ژنتیک پزشکی تشخیص یک جهش نو در ژن دیستروفین و اهمیت آن برای مشاوره ژنتیک پزشکی در دیستروفی عضلانی دوشن (مشاهده بالینی)

سه گروه از دانشمندان آمریکایی، مستقل از یکدیگر، برای اولین بار موفق شدند بین جهش در ژن های خاص و احتمال ابتلای کودک به اختلالات طیف اوتیسم ارتباط برقرار کنند. جدیدیورک تایمز. علاوه بر این، محققان تأیید علمی رابطه مستقیم قبلاً شناسایی شده بین سن والدین، به ویژه پدران، و خطر ابتلا به اوتیسم در فرزندان را یافتند.

هر سه گروه بر روی گروه نادر تمرکز کردند جهش های ژنتیکیبه نام "de novo". این جهش ها ارثی نیستند، اما در زمان لقاح رخ می دهند. به عنوان ماده ژنتیکی، از اعضای خانواده که والدین اوتیسمی نداشتند، نمونه خون گرفته شد و کودکان دچار اختلالات طیف اوتیسم مختلفی شدند.

اولین گروه از دانشمندان به سرپرستی متیو دبلیو استیت، استاد ژنتیک و روانپزشکی کودک در دانشگاه ییل، که کارشان در 4 آوریل در مجله نیچر منتشر شد، وجود جهش‌های جدید را در 200 فرد مبتلا به اوتیسم، که والدینشان تشخیص داده بودند، تجزیه و تحلیل کردند. ، خواهر و برادر اوتیسمی نداشتند. در نتیجه، دو کودک با جهش یکسان در یک ژن یافت شدند که هیچ چیز دیگری آنها را به جز تشخیص وصل نمی کرد.

"مثل زمانی است بازی دارتبا دارت دو بار به همان نقطه به هدف ضربه بزند. به نقل از استیت، احتمال اینکه جهش کشف شده با اوتیسم مرتبط باشد 99.9999 درصد است.

تیمی به سرپرستی Evan E. Eichler، استاد ژنتیک در دانشگاه واشنگتن، نمونه های خون 209 خانواده دارای کودکان اوتیستیک را بررسی کردند و جهش مشابهی را در همان ژن در یک کودک یافتند. علاوه بر این، دو کودک اوتیستیک از خانواده‌های مختلف شناسایی شدند که دارای جهش‌های "de novo" یکسان، اما در ژن‌های متفاوت بودند. چنین تصادفی در افراد غیر اوتیستیک مشاهده نشد.

گروه سوم از محققان به سرپرستی پروفسور مارک جی دالی از دانشگاه هاروارد، چندین مورد از جهش‌های جدید را در همان سه ژن در کودکان اوتیستیک پیدا کردند. حداقل یک جهش از این نوع در ژنوتیپ هر فرد وجود دارد، اما، دالی معتقد است، افراد اوتیستیک به طور متوسط ​​تعداد آنها به طور قابل توجهی بیشتر است.

هر سه گروه از محققان همچنین رابطه قبلی مشاهده شده بین سن والدین و اوتیسم در کودکان را تایید کردند. هر چه سن والدین، به ویژه پدر، بیشتر باشد، خطر جهش های de novo بیشتر می شود. پس از تجزیه و تحلیل 51 جهش، تیم به رهبری پروفسور آیکلر دریافتند که این نوع آسیب در DNA مردان چهار برابر بیشتر از زنان رخ می دهد. و حتی اگر سن مرد از 35 سال بیشتر شود. بنابراین، دانشمندان پیشنهاد می کنند که این مواد ژنتیکی آسیب دیده پدری است که توسط فرزندان در زمان لقاح به دست می آید که منشأ آن جهش هایی است که منجر به ایجاد اختلالات اوتیسم می شود.

دانشمندان توافق دارند که جستجو برای راه‌هایی برای جلوگیری از چنین تحولاتی طولانی خواهد بود، تحقیق در مورد ماهیت ژنتیکی اوتیسم تازه شروع شده است. به‌ویژه، تیم‌های Eichler و Daly شواهدی پیدا کردند که نشان می‌دهد ژن‌هایی با جهش‌های «de novo» در فرآیندهای بیولوژیکی یکسانی درگیر هستند. پروفسور آیکلر می گوید: "اما این فقط نوک کوه یخ است. نکته اصلی این است که همه ما در مورد اینکه از کجا شروع کنیم توافق کردیم."

اسکیزوفرنی یکی از مرموزترین و پیچیده ترین بیماری ها و از جهات مختلف است. تشخیص آن دشوار است - هنوز اتفاق نظری در مورد اینکه آیا این بیماری یک یا چند شبیه به یکدیگر است وجود ندارد. درمان آن دشوار است - اکنون فقط داروهایی وجود دارد که به اصطلاح را سرکوب می کنند. علائم مثبت (مانند هذیان)، اما آنها کمکی به بازگشت فرد به حالت اول نمی کنند زندگی کامل. مطالعه اسکیزوفرنی دشوار است - هیچ حیوان دیگری به جز انسان از آن رنج نمی برد، بنابراین تقریباً هیچ مدلی برای مطالعه آن وجود ندارد. درک اسکیزوفرنی از دیدگاه ژنتیکی و تکاملی بسیار دشوار است - پر از تناقضاتی است که زیست شناسان هنوز نمی توانند آنها را حل کنند. با این حال، خبر خوب این است که در سال های گذشتهدر نهایت، به نظر می رسد همه چیز از زمین خارج شده است. قبلاً در مورد تاریخچه کشف اسکیزوفرنی و اولین نتایج مطالعه آن با روش های نوروفیزیولوژیک صحبت کرده ایم. این بار در مورد چگونگی جستجوی دانشمندان صحبت خواهیم کرد علل ژنتیکیبروز بیماری

اهمیت این کار حتی در این نیست که تقریباً هر صدمین نفر روی کره زمین از اسکیزوفرنی رنج می‌برند، و پیشرفت در این زمینه حداقل باید به طور اساسی تشخیص را ساده کند، حتی اگر ایجاد کنیم. داروی خوبفورا کار نخواهد کرد اهمیت تحقیقات ژنتیکیبه این صورت که آنها درک ما را از مکانیسم های اساسی وراثت صفات پیچیده تغییر می دهند. اگر دانشمندان هنوز موفق به درک این موضوع شوند که چگونه چنین چیزی می تواند در DNA ما "پنهان شود". بیماری پیچیدهمانند اسکیزوفرنی، به معنای یک پیشرفت اساسی در درک سازماندهی ژنوم است. و اهمیت چنین کاری بسیار فراتر از روانپزشکی بالینی خواهد بود.

اول، چند واقعیت خام. اسکیزوفرنی یک بیماری روانی شدید، مزمن و ناتوان کننده است که معمولاً افراد را در سنین پایین مبتلا می کند. این بیماری حدود 50 میلیون نفر در سراسر جهان (کمی کمتر از 1٪ از جمعیت) را تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با بی تفاوتی، عدم اراده، اغلب توهم، هذیان، اختلال در تفکر و گفتار و اختلالات حرکتی همراه است. علائم معمولا باعث انزوای اجتماعی و کاهش عملکرد می شود. افزایش خطر خودکشی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، و همچنین بیماری های جسمی همزمان، منجر به این واقعیت می شود که امید به زندگی کلی آنها 10-15 سال کاهش می یابد. علاوه بر این، بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی فرزندان کمتری دارند: مردان به طور متوسط ​​75 درصد، زنان - 50 درصد.

نیم قرن گذشته زمان پیشرفت سریع در بسیاری از زمینه های پزشکی بوده است، اما این پیشرفت به سختی بر پیشگیری و درمان اسکیزوفرنی تأثیر گذاشته است. نه در آخرین نوبتاین به این دلیل است که ما هنوز ایده روشنی درباره نوع تخلف نداریم فرآیندهای بیولوژیکیعامل بیماری است. این عدم درک به این معنی است که از زمان معرفی اولین داروی ضد روان پریشی کلرپرومازین (نام تجاری: آمینازین) به بازار بیش از 60 سال پیش، تغییر کیفی در درمان این بیماری ایجاد نشده است. تمام داروهای ضد روان پریشی تایید شده در حال حاضر برای درمان اسکیزوفرنی (هر دو نوع معمولی، از جمله کلرپرومازین و غیر معمول) مکانیسم اصلی عمل یکسانی دارند: آنها فعالیت گیرنده های دوپامین را کاهش می دهند، که توهم و هذیان را از بین می برد، اما، متأسفانه، تأثیر کمی بر منفی دارد. علائمی مانند بی تفاوتی، فقدان اراده، اختلالات فکری و غیره. ما حتی به عوارض جانبی اشاره نمی کنیم. یکی از ناامیدی‌های رایج در تحقیقات اسکیزوفرنی این است که شرکت‌های دارویی مدت‌هاست بودجه داروهای ضد روان پریشی را کاهش می‌دهند، علیرغم این واقعیت که تعداد کلآزمایشات بالینی فقط در حال رشد هستند. با این حال، امید برای روشن شدن علل اسکیزوفرنی از یک جهت غیرمنتظره ناشی شد - با پیشرفت بی سابقه ای در ژنتیک مولکولی همراه است.

مسئولیت جمعی

حتی اولین محققان اسکیزوفرنی متوجه شدند که خطر ابتلا به بیماری ارتباط نزدیکی با حضور بستگان بیمار دارد. تلاش برای ایجاد مکانیسم وراثت اسکیزوفرنی تقریباً بلافاصله پس از کشف مجدد قوانین مندل در همان آغاز قرن بیستم انجام شد. با این حال، بر خلاف بسیاری از بیماری های دیگر، اسکیزوفرنی نمی خواست در چارچوب مدل های ساده مندلی قرار بگیرد. علیرغم وراثت پذیری بالا، ارتباط آن با یک یا چند ژن ممکن نبود، بنابراین، تا اواسط قرن، به اصطلاح "سنتز" شروع به محبوبیت بیشتر و بیشتر کرد. نظریه های روان زایی توسعه بیماری در توافق با روانکاوی، که در اواسط قرن بسیار محبوب بود، این نظریه ها وراثت پذیری ظاهری اسکیزوفرنی را نه با ژنتیک، بلکه با ویژگی های تربیتی و جو ناسالم در خانواده توضیح دادند. حتی چیزی به نام «والدین اسکیزوفرنوژن» وجود داشت.

با این حال، این نظریه، با وجود محبوبیت آن، مدت زیادی دوام نیاورد. آخرین نکته در مورد این که آیا اسکیزوفرنی یک بیماری ارثی است، توسط مطالعات روان شناسی که قبلاً در دهه 60-70 انجام شده بود قرار داده شد. اینها عمدتاً مطالعات دوقلو و همچنین مطالعاتی بر روی کودکان خوانده بودند. ماهیت مطالعات دوقلوها مقایسه احتمال بروز برخی از علائم - در این مورد، توسعه بیماری - در دوقلوهای همسان و برادر است. از آنجایی که تفاوت در تأثیر محیط بر دوقلوها به همسان یا برادر بودن آنها بستگی ندارد، تفاوت در این احتمالات عمدتاً باید از این واقعیت ناشی شود که دوقلوهای همسان از نظر ژنتیکی یکسان هستند، در حالی که دوقلوهای همسان به طور متوسط ​​فقط نیمی از آنها را دارند. انواع رایج ژن ها

در مورد اسکیزوفرنی، معلوم شد که همخوانی دوقلوهای همسان بیش از 3 برابر بیشتر از همخوانی دوقلوهای برادر است: برای اولی تقریبا 50 درصد و برای دومی - کمتر از 15 درصد است. این کلمات را باید به صورت زیر درک کرد: اگر یک برادر دوقلو همسان دارید که از اسکیزوفرنی رنج می برد، خود شما با احتمال 50 درصد بیمار خواهید شد. اگر شما و برادرتان دوقلوهای برادر هستید، خطر ابتلا به بیماری بیش از 15 درصد نیست. محاسبات نظری، که علاوه بر آن شیوع اسکیزوفرنی را در جمعیت در نظر می گیرد، سهم وراثت پذیری در توسعه بیماری را در سطح 70-80 درصد تخمین می زند. برای مقایسه، قد و شاخص توده بدنی تقریباً به همان شیوه به ارث می رسند - ویژگی هایی که همیشه مرتبط با ژنتیک در نظر گرفته شده اند. به هر حال، همانطور که بعداً مشخص شد، همین وراثت پذیری بالا مشخصه سه بیماری از چهار بیماری عمده روانی دیگر است: اختلال نقص توجه و بیش فعالی، اختلال دوقطبی و اوتیسم.

نتایج مطالعات دوقلوها در مطالعه کودکانی که از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی متولد شده‌اند و در اوایل دوران نوزادی توسط والدین فرزندخوانده سالم به فرزندی گرفته شده‌اند، کاملاً تأیید شده است. مشخص شد که خطر ابتلای آنها به اسکیزوفرنی در مقایسه با کودکانی که توسط والدین اسکیزوفرنی بزرگ شده اند کاهش نمی یابد، که به وضوح نقش کلیدی ژن ها را در علت شناسی نشان می دهد.

و در اینجا به یکی از مرموزترین ویژگی های اسکیزوفرنی می رسیم. واقعیت این است که اگر به شدت ارثی باشد و در عین حال تأثیر بسیار منفی بر سازگاری ناقل داشته باشد (به یاد داشته باشید که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی حداقل نصف تعداد فرزندان خود را ترک می کنند. افراد سالم) پس چگونه توانسته حداقل برای مدتی در جمعیت باقی بماند؟ این تضاد که از بسیاری جهات مبارزه اصلی بین نظریه های مختلف حول آن جریان دارد، «پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی» نامیده شده است.

تا همین اواخر، برای دانشمندان کاملاً نامشخص بود که چه ویژگی‌های خاصی از ژنوم بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، پیشرفت این بیماری را از پیش تعیین می‌کند. برای دهه‌ها، بحث‌های داغی وجود داشته است، نه حتی در مورد اینکه کدام ژن در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر می‌کند، بلکه در مورد اینکه «معماری» ژنتیکی کلی این بیماری چیست.

به معنای زیر است. ژنوم ها افراد فردیبسیار شبیه به یکدیگر، تفاوت ها به طور متوسط ​​کمتر از 0.1 درصد از نوکلئوتیدها است. برخی از آنها ویژگی های متمایز کنندهژنوم ها در جمعیت بسیار گسترده هستند. به طور متعارف در نظر گرفته می شود که اگر در بیش از یک درصد افراد رخ دهد، می توان آنها را انواع رایج یا چندشکلی نامید. اعتقاد بر این است که این گونه های رایج بیش از 100000 سال پیش، قبل از اولین مهاجرت اجداد انسان مدرن از آفریقا، در ژنوم انسان ظاهر شده اند، بنابراین معمولاً در اکثر زیرجمعیت های انسانی یافت می شوند. به طور طبیعی، برای اینکه هزاران نسل در بخش قابل توجهی از جمعیت وجود داشته باشد، بیشتر پلی مورفیسم ها نباید برای ناقلان خود مضر باشند.

با این حال، در ژنوم هر یک از افراد دیگری وجود دارد ویژگی های ژنتیکی، جوان تر و کمیاب تر هستند. اکثر آنها هیچ مزیتی برای حاملان ندارند، بنابراین فراوانی آنها در جمعیت، حتی اگر ثابت باشند، ناچیز باقی می ماند. بسیاری از این صفات (یا جهش ها) تأثیر منفی کم و بیش مشخصی بر تناسب اندام دارند، بنابراین به تدریج با انتخاب منفی حذف می شوند. در مقابل، در نتیجه مداوم فرآیند جهشدیگر انواع مضر جدید در حال ظهور هستند. در مجموع، فراوانی هر یک از جهش‌های جدید تقریباً هرگز از 0.1 درصد تجاوز نمی‌کند و چنین گونه‌هایی نادر نامیده می‌شوند.

بنابراین، معماری یک بیماری دقیقاً به این معنی است که کدام گونه‌های ژنتیکی - رایج یا نادر، دارای اثر فنوتیپی قوی، یا فقط اندکی افزایش خطر ابتلا به یک بیماری - وقوع آن را از پیش تعیین می‌کنند. تا همین اواخر، بحث اصلی درباره ژنتیک اسکیزوفرنی حول همین موضوع بود.

تنها واقعیتی که با روش‌های ژنتیک مولکولی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی در یک سوم پایانی قرن بیستم ثابت شده است، پیچیدگی باورنکردنی آن است. امروزه واضح است که استعداد ابتلا به این بیماری با تغییر در ده ها ژن مشخص می شود. در عین حال، تمام "معماری های ژنتیکی" اسکیزوفرنی ارائه شده در این مدت را می توان در دو گروه ترکیب کرد: مدل "بیماری مشترک - انواع رایج" (CV) و مدل "بیماری مشترک - انواع نادر" (بیماری مشترک - انواع نادر، RV). هر یک از مدل ها توضیح خاص خود را از "پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی" ارائه کردند.

RV در مقابل رزومه

بر اساس مدل CV، بستر ژنتیکی اسکیزوفرنی مجموعه‌ای از صفات ژنتیکی است، یک پلی ژن، شبیه به آنچه که وراثت صفات کمی مانند قد یا وزن بدن را تعیین می‌کند. چنین پلی ژنی مجموعه ای از پلی مورفیسم ها است که هر یک از آنها فقط اندکی بر فیزیولوژی تأثیر می گذارد (به آنها "علت" می گویند، زیرا اگرچه به تنهایی نیستند، اما منجر به ایجاد بیماری می شوند). برای حفظ میزان بروز نسبتاً بالا مشخصه اسکیزوفرنی، لازم است که این پلی ژن از انواع رایج تشکیل شده باشد - از این گذشته، جمع آوری بسیاری از گونه های نادر در یک ژنوم بسیار دشوار است. بر این اساس، هر فرد ده ها گونه از این گونه پرخطر را در ژنوم خود دارد. در مجموع، همه گونه های علت، استعداد ژنتیکی (مسئولیت) هر فرد را در برابر بیماری تعیین می کنند. فرض بر این است که برای ویژگی های پیچیده کیفی، مانند اسکیزوفرنی، مقدار آستانه خاصی از استعداد وجود دارد و تنها افرادی که استعداد آنها از این مقدار آستانه بیشتر است، به این بیماری مبتلا می شوند.

مدل آستانه حساسیت به بیماری. نشان داده شده توزیع نرمالاستعداد به تعویق افتاد محور افقی. افرادی که استعداد آنها بیش از مقدار آستانه است، به این بیماری مبتلا می شوند.

برای اولین بار، چنین مدل چند ژنی اسکیزوفرنی در سال 1967 توسط یکی از بنیانگذاران ژنتیک روانپزشکی مدرن، ایروینگ گوتسمن، ارائه شد که او نیز سهم قابل توجهی در اثبات ماهیت ارثی این بیماری داشت. از دیدگاه پیروان مدل CV، تداوم فراوانی زیاد انواع علت اسکیزوفرنی در جمعیت در طول نسل‌ها می‌تواند چندین توضیح داشته باشد. اولاً، هر یک از این گونه‌ها تأثیر نسبتاً جزئی بر فنوتیپ دارد، چنین گونه‌های «شبه خنثی» ممکن است برای انتخاب نامرئی باشند و در جمعیت‌ها رایج باقی بمانند. این به ویژه برای جمعیت هایی با اندازه موثر کم صادق است، جایی که تأثیر شانس کمتر از فشار انتخاب مهم نیست - این شامل جمعیت گونه های ما می شود.

از سوی دیگر، فرضیاتی در مورد حضور در مورد اسکیزوفرنی به اصطلاح مطرح شده است. انتخاب متعادل کننده، یعنی تاثیر مثبت"چند شکلی های اسکیزوفرنی" در حامل های سالم. تصور آن چندان سخت نیست. معلوم است که مثلاً شخصیت های اسکیزوئیدبا استعداد ژنتیکی بالا به اسکیزوفرنی (که تعداد زیادی از بستگان نزدیک بیماران وجود دارد)، سطح بالاتوانایی های خلاقانه، که ممکن است کمی انطباق آنها را افزایش دهد (این قبلاً در چندین اثر نشان داده شده است). ژنتیک جمعیت شرایطی را فراهم می کند که در آن اثر مثبتانواع علّی در ناقلین سالم ممکن است بیشتر باشد پیامدهای منفیبرای افرادی که تعداد زیادی از این "جهش های خوب" را داشتند که منجر به ایجاد بیماری شد.

دومین مدل پایهمعماری ژنتیکی اسکیزوفرنی - مدل RV. او پیشنهاد می کند که اسکیزوفرنی یک مفهوم جمعی است و هر مورد فردی یا سابقه خانوادگی این بیماری یک بیماری شبه مندلی جداگانه است که در هر مورد فردی با تغییرات منحصر به فرد در ژنوم همراه است. در این مدل، واریانت‌های ژنتیکی علّی بسیار تحت تأثیر قرار دارند فشار قویانتخاب شد و به سرعت از جمعیت حذف شد. اما از آنجایی که تعداد کمی از جهش های جدید در هر نسل رخ می دهد، تعادل خاصی بین انتخاب و پیدایش انواع علّی برقرار می شود.

از یک طرف، مدل RV می تواند توضیح دهد که چرا اسکیزوفرنی به خوبی به ارث می رسد، اما ژن های جهانی آن هنوز پیدا نشده است: از این گذشته، هر خانواده جهش های علی خود را به ارث می برد و به سادگی هیچ جهش جهانی وجود ندارد. از سوی دیگر، اگر با این مدل هدایت می‌شویم، باید بپذیریم که جهش در صدها ژن مختلف می‌تواند منجر به فنوتیپ یکسان شود. به هر حال، اسکیزوفرنی یک بیماری شایع است و وقوع جهش های جدید نادر است. به عنوان مثال، داده های مربوط به توالی سه قلوهای پدر-مادر-کودک نشان می دهد که در هر نسل، تنها 70 جانشینی تک نوکلئوتیدی جدید به ازای هر 6 میلیارد نوکلئوتید ژنوم دیپلوئید اتفاق می افتد که به طور متوسط، تنها تعداد کمی از آنها می توانند اثری داشته باشند. روی فنوتیپ و جهش انواع دیگر - یک اتفاق حتی نادرتر.

با این حال، برخی شواهد تجربی به طور غیرمستقیم از این مدل از معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی حمایت می کنند. به عنوان مثال، در اوایل دهه 1990، کشف شد که حدود یک درصد از تمام بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یک ریزحذف در یکی از مناطق کروموزوم 22 داشتند. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، این جهش از والدین به ارث نمی رسد، بلکه رخ می دهد از نودر طول گامتوژنز از هر 2000 نفر یک نفر با این ریزحذف متولد می شود که منجر به انواع ناهنجاری ها در بدن می شود که به آن «سندرم دی جورج» می گویند. کسانی که از این سندرم رنج می برند با تخلفات جدیعملکردهای شناختی و ایمنی، اغلب با هیپوکلسمی و همچنین مشکلات قلب و کلیه همراه است. یک چهارم افراد مبتلا به سندرم دی جورج به اسکیزوفرنی مبتلا می شوند. وسوسه انگیز است که پیشنهاد کنیم سایر موارد اسکیزوفرنی را با موارد مشابه توضیح دهیم اختلالات ژنتیکیبا عواقب فاجعه بار

مشاهده تجربی دیگری که به طور غیرمستقیم از این نقش حمایت می کند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی رابطه خطر ابتلا به بیماری با سن پدر است. بنابراین، طبق برخی داده‌ها، در بین کسانی که پدرشان در زمان تولد بالای 50 سال سن داشته‌اند، 3 برابر بیشتر از افرادی که پدرشان زیر 30 سال بوده‌اند، مبتلا به اسکیزوفرنی هستند. از نوجهش ها برای مثال، چنین ارتباطی مدت‌هاست که برای موارد پراکنده دیگری (مونوژنیک) ایجاد شده است. بیماری ارثی- آکندروپلازی این همبستگی اخیراً توسط داده های توالی سه گانه فوق تأیید شده است: از نوجهش با سن پدر مرتبط است، اما نه با سن مادر. بر اساس محاسبات دانشمندان، یک کودک به طور متوسط ​​15 جهش از مادر بدون در نظر گرفتن سن او دریافت می کند و از پدر - اگر 20 ساله باشد 25، اگر 35 ساله باشد 55 و اگر بیش از 85 جهش داشته باشد. بالای 50 است. یعنی عدد از نوجهش در ژنوم کودک با هر سال زندگی پدر دو برابر افزایش می یابد.

به نظر می‌رسید که این داده‌ها با هم، نقش کلیدی را کاملاً واضح نشان می‌دهند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی با این حال، وضعیت در واقع بسیار پیچیده تر بود. حتی پس از جدایی دو نظریه اصلی، برای چندین دهه ژنتیک اسکیزوفرنی راکد ماند. تقریباً هیچ مدرک قابل اعتماد قابل اعتمادی به نفع یکی از آنها به دست نیامده است. نه در مورد ساختار ژنتیکی کلی بیماری و نه در مورد انواع خاصی که بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می گذارد. یک جهش شدید در طول 7 سال گذشته رخ داده است و در درجه اول با پیشرفت های تکنولوژیکی همراه است.

به دنبال ژن

توالی یابی اولین ژنوم انسان، بهبود متعاقب آن در فناوری های توالی یابی و سپس ظهور و معرفی گسترده توالی یابی با توان عملیاتی بالا در نهایت امکان دستیابی به درک کم و بیش کاملی از ساختار تنوع ژنتیکی در جمعیت انسانی را فراهم کرد. این اطلاعات جدید بلافاصله برای جستجوی تمام مقیاس برای تعیین کننده های ژنتیکی مستعد ابتلا به برخی بیماری ها، از جمله اسکیزوفرنی، مورد استفاده قرار گرفت.

مطالعات مشابه به این شکل ساختار یافته اند. ابتدا یک نمونه از افراد بیمار غیر مرتبط (مورد) و یک نمونه از افراد سالم غیر مرتبط (شاهد) با اندازه تقریباً یکسان جمع‌آوری می‌شوند. همه این افراد با وجود گونه های ژنتیکی خاصی تعیین می شوند - فقط در 10 سال گذشته، محققان این فرصت را دارند که آنها را در سطح کل ژنوم ها تعیین کنند. سپس فراوانی وقوع هر یک از واریانت‌های شناسایی شده بین گروه‌های افراد بیمار و گروه کنترل مقایسه می‌شود. اگر در همان زمان امکان یافتن یک غنی سازی آماری معنی دار از یک یا آن نوع دیگر در حامل ها وجود داشته باشد، به آن انجمن می گویند. بنابراین، در میان تعداد زیادی از انواع ژنتیکی موجود، آنهایی هستند که با پیشرفت بیماری مرتبط هستند.

معیار مهمی که اثر یک نوع مرتبط با بیماری را مشخص می کند، OD (نسبت شانس، نسبت خطر) است که به عنوان نسبت شانس بیمار شدن در ناقلین تعریف می شود. این گزینهدر مقایسه با افرادی که این کار را نمی کنند. اگر مقدار OD یک نوع 10 باشد، این به معنای زیر است. اگر یک گروه تصادفی از ناقلان واریانت و یک گروه مساوی از افرادی که این واریانت را ندارند در نظر بگیریم، معلوم می شود که در گروه اول 10 برابر بیشتر از گروه دوم بیماران وجود خواهد داشت. در عین حال، هرچه OD برای یک نوع مشخص به یک نزدیکتر باشد، نمونه بزرگتر مورد نیاز است تا به طور قابل اعتماد تایید شود که این ارتباط واقعاً وجود دارد - که این نوع ژنتیکی واقعاً بر توسعه بیماری تأثیر می گذارد.

چنین کارهایی اکنون تشخیص بیش از ده ها حذف و تکرار زیر میکروسکوپی مرتبط با اسکیزوفرنی را در سرتاسر ژنوم ممکن کرده است (آنها CNV نامیده می شوند - تغییرات تعداد کپی، یکی از CNV ها فقط باعث سندرم دی جورج می شود که قبلاً برای ما شناخته شده است). برای CNVهایی که مشخص شده است باعث اسکیزوفرنی می شوند، OD بین 4 تا 60 است. این مقادیر بالا هستند، اما به دلیل نادر بودن بسیار زیاد آنها، حتی در مجموع، همه آنها تنها بخش بسیار کوچکی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح می دهند. جمعیت چه چیزی مسئول ایجاد بیماری در دیگران است؟

پس از تلاش های نسبتا ناموفق برای یافتن چنین CNV هایی که باعث ایجاد بیماری در بیش از چند مورد می شود. موارد نادرو در بخش قابل توجهی از جمعیت، حامیان مدل "جهش" امید زیادی به نوع متفاوتی از آزمایش داشتند. آنها بیماران اسکیزوفرنی را مقایسه می کنند و کنترل های سالمنه حضور بازآرایی‌های ژنتیکی عظیم، بلکه توالی کامل ژنوم‌ها یا اگزوم‌ها (مجموعه‌ای از تمام توالی‌های کدکننده پروتئین). چنین داده هایی که با استفاده از توالی یابی با توان بالا به دست می آیند، یافتن ویژگی های ژنتیکی کمیاب و منحصر به فرد را که با روش های دیگر قابل شناسایی نیستند، ممکن می سازد.

ارزان شدن توالی یابی در سال های اخیر امکان انجام آزمایش هایی از این نوع را بر روی نمونه های نسبتاً بزرگ از جمله چندین هزار بیمار و همین تعداد کنترل سالم در مطالعات اخیر ممکن کرده است. نتیجه چیست؟ افسوس، تا کنون تنها یک ژن پیدا شده است که در آن جهش های نادر به طور قابل اعتمادی با اسکیزوفرنی مرتبط است - این ژن است. SETD1A، کد کننده یکی از پروتئین های مهم در تنظیم رونویسی است. همانطور که در مورد CNV، مشکل در اینجا یکسان است: جهش در ژن SETD1Aنمی تواند بخش قابل توجهی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح دهد، زیرا آنها به سادگی بسیار نادر هستند.

رابطه بین شیوع واریانت های ژنتیکی مرتبط (محور افقی) و تاثیر آنها بر خطر ابتلا به اسکیزوفرنی (OR). در طرح اصلی، مثلث های قرمز برخی از CNV های مرتبط با بیماری را نشان می دهند که تاکنون شناسایی شده اند، دایره های آبی SNP ها را از GWAS نشان می دهند. برش مناطقی از گونه های ژنتیکی نادر و مکرر را در مختصات یکسان نشان می دهد.

نشانه هایی وجود دارد که انواع نادر و منحصر به فرد دیگری نیز وجود دارد که بر استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد. و افزایش بیشتر نمونه ها در آزمایش ها با استفاده از توالی یابی باید به یافتن برخی از آنها کمک کند. با این حال، در حالی که مطالعه انواع نادر ممکن است هنوز اطلاعات ارزشمندی را ارائه دهد (به ویژه این اطلاعات برای ایجاد مدل های سلولی و حیوانی اسکیزوفرنی مهم است)، اکثر دانشمندان اکنون توافق دارند که گونه های نادر تنها نقش کوچکی در وراثت بازی می کنند. اسکیزوفرنی و مدل CV در توصیف ساختار ژنتیکی بیماری بسیار بهتر است. اطمینان به صحت مدل CV اول از همه با توسعه مطالعات نوع GWAS حاصل شد که در قسمت دوم به تفصیل در مورد آن صحبت خواهیم کرد. به طور خلاصه، مطالعات از این نوع، تنوع ژنتیکی بسیار رایجی را که بخش بزرگی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توصیف می کند، کشف کرده است، که وجود آن توسط مدل CV پیش بینی شده بود.

پشتیبانی اضافی برای مدل CV برای اسکیزوفرنی، رابطه بین سطح استعداد ژنتیکی به اسکیزوفرنی و به اصطلاح اختلالات طیف اسکیزوفرنی است. حتی محققان اولیه اسکیزوفرنی متوجه شدند که در میان بستگان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، اغلب نه تنها بیماران دیگر مبتلا به اسکیزوفرنی، بلکه شخصیت‌های «غیرعامل» با شخصیت‌های عجیب و غریب و علائم مشابه اسکیزوفرنی، اما کمتر مشخص هستند، وجود دارد. متعاقباً ، چنین مشاهداتی منجر به این مفهوم شد که مجموعه ای کامل از بیماری ها وجود دارد که با اختلالات کم و بیش مشخص در درک واقعیت مشخص می شود. این گروه از بیماری ها را اختلال طیف اسکیزوفرنی می نامند. جدا از اشکال گوناگوناسکیزوفرنی یکی از آنهاست اختلالات هذیانیاختلالات شخصیت اسکیزوتایپی، پارانوئید و اسکیزوئید، اختلال اسکیزوافکتیو و برخی آسیب شناسی های دیگر. گوتسمن، با ارائه مدل چند ژنی خود از اسکیزوفرنی، پیشنهاد کرد که افرادی با مقادیر زیرآستانه استعداد ابتلا به این بیماری ممکن است آسیب‌شناسی‌های دیگری از طیف اسکیزوفرنی ایجاد کنند و شدت بیماری با سطح استعداد مرتبط است.

اگر این فرضیه درست باشد، منطقی است که فرض کنیم انواع ژنتیکی که با اسکیزوفرنی مرتبط هستند در میان افراد مبتلا به اختلالات طیف اسکیزوفرنی نیز غنی می شود. برای ارزیابی استعداد ژنتیکی هر فرد، از مقدار خاصی استفاده می شود که به آن سطح ریسک چند ژنی (Polygenic risk score) می گویند. سطح خطر چند ژنی سهم کل همه انواع خطر رایج شناسایی شده در GWAS را که در ژنوم وجود دارند در نظر می گیرد. این فرد، در مستعد ابتلا به بیماری است. مشخص شد که، همانطور که توسط مدل CV پیش‌بینی می‌شود، مقادیر سطح خطر چند ژنی نه تنها با خود اسکیزوفرنی (که بی‌اهمیت است)، بلکه با سایر بیماری‌های طیف اسکیزوفرنی مرتبط است و سطوح بالاتر خطر چند ژنی مطابقت دارد. به انواع شدید اختلالات

و با این حال یک مشکل باقی می ماند - پدیده "پدران پیر". اگر بسیاری از شواهد تجربی از مدل چند ژنی اسکیزوفرنی حمایت می کنند، چگونه می توان با آن ارتباط طولانی مدت بین سن پدر شدن و خطر ابتلای کودکان به اسکیزوفرنی را تطبیق داد؟

یک بار توضیح ظریفی از این پدیده بر اساس مدل CV ارائه شد. فرض بر این بود که دیر پدری و اسکیزوفرنی به ترتیب علت و معلول نیستند، بلکه دو معلول هستند. علت مشترک، یعنی استعداد ژنتیکی پدران متاخر به اسکیزوفرنی. از یک طرف، سطح بالایی از استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی ممکن است در مردان سالم با پدر شدن بعدی مرتبط باشد. از سوی دیگر، واضح است که استعداد بالای پدر، احتمال ابتلای فرزندانش به اسکیزوفرنی را از پیش تعیین می کند. به نظر می رسد که ما می توانیم با دو همبستگی مستقل سروکار داشته باشیم، به این معنی که تجمع جهش در پیش سازهای اسپرم نر ممکن است تقریباً هیچ تأثیری بر ایجاد اسکیزوفرنی در فرزندان آنها نداشته باشد. نتایج مدل‌سازی اخیر، با در نظر گرفتن داده‌های اپیدمیولوژیک، و همچنین داده‌های مولکولی تازه در مورد فراوانی از نوجهش ها با این توضیح از پدیده «پدران پیر» تطابق خوبی دارند.

بنابراین، در در حال حاضرمی توان فرض کرد که تقریباً هیچ استدلال قانع کننده ای به نفع مدل RV "جهشی" اسکیزوفرنی وجود ندارد. بنابراین کلید اتیولوژی این بیماری در این است که مجموعه خاصی از پلی مورفیسم های رایج باعث اسکیزوفرنی مطابق با مدل CV می شود. اینکه ژنتیک دانان چگونه به دنبال این مجموعه هستند و آنچه قبلاً کشف کرده اند موضوع قسمت دوم داستان ما خواهد بود.

آرکادی گولوف

این سندرم به دلیل عدم وجود بخشی از ماده ژنتیکی واقع در بازوی کوتاه کروموزوم 11 رخ می دهد. حذف یک قطعه از ماده ژنتیکی را حذف می گویند. حذف منجر به شکست آن دسته از عملکردهایی می شود که باید توسط ژن های از دست رفته انجام می شد.

همه ژن ها، به استثنای برخی که روی کروموزوم های جنسی قرار دارند، به صورت تکراری نشان داده شده اند. هر فرد یک بخش از ژن ها را از مادر دریافت می کند، بخش دوم از پدر یکسان است. آنها به نوبه خود جفت ژن های خود را از والدین خود دریافت کردند. ماده ژنتیکی از والدین از طریق سلول های زاینده منتقل می شود. سلول های جنسی (تخمک یا اسپرم) تنها سلول هایی در بدن هستند که تنها یک کپی از ماده ژنتیکی را حمل می کنند. قبل از اینکه ماده ژنتیکی وارد شود سلول جنسیبین دو نسخه از ژن ها به هم ریختگی ژن ها وجود دارد و در هر والدین ماده ژنتیکی را در سلول زایا قرار می دهد که ترکیبی از موادی است که او به نوبه خود از والدین خود دریافت کرده است. زندگی جدیدآنها نیز قبل از قرار گرفتن در قفس جنسی برای ایجاد نسل بعدی به هم ریخته خواهند شد. به این فرآیند عبور دادن می گویند. بین نواحی همولوگ کروموزوم ها، در فرآیند تشکیل سلول های زایا رخ می دهد. در فرآیند تلاقی، ژن ها می توانند ترکیبات جدیدی ایجاد کنند. چنین اختلاط انواع نسل های جدید را فراهم می کند. این برای چیست؟ این برای اطمینان از تنوع نسل لازم است، در غیر این صورت به فرزندان خود منتقل می کنیم کپی های دقیقکروموزوم های دریافتی از یکی از والدین ما، تنوع نسلی بسیار محدود خواهد بود، که باعث می شود تکامل بیولوژیکیروی زمین بسیار دشوار است و بنابراین شانس بقا را کاهش می دهد. در لحظه ای که چنین فرآیندهایی اتفاق می افتد، یک قطعه از کروموزوم می تواند جدا شود و یک "حذف" ایجاد شود. حذف نوعی جهش است. اگر برای اولین بار بوجود آمد، چنین جهشی را جهش de novo (اولین، اولیه) می نامند. علاوه بر جهش هایی که برای اولین بار در بدن ظاهر شد، جهش هایی وجود دارد که ارثی هستند. یک جهش de novo می تواند به نسل بعدی منتقل شود، سپس دیگر جهش de novo نامیده نمی شود.

در سندرم WAGR بخشی از کد ژنتیکی حذف می شود و مواد ژنتیکی کافی وجود ندارد.

در طبیعت، حالت های معکوس وجود دارد، زمانی که بیماری به دلیل کپی اضافی از ماده ژنتیکی خود را نشان می دهد.
تظاهرات سندرم WAGR بستگی به این دارد که کدام ژن در نتیجه حذف خاموش شود. ژن های همسایه همیشه از بین می روند. با WAGR، ژن PAX6 و ژن WT1 همیشه حذف می شوند که منجر به تجلی معمولیبیماری ها جهش های نقطه ای در ژن PAX6 منجر به آنیریدیا و جهش در WT1 منجر به تومور ویلمز می شود. با WAGR، هیچ جهشی در این ژن ها وجود ندارد - خود ژن ها وجود ندارند.
افراد مبتلا به سندرم WAGRO (حرف O اضافه شده - چاقی) دارای ضایعه ژن BDNF هستند. این ژن در مغز بیان می شود و در زندگی نورون ها مهم است. پروتئینی که تحت تاثیر این ژن تولید می شود به احتمال زیاد در تنظیم سیری، تشنگی و وزن بدن نقش دارد. از دست دادن BDNF به احتمال زیاد با چاقی مرتبط است که در آغاز می شود دوران کودکیدر کودکان مبتلا به سندرم WAGRO بیماران مبتلا به WAGRO دارند ریسک بیشتر مشکلات عصبیمانند زوال عقلی، اوتیسم. به طور کامل مشخص نیست که آیا این خطر با از دست دادن ژن BDNF مرتبط است یا خیر.

ما چیزی در مورد ژن هایی که در سندرم WAGR خاموش می شوند می دانیم:

WT1
WT1 یک ژن (ژن تومور ویلمز) است که پروتئین لازم را ترشح می کند توسعه طبیعیکلیه ها و غدد جنسی (تخمدان در زنان و بیضه در مردان). در این بافت ها پروتئین در تمایز سلولی و آپوپتوز نقش دارد. برای انجام تمام این عملکردها، WT1 فعالیت سایر ژن ها را با اتصال به مناطق DNA تنظیم می کند.
ژن WT1 برای سرکوب تومور ویلمز مورد نیاز است. گونه ای از نام ژن سرکوبگر تومور ویلمز ژن 1 (ژنی که رشد تومور ویلمز را سرکوب می کند) وجود دارد. جهش یا عدم وجود آن منجر به افزایش خطر ابتلا به تومور می شود. این دقیقاً به دلیل احتمال ابتلا به تومور است. این ژن در سندرم WAGR نقش دارد که نظارت دائمی بر وضعیت کلیه ها ضروری است.

PAX6
PAX6 به خانواده ای از ژن ها تعلق دارد که نقش مهمی در رشد اندام ها و بافت ها ایفا می کنند رشد جنینی. اعضای خانواده PAX برای آنها مهم هستند عملکرد طبیعیسلول های مختلف بدن پس از تولد ژن‌های خانواده PAX در سنتز پروتئین‌هایی نقش دارند که به نواحی خاص DNA متصل می‌شوند و در نتیجه فعالیت ژن‌های دیگر را کنترل می‌کنند. به دلیل این خاصیت، پروتئین های PAX را فاکتورهای رونویسی می نامند.
در طول رشد جنینی، پروتئین PAX 6 ژن های دخیل در رشد چشم، مغز، نخاع و پانکراس را فعال می کند. PAX 6 در توسعه شرکت دارد سلول های عصبیدستگاه بویایی که مسئول حس بویایی است. در حال حاضر PAX 6 عملکرد در طول رشد قبل از تولدبه احتمال زیاد تا آخر مطالعه نشده و با گذشت زمان حقایق جدیدی به دست می آوریم. پس از تولد PAX6، این پروتئین ژن های زیادی را در چشم تنظیم می کند.
عدم عملکرد ژن PAX 6 منجر به مشکلات چشمی پس از تولد می شود.

BDNF
ژن BDNF پروتئینی را که در مغز و در مغز یافت می شود کد می کند نخاع. این ژن در رشد و بلوغ سلول های عصبی نقش دارد. پروتئین BDNF در سیناپس های مغز فعال است. سیناپس ها می توانند در پاسخ به تجربه تغییر کرده و سازگار شوند. پروتئین BDNF به تنظیم تنوع سیناپسی کمک می کند، که برای یادگیری و حافظه ضروری است.
BDNF پروتئینی است که در مناطقی از مغز که مسئول احساس سیری، تشنگی و وزن بدن هستند، یافت می شود. به احتمال زیاد، این پروتئین به این فرآیندها کمک می کند.
بیان این ژن در بیماری های آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتون کاهش می یابد، این ژن ممکن است در پاسخ به استرس و اختلالات خلقی نقش داشته باشد. ژن BDNF توجه بسیاری از محققان را به خود جلب کرده است. آثاری وجود دارد که فعالیت پروتئین BDNF در مغز را بسته به این مورد مطالعه می کند ورزش، رژیم غذایی، استرس روحی و سایر شرایط. فعالیت این پروتئین با فعالیت ذهنی و حالات روحی مرتبط است و تلاش می شود بر سطح آن تأثیر بگذارد.
ممنون میشم اگه راهنماییم کنید اطلاعات جدیددر مورد این سوال همه چیز را در نظرات بنویسید.

توجه داشته باشید:
کلمات پروتئین و پروتئین مترادف یکدیگر هستند.

تشخیص جهش denovo در ژن دیستروفین و اهمیت آن برای مشاوره ژنتیک پزشکی در دیستروفی عضلانیدوشن

(مشاهده بالینی)

موراولووا E.A.، Starodubova A.V.، Pyshkina N.P.، Duisenova O.S.

مشاور علمی: d.m.s. دانشیار کولوکولوف O.V.

موسسه آموزشی بودجه دولتی آموزش عالی حرفه ای دانشگاه پزشکی دولتی ساراتوف im. در و. وزارت بهداشت رازوموفسکی فدراسیون روسیه

گروه نورولوژی FPC و PPS آنها. K.N. ترتیاکوا

معرفی.دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یکی از شایع ترین بیماری های عصبی عضلانی ارثی است. شیوع آن 2-5: 100000 نفر از جمعیت، فراوانی جمعیت 1:3500 نوزاد پسر است. این شکل از دیستروفی عضلانی اولین بار توسط ادوارد مریون (1852) و گیوم دوشن (1861) توصیف شد.

این بیماری با الگوی ارثی مغلوب وابسته به X و یک سیر شدید و پیشرونده مشخص می شود. DMD به دلیل جهش در ژن دیستروفین ایجاد می شود که جایگاه آن در Xp21.2 قرار دارد. حدود 30٪ موارد ناشی از جهش های de novo، 70٪ - توسط حامل جهش توسط مادر پروباند است. دیستروفین مسئول اتصال اسکلت سلولی هر فیبر عضلانی به لایه اصلی پایه (ماتریکس خارج سلولی) از طریق یک مجموعه پروتئینی است که از زیر واحدهای زیادی تشکیل شده است. عدم وجود دیستروفین منجر به نفوذ کلسیم اضافی به داخل سارکولوم می شود. غشای سلولی). فیبرهای عضلانی دچار نکروز می شوند، بافت ماهیچه ای با بافت چربی و همچنین بافت همبند جایگزین می شود.

تشخیص مدرن DMD بر اساس ارزیابی انطباق تظاهرات بیماری با معیارهای بالینی، آنامنستیک و آزمایشگاهی-ابزاری (کراتین کیناز سرم (CS)، الکترونورومیوگرافی (ENMG)، مطالعه هیستوشیمیایی بیوپسی عضله)، تجزیه و تحلیل تبارشناسی و داده های حاصل از مطالعات ژنتیک مولکولی

انجام مشاوره ژنتیک پزشکی در حال حاضر در بسیاری از خانواده ها می تواند از تولد فرزند بیمار جلوگیری کند. تشخیص DNA قبل از تولد تاریخ های اولیهبارداری در خانواده هایی که کودک مبتلا به DMD است به والدین این امکان را می دهد که تاکتیک های بیشتری را انتخاب کنند و در صورت ابتلای جنین به بیماری، احتمالاً بارداری را زودتر خاتمه دهند.

در بعضی موارد تصویر بالینیمشاهده شده در زنان - حامل های هتروزیگوت ژن جهش یافته به شکل افزایش عضلات ساق پا، به طور متوسط ​​بیان شده است ضعف عضلانیکاهش رفلکس های تاندون و پریوستال طبق مطالعات پاراکلینیکی سطح KKS افزایش می یابد. علاوه بر این، تظاهرات بالینی کلاسیک DMD ممکن است در زنان مبتلا به سندرم Shereshevsky-Turner (ژنوتیپ 45، CW) رخ دهد.

مثال بالینیدر کلینیک ما پسر 7 ساله ک. مشاهده می شود که از ضعف عضلات دست و پا، خستگی در راه رفتن طولانی شکایت دارد. مادر کودک خاطرنشان می کند که او دارای سقوط های دوره ای، مشکل در بالا رفتن از پله ها، اختلال در راه رفتن (مثل "اردک")، مشکل برخاستن از حالت نشسته، افزایش حجم عضلات ساق پا است.

رشد اولیه کودک بدون حادثه بود. در سن 3 سالگی، دیگران متوجه تخلفات شدند عملکردهای حرکتیبه شکل مشکلات هنگام بالا رفتن از پله ها، هنگام ایستادن، کودک در بازی های خارج از منزل شرکت نمی کرد، به سرعت شروع به خسته شدن کرد. سپس راه رفتن از نوع اردکی تغییر کرد. هنگام برخاستن از حالت نشسته یا از وضعیت مستعد مشکلات افزایش می یابد: بلند شدن گام به گام با "نردبان" با استفاده فعال از دست ها. به تدریج افزایش حجم ساق پا و برخی عضلات دیگر محسوس شد.

که در معاینه عصبیمنتهی شدن علامت بالینییک تتراپارزی محیطی پروگزیمال متقارن است که در پاها بارزتر است (قدرت عضلانی در ناحیه پروگزیمال اندام فوقانی- 3-4 نقطه، در دیستال - 4 نقطه، در قسمت های پروگزیمال اندام تحتانی- 2-3 امتیاز، در دیستال - 4 امتیاز). راه رفتن با توجه به نوع "اردک" تغییر می کند. از تکنیک های کمکی ("میوپاتیک") استفاده می کند، به عنوان مثال، ایستادن با "نردبان". تون عضلانیکاهش یافته، بدون انقباض هیپوتروفی عضلات کمربند لگنی و شانه ای. ویژگی های "میوپاتیک"، به عنوان مثال به شکل یک فضای بین کتفی وسیع. کاذب هیپرتروفی عضلات ساق پا وجود دارد. رفلکس های تاندون و پریوستال - بدون تفاوت قابل توجهی در طرفین. bicipital - کم، سه پایه و carporadial - سرزندگی متوسط، زانو و آشیل - کم. بر اساس یافته های بالینی، DMD مشکوک بود.

در بررسی KKS، سطح آن 5379 واحد در لیتر بود که 31 برابر بیشتر از حد معمول است (هنجار تا 171 واحد در لیتر است). با توجه به ENMG، علائمی ثبت شد که بیشتر مشخصه یک فرآیند عضلانی اولیه نسبتاً مداوم است. بنابراین، داده های به دست آمده وجود DMD را در بیمار تایید کرد.

علاوه بر پروباند، پدر و مادرش و بزرگتر خواهر بومی. هیچ یک از نزدیکان پروبند تظاهرات بالینی DMD مشاهده نشد. با این حال، مادر متوجه افزایش جزئی در حجم عضلات ساق پا شد. بر اساس تجزیه و تحلیل شجره نامه، پروبند تنها بیمار خانواده است. در عین حال، نمی توان رد کرد که مادر کودک و خواهر پروباند ناقلان هتروزیگوت ژن جهش یافته باشند (شکل 1).

برنج. 1 شجره نامه

به عنوان بخشی از مشاوره ژنتیک پزشکی، خانواده K. برای وجود یا عدم وجود حذف و تکرار در ژن دیستروفین مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل ژنتیکی مولکولی در آزمایشگاه تشخیص DNA مرکز علمی دولتی مسکو آکادمی علوم پزشکی روسیه حذف اگزون 45 را در پروباند K. نشان داد که در نهایت تایید شده است. تشخیص بالینی DMD. حذف اگزون 45 یافت شده در پسر در مادر یافت نشد. در خواهر، در نتیجه تجزیه و تحلیل، حذف اگزون 45 که در برادر تشخیص داده شده بود، یافت نشد. بنابراین، در این موضوع، جهش به احتمال زیاد منشأ de novo دارد، اما می تواند نتیجه موزائیسم ژرمینال در مادر نیز باشد. بر این اساس، با یک جهش نو، خطر داشتن فرزند بیمار در مادر با فراوانی جمعیت این جهش (1:3500، <1%) تعیین می شود که بسیار کمتر از یک مغلوب مرتبط با X است. نوع ارث (50 درصد پسران). از آنجایی که نمی توان به طور کامل رد کرد که جهش ممکن است نتیجه موزائیسم ژرمینال باشد، که در آن وراثت طبق قوانین مندل نقض می شود، تشخیص قبل از تولد در طول بارداری بعدی در مادر و خواهر پروباند توصیه می شود.

نتیجه.در حال حاضر، پزشک دارای زرادخانه گسترده ای از عوامل علامتی است که در درمان DMD استفاده می شود، با این حال، با وجود پیشرفت های علم، درمان اتیولوژیک DMD هنوز توسعه نیافته است، داروهای موثربرای درمان جایگزینیدر DMD وجود ندارد. بر اساس تحقیقات اخیر سلول های بنیادی، ناقل های امیدوارکننده ای وجود دارند که می توانند جایگزین آسیب دیده شوند بافت های عضلانی. با این حال، در حال حاضر تنها امکان پذیر است درمان علامتیبا هدف بهبود کیفیت زندگی بیمار. در این اتصال تشخیص زودهنگام DMD نقش مهمی برای انجام به موقع مشاوره ژنتیک پزشکی و انتخاب تاکتیک های تنظیم خانواده بیشتر ایفا می کند. برای تشخیص DNA قبل از تولد، آزمایش بیوپسی کوریونی (CVS) را می توان در هفته 11-14 بارداری انجام داد، آمنیوسنتز را می توان بعد از 15 هفته انجام داد و نمونه گیری خون جنین در حدود هفته 18 امکان پذیر است. اگر آزمایش در اوایل بارداری انجام شود، در صورت ابتلای جنین به بیماری، امکان ختم زودهنگام بارداری وجود دارد. در برخی موارد، انجام تشخیص DNA قبل از لانه گزینی و به دنبال آن لقاح آزمایشگاهی توصیه می شود.

نتیجه گیریفراهم كردن تشخیص زود هنگامو پیشگیری از DMD، لازم است از روش های تشخیص ژنتیکی مولکولی به طور گسترده استفاده شود. افزایش هوشیاری پزشکان در رابطه با این آسیب شناسی. با یک جهش de novo، خطر داشتن فرزند بیمار در مادر با فراوانی جمعیت جهش ژن دیستروفین تعیین می شود. در مواردی که مادر پروباند ناقل جهش باشد، تشخیص DNA قبل از تولد یا حوالی لانه گزینی برای تنظیم خانواده مورد نیاز است.