Tratamentul hiperlipoproteinemiei

Terapie medicamentoasă pentru scăderea lipidelor

Există patru grupe principale de medicamente hipolipemiante: inhibitori ai HMC-CoA reductazei (statine), sechestranți ai acizilor biliari, acid nicotinic și fibrați. Probucolul are și un anumit efect, al cărui loc în gama medicamentelor hipolipemiante nu este bine definit.

Sechestranții acizilor biliari și statinele au în principal un efect de scădere a colesterolului, fibrații reduc predominant hipertrigliceridemia, iar acidul nicotinic reduce atât nivelul colesterolului, cât și al TG (Tabelul 8).

Tabelul 8. Efectul medicamentelor hipolipemiante asupra nivelului lipidelor

Scopul principal al tratamentului este reducerea nivelului de colesterol LDL pentru a reduce riscul bolii coronariene (preventie primara) sau complicatiile acesteia (preventie secundara). În același timp, normalizarea nivelurilor de TG este, de asemenea, de dorit, deoarece hipertrigliceridemia este unul dintre factorii de risc pentru boala coronariană (deși mai puțin semnificativă decât hipercolesterolemia). În acest sens, unul dintre factorii importanți în alegerea medicamentelor hipolipemiante este efectul acestora asupra nivelului de TG. Este considerat normal (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Indicațiile pentru utilizarea diferitelor clase de medicamente hipolipemiante în funcție de tipul de GLP sunt prezentate în tabel. 9.

Sechestranții acizilor biliari, care nu numai că nu reduc nivelurile de TG, ci chiar le pot crește semnificativ, nu sunt prescriși atunci când limita superioară a normalului TG este depășită (200 mg/dL). Statinele reduc nivelurile de TG într-o măsură moderată (cu 8-10%) și, prin urmare, nu sunt de obicei prescrise pacienților cu hipertrigliceridemie severă (>400 mg/dL). Acidul nicotinic reduce atât nivelul colesterolului, cât și al TG. Fibrații au capacitatea cea mai pronunțată de a corecta hipertrigliceridemia, dar efectul lor de scădere a colesterolului este inferior celui al altor clase de medicamente hipolipemiante.

Tabelul 9. Indicații pentru utilizarea medicamentelor hipolipemiante

Astfel, cele mai înguste indicații de prescripție sunt caracterizate de sechestratori de acizi biliari, care sunt recomandați exclusiv pacienților cu HLP de tip IIa, care apare la nu mai mult de 10% din toți pacienții cu HLP. Statinele sunt indicate pentru pacienții cu HLP de tip IIa și IIb, care constituie cel puțin jumătate din toți pacienții cu HLP. Acidul nicotinic poate fi prescris pacienților cu orice tip de GLP. Fibrații sunt destinati în principal pentru corectarea HLP de tip IIa și a disbetalipoproteinemiei extrem de rare (HLP de tip III). Prescrierea terapiei medicamentoase lipotrope pentru hipertrigliceridemia izolată frecvent întâlnită (HLP tip IV) în conformitate cu ghidurile moderne este excepția, nu regula, și este recomandată numai pacienților cu niveluri foarte mari de TG (>1000 mg/dL) pentru a reduce riscul de a dezvolta pancreatită acută, și nu IHD.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

Statinele sunt un grup nou și cel mai eficient de medicamente pentru scăderea colesterolului, care au schimbat radical abordarea în prevenirea bolii coronariene și a complicațiilor acesteia, împingând în fundal medicamentele tradiționale hipolipemiante - acid nicotinic, fibrați și rășini schimbătoare de anioni. Primul inhibitor al HMG-CoA reductazei, compactina, a fost izolat în 1976 de un grup de cercetători japonezi condus de A. Endo din deșeurile mucegaiului fungic Penicillium citrinum. Compactina nu a fost folosită în clinică, dar studiile asupra culturilor celulare și in vivo au demonstrat eficiența sa ridicată și au servit drept stimulent pentru căutarea altor statine. În 1980, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei, lovastatina, a fost izolat din microorganismul fungic Aspergillus terreus conținut în sol, a fost introdus în clinică în 1987. O evaluare cuprinzătoare a lovastatinei în numeroase studii științifice și experiență vastă în domeniul clinic. utilizarea ne permite să-l considerăm ca medicament de referință al grupului statinelor.

Lovastatina este un compus lactonic triciclic lipofil care dobândește activitate biologică ca urmare a hidrolizei parțiale în ficat. Proprietățile lipofile ale lovastatinei sunt importante și oferă un efect selectiv asupra sintezei colesterolului în acest organ. Concentrația maximă în sânge este creată la 2-4 ore după administrarea lovastatinei, timpul său de înjumătățire este de aproximativ 3 ore. Medicamentul este excretat din organism în principal cu bilă.

Efectul de scădere a lipidelor al lovastatinei se datorează inhibării activității enzimei cheie în sinteza colesterolului - HMG-CoA reductază. Dintre toate medicamentele hipolipemiante disponibile, doar statinele au un mecanism de acțiune similar, ceea ce explică eficacitatea lor semnificativ mai mare în comparație cu alte medicamente. Ca urmare a epuizării ficatului de colesterol, activitatea receptorilor B/E ai hepatocitelor crește, care captează LDL circulant din sânge, precum și (într-o măsură mai mică) VLDL și LDLP. Acest lucru duce la o scădere semnificativă a concentrației de LDL și colesterol din sânge, precum și la o scădere moderată a conținutului de VLDL și TG. Când este tratată cu lovastatin 20 mg pe zi, concentrația de colesterol total scade în medie cu 20%, colesterolul LDL cu 25% și TG cu 8-10%. Nivelurile de colesterol HDL cresc cu 7% (Fig. 4).

Efectul farmacodinamic al lovastatinei nu se limitează la efectul său asupra parametrilor profilului lipidic. Determină activarea sistemului fibrinolitic al sângelui, inhibând activitatea unuia dintre inhibitorii plasminogenului. În experimente pe animale și în experimente pe culturi de celule aortice umane, s-a demonstrat că lovastatina suprimă proliferarea celulelor intimale ca răspuns la deteriorarea endotelială de către diverși agenți.

Orez. 4. Efectul lovastatinei 20 mg pe zi asupra profilului lipidic

Lopastatin se prescrie o dată pe zi, în timpul cinei, ceea ce asigură inhibarea sintezei colesterolului noaptea, când acest proces este cel mai activ. De obicei, lovastatina este prescrisă inițial la o doză de 20 mg. Ulterior, doza zilnică de medicament poate fi redusă la 10 mg sau crescută treptat la 80 mg pe zi. Dependența de doză a efectului de scădere a colesterolului al lovastatinei (precum și al altor statine) este descrisă de o curbă logaritmică și, prin urmare, o creștere bruscă a dozei este însoțită de o creștere relativ mică a efectului. Prin urmare, utilizarea dozelor mari este de obicei nejustificată. Efectul hipolipidic al lovastatinei se dezvoltă în prima săptămână de tratament și atinge maxim după 3-4 săptămâni. iar apoi rămâne neschimbat.

Proprietățile antiaterogene ale lovastatinei au fost demonstrate în mod convingător atât în ​​modelele experimentale de ateroscleroză, cât și la om. Efectul terapiei pe termen lung cu lovastatina asupra modificărilor aterosclerotice ale arterelor coronare la pacienții cu boală coronariană a fost studiat în mod specific în studiile MARS, CCAIT, FATS și UCSF - SCOP. Folosind studii angiografice coronariene repetate, s-a demonstrat că lovastatina, atât în ​​monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, încetinește semnificativ progresia aterosclerozei coronariene și duce la regresia acesteia la unii pacienți. Există motive să credem că lovastatina are și capacitatea de a întări membrana subțire a plăcilor aterosclerotice „vulnerabile”, reducând astfel probabilitatea ruperii acestora și riscul de a dezvolta infarct miocardic și angină instabilă.

Tolerabilitatea lovastatinei a fost evaluată cu atenție într-un studiu dedicat în mod special acestei probleme: Evaluarea clinică cuprinzătoare a lovastatinei (EXCEL), ale cărei rezultate au fost publicate în 1991. Acesta a inclus peste 8000 de pacienți cu hipercolesterolemie moderată care au primit lovastatin în diferite doze. de 2 ani. Studiul EXCEL a arătat că lovastatina nu a fost practic diferită de placebo în ceea ce privește frecvența și profilul reacțiilor adverse. O mică proporție de pacienți au prezentat disconfort gastro-intestinal. O creștere a activității transaminazelor de trei sau mai multe ori peste limita superioară a normalului, indicând un potențial efect hepatotoxic al medicamentului, a fost înregistrată la aproximativ 2% dintre pacienți în timpul tratamentului cu lovastatina la doze maxime și la mai puțin de 1% dintre pacienți la doze uzuale. doze. Efectul toxic al medicamentului asupra țesutului muscular, manifestat prin durere în diferite grupe musculare și niveluri crescute de creatin fosfokinază, a fost detectat la mai puțin de 0,2% dintre pacienți.

Alături de lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatin), grupul inhibitorilor TMG-CoA reductazei este reprezentat și de alte medicamente (Tabelul 10).

Tabelul 10. Denumiri și doze ale statinelor

Terapie medicamentoasă pentru scăderea lipidelor. Utilizarea medicală a inhibitorilor de HMG-CoA reductază și deficiența concomitentă a coenzimei Q10 HMG-CoA reductază: 1) creste a) insulina 2) scăderea b) glucagonul c) glucocorticoizi d) mevalonat d) colesterolul ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Mecanismul de reglare a HMG CoA reductazei de către colesterol: a) activare alosterică b) modificare covalentă c) inducerea sintezei d) reprimarea sintezei e) activare prin protector Testul 18. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Coenzima HMG CoA reductaza(sinteza colesterolului) este: b) NADPH +H + c) NADH +H+ e) biotina Testul 19. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Mecanismul de reglare a sintezei B 100, receptorii E pentru colesterolul LDL: a) activarea alosterică a unei enzime reglatoare b) modificare covalentă c) inducerea sintezei d) reprimarea sintezei e) inhibarea enzimei reglatoare printr-un mecanism alosteric Testul 20. ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Intermediar de sinteză Colesterolul este folosit de organism pentru a sintetiza: a) purine b) pirimidinele c) coenzima Q d) ornitina e) tiamină Testul 21. ADAUGĂ RĂSPUNS. Enzimă reglatoare pentru conversia colesteroluluiîn acizii biliari este ________________. Testul 22. Sinteza colesterolului în ficat crește cu o dietă bogată în: a) proteine b) glucide c) grăsimi animale d) uleiuri vegetale d) vitamine STABILISȚI CONFORMITATEA STRICTĂ. Enzima: Proces: 1) 7a colesterol hidroxilaza a) sinteza esterilor de colesterol în celulă 2) ACHAT b) sinteza esterilor de colesterol în sânge pe suprafața HDL 3) 1colesterol hidroxilază c) sinteza acizilor biliari în ficat 4) LCAT d) sinteza hormonilor steroizi e) formarea formei active vitamina D 3 în rinichi ALEGE RĂSPUNSUL CORECT. Trigliceridele chilomicronilor și VLDL sunt hidrolizate: a) lipaza pancreatică b) triacilgliceride lipaza c) lipoprotein lipaza ADAUGĂ RĂSPUNS. ADAUGĂ RĂSPUNS. Statinele reduc activitatea HMG-CoA reductazei prin mecanismul de inhibare ______________ ____________. MECI (pentru fiecare întrebare există mai multe răspunsuri corecte, fiecare răspuns poate fi folosit o dată) STABILIȚI SECVENȚA CORECTĂ. Eliberarea colesterolului din ficat în țesuturile periferice: a) formarea LDL b) atașarea Apo C la VLDL în sânge c) formarea VLDL d) acţiunea lipazei lipazei e) captarea lipoproteinelor de către receptorii specifici de țesut ALEGE TOATE RĂSPUNSURILE CORECTE. Funcțiile HDL în sânge: a) transportul colesterolului din țesuturile extrahepatice la ficat b) furnizarea de apoproteine ​​altor medicamente din sânge c) funcţii antioxidante în raport cu LDL modificate d) preia colesterolul liber și transferă esterii colesterolului LP în sânge e) transportul colesterolului de la ficat la tesuturile periferice ALEGE TOATE RĂSPUNSURILE CORECTE. Factorii de risc pentru dezvoltarea aterosclerozei sunt: a) hipercolesterolemie b) fumatul c) hipertensiune arterială d) pierderea în greutate e) inactivitatea fizică Răspunsuri la subiect: "METABOLISMUL COLESTEROLULUI. Lipoproteine" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b,c,d 12 . a,b,d,e 13. a,b,d,e 14 . 1c,2a,3d,4b 15. mevalonat, HMGCoA reductază 16. 1a 2bvgd 21. 7α-colesterol hidroxilaza 22. b,c 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. crește 26 . reversibil competitiv 27. 1ad 2bvg 28. vbgad 29. a B C D 30. a,b,c,d 1. Subiectul 20. Tulburări ale lipidelor Munca independentă a elevilor în timpul orelor de curs Locul de desfășurare: Departamentul de Biochimie Durata lectiei – 180 min. 2. Scopul lecției: să învețe elevii să lucreze în mod independent cu literatură specială și de referință pe tema propusă prin rezolvarea problemelor situaționale, să vorbească în mod rezonabil asupra unor probleme specifice, să discute între colegii lor și să răspundă la întrebările lor; consolidarea cunoștințelor pe tema „Chimie și metabolismul lipidelor”. 3. Sarcini specifice: 3.1. Studentul trebuie sa stie: 3.1.1. Structura și proprietățile lipidelor. 3.1.2. Digestia lipidelor în tractul gastrointestinal. 3.1.3. Metabolismul tisular al acizilor grași (oxidare și sinteza). 3.1.4. Metabolismul corpilor cetonici. 3.1.5. Sinteza trigliceridelor și fosfolipidelor. 3.1.6. Interconversia alcoolilor azotati. 3.1.7. Schimbul de colesterol. Schimbul de esteri de colesteril. 3.1.8. Ciclul TCA este o singură cale pentru metabolismul lipidelor, carbohidraților și proteinelor. 3.2. Studentul trebuie să fie capabil să: 3.2.1. Analizați, rezumați și prezentați materialele din literatură. 4. Motivație: capacitatea de a adapta corect materialele din cărți de referință și articole de reviste este necesară pentru munca unui viitor specialist; cunoașterea metabolismului lipidic, a metabolismului corpilor cetonici, a colesterolului în condiții normale și în patologie este obligatorie pentru activitatea practică a medicului. 5. Sarcina de auto-pregătire: Elevii ar trebui să studieze literatura recomandată folosind întrebări de auto-studiu. Principal: 5.1.1. Material de curs și materiale de lucru practică pe tema „Lipide”. 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. „Chimie biologică”. – M., Medicină. – 1998. - P.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biochimie: Manual / Ed. E.S. Severina. – M.: GEOTAR-Med., 2003. – P.405-409, 417-431, 437-439, 491. Adiţional: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolismul lipidelor și lipoproteinelor și tulburările acesteia. Ghid pentru medici, Sankt Petersburg. – 1999. – Petru. - 505 s. 5.2. Pregătiți-vă pentru controlul testului. 6. Întrebări pentru auto-pregătire: 6.1. Sinteza corpilor cetonici și utilizarea lor de către organism este normală. 6.2. Conceptul de cetoacidoză. Motive pentru formarea cetozei, protectoare mecanisme care previn consecințe fatale pentru organism. 6.3. Ce este b-oxidarea acizilor grași. Conditii necesare pentru proces. 6.4. Sinteza fosfolipidelor. Posibilitati de sinteza in organism. 6.5. Interconversia alcoolilor azotati. 6.6. Sfingolipidoze, gangliozidoze. Motivele care conduc la ele apariția. 6.7. Digestia lipidelor în tractul gastrointestinal. 6.8. Acizi biliari. Structura și funcțiile în organism. 6.9. Colesterolul. Cauzele creșterii nivelului de colesterol din sânge. Sinteza, descompunerea și transportul colesterolului. 6.10. Conceptul de lipoproteine. 6.11. Motive pentru dezvoltarea aterosclerozei 6.12. Peroxidarea lipidelor și bioantioxidanții. 6.13. Transformări ale acidului arahidonic în organism. 28. Descrieți mecanismul de acțiune al inhibitorilor de HMGCoA reductază (de exemplu, simvastatină, atorvastatină). Aceste substanțe inhibă dependent de doză HMG-CoA reductaza, care este necesară pentru conversia 3-HMG-CoA în mevalonat, precursorul colesterolului (vezi. Figura 37). Acest lucru reduce producția de LDL și formarea plăcilor aterosclerotice. 29. Discutați efectul statinelor (de exemplu, pravastatina, lovaspmina) asupra grosimii tunicii interioare și medii ale arterelor coronare S-a demonstrat că substanțele din acest grup, cu utilizare pe termen lung, reduc semnificativ grosimea căptușelii interioare și mijlocii a arterelor. În consecință, frecvența accidentelor vasculare cerebrale și a atacurilor de cord și mortalitatea cauzată de acestea sunt reduse. 30. Discutați despre efectele secundare ale inhibitorilor de HMG CoA reductază. Efectele secundare includ dispepsie, constipație și flatulență. Au fost descrise și complicații mai grave - blocarea tubilor renali, rabdomioliză și miopie. Cel mai adesea acest lucru se observă cu utilizarea simultană a medicamentelor, frână *" Megabolismul inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu, anti- ® 0A sistemic - medicamente sau antibiotice macroscopice), precum și în timpul consumului ev. De asemenea, poate exista o creștere a nivelului enzimelor hepatice (de ex mer, transaminaze). 31. Discutați interacțiunea blocanților canalelor de calciu cu inhibitorii HMG-CoA reductazei. Verapamilul și diltiazem, acționând asupra citocromului SURZA4, inhibă metabolismul inhibitorilor de HMG-CoA reductază în timpul primului pasaj prin ficat. 32. De ce este contraindicat grapefruitul la utilizarea statinelor? 33. Descrieți efectul pravastatinei asupra nivelurilor HDL. S-a demonstrat că pravastatina crește nivelul HDL la pacienții cu hipercolesterolemie heterozigotă familială și non-familială și dislipidemie mixtă, precum și dislipoproteinemie tipurile 2a și 26 (clasificarea Frederickson) Mai multe despre subiectul INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA: C10. CONDIȚII HIPOLIPIDEMIE.S10A. MEDICAMENTE CARE REDUC CONCENTRAȚIA COLESTEROLULUI ȘI A TRIGLICERIDELOR ÎN SERUL DE SÂNG. C10AA. Inhibitori ai HMG CoA reductazei Tulburări ale beta-oxidării mitocondriale a acizilor grași Deficiență de acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu Statinele sunt inhibitori structurali ai enzimei HMG-CoA reductazei, care reglează biosinteza colesterolului în hepatocite. Prima statină (compactina) a fost sintetizată în 1976, dar nu a primit utilizare clinică, deși și-a demonstrat eficiența ridicată în culturi celulare și in vivo. În 1980, lovastatina, un inhibitor puternic al hidroximetilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA reductază), a fost izolat din microorganismul fungic Aspergillus terreus și a găsit utilizare clinică în 1987. În plus față de efectul hipolipidemic, statinele au un efect pleiotrop, îmbunătățind funcția endotelială, reducând nivelul de proteină C reactivă, care este un marker al reacției inflamatorii în peretele vascular, suprimă agregarea trombocitelor și slăbește proliferarea mușchiului neted. celulele peretelui vascular. Statinele reduc semnificativ (până la 65%) nivelurile de colesterol cu ​​densitate scăzută a lipoproteinelor (LDL-C), fiecare dublare a dozei de medicament reducând și mai mult nivelul LDL-C cu 6%. Statinele reduc nivelul trigliceridelor (TG) cu 10-15%, iar statinele cresc nivelul colesterolului cu lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL-C) cu 8-10%. Lovastatină are un efect slab asupra lipidelor, deci practic a iesit din uz. pravastatina trebuie luate pe stomacul gol. Medicamentul este prescris ca prevenire secundară la pacienții după IM cu niveluri inițiale normale de colesterol. S-a dovedit că utilizarea regulată a pravastatinei în doză zilnică de 40 mg timp de 5 ani reduce global (20%), mortalitatea cardiovasculară (20-30%), numărul de spitalizări, dezvoltarea diabetului zaharat (30%), încetinește progresia aterosclerozei în vasele carotide și coronare, reduce riscul de accident vascular cerebral nefatal și fatal (22%). Simvastatina este în prezent cel mai studiat medicament din clasa statinelor, reducând mortalitatea globală (30%) și cardiovasculară (42%) la pacienții cu niveluri ridicate de colesterol care au suferit un IM și au primit somvastatină în doze zilnice de 20-40 mg timp de 5 ani. Simvastatina este prescrisă la o doză inițială de 20 mg/zi, urmată de o creștere a dozei la 40 mg/zi. Simvastatina în doză de 80 mg/zi este prescrisă pacienților cu hipercolesterolemie severă, luând măsuri de precauție din cauza riscului ridicat de apariție a miopatiei. Fluvastatina este un medicament sintetic care are un efect pronunțat de scădere a colesterolului, oarecum inferior ca eficacitate efectului altor statine. Caracteristicile fluvastatinei: absorbția biologică a medicamentului nu depinde de aportul alimentar; are cel mai mic risc de evenimente adverse musculare (5,1%) la o doză de 80 mg/zi; are risc minim de interacțiuni medicamentoase cu fibrații. Atorvastatină obținut din metaboliți fungici. Medicamentul are un efect mai pronunțat asupra nivelului lipidelor plasmatice în comparație cu alte statine. Terapia medicamentoasă cu atorvastatină în doză de 80 mg/zi timp de 1,5 ani este superioară în rezultatele sale finale față de angioplastia coronariană. În cele mai multe cazuri, atorvastatina este prescrisă în doză de 10 mg/zi, cu risc crescut de apariție a aterosclerozei, doza fiind crescută la 20-80 mg/zi, în timp ce pacienții care primesc o doză de 80 mg/zi trebuie monitorizați de către specialişti o dată la 3 luni.sub rezerva identificării eventualelor reacţii adverse. Cea mai puternică statină, care poate reduce nivelul colesterolului LDL cu 63%, este rosuvastatina, care este indicat pacienților cu hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau mixtă (tip IIb), precum și pacienților cu hipercolesterolemie homozigotă familială (doza recomandată 5-40 mg; doza inițială - 5-10 mg). Indicatii: hipercolesterolemia tip IIa, IIb în absența efectului terapiei dietetice; hipercolesterolemie combinată cu hipertrigliceridemie (hiperlipoproteinemie tip IIb); ateroscleroza. Contraindicatii: hipersensibilitate; disfuncție renală; insuficiență hepatică severă; creșterea persistentă a nivelului transaminazelor din plasma sanguină; sarcina, alaptarea; copilărie. Efectele secundare ale statinelor: disfuncție hepatică; niveluri crescute de transaminaze; dispepsie, greață, vărsături, arsuri la stomac, gură uscată, tulburări ale gustului; anorexie, constipație, diaree, hepatită; dureri de cap și dureri musculare, miopatie, rabdomioliză; slăbiciune generală, durere în piept, artralgie; insomnie, parestezie, amețeli; tulburări psihice, convulsii; atrofie a nervului optic, cataractă; reactii alergice. Interacțiuni medicamentoase: acizii biliari sporesc efectul statinelor; ciclosporina crește nivelul metaboliților activi ai lovastatinei; anticoagulantele indirecte (cumarinele) cresc riscul de sângerare; Riscul de a dezvolta miopatie și rabdomioliză este crescut de fibrați, niocină, itraconazol, eritromicină și ciclosporină. ATENŢIE! Informații furnizate pe site site-ul web este doar pentru referință. Administrația site-ului nu este responsabilă pentru posibilele consecințe negative dacă luați orice medicamente sau proceduri fără prescripție medicală! Statinele sunt grupul cel mai eficient și mai studiat de medicamente hipolipemiante. Efectul de scădere a lipidelor al statinelor se bazează pe inhibarea competitivă a enzimei cheie în sinteza colesterolului - 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază). Când sinteza colesterolului este inhibată și conținutul acestuia în ficat scade, crește activitatea receptorilor LDL din hepatocite, care captează LDL circulante și, într-o măsură mai mică, L-LDL și DILI din sânge. Acest lucru duce la o scădere a concentrației de LDL și colesterol din sânge, precum și la o scădere moderată a nivelului de VLDL și TG. Când se utilizează statine, se observă, de asemenea, o îmbunătățire a alimentării cu sânge a miocardului și o scădere a sarcinii ulterioare a inimii, care este probabil asociată cu o îmbunătățire a proprietăților structurale și funcționale ale membranelor trombocitelor pe fondul scăderii proceselor de peroxidare a lipidelor. . De asemenea, provoacă regresia procesului aterosclerotic în peretele vascular. Când este tratat cu lovastatin în doză de 20 mg/zi, colesterolul total scade cu 8-10%, iar colesterolul HDL crește cu 7%. Lovastatin activează, de asemenea, sistemul fibrinolitic al sângelui, inhibând activitatea unuia dintre inhibitorii plasminogenului. Medicamentul, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, încetinește semnificativ progresia aterosclerozei vaselor coronare și, uneori, duce la regresia acesteia. Simvastatina este similară ca activitate și tolerabilitate cu lovastatina. La administrarea acestuia, a fost evidențiată o scădere a mortalității prin insuficiență coronariană cu 42% și a mortalității generale cu 30%. Atunci când este utilizat la o doză de 40 mg pentru prevenirea primară a bolii coronariene, a fost dezvăluit 479 o scădere a colesterolului cu 20%, o scădere a colesterolului LDL cu 26% și o scădere a riscului relativ de apariție a bolii coronariene cu 31%. Fluvastatina are un efect de scădere a lipidelor ușor mai scăzut decât alte statine. Atorvastatina are un efect de scădere a lipidelor mai pronunțat decât alte statine, în plus, reduce semnificativ nivelurile de TG. farmacocinetica Lovastatin, un compus lipofil de triciclină lactonă, este un promedicament care capătă activitate biologică ca urmare a hidrolizei parțiale în ficat. Proprietățile lipofile ale lovastatinei sunt importante în furnizarea unui efect selectiv asupra sintezei colesterolului în ficat. Concentrația maximă în sânge a lovastatinei este atinsă la 2-4 ore după administrare, timpul de înjumătățire este de 3 ore și este excretat în principal în bilă. Simvastatina este, de asemenea, un promedicament. Pravastatina și fluvastatina sunt active farmacologic în starea lor inițială. Principalii parametri farmacocinetici ai statinelor sunt prezentați în tabel. 22-5. Tabelul 22-5. Indicatori de farmacocinetică a statinelor Indicații și regim de dozare Statinele sunt prescrise pentru hiperlipidemiile primare și secundare; ele sunt ineficiente pentru hiperlipidemiile cu niveluri normale de colesterol LDL (de exemplu, tip V). 480 -v- Farmacologie clinică -O- Partea a II-a -O- Capitolul 22 Medicamentele sunt prescrise o dată pe zi în timpul cinei (sinteza colesterolului este inhibată noaptea, când acest proces este cel mai activ). Doza inițială de lovastatin este de 20 mg, apoi, dacă este necesar, se crește treptat la 80 mg sau se reduce la 10 mg. Simvastatina este prescrisă în doză de 5-40 mg, pravastatina - 10-20 mg, fluvastatina - 20-40 mg, atorvastatina - 10-40 mg. Lovastatina este relativ bine tolerată de către pacienți. Uneori poate provoca tulburări dispeptice; atunci când este utilizat în doze mai mari, poate provoca o creștere a activității transaminazelor. Efectul toxic al medicamentului asupra țesutului muscular (mialgie, niveluri crescute ale creatininei fosfokinazei) a fost detectat în mai puțin de 0,2% Efectele secundare ale medicamentelor hipolipemiante sunt prezentate în tabel. 22-6. Tabelul 22-6. Efectele secundare ale medicamentelor hipolipemiante Diaree, dureri abdominale Dureri abdominale, diaree, anemie, leucopenie, eozinofilie Roșeață facială, amețeli, pierderea poftei de mâncare, tulburări dispeptice, dureri abdominale, activitate crescută a transaminazelor hepatice, niveluri crescute de bilirubină, piele uscată, mâncărime Activitate crescută a transaminazelor hepatice, greață, vărsături, dureri musculare, miopatie, edem Quincke Activitate crescută a transaminazelor hepatice, dureri abdominale vărsături, greață, tulburări de somn, sinuzită, hiperestezie__ Un acid nicotinic Acidul nicotinic este un agent de scădere a lipidelor tradițional; Efectul hipolipemiant se manifestă în doze care depășesc necesarul ca vitamină. Medicamente hipolipemiante ♦ 481 Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Acidul nicotinic inhibă sinteza VLDL în ficat, care, la rândul său, reduce formarea LDL. Luarea medicamentului duce la o scădere a nivelului de TG (cu 20-50%) și, într-o măsură mai mică, a colesterolului (cu 10-25%).La administrarea acidului nicotinic, conținutul de colesterol HDL crește (cu 15-25%). 30%), care este probabil asociat cu o scădere a catabolismului HDL, în special apoproteina AI, care face parte din acestea. Medicamentul este prescris pentru hiperlipoproteinemie de tipuri PA, IB și IV. pharma coca netika Acidul nicotinic este absorbit rapid din tractul gastrointestinal; aportul alimentar nu afectează absorbția acestuia. În ficat, este transformat în metabolitul activ farmacologic nicotinamidă și apoi în metilnicotinamidă inactivă. Mai mult de 88% din doza de acid nicotinic este excretată prin rinichi. T este egal cu 45 de minute. În plasma sanguină, acidul nicotinic se leagă de proteine ​​în proporție de mai puțin de 20%. În dozele utilizate ca agent de scădere a lipidelor, acidul nicotinic suferă o biotransformare într-o mică măsură și este excretat prin rinichi în principal nemodificat. Clearance-ul acidului nicotinic este afectat în insuficiența renală. La persoanele în vârstă, se observă acumularea medicamentului, care poate fi însoțită de dezvoltarea hipertensiunii arteriale. Indicații și regim de dozare De obicei, acidul nicotinic este prescris în doze de 1,5-3 g/zi, mai rar - până la 6 g/zi. Pentru prevenirea efectelor secundare asociate efectului vasodilatator, la care se dezvolta toleranta, se recomanda inceperea tratamentului cu 0,25 g de 3 ori pe zi, apoi cresterea dozei la doza terapeutica in 3-4 saptamani. După o pauză de administrare a medicamentului timp de 1-2 zile, sensibilitatea la acesta este restabilită, iar procesul de creștere treptată a dozelor începe din nou. Efectul vasodilatator al acidului nicotinic este mai slab atunci când este luat după masă, precum și atunci când este combinat cu doze mici de acid acetilsalicilic. 6 -Ordin nr 213. 482 -O* Farmacologie clinică ♦ Partea II -O* Capitolul 22 Medicamente hipolipemiante ♦ 483 Preparatele cu acid nicotinic cu acțiune lungă (de exemplu, enduracin) sunt mai ușor de dozat și au un efect vasodilatator mai slab. Cu toate acestea, siguranța formelor prelungite nu a fost suficient studiată. Efecte secundare și contraindicații Pe lângă efectele secundare prezentate în tabel. 22-6, acidul nicotinic poate provoca, de asemenea, niveluri crescute de acid uric în sânge (și exacerbarea gutei), precum și ginecomastie. Contraindicații: ulcer peptic al stomacului și duodenului în stadiul acut, gută (sau hiperuricemie asimptomatică), boli hepatice, diabet zaharat, sarcină și alăptare. Interacțiuni medicamentoase Acidul nicotinic poate potența efectul medicamentelor antihipertensive, ceea ce poate duce la o scădere bruscă bruscă a tensiunii arteriale. Derivați ai acidului fibric (fibrați) Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Fibrații cresc activitatea lipoprotein lipazei, care promovează catabolismul VLDL, reduc sinteza LDL în ficat și măresc eliberarea colesterolului în bilă. Ca urmare a efectului lor predominant asupra metabolismului VLDL, fibrații reduc conținutul de TG din plasma sanguină (cu 20-50%); continutul de colesterol si colesterol LDL scade cu 10-15%, iar colesterolul HDL creste usor. În plus, atunci când este tratat cu fibrați, activitatea fibrinolitică a sângelui crește, conținutul de fibrinogen și agregarea trombocitelor scad. Nu există informații privind creșterea ratei de supraviețuire a pacienților cu boală coronariană cu utilizarea pe termen lung a fibraților, ceea ce limitează utilizarea lor pe scară largă în prevenirea primară și secundară a bolii coronariene. farmacocinetica Gemfibrozil este bine absorbit din tractul gastrointestinal; biodisponibilitatea este de 97% și nu depinde de aportul alimentar. Medicamentul formează patru metaboliți. T egal cu 1,5 ore cu utilizare regulată. În plasma sanguină, gemfibrozilul nu se leagă de proteine ​​și este excretat de rinichi (70%) sub formă de conjugați și metaboliți, precum și nemodificat (2%). 6% din doză este excretată prin intestine. La insuficiența renală și la pacienții vârstnici se poate acumula gemfibrozil. În caz de disfuncție hepatică, biotransformarea gemfibrozilului este limitată. Fenofibratul este un promedicament care este transformat în țesuturi în acid finofibric. Ciprofibratul are cel mai lung timp de înjumătățire (după diverse surse, 48-80-120 ore). Concentrațiile sanguine la starea de echilibru sunt atinse după 1 lună de utilizare regulată. Este excretat în principal prin rinichi sub formă de glucuronid. A existat o corelație între concentrația de ciprobrat în sânge și efectul de scădere a lipidelor. In insuficienta renala si la varstnici T crește. Indicații și regim de dozare Fibrații sunt medicamentele de elecție pentru hipolipoproteinemia de tip III, precum și tipul IV cu conținut ridicat de TG; în hipolipoproteinemia de tip PA și IV fibrații sunt considerați de rezervă. Gemfibrozil este prescris 600 mg de 2 ori pe zi, bezafibrat - 200 mg de 3 ori pe zi, fenofibrat - 200 mg 1 dată pe zi, ciprofibrat - 100 mg 1 dată pe zi. Efecte secundare și contraindicații Fibrații sunt în general bine tolerați (vezi Tabelul 22-6). Contraindicații: insuficiență renală și hepatică, alăptare. Interacțiuni medicamentoase Fibrații potențează uneori efectul anticoagulantelor indirecte, de aceea se recomandă reducerea la jumătate a dozei acestora din urmă. 484 ♦ Farmacologie clinică ■♦ Partea II -f- Capitolul 22 Agenți pentru scăderea lipidelor 485 GBP Probucol Structura chimică a Probucolului este apropiată de hidroxitoluen, un compus cu proprietăți antioxidante puternice. Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Probucolul are un efect hipolipidemic prin activarea căilor non-receptoare pentru extragerea LDL din sânge. Reduce conținutul de colesterol total (cu 10%). Spre deosebire de alte medicamente hipolipemiante, probucolul reduce nivelul HDL (cu Far rm a koki netika Probucolul este ușor absorbit din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea este de doar 2-8% și depinde de aportul alimentar. 95% din doza de medicament este legată de proteinele din sânge. T variază de la 12 la 500 ore.Se excretă în principal cu bilă (intestine) și parțial (2%) prin rinichi. Dacă funcția hepatică este afectată, medicamentul se acumulează. Indicații și regim de dozare Probucolul este indicat pentru hiperlipidemia de tip NA și PB. Medicamentul este prescris pe cale orală de 0,5 g de 2 ori pe zi în timpul sau după mesele care conțin uleiuri vegetale. După 1-1,5 luni de utilizare, doza este redusă cu 50%, iar cu o utilizare mai lungă - cu 80%. Efecte secundare și contraindicații Probucolul este de obicei bine tolerat. Efecte secundare, vezi tabel. 22-6. În plus, probucolul poate crește intervalul Q-i> ceea ce duce la aritmii ventriculare severe, de aceea este necesară o monitorizare atentă a ECG atunci când se utilizează. Contraindicații - perioada acută de infarct miocardic, aritmii ventriculare, precum și creșterea Q-Ton ECG la 15I din limita superioară a normalului. Utilizarea combinată a medicamentelor hipolipemiante Terapia combinată pentru hiperlipoproteinemie este efectuată pentru a spori efectul de scădere a colesterolului în cazurile de hipercolesterolemie severă, precum și pentru a normaliza tulburările asociate (niveluri crescute de TG și scăderea colesterolului HDL). De obicei, combinarea unor doze relativ mici de două medicamente cu mecanisme de acțiune diferite este nu numai mai eficientă, ci și mai bine tolerată decât administrarea de doze mari dintr-un singur medicament. În tabel sunt prezentate diferite combinații de medicamente hipolipemiante. 22-7. Dacă combinația a două medicamente hipolipemiante este insuficient de eficientă, în cele mai severe cazuri refractare (de exemplu, cu hipercolesterolemie heterozigotă), se prescrie o combinație de trei medicamente. Cu toate acestea, atunci când se utilizează mai multe medicamente hipolipemiante, riscul de reacții adverse crește semnificativ. De exemplu, atunci când se combină statine și fibrați, riscul de a dezvolta miopatie este crescut, iar statinele și acidul nicotinic cresc riscul de miopatie și leziuni hepatice. Coenzima și procesul la care participă Pirofosfatul de tiamină este o coenzimă care catalizează reacția de decarboxilare a acizilor ss-ceto (un transportator activ al grupărilor aldehide) Preparate cu vitamine și coenzime După cum știți, vitaminele sunt substanțe organice cu molecularitate scăzută necesare pentru a asigura funcționarea normală a organismului. Preparatele cu vitamine sunt împărțite în următoarele grupe. 1. Monocomponent. Solubil în apă. Solubil în grăsime. 2. Multicomponent. Complexe de vitamine solubile în apă. Complexe de vitamine liposolubile. Complexe de vitamine solubile în apă și în grăsimi. Preparate vitaminice care conțin macro și/sau microelemente. Complexe de vitamine cu macroelemente. Complexe de vitamine cu microelemente. Complexe de vitamine cu macro și microelemente. Preparate vitaminice cu componente din plante origini. 3. Un complex de vitamine solubile în apă și în grăsimi cu componente de origine vegetală. 4. Un complex de vitamine hidrosolubile și liposolubile cu microelemente și componente de origine vegetală. 5. Remedii pe bază de plante bogate în vitamine. Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice Vitaminele nu servesc ca material plastic sau sursă de energie, deoarece sunt coenzime gata preparate sau sunt transformate în ele și participă la diferite procese biochimice (Tabelul 23-1). Riboflavină (B 2) Acid nicotinic (B, PP) Acid pantotenic (B 5) Piridoxina (B 6) Acid folic (Bc) Cianocobalamină (B |2), cobamamidă Acid ascorbic (C) Pangamat de calciu (B 5) Retinol (A) Tocoferoli (E) Sloturi pentru chei Yachpoya Coenzimele flavine (FAD, FMN), implicate în respirația celulară, catalizează transferul de electroni din NADH + Coenzime nicotinice (NAD, NADP) - participă la procesele redox (purtători de electroni de la substrat la 0 2) Coenzima acetil-CoA este implicată în procesele de glicoliză, sinteza TG, descompunerea și sinteza acizilor grași (transferul grupărilor acetil) Fosfatul de piridoxal este un grup protetic de transaminaze și alte enzime care catalizează reacții care implică a-aminoacizi (transportor de grupă amino) Parte din piruvat carboxilază (participă la formarea oxalacetatului) și a altor carboxilaze Acidul tetrahidrofolic este implicat în sinteza acizilor nucleici (purtător de grupări metil, formil) Enzimele cobamide sunt implicate în sinteza dezoxiribozei, nucleotidelor de timină și a altor nucleotide (purtători de grupe alchil) Participă la reacțiile de hidroxilare, catalizează procesele redox, accelerează sinteza ADN-ului și a procolagenului Participă la reacția de transmetilare, donator de grupări metil, crește absorbția de oxigen de către țesuturi Transretinal asigură stimularea bastonașelor retiniene. Are un efect benefic asupra creșterii celulelor epiteliale Blocați participarea 0 2 la oxidarea acizilor grași polinesaturați, promovați acumularea de vitamina A și participați la procesele de fosforilare Grupul protetic al dihidrolipoil transacetilază (lipoamidă) este implicat în transformarea piruvatului în acetil-CoA și CO, 488 ♦ Farmacologie clinică ♦ Partea a II-a ♦ Capitolul 23 Sfârșitul mesei. 23-1 Vitamine. Mijloace care activează și corectează... -0> 489 Sfârșitul mesei. 23-2 Carnitina Fosfolipide esențiale Metionină, cisteină, colină Participă la transferul reziduurilor de acizi grași prin interior membrana mitocondrială timpurie pentru includerea în proces sunt educat energie ________ Lipide esențiale, cum ar fi fosfotidilinozitol, phyti acizi noi intră în structura membranelor celulare, mi tocondriile etc. bastoane de creier ______________________ _____ Forma activă a metioninei este un donator de grupări metil, necesar pentru sinteza aminoacizilor___________ Fier fosfor Iod Magneziu Vitaminele B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 au un efect predominant asupra metabolismului proteic; pentru metabolismul carbohidraților - vitaminele B p B, C, B 5, A și acid lipoic; pentru metabolismul lipidelor - vitaminele B 6, B PP, B 5, colina, carnitina si acidul lipoic. Vitaminele sunt necesare organismului uman în cantități relativ mici. Ele intră în organism în principal cu alimente; sinteza endogenă a unor vitamine de către microflora intestinală nu acoperă nevoile organismului pentru acestea (Tabelul 23-2). Tabelul 23-2. Necesarul zilnic de vitamine, macro și microelemente te„™,.„„ tt „„ „ și „ Adulți și copii În timpul sarcinii Vitamina Copii sub 4 ani F. v La Peste 4 ani itate și lactație 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamina A 2.500 UI 5.000 UI 8.000 de mine Vitamina D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Vitamina E 10 ME 30 ME 30 EU Vitamina C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamina B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamina B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Acid folic 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Acid nicotinic 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Acid pantotenic 5 mg 10 mg 10 mg^___ Biotină 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Calciu 0,8 g 1 g _JbLL--- Indicații și regim de dozare Dacă organismul este insuficient alimentat cu vitamine, se dezvoltă afecțiuni patologice specifice - hipo și avitaminoză (Tabelul 23-3). Tabelul 23-3. Motivele dezvoltării hipo- și avitaminozei

Simvastatina este un analog semisintetic al lovastatinei, care se obține prin modificarea uneia dintre grupele chimice active ale moleculei sale. La fel ca lovastatina, simvastatina este un promedicament lactonic lipofil care este metabolizat în ficat în medicamentul său activ. Eficacitatea simvastatinei în prevenirea secundară a bolii coronariene a fost studiată în celebrul studiu scandinav (4S), care a inclus 4444 de pacienți. Jumătate dintre ei au primit simvastatină timp de 5,5 ani, iar cealaltă jumătate a primit placebo. Principalul rezultat al studiului a fost o reducere a mortalității coronariene cu 42% și a mortalității generale cu 30%.

Pravastatina este foarte apropiată ca structură chimică de lovastatin și simvastatin, dar nu este un promedicament, ci un medicament farmacologic activ. În plus, pravastatina este un compus hidrofil și, prin urmare, trebuie luată pe stomacul gol. Eficacitatea pravastatinei în prevenirea primară a bolii coronariene a fost dovedită de rezultatele studiului West of Scotland (WOSCOPS), care a inclus 6595 de persoane cu vârsta cuprinsă între 45-64 de ani cu hipercolesterolemie. Tratamentul cu pravastatină 40 mg pe zi timp de 5 ani a condus la o reducere a colesterolului cu 20%, a colesterolului LDL cu 26% și la o reducere a riscului relativ de apariție a bolii coronariene cu 31% în comparație cu grupul de pacienți care au primit placebo.

Fluvastatina, spre deosebire de medicamentele de mai sus, nu este un derivat al metaboliților fungici. Se obține pe cale sintetică. Coloana vertebrală a moleculei de fluvastatina este inelul indolic. Biodisponibilitatea fluvastatinei este independentă de aportul alimentar. Fluvastatina are un efect pronunțat de scădere a colesterolului, care, totuși, este oarecum inferior efectului altor statine.

Medicamentul de sinteză cerivastatina a fost puțin studiat și nu a primit o utilizare clinică pe scară largă.

Noul inhibitor de HMG-CoA reductază atorvastatin este obținut, ca și medicamentele mai cunoscute din această serie, lovastatina, simvastatin și pravastatina, din metaboliții fungici. Are un efect puțin mai pronunțat asupra nivelului lipidelor plasmatice decât alte statine.

Astfel, grupul statinelor este reprezentat de o serie de medicamente care se obțin atât din deșeuri ale florei fungice, cât și pe cale sintetică. Unele medicamente din acest grup sunt promedicamente, în timp ce altele sunt compuși farmacologici activi. În ciuda unor diferențe, efectul de scădere a lipidelor al tuturor statinelor la dozele recomandate este exprimat aproximativ în aceeași măsură. Efectul antiaterogenic al statinelor a fost dovedit prin studii cu control angiografic coronarian. Capacitatea statinelor de a preveni dezvoltarea bolii coronariene, de a reduce riscul complicațiilor acesteia și de a crește supraviețuirea pacientului a fost demonstrată convingător în studiile efectuate la un nivel științific înalt. Cele mai valoroase medicamente sunt cele a căror eficacitate și siguranță au fost confirmate de mulți ani de practică clinică.

Sechestranți ai acizilor biliari

Sechestranții acizilor biliari (sau adsorbanții) colestiramina și colestipolul au fost folosiți pentru tratarea HLP de mai bine de 30 de ani și sunt rășini schimbătoare de anioni (polimeri) care sunt insolubile în apă și nu sunt absorbite în intestin. Principalul mecanism de acțiune al FFA este legarea colesterolului și a acizilor biliari, care sunt sintetizați din colesterol în ficat. Aproximativ 97% din acizii biliari sunt reabsorbiți din lumenul intestinal și intră în ficat prin sistemul venei porte și sunt apoi excretați din nou în bilă. Acest proces se numește circulație enterohepatică. FFA-urile „rup” circulația enterohepatică, ceea ce duce la formarea suplimentară a acizilor biliari și la epuizarea colesterolului în ficat. Consecința acestui lucru este o creștere compensatorie a activității receptorilor B/E care captează LDL și o scădere a nivelului de colesterol din sânge. La tratarea FFA, nivelul colesterolului total scade cu 10-15%, iar colesterolul LDL cu 15-20%. În același timp, există o creștere ușoară (3-5%) a nivelului de colesterol HDL. Conținutul de TG fie nu se modifică, fie crește, ceea ce se explică printr-o creștere compensatorie a sintezei VLDL. Acest lucru ne obligă să fim foarte atenți atunci când prescriem colestiramină și colestipol pacienților cu hipertrigliceridemie concomitentă. Candidații ideali pentru tratamentul FGS sunt pacienții cu hipercolesterolemie „pură”, adică HLP de tip IIa, care apare rar (aproximativ 10% dintre pacienții cu HLP). Hipertrigliceridemia moderată (TG>200 mg/dL) este relativă, iar severă (TG>400 mg/dL) este o contraindicație absolută pentru utilizarea lor.

FFA nu sunt absorbite în intestin și, prin urmare, nu provoacă efecte toxice sistemice. Acest lucru le permite să fie prescrise pacienților tineri, copiilor și femeilor însărcinate. Datorită absorbției acizilor biliari și a enzimelor digestive, FFA pot provoca efecte secundare precum constipație, flatulență și greutate în regiunea epigastrică. Disconfortul gastrointestinal este principalul factor care limitează aportul de FFA în doze mari.

Colestiramina și colestipolul sunt disponibile sub formă de granule, ambalate în plicuri de 4, respectiv 5 g. Eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor în aceste doze (și multiple ale acestora) sunt aceleași. Conținutul plicului se dizolvă într-un pahar cu apă sau suc de fructe și se ia în timpul meselor. Doza inițială de colestiramină este de 4 g, iar colestipolul este de 5 g atunci când se administrează de două ori pe zi. Dacă eficacitatea este insuficientă, doza de medicamente este crescută, crescând frecvența de administrare la trei ori pe zi. De regulă, doza de colestiramină nu depășește 24 g (colestipol - 30 g) pe zi din cauza apariției reacțiilor adverse gastrointestinale.

FFA reduc absorbția digoxinei, anticoagulantelor indirecte, diureticelor tiazidice, beta-blocantelor și a multor alte medicamente, în special inhibitorii HMC-CoA reductazei (lovastatin, simvastatin și altele). Prin urmare, aceste medicamente sunt prescrise cu 1 oră înainte sau 4 ore după administrarea FFA. La tratarea FFA, absorbția vitaminelor liposolubile: A, D, E, K scade, dar de obicei nu este nevoie de aportul suplimentar al acestora.

Problemele asociate cu tolerabilitatea slabă a FFA au fost demonstrate nu numai în practica clinică, ci și în studii mari, multicentrice, pe termen lung, controlate cu placebo. Cel mai semnificativ dintre acestea a fost Studiul clinic al lipidelor pentru prevenirea primară a CHD (LRC - CPRT), care a început la mijlocul anilor '70 și s-a încheiat la mijlocul anilor '80. Acesta a inclus 3806 bărbați cu vârsta cuprinsă între 35-59 de ani cu hipercolesterolemie (CL>265 mg/dL). Pe fondul unei diete relativ ușoare hipolipemiante (consum de colesterol nu mai mult de 400 mg pe zi, raportul grăsimilor polinesaturate și saturate 0,8), pacienții au primit colestiramină (grupul principal) sau placebo (grupul de control) timp de 7,5 ani. S-a planificat să se prescrie colestiramină 24 g pe zi, care ar fi trebuit să reducă nivelul colesterolului total cu aproximativ 28%. Cu toate acestea, din cauza incidenței mari a efectelor secundare, doza reală de colestiramină a fost în medie de doar 14 g pe zi.

În lotul de control, nivelul colesterolului total a scăzut în medie cu 5%, colesterolul LDL cu 8%, iar în grupul principal cu 13%, respectiv 20%. Astfel, terapia cu colestiramină în timpul unei diete hipolipemiante a dus la o scădere suplimentară a nivelului de colesterol total cu doar 8%, iar colesterolul LDL cu 12%. Cu toate acestea, în grupul principal de pacienți, s-a observat o scădere semnificativă statistic a incidenței infarctului miocardic și a mortalității prin boala coronariană cu 19%. Cu toate acestea, într-un subgrup de pacienți (32%) la care efectul hipolipemiant al colestiraminei a fost maxim și s-a exprimat într-o scădere a nivelului de colesterol LDL cu peste 25%, mortalitatea prin boală coronariană și incidența bolilor non-letale. infarctul miocardic a scăzut foarte semnificativ - cu 64%.

LRC-CPPT a fost studiul clasic care a susținut pentru prima dată ipoteza lipidică a aterogenezei. Ne-a permis să ajungem la o serie de concluzii importante, în special, că o scădere a nivelului de colesterol cu ​​1% înseamnă o reducere a riscului de accidente coronariene cu 2-3%. De asemenea, a arătat că o reducere reală a riscului coronarian poate fi realizată doar cu o reducere foarte semnificativă a nivelului de colesterol total și a colesterolului LDL. Unul dintre rezultatele studiului a fost concluzia că FFAs pot rezolva problema prevenirii bolii coronariene doar la o mică parte dintre pacienți. Din cauza tolerabilității slabe, medicamentele din această serie sunt acum rar prescrise și, de obicei, nu în monoterapie, ci în combinație cu alte medicamente hipolipemiante, în special cu statine și acid nicotinic.

Acid nicotinic (NA)

La fel ca sechestranții acizilor biliari, NC este un medicament tradițional pentru scăderea lipidelor și a fost utilizat de aproximativ 35 de ani. De asemenea, le unește o frecvență ridicată a efectelor secundare. NA aparține vitaminelor B. Efectul hipolipidemic al NA se manifestă în doze care depășesc semnificativ necesarul de ea ca vitamină. Nicotinamida, care este aproape de NC, nu are efect hipolipidemic. Mecanismul de acțiune al NK este de a inhiba sinteza VLDL în ficat, precum și de a reduce eliberarea de acizi grași liberi din adipocite, din care este sintetizată VLDL. Ca urmare, are loc o scădere secundară a formării LDL. Cel mai pronunțat efect al NC este asupra conținutului de TG, care scade cu 20-50%. Scăderea nivelului de colesterol nu este atât de semnificativă (10-25%).

O caracteristică semnificativă a NC este capacitatea sa de a crește nivelul de colesterol HDL cu 15-30%, ceea ce este asociat cu o scădere a catabolismului HDL și a principalei apoproteine ​​incluse în compoziția lor - apo A-I. Efectul benefic al NA asupra principalilor indicatori ai spectrului lipidic permite utilizarea lui în HLP tipurile IIa, IIb și IV.

Intervalul terapeutic obișnuit al dozelor de NC este de la 1,5 la 3 g. Uneori se folosesc doze mai mari (până la 6 g pe zi). Cu toate acestea, administrarea NC în doze terapeutice este îngreunată de efectul său vasodilatator, manifestat prin hiperemie facială, cefalee, mâncărime cutanată și tahicardie. În timp, cu utilizarea sistematică, efectul vasodilatator al NK este redus (deși nu complet) - se dezvoltă toleranța la acesta. Prin urmare, terapia NK trebuie să înceapă cu administrarea de doze mici, evident ineficiente, așteptarea dezvoltării toleranței și apoi creșterea treptată a dozei. Doza inițială recomandată de NC este de 0,25 g de 3 ori pe zi. De obicei durează 3-4 săptămâni. pentru a ajunge la un nivel terapeutic. Dacă pacientul întrerupe administrarea NC timp de 1-2 zile, sensibilitatea receptorilor arteriolari la medicament este restabilită și procesul de creștere treptată a dozelor trebuie să înceapă din nou. Efectul vasodilatator al NK scade atunci când este administrat cu alimente, precum și în combinație cu doze mici de aspirină, ceea ce este recomandat în practică.

Trebuie luat în considerare faptul că administrarea de NC poate potența efectul medicamentelor antihipertensive și poate duce la o scădere bruscă bruscă a tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială. NC provoacă adesea tulburări gastro-intestinale, cum ar fi greață, flatulență și diaree. Din păcate, NK nu este lipsit de o serie de efecte toxice grave. Utilizarea acestuia poate duce la exacerbarea ulcerelor peptice, creșterea nivelului de acid uric și exacerbarea gutei, hiperglicemiei și leziuni hepatice toxice. Prin urmare, NC este contraindicată la pacienții cu ulcer gastric și duodenal, pacienții cu gută sau hiperuricemie severă asimptomatică și boli hepatice.

O contraindicație importantă pentru utilizarea NC este diabetul zaharat, deoarece NC are un efect hiperglicemiant. Hepatita în timpul terapiei cu NK apare rar, este de obicei caracterizată printr-un curs benign și, de regulă, este complet reversibilă după întreruperea medicamentului. Cu toate acestea, posibilitatea dezvoltării lor necesită o monitorizare atentă a nivelurilor transaminazelor. Acest control este necesar înainte de începerea terapiei, la fiecare 12 săptămâni. în timpul primului an de tratament și ceva mai puțin frecvent după aceea.

Pe lângă NA cristalină obișnuită, sunt cunoscute și preparatele sale cu acțiune prelungită, de exemplu enduracin. Avantajele lor sunt ușurința de dozare și mai puțină severitate a efectelor secundare asociate cu proprietățile vasodilatatoare ale NC. Cu toate acestea, siguranța formelor prelungite de NC în timpul utilizării pe termen lung nu a fost suficient studiată. Se crede că provoacă leziuni hepatice mai frecvent decât NC cristalin. Prin urmare, formele retard ale NC nu sunt aprobate pentru utilizare în Statele Unite.

Eficacitatea NC în prevenirea secundară a bolii coronariene a fost studiată într-unul dintre cele mai cunoscute studii controlate randomizate timpurii pe termen lung - Proiectul Coronary Drug, care s-a încheiat în 1975. Peste 1000 de pacienți au primit NC 3 g pe zi timp de 5 ani. Terapia NC a fost însoțită de o scădere a nivelului de colesterol cu ​​10%, a nivelului de TG cu 26% și a condus la o scădere semnificativă statistic a incidenței infarctului miocardic non-fatal cu 27% comparativ cu grupul de pacienți care au primit placebo. Cu toate acestea, nu a fost detectată o reducere semnificativă a mortalității globale și coronariene. Doar atunci când pacienții au fost reexaminați la 15 ani de la încheierea acestui studiu, s-a demonstrat că s-a înregistrat o rată mai mică a mortalității în grupul de persoane care au luat NC.

Astfel, NC este un medicament eficient pentru scăderea lipidelor, a cărui utilizare pe scară largă este îngreunată de frecvența ridicată a reacțiilor adverse simptomatice, riscul de efecte organotoxice (în special hepatotoxicitatea) și necesitatea monitorizării atentă de laborator a nivelurilor transaminazelor.

Derivați ai acidului fibric

Fondatorul acestui grup de medicamente este clofibratul, care a fost utilizat pe scară largă pentru prevenirea și tratamentul aterosclerozei în anii 60-70. Ulterior, după ce deficiențele sale au devenit evidente, practic a fost înlocuit cu alți fibrați - gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat și fenofibrat (Tabelul 11). Mecanismul de acțiune al fibraților este destul de complex și nu este pe deplin înțeles. Ele îmbunătățesc catabolismul VLDL datorită activității crescute a lipoprotein lipazei. Există, de asemenea, inhibarea sintezei LDL și excreția crescută a colesterolului în bilă. În plus, fibrații reduc nivelul de acizi grași liberi din plasma sanguină. Datorită efectului predominant al fibraților asupra metabolismului VLDL, efectul lor principal este scăderea nivelului de TG (cu 20-50%). Nivelul colesterolului și colesterolului LDL scade cu 10-15%, iar conținutul de colesterol HDL crește ușor.

Tabelul 11. Denumirile și dozele fibraților

Pe lângă influențarea nivelului de medicamente, fibrații își schimbă compoziția calitativă. S-a demonstrat că gemfibrozilul și bezafibratul reduc concentrația de LDL „mic dens”, reducând astfel aterogenitatea acestei clase de medicamente. Cu toate acestea, semnificația clinică a acestui efect este neclară. În plus, în timpul terapiei cu fibrați, există o creștere a activității anticoagulante și fibrinolitice, în special, o scădere a nivelului de fibrinogen circulant, precum și a capacității de agregare a trombocitelor. Semnificația acestor efecte potențial benefice este, de asemenea, necunoscută.

Fibrații sunt medicamentele de elecție la pacienții cu HLP de tip III rar, precum și HLP de tip IV cu niveluri ridicate de TT. Pentru tipurile IIa și IIb HLP, acestea sunt considerate ca un grup de rezervă de medicamente. Fibrații sunt în general bine tolerați. Cel mai semnificativ efect secundar al clofibratului este o creștere a litogenității bilei și o creștere a incidenței colelitiazelor și, prin urmare, utilizarea sa practic a încetat. Nu a fost dovedit un risc crescut de boli biliare în timpul terapiei cu gemfibrozil, bezafibrat, ciprofibrat și fenofibrat, dar această posibilitate nu poate fi exclusă. În cazuri rare, fibrații au fost asociați cu miopatie, în special atunci când sunt combinați cu statine. De asemenea, poate exista o potențare a efectului anticoagulantelor indirecte și, prin urmare, se recomandă reducerea la jumătate a dozei acestora. Dintre reacțiile adverse simptomatice merită menționate greața, anorexia și senzația de greutate în regiunea epigastrică care apar la 5-10% dintre pacienți.

Unul dintre factorii care limitează utilizarea pe scară largă a fibraților pentru prevenirea primară și secundară a bolii coronariene este inconsecvența datelor privind efectul acestora asupra prognosticului pe termen lung. Primele informații despre utilizarea fibraților în scopul prevenirii primare a bolii coronariene au fost obținute în 1978, după finalizarea studiului cooperativ al OMS. Acesta a inclus 10.000 de bărbați cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 30 și 59 de ani. Jumătate dintre ei au primit clofibrat 1600 mg pe zi pentru 5,3 g, iar jumătate au primit placebo. Terapia cu clofibrat a fost însoțită de o scădere a nivelului de colesterol total cu 9% și a incidenței bolii coronariene cu 20%. Cu toate acestea, ca urmare a unei creșteri semnificative a mortalității non-coronare, mortalitatea generală în grupul principal a crescut cu 47%, ceea ce a devenit cunoscut și a condus la interzicerea medicamentului în multe țări. Cu toate acestea, în prezent se crede că acest rezultat a fost o consecință a erorilor metodologice în planificarea studiului și în analiza datelor obținute.

Impactul terapiei pe termen lung cu clofibrat într-un program de prevenire secundară pentru boala coronariană a fost evaluat într-un studiu binecunoscut, Coronary Drug Project, ale cărui rezultate au fost publicate în 1975. Clofibrat 1800 mg pe zi a fost administrat la 1103 pacienți care a avut infarct miocardic timp de 5 ani. Nivelul colesterolului total a scăzut cu 6%, iar TG - cu 22%. A existat o reducere cu 9% a incidenței infarctului miocardic recurent și a mortalității prin boala coronariană, dar aceste modificări nu au fost semnificative statistic. Rata globală a mortalității nu s-a schimbat semnificativ.

Următoarea încercare de a studia eficacitatea fibraților în terapia pe termen lung a fost făcută în studiul Helsinki, ale cărui rezultate au fost publicate în 1987. Acesta a inclus aproximativ 4000 de bărbați cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 40 și 55 de ani. Terapia de 5 ani cu gemfibrozil 1200 mg pe zi a dus la o scădere a nivelului de colesterol total cu 10%, a colesterolului LDL cu 11%, la o creștere a nivelului de colesterol HDL cu 11% și la o scădere a nivelului de TG cu 35%. Principalul rezultat al studiului a fost o reducere cu 26% a mortalității din cauza bolii coronariene, dar mortalitatea generală nu a scăzut ca urmare a creșterii mortalității non-cardiace. Analiza ulterioară a făcut posibilă identificarea unui subgrup de subiecți caracterizați prin cel mai mare risc de boală coronariană, la care terapia cu gemfibrozil a fost cea mai eficientă. Aceștia erau indivizi cu un nivel de TG mai mare de 200 mg/dl și cu un raport dintre colesterol LDL și colesterol HDL de peste 5. La astfel de pacienți, incidența complicațiilor bolii coronariene în timpul tratamentului a scăzut cu 71%.

Astfel, în prezent nu există date care să ne permită să afirmăm că terapia de lungă durată cu fibrați duce la o creștere a supraviețuirii pacienților cu boală coronariană (cu excepția unui grup selectiv de pacienți) sau a pacienților cu risc crescut de apariție. dezvoltarea acestuia.

Probucol

Probucolul este un medicament similar ca structură cu hidroxitoluenul, un compus cu proprietăți antioxidante puternice. Efectul real de scădere a lipidelor al probucolului este exprimat foarte moderat și se caracterizează printr-o scădere a nivelului de colesterol total cu 10% și o scădere a colesterolului HDL cu 5-15%. Este interesant de observat că, spre deosebire de alte medicamente hipolipemiante, probucolul nu crește, ci mai degrabă scade nivelul de colesterol HDL. Efectul de scădere a lipidelor al probucolului se datorează activării căilor non-receptoare pentru extragerea LDL din sânge. Se crede că probucolul are proprietăți antioxidante pronunțate și previne oxidarea LDL.

Eficacitatea probucolului a fost studiată în principal în modele experimentale de ateroscleroză. În special, s-a demonstrat că la iepurii Watanabe, care sunt un model de hipercolesterolemie familială din cauza absenței receptorilor B/E, probucolul determină dezvoltarea inversă a plăcilor aterosclerotice. Eficacitatea probucolului la om nu a fost dovedită, în special proprietățile sale antioxidante nu au fost demonstrate. Efectul terapiei pe termen lung cu acest medicament asupra incidenței bolii coronariene și frecvența complicațiilor acesteia nu a fost studiat.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori apar efecte secundare gastrointestinale. Probucolul determină o creștere a duratei intervalului QT, ceea ce poate duce la aritmii ventriculare severe.

Prin urmare, pacienții care iau acest medicament necesită o monitorizare atentă ECG. Medicamentul trebuie luat pe stomacul gol, deoarece este lipofil, iar alimentele grase cresc absorbția acestuia. Probucol este prescris 500 mg de 2 ori pe zi.

Terapie medicamentoasă combinată pentru HLP

O combinație de medicamente hipolipemiante este utilizată pentru a spori efectul de scădere a colesterolului la pacienții cu hipercolesterolemie severă, precum și pentru a normaliza tulburările concomitente ale compoziției lipidelor - niveluri crescute de TG și niveluri scăzute de colesterol HDL. De obicei, combinarea unor doze relativ mici de două medicamente cu mecanisme de acțiune diferite este nu numai mai eficientă, ci și mai bine tolerată decât administrarea de doze mari dintr-un singur medicament. Terapia combinată poate compensa efectele adverse potențial ale monoterapiei cu unele medicamente asupra profilului lipidic. De exemplu, la pacienții cu HLP de tip IIb, fibrații, în timp ce normalizează nivelul de colesterol TG și HDL, pot crește conținutul de LDL. Atunci când fibrații sunt combinați cu acid nicotinic sau statine în această situație, acest efect nedorit nu apare. Combinația clasică de acid nicotinic cu rășini schimbătoare de anioni este foarte eficientă, dar, ca și monoterapia cu aceste medicamente, se caracterizează printr-o frecvență destul de mare a efectelor secundare. În prezent, la pacienții cu HLP de tip IIa se utilizează cel mai des o combinație de statine cu rășini schimbătoare de anioni sau cu acid nicotinic, iar la pacienții cu HLP de tip IIb se folosesc statine cu acid nicotinic sau fibrați (Tabelul 12).

Tabelul 12. Combinații de medicamente hipolipemiante

Capacitatea terapiei combinate hipolipemiante de a preveni progresia aterosclerozei coronariene a fost studiată în mod specific într-un număr de studii cu monitorizare angiografică coronariană în serie. Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) a inclus 120 de bărbați cu hipercolesterolemie, niveluri crescute de apoproteină B, antecedente familiale și stenoză documentată de angiografia coronariană a 1-3 artere coronare. Timp de 2,5 ani, pacienții au primit colestipolul sechestrant acizi biliari 30 g pe zi în combinație cu lovastatin (40-80 mg pe zi) sau acid nicotinic (4-6 g pe zi). Terapia cu lovastatin și colestipol a condus la o scădere a nivelului de colesterol total cu 34% și a colesterolului LDL cu 46% și la prevenirea progresiei și regresiei modificărilor stenotice la nivelul arterelor coronare la majoritatea pacienților. Un efect hipolipidemic și angioprotector ceva mai puțin pronunțat a fost observat la administrarea colestipolului în combinație cu acid nicotinic. În grupul de pacienți care au primit placebo, progresia modificărilor aterosclerotice a apărut la 90% dintre pacienți.

Dacă combinația a două medicamente hipolipemiante este insuficient de eficientă, în cazurile cele mai severe, refractare, este necesar să se recurgă la o combinație de trei medicamente, de exemplu, statine cu sechestratori de acid biliar și acid nicotinic. Această tactică poate asigura succesul, de exemplu, la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.

Trebuie avut în vedere faptul că atunci când se utilizează combinații de medicamente hipolipemiante, riscul de reacții adverse toxice crește semnificativ, ceea ce necesită măsuri de precauție adecvate. Terapia cu statine în combinație cu fibrați este asociată cu un risc de dezvoltare a miopatiei, iar utilizarea combinată a statinelor și acidului nicotinic este asociată cu un risc crescut de miopatie și leziuni hepatice. Prin urmare, astfel de combinații de medicamente hipolipemiante necesită o monitorizare destul de frecventă atât a nivelurilor transaminazelor, cât și a creatin fosfokinazei.

Terapie non-medicamentală pentru HLP

În cazuri speciale, metodele chirurgicale și plasmafereza pot fi utilizate în tratamentul HLP; în viitor, se dezvoltă metode de inginerie genetică.

În 1965, a fost propusă intervenția chirurgicală de bypass ileal parțial pentru tratamentul hipercolesterolemiei. Constă în oprirea majorității ileonului cu o anastomoză între capătul său proximal și partea inițială a colonului. În acest caz, conținutul intestinului subțire ocolește zonele în care are loc reabsorbția sărurilor biliare, iar excreția lor crește de mai multe ori. Ca urmare, există o scădere semnificativă a nivelului de colesterol și LDL colesterol (până la 40%), care este comparabilă ca severitate cu cea care apare atunci când se iau colestiramină 32 g pe zi. Diareea severă apare uneori după o intervenție chirurgicală și poate fi tratată cu succes cu colestiramină. Pacienții necesită injecții pe tot parcursul vieții cu vitamina B12 la 1000 mcg o dată la trei luni.

În trecut, intervenția chirurgicală de bypass ileal parțial a fost considerată o alternativă serioasă la terapia farmacologică la pacienții cu variante severe, refractare ale HLP. În 1980, a fost început și finalizat în 1990 un studiu special - Programul pentru Controlul Chirurgical al Oftalmologiei (POSCH), care a inclus 838 de pacienți cu hipercolesterolemie care suferiseră un infarct miocardic. Conform urmăririi de 10 ani și studiilor angiografice coronariene repetate periodic, la lotul de pacienți care au suferit intervenții chirurgicale s-a constatat o scădere a nivelului de colesterol cu ​​23%, o scădere a incidenței infarctului miocardic repetat și a incidenței decesului coronarian. cu 35% și o încetinire a progresiei aterosclerozei coronariene în comparație cu pacienții din grupul de control care primesc terapie convențională. În prezent, odată cu adăugarea unui grup de statine la arsenalul terapeutic al medicamentelor hipolipemiante, bypass-ul ileal parțial și-a pierdut practic semnificația.

O metodă radicală de tratament pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă extrem de rară este transplantul de ficat. Datorita faptului ca ficatul donator contine o cantitate normala de receptori B/E care capteaza colesterolul din sange, nivelul acestuia scade la normal la cateva zile dupa operatie. Primul transplant de ficat cu succes pentru hipercolesterolemie familială a fost efectuat în 1984 la o fetiță de 7 ani. De atunci, au fost descrise mai multe cazuri de succes ale acestei intervenții.

Afereza LDL este utilizată pentru tratarea pacienților cu hipercolesterolemie familială homozigotă și heterozigotă rezistentă la terapia dietetică și medicamentele hipolipemiante. Esența metodei este extracția din sânge a medicamentelor care conțin apo-B folosind legarea extracorporală cu imunosorbanți sau celuloză dextran. Imediat după această procedură, nivelul colesterolului LDL scade cu 70-80%. Efectul intervenției este temporar și, prin urmare, sunt necesare ședințe repetate pe tot parcursul vieții la intervale de 2 săptămâni - 1 lună. Datorită complexității și costului ridicat al acestei metode de tratament, poate fi utilizată la un număr foarte limitat de pacienți.