تشخیص یک جهش نو در ژن دیستروفین و اهمیت آن برای مشاوره ژنتیک پزشکی در دیستروفی عضلانی دوشن (مشاهده بالینی). ژنتیک پزشکی

فصل 16 انتوژنز سیستم تولید مثل و اختلالات آن

فصل 17 سلامت، بار ژنتیکی و آسیب شناسی ارثی

فصل 18 روش های مرحله اول تشخیص آسیب شناسی ارثی

فصل 19 روش های مرحله دوم تشخیص آسیب شناسی ارثی

بخش 3. بیماری های مولکولی با میراث سنتی و غیرسنتی. کلاس ها و بیمارستان ها جدا. پیشگیری از آسیب شناسی ارثی فصل 21 بیماری های مونوژنیک

فصل 27

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

فصل 5 تغییرپذیری ارگانیسم

داده های مشترک

تنوع یک موجود زنده، تنوع ژنوم آن است که تفاوت های ژنوتیپی و فنوتیپی یک فرد را تعیین می کند و باعث تنوع تکاملی ژنوتیپ ها و فنوتیپ های آن می شود (به فصل های 2 و 3 مراجعه کنید).

رشد داخل رحمی جنین، جنین، جنین، رشد بیشتر بدن انسان پس از تولد (نوزادی، کودکی، نوجوانی، نوجوانی، بزرگسالی، پیری و مرگ) مطابق با برنامه ژنتیکی انتوژنز انجام می شود، که در طول ادغام بدن ایجاد می شود. ژنوم های مادر و پدر (به فصل های 2 و 12 مراجعه کنید).

در جریان انتوژنز، ژنوم ارگانیسم یک فرد و اطلاعات رمزگذاری شده در آن تحت تأثیر عوامل محیطی دچار دگرگونی های مداوم می شود. تغییراتی که در ژنوم به وجود آمده می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود و باعث تغییر ویژگی ها و فنوتیپ ارگانیسم در فرزندان می شود.

در آغاز قرن XX. دابلیو هکر، جانورشناس آلمانی، جهت ژنتیک را که به مطالعه روابط و روابط بین ژنوتیپ ها و فنوتیپ ها و تجزیه و تحلیل تنوع آنها اختصاص دارد، مشخص کرد و آن را نام برد. فنوژنتیک

در حال حاضر، فنوژنتیک دو دسته از تنوع را متمایز می کند: غیر ارثی (یا اصلاح شده)، که از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، و ارثی، که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود.

به نوبه خود، تنوع ارثی نیز می تواند از دو دسته باشد: ترکیبی (بازترکیبی) و جهشی. تنوع طبقه اول با سه مکانیسم تعیین می شود: برخورد تصادفی گامت ها در طول لقاح. تقاطع، یا نوترکیبی میوز (تبادل بخشهای مساوی بین کروموزومهای همولوگ در مرحله تقسیم اول میوز)؛ واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز. تغییرپذیری دوم

کلاس به دلیل جهش های نقطه ای، کروموزوم و ژنومی است (به زیر مراجعه کنید).

اجازه دهید به طور متوالی طبقات و انواع مختلف تنوع یک ارگانیسم را در مراحل مختلف رشد فردی آن در نظر بگیریم.

تنوع در طی لقاح گامت ها و شروع عملکرد ژنوم ارگانیسم نوپا

ژنوم مادر و پدر نمی توانند جدا از یکدیگر عمل کنند.

تنها دو ژنوم والدین، متحد شده در یک زیگوت، ظهور حیات مولکولی، ظهور یک وضعیت کیفی جدید - یکی از خواص ماده بیولوژیکی را تضمین می کنند.

روی انجیر 23 نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین را در طی لقاح گامت ها نشان می دهد.

با توجه به فرمول لقاح: زیگوت \u003d تخم مرغ + اسپرم ، شروع رشد زیگوت لحظه تشکیل یک دوتایی (دیپلوئید) هنگام ملاقات دو مجموعه هاپلوئید از گامت های والدین است. پس از آن است که زندگی مولکولی متولد می شود و زنجیره ای از واکنش های متوالی بر اساس بیان ژن های ژنوتیپ زیگوت و سپس بر روی ژنوتیپ های سلول های سوماتیک دختری که از آن بیرون آمده اند راه اندازی می شود. ژن‌ها و گروه‌هایی از ژن‌ها در ترکیب ژنوتیپ‌های تمام سلول‌های بدن در طول اجرای برنامه ژنتیکی انتوژنز شروع به "روشن شدن" و "خاموش شدن" می‌کنند.

نقش اصلی در رویدادهای در حال انجام متعلق به تخم است که در هسته و سیتوپلاسم همه چیز لازم برای هسته سازی را دارد.

برنج. 23.نتایج برهمکنش دو ژنوم والدین در طی لقاح گامت ها (شکل های www.bio.1september.ru؛ www.bio.fizteh.ru؛ www.vetfac.nsau.edu.ru، به ترتیب)

حیات و ادامه حیات اجزای ساختاری و عملکردی هسته و سیتوپلاسم (جوهر) مادرسالاری بیولوژیکی).از طرف دیگر اسپرم حاوی DNA است و حاوی اجزای سیتوپلاسم نیست. پس از نفوذ به سلول تخمک، DNA اسپرم با DNA آن در تماس است و بنابراین در زیگوت مکانیسم مولکولی اصلی که در طول زندگی ارگانیسم کار می کند "روشن" می شود: تعامل DNA-DNA دو ژنوم والدین. به طور دقیق، ژنوتیپ فعال می شود، که توسط قسمت های تقریبا مساوی از توالی های نوکلئوتیدی DNA با منشاء مادری و پدری نشان داده می شود (بدون در نظر گرفتن mtDNA سیتوپلاسم). بیایید موارد فوق را ساده کنیم: آغاز زندگی مولکولی در زیگوت نقض ثبات محیط داخلی تخم مرغ (همووستاز آن) است و کل زندگی مولکولی بعدی یک ارگانیسم چند سلولی تمایل به بازگرداندن هموستاز در معرض محیط است. عوامل یا تعادل بین دو حالت متضاد: ثبات یک طرفو تنوع با یکی دیگر.اینها روابط علت و معلولی هستند که ظهور و تداوم حیات مولکولی یک موجود زنده را در جریان انتوژنز تعیین می کنند.

اجازه دهید اکنون توجه خود را به نتایج و اهمیت تنوع ژنوم ارگانیسم به عنوان محصول تکامل معطوف کنیم. ابتدا، سؤال منحصر به فرد بودن ژنوتیپ زیگوت یا سلول مادر تمام سلول ها، بافت ها، اندام ها و سیستم های بدن را در نظر بگیرید.

لقاح به طور تصادفی اتفاق می افتد: یک گامت ماده تنها توسط یک گامت نر از 200-300 میلیون اسپرم موجود در انزال نر بارور می شود. بدیهی است که هر تخمک و هر اسپرم با ویژگی های ژنوتیپی و فنوتیپی زیادی از یکدیگر متمایز می شوند: وجود ژن هایی که در ترکیب و ترکیبات تغییر یافته یا بدون تغییر (نتایج تنوع ترکیبی)، توالی های مختلف توالی های نوکلئوتیدی DNA، اندازه های مختلف. ، شکل ها، فعالیت عملکردی (تحرک)، بلوغ گامت ها و غیره. همین تفاوت ها است که امکان صحبت در مورد منحصر به فرد بودن ژنوم هر گامت و در نتیجه ژنوتیپ زیگوت و کل ارگانیسم را فراهم می کند: تصادفی. لقاح گامت ها تولد یک ارگانیسم ژنتیکی منحصر به فرد را تضمین می کند.

به عبارت دیگر، زندگی مولکولی یک فرد (و همچنین زندگی یک موجود بیولوژیکی به طور کلی) یک "هدیه سرنوشت" یا اگر بخواهید "هدیه الهی" است، زیرا به جای یک فرد معین با یکسان

احتمال می تواند از نظر ژنتیکی متفاوت متولد شود - خواهر و برادر او.

حال بیایید استدلال خود را در مورد تعادل بین ثبات و تنوع مواد ارثی ادامه دهیم. در یک مفهوم گسترده، حفظ چنین تعادلی حفظ و تغییر (تغییر) همزمان پایداری ماده ارثی تحت تأثیر عوامل محیطی داخلی (هوموستاز) و خارجی (نرخ واکنش) است. هموستاز به دلیل ادغام دو ژنوم به ژنوتیپ بستگی دارد (شکل 23 را ببینید). سرعت واکنش توسط برهمکنش ژنوتیپ با عوامل محیطی تعیین می شود.

هنجار و دامنه واکنش

روش خاصی که یک موجود زنده به عوامل محیطی واکنش نشان می دهد نامیده می شود هنجار واکنشاین ژن ها و ژنوتیپ هستند که مسئول توسعه و دامنه تغییرات صفات فردی و فنوتیپ کل ارگانیسم هستند. در عین حال، به دور از همه احتمالات ژنوتیپ در فنوتیپ تحقق می یابد. فنوتیپ - یک مورد خاص (برای یک فرد) از اجرای ژنوتیپ در شرایط محیطی خاص. بنابراین، برای مثال، بین دوقلوهای تک تخمکی که ژنوتیپ‌های کاملاً یکسان دارند (100٪ ژن‌های مشترک)، اگر دوقلوها در شرایط محیطی مختلف رشد کنند، تفاوت‌های فنوتیپی قابل‌توجهی آشکار می‌شود.

سرعت واکنش می تواند باریک یا گسترده باشد. در حالت اول، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) تقریبا بدون توجه به تأثیر محیط حفظ می شود. نمونه هایی از ژن ها با هنجار واکنش باریک یا ژن های غیر پلاستیکیبه عنوان ژن های کد کننده سنتز آنتی ژن های گروه های خونی، رنگ چشم، موهای مجعد و غیره عمل می کنند. عملکرد آنها تحت هر شرایط خارجی (سازگار با زندگی) یکسان است. در حالت دوم، ثبات یک صفت فردی (فنوتیپ) بسته به تأثیر محیط تغییر می کند. نمونه ای از ژن ها با نرخ پاسخ گسترده یا ژن های پلاستیکی- ژن هایی که تعداد گلبول های قرمز خون را کنترل می کنند (برای افرادی که در سربالایی و افرادی که از کوه پایین می روند متفاوت است). مثال دیگری از سرعت واکنش گسترده، تغییر رنگ پوست (آفتاب سوختگی) است که با شدت و زمان قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش در بدن همراه است.

صحبت از محدوده واکنش،باید تفاوت های فنوتیپی که در یک فرد (ژنوتیپ او) ظاهر می شود را در نظر داشت.

شرایط محیطی "تهی شده" یا "غنی" که ارگانیسم در آن قرار دارد. طبق تعریف I.I. Schmalhausen (1946)، "این صفات به این ترتیب ارثی نیستند، بلکه هنجار واکنش آنها به تغییرات در شرایط وجود موجودات است."

بنابراین، هنجار و دامنه واکنش، حدود تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی ارگانیسم در هنگام تغییر شرایط محیطی است.

همچنین لازم به ذکر است که از میان عوامل درونی مؤثر بر تظاهرات فنوتیپی ژن ها و ژنوتیپ، جنسیت و سن فرد از اهمیت خاصی برخوردار است.

عوامل بیرونی و درونی تعیین کننده رشد صفات و فنوتیپ ها در سه گروه از عوامل اصلی ذکر شده در فصل شامل ژن ها و ژنوتیپ، مکانیسم های تعاملات بین مولکولی (DNA-DNA) و بین ژنی بین ژنوم های والدین و عوامل محیطی قرار می گیرند.

بدون شک اساس سازگاری یک موجود زنده با شرایط محیطی (مبنای آنتوژنز) ژنوتیپ آن است. به طور خاص، افراد با ژنوتیپ هایی که اثرات منفی ژن های پاتولوژیک و عوامل محیطی را سرکوب نمی کنند نسبت به افرادی که اثرات نامطلوب در آنها سرکوب شده است، فرزندان کمتری به جا می گذارند.

این احتمال وجود دارد که ژنوتیپ‌های موجودات زنده‌تر شامل ژن‌های خاصی (ژن‌های اصلاح‌کننده) باشد که عملکرد ژن‌های «مضر» را سرکوب می‌کنند به‌گونه‌ای که آلل‌های نوع طبیعی به جای آن‌ها غالب شوند.

تغییرپذیری غیر ارثی

در مورد تنوع غیر ارثی ماده ژنتیکی، اجازه دهید دوباره نمونه ای از یک هنجار واکنش گسترده را در نظر بگیریم - تغییر رنگ پوست تحت تأثیر اشعه ماوراء بنفش. "آفتاب سوختگی" از نسلی به نسل دیگر منتقل نمی شود، یعنی. ارثی نیست، اگرچه ژن های پلاستیکی در بروز آن دخیل هستند.

به همین ترتیب، نتایج صدمات، تغییرات سیکاتریک در بافت ها و مخاط ها در صورت بیماری سوختگی، سرمازدگی، مسمومیت و بسیاری از علائم دیگر ناشی از عمل عوامل محیطی به تنهایی ارثی نیست. در عین حال باید تاکید کرد که تغییرات یا اصلاحات غیر ارثی با ارثی همراه است

خواص طبیعی یک موجود زنده، زیرا آنها در برابر پس زمینه یک ژنوتیپ خاص در شرایط محیطی خاص تشکیل می شوند.

تنوع ترکیبی ارثی

همانطور که در ابتدای فصل ذکر شد، علاوه بر مکانیسم ملاقات تصادفی گامت ها در حین لقاح، تنوع ترکیبی شامل مکانیسم های تلاقی در تقسیم اول میوز و واگرایی مستقل کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل دختر است. سلول ها در طول میتوز و میوز (به فصل 9 مراجعه کنید).

عبور در اولین تقسیم میوز

از طریق مکانیسم عبور از رویپیوند ژن ها با یک کروموزوم به طور منظم در پروفاز اولین تقسیم میوز در نتیجه اختلاط (تبادل) ژن های منشاء پدری و مادری مختل می شود (شکل 24).

در آغاز قرن XX. در دهانه گذر بر روی ت.خ. مورگان و شاگردانش پیشنهاد کردند که تلاقی بین دو ژن می تواند نه تنها در یک، بلکه در دو، سه (به ترتیب تقاطع دو و سه گانه) و بیشتر اتفاق بیفتد. سرکوب عبور و مرور در مناطق بلافاصله در مجاورت نقاط مبادله مشاهده شد. این سرکوب نامیده می شود دخالت.

در پایان، آنها محاسبه کردند: برای یک میوز مرد، از 39 تا 64 کیاسم یا نوترکیبی وجود دارد، و برای یک میوز زن - تا 100 کیاسم وجود دارد.

برنج. 24.طرح تقاطع در بخش اول میوز (طبق گفته شوچنکو V.A. و همکاران، 2004):

الف - کروماتیدهای خواهر کروموزوم های همولوگ قبل از میوز. ب - آنها در طول پاکیتن هستند (مارپیچی شدن آنها قابل مشاهده است). ج - در حین دیپلوتن و دیاکینزیس هستند (فلش ها محل عبور از روی کیاسما یا مکان های تبادل را نشان می دهند)

در نتیجه، آنها به این نتیجه رسیدند که پیوند ژن ها با کروموزوم ها به طور مداوم در طول تلاقی شکسته می شود.

عوامل موثر بر عبور از اوور

کراس اوور یکی از فرآیندهای ژنتیکی منظم در بدن است که توسط بسیاری از ژن ها چه به طور مستقیم و چه از طریق وضعیت فیزیولوژیکی سلول ها در طول میوز و حتی میتوز کنترل می شود.

عواملی که بر کراس اوور تأثیر می گذارند عبارتند از:

جنسیت همسان و هتروگامتیک (ما در مورد آن صحبت می کنیم عبور از میتوزدر نر و ماده یوکاریوت هایی مانند مگس سرکه و کرم ابریشم). بنابراین، در مگس سرکه، عبور از آن به طور معمول انجام می شود. در کرم ابریشم - یا عادی یا وجود ندارد. در انسان، باید به جنسیت مختلط ("سوم") و به طور خاص به نقش متقاطع در ناهنجاری ها در ایجاد جنسیت در هرمافرودیتیسم نر و ماده توجه شود (به فصل 16 مراجعه کنید).

ساختار کروماتین؛ فراوانی تلاقی در مناطق مختلف کروموزوم ها تحت تأثیر توزیع هتروکروماتیک (مناطق سانترومریک و تلومری) و نواحی یوکروماتیک است. به طور خاص، در نواحی پری‌سانترومری و تلومر، فرکانس عبور کاهش می‌یابد و فاصله بین ژن‌ها که با فرکانس متقاطع تعیین می‌شود، ممکن است با فاصله واقعی مطابقت نداشته باشد.

وضعیت عملکردی بدن؛ با افزایش سن، درجه مارپیچی شدن کروموزوم و سرعت تقسیم سلولی تغییر می کند.

ژنوتیپ؛ حاوی ژن هایی است که دفعات عبور را افزایش یا کاهش می دهد. "قفل های" دومی، بازآرایی های کروموزومی (وارونگی و جابجایی) است که مانع از همجوشی طبیعی کروموزوم ها در زیگوتن می شود.

عوامل برون زا: قرار گرفتن در معرض دما، پرتوهای یونیزان و محلول های نمک غلیظ، جهش زاهای شیمیایی، داروها و هورمون ها، به عنوان یک قاعده، دفعات عبور را افزایش می دهند.

فرکانس تلاقی میوز و میتوزی و CHO گاهی اوقات برای قضاوت در مورد اثر جهش زایی داروها، مواد سرطان زا، آنتی بیوتیک ها و سایر ترکیبات شیمیایی استفاده می شود.

عبور نابرابر

در موارد نادر، در هنگام عبور از کروماتیدها، شکستگی در نقاط نامتقارن کروماتیدهای خواهر مشاهده می شود و آنها تبادل می کنند.

با بخش های نابرابر از هم جدا می شوند - این است کراس اوور نابرابر

در همان زمان، مواردی توصیف می شود که در طول میتوز، کونژوگاسیون میتوزی (عدم تطابق) کروموزوم های همولوگ مشاهده می شود و نوترکیبی بین کروماتیدهای غیر خواهر رخ می دهد. این پدیده نامیده می شود تبدیل ژن

اهمیت این مکانیسم را نمی توان دست بالا گرفت. به عنوان مثال، در نتیجه جفت شدن نادرست کروموزوم های همولوگ در امتداد تکرارهای جانبی، دو برابر شدن (تکثیر) یا از دست دادن (حذف) ناحیه کروموزوم حاوی ژن PMP22 می تواند رخ دهد که منجر به ایجاد نوروپاتی حسی حرکتی اتوزومال غالب ارثی می شود. شارکو-ماری-توث.

عبور نابرابر یکی از مکانیسم های بروز جهش است. به عنوان مثال، پروتئین محیطی میلین توسط ژن PMP22 که در کروموزوم 17 قرار دارد و طول آن حدود 1.5 میلیون جفت باز است، کدگذاری می شود. این ژن توسط دو تکرار همولوگ به طول حدود 30 کیلوبایت احاطه شده است. (تکرارها در کناره های ژن قرار دارند).

به خصوص بسیاری از جهش ها در نتیجه تلاقی نابرابر در شبه زا رخ می دهد. سپس یا قطعه ای از یک آلل به آلل دیگر منتقل می شود یا قطعه ای از یک شبه ژن به یک ژن منتقل می شود. به عنوان مثال، هنگامی که یک توالی شبه کاذب به ژن 21 هیدروکسیلاز (CYP21B) در سندرم آدرنوژنیتال یا هیپرپلازی مادرزادی آدرنال منتقل می شود، جهش مشابهی مشاهده می شود (فصل 14 و 22 را ببینید).

علاوه بر این، به دلیل نوترکیبی ها در طول تلاقی نابرابر، می توان اشکال آللی متعددی از ژن های کد کننده آنتی ژن های کلاس I HLA را تشکیل داد.

واگرایی مستقل کروموزوم های همولوگ به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر در طول میتوز و میوز

با توجه به فرآیند همانندسازی قبل از میتوز سلول سوماتیک، تعداد کل توالی های نوکلئوتیدی DNA دو برابر می شود. تشکیل یک جفت کروموزوم همولوگ از دو کروموزوم پدری و دو کروموزوم مادری حاصل می شود. هنگامی که این چهار کروموزوم در دو سلول دختر توزیع می شوند، هر یک از سلول ها یک کروموزوم پدری و یک کروموزوم مادری (برای هر جفت مجموعه کروموزوم) دریافت می کنند، اما کدام یک از این دو، اولی یا دومی، ناشناخته است. رخ می دهد

توزیع تصادفی کروموزوم های همولوگ محاسبه آسان است: به دلیل ترکیبات مختلف 23 جفت کروموزوم، تعداد کل سلول های دختر 223 یا بیش از 8 میلیون (8 χ 10 6) گونه از ترکیب کروموزوم ها و ژن های واقع در آنها خواهد بود. در نتیجه، با توزیع تصادفی کروموزوم ها در سلول های دختر، هر یک از آنها کاریوتیپ و ژنوتیپ منحصر به فرد خود را خواهند داشت (به ترتیب نسخه خود از ترکیب کروموزوم ها و ژن های مرتبط با آنها). همچنین باید به امکان توزیع پاتولوژیک کروموزوم ها در سلول های دختر اشاره کرد. به عنوان مثال، ضربه زدن به یکی از دو سلول دختر تنها با یک کروموزوم X (منشا پدری یا مادری) منجر به مونوزومی می شود (سندرم شرشفسکی-ترنر، کاریوتایپ 45، XO)، ضربه زدن به سه اتوزوم یکسان منجر به تریزومی می شود (سندرم داون، 47، XY،+21؛ Patau، 47، XX،+13 و Edwads، 47،XX،+18؛ همچنین به فصل 2 مراجعه کنید).

همانطور که در فصل 5 اشاره شد، دو کروموزوم پدری یا دو کروموزوم مادری می توانند به طور همزمان وارد یک سلول دختر شوند - این ایزودیزومی تک والدینی برای یک جفت کروموزوم خاص است: سندرم های سیلور-راسل (دو کروموزوم مادری 7)، بکویث-وودوموزومن 11)، آنجلمن (دو کروموزوم پدری 15)، پرادر-ویلی (دو کروموزوم مادری 15). به طور کلی حجم اختلالات توزیع کروموزوم به 1 درصد کل اختلالات کروموزومی در انسان می رسد. این اختلالات از نظر تکاملی اهمیت زیادی دارند، زیرا تنوع جمعیتی از کاریوتیپ‌ها، ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌های انسانی را ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، هر گونه آسیب شناسی محصول منحصر به فرد تکامل است.

در نتیجه تقسیم دوم میوز، 4 سلول دختر تشکیل می شود. هر یک از آنها یک کروموزوم مادری یا پدری را از هر 23 کروموزوم دریافت خواهند کرد.

برای جلوگیری از خطاهای احتمالی در محاسبات بعدی، آن را به عنوان یک قاعده در نظر می گیریم: در نتیجه تقسیم دوم میوز، 8 میلیون نوع گامت نر و 8 میلیون نوع گامت ماده نیز تشکیل می شود. سپس پاسخ به این سوال که حجم کل انواع ترکیبات کروموزوم ها و ژن هایی که روی آنها قرار دارند در هنگام برخورد دو گامت چقدر است، به شرح زیر است: 2 46 یا 64 χ 10 12، یعنی. 64 تریلیون

تشکیل چنین تعداد (از لحاظ نظری ممکن) از ژنوتیپ ها در ملاقات دو گامت به وضوح معنای ناهمگنی ژنوتیپ ها را توضیح می دهد.

ارزش تنوع ترکیبی

تنوع ترکیبی نه تنها برای ناهمگنی و منحصر به فرد بودن مواد ارثی، بلکه برای بازیابی (ترمیم) پایداری مولکول DNA در زمانی که هر دو رشته آن آسیب می بینند، مهم است. به عنوان مثال، ایجاد شکاف DNA تک رشته ای در مقابل یک ضایعه ترمیم نشده است. شکاف حاصل را نمی‌توان بدون درگیر کردن یک رشته DNA طبیعی در ترمیم، به‌طور قطعی اصلاح کرد.

تنوع جهشی

همراه با منحصربه‌فرد بودن و ناهمگونی ژنوتیپ‌ها و فنوتیپ‌ها در نتیجه تنوع ترکیبی، سهم بزرگی در تنوع ژنوم و پدیده انسان توسط تنوع جهش‌های ارثی و ناهمگنی ژنتیکی حاصل می‌شود.

تغییرات در توالی های نوکلئوتیدی DNA را می توان به جهش و پلی مورفیسم ژنتیکی تقسیم کرد (به فصل 2 مراجعه کنید). در عین حال، اگر ناهمگنی ژنوتیپ یک مشخصه ثابت (طبیعی) تنوع ژنوم باشد، تنوع جهشی- این معمولا آسیب شناسی اوست.

به نفع تنوع پاتولوژیک ژنوم، به عنوان مثال، عبور نابرابر، واگرایی نادرست کروموزوم ها به قطب های تقسیم در طول تشکیل سلول های دختر، وجود ترکیبات ژنتیکی و سری های آللی گواهی می دهد. به عبارت دیگر، تنوع ترکیبی و جهشی ارثی در انسان با تنوع ژنوتیپی و فنوتیپی قابل توجهی آشکار می شود.

اجازه دهید اصطلاحات را روشن کنیم و سؤالات کلی نظریه جهش را در نظر بگیریم.

سوالات عمومی تئوری جهش ها

جهشتغییر در سازمان ساختاری، کمیت و / یا عملکرد مواد ارثی و پروتئین های سنتز شده توسط آن وجود دارد. این مفهوم اولین بار توسط هیو دی وریس ارائه شد

در 1901-1903 در کار خود "تئوری جهش"، جایی که او ویژگی های اصلی جهش ها را توضیح داد. آن ها هستند:

ناگهان برخیز؛

از نسلی به نسل دیگر منتقل شد؛

توسط نوع غالب (که در هتروزیگوت ها و هموزیگوت ها ظاهر می شود) و نوع مغلوب (در هموزیگوت ها آشکار می شود) به ارث می رسد.

هدایت نشده («جهش» هر مکان، ایجاد تغییرات جزئی یا تأثیر بر علائم حیاتی).

با توجه به تظاهرات فنوتیپی، آنها مضر (بیشتر جهش ها)، مفید (بسیار نادر) یا بی تفاوت هستند.

در سلول های سوماتیک و زایا رخ می دهد.

علاوه بر این، جهش های مشابه می تواند به طور مکرر رخ دهد.

فرآیند جهشیا جهش زایی، یک فرآیند مداوم در حال شکل گیری جهش ها تحت تأثیر عوامل جهش زا وجود دارد - عوامل محیطی که به مواد ارثی آسیب می زند.

اولین نظریه جهش زایی پیوستهدر سال 1889 توسط یک دانشمند روسی از دانشگاه سن پترزبورگ S.I. کورژینسکی در کتاب "ناهمگنی و تکامل".

همانطور که در حال حاضر معمولاً تصور می شود، جهش ها می توانند خود به خود و بدون دلایل خارجی ظاهری ظاهر شوند، اما تحت تأثیر شرایط داخلی سلول و ارگانیسم، این جهش ها یا جهش های خود به خودی هستند. جهش زایی خود به خود

جهش هایی که به طور مصنوعی در اثر قرار گرفتن در معرض عوامل خارجی با ماهیت فیزیکی، شیمیایی یا بیولوژیکی ایجاد می شوند، جهش های القایی هستند، یا جهش زایی ناشی از

شایع ترین جهش ها نامیده می شوند جهش های عمده(به عنوان مثال، جهش در ژن های میودیستروفی دوشن بکر، فیبروز کیستیک، کم خونی سلول داسی شکل، فنیل کتونوری و غیره). اکنون کیت های تجاری ایجاد شده اند که به شما امکان می دهد به طور خودکار مهمترین آنها را شناسایی کنید.

جهش های تازه ایجاد شده را جهش یا جهش جدید می نامند. از نوبه عنوان مثال، این جهش ها شامل جهش هایی هستند که زمینه ساز تعدادی از بیماری های اتوزومال غالب هستند، مانند آکندروپلازی (10٪ موارد اشکال خانوادگی)، نوروفیبروماتوز نوع I Recklinghausen (50-70٪ اشکال خانوادگی هستند)، بیماری آلزایمر، کره هانتینگتون.

جهش از حالت طبیعی یک ژن (ویژگی) به حالت پاتولوژیک نامیده می شود سر راست.

جهش از حالت پاتولوژیک یک ژن (ویژگی) به حالت طبیعی معکوس یا نامیده می شود برگشت ها

توانایی معکوس برای اولین بار در سال 1935 توسط N.V. تیموفیف-رسوفسکی.

جهش های بعدی در ژنی که فنوتیپ جهش یافته اولیه را سرکوب می کند نامیده می شود. سرکوب کنندهسرکوب ممکن است باشد درون ژنی(فعالیت عملکردی پروتئین را بازیابی می کند؛ اسید آمینه با اسید آمینه اصلی مطابقت ندارد، یعنی برگشت پذیری واقعی وجود ندارد) و غیر ژنتیکی(ساختار tRNA تغییر می کند، در نتیجه tRNA جهش یافته به جای اسید آمینه ای که توسط سه گانه معیوب رمزگذاری شده است، اسید آمینه دیگری را در پلی پپتید شامل می شود).

جهش در سلول های سوماتیک نامیده می شود جهش های جسمیآنها کلون های سلولی پاتولوژیک (مجموعه ای از سلول های پاتولوژیک) را تشکیل می دهند و در صورت حضور همزمان سلول های طبیعی و پاتولوژیک در بدن، منجر به موزائیسم سلولی می شوند (به عنوان مثال، در استئودیستروفی ارثی آلبرایت، بیان بیماری بستگی به تعداد سلول های غیر طبیعی).

جهش های سوماتیک می توانند خانوادگی یا پراکنده (غیر فامیلی) باشند. آنها زمینه ساز توسعه نئوپلاسم های بدخیم و فرآیندهای پیری زودرس هستند.

پیش از این، این یک اصل بدیهی در نظر گرفته می شد که جهش های جسمی ارثی نیستند. در سال های اخیر، انتقال استعداد ارثی از نسلی به نسل دیگر 90 درصد از اشکال چند عاملی و 10 درصد از اشکال تک ژنی سرطان که با جهش در سلول های سوماتیک آشکار می شود، به اثبات رسیده است.

جهش در سلول های زایا نامیده می شود جهش های ژرمینالاعتقاد بر این است که آنها کمتر از جهش های جسمی هستند، زمینه ساز همه بیماری های ارثی و مادرزادی هستند، از نسلی به نسل دیگر منتقل می شوند و همچنین می توانند خانوادگی و پراکنده باشند. بیشترین منطقه مورد مطالعه جهش زایی عمومی، فیزیکی و به ویژه، جهش زایی تشعشعهر منبع پرتوهای یونیزان برای سلامتی انسان مضر است؛ به عنوان یک قاعده، آنها دارای یک اثر قوی جهش زا، تراتوژن و سرطان زا هستند. اثر جهش زایی یک دوز تابش بسیار بیشتر از تابش مزمن است. دوز تابش 10 راد میزان جهش را در انسان دو برابر می کند. ثابت شده است که تشعشعات یونیزان می توانند جهش هایی ایجاد کنند که منجر به جهش می شود

به بیماری های ارثی (مادرزادی) و انکولوژیک و اشعه ماوراء بنفش - برای القای خطاهای تکرار DNA.

بزرگترین خطر است جهش زایی شیمیاییحدود 7 میلیون ترکیب شیمیایی در جهان وجود دارد. تقریباً 50-60 هزار ماده شیمیایی به طور مداوم در اقتصاد ملی، در تولید و در زندگی روزمره استفاده می شود. هر ساله حدود هزار ترکیب جدید وارد عمل می شود. از این تعداد 10 درصد قادر به ایجاد جهش هستند. اینها علف کش ها و آفت کش ها هستند (نسبت جهش زاها در میان آنها به 50٪ می رسد)، و همچنین تعدادی دارو (برخی آنتی بیوتیک ها، هورمون های مصنوعی، سیتواستاتیک و غیره).

هنوز هست جهش زایی بیولوژیکیجهش زاهای بیولوژیکی عبارتند از: پروتئین های خارجی واکسن ها و سرم ها، ویروس ها (آبله مرغان، سرخجه سرخجه، فلج اطفال، هرپس سیمپلکس، ایدز، آنسفالیت) و DNA، عوامل برون زا (کمبود تغذیه پروتئین)، ترکیبات هیستامینی و مشتقات آن، هورمون های استروئیدی (عوامل درون زا). ). افزایش اثر جهش زاهای خارجی commutagens(سموم).

در تاریخ ژنتیک، نمونه های زیادی از اهمیت روابط بین ژن ها و صفات وجود دارد. یکی از آنها طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها است.

طبقه بندی جهش ها بسته به اثر فنوتیپی آنها

این طبقه بندی جهش ها برای اولین بار در سال 1932 توسط G. Möller ارائه شد. با توجه به طبقه بندی تخصیص داده شد:

جهش های آمورف این وضعیتی است که در آن صفت کنترل شده توسط آلل غیر طبیعی رخ نمی دهد زیرا آلل غیر طبیعی در مقایسه با آلل طبیعی فعال نیست. این جهش ها شامل ژن آلبینیسم (11q14.1) و حدود 3000 بیماری اتوزومال مغلوب است.

جهش های آنتی مورفیک در این حالت، مقدار صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک در مقابل مقدار صفت کنترل شده توسط آلل نرمال است. این جهش ها شامل ژن حدود 5-6 هزار بیماری اتوزومال غالب است.

جهش های هیپرمورفیک در مورد چنین جهشی، صفت کنترل شده توسط آلل پاتولوژیک بارزتر از صفت کنترل شده توسط آلل طبیعی است. مثال - گوته -

ناقلان روزیگوت ژن های بیماری ناپایداری ژنومی (به فصل 10 مراجعه کنید). تعداد آنها حدود 3٪ از جمعیت جهان (تقریبا 195 میلیون نفر) است و تعداد خود بیماری ها به 100 نوزولوژی می رسد. از جمله این بیماری ها: کم خونی فانکونی، آتاکسی تلانژکتازی، گزرودرمی رنگدانه، سندرم بلوم، سندرم های پروژروئید، بسیاری از انواع سرطان و غیره. در عین حال، فراوانی سرطان در ناقلین هتروزیگوت ژن های این بیماری ها 3 تا 5 برابر بیشتر است. نسبت به حالت عادی و در خود بیماران (هموزیگوت های این ژن ها) بروز سرطان ده برابر بیشتر از حد طبیعی است.

جهش های هیپومورفیک این وضعیتی است که در آن بیان یک صفت کنترل شده توسط یک آلل پاتولوژیک در مقایسه با یک صفت کنترل شده توسط یک آلل نرمال ضعیف می شود. این جهش ها شامل جهش در ژن های سنتز رنگدانه (1q31؛ 6p21.2؛ 7p15-q13؛ 8q12.1؛ 17p13.3؛ 17q25؛ 19q13؛ Xp21.2؛ Xp21.3؛ Xp22) و همچنین بیش از 0 شکل بیماری های اتوزومال مغلوب

جهش های نئومورفیک چنین جهشی زمانی گفته می‌شود که صفتی که توسط آلل پاتولوژیک کنترل می‌شود، در مقایسه با صفتی که توسط آلل نرمال کنترل می‌شود، کیفیت متفاوتی (جدید) داشته باشد. مثال: سنتز ایمونوگلوبولین های جدید در پاسخ به نفوذ آنتی ژن های خارجی به بدن.

در مورد اهمیت پایدار طبقه بندی G. Möller، لازم به ذکر است که 60 سال پس از انتشار آن، اثرات فنوتیپی جهش های نقطه ای بسته به تأثیر آنها بر ساختار محصول ژن پروتئین و / یا سطح به کلاس های مختلف تقسیم شدند. از بیان آن

به ویژه، برنده جایزه نوبل، ویکتور مک کوزیک (1992) جهش هایی را شناسایی کرد که توالی اسیدهای آمینه را در یک پروتئین تغییر می دهند. مشخص شد که آنها مسئول تظاهرات 50-60٪ موارد بیماری های تک ژنی هستند و جهش های باقی مانده (40-50٪ موارد) جهش هایی هستند که بر بیان ژن تأثیر می گذارند.

تغییر در ترکیب اسید آمینه پروتئین در یک فنوتیپ پاتولوژیک ظاهر می شود، به عنوان مثال، در موارد متهموگلوبینمی یا کم خونی داسی شکل به دلیل جهش در ژن بتاگلوبین. به نوبه خود، جهش های مؤثر بر بیان طبیعی ژن جدا شدند. آنها منجر به تغییر در مقدار محصول ژن می شوند و با فنوتیپ های مرتبط با کمبود یک یا آن پروتئین ظاهر می شوند، به عنوان مثال،

در موارد کم خونی همولیتیک،ناشی از جهش ژن های موضعی بر روی اتوزوم ها: 9q34.3 (کمبود آدنیلات کیناز). 12p13.1 (کمبود تریوز فسفات ایزومراز)؛ 21q22.2 (کمبود فسفوفروکتوکیناز).

طبقه بندی جهش ها توسط W. McKusick (1992) البته نسل جدیدی از طبقه بندی ها است. در همان زمان، در آستانه انتشار آن، طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی به طور گسترده ای شناخته شد.

طبقه بندی جهش ها بسته به سطح سازماندهی مواد ارثی

طبقه بندی شامل موارد زیر است.

جهش های نقطه ای(نقض ساختار ژن در نقاط مختلف آن).

به بیان دقیق، جهش‌های نقطه‌ای شامل تغییراتی در نوکلئوتیدها (پایه‌های) یک ژن است که منجر به تغییر در کمیت و کیفیت محصولات پروتئینی سنتز شده توسط آنها می‌شود. تغییرات در بازها جایگزینی، درج، جابجایی یا حذف آنها است که می تواند با جهش در نواحی تنظیم کننده ژن ها (پرموتر، محل پلی آدنیلاسیون)، و همچنین در مناطق کد کننده و غیر کد کننده ژن ها (اگزون ها و اینترون ها، سایت های اتصال). جایگزینی پایه منجر به سه نوع کدون جهش یافته می شود: جهش های نادرست، جهش های خنثی و جهش های بی معنی.

جهش های نقطه ای به عنوان صفات ساده مندلی به ارث می رسند. آنها شایع هستند: 1 مورد در هر 200-2000 تولد، هموکروماتوز اولیه، سرطان کولون غیر پولیپوز، سندرم مارتین بل و فیبروز کیستیک است.

یک جهش نقطه ای بسیار نادر (1:1،500،000) نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) ناشی از کمبود آدنوزین دآمیناز است. گاهی اوقات جهش های نقطه ای نه تحت تأثیر جهش زاها، بلکه به عنوان خطا در همانندسازی DNA ایجاد می شوند. در عین حال، فرکانس آنها از 1:10 5 -1:10 10 تجاوز نمی کند، زیرا آنها تقریباً با کمک سیستم های تعمیر سلولی اصلاح می شوند.

جهش های ساختارییا انحرافات کروموزومی (ساختار کروموزوم ها را نقض می کند و منجر به تشکیل گروه های پیوندی ژنی جدید می شود). اینها حذف (از دست دادن)، تکرار (دو برابر شدن)، جابجایی (حرکت)، وارونگی (چرخش 180 درجه) یا درج (درج) مواد ارثی هستند. چنین جهش هایی از ویژگی های جسمی هستند

سلول ها (از جمله سلول های بنیادی). فرکانس آنها 1 در 1700 تقسیم سلولی است.

تعدادی از سندرم های ناشی از جهش های ساختاری شناخته شده است. معروف‌ترین نمونه‌ها عبارتند از: سندرم «گریه گربه» (کاریوتیپ: 46، XX، 5p-)، سندرم ولف هیرشهورن (46، XX، 4p-)، شکل انتقال سندرم داون (کاریوتیپ: 47، XY، t (14). ؛ 21)).

مثال دیگر سرطان خون است. هنگامی که آنها رخ می دهند، نقض بیان ژن در نتیجه به اصطلاح جدایی (جابه جایی بین بخش ساختاری ژن و ناحیه پروموتر آن) رخ می دهد و بنابراین، سنتز پروتئین مختل می شود.

ژنومیک(عددی) جهش ها- نقض تعداد کروموزوم ها یا قطعات آنها (با افزودن یا از دست دادن کل کروموزوم ها یا قطعات آنها منجر به ظهور ژنوم های جدید یا قطعات آنها می شود). منشأ این جهش ها به دلیل عدم تفکیک کروموزوم ها در میتوز یا میوز است.

در مورد اول، اینها آنئوپلوئیدها، تتراپلوئیدها با سیتوپلاسم تقسیم نشده، پلی پلوئیدها با 6، 8، 10 جفت کروموزوم یا بیشتر هستند.

در مورد دوم، این جدا نشدن کروموزوم‌های جفتی است که در تشکیل گامت‌ها (مونوسومی، تریزومی) یا لقاح یک تخمک توسط دو اسپرم (پراکندگی یا جنین تریپلوئید) نقش دارند.

نمونه های معمول آنها قبلاً بیش از یک بار ذکر شده است - اینها عبارتند از سندرم Shereshevsky-Turner (45، XO)، سندرم Klinefelter (47، XXY)، تریزومی منظم در سندرم داون (47، XX، +21).

E.V. توزلیان، متخصص غدد اطفال، متخصص ژنتیک، کاندیدای علوم پزشکی، زیربخش ساختاری جداگانه "انستیتوی تحقیقات علمی بالینی اطفال" SBEI HPE دانشگاه پزشکی ملی تحقیقاتی روسیه به نام. N.I. پیروگوف از وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، مسکو کلید واژه هاکلمات کلیدی: کودکان، سندرم نونان، تشخیص.
کلید واژه ها: کودکان، سندرم نونان، تشخیص.

مقاله سندرم نونان را توصیف می کند (سندرم اولریش-نونان، سندرم ترنوید با کاریوتایپ طبیعی) - یک آسیب شناسی مادرزادی نادر، که به روش اتوزومال غالب به ارث می رسد، خانوادگی است، اما موارد پراکنده نیز وجود دارد. این سندرم وجود یک ویژگی فنوتیپ سندرم شرشفسکی-ترنر را در افراد زن و مرد با کاریوتایپ طبیعی نشان می دهد. یک مشاهده بالینی ارائه شده است. پیچیدگی جستجوی تشخیصی افتراقی، عدم آگاهی پزشکان در مورد این سندرم، و اهمیت یک رویکرد بین رشته ای نشان داده شده است.

حقایق تاریخی

برای اولین بار، O. Kobylinski در سال 1883 به یک سندرم غیر معمول اشاره کرد (عکس 1).

قدیمی ترین مورد شناخته شده بالینی سندرم نونان که در سال 1883 توسط O. Kobylinski شرح داده شد.

این بیماری در سال 1963 توسط متخصص قلب آمریکایی ژاکلین نونان توصیف شد که در مورد 9 بیمار مبتلا به تنگی دریچه ریوی، کوتاهی قد، هیپرتلوریسم، ناتوانی ذهنی خفیف، پتوز، کریپتورکیدیسم و ​​اختلالات اسکلتی گزارش شد. دکتر نونان، که به عنوان متخصص قلب کودکان در دانشگاه آیووا کار می کرد، متوجه شد که کودکان مبتلا به یک نوع نادر بیماری قلبی، تنگی ریه، اغلب دارای ناهنجاری های فیزیکی معمولی به شکل کوتاهی قد، گردن ناخنک، چشم های گشاد هستند. ، و گوش های کم تنظیم. پسران و دختران به یک اندازه شگفت زده شدند. دکتر جان اوپیتز، یکی از شاگردان سابق نونان، برای اولین بار اصطلاح "سندرم نونان" را برای مشخص کردن وضعیت کودکانی که علائمی مشابه علائم توصیف شده توسط نونان نشان می دهند، ابداع کرد. بعداً نونان مقاله «هیپرتلوریسم با فنوتیپ ترنر» را نوشت و در سال 1971 در سمپوزیوم بیماری های قلبی عروقی نام «سندرم نونان» رسما شناخته شد.

اتیولوژی و پاتوژنز

سندرم نونان یک اختلال اتوزومال غالب با بیان متغیر است (شکل 1). ژن سندرم نونان در بازوی بلند کروموزوم 12 قرار دارد. ناهمگونی ژنتیکی این سندرم را نمی توان رد کرد. اشکال پراکنده و خانوادگی سندرم با فرم توارث اتوزومال غالب شرح داده شده است. در موارد خانوادگی، ژن جهش یافته، به طور معمول، از مادر به ارث می رسد، زیرا به دلیل ناهنجاری های شدید دستگاه تناسلی، مردان مبتلا به این بیماری اغلب نابارور هستند. بیشتر موارد گزارش شده به صورت پراکنده هستند که ناشی از جهش های de novo است.

. الگوی توارث اتوزومال غالب

ترکیبات توصیف شده از سندرم نونان با نوروفیبروماتوز نوع I در چندین خانواده، ارتباط احتمالی بین دو جایگاه مستقل 17q11.2 کروموزوم 17 را پیشنهاد می کند. در این موارد، تظاهرات بالینی سندرم نونان با کم کاری تیموس و سندرم دی جورج ترکیب می شود. تعدادی از نویسندگان در مورد دخالت ژن های احتمالی لنفوژنز در پاتوژنز سندرم در ارتباط با وجود ناهنجاری های صورت و جسمانی مشابه سندرم ترنر و فراوانی بالای آسیب شناسی سیستم لنفاوی بحث می کنند.

شایع ترین علت سندرم نونان جهش در ژن PTPN11 است که تقریباً در 50 درصد بیماران یافت می شود. پروتئین کدگذاری شده توسط ژن PTPN11 متعلق به خانواده ای از مولکول ها است که پاسخ سلول های یوکاریوتی به سیگنال های خارجی را تنظیم می کند. بیشترین تعداد جهش در سندرم نونان در اگزون های 3، 7 و 13 ژن PTPN11 است که دامنه های پروتئینی مسئول انتقال پروتئین به حالت فعال را کد می کند.

ایده های احتمالی در مورد پاتوژنز با مکانیسم های زیر نشان داده می شود:

مسیر RAS-MAPK یک مسیر انتقال سیگنال بسیار مهم است که از طریق آن لیگاندهای خارج سلولی - فاکتورهای رشد خاص، سیتوکین ها و هورمون ها - تکثیر سلولی، تمایز، بقا و متابولیسم را تحریک می کنند (شکل 2). پس از اتصال لیگاند، گیرنده های روی سطح سلول در محل های ناحیه آندوپلاسمی خود فسفریله می شوند. این اتصال شامل پروتئین های آداپتور (به عنوان مثال، GRB2) است که یک کمپلکس سازنده را با فاکتورهای تبادل نوکلئوتیدی گوانین (به عنوان مثال، SOS) تشکیل می دهند که RAS غیرفعال متصل به GDP را به شکل فعال متصل به GTP تبدیل می کند. سپس پروتئین های RAS فعال شده، آبشار RAF-MEKERK را از طریق یک سری واکنش های فسفوریلاسیون فعال می کنند. در نتیجه، ERK فعال شده برای تغییر رونویسی ژن‌های هدف وارد هسته می‌شود و فعالیت اهداف آندوپلاسمی را اصلاح می‌کند تا پاسخ‌های سلولی کوتاه‌مدت و بلندمدت کافی به محرک را القا کند. همه ژن‌های دخیل در سندرم نونان پروتئین‌های انتگرال این مسیر را کد می‌کنند و جهش‌های بیماری‌زا معمولاً سیگنال عبوری از این مسیر را افزایش می‌دهند.

. مسیر سیگنالینگ RAS-MAPK سیگنال های رشد با گیرنده های فاکتور رشد فعال شده به هسته منتقل می شوند. جهش در PTPN11، KRAS، SOS1، NRAS و RAF1 با سندرم نونان همراه است و جهش در SHOC2 و CBL با یک فنوتیپ شبیه به سندرم نونان مرتبط است.

ویژگی های بالینی سندرم نونان

فنوتیپ بیماران مبتلا به سندرم نونان شبیه به سندرم ترنر است: گردن کوتاه با چین ناخنک یا رشد مو کم، قد کوتاه، هیپرتلوریسم شقاق کف دست (عکس 2). میکروآنومالی های صورت شامل برش آنتی منگولوییدی شقاق کف دست، افتادگی کانتوس بیرونی، پتوز، اپیکانتوس، گوش های پایین، پینه چین خورده، مال اکلوژن، شکاف یوولا، کام گوتیک، میکروگناتیا و میکروژنیا می باشد. قفسه سینه تیروئید با نوک سینه های هیپوپلاستیک با فاصله وسیع تشکیل می شود، جناغ جناغی در قسمت فوقانی بیرون زده و در قسمت پایین فرو می رود. حدود 20 درصد از بیماران آسیب شناسی نسبتاً شدید اسکلت دارند. شایع ترین بدشکلی قفسه سینه قیفی، کیفوز، اسکولیوز. کمتر - کاهش تعداد مهره های گردنی و همجوشی آنها، شبیه به ناهنجاری در سندرم کلیپل-فیل.

. فنوتیپ های سندرم نونان

بیماران مبتلا به سندرم نونان معمولا دارای موهای مجعد بور ضخیم با رشد غیرعادی در تاج سر، لکه های رنگدانه روی پوست، هیپرتریکوزیس، دژنراسیون صفحات ناخن، ناهنجاری در رویش و موقعیت دندان ها، تمایل به ایجاد اسکارهای کلوئیدی هستند. ، و افزایش کشش پوست. یک سوم بیماران دارای لنف ادم محیطی هستند، اغلب لنف ادم دست و پا در کودکان خردسال ظاهر می شود. یک علامت مکرر آسیب شناسی بینایی (نزدیک بینی، استرابیسم، اگزوفتالموس متوسط ​​و غیره) است. تأخیر رشد تقریباً در 75 درصد بیماران رخ می دهد، در پسران بارزتر است و معمولاً ناچیز است. عقب ماندگی رشد خود را در سالهای اول زندگی نشان می دهد، کمتر در زمان تولد کمبود اندکی در رشد و وزن وجود دارد. از ماه های اول زندگی کاهش اشتها وجود دارد. سن استخوان معمولاً از سن پاسپورت عقب است.

یکی از ویژگی های این سندرم کریپتورکیدیسم یک طرفه یا دو طرفه است که در 70-75٪ از بیماران مرد رخ می دهد؛ در بیماران بزرگسال، آزواسپرمی، الیگواسپرمی و تغییرات دژنراتیو در بیضه ها مشاهده می شود. با این وجود، بلوغ خود به خود و گاهی با تاخیر اتفاق می افتد. در دختران، اغلب تاخیر در شکل گیری قاعدگی وجود دارد، گاهی اوقات - بی نظمی قاعدگی. باروری ممکن است در هر دو جنس طبیعی باشد.

عقب ماندگی ذهنی در بیش از نیمی از بیماران، معمولا جزئی تشخیص داده می شود. ویژگی های رفتاری، بازداری، اختلال کمبود توجه اغلب ذکر شده است. گفتار معمولاً بهتر از سایر حوزه های فکری توسعه می یابد. میزان کاهش هوش با شدت اختلالات جسمی ارتباطی ندارد [Marincheva G.S.، 1988]. در موارد جداگانه، ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی (هیدروسفالوس، فتق نخاعی)، انفارکتوس ترومبوآمبولیک مغز، احتمالاً با هیپوپلازی عروقی همراه است.

ناهنجاری های اندام های داخلی در سندرم نونان کاملا مشخص است. معمول ترین آنها ناهنجاری های قلبی عروقی است: تنگی دریچه ای شریان ریوی (حدود 60٪ بیماران)، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (20-30٪)، ناهنجاری های ساختاری دریچه میترال، نقایص سپتوم دهلیزی، تترالوژی فالوت. کوآرکتاسیون آئورت تنها در بیماران مرد توصیف شده است.

در یک سوم بیماران، ناهنجاری های سیستم ادراری (هیپوپلازی کلیه ها، دو برابر شدن لگن، هیدرونفروز، مگاورتر و غیره) ثبت می شود.

اغلب، با سندرم نونان، افزایش خونریزی، به ویژه در طول مداخلات جراحی در حفره دهان و نازوفارنکس مشاهده می شود. نقایص انعقادی مختلفی یافت می شود: نارسایی سیستم پلاکتی، کاهش سطح فاکتورهای انعقادی، به ویژه XI و XII، افزایش زمان ترومبوپلاستین. گزارش هایی از ترکیب سندرم نونان با لوسمی و رابدومیوسارکوم وجود دارد که ممکن است نشان دهنده افزایش خفیف خطر بدخیمی در این بیماران باشد.

جدول 1 ویژگی های فنوتیپ در سندرم نونان را نشان می دهد که با افزایش سن بیمار تغییر می کند. جدول 2 همبستگی بین فنوتیپ و ژنوتیپ را در سندرم نونان نشان می دهد.

میز 1. ویژگی های معمولی صورت در بیماران مبتلا به سندرم نونان بر اساس سن

	پیشانی، صورت، مو	چشم ها	گوش ها	بینی	دهان	گردن
نوزاد*	پیشانی بلند، خط مو کم در ناحیه اکسیپیتال	هایپرتلوریسم، شکاف های کف دست، چین اپیکانتال	–	ریشه فرورفته کوتاه و پهن، نوک رو به بالا	فیتروم عمیق فرورفته، قله های پهن و بلند لبه سرخابی لب، میکروگناتیا	پوست اضافی در پشت سر
سینه (2 تا 12 ماهگی)	سر بزرگ، پیشانی بلند و بیرون زده	هایپرتلوریسم، پتوز یا افتادگی پلک ضخیم	–	ریشه فرورفته کوتاه و پهن	–	–
کودک (1-12 ساله)	ویژگی های خشن، صورت دراز	–	–	–	–	–
نوجوان (12-18 سال)	صورت میوپاتیک	–	–	پل بلند و نازک است	–	ایجاد چین آشکار گردن
بزرگسالان (بیش از 18 سال)	ویژگی های متمایز صورت اصلاح شده، پوست نازک و شفاف به نظر می رسد	–	–	چین بینی بیرون زده	–	–
تمام سنین	–	عنبیه آبی و سبز، ابروهای الماسی شکل	گوش‌های پایین و چرخش عقب با چین‌های ضخیم	–	–	–

* ویژگی ها ممکن است خفیف باشند یا وجود نداشته باشند.

جدول 2. ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ در سندرم نونان*

	سیستم قلبی عروقی	رشد	توسعه	پوست و مو	دیگر
PTPN11 (تقریباً 50%)	تنگی تنه ریوی بیشتر بیان می شود. کمتر - کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک و نقص سپتوم دهلیزی	رشد کمتر؛ غلظت کمتر IGF1	بیماران مبتلا به N308D و N308S کاهش خفیف یا هوش طبیعی دارند	–	دیاتز هموراژیک بارزتر و لوسمی میلومونوسیتی نوجوانان
SOS1 (تقریباً 10%)	نقص سپتوم دهلیزی کمتر	رشد بالاتر	کاهش کمتر در هوش، تاخیر در رشد گفتار	شبیه به سندرم صورت قلبی جلدی	–
RAF1 (تقریباً 10%)	کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک شدیدتر	–	–	خال های مادرزادی بیشتر، لنتیگو، نقاط کافه و لایت	–
کراس (<2%)	–	–	تاخیر شناختی شدیدتر	مشابه سندرم قلبی-پوستی-صورتی	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* درصدهای داخل پرانتز نسبت بیماران مبتلا به سندرم نونان است که دارای جهش هستند.

داده های حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و عملکردی

هیچ نشانگر بیوشیمیایی خاصی برای تشخیص سندرم نونان وجود ندارد. در برخی از بیماران، کاهش ترشح خودبه‌خودی هورمون رشد در شب با پاسخ طبیعی به آزمایش‌های محرک دارویی (کلوفلین و آرژنین)، کاهش سطح سوماتومدین-C و کاهش پاسخ سوماتومدین‌ها به تجویز دارو مشاهده می‌شود. هورمون رشد.

معیارهای تشخیص

تشخیص "سندرم نونان" بر اساس علائم بالینی انجام می شود، در برخی موارد تشخیص با نتایج یک مطالعه ژنتیکی مولکولی تایید می شود. معیارهای تشخیص سندرم شامل وجود چهره مشخص (با کاریوتایپ طبیعی) همراه با یکی از ویژگی های زیر است: بیماری قلبی، کوتاهی قد یا کریپتورکیدیسم (در پسران)، بلوغ تاخیری (در دختران). برای تشخیص آسیب شناسی قلبی عروقی، انجام یک معاینه اولتراسوند قلب با تعیین پویا اندازه حفره ها و دیواره های بطن ضروری است. تشخیص قبل از تولد این بیماری با کمک مانیتورینگ اولتراسوند امکان پذیر است که امکان تشخیص نقص و ناهنجاری های قلبی در ساختار گردن را فراهم می کند.

تشخیص های افتراقی

در دختران، تشخیص افتراقی در درجه اول با سندرم ترنر انجام می شود. تشخیص را می توان با بررسی سیتوژنتیک روشن کرد. علائم فنوتیپی سندرم نونان در تعدادی از بیماری‌های دیگر دیده می‌شود: سندرم ویلیامز، سندرم لئوپارد، دوبوویتز، سندرم کاردیوفاسیو-جلدی، کورنلیا دو لانگ، کوهن، روبینشتاین طیبی و غیره. شناسایی دقیق این بیماری‌ها تنها در صورت انجام امکان‌پذیر خواهد بود. مطالعات ژنتیک مولکولی هر سندرم با مواد بالینی قابل توجهی که در حال حاضر به طور فعال در حال توسعه است.

رفتار

درمان بیماران مبتلا به سندرم نونان با هدف از بین بردن نقایص سیستم قلبی عروقی، عادی سازی عملکردهای ذهنی، تحریک رشد و رشد جنسی انجام می شود. برای درمان بیماران مبتلا به دیسپلازی دریچه های شریان ریوی، در میان روش های دیگر، بالون valvuloplasty با موفقیت استفاده می شود. به منظور تحریک رشد ذهنی، از عوامل نوتروپیک و عروقی استفاده می شود. داروهایی با هدف تحریک رشد جنسی عمدتاً برای بیماران مبتلا به کریپتورکیدیسم تجویز می شوند. آماده سازی گنادوتروپین کوریونی در دوزهای سنی استفاده می شود. در سنین بالاتر - در صورت وجود هیپوگنادیسم - آماده سازی تستوسترون. در سال های اخیر، اشکال نوترکیب هورمون رشد انسانی در درمان بیماران مبتلا به سندرم نونان مورد استفاده قرار گرفته است. داده های بالینی با افزایش سطح سوماتومدین-C و پروتئین اتصال ویژه در طول درمان تأیید می شود. قد نهایی بیماران تحت درمان طولانی مدت هورمون رشد، در برخی موارد از میانگین قد اعضای خانواده بیشتر است.

پیش بینی برای زندگی با شدت آسیب شناسی قلبی عروقی تعیین می شود.

جلوگیری بیماری بر اساس داده های مشاوره ژنتیک پزشکی است.

مشاوره ژنتیک پزشکی

در مشاوره ژنتیک پزشکی باید از نوع توارث اتوزومال غالب و خطر بالای (50%) عود بیماری در خانواده با اشکال ارثی اقدام کرد. به منظور شناسایی ماهیت نوع وراثت، لازم است یک معاینه کامل از والدین انجام شود، زیرا این سندرم می تواند با حداقل علائم بالینی خود را نشان دهد. در حال حاضر، تشخیص ژنتیکی مولکولی بیماری توسعه یافته است و با تایپ کردن جهش در ژن‌های PTPN11، SOS1، RAF1، KRAS، NRAS و غیره در حال بهبود است. روش‌هایی برای تشخیص قبل از تولد این بیماری در حال توسعه است.

مشاهده بالینی

پسر G.، 9 ساله (عکس 3)، توسط متخصص ژنتیک با تشخیص آسیب شناسی کروموزومی؟، سندرم ویلیامز (یک فنوتیپ عجیب، ضخیم شدن کاسپ دریچه میترال، هیپرکلسمی هر 3 سال یک بار) در محل زندگی مشاهده شد. ?.

. ویژگی های فنوتیپ کودک مبتلا به سندرم نونان (اسکلت صورت کشیده با گونه های چاق، گردن کوتاه، چین های ناخنک روی گردن، بینی کوتاه شده با سوراخ های بینی باز به جلو، لب های پف کرده، چانه شیب دار، ضد مونگولوئید برش شقاق کف دست، مال اکلوژن، ماکروستومی)

شکایات کاهش حافظه، خستگی، کاهش نرخ رشد.

سابقه خانوادگی : والدین از نظر ملیت روسی هستند، از نظر خونی فامیل نیستند و خطرات شغلی ندارند، سالم هستند. قد پدر 192 سانتی‌متر، قد مادر 172 سانتی‌متر است.

تاریخچه زندگی و بیماری : پسری از حاملگی دوم (بارداری اول - m / a) که با تهدید وقفه همراه با پلی هیدرآمنیوس همراه بود. تولد اولین بار بود، به موقع، سریع، وزن تولد - 3400 گرم، طول - 50 سانتی متر. او بلافاصله فریاد زد، امتیاز آپگار - 7/9 امتیاز. در بدو تولد، متخصص نوزادان توجه خود را به فنوتیپ غیر معمول کودک جلب کرد، مطالعه کاریوتیپ را توصیه کرد، نتیجه 46، XY (کاریوتیپ طبیعی مرد) است. به کم کاری مادرزادی تیروئید مشکوک بود، مطالعه پروفایل تیروئید انجام شد، نتیجه وضعیت تیروئید طبیعی بود. علاوه بر این، کودک توسط یک متخصص ژنتیک با تشخیص احتمالی "سندرم ویلیامز" مشاهده شد. اوایل دوره پس از تولد - بدون ویژگی. رشد حرکتی بر اساس سن، اولین کلمات - تا سال، گفتار عبارتی - در 2 سال و 3 ماه.

در سن 8 سالگی، با یک متخصص غدد در مورد کاهش سرعت رشد، خستگی و کاهش حافظه مشورت کرد. معاینه اشعه ایکس از دست ها تاخیر متوسطی را در سن استخوانی (پیش از میلاد) نسبت به پاسپورت (پیش از میلاد معادل 6 سال) نشان داد. مطالعه پروفایل تیروئید افزایش متوسطی در هورمون محرک تیروئید با سطح طبیعی T4 آزاد و سایر شاخص‌ها را نشان داد. سونوگرافی غده تیروئید - بدون آسیب شناسی. هورمون درمانی و به دنبال آن مشاهده پویا تجویز شد.

با در نظر گرفتن نامشخص بودن تشخیص در محل سکونت، متخصص ژنتیک کودک را به مرکز مشاوره و تشخیصی منطقه ای مسکو برای کودکان ارجاع داد تا تشخیص را روشن کند.

داده های تحقیق عینی:

قد - 126 سانتی متر، وزن - 21 کیلوگرم.

رشد فیزیکی پایین تر از حد متوسط، هماهنگ است. Sds رشد مطابق با -1 است (عادی -2 + 2). ویژگی های فنوتیپ (عکس 3): اسکلت صورت کشیده با گونه های چاق، گردن کوتاه، چین های ناخنک روی گردن، رشد کم مو روی گردن، بینی کوتاه با سوراخ های بینی باز به جلو، لب های پف کرده، چانه شیب دار، ضد مونگولوئید برش شقاق کف دست، مال اکلوژن، ماکروستومی، هیپرتلوریسم نوک سینه، عدم تقارن قفسه سینه، سینداکتیلی پوستی ناقص انگشتان 2 یا 3 روی پاها، افزایش حرکت مفاصل بین فالانژیال، ناخن های شکننده و خشک. در اندام های داخلی - بدون ویژگی. رشد جنسی - Tanner I (که مربوط به دوره قبل از بلوغ است).

داده های حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و عملکردی:

تجزیه و تحلیل بالینی خون و ادرار هنجار است.

تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی خون - شاخص ها در محدوده طبیعی.

مشخصات تیروئید (TSH) - 7.5 μIU / ml (طبیعی - 0.4-4.0)، سایر شاخص ها طبیعی هستند.

هورمون سوماتوتروپیک (STH) - 7 نانوگرم در میلی لیتر (طبیعی - 7-10)، سوماتومدین-C - 250 نانوگرم در میلی لیتر (طبیعی - 88-360).

سونوگرافی غده تیروئید - بدون آسیب شناسی.

سونوگرافی اندام های داخلی - بدون ویژگی.

ECG - تاکی کاردی سینوسی، موقعیت طبیعی محور الکتریکی قلب.

EchoCG - MVP درجه 1 با حداقل نارسایی، ضخیم شدن میکسوماتوز کاسپ دریچه میترال، وتر اضافی در حفره بطن چپ.

R-graphy از ستون فقرات - اسکولیوز سمت راست ستون فقرات قفسه سینه، درجه I.

R-graphy از دست ها با گرفتن ساعد - سن استخوان 7-8 سال.

الگوهای EEG فعالیت صرع ثبت نشد.

MRI مغز - بدون تغییرات پاتولوژیک.

شنوایی - بدون آسیب شناسی.

تشخیص DNA: مطالعه ژنتیک مولکولی - هیچ حذفی از مکان های مورد مطالعه در ناحیه بحرانی کروموزوم 7 شناسایی نشد. جهش Gly434Ary (1230G>A) در اگزون یازدهم ژن SOS1 (تحلیل ژن PTPN11 - هیچ جهشی یافت نشد) یافت شد که برای سندرم نونان معمول است.

مشاوره تخصصی:

متخصص غدد- کم کاری تیروئید تحت بالینی، جبران ناقص دارویی.

اپتومتریست- آستیگماتیسم

متخصص مغز و اعصاب- دیستونی رویشی واکنش های عصبی

متخصص قلب و عروق- کاردیوپاتی عملکردی

جراح ارتوپد- نقض وضعیت بدن بدشکلی قفسه سینه.

متخصص ژنتیکسندرم نونان

با در نظر گرفتن فنوتیپ کودک، داده های تاریخچه، نتایج مطالعات تکمیلی، تشخیص سندرم نونان انجام شد که نتیجه یک مطالعه ژنتیکی مولکولی تایید شد.

بنابراین، مشاهدات بالینی ارائه شده پیچیدگی جستجوی تشخیصی افتراقی، نیاز به ادغام علائم فردی را در فنوتیپ کلی یک وضعیت پاتولوژیک خاص برای تشخیص به موقع و هدفمند انواع خاصی از بیماری های ارثی، و اهمیت روش های ژنتیکی مولکولی برای روشن کردن تشخیص. تشخیص به موقع، روشن شدن پیدایش هر سندرم از اهمیت ویژه ای برخوردار است، زیرا به شما امکان می دهد بهترین رویکرد را برای درمان این شرایط، پیشگیری از عوارض احتمالی (تا ناتوانی کودک) پیدا کنید. پیشگیری از عود بیماری های ارثی در خانواده های مبتلا (مشاوره ژنتیک پزشکی). این امر نیاز به پزشکان متخصصان مختلف را برای هدایت واضح جریان آسیب شناسی ارثی دیکته می کند.

کتابشناسی - فهرست کتب:

1. Baird P., De Jong B. Noonan's syndrome (فنوتیپ XX و XY Turner) در سه نسل از یک خانواده // J. Pediatr., 1972, vol. 80، ص. 110-114.
2. Hasegawa T.، Ogata T. و همکاران. کوآرکتاسیون آئورت و هوپوپلازی کلیه در پسری با ناهنجاری‌های سطحی ترنر/نونان و کاریوتیپ 46، XY: یک مدل بالینی برای اختلال احتمالی ژن(های) لنفوژنیک احتمالی برای کلاله‌های سوماتیک ترنر // هوم. ژنت.، 1996، ج. 97، ص. 564–567.
3. Fedotova T.V.، Kadnikova V.A. و همکاران تجزیه و تحلیل بالینی - مولکولی - ژنتیکی سندرم نونان. مواد کنگره ششم انجمن ژنتیک پزشکی روسیه. ژنتیک پزشکی، ضمیمه شماره 5، 1389، ص184.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. سندرم قلبی-فاسیو-جلدی: تظاهری از سندرم نونان؟ // برادر J. Dermatol., 1994, vol. 131، ص. 270-274.
5. مونیچی جی.، پاسکوینو A.M. و همکاران درمان هورمون رشد در سندرم نونان: گزارش چهار مورد که به قد نهایی رسیده اند // هورم. Res.، 1995، ج. 44، ص. 164-167.

اسکیزوفرنی یکی از مرموزترین و پیچیده ترین بیماری ها و از جهات مختلف است. تشخیص آن دشوار است - هنوز اتفاق نظری در مورد اینکه آیا این بیماری یک یا چند شبیه به یکدیگر است وجود ندارد. درمان آن دشوار است - اکنون فقط داروهایی وجود دارد که به اصطلاح را سرکوب می کنند. علائم مثبت (مانند هذیان)، اما آنها کمکی به بازگشت فرد به زندگی کامل نمی کنند. مطالعه اسکیزوفرنی دشوار است - هیچ حیوان دیگری به جز انسان از آن رنج نمی برد، بنابراین تقریباً هیچ مدلی برای مطالعه آن وجود ندارد. درک اسکیزوفرنی از دیدگاه ژنتیکی و تکاملی بسیار دشوار است - پر از تناقضاتی است که زیست شناسان هنوز نمی توانند آنها را حل کنند. با این حال، خبر خوب این است که در سال‌های اخیر بالاخره به نظر می‌رسد که همه چیز از پایه خارج شده است. قبلاً در مورد تاریخچه کشف اسکیزوفرنی و اولین نتایج مطالعه آن با روش های نوروفیزیولوژیک صحبت کرده ایم. این بار در مورد اینکه چگونه دانشمندان به دنبال علل ژنتیکی این بیماری هستند صحبت خواهیم کرد.

اهمیت این کار حتی در این نیست که تقریباً هر صدمین نفر روی کره زمین از اسکیزوفرنی رنج می‌برند، و پیشرفت در این زمینه حداقل باید به طور اساسی تشخیص را ساده کند، حتی اگر نمی‌توان فوراً یک داروی خوب ایجاد کرد. اهمیت تحقیقات ژنتیکی در این واقعیت نهفته است که آنها درک ما را از مکانیسم های اساسی توارث صفات پیچیده تغییر می دهند. اگر دانشمندان بتوانند درک کنند که چگونه یک بیماری پیچیده مانند اسکیزوفرنی می تواند در DNA ما "پنهان" شود، این به معنای یک پیشرفت اساسی در درک سازماندهی ژنوم خواهد بود. و اهمیت چنین کاری بسیار فراتر از روانپزشکی بالینی خواهد بود.

اول، چند واقعیت خام. اسکیزوفرنی یک بیماری روانی شدید، مزمن و ناتوان کننده است که معمولاً افراد را در سنین پایین مبتلا می کند. این بیماری حدود 50 میلیون نفر در سراسر جهان (کمی کمتر از 1٪ از جمعیت) را تحت تاثیر قرار می دهد. این بیماری با بی تفاوتی، عدم اراده، اغلب توهم، هذیان، اختلال در تفکر و گفتار و اختلالات حرکتی همراه است. علائم معمولا باعث انزوای اجتماعی و کاهش عملکرد می شود. افزایش خطر خودکشی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، و همچنین بیماری های جسمی همزمان، منجر به این واقعیت می شود که امید به زندگی کلی آنها 10-15 سال کاهش می یابد. علاوه بر این، بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی فرزندان کمتری دارند: مردان به طور متوسط ​​75 درصد، زنان - 50 درصد.

نیم قرن گذشته زمان پیشرفت سریع در بسیاری از زمینه های پزشکی بوده است، اما این پیشرفت به سختی بر پیشگیری و درمان اسکیزوفرنی تأثیر گذاشته است. آخرین اما نه کم اهمیت، این به این دلیل است که ما هنوز ایده روشنی در مورد نقض کدام فرآیندهای بیولوژیکی دلیل توسعه بیماری نداریم. این عدم درک به این معنی است که از زمان معرفی اولین داروی ضد روان پریشی کلرپرومازین (نام تجاری: آمینازین) به بازار بیش از 60 سال پیش، تغییر کیفی در درمان این بیماری ایجاد نشده است. همه داروهای ضد روان پریشی تایید شده در حال حاضر برای درمان اسکیزوفرنی (هر دو نوع معمولی، از جمله کلرپرومازین و غیر معمول) مکانیسم اصلی اثر یکسانی دارند: آنها فعالیت گیرنده های دوپامین را کاهش می دهند، که توهمات و هذیان ها را از بین می برد، اما، متأسفانه، تأثیر کمی بر منفی دارد. علائمی مانند بی تفاوتی، فقدان اراده، اختلالات فکری و غیره. ما حتی به عوارض جانبی اشاره نمی کنیم. یک ناامیدی رایج در تحقیقات اسکیزوفرنی این است که شرکت‌های دارویی مدت‌هاست بودجه داروهای ضد روان پریشی را قطع کرده‌اند، حتی با وجود افزایش تعداد کل آزمایش‌های بالینی. با این حال، امید برای روشن شدن علل اسکیزوفرنی از یک جهت غیرمنتظره ناشی شد - با پیشرفت بی سابقه ای در ژنتیک مولکولی همراه است.

مسئولیت جمعی

حتی اولین محققان اسکیزوفرنی متوجه شدند که خطر ابتلا به بیماری ارتباط نزدیکی با حضور بستگان بیمار دارد. تلاش برای ایجاد مکانیسم وراثت اسکیزوفرنی تقریباً بلافاصله پس از کشف مجدد قوانین مندل در همان آغاز قرن بیستم انجام شد. با این حال، بر خلاف بسیاری از بیماری های دیگر، اسکیزوفرنی نمی خواست در چارچوب مدل های ساده مندلی قرار بگیرد. علیرغم وراثت پذیری بالا، ارتباط آن با یک یا چند ژن ممکن نبود، بنابراین، تا اواسط قرن، به اصطلاح "سنتز" شروع به محبوبیت بیشتر و بیشتر کرد. نظریه های روان زایی توسعه بیماری در توافق با روانکاوی، که در اواسط قرن بسیار محبوب بود، این نظریه ها وراثت پذیری ظاهری اسکیزوفرنی را نه با ژنتیک، بلکه با ویژگی های تربیتی و جو ناسالم در خانواده توضیح دادند. حتی چیزی به نام «والدین اسکیزوفرنوژن» وجود داشت.

با این حال، این نظریه، با وجود محبوبیت آن، مدت زیادی دوام نیاورد. آخرین نکته در مورد این که آیا اسکیزوفرنی یک بیماری ارثی است، توسط مطالعات روان شناسی که قبلاً در دهه 60-70 انجام شده بود قرار داده شد. اینها عمدتاً مطالعات دوقلو و همچنین مطالعاتی بر روی کودکان خوانده بودند. ماهیت مطالعات دوقلوها مقایسه احتمال بروز برخی از علائم - در این مورد، توسعه بیماری - در دوقلوهای همسان و برادر است. از آنجایی که تفاوت در تأثیر محیط بر دوقلوها به همسان یا برادر بودن آنها بستگی ندارد، تفاوت در این احتمالات عمدتاً باید از این واقعیت ناشی شود که دوقلوهای همسان از نظر ژنتیکی یکسان هستند، در حالی که دوقلوهای همسان به طور متوسط ​​فقط نیمی از موارد مشترک را دارند. انواع ژن ها

در مورد اسکیزوفرنی، معلوم شد که همخوانی دوقلوهای همسان بیش از 3 برابر بیشتر از همخوانی دوقلوهای برادر است: برای اولی تقریبا 50 درصد و برای دومی - کمتر از 15 درصد است. این کلمات را باید به صورت زیر درک کرد: اگر یک برادر دوقلو همسان دارید که از اسکیزوفرنی رنج می برد، خود شما با احتمال 50 درصد بیمار خواهید شد. اگر شما و برادرتان دوقلوهای برادر هستید، خطر ابتلا به بیماری بیش از 15 درصد نیست. محاسبات نظری، که علاوه بر آن شیوع اسکیزوفرنی را در جمعیت در نظر می گیرد، سهم وراثت پذیری در توسعه بیماری را در سطح 70-80 درصد تخمین می زند. برای مقایسه، قد و شاخص توده بدنی تقریباً به همان شیوه به ارث می رسند - ویژگی هایی که همیشه مرتبط با ژنتیک در نظر گرفته شده اند. به هر حال، همانطور که بعداً مشخص شد، همین وراثت پذیری بالا مشخصه سه بیماری از چهار بیماری عمده روانی دیگر است: اختلال کمبود توجه، بیش فعالی، اختلال دوقطبی و اوتیسم.

نتایج مطالعات دوقلوها در مطالعه کودکانی که از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی متولد شده‌اند و در اوایل دوران نوزادی توسط والدین فرزندخوانده سالم به فرزندی گرفته شده‌اند، کاملاً تأیید شده است. مشخص شد که خطر ابتلای آنها به اسکیزوفرنی در مقایسه با کودکانی که توسط والدین اسکیزوفرنی بزرگ شده‌اند کاهش نمی‌یابد، که به وضوح نقش کلیدی ژن‌ها را در علت‌شناسی نشان می‌دهد.

و در اینجا به یکی از مرموزترین ویژگی های اسکیزوفرنی می رسیم. واقعیت این است که اگر به شدت ارثی است و در عین حال تأثیر بسیار منفی بر تناسب اندام ناقل دارد (به یاد داشته باشید که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی حداقل نیمی از افراد سالم فرزندان خود را به جای می گذارند)، پس چگونه می تواند حداقل در جمعیت باقی می ماند؟ این تضاد که از بسیاری جهات مبارزه اصلی بین نظریه های مختلف حول آن جریان دارد، «پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی» نامیده شده است.

تا همین اواخر، برای دانشمندان کاملاً نامشخص بود که چه ویژگی‌های خاصی از ژنوم بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، پیشرفت این بیماری را از پیش تعیین می‌کند. برای دهه‌ها، بحث‌های داغی وجود داشته است، نه حتی در مورد اینکه کدام ژن در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر می‌کند، بلکه در مورد اینکه «معماری» ژنتیکی کلی این بیماری چیست.

به معنای زیر است. ژنوم تک تک افراد بسیار شبیه به یکدیگر است و تفاوت آنها به طور متوسط ​​کمتر از 0.1 درصد نوکلئوتیدها است. برخی از این ویژگی های متمایز ژنوم در جمعیت بسیار گسترده است. به طور متعارف در نظر گرفته می شود که اگر در بیش از یک درصد افراد رخ دهد، می توان آنها را انواع رایج یا چندشکلی نامید. اعتقاد بر این است که این گونه های رایج بیش از 100000 سال پیش، قبل از اولین مهاجرت اجداد انسان مدرن از آفریقا، در ژنوم انسان ظاهر شده اند، بنابراین معمولاً در اکثر زیرجمعیت های انسانی یافت می شوند. به طور طبیعی، برای اینکه هزاران نسل در بخش قابل توجهی از جمعیت وجود داشته باشد، بیشتر پلی مورفیسم ها نباید برای ناقلان خود مضر باشند.

با این حال، در ژنوم هر یک از افراد ویژگی های ژنتیکی دیگری وجود دارد - جوان تر و نادرتر. اکثر آنها هیچ مزیتی برای حاملان ندارند، بنابراین فراوانی آنها در جمعیت، حتی اگر ثابت باشند، ناچیز باقی می ماند. بسیاری از این صفات (یا جهش ها) تأثیر منفی کم و بیش مشخصی بر تناسب اندام دارند، بنابراین به تدریج با انتخاب منفی حذف می شوند. در عوض، در نتیجه یک فرآیند جهش مداوم، سایر انواع مضر جدید ظاهر می شوند. در مجموع، فراوانی هر یک از جهش‌های جدید تقریباً هرگز از 0.1 درصد تجاوز نمی‌کند و چنین گونه‌هایی نادر نامیده می‌شوند.

بنابراین، معماری یک بیماری به این معنی است که کدام گونه‌های ژنتیکی - رایج یا نادر، دارای اثر فنوتیپی قوی، یا فقط کمی افزایش خطر ابتلا به یک بیماری - وقوع آن را از پیش تعیین می‌کنند. تا همین اواخر، بحث اصلی درباره ژنتیک اسکیزوفرنی حول همین موضوع بود.

تنها واقعیتی که با روش‌های ژنتیک مولکولی در مورد ژنتیک اسکیزوفرنی در یک سوم پایانی قرن بیستم ثابت شده است، پیچیدگی باورنکردنی آن است. امروزه واضح است که استعداد ابتلا به این بیماری با تغییر در ده ها ژن مشخص می شود. در عین حال، تمام "معماری های ژنتیکی" اسکیزوفرنی ارائه شده در این مدت را می توان در دو گروه ترکیب کرد: مدل "بیماری مشترک - انواع رایج" (CV) و مدل "بیماری مشترک - انواع نادر" (بیماری مشترک - انواع نادر، RV). هر یک از مدل ها توضیح خاص خود را از "پارادوکس تکاملی اسکیزوفرنی" ارائه کردند.

RV در مقابل رزومه

طبق مدل CV، بستر ژنتیکی اسکیزوفرنی مجموعه‌ای از صفات ژنتیکی است، یک پلی ژن، شبیه به آن چیزی که وراثت صفات کمی مانند قد یا وزن بدن را تعیین می‌کند. چنین پلی ژنی مجموعه ای از پلی مورفیسم ها است که هر یک از آنها فقط اندکی بر فیزیولوژی تأثیر می گذارد (به آنها "علت" می گویند، زیرا اگرچه به تنهایی نیستند، اما منجر به ایجاد بیماری می شوند). برای حفظ میزان بروز نسبتاً بالا مشخصه اسکیزوفرنی، لازم است که این پلی ژن از انواع رایج تشکیل شده باشد - از این گذشته، جمع آوری بسیاری از گونه های نادر در یک ژنوم بسیار دشوار است. بر این اساس، هر فرد ده ها گونه از این گونه پرخطر را در ژنوم خود دارد. در مجموع، همه گونه های علت، استعداد ژنتیکی (مسئولیت) هر فرد را در برابر بیماری تعیین می کنند. فرض بر این است که برای ویژگی های پیچیده کیفی، مانند اسکیزوفرنی، مقدار آستانه خاصی از استعداد وجود دارد و تنها افرادی که استعداد آنها از این مقدار آستانه بیشتر است، به این بیماری مبتلا می شوند.

مدل آستانه حساسیت به بیماری. یک توزیع نرمال از استعداد رسم شده بر روی محور افقی نشان داده شده است. افرادی که استعداد آنها بیش از مقدار آستانه است، به این بیماری مبتلا می شوند.

برای اولین بار، چنین مدل چند ژنی اسکیزوفرنی در سال 1967 توسط یکی از بنیانگذاران ژنتیک روانپزشکی مدرن، ایروینگ گوتسمن، ارائه شد که او نیز سهم قابل توجهی در اثبات ماهیت ارثی این بیماری داشت. از دیدگاه پیروان مدل CV، تداوم فراوانی زیاد انواع علل اسکیزوفرنی در جمعیت در طول نسل‌ها می‌تواند چندین توضیح داشته باشد. اولاً، هر یک از این گونه‌ها تأثیر نسبتاً جزئی بر فنوتیپ دارد، چنین گونه‌های «شبه خنثی» ممکن است برای انتخاب نامرئی باشند و در جمعیت‌ها رایج باقی بمانند. این به ویژه برای جمعیت هایی با اندازه موثر کم صادق است، جایی که تأثیر شانس کمتر از فشار انتخاب مهم نیست - این شامل جمعیت گونه های ما می شود.

از سوی دیگر، فرضیاتی در مورد حضور در مورد اسکیزوفرنی به اصطلاح مطرح شده است. متعادل کردن انتخاب، به عنوان مثال، تأثیر مثبت "چند شکلی های اسکیزوفرنی" بر ناقلان سالم. تصور آن چندان سخت نیست. به عنوان مثال، مشخص است که افراد اسکیزوئید با استعداد ژنتیکی بالا به اسکیزوفرنی (که در میان بستگان نزدیک بیماران تعداد زیادی از آنها وجود دارد) با افزایش سطح توانایی های خلاق مشخص می شود که ممکن است کمی سازگاری آنها را افزایش دهد (این قبلاً نیز وجود داشته است. در چندین اثر نشان داده شده است). ژنتیک جمعیت شرایطی را فراهم می کند که در آن تأثیر مثبت انواع علّی در ناقلین سالم ممکن است بر عواقب منفی برای آن دسته از افرادی که دارای تعداد زیادی از این «جهش های خوب» هستند، که منجر به ایجاد بیماری شده است، بیشتر باشد.

دومین مدل اساسی معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی مدل RV است. او پیشنهاد می کند که اسکیزوفرنی یک مفهوم جمعی است و هر مورد فردی یا سابقه خانوادگی این بیماری یک بیماری شبه مندلی جداگانه است که در هر مورد فردی با تغییرات منحصر به فرد در ژنوم همراه است. در این مدل، واریانت های ژنتیکی علّی تحت فشار انتخاب بسیار قوی هستند و به سرعت از جمعیت حذف می شوند. اما از آنجایی که تعداد کمی از جهش های جدید در هر نسل رخ می دهد، تعادل خاصی بین انتخاب و پیدایش انواع علّی برقرار می شود.

از یک طرف، مدل RV می‌تواند توضیح دهد که چرا اسکیزوفرنی به خوبی ارثی است، اما ژن‌های جهانی آن هنوز پیدا نشده است: از این گذشته، هر خانواده جهش‌های علّی خود را به ارث می‌برد و به سادگی هیچ ژن جهانی وجود ندارد. از سوی دیگر، اگر با این مدل هدایت می‌شویم، باید بپذیریم که جهش در صدها ژن مختلف می‌تواند منجر به فنوتیپ یکسان شود. به هر حال، اسکیزوفرنی یک بیماری شایع است و وقوع جهش های جدید نادر است. به عنوان مثال، داده های مربوط به توالی یابی سه قلوهای پدر-مادر-کودک نشان می دهد که در هر نسل، تنها 70 جانشینی تک نوکلئوتیدی جدید به ازای هر 6 میلیارد نوکلئوتید ژنوم دیپلوئید اتفاق می افتد، که به طور متوسط، تنها تعداد کمی از آنها از نظر نظری می توانند اثری داشته باشند. روی فنوتیپ و جهش انواع دیگر - یک اتفاق حتی نادرتر.

با این حال، برخی شواهد تجربی به طور غیرمستقیم از این مدل از معماری ژنتیکی اسکیزوفرنی حمایت می کنند. به عنوان مثال، در اوایل دهه 1990، کشف شد که حدود یک درصد از تمام بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یک ریزحذف در یکی از مناطق کروموزوم 22 داشتند. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، این جهش از والدین به ارث نمی رسد، بلکه رخ می دهد از نودر طول گامتوژنز از هر 2000 نفر یک نفر با این ریزحذف متولد می شود که منجر به انواع ناهنجاری ها در بدن می شود که به آن «سندرم دی جورج» می گویند. کسانی که از این سندرم رنج می برند با اختلال شدید عملکردهای شناختی و ایمنی مشخص می شوند، اغلب با هیپوکلسمی و همچنین مشکلات قلبی و کلیه همراه هستند. یک چهارم افراد مبتلا به سندرم دی جورج به اسکیزوفرنی مبتلا می شوند. وسوسه انگیز است که بگوییم سایر موارد اسکیزوفرنی به دلیل اختلالات ژنتیکی مشابه با پیامدهای فاجعه بار است.

مشاهده تجربی دیگری که به طور غیرمستقیم از این نقش حمایت می کند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی رابطه خطر ابتلا به بیماری با سن پدر است. بنابراین، طبق برخی داده‌ها، در بین افرادی که پدرشان در زمان تولد بالای 50 سال سن داشته‌اند، 3 برابر بیشتر از افرادی که پدرشان زیر 30 سال بوده‌اند، مبتلا به اسکیزوفرنی هستند. از نوجهش ها به عنوان مثال، چنین ارتباطی مدتهاست که برای موارد پراکنده بیماری ارثی دیگر (مونوژنیک) - آکندروپلازی ایجاد شده است. این همبستگی اخیراً توسط داده های توالی سه گانه فوق تأیید شده است: از نوجهش با سن پدر مرتبط است، اما نه با سن مادر. بر اساس محاسبات دانشمندان، یک کودک به طور متوسط ​​15 جهش از مادر بدون در نظر گرفتن سن او دریافت می کند و از پدر - اگر 20 ساله باشد 25، اگر 35 ساله باشد 55 و اگر بیش از 85 جهش داشته باشد. بالای 50 است. یعنی عدد از نوجهش در ژنوم کودک با هر سال زندگی پدر دو برابر افزایش می یابد.

به نظر می‌رسید که این داده‌ها با هم، نقش کلیدی را کاملاً واضح نشان می‌دهند از نوجهش در علت اسکیزوفرنی با این حال، وضعیت در واقع بسیار پیچیده تر بود. حتی پس از جدایی دو نظریه اصلی، برای چندین دهه ژنتیک اسکیزوفرنی راکد ماند. تقریباً هیچ مدرک قابل اعتماد قابل اعتمادی به نفع یکی از آنها به دست نیامده است. نه در مورد ساختار ژنتیکی کلی بیماری و نه در مورد انواع خاصی که بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می گذارد. یک جهش شدید در طول 7 سال گذشته رخ داده است و در درجه اول با پیشرفت های تکنولوژیکی همراه است.

به دنبال ژن

توالی یابی اولین ژنوم انسان، بهبود متعاقب آن در فناوری های توالی یابی، و سپس ظهور و معرفی گسترده توالی یابی با توان عملیاتی بالا در نهایت امکان دستیابی به درک کم و بیش کاملی از ساختار تنوع ژنتیکی در جمعیت انسانی را فراهم کرد. این اطلاعات جدید بلافاصله برای جستجوی تمام مقیاس برای تعیین کننده های ژنتیکی مستعد ابتلا به برخی بیماری ها، از جمله اسکیزوفرنی، مورد استفاده قرار گرفت.

مطالعات مشابه به این شکل ساختار یافته اند. ابتدا یک نمونه از افراد بیمار غیر مرتبط (مورد) و یک نمونه از افراد سالم غیر مرتبط (شاهد) با اندازه تقریباً یکسان جمع‌آوری می‌شوند. همه این افراد با وجود گونه های ژنتیکی خاصی تعیین می شوند - فقط در 10 سال گذشته، محققان این فرصت را دارند که آنها را در سطح کل ژنوم تعیین کنند. سپس فراوانی وقوع هر یک از واریانت‌های شناسایی شده بین گروه‌های افراد بیمار و گروه کنترل مقایسه می‌شود. اگر در همان زمان امکان یافتن یک غنی سازی آماری معنی دار از یک یا آن نوع دیگر در حامل ها وجود داشته باشد، به آن انجمن می گویند. بنابراین، در میان تعداد زیادی از انواع ژنتیکی موجود، آنهایی هستند که با پیشرفت بیماری مرتبط هستند.

معیار مهمی که اثر یک نوع مرتبط با بیماری را مشخص می کند، OD (نسبت شانس، نسبت خطر) است که به عنوان نسبت شانس بیمار شدن در ناقلین این نوع در مقایسه با افرادی که آن را ندارند تعریف می شود. اگر مقدار OD یک نوع 10 باشد، این به معنای زیر است. اگر یک گروه تصادفی از ناقلان واریانت و یک گروه مساوی از افرادی که این واریانت را ندارند در نظر بگیریم، معلوم می شود که در گروه اول 10 برابر بیشتر از گروه دوم بیماران وجود خواهد داشت. در عین حال، هرچه OD برای یک نوع مشخص به یک نزدیکتر باشد، نمونه بزرگتر مورد نیاز است تا به طور قابل اعتماد تایید شود که این ارتباط واقعاً وجود دارد - که این نوع ژنتیکی واقعاً بر توسعه بیماری تأثیر می گذارد.

چنین کارهایی اکنون تشخیص بیش از ده ها حذف و تکرارهای زیر میکروسکوپی مرتبط با اسکیزوفرنی را در سراسر ژنوم ممکن کرده است (آنها CNV نامیده می شوند - تغییرات تعداد کپی، یکی از CNV ها فقط باعث سندرم دی جورج می شود که قبلاً برای ما شناخته شده است). برای CNVهایی که مشخص شده است باعث اسکیزوفرنی می شوند، OD بین 4 تا 60 است. این مقادیر بالا هستند، اما به دلیل نادر بودن بسیار زیاد آنها، حتی در مجموع، همه آنها تنها بخش بسیار کوچکی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح می دهند. جمعیت چه چیزی مسئول ایجاد بیماری در دیگران است؟

پس از تلاش‌های نسبتا ناموفق برای یافتن CNV‌هایی که نه در چند مورد نادر، بلکه در بخش قابل‌توجهی از جمعیت باعث بیماری می‌شوند، حامیان مدل «جهش» امید زیادی به نوع دیگری از آزمایش داشتند. آن‌ها در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افراد سالم، نه حضور بازآرایی‌های ژنتیکی عظیم، بلکه توالی کامل ژنوم‌ها یا اگزوم‌ها (کل تمام توالی‌های کدکننده پروتئین) را مقایسه می‌کنند. چنین داده هایی که با استفاده از توالی یابی با توان بالا به دست می آیند، یافتن ویژگی های ژنتیکی کمیاب و منحصر به فرد را که با روش های دیگر قابل شناسایی نیستند، ممکن می سازد.

کاهش هزینه تعیین توالی در سال‌های اخیر امکان انجام آزمایش‌هایی از این نوع را بر روی نمونه‌های نسبتاً بزرگ از جمله چندین هزار بیمار و همین تعداد کنترل سالم در مطالعات اخیر ممکن کرده است. نتیجه چیست؟ افسوس، تا کنون تنها یک ژن پیدا شده است که در آن جهش های نادر به طور قابل اعتمادی با اسکیزوفرنی مرتبط است - این ژن است. SETD1A، کد کننده یکی از پروتئین های مهم در تنظیم رونویسی است. همانطور که در مورد CNV، مشکل در اینجا یکسان است: جهش در ژن SETD1Aنمی تواند بخش قابل توجهی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توضیح دهد، زیرا آنها به سادگی بسیار نادر هستند.

رابطه بین شیوع واریانت های ژنتیکی مرتبط (محور افقی) و تاثیر آنها بر خطر ابتلا به اسکیزوفرنی (OR). در طرح اصلی، مثلث های قرمز برخی از CNV های مرتبط با بیماری را نشان می دهند که تاکنون شناسایی شده اند، دایره های آبی SNP ها را از GWAS نشان می دهند. برش مناطقی از گونه های ژنتیکی نادر و مکرر را در مختصات یکسان نشان می دهد.

نشانه هایی وجود دارد که انواع نادر و منحصر به فرد دیگری نیز وجود دارد که بر استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد. و افزایش بیشتر نمونه ها در آزمایش ها با استفاده از توالی یابی باید به یافتن برخی از آنها کمک کند. با این حال، در حالی که مطالعه انواع نادر ممکن است هنوز اطلاعات ارزشمندی را به همراه داشته باشد (به ویژه این اطلاعات برای ایجاد مدل های سلولی و حیوانی اسکیزوفرنی مهم است)، اکثر دانشمندان اکنون توافق دارند که گونه های نادر فقط نقش کوچکی در وراثت بازی می کنند. اسکیزوفرنی و مدل CV در توصیف ساختار ژنتیکی بیماری بسیار بهتر است. اطمینان به صحت مدل CV اول از همه با توسعه مطالعات نوع GWAS حاصل شد که در قسمت دوم به تفصیل در مورد آن صحبت خواهیم کرد. به طور خلاصه، مطالعات از این نوع، تنوع ژنتیکی بسیار رایجی را که بخش بزرگی از وراثت پذیری اسکیزوفرنی را توصیف می کند، کشف کرده است، که وجود آن توسط مدل CV پیش بینی شده بود.

پشتیبانی اضافی برای مدل CV برای اسکیزوفرنی، رابطه بین سطح استعداد ژنتیکی به اسکیزوفرنی و به اصطلاح اختلالات طیف اسکیزوفرنی است. حتی محققان اولیه اسکیزوفرنی متوجه شدند که در میان بستگان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، اغلب نه تنها بیماران دیگر مبتلا به اسکیزوفرنی، بلکه شخصیت‌های «غیرعادی» با شخصیت‌های عجیب و غریب و علائم مشابه اسکیزوفرنی، اما کمتر مشخص هستند، وجود دارد. متعاقباً ، چنین مشاهداتی منجر به این مفهوم شد که مجموعه ای کامل از بیماری ها وجود دارد که با اختلالات کم و بیش مشخص در درک واقعیت مشخص می شود. این گروه از بیماری ها را اختلال طیف اسکیزوفرنی می نامند. علاوه بر اشکال مختلف اسکیزوفرنی، اینها شامل اختلالات هذیانی، اختلالات شخصیت اسکیزوتایپی، پارانوئید و اسکیزوئید، اختلال اسکیزوافکتیو و برخی آسیب شناسی های دیگر است. گوتسمن، با ارائه مدل چند ژنی خود از اسکیزوفرنی، پیشنهاد کرد که افرادی با مقادیر زیرآستانه استعداد ابتلا به این بیماری ممکن است آسیب‌شناسی‌های دیگری از طیف اسکیزوفرنی ایجاد کنند و شدت بیماری با سطح استعداد مرتبط است.

اگر این فرضیه درست باشد، منطقی است که فرض کنیم انواع ژنتیکی مرتبط با اسکیزوفرنی نیز در میان افراد مبتلا به اختلالات طیف اسکیزوفرنی غنی می شود. برای ارزیابی استعداد ژنتیکی هر فرد، از مقدار خاصی استفاده می شود که به آن سطح ریسک چند ژنی (Polygenic risk score) می گویند. سطح خطر چند ژنی، سهم کل همه انواع خطر رایج شناسایی شده در GWAS را که در ژنوم یک فرد خاص وجود دارد، در استعداد ابتلا به بیماری در نظر می گیرد. مشخص شد که همانطور که توسط مدل CV پیش‌بینی می‌شود، سطوح خطر چند ژنی نه تنها با خود اسکیزوفرنی (که بی‌اهمیت است)، بلکه با سایر بیماری‌های طیف اسکیزوفرنی، با انواع شدید اختلالات مربوط به سطوح بالاتر خطر چند ژنی مرتبط است.

و با این حال یک مشکل باقی می ماند - پدیده "پدران پیر". اگر بسیاری از شواهد تجربی از مدل چند ژنی اسکیزوفرنی حمایت می کنند، چگونه می توان با آن ارتباط طولانی مدت بین سن پدر شدن و خطر ابتلای کودکان به اسکیزوفرنی را تطبیق داد؟

یک بار توضیح ظریفی از این پدیده بر اساس مدل CV ارائه شد. گفته شده است که دیر پدر شدن و اسکیزوفرنی به ترتیب علت و معلول نیستند، بلکه دو پیامد یک علت مشترک، یعنی استعداد ژنتیکی پدران متاخر به اسکیزوفرنی هستند. از یک طرف، سطح بالایی از استعداد ابتلا به اسکیزوفرنی ممکن است در مردان سالم با پدر شدن بعدی مرتبط باشد. از سوی دیگر، واضح است که استعداد بالای پدر، احتمال ابتلای فرزندانش به اسکیزوفرنی را از پیش تعیین می کند. به نظر می رسد که ما می توانیم با دو همبستگی مستقل سروکار داشته باشیم، به این معنی که تجمع جهش در پیش سازهای اسپرم نر ممکن است تقریباً هیچ تأثیری بر ایجاد اسکیزوفرنی در فرزندان آنها نداشته باشد. نتایج مدل‌سازی اخیر، با در نظر گرفتن داده‌های اپیدمیولوژیک، و همچنین داده‌های مولکولی تازه در مورد فراوانی از نوجهش ها با این توضیح از پدیده «پدران پیر» تطابق خوبی دارند.

بنابراین، در حال حاضر می‌توانیم فرض کنیم که تقریباً هیچ استدلال قانع‌کننده‌ای به نفع مدل «جهش‌پذیر» RV اسکیزوفرنی وجود ندارد. بنابراین کلید اتیولوژی این بیماری در این است که مجموعه خاصی از پلی مورفیسم های رایج باعث اسکیزوفرنی مطابق با مدل CV می شود. اینکه ژنتیک دانان چگونه به دنبال این مجموعه هستند و آنچه قبلاً کشف کرده اند موضوع قسمت دوم داستان ما خواهد بود.

آرکادی گولوف

تمام پروتئین های بدن در DNA سلولی نوشته می شوند. فقط 4 نوع از بازهای نوکلئیک - و ترکیبات بی شماری از اسیدهای آمینه. طبیعت مطمئن شد که هر شکست حیاتی نباشد و مازاد بر آن باشد. اما گاهی اوقات تحریف هنوز هم وجود دارد. به آن جهش می گویند. این یک تخلف در ثبت کد DNA است.

مفید - نادر

بیشتر این تحریفات (بیش از 99٪) برای ارگانیسم منفی است، که نظریه تکامل را غیرقابل دفاع می کند. یک درصد باقیمانده قادر به ایجاد مزیت نیست، زیرا هر ارگانیسم جهش یافته فرزندی نمی دهد. در واقع، در طبیعت، همه حق تولید مثل ندارند. جهش سلولی بیشتر در مردان اتفاق می افتد - و همانطور که می دانید نرها بیشتر در طبیعت می میرند بدون اینکه فرزندی به دنیا بیاورند.

زنان مقصر هستند

با این حال، انسان یک استثنا است. در گونه ما، اغلب توسط رفتار غیر مسئولانه زنان ایجاد می شود. سیگار کشیدن، الکل، مواد مخدر، بیماری های مقاربتی - و عرضه محدود تخم مرغ، در معرض اثرات منفی از دوران کودکی. اگر برای مردان وجود داشته باشد، پس برای زنان، حتی یک لیوان کوچک می تواند باعث نقض شکل گیری صحیح تخم ها شود. در حالی که زنان اروپایی از آزادی لذت می برند، زنان عرب از خودداری می کنند - و فرزندان سالمی به دنیا می آورند.

درست املا نشده است

جهش یک تغییر دائمی در DNA است. این می تواند یک ناحیه کوچک یا یک بلوک کامل در کروموزوم را تحت تاثیر قرار دهد. اما حتی حداقل نقض کد DNA را تغییر می دهد و باعث سنتز اسیدهای آمینه کاملاً متفاوت می شود - بنابراین، کل پروتئین کدگذاری شده توسط این سایت غیرفعال خواهد بود.

سه نوع

جهش نقض یکی از انواع است - یا ارثی، یا جهش de novo، یا یک جهش محلی. در مورد اول اینطور است در مورد دوم نقض در سطح اسپرم یا تخمک و همچنین نتیجه قرار گرفتن در معرض عوامل خطرناک پس از لقاح است. عوامل خطرناک نه تنها عادت های بد، بلکه شرایط محیطی نامطلوب (از جمله تشعشع) نیز هستند. جهش de novo اختلالی در تمام سلول های بدن است، زیرا از یک منبع غیرطبیعی ناشی می شود. در حالت سوم، موضعی است، یا در مراحل اولیه رخ نمی دهد و بر تمام سلول های بدن تأثیر نمی گذارد، به احتمال زیاد برخلاف نوع اول و دوم اختلالات، به فرزندان منتقل نمی شود.

اگر مشکلاتی در مراحل اولیه بارداری ایجاد شود، اختلال موزاییک رخ می دهد. در این مورد، برخی از سلول ها تحت تاثیر این بیماری قرار می گیرند، برخی نه. با این گونه، احتمال زیادی وجود دارد که کودک زنده به دنیا بیاید. بیشتر اختلالات ژنتیکی قابل مشاهده نیست، زیرا در این حالت اغلب سقط جنین رخ می دهد. مادر اغلب حتی متوجه بارداری نمی شود، به نظر می رسد یک قاعدگی با تاخیر است. اگر جهش بی ضرر باشد و به طور مکرر اتفاق بیفتد، به آن پلی مورفیسم می گویند. گروه خونی و رنگ عنبیه از این طریق به وجود آمد. با این حال، پلی مورفیسم می تواند احتمال ابتلا به برخی بیماری ها را افزایش دهد.

اختلالات عصبی و روانی 13 درصد از بار جهانی بیماری را تشکیل می دهند که به طور مستقیم بیش از 450 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد. شیوع این اختلالات احتمالاً در نتیجه افزایش امید به زندگی در جمعیت همچنان رو به افزایش است. متأسفانه، تقریباً نیمی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در حال حاضر مراقبت های پزشکی مناسبی دریافت نمی کنند، تا حدی به این دلیل که علائم اولیه اسکیزوفرنی اغلب با علائمی که در سایر اختلالات روانپزشکی مشاهده می شود (مانند افسردگی روان پریشی یا اختلال دوقطبی) اشتباه گرفته می شود. سایر اختلالات مانند سندرم رت (RTT) و نوروفیبروماتوز نوع II (NF2) نیاز به رویکرد و درمان چند رشته ای در مراکز پزشکی تخصصی دارند. علاوه بر این، بیشتر این اختلالات پیچیده هستند که ناشی از تعامل عوامل ژنتیکی و محیطی است.

بر اساس داده های حاصل از مطالعات دوگانه، وراثت پذیری برخی از اختلالات روانپزشکی بالا است. این در مورد اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی با عوامل ارثی به ترتیب 90٪ و 80٪ صدق می کند. با این حال، این بیماری‌ها اغلب به‌عنوان موارد منفرد نیز رخ می‌دهند، و تنها یک کودک مبتلا از والدینی غیرمبتلا به دنیا می‌آید که سابقه خانوادگی ابتلا به این بیماری را ندارد. یکی از توضیحات احتمالی برای این پدیده، ظهور جهش است د نووجایی که جهش ها در طی اسپرم زایی یا اووژنز (جهش های خط ژرم) رخ می دهند و بنابراین در بیمار وجود دارند اما در والدین سالم قابل تشخیص نیستند. این مکانیسم ژنتیکی اخیراً در تبیین بخشی از مبنای ژنتیکی اختلالات عصبی رشدی مورد توجه قرار گرفته است.

با توجه به این واقعیت که تخمین زده می شود که ژنوم انسان حاوی حدود 22333 ژن باشد، بیش از 17800 ژن در مغز انسان بیان می شود. جهش‌هایی که تقریباً روی هر یک از این ژن‌ها تأثیر می‌گذارند، وقتی با عوامل محیطی ترکیب شوند، می‌توانند به اختلالات عصبی و روانی مغز کمک کنند. مطالعات اخیر تعدادی جهش سببی در ژن ها را شناسایی کرده و نقش مهمی را که ژنتیک در اختلالات عصبی و روانپزشکی ایفا می کند، نشان داده است. این مطالعات دخالت نادر (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 کیلوبایت تا چند مگابایت) که ممکن است در مناطق عاری از ژن رخ دهد، یا ممکن است یک ژن را تحت تاثیر قرار دهد، یا شامل مجموعه‌ای از ژن‌ها در علت ژنتیکی اوتیسم، اسکیزوفرنی، ناتوانی ذهنی، اختلال کمبود توجه و سایر اختلالات عصبی روانی باشد. .

مدتهاست که مشخص شده است که اختلالات عصبی و روانپزشکی در یک خانواده ظاهر می شوند که نشان دهنده وراثت با یک جزء ژنتیکی اصلی بیماری است. برای برخی از اختلالات عصبی، مانند NF2 یا RTT، یک علت ژنتیکی شناسایی شده است. با این حال، برای اکثریت قریب به اتفاق اختلالات عصبی و روانپزشکی، مانند اسکیزوفرنی، اوتیسم، اختلال دوقطبی، و سندرم پای بی قرار، علل ژنتیکی تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. پیشرفت‌های اخیر در فناوری‌های توالی‌یابی DNA، فرصت‌های جدیدی را برای درک ما از مکانیسم‌های ژنتیکی زیربنای این اختلالات باز کرده است. با استفاده از پلتفرم‌های توالی‌یابی DNA موازی عظیم (که «نسل بعدی» نیز نامیده می‌شود)، یک نمونه (آزمایش) می‌تواند به دنبال جهش در همه ژن‌های ژنوم انسان باشد.

ارزش شناخته شده د نووجهش (یعنی جهش اکتسابی در فرزندان) در اختلالات روانی مانند عقب ماندگی ذهنی (ID)، اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی. در واقع، در بسیاری از مطالعات ژنومی اخیر، تجزیه و تحلیل ژنوم افراد مبتلا و مقایسه با ژنوم والدین آنها نشان داده است که تغییرات کدگذاری و غیر کدگذاری نادر از نوبه طور قابل توجهی با خطر ابتلا به اوتیسم و ​​اسکیزوفرنی مرتبط است. پیشنهاد شده است که تعداد زیادی از موارد جدید این اختلالات تا حدی به دلیل جهش است نو،که می تواند تلفات آللی را به دلیل کاهش شدید ظرفیت تولید مثل جبران کند و در نتیجه میزان بالای این بیماری ها را حفظ کند. با کمال تعجب، جهش از نوبسیار رایج (در حدود 100 جهش جدید برای هر کودک)، با تنها تعداد کمی (به ترتیب یک کودک) در مناطق کدگذاری.

جهش ها از نوخارج از نواحی کد کننده، مانند نواحی پروموتر، اینترون یا بین ژنی نیز ممکن است با بیماری همراه باشد. با این حال، چالش این است که مشخص شود کدام یک از این جهش ها بیماریزا هستند.

هنگام ارزیابی بیماری زایی یک مورد مشاهده شده باید چندین خط اصلی شواهد در نظر گرفته شود د نووجهش: د نوونرخ جهش، عملکرد ژن، تاثیر جهش، و همبستگی های بالینی. اکنون سؤالات اصلی را می توان به صورت زیر فرموله کرد: چه تعداد ژن در اختلالات عصبی و روانی نقش دارند؟ چه مسیرهای ژنی خاصی درگیر هستند؟ عواقب جهش چیست؟ از نوبرای مشاوره ژنتیک؟ برای بهبود تشخیص و توسعه درمان باید به این سوالات پاسخ داده شود.

نقش جهش ها از نودر بیماری های انسانی به خوبی شناخته شده است، به ویژه در زمینه ژنتیک انکولوژیک و اختلالات غالب مندلی مانند سندرم های کابوکی و شینزل-گیدون. هر دوی این سندرم ها با ناتوانی شدید ذهنی و ناهنجاری های مادرزادی صورت مشخص می شوند و اخیراً مشخص شده است که ناشی از جهش است. از نوکه در ژن های MLL2و SETBP1، به ترتیب. اخیراً سندرز تحقیق کرده است و همکاران.، نیل و همکاران.، ای "رواک و همکاران. مشارکت را تایید کرد د نووجهش در علت اوتیسم هر مطالعه فهرستی از جهش ها را شناسایی کرد نو،در پروباندها وجود دارد، اما تنها چند ژن با چندین مورد شناسایی شده است از نو (CHD8، SCN2A، KATNAL2و NTNG1). برهمکنش پروتئین و آنالیزهای مبتنی بر مسیر از این مطالعات، رابطه معنی‌داری و مسیر بیولوژیکی مشترک بین ژن‌های حامل جهش را نشان داد. از نودر موارد اوتیسم شبکه های پروتئینی درگیر در بازسازی کروماتین، یوبی کوئیتیناسیون و رشد عصبی به عنوان اهداف بالقوه برای ژن های حساسیت به اوتیسم شناسایی شده اند. در نهایت، این مطالعات نشان می‌دهد که 1000 یا بیشتر ژن را می‌توان به عنوان ژن‌هایی که در آن‌ها می‌توانند به‌عنوان جهش‌های نفوذی که در ایجاد اوتیسم نقش دارند، تفسیر کرد.

پیشرفت‌های تکنولوژیکی در توالی‌یابی DNA اساساً مطالعه تغییرات ژنتیکی در ژنوم انسان را متحول کرده و شناسایی بسیاری از انواع جهش‌ها، از جمله جایگزینی‌های جفت پایه، درج‌ها/حذف‌ها، CNVs، وارونگی‌ها و بسط مجدد و همچنین شناسایی انواع جهش‌ها را ممکن ساخته است. آنهایی که جهش های سوماتیک و ژرمینی در نظر گرفته می شوند. نشان داده شده است که همه این نوع جهش ها در بیماری انسان نقش دارند. به نظر می‌رسد جهش‌های تک نوکلئوتیدی عمدتاً منشأ پدری دارند، در حالی که حذف‌ها ممکن است عمدتاً منشأ مادری داشته باشند. این را می توان با تفاوت بین گامتوژنز نر و ماده توضیح داد. به عنوان مثال، در مطالعه ای در مورد نوروفیبروماتوز، 16 جهش از 21 جهش شامل حذف هایی با منشاء مادری بود و 9 مورد از 11 جهش نقطه ای منشأ پدری داشتند.

انواع مختلفی از جهش ها می توانند از والدین به فرزند منتقل شوند یا به طور خود به خود به دست آیند. مکانیسم محرک دومی در سال های اخیر به دلیل اهمیت این نوع جهش در بیماری هایی مانند اسکیزوفرنی و اوتیسم مورد توجه قرار گرفته است. میزان جهش نو،به نظر می رسد که با سن پدر غالب است. این میزان در اینجا با افزایش سن پدر افزایش می‌یابد، احتمالاً به دلیل اثرات کاهش بازده تکثیر DNA یا مکانیسم‌های ترمیم که انتظار می‌رود با افزایش سن بدتر شود. بنابراین خطر ابتلا به این بیماری باید با افزایش سن پدر افزایش یابد. مشخص شده است که این در بسیاری از موارد از جمله سندرم کروزون، نئوپلازی غدد درون ریز متعدد نوع II و نوروفیبروماتوز نوع I رخ می دهد. اخیراً، O'Roak و همکاران. یک جزء پدری مشخص از 51 جهش را مشاهده کرد نو،در یک مطالعه توالی 188 والدین-کودکان مبتلا به اوتیسم پراکنده شناسایی شد. این نتایج مشابه نتایجی است که در گزارش های اخیر مشاهده شده است CNN n نووبا ناتوانی ذهنی این همبستگی را می توان با تعداد قابل توجهی تقسیمات سلولی میتوز در سلول های زایا یا اسپرماتوسیت ها قبل از میوز در طول زندگی مردان در مقایسه با آنچه در طول اووژنز در زنان رخ می دهد توضیح داد.

بر اساس تعداد ثابت تقسیمات سلولی که در اووژنز (تولد تا یائسگی) در مقایسه با اسپرم زایی (بلوغ تا پایان زندگی) رخ می دهد، جیمز اف. کرو محاسبه کرد که در سن 30 سالگی، میانگین تعداد تکرارهای کروموزوم از زیگوت تا تولید اسپرم 16.5 برابر بیشتر از تولید زیگوت تا تخم است.

موزاییک ژنتیکی به دلیل وقوع است از نوجهش های میتوزی، خود را خیلی زود در رشد جنین نشان می دهد و به عنوان وجود کلون های سلولی متعدد با یک ژنوتیپ خاص در یک فرد تعریف می شود. موزائیسیسم سوماتیک و ژرمینی وجود دارد، اما موزائیسیسم ژرمینی ممکن است انتقال آنچه را که می تواند با جهش منتقل شود تسهیل کند. از نوفرزندان

جهش‌های خود به خودی که در سلول‌های جسمی (در حین میتوز، پس از لقاح) رخ می‌دهند نیز می‌توانند در پیدایش بیماری‌های مرتبط با اختلالات رشدی نقش داشته باشند.