कैटेकोलामाइन की शारीरिक भूमिका. स्राव पर प्रभाव

कुछ मानव हार्मोन और कनेक्शन अंत: स्रावी प्रणालीतंत्रिका तंत्र के साथ चित्र में प्रस्तुत किया गया है। 13.2. सीधे नियंत्रण में तंत्रिका तंत्रअधिवृक्क मज्जा और हाइपोथैलेमस शामिल हैं; अन्य एंडोक्रिन ग्लैंड्सहाइपोथैलेमस और पिट्यूटरी ग्रंथि के हार्मोन के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से तंत्रिका तंत्र से जुड़े होते हैं। हाइपोथैलेमस की कोशिकाएं विशेष पेप्टाइड्स - लिबरिन (हार्मोन जारी करने) को संश्लेषित करती हैं। मस्तिष्क के कुछ केंद्रों की उत्तेजना के जवाब में, अक्षतंतु से लिबरिन निकलते हैं तंत्रिका कोशिकाएंहाइपोथैलेमस, पिट्यूटरी ग्रंथि में समाप्त होता है, और पिट्यूटरी कोशिकाओं द्वारा ट्रोपिक हार्मोन के संश्लेषण और रिलीज को उत्तेजित करता है। लिबरिन के साथ, हाइपोथैलेमस स्टैटिन का उत्पादन करता है, जो पिट्यूटरी हार्मोन के संश्लेषण और स्राव को रोकता है।

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र

घबराहट भरे रिश्ते

तंत्रिका कनेक्शन ___
	हाइपोथेलेमस		एंटीडाययूर-
			घरेलू
			ऑक्सीटोसिप		गर्भाशय की मांसपेशियाँ,
					स्तन ग्रंथियां
			मेलानोसाइट-
			उकसाना-		melanocytes
			उत्तेजक हार्मोन
			प्रोलैक्टिया		स्तन ग्रंथि
सोमेटोट्रापिन
			लुत्सिनिज़ी-		फॉलिकुलो-
	कॉर्टिकोट्रोपिन	थायरोट्रोपिन		उत्तेजक
दिमाग		थाइरोइड			वृषण
पदार्थ
	अधिवृक्क ग्रंथियां
अधिवृक्क ग्रंथियां
एड्रेनालाईन	कोर्टिसोल	थायरोक्सिन एस्ट्रोजेन			एण्ड्रोजन

चावल। 13.2. अंतःस्रावी और तंत्रिका तंत्र के बीच संबंध. ठोस तीर हार्मोन के संश्लेषण और स्राव को दर्शाते हैं, बिंदीदार तीर लक्ष्य अंगों पर हार्मोन के प्रभाव को दर्शाते हैं

हार्मोनों का वर्गीकरण जैविक कार्यकुछ हद तक सशर्त, क्योंकि कई हार्मोन बहुक्रियाशील होते हैं। उदाहरण के लिए, एड्रेनालाईन और नॉरपेनेफ्रिन न केवल कार्बोहाइड्रेट और वसा के चयापचय को नियंत्रित करते हैं, बल्कि हृदय गति, चिकनी मांसपेशियों के संकुचन को भी नियंत्रित करते हैं। रक्तचाप. विशेष रूप से, इस कारण से, कई हार्मोन, विशेष रूप से पैराक्राइन वाले, को उनके जैविक कार्यों के अनुसार वर्गीकृत नहीं किया जा सकता है।

रक्त में हार्मोन सांद्रता में परिवर्तन

रक्त में हार्मोन की सांद्रता IO6-IO JJ mol/l के क्रम पर कम होती है। रक्त में आधा जीवन मिनटों में मापा जाता है, कुछ हार्मोनों के लिए - दसियों मिनट, कम अक्सर - घंटों में। संबंधित उत्तेजना की क्रिया के तहत रक्त में हार्मोन की सांद्रता में वृद्धि हार्मोन के संश्लेषण की दर में वृद्धि या रक्त में पहले से मौजूद हार्मोन के स्राव की दर पर निर्भर करती है। अंतःस्रावी कोशिकाहार्मोन.

स्टेरॉयड हार्मोन लिपोफिलिक पदार्थ होते हैं जो आसानी से शरीर में प्रवेश कर जाते हैं कोशिका की झिल्लियाँ. इसलिए, वे कोशिकाओं में जमा नहीं होते हैं, और रक्त में उनकी एकाग्रता में वृद्धि संश्लेषण की दर में वृद्धि से निर्धारित होती है।

पेप्टाइड हार्मोन विशेष स्राव तंत्र की भागीदारी से रक्त में जारी होते हैं। ये हार्मोन, उनके संश्लेषण के बाद, स्रावी कणिकाओं में शामिल होते हैं - लैमेलर कॉम्प्लेक्स में गठित झिल्ली पुटिकाएं; ततैया हार्मोन कणिकाओं के संलयन द्वारा रक्त में छोड़ा जाता है प्लाज्मा झिल्लीकोशिकाएं (एक्सोसाइटोसिस)। हार्मोन संश्लेषण तेजी से होता है (उदाहरण के लिए, एक प्रोइन्सुलिन अणु 1-2 मिनट में संश्लेषित होता है), जबकि स्रावी कणिकाओं के निर्माण और परिपक्वता के लिए अधिक समय की आवश्यकता होती है - 1-2 घंटे। स्रावी कणिकाओं में हार्मोन का भंडारण तेजी से प्रतिक्रिया सुनिश्चित करता है उत्तेजना के लिए शरीर: उत्तेजना झिल्ली के साथ कणिकाओं के संलयन और रक्त में संग्रहीत हार्मोन की रिहाई को तेज करती है।

स्टेरॉयड हार्मोन का संश्लेषण

कई हार्मोनों की संरचना और संश्लेषण का वर्णन पिछले अनुभागों में किया गया है। स्टेरॉयड हार्मोन उत्पत्ति और संरचना से संबंधित यौगिकों का एक समूह है: वे सभी कोलेस्ट्रॉल से बनते हैं। संश्लेषण के दौरान मध्यवर्ती उत्पाद स्टेरॉयड हार्मोनप्रेगनेंसीलोन और प्रोजेस्टेरोन परोसते हैं (चित्र 13.3)। वे सभी अंगों में बनते हैं जो किसी स्टेरॉयड हार्मोन को संश्लेषित करते हैं। इसके अलावा, परिवर्तन पथ अलग हो जाते हैं: अधिवृक्क प्रांतस्था में, कोर्टिसोल (ग्लुकोकोर्टिकोस्टेरॉयड) और एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकोस्टेरॉयड) (सी,-स्टेरॉयड) बनते हैं, वृषण में - पुरुष सेक्स हार्मोन (सी19-स्टेरॉयड), अंडाशय में, महिला सेक्स हार्मोन (C18-स्टेरॉयड) . आरेख के अधिकांश तीर एक नहीं, बल्कि दो से चार प्रतिक्रियाओं को छिपाते हैं। इसके अलावा, कुछ हार्मोनों के संश्लेषण के लिए वैकल्पिक मार्ग संभव हैं। सामान्य तौर पर, स्टेरॉयड हार्मोन के संश्लेषण के मार्ग प्रतिक्रियाओं का एक जटिल नेटवर्क बनाते हैं। इन मार्गों के कई मध्यवर्ती मार्गों में कुछ हार्मोनल गतिविधि भी होती है। हालांकि, मुख्य स्टेरॉयड हार्मोन कोर्टिसोल (कार्बोहाइड्रेट और अमीनो एसिड चयापचय का विनियमन), एल्डोस्टेरोन (विनियमन) हैं जल-नमक चयापचय), टेस्टोस्टेरोन, एस्ट्राडियोल और प्रोजेस्टेरोन (प्रजनन कार्यों का विनियमन)।

स्टेरॉयड हार्मोन की निष्क्रियता और अपचय के परिणामस्वरूप, स्थिति 17 (17-केटोस्टेरॉइड्स) पर कीटो समूह वाले स्टेरॉयड की एक महत्वपूर्ण मात्रा बनती है। ये पदार्थ गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं। में 17-केटोस्टेरॉयड का दैनिक उत्सर्जन वयस्क महिला 5-15 मिलीग्राम है, पुरुषों में - 10-25 मिलीग्राम। निदान के लिए मूत्र में 17-केटोस्टेरॉइड्स के निर्धारण का उपयोग किया जाता है: स्टेरॉयड हार्मोन के अधिक उत्पादन के साथ बीमारियों में उनका उत्सर्जन बढ़ जाता है, और कम उत्पादन में घट जाता है।

प्रोजेस्टेरोन (C21) एल्डोस्टेरोन (C21)

चावल। 13.3. स्टेरॉयड हार्मोन के संश्लेषण के लिए मार्ग:

1,2 - अधिवृक्क प्रांतस्था, वृषण और अंडाशय में; 3, 4 - अधिवृक्क प्रांतस्था में; 5 - वृषण और अंडाशय में; 6 - अंडाशय में

पैराक्राइन हार्मोन

साइटोकिन्स

साइटोकिन्स पैराक्राइन और ऑटोक्राइन क्रियाओं के साथ अणुओं को संकेत दे रहे हैं; वे व्यावहारिक रूप से रक्त में शारीरिक रूप से सक्रिय सांद्रता में मौजूद नहीं होते हैं (इंटरल्यूकिन -1 के अपवाद के साथ)। दर्जनों विभिन्न साइटोकिन्स ज्ञात हैं। इनमें इंटरल्यूकिन्स (लिम्फोकिन्स और मोनोकाइन्स), इंटरफेरॉन, पेप्टाइड वृद्धि कारक और कॉलोनी-उत्तेजक कारक शामिल हैं। साइटोकिन्स ग्लाइकोप्रोटीन हैं जिनमें 100-200 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं। अधिकांश साइटोकिन्स कई प्रकार की कोशिकाओं में उत्पादित और कार्य करते हैं और विभिन्न उत्तेजनाओं पर प्रतिक्रिया करते हैं यांत्रिक क्षति, विषाणुजनित संक्रमण, चयापचयी विकारआदि। अपवाद इंटरल्यूकिन्स (IL-1a और IL-1R) है - उनका संश्लेषण विशिष्ट संकेतों और कम संख्या में सेल प्रकारों द्वारा नियंत्रित होता है।

साइटोकिन्स विशिष्ट झिल्ली रिसेप्टर्स और प्रोटीन काइनेज कैस्केड के माध्यम से कोशिकाओं पर कार्य करते हैं, परिणामस्वरूप, प्रतिलेखन कारक सक्रिय होते हैं - एन्हांसर या साइलेंसर, प्रोटीन जो कोशिका नाभिक में ले जाए जाते हैं, जीन के प्रमोटर में एक विशिष्ट डीएनए अनुक्रम पाते हैं जो लक्ष्य है इस साइटोकिन का, और जीन प्रतिलेखन को सक्रिय या दबा देता है।

साइटोकिन्स प्रसार, विभेदन, केमोटैक्सिस, स्राव, एपोप्टोसिस, के नियमन में शामिल हैं। सूजन संबंधी प्रतिक्रिया. ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (TGF-β) बाह्य मैट्रिक्स घटकों के संश्लेषण और स्राव, कोशिका वृद्धि और प्रसार, और अन्य साइटोकिन्स के संश्लेषण को उत्तेजित करता है।

साइटोकिन्स में ओवरलैपिंग होती है, लेकिन फिर भी अलग-अलग जैविक गतिविधियां होती हैं। प्रकोष्ठों अलग - अलग प्रकार, या बदलती डिग्रीविभेदीकरण, या भिन्न होना कार्यात्मक अवस्थाएक ही साइटोकाइन पर अलग-अलग प्रतिक्रिया हो सकती है।

eicosanoids

एराकिडोनिक एसिड, या ईकोसैटेट्राइनोइक एसिड, 20:4 (5, 8, 11, 14), पैराक्राइन हार्मोन - ईकोसैनोइड्स के एक बड़े समूह को जन्म देता है। एराकिडोनिक एसिड, जो भोजन से आता है या लिनोलिक एसिड से बनता है, झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स की संरचना में शामिल होता है और फॉस्फोलिपेज़ ए की क्रिया के परिणामस्वरूप उनसे जारी किया जा सकता है। इसके बाद, साइटोसोल में ईकोसैनोइड बनते हैं (चित्र 13.4)। ). ईकोसैनोइड्स के तीन समूह हैं: प्रोस्टाग्लैंडिंस (पीजी), थ्रोम्बोक्सेन (टीएक्स), ल्यूकोट्रिएन्स (एलटी)। ईकोसैनोइड्स बहुत कम मात्रा में बनते हैं और, एक नियम के रूप में, होते हैं छोटी अवधिजीवन - मिनटों या सेकंडों में मापा जाता है।

leukotrienes

चावल। 13.4. कुछ ईकोसैनोइड्स का संश्लेषण और संरचना:

1 - फॉस्फोलिपेज़ ए2; 2 - साइक्लोऑक्सीजिनेज

विभिन्न ऊतकों में और अलग-अलग स्थितियाँविभिन्न ईकोसैनोइड बनते हैं। ईकोसैनोइड्स के कार्य विविध हैं। वे चिकनी मांसपेशियों में संकुचन और संकुचन का कारण बनते हैं रक्त वाहिकाएं(PGF2Ct, लगभग सभी अंगों में संश्लेषित) या, इसके विपरीत, चिकनी मांसपेशियों की छूट और वासोडिलेशन (PGE2, अधिकांश अंगों में भी संश्लेषित)। पीजीआई2 मुख्य रूप से संवहनी एंडोथेलियम में संश्लेषित होता है, प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकता है, और रक्त वाहिकाओं को फैलाता है। थ्रोम्बोक्सेन TXA2 मुख्य रूप से प्लेटलेट्स में संश्लेषित होता है और प्लेटलेट्स पर भी कार्य करता है - यह संवहनी क्षति के क्षेत्र में उनके एकत्रीकरण (ऑटोक्राइन तंत्र) को उत्तेजित करता है (अध्याय 21 देखें)। थ्रोम्बोक्सेन TXA2 रक्त वाहिकाओं और ब्रांकाई को भी संकुचित करता है, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं (पैराक्राइन तंत्र) पर कार्य करता है।

ईकोसैनोइड्स विशिष्ट झिल्ली रिसेप्टर्स के माध्यम से लक्ष्य कोशिकाओं पर कार्य करते हैं। रिसेप्टर के साथ ईकोसैनॉइड का कनेक्शन दूसरे (इंट्रासेल्युलर) सिग्नल मैसेंजर के गठन के तंत्र को चालू करता है; वे सीएमपी, सीजीएमपी, इनोसिटोल ट्राइस्फोस्फेट, सीए2+ आयन हो सकते हैं। ईकोसैनोइड्स, अन्य कारकों (हिस्टामाइन, इंटरल्यूकिन-1, थ्रोम्बिन, आदि) के साथ, सूजन प्रतिक्रिया के विकास में शामिल हैं।

सूजन ऊतक क्षति के प्रति एक स्वाभाविक प्रतिक्रिया है, प्रारंभिक लिंकउपचारात्मक। हालाँकि, कभी-कभी सूजन अत्यधिक या बहुत लंबे समय तक होती है और फिर यह अपने आप हो जाती है पैथोलॉजिकल प्रक्रिया, बीमारी, और उपचार की आवश्यकता है। ऐसी स्थितियों का इलाज करने के लिए, ईकोसैनॉइड संश्लेषण अवरोधकों का उपयोग किया जाता है। कोर्टिसोल और इसके सिंथेटिक एनालॉग्स (डेक्सामेथासोन, आदि) लिपोकोर्टिन प्रोटीन के संश्लेषण को प्रेरित करते हैं, जो फॉस्फोलिपेज़ ए2 को रोकते हैं (चित्र 13.4 देखें)। एस्पिरिन (एक गैर-स्टेरायडल सूजन-रोधी दवा) एसिटिलेट्स और साइक्लोऑक्सीजिनेज को निष्क्रिय करती है (चित्र 13.6)।

चावल। 13.6. एस्पिरिन द्वारा साइक्लोऑक्सीजिनेज को निष्क्रिय करना

कैटेकोलामाइन हार्मोन - डोपामाइन, नॉरपेनेफ्रिन और एड्रेनालाईन - फेनिलेथाइलामाइन के 3,4-डायहाइड्रॉक्सी डेरिवेटिव हैं। वे अधिवृक्क मज्जा की क्रोमैफिन कोशिकाओं में संश्लेषित होते हैं। इन कोशिकाओं को यह नाम इसलिए मिला क्योंकि इनमें दाने होते हैं जो पोटेशियम बाइक्रोमेट के संपर्क में आने पर लाल-भूरे रंग में बदल जाते हैं। ऐसी कोशिकाओं के समूह हृदय, यकृत, गुर्दे, गोनाड, पोस्टगैंग्लिओनिक के एड्रीनर्जिक न्यूरॉन्स में भी पाए गए। सहानुभूतिपूर्ण प्रणालीऔर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में.

अधिवृक्क मज्जा का मुख्य उत्पाद एड्रेनालाईन है। यह यौगिक सभी मेडुला कैटेकोलामाइन का लगभग 80% है। बाहर मज्जाएड्रेनालाईन का उत्पादन नहीं होता है. इसके विपरीत, नॉरपेनेफ्रिन, जो सहानुभूति तंत्रिकाओं द्वारा संक्रमित अंगों में पाया जाता है, मुख्य रूप से सीटू (कुल का ~80%) में बनता है; नॉरपेनेफ्रिन का बाकी हिस्सा भी मुख्य रूप से तंत्रिका अंत में बनता है और रक्त में अपने लक्ष्य तक पहुंचता है।

टायरोसिन को एपिनेफ्रीन में बदलने में चार अनुक्रमिक चरण शामिल होते हैं: 1) रिंग हाइड्रॉक्सिलेशन, 2) डीकार्बोक्सिलेशन, 3) साइड चेन हाइड्रॉक्सिलेशन, और 4) एन-मिथाइलेशन। कैटेकोलामाइन जैवसंश्लेषण मार्ग और इसमें शामिल एंजाइम चित्र में प्रस्तुत किए गए हैं। 49.1 और 49.2.

टायरोसिन - हाइड्रॉक्सिलेज़ हाइड्रॉक्सिलेज़

टायरोसिन कैटेकोलामाइन का प्रत्यक्ष अग्रदूत है, और टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ कैटेकोलामाइन जैवसंश्लेषण की पूरी प्रक्रिया की दर को सीमित करता है। यह एंजाइम मुक्त रूप में और उपकोशिकीय कणों से बंधे रूप में पाया जाता है। एक सहकारक के रूप में टेट्राहाइड्रोप्टेरिडीन के साथ, यह एक ऑक्सीडोरडक्टेस कार्य करता है, एल-टायरोसिन को एल-डायहाइड्रॉक्सीफेनिलएलैनिन (-डीओपीए) में परिवर्तित करता है। अस्तित्व विभिन्न तरीकेदर-सीमित एंजाइम के रूप में टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ का विनियमन। इनमें से सबसे महत्वपूर्ण सिद्धांत के अनुसार कैटेकोलामाइन द्वारा निषेध है प्रतिक्रिया: कैटेकोलामाइन टेरिडीन कॉफ़ेक्टर के लिए एंजाइम के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, जो बाद वाले के साथ एक शिफ बेस बनाते हैं। इसके अलावा, टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़, α-मिथाइलटायरोसिन सहित कई टायरोसिन डेरिवेटिव द्वारा प्रतिस्पर्धी रूप से बाधित होता है। कुछ मामलों में, इस यौगिक का उपयोग फियोक्रोमोसाइटोमा में कैटेकोलामाइन के अतिरिक्त उत्पादन को रोकने के लिए किया जाता है, हालांकि, अधिक प्रभावी एजेंट भी हैं जो कम स्पष्ट होते हैं खराब असर. दूसरे समूह के यौगिक लोहे के साथ कॉम्प्लेक्स बनाकर टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ की गतिविधि को दबा देते हैं और इस प्रकार मौजूदा सहकारक को हटा देते हैं। ऐसे यौगिक का एक उदाहरण है a,-डिपाइरिडाइल।

कैटेकोलामाइन रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार नहीं करते हैं और इसलिए, मस्तिष्क में उनकी उपस्थिति को स्थानीय संश्लेषण द्वारा समझाया जाना चाहिए। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कुछ बीमारियों, जैसे पार्किंसंस रोग, में मस्तिष्क में डोपामाइन के संश्लेषण में गड़बड़ी होती है। डोपामाइन का अग्रदूत

चावल। 49.1. कैटेकोलामाइन का जैवसंश्लेषण। ओएनएमटी-फेनिलएथेनॉलमाइन-एन-मिथाइलट्रांसफेरेज़। (गोल्डफिएन ए. द एड्रेनल मेडुला से अनुमति के साथ संशोधित और पुनरुत्पादित। इन: बेसिक एंड क्लिनिकल एंडोक्रिनोलॉजी, दूसरा संस्करण। ग्रीनस्पैन एफएस, फोरशम पीएच। एपलटन और लैंग, 1986।)

एफए - रक्त-मस्तिष्क बाधा को आसानी से पार कर जाता है और इसलिए कार्य करता है प्रभावी साधनपार्किंसंस रोग का उपचार.

डीओपीए डिकार्बोक्सिलेज

टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ के विपरीत। केवल कैटेकोलामाइन को संश्लेषित करने में सक्षम ऊतकों में पाया जाता है, डीओपीए डिकार्बोक्सिलेज़ सभी ऊतकों में मौजूद होता है। इस घुलनशील एंजाइम को -DOPa को -डिहाइड्रॉक्सीफेनिलथाइलामाइन (डोपामाइन) में बदलने के लिए पाइरिडोक्सल फॉस्फेट की आवश्यकता होती है। प्रतिक्रिया प्रतिस्पर्धात्मक रूप से α-DOPA जैसे यौगिकों द्वारा बाधित होती है, जैसे α-मिथाइल-DOPA। हैलोजेनेटेड यौगिक -DOPA के साथ एक शिफ बेस बनाते हैं और डीकार्बाक्सिलेशन प्रतिक्रिया को भी रोकते हैं।

α-मिथाइल-डीओपीए और अन्य संबंधित यौगिक, जैसे α-हाइड्रॉक्सीटायरामाइन (टायरामाइन से प्राप्त), α-मिथाइलिरोसिन और मेटारामिनोल का उपयोग उच्च रक्तचाप के कुछ रूपों के इलाज के लिए सफलतापूर्वक किया गया है। इन मेटाबोलाइट्स का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव स्पष्ट रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में कॉर्टिकोबुलबार प्रणाली के α-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स (नीचे देखें) को उत्तेजित करने की उनकी क्षमता के कारण होता है, जिससे परिधीय गतिविधि में कमी आती है। सहानुभूति तंत्रिकाएँऔर रक्तचाप कम करना।

डोपामाइन बी-हाइड्रॉक्सिलेज़

डोपामाइन बी-हाइड्रॉक्सिलेज़ (डीबीएच) एक सह-ऑक्सीडेज है मिश्रित कार्य, डोपामाइन को नॉरपेनेफ्रिन में परिवर्तित करने को उत्प्रेरित करता है। डीबीजी एस्कॉर्बेट को इलेक्ट्रॉन दाता के रूप में और फ्यूमरेट को मॉड्यूलेटर के रूप में उपयोग करता है; एंजाइम की सक्रिय साइट में तांबा होता है। अधिवृक्क मज्जा कोशिकाओं का डीबीजी संभवतः स्रावी कणिकाओं में स्थानीयकृत होता है। इस प्रकार, डोपामाइन का नॉरपेनेफ्रिन में रूपांतरण इन अंगों में होता है। डीबीजी अधिवृक्क मज्जा कोशिकाओं से जारी होता है और तंत्रिका सिरानॉरपेनेफ्रिन के साथ, लेकिन (बाद वाले के विपरीत) तंत्रिका अंत द्वारा पुनः ग्रहण नहीं किया जाता है।

फेनिलथेनॉलमाइन-एन-मिथाइलट्रांसफेरेज़

घुलनशील एंजाइम फेनिलथेनॉलमाइन - -मिथाइलट्रांसफेरेज़ (पीसीएमटी) अधिवृक्क मज्जा की एड्रेनालाईन-उत्पादक कोशिकाओं में एड्रेनालाईन का उत्पादन करने के लिए नॉरपेनेफ्रिन के -मिथाइलेशन को उत्प्रेरित करता है। चूंकि यह एंजाइम घुलनशील है, इसलिए यह माना जा सकता है कि नॉरपेनेफ्रिन का एड्रेनालाईन में रूपांतरण साइटोप्लाज्म में होता है। टीवाईएमटी का संश्लेषण ग्लुकोकोर्तिकोइद हार्मोन द्वारा प्रेरित होता है जो इंट्राएड्रेनल पोर्टल सिस्टम के माध्यम से मज्जा में प्रवेश करता है। यह प्रणाली प्रणालीगत की तुलना में मज्जा में स्टेरॉयड की 100 गुना अधिक सांद्रता प्रदान करती है धमनी का खून. अधिवृक्क ग्रंथियों में इतनी उच्च सांद्रता प्रेरण के लिए स्पष्ट रूप से आवश्यक है

अधिवृक्क मज्जा एक ऐसे यौगिक का उत्पादन करता है जो स्टेरॉयड से दूर है। उनमें 3,4-डाइऑक्सीफेनिल (कैटेचोल) नाभिक होता है और उन्हें कैटेकोलामाइन कहा जाता है। इनमें एड्रेनालाईन, नॉरपेनेफ्रिन और डोपामाइन (3-हाइड्रॉक्सीटायरामाइन) शामिल हैं।

कैटेकोलामाइन संश्लेषण का क्रम काफी सरल है: टायरोसिन -> डाइऑक्सीफेनिलएलनिन (डीओपीए) -> डोपामाइन -> नॉरपेनेफ्रिन -> एड्रेनालाईन। टायरोसिन भोजन के साथ शरीर में प्रवेश करता है, लेकिन फेनिलएलनिन हाइड्रॉक्सिलेज़ की क्रिया के तहत यकृत में फेनिलएलनिन से भी बन सकता है। ऊतकों में टायरोसिन रूपांतरण के अंतिम उत्पाद अलग-अलग होते हैं। अधिवृक्क मज्जा में, प्रक्रिया एड्रेनालाईन गठन के चरण तक आगे बढ़ती है, सहानुभूति तंत्रिकाओं के अंत में - नॉरपेनेफ्रिन, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के कुछ न्यूरॉन्स में, कैटेकोलामाइन का संश्लेषण डोपामाइन के गठन के साथ समाप्त होता है।

टायरोसिन का डीओपीए में रूपांतरण टायरोसिन हाइड्रॉक्सीलेज़ द्वारा उत्प्रेरित होता है, जिसके सहकारक टेट्राहाइड्रोबायोप्टेरिन और ऑक्सीजन हैं। ऐसा माना जाता है कि यह वह एंजाइम है जो कैटेकोलामाइन जैवसंश्लेषण की पूरी प्रक्रिया की दर को सीमित करता है और प्रक्रिया के अंतिम उत्पादों द्वारा बाधित होता है। टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ कैटेकोलामाइन के जैवसंश्लेषण पर नियामक प्रभाव का मुख्य उद्देश्य है। डीओपीए का डोपामाइन में रूपांतरण एंजाइम डीओपीए डिकार्बोक्सिलेज़ (कोफ़ेक्टर पाइरिडोक्सल फॉस्फेट) द्वारा उत्प्रेरित होता है, जो अपेक्षाकृत गैर-विशिष्ट है और अन्य सुगंधित एल-एमिनो एसिड को डीकार्बोक्सिलेट करता है।

हालाँकि, इस एंजाइम की गतिविधि को बदलकर कैटेकोलामाइन के संश्लेषण को संशोधित करने की संभावना के संकेत हैं। कुछ न्यूरॉन्स में डोपामाइन के आगे रूपांतरण के लिए एंजाइमों की कमी होती है, और यही अंतिम उत्पाद है। अन्य ऊतकों में डोपामाइन β-हाइड्रॉक्सिलेज़ (सहकारक - तांबा, एस्कॉर्बिक अम्लऔर ऑक्सीजन), जो डोपामाइन को नॉरपेनेफ्रिन में परिवर्तित करता है। अधिवृक्क मज्जा में (लेकिन सहानुभूति तंत्रिकाओं के अंत में नहीं) फेनिलथेनॉलमाइन होता है, एक मिथाइलट्रांसफेरेज़ जो नॉरपेनेफ्रिन से एड्रेनालाईन बनाता है।

इस मामले में मिथाइल समूहों का दाता एस-एडेनोसिलमेथिओनिन है। यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि फेनिलथेनॉलमाइन-एन-मिथाइलट्रांसफेरेज़ का संश्लेषण पोर्टल के माध्यम से कॉर्टेक्स से मज्जा में प्रवेश करने वाले ग्लुकोकोर्टिकोइड्स द्वारा प्रेरित होता है। शिरापरक तंत्र. यह दोनों के एकीकरण का स्पष्टीकरण हो सकता है विभिन्न ग्रंथियाँ आंतरिक स्रावएक अंग में. एड्रेनालाईन के संश्लेषण के लिए ग्लूकोकार्टोइकोड्स के महत्व को इस तथ्य से बल दिया जाता है कि अधिवृक्क मज्जा की कोशिकाएं जो नॉरपेनेफ्रिन का उत्पादन करती हैं, आसपास स्थित होती हैं धमनी वाहिकाएँ, जबकि एड्रेनालाईन-उत्पादक कोशिकाएं मुख्य रूप से रक्त प्राप्त करती हैं शिरापरक साइनस, अधिवृक्क प्रांतस्था में स्थानीयकृत।

कैटेकोलामाइन का टूटना मुख्य रूप से दो एंजाइम प्रणालियों के प्रभाव में होता है: कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (COMT) और मोनोमाइन ऑक्सीडेज (MAO)। एड्रेनालाईन और नॉरपेनेफ्रिन के टूटने के मुख्य मार्ग चित्र में योजनाबद्ध रूप से प्रस्तुत किए गए हैं। 54. मिथाइल समूह दाता एस-एड्रेनोसिलमेथियोनीन की उपस्थिति में COMT के प्रभाव में, कैटेकोलामाइन नॉरमेटेनफ्रिन और मेटानेफ्रिन (नोरेपेनेफ्रिन और एड्रेनालाईन के 3-ओ-मिथाइल डेरिवेटिव) में परिवर्तित हो जाते हैं, जो एमएओ के प्रभाव में, एल्डिहाइड में बदल जाते हैं। और फिर (एल्डिहाइड ऑक्सीडेज की उपस्थिति में) वैनिलिलमैंडेलिक एसिड (वीएमसी) में नॉरपेनेफ्रिन और एड्रेनालाईन का मुख्य टूटने वाला उत्पाद है। उसी मामले में, जब कैटेकोलामाइन को पहली बार MAO की कार्रवाई के संपर्क में लाया जाता है, न कि COMT, तो उन्हें 3,4-डायहाइड्रॉक्सीमैंडेलडिहाइड में बदल दिया जाता है, और फिर, एल्डिहाइड ऑक्सीडेज और COMT के प्रभाव में, 3,4-डायहाइड्रॉक्सीमैंडेलिक एसिड में बदल दिया जाता है और वीएमसी. अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज की उपस्थिति में, कैटेकोलामाइन से 3-मेथॉक्सी-4-हाइड्रॉक्सीफेनिलग्लाइकोल का निर्माण किया जा सकता है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में एड्रेनालाईन और नॉरपेनेफ्रिन के क्षरण का मुख्य अंतिम उत्पाद है।

चावल। 54. कैटेकोलामाइन का चयापचय।
COMT- कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़; एमएओ-मोनोमाइन ऑक्सीडेज; एओ - एल्डिहाइड ऑक्सीडेज; एडी-अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज।

डोपामाइन का टूटना इसी तरह से होता है, इस अपवाद के साथ कि इसके मेटाबोलाइट्स में β-कार्बन परमाणु में हाइड्रॉक्सिल समूह की कमी होती है, और इसलिए एचवीए के बजाय होमोवैनिलिक एसिड (एचवीए) या 3-मेथॉक्सी-4-हाइड्रॉक्सीफेनिलएसेटिक एसिड बनता है।

कैटेकोलामाइन अणुओं के ऑक्सीकरण के लिए एक क्विनोइड मार्ग का अस्तित्व भी माना जाता है, जिसमें स्पष्ट जैविक गतिविधि वाले मध्यवर्ती उत्पाद उत्पन्न हो सकते हैं।

सहानुभूति तंत्रिकाओं और अधिवृक्क मज्जा के अंत में साइटोसोलिक एंजाइमों की कार्रवाई के तहत गठित नॉरपेनेफ्रिन और एड्रेनालाईन स्रावी कणिकाओं में प्रवेश करते हैं, जो उन्हें क्षरण एंजाइमों की कार्रवाई से बचाते हैं।

कणिकाओं द्वारा कैटेकोलामाइन के अवशोषण के लिए ऊर्जा व्यय की आवश्यकता होती है। अधिवृक्क मज्जा के क्रोमैफिन कणिकाओं में, कैटेकोलामाइन एटीपी (4:1 अनुपात) और विशिष्ट प्रोटीन - क्रोमोग्रानिन से कसकर बंधे होते हैं, जो कणिकाओं से साइटोप्लाज्म में हार्मोन के प्रसार को रोकते हैं। कैटेकोलामाइन के स्राव के लिए प्रत्यक्ष उत्तेजना, जाहिरा तौर पर, कोशिका में कैल्शियम का प्रवेश है, जो एक्सोसाइटोसिस (ग्रेन्युल झिल्ली का संलयन) को उत्तेजित करता है। कोशिका सतहऔर घुलनशील सामग्री - कैटेकोलामाइन, डोपामाइन β-हाइड्रॉक्सिलेज़, एटीपी और क्रोमोग्रानिन - के बाह्य तरल पदार्थ में पूरी तरह से रिलीज होने के साथ उनका टूटना)।

कैटेकोलामाइन का संश्लेषण अधिवृक्क मज्जा की कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म और कणिकाओं में होता है (चित्र 11-22)। कैटेकोलामाइन भी कणिकाओं में जमा होते हैं।

कैटेकोलामाइन एटीपी-निर्भर परिवहन द्वारा कणिकाओं में प्रवेश करते हैं और उनमें 4:1 अनुपात (हार्मोन-एटीपी) में एटीपी के साथ जटिल रूप से संग्रहीत होते हैं। अलग-अलग कणिकाओं में अलग-अलग कैटेकोलामाइन होते हैं: कुछ में केवल एपिनेफ्रिन होता है, अन्य में नॉरपेनेफ्रिन होता है, और अन्य में दोनों हार्मोन होते हैं।

हार्मोन स्रावकणिकाओं से एक्सोसाइटोसिस होता है। कैटेकोलामाइन और एटीपी दानों से उसी अनुपात में निकलते हैं जिस अनुपात में वे दानों में जमा होते हैं। सहानुभूति तंत्रिकाओं के विपरीत, अधिवृक्क मज्जा की कोशिकाओं में जारी कैटेकोलामाइन को पुनः ग्रहण करने के लिए एक तंत्र का अभाव होता है।

रक्त प्लाज्मा में, कैटेकोलामाइन्स एल्ब्यूमिन के साथ एक नाजुक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं। एड्रेनालाईन को मुख्य रूप से यकृत तक पहुँचाया जाता है कंकाल की मांसपेशियां. नॉरपेनेफ्रिन मुख्य रूप से सहानुभूति तंत्रिकाओं (कुल का 80%) द्वारा संक्रमित अंगों में बनता है। नॉरएपिनेफ्रिन परिधीय ऊतकों तक केवल कम मात्रा में पहुंचता है। टी 1/2 कैटेकोलामाइन - 10-30 एस। कैटेकोलामाइन का मुख्य भाग विशिष्ट एंजाइमों की भागीदारी के साथ विभिन्न ऊतकों में तेजी से चयापचय होता है (धारा 9 देखें)। एड्रेनालाईन का केवल एक छोटा सा हिस्सा (~5%) मूत्र में उत्सर्जित होता है।

2. क्रिया का तंत्र और जैविक कैटेकोलामाइन के कार्य

कैटेकोलामाइन प्लाज्मा झिल्ली में स्थानीयकृत रिसेप्टर्स के माध्यम से लक्ष्य कोशिकाओं पर कार्य करते हैं। ऐसे रिसेप्टर्स के 2 मुख्य वर्ग हैं: α-एड्रीनर्जिक और β-एड्रीनर्जिक। सभी कैटेकोलामाइन रिसेप्टर्स ग्लाइकोप्रोटीन होते हैं जो विभिन्न जीनों के उत्पाद होते हैं, एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के लिए आत्मीयता में भिन्न होते हैं, और विभिन्न दूसरे दूतों का उपयोग करके कोशिकाओं को संकेत भेजते हैं। यह लक्ष्य कोशिकाओं के चयापचय पर उनके प्रभाव की प्रकृति को निर्धारित करता है।

चावल। 11-22. कैटेकोलामाइन का संश्लेषण और स्राव।कैटेकोलामाइन का जैवसंश्लेषण अधिवृक्क मज्जा की कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म और कणिकाओं में होता है। कुछ कणिकाओं में एड्रेनालाईन होता है, अन्य में नॉरपेनेफ्रिन होता है, और कुछ में दोनों हार्मोन होते हैं। उत्तेजित होने पर, कणिकाओं की सामग्री बाह्य कोशिकीय द्रव में छोड़ दी जाती है। ए - एड्रेनालाईन; एनए - नॉरपेनेफ्रिन।

एपिनेफ्रीन α- और β-रिसेप्टर्स दोनों के साथ इंटरैक्ट करता है; शारीरिक सांद्रता पर नॉरपेनेफ्रिन मुख्य रूप से α-रिसेप्टर्स के साथ परस्पर क्रिया करता है।

β-रिसेप्टर्स के साथ हार्मोन की अंतःक्रिया एडिनाइलेट साइक्लेज़ को सक्रिय करती है, जबकि α 2 रिसेप्टर से बंधने से इसे रोकता है। जब हार्मोन α 1 रिसेप्टर के साथ इंटरैक्ट करता है, तो फॉस्फोलिपेज़ सी सक्रिय हो जाता है और इनोसिटॉल फॉस्फेट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग उत्तेजित हो जाता है (धारा 5 देखें)।

एड्रेनालाईन और नॉरपेनेफ्रिन के जैविक प्रभाव शरीर के लगभग सभी कार्यों को प्रभावित करते हैं और संबंधित अनुभागों में चर्चा की गई है। इन सभी प्रभावों में जो समानता है वह शरीर के लिए आपातकालीन स्थितियों का सामना करने के लिए आवश्यक प्रक्रियाओं की उत्तेजना है।

3. अधिवृक्क मज्जा की विकृति

अधिवृक्क मज्जा की मुख्य विकृति है फियोक्रोमोसाइटोमा,क्रोमैफिन कोशिकाओं द्वारा निर्मित और कैटेकोलामाइन का उत्पादन करने वाला एक ट्यूमर। चिकित्सकीय रूप से, फियोक्रोमोसाइटोमा बार-बार सिरदर्द, घबराहट, पसीना, रक्तचाप में वृद्धि के रूप में प्रकट होता है और चयापचय में विशिष्ट परिवर्तनों के साथ होता है (धारा 7.8 देखें)।

जी. अग्न्याशय और जठरांत्र पथ ट्रैक्ट के हार्मोन

अग्न्याशय शरीर में दो महत्वपूर्ण कार्य करता है: एक्सोक्राइन और एंडोक्राइन। एक्सोक्राइन फ़ंक्शन पाचन प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक एंजाइमों और आयनों के संश्लेषण और स्राव को सुनिश्चित करता है। अंतःस्रावी कार्य अग्न्याशय के आइलेट तंत्र की कोशिकाओं द्वारा किया जाता है, जो शरीर में कई प्रक्रियाओं के नियमन में शामिल हार्मोन का स्राव करते हैं।

अग्न्याशय के आइलेट भाग (लैंगरहैंस के आइलेट्स) में 4 प्रकार की कोशिकाएं होती हैं जो विभिन्न हार्मोन स्रावित करती हैं: ए- (या α-) कोशिकाएं ग्लूकागन, बी- (या β-) - इंसुलिन, डी- (या δ) स्रावित करती हैं। -) - सोमैटोस्टैटिन, एफ-कोशिकाएं अग्नाशयी पॉलीपेप्टाइड का स्राव करती हैं।

एड्रेनालाईन का केवल एक बहुत छोटा हिस्सा (5% से कम) मूत्र में उत्सर्जित होता है। कैटेकोलामाइंस जल्दी

चावल। 49.2. कैटेकोलामाइन जैवसंश्लेषण की योजना। टीजी-टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़; डीडी-डीओपीए डिकार्बोक्सिलेज़; एफएनएमटी - फेनिलगैनोलैमाइन-जीएम-मिथाइलट्रांसफेरेज़; डीबीएच-डोपामाइन-आर-हाइड्रॉक्सीलेज़; एटीपी-एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट। कैटेकोलामाइन का जैवसंश्लेषण साइटोप्लाज्म और अधिवृक्क मज्जा की कोशिकाओं के विभिन्न कणिकाओं में होता है। कुछ कणिकाओं में एपिनेफ्रिन (ए) होता है, अन्य में नॉरपेनेफ्रिन (एनए) होता है, और कुछ में दोनों हार्मोन होते हैं। उत्तेजना होने पर, कणिकाओं की संपूर्ण सामग्री बाह्यकोशिकीय द्रव (ईसीएफ) में छोड़ दी जाती है।

निष्क्रिय ओ-मिथाइलेटेड और डीमिनेटेड उत्पाद बनाने के लिए कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ और मोनोमाइन ऑक्सीडेज द्वारा चयापचय किया जाता है (चित्र 49.3)। अधिकांश कैटेकोलामाइन इन दोनों एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं, और ये प्रतिक्रियाएं किसी भी क्रम में हो सकती हैं।

कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (COMT) एक साइटोसोलिक एंजाइम है जो कई ऊतकों में पाया जाता है। यह आमतौर पर विभिन्न कैटेकोलामाइन के बेंजीन रिंग के तीसरे स्थान (मेटा स्थिति) पर मिथाइल समूह को जोड़ने को उत्प्रेरित करता है। प्रतिक्रिया के लिए मिथाइल समूह दाता के रूप में एक द्विसंयोजक धनायन और एस-एडेनोसिलमेथिओनिन की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। इस प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप, उपयोग किए गए सब्सट्रेट के आधार पर, होमोवैनिलिक एसिड, नॉरमेटेनफ्रिन और मेटानेफ्रिन का निर्माण होता है।

मोनोमाइन ऑक्सीडेज (एमएओ) एक ऑक्सीडोरडक्टेस है जो मोनोअमाइन को डीमिनेट करता है। यह कई ऊतकों में पाया जाता है, लेकिन उच्चतम सांद्रता में - यकृत, पेट, गुर्दे और आंतों में। कम से कम दो MAO आइसोन्ज़ाइम का वर्णन किया गया है: MAO-A तंत्रिका ऊतक, सेरोटोनिन, एड्रेनालाईन और नॉरपेनेफ्रिन को डीमिनेटिंग करता है, और अन्य (गैर-नर्वस) ऊतकों में एमएओ-बी, -फेनिलथाइलामाइन और बेंज़िलमाइन के खिलाफ सबसे अधिक सक्रिय है। डोपामाइन और टायरामाइन दोनों रूपों में चयापचयित होते हैं। के बीच संबंध का प्रश्न भावात्मक विकारऔर इन आइसोएंजाइमों की गतिविधि में वृद्धि या कमी। उच्च रक्तचाप और अवसाद के उपचार में एमएओ अवरोधकों का उपयोग पाया गया है, लेकिन इन यौगिकों की भोजन और खाद्य पदार्थों में मौजूद यौगिकों के साथ प्रतिक्रिया करने की क्षमता शरीर के लिए खतरनाक है। दवाइयाँसिम्पैथोमिमेटिक एमाइन उनके मूल्य को कम कर देता है।

ओ-मेथॉक्सिलेटेड डेरिवेटिव ग्लुकुरोनिक या सल्फ्यूरिक एसिड के साथ संयुग्म बनाकर और अधिक संशोधन से गुजरते हैं।

कैटेकोलामाइन कई मेटाबोलाइट्स बनाते हैं। ऐसे मेटाबोलाइट्स के दो वर्गों का उपयोग नैदानिक ​​रूप से किया जाता है क्योंकि वे आसानी से मापने योग्य मात्रा में मूत्र में मौजूद होते हैं। मेटानेफ्रिन एपिनेफ्रिन और नॉरपेनेफ्रिन के मेथॉक्सी व्युत्पन्न हैं; एपिनेफ्रिन और नॉरपेनेफ्रिन का ओ-मिथाइलेटेड डीमिनेटेड उत्पाद 3-मेथॉक्सी-4-हाइड्रॉक्सीमैंडेलिक एसिड (जिसे वैनिलिलमैंडेलिक एसिड, वीएमए भी कहा जाता है) है (चित्र 49.3)। फियोक्रोमोसाइटोमा के साथ, 95% से अधिक रोगियों में मूत्र में मैटानेफ्रिन या वीएमसी की सांद्रता बढ़ जाती है। इन मेटाबोलाइट्स के निर्धारण के आधार पर नैदानिक ​​परीक्षण भिन्न होते हैं उच्च सटीकता, खासकर जब मूत्र या प्लाज्मा में कैटेकोलामाइन के निर्धारण के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है।