativ.

Tromboza venoasă apare la aproximativ 40% dintre pacienți și este principala cauză de deces. De obicei sunt afectate venele cavitatii abdominale (hepatice, portale, mezenterice si altele), ceea ce se manifesta prin sindrom Budd-Chiari, splenomegalie congestiva si dureri abdominale. Tromboza sinusurilor durale este mai puțin frecventă.

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli)

Diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne trebuie suspectat la pacienții cu anemie hemolitică, însoțită de urină neagră, leuco- și trombocitopenie și complicații trombotice. Microscopia sedimentului urinar colorat pentru fier este importantă pentru a detecta hemosiderinuria și un test de urină Gregersen cu benzidină pozitiv.

Anemia normocromă este detectată în sânge, care mai târziu poate deveni hipocromă. Numărul de reticulocite este ușor crescut. Numărul de leucocite și trombocite este redus. Conținutul plasmatic al hemoglobinei libere este crescut. În unele cazuri, există o scădere a fierului seric și o creștere a nivelului de bilirubină. Nivelurile de proteine ​​și hemoglobină pot fi detectate în urină.

Mielograma prezintă de obicei semne de creștere a eritropoiezei. Într-o biopsie a măduvei osoase, există hiperplazie a țesutului hematopoietic din cauza creșterii numărului de eritro și normoblaste, acumulării de eritrocite hemolizate în lumenele sinusurilor dilatate și zonelor de hemoragie. Poate exista o creștere a numărului de celule plasmatice și mastocite. Numărul de granulocite și megacariocite este de obicei redus. La unii pacienți pot fi detectate câmpuri de devastare, reprezentate de stromă edematoasă și celule adipoase. O creștere vizibilă a țesutului adipos din măduva osoasă este detectată atunci când boala este însoțită de dezvoltarea hipoplaziei hematopoietice.

Specific pentru hemoglobinuria paroxistică nocturnă sunt testul Hem (testul acidului) și testul Hartman (testul zaharozei), deoarece acestea se bazează pe trăsătura cea mai caracteristică a acestei boli - sensibilitatea crescută a eritrocitelor cu defect PNH la complement.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă poate începe cu hipoplazie anterioară a hematopoiezei, uneori apare în stadii ulterioare. Totodată, există cazuri cu apariția semnelor de hemoliză intravasculară în diferite stadii ale bolii, cu teste pozitive de acid și zahăr. În astfel de cazuri, se vorbește despre sindromul PNH sau anemie hipoplazică. Descriem pacienți care au dezvoltat leucemie mieloblastică acută și eritromieloză pe fondul hemoglobinuriei paroxistice nocturne, sindrom tranzitoriu de hemoglobinurie paroxistică nocturnă cu leucemie mieloblastică acută, osteomieloscleroză și metastaze canceroase la măduva osoasă. În anemia diseritropoietică ereditară cu normoblaste multinucleate, poate fi detectat un test Hem pozitiv.

În unele cazuri, este necesar să se efectueze un diagnostic diferențial între hemoglobinuria paroxistică nocturnă și anemia hemolitică autoimună cu hemolizine calde, când un test de zaharoză poate da un rezultat fals pozitiv. Un test de sucroză încrucișată folosind serul sanguin al pacientului și globulele roșii donatoare, care detectează prezența hemolizinelor, ajută la diagnosticarea corectă. În testul cu zaharoză, activarea complementului este asigurată de puterea ionică scăzută a soluției de incubare. Acest test este mai sensibil, dar mai puțin specific decât testul Ham.

Cea mai sensibilă și specifică metodă este citofluorimetria în flux, care permite determinarea absenței protectinei și a inactivarii complementului care accelerează factorul pe eritrocite și neutrofile.

Diagnostic diferentiat efectuate cu unele forme de anemie hemolitică autoimună, care apar cu hemoliză intravasculară, boli de rinichi (cu proteinurie severă), anemie aplastică, intoxicație cu plumb. În caz de anemie severă sunt indicate transfuzii de hematii spălate cu soluție izotonică de clorură de sodiu; pentru prevenirea și tratamentul trombozei - terapie anticoagulantă. Pentru deficitul de fier, se prescriu suplimente de fier. Sunt utile preparatele cu tocoferol, precum și hormonii anabolizanți (nerobol, retabolil).

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (boala Marchiafava-Micheli)

Tratamentul hemoglobinuriei paroxistice nocturne simptomatică, deoarece nu există o terapie specifică. Principala metodă de tratament pentru pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă este transfuzia de globule roșii spălate (de cel puțin 5 ori) sau dezghețate, care, de regulă, sunt bine tolerate de către pacienți pentru o lungă perioadă de timp și nu provoacă izosensibilizare. Transfuziile de sânge integral sau globule roșii proaspăt preparate cu o perioadă de valabilitate mai mică de 7 zile sunt contraindicate din cauza posibilității de creștere a hemolizei și a dezvoltării crizelor de hemoglobinurie din cauza prezenței leucocitelor în aceste medii de transfuzie, ceea ce duce la formarea. a anticorpilor anti-leucocitari si activarea complementului.

Volumul și frecvența transfuziilor depind de starea pacientului, de severitatea anemiei și de răspunsul la terapia cu transfuzii de sânge. La pacientii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna, transfuziile frecvente pot produce anticorpi anti-eritrocitari si anti-leucocitari.
În aceste cazuri, masa de celule roșii din sânge este selectată folosind testul Coombs indirect și este spălată în mod repetat cu ser fiziologic.

La tratarea hemoglobinuriei paroxistice nocturne, Nerobol este utilizat în doză zilnică de 30-50 mg timp de cel puțin 2-3 luni. Cu toate acestea, la un număr de pacienți, după întreruperea medicamentului sau în timpul tratamentului, se observă o creștere rapidă a hemolizei. Uneori, administrarea de medicamente din acest grup este însoțită de modificări ale testelor funcției hepatice, care sunt de obicei reversibile.

Pentru combaterea hipoplaziei măduvei osoase, se utilizează de obicei imunoglobulina antitimocitară, ca în anemia aplastică. O doză totală de 150 mg/kg este prescrisă intravenos timp de 4-10 zile.

La pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă, din cauza pierderii constante de fier, deficiența de fier se dezvoltă adesea în organism. Deoarece hemoliza crescută este adesea observată la administrarea suplimentelor de fier, acestea trebuie utilizate pe cale orală și în doze mici. Anticoagulantele sunt indicate după operație, dar nu trebuie administrate mult timp. Există o serie de rapoarte de dezvoltare bruscă a hemolizei după administrarea de heparină.

S-a raportat că corticosteroizii în doze mari au avut efecte bune la unii pacienţi; Utilizarea androgenilor poate fi de ajutor.

Hipoplazia și tromboza măduvei osoase, în special la pacienții tineri, sunt indicații pentru transplantul de măduvă osoasă potrivită cu HLA de la un frate (dacă există) deja într-un stadiu incipient al bolii. Pentru a distruge clona patologică a celulelor, chimioterapia convențională pregătitoare este suficientă.

Eficacitatea splenectomiei nu a fost stabilită, iar operația în sine este slab tolerată de către pacienți.

Ce medici ar trebui să contactați dacă aveți hemoglobinurie paroxistică nocturnă (boala Marchiafava-Miceli)

hematolog

Promotii si oferte speciale

Folk, „metodele bunicii”, atunci când sunt confuzi despre învelirea unei persoane bolnave în pături și închiderea tuturor ferestrelor, nu numai că pot fi ineficiente, dar pot agrava situația.

19.09.2018

O problemă uriașă pentru o persoană care ia cocaină este dependența și supradoza, care duce la moarte. O enzimă numită...

31.07.2018

În Sankt Petersburg, Centrul SIDA, în parteneriat cu Centrul orașului pentru Tratarea Hemofiliei și cu sprijinul Societății de Hemofilie din Sankt Petersburg, a lansat un proiect pilot de informare și diagnosticare pentru pacienții cu hemofilie infectați cu hepatita C.

Articole medicale

Aproape 5% din toate tumorile maligne sunt sarcoame. Sunt foarte agresivi, se răspândesc rapid pe cale hematogenă și sunt predispuși la recidivă după tratament. Unele sarcoame se dezvoltă ani de zile fără a da semne...

Virușii nu numai că plutesc în aer, ci pot ateriza și pe balustrade, scaune și alte suprafețe, rămânând în același timp activi. Prin urmare, atunci când călătoriți sau în locuri publice, este indicat nu numai să excludeți comunicarea cu alte persoane, ci și să evitați...

Recăpătarea vederii bune și a-și lua rămas bun de la ochelari și lentile de contact pentru totdeauna este visul multor oameni. Acum poate deveni realitate rapid și în siguranță. Tehnica Femto-LASIK complet fără contact deschide noi posibilități pentru corectarea vederii cu laser.

Cosmeticele concepute pentru a ne îngriji pielea și părul ar putea să nu fie atât de sigure pe cât credem