Ormoni e loro meccanismo d'azione. Regolazione delle funzioni vitali del corpo

L'azione degli ormoni si basa sulla stimolazione o inibizione della funzione catalitica di alcuni enzimi nelle cellule degli organi bersaglio. Questa azione può essere ottenuta attivando o inibendo gli enzimi esistenti. Inoltre, un ruolo importante appartiene adenosina monofosfato ciclico(cAMP) che è qui intermediario secondario(ruolo di primario

il mediatore è svolto dall'ormone stesso). È anche possibile aumentare la concentrazione degli enzimi accelerando la loro biosintesi attivando i geni.

Meccanismo d'azione degli ormoni peptidici e steroidei diverso. Ammine e ormoni peptidici non penetrano nella cellula, ma si uniscono sulla sua superficie a specifici recettori della membrana cellulare. Recettore legato a un enzima adenilato ciclasi. Il complesso dell'ormone con il recettore attiva l'adenilato ciclasi, che scompone l'ATP per formare cAMP. L'azione del cAMP si realizza attraverso una complessa catena di reazioni che portano all'attivazione di alcuni enzimi mediante la loro fosforilazione, e realizzano l'effetto finale dell'ormone (Fig. 2.3).

Riso. 2.4 Meccanismo d'azione ormoni steroidei IO- l'ormone entra nella cellula e si lega a un recettore nel citoplasma; II - il recettore trasporta l'ormone al nucleo; III - l'ormone interagisce reversibilmente con il DNA dei cromosomi; IV - l'ormone attiva il gene su cui si forma la matrice (informazione) RNA (mRNA); Il V-mRNA lascia il nucleo e avvia la sintesi di una proteina (solitamente un enzima) sui ribosomi; l'enzima realizza l'effetto ormonale finale; 1 - membrana cellulare, 2 - ormone, 3 - recettore, 4 - membrana nucleare, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - ribosoma, 8 - sintesi proteica (enzima).

ormoni steroidei, E Tz E T4(tiroxina e triiodotironina) sono liposolubili, quindi penetrano nella membrana cellulare. L'ormone si lega a un recettore nel citoplasma. Il risultante complesso ormone-recettore viene trasportato al nucleo cellulare, dove entra in un'interazione reversibile con il DNA e induce la sintesi di una proteina (enzima) o di più proteine. Attivando geni specifici in una determinata sezione del DNA di uno dei cromosomi, viene sintetizzata la matrice (informazione) RNA (mRNA), che passa dal nucleo al citoplasma, si attacca ai ribosomi e qui induce la sintesi proteica (Fig. 2.4 ).

A differenza dei peptidi che attivano gli enzimi, gli ormoni steroidei provocano la sintesi di nuove molecole enzimatiche. A questo proposito, gli effetti degli ormoni steroidei appaiono molto più lentamente dell'azione degli ormoni peptidici, ma di solito durano più a lungo.

2.2.5. Classificazione degli ormoni

Sulla base di criteri funzionali, ci sono tre gruppi di ormoni: 1) ormoni che influenzano direttamente l'organo bersaglio; questi ormoni sono chiamati effettore 2) ormoni, la cui funzione principale è la regolazione della sintesi e del rilascio di ormoni effettori;

questi ormoni sono chiamati tropico 3) ormoni prodotti cellule nervose E regolazione della sintesi e del rilascio degli ormoni dell'adenoipofisi; questi ormoni sono chiamati ormoni di rilascio, o liberine, se stimolano questi processi, o ormoni inibitori, statine, se hanno effetto opposto. La stretta connessione tra il sistema nervoso centrale e il sistema endocrino viene effettuata principalmente con l'aiuto di questi ormoni.

In un sistema complesso regolazione ormonale gli organismi si distinguono più o meno lunghe catene regolamento. Linea principale di interazioni: SNC → ipotalamo → ipofisi → periferico ghiandole endocrine. Tutti gli elementi di questo sistema sono uniti da feedback. La funzione di parte delle ghiandole endocrine non è sotto l'influenza regolatoria degli ormoni dell'adenoipofisi (ad esempio, ghiandole paratiroidi, pancreas, ecc.).

Ormoni secreti dalle ghiandole secrezione interna, si legano alle proteine ​​di trasporto del plasma o, in alcuni casi, vengono adsorbite sulle cellule del sangue e veicolate a organi e tessuti, influenzandone la funzione e il metabolismo. Alcuni organi e tessuti sono molto sensibili agli ormoni, così vengono chiamati organi bersaglio O tessuti–bersagli. Gli ormoni influenzano letteralmente tutti gli aspetti del metabolismo, delle funzioni e delle strutture del corpo.

Secondo i concetti moderni, l'azione degli ormoni si basa sulla stimolazione o inibizione della funzione catalitica di alcuni enzimi. Questo effetto si ottiene attivando o inibendo gli enzimi già esistenti nelle cellule accelerando la loro sintesi attivando i geni. Gli ormoni possono aumentare o diminuire la permeabilità delle membrane cellulari e subcellulari per enzimi e altre sostanze biologicamente attive, facilitando o inibendo così l'azione dell'enzima.

Esistono i seguenti tipi di meccanismo d'azione degli ormoni: membrana, membrana intracellulare e intracellulare (citosolico).

Meccanismo a membrana . L'ormone si lega alla membrana cellulare e nel sito di legame cambia la sua permeabilità al glucosio, agli amminoacidi e ad alcuni ioni. In questo caso, l'ormone agisce come effettore dei veicoli di membrana. L'insulina lo fa alterando il trasporto del glucosio. Ma questo tipo di trasporto di ormoni si verifica raramente in modo isolato. L'insulina, ad esempio, ha un meccanismo d'azione sia di membrana che intracellulare.

Meccanismo membrana-intracellulare . Secondo il tipo membrana-intracellulare agiscono ormoni che non penetrano nella cellula e quindi influenzano il metabolismo attraverso un mediatore chimico intracellulare. Questi includono ormoni proteici-peptidici (ormoni dell'ipotalamo, dell'ipofisi, del pancreas e delle ghiandole paratiroidi, tirocalcitonina ghiandola tiroidea); derivati ​​​​degli aminoacidi (ormoni del midollo surrenale - adrenalina e norepinefrina, ormoni tiroidei - tiroxina, triiodotironina).

Le funzioni dei messaggeri chimici intracellulari degli ormoni sono svolte da nucleotidi ciclici - ciclico 3 ׳ ,5׳ – adenosina monofosfato (cAMP) e ciclico 3 ׳ ,5׳ – guanosina monofosfato (cGMP), ioni calcio.

Gli ormoni influenzano la formazione di nucleotidi ciclici: cAMP - attraverso l'adenilato ciclasi, cGMP - attraverso la guanilato ciclasi.

L'adenilato ciclasi è incorporata nella membrana cellulare ed è costituita da 3 parti interconnesse: recettore (R), rappresentato da un insieme di recettori di membrana situati all'esterno della membrana, coniugante (N), rappresentato da una speciale proteina N situata nello strato lipidico di membrana, e catalitico (C), che è una proteina enzimatica, cioè l'adenilato ciclasi, che converte l'ATP (adenosina trifosfato) in cAMP.

L'adenilato ciclasi funziona secondo lo schema seguente. Non appena l'ormone si lega al recettore (R) e si forma un complesso ormone-recettore, si verifica la formazione del complesso N-proteina-GTP (guanosina trifosfato), che attiva la parte catalitica (C) dell'adenilato ceclasi. L'attivazione dell'adenilato ciclasi porta alla formazione di cAMP all'interno della cellula sulla superficie interna della membrana ATP.

Anche una sola molecola dell'ormone legata al recettore fa funzionare l'adenilato ciclasi. In questo caso, all'interno della cellula si formano 10-100 molecole di cAMP per molecola dell'ormone legato. L'adenilato ciclasi rimane attiva finché esiste il complesso ormone-recettore. La guanilato ciclasi funziona in modo simile.

Nel citoplasma della cellula ci sono protein chinasi inattive. I nucleotidi ciclici, cAMP e GMP, attivano le protein chinasi. Esistono protein chinasi cAMP-dipendenti e cGMP-dipendenti che vengono attivate dal loro nucleotide ciclico. A seconda del recettore di membrana che lega un determinato ormone, viene attivata l'adenilato ceclasi o la guanilato ceclasi e si forma rispettivamente cAMP o cGMP.

La maggior parte degli ormoni agisce attraverso il cAMP e solo l'ossitocina, la tirocalcitonina, l'insulina e l'adrenalina agiscono attraverso il cGMP.

Con l'aiuto di protein chinasi attivate, vengono effettuati due tipi di regolazione dell'attività enzimatica: attivazione di enzimi già esistenti mediante modifica covalente, cioè mediante fosforilazione; cambiamento nella quantità di proteina enzimatica a causa di un cambiamento nella velocità della sua biosintesi.

Effetto dei nucleotidi ciclici su processi biochimici si ferma sotto l'influenza di uno speciale enzima - fosfodiesterasi, che distrugge cAMP e cGMP. Un altro enzima - la fosfase fosfoproteica - distrugge il risultato dell'azione della protein chinasi, cioè scinde l'acido fosforico dalle proteine ​​​​enzimatiche, a seguito delle quali diventano inattive.

Ci sono pochissimi ioni di calcio all'interno della cellula, ma ce ne sono molti di più all'esterno della cellula. Provengono dall'ambiente extracellulare attraverso i canali del calcio nella membrana. Nella cellula, il calcio interagisce con la proteina legante il calcio calmodulina (CM). Questo complesso modifica l'attività degli enzimi, che porta a un cambiamento nelle funzioni fisiologiche delle cellule. Attraverso gli ioni calcio, agiscono gli ormoni ossitocina, insulina, prostaglandina F 2α. Pertanto, la sensibilità dei tessuti e degli organi agli ormoni dipende dai recettori di membrana e il loro effetto regolatore specifico è determinato da un mediatore intracellulare.

Meccanismo d'azione intracellulare (citosolico). . È caratteristico degli ormoni steroidei (corticosteroidi, ormoni sessuali - androgeni, estrogeni e gestageni). Gli ormoni steroidei interagiscono con i recettori situati nel citoplasma. Il risultante complesso ormone-recettore viene trasferito al nucleo e agisce direttamente sul genoma, stimolandone o inibendone l'attività, ad es. agisce sulla sintesi del DNA modificando la velocità di trascrizione e la quantità di RNA informativo (matrice) (mRNA). Un aumento o una diminuzione della quantità di mRNA influisce sulla sintesi proteica durante la traduzione, il che porta a un cambiamento nell'attività funzionale della cellula.

4 principali sistemi di regolazione metabolica: Centrale sistema nervoso(a causa della segnalazione attraverso impulsi nervosi e neurotrasmettitori); Sistema endocrino(con l'aiuto di ormoni sintetizzati nelle ghiandole e trasportati alle cellule bersaglio (in Fig. A); Sistemi paracrini e autocrini (con la partecipazione di molecole segnale secrete dalle cellule nello spazio intercellulare - eicosanoidi, istamine, ormoni gastrointestinali, citochine) (sulle figure B e C); Il sistema immunitario (attraverso proteine ​​specifiche - anticorpi, recettori T, proteine ​​del complesso di istocompatibilità.) Tutti i livelli di regolazione sono integrati e agiscono come un tutt'uno.

Il sistema endocrino regola il metabolismo attraverso gli ormoni. Ormoni (dr. - Greco ὁρμάω - eccitare, indurre) - - biologicamente attivi composti organici, che vengono prodotti in piccole quantità nelle ghiandole endocrine, svolgono la regolazione umorale del metabolismo e hanno una struttura chimica diversa.

Gli ormoni classici hanno una serie di caratteristiche: Distanza d'azione - sintesi nelle ghiandole endocrine e regolazione dei tessuti distanti Selettività d'azione Stretta specificità d'azione Azione a breve termine Agiscono a concentrazioni molto basse, sotto il controllo del sistema nervoso centrale e la regolazione della loro azione è svolta nella maggior parte dei casi dal tipo di feedback Agiscono indirettamente attraverso recettori proteici e sistemi enzimatici

Organizzazione della regolazione neuroormonale Esiste una rigida gerarchia o subordinazione degli ormoni. Il mantenimento del livello degli ormoni nel corpo nella maggior parte dei casi fornisce un meccanismo di feedback negativo.

Regolazione dei livelli ormonali nel corpo La modifica della concentrazione dei metaboliti nelle cellule bersaglio mediante un meccanismo di feedback negativo sopprime la sintesi ormonale, agendo sulle ghiandole endocrine o sull'ipotalamo. Ci sono ghiandole endocrine per le quali non esiste una regolazione da parte degli ormoni tropici: una coppia tiroide, midollo ghiandole surrenali, sistema renina-aldosterone e pancreas. Sono controllati da influenze nervose o dalla concentrazione di determinate sostanze nel sangue.

Classificazione degli ormoni secondo funzioni biologiche; secondo il meccanismo d'azione; Di struttura chimica; Si distinguono 4 gruppi: 1. Proteina-peptide 2. Ormoni-derivati ​​di aminoacidi 3. Ormoni steroidei 4. Eicosanoidi

1. Ormoni proteico-peptidici Ormoni dell'ipotalamo; ormoni ipofisari; ormoni pancreatici - insulina, glucagone; ormoni tiroidei e paratiroidei - rispettivamente calcitonina e ormone paratiroideo. Sono prodotti principalmente mediante proteolisi mirata. Ormoni poco tempo vita, hanno da 3 a 250 AMK residui.

Il principale ormone anabolico è l'insulina, il principale ormone catabolico è il glucagone

Alcuni rappresentanti degli ormoni proteici-peptidici: tiroliberina (piroglu-gis-pro-NN HH 22), insulina e somatostatina.

2. Ormoni - derivati ​​​​degli aminoacidi Sono derivati ​​dell'aminoacido - tirosina. Questi includono gli ormoni tiroidei - triiodotironina (II 33) e tiroxina (II 44), nonché adrenalina e norepinefrina - catecolamine.

3. Ormoni di natura steroidea Sintetizzati dal colesterolo (nella figura) Ormoni della corteccia surrenale - corticosteroidi (cortisolo, corticosterone) Ormoni della corteccia surrenale - mineralcorticoidi (andosterone) Ormoni sessuali: androgeni (19 "C") ed estrogeni ( 18 "Do" )

Eicosanoidi Il precursore di tutti gli eicosanoidi è acido arachidonico. Sono divisi in 3 gruppi: prostaglandine, leucotrieni, trombossani. Eicasonoidi - mediatori (ormoni locali) - un gruppo diffuso di sostanze di segnalazione che si formano in quasi tutte le cellule del corpo e hanno un breve raggio d'azione. In questo differiscono dagli ormoni classici sintetizzati in cellule speciali delle ghiandole endocrine. .

Caratteristica diversi gruppi eicasonoidi Prostaglandine (Pg) - sono sintetizzate in quasi tutte le cellule, ad eccezione degli eritrociti e dei linfociti. Esistono tali tipi di prostaglandine A, B, C, D, E, F. Le funzioni delle prostaglandine sono ridotte a un cambiamento nel tono della muscolatura liscia dei bronchi, genito-urinario e sistemi vascolari, tratto gastrointestinale, mentre la direzione dei cambiamenti è diversa a seconda del tipo di prostaglandine e delle condizioni. Influiscono anche sulla temperatura corporea. Le prostacicline sono una sottospecie delle prostaglandine (Pg I), ma hanno anche una funzione speciale: inibiscono l'aggregazione piastrinica e causano vasodilatazione. Sintetizzato particolarmente attivamente nell'endotelio dei vasi del miocardio, dell'utero, della mucosa gastrica. .

Trombossani e leucotrieni I trombossani (Tx) si formano nelle piastrine, ne stimolano l'aggregazione e ne provocano la costrizione piccoli vasi. I leucotrieni (Lt) sono sintetizzati attivamente nei leucociti, nelle cellule dei polmoni, della milza, del cervello e del cuore. Esistono 6 tipi di leucotrieni: A, B, C, D, E, F. Nei leucociti stimolano la mobilità, la chemiotassi e la migrazione cellulare verso il sito di infiammazione. Provocano anche la contrazione dei muscoli dei bronchi in dosi 100-1000 volte inferiori rispetto all'istamina.

Interazione degli ormoni con i recettori delle cellule bersaglio Per la manifestazione attività biologica il legame degli ormoni ai recettori dovrebbe portare alla formazione di un segnale che provoca una risposta biologica. Ad esempio: la ghiandola tiroidea è un bersaglio per la tireotropina, sotto l'influenza della quale aumenta il numero di cellule acinose, aumenta il tasso di sintesi degli ormoni tiroidei. Le cellule bersaglio riconoscono l'ormone corrispondente avendo il recettore corrispondente.

Caratteristiche generali dei recettori I recettori possono essere localizzati: - sulla superficie della membrana cellulare - all'interno della cellula - nel citoplasma o nel nucleo. I recettori sono proteine ​​che possono essere costituite da diversi domini. I recettori di membrana hanno un riconoscimento ormonale e un dominio di legame, transmembrana e domini citoplasmatici. Domini intracellulari (nucleari) di legame a un ormone, al DNA e alle proteine ​​che regolano la trasduzione.

Le fasi principali della trasmissione del segnale ormonale: attraverso i recettori di membrana (idrofobici) e intracellulari (idrofili). Questi sono i percorsi veloci e lenti.

Il segnale ormonale modifica la velocità di risposta dei processi metabolici: - modificando l'attività degli enzimi - modificando la quantità di enzimi. Secondo il meccanismo d'azione, gli ormoni si distinguono: - interagiscono con i recettori di membrana (ormoni peptidici, adrenalina, eicosanoidi) e - interagiscono con i recettori intracellulari (ormoni steroidei e tiroidei)

Trasmissione di un segnale ormonale attraverso recettori intracellulari per ormoni steroidei (ormoni della corteccia surrenale e ormoni sessuali), ormoni tiroidei (T 3 e T 4). Tipo di trasferimento lento.

Trasmissione di un segnale ormonale attraverso i recettori di membrana Il trasferimento di informazioni dal messaggero primario dell'ormone avviene attraverso il recettore. I recettori trasformano questo segnale in un cambiamento di concentrazione intermediari secondari, chiamati secondi messaggeri. L'accoppiamento del recettore con il sistema effettore avviene attraverso la proteina GG. meccanismo comune, attraverso il quale si realizzano gli effetti biologici è il processo di "fosforilazione - defosforilazione degli enzimi" meccanismi diversi trasmissione di segnali ormonali attraverso i recettori di membrana - adenilato ciclasi, guanilato ciclasi, sistemi di inositolo fosfato e altri.

Il segnale dell'ormone si trasforma in un cambiamento nella concentrazione dei messaggeri secondari - c. AMF, c. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NO.

Il sistema più comune per la trasmissione dei segnali ormonali attraverso i recettori di membrana è il sistema dell'adenilato ciclasi. Il complesso ormone-recettore è associato a una proteina G che ha 3 subunità (α, β e γ). In assenza dell'ormone, la subunità α è legata al GTP e all'adenilato ciclasi. Il complesso ormone-recettore porta alla scissione del dimero βγ da α GTP. La subunità α GTP attiva l'adenilato ciclasi, che catalizza la formazione di AMP ciclico (cAMP). C. L'AMP attiva la proteina chinasi A (PKA), che fosforila gli enzimi che modificano la velocità dei processi metabolici. Le protein chinasi distinguono tra A, B, C, ecc.

Adrenalina e glucagone, attraverso il sistema di trasduzione del segnale ormonale adenilato ciclasi, attivano la TAG lipasi ormone-dipendente degli adipociti. Si verifica quando il corpo è stressato (fame, prolungata lavoro muscolare, raffreddamento). L'insulina blocca questo processo. La proteina chinasi A fosforila la TAG lipasi e la attiva. La TAG lipasi scinde gli acidi grassi dai triacilgliceroli per formare glicerolo. Acido grasso ossidati e forniscono energia al corpo.

Trasmissione del segnale da adrenorecettori. AC, adenilato ciclasi, Pk. A, proteina chinasi A, Pk. C - proteina chinasi C, Fl. C - fosfolipasi C, Fl. A 2 - fosfolipasi A 2, Fl. D, fosfolipasi D; PC, fosfatidilcolina; PL, fosfolipidi; FA, acido fosfatidico; Ax. K - acido arachidonico, PIP 2 - fosfatidilinositolo bifosfato, IP 3 - inositolo trifosfato, DAG - diacilglicerolo, Pg - prostaglandine, LT - leucotrieni.

Gli adrenorecettori di tutti i tipi realizzano la loro azione attraverso le proteine ​​Gs. Le subunità α di questa proteina attivano l'adenilato ciclasi, che assicura la sintesi di c. AMP da ATP e attivazione di c. Proteina chinasi A AMP dipendente. La subunità ββ γ della proteina Gs attiva i canali Ca 2+ di tipo L ei canali maxi-K+. Sotto l'influenza di c. La protein chinasi A AMP-dipendente è una chinasi della catena leggera della miosina fosforilata e diventa inattiva, incapace di fosforilare le catene leggere della miosina. La fosforilazione della catena leggera si interrompe e la cellula muscolare liscia si rilassa.

Gli scienziati americani Robert Lefkowitz e Brian Kobilka sono stati premiati premio Nobel nel 2012 per comprendere i meccanismi di interazione tra i recettori dell'adrenalina e le proteine ​​G. Interazione del recettore beta-2 (contrassegnato in blu) con le proteine ​​G (contrassegnato in verde). I recettori accoppiati a proteine ​​G sono molto belli se consideriamo gli insiemi molecolari architettonici della cellula come capolavori della natura. Sono chiamati "sette eliche" perché sono impacchettati elicoidalmente membrana cellulare alla maniera di una serpentina di abete e “penetrate” in essa sette volte, esponendo in superficie una “coda”, capace di ricevere un segnale e trasmettere cambiamenti conformazionali all'intera molecola.

Le proteine ​​​​G (ing. proteine ​​​​G) sono una famiglia di proteine ​​​​correlate alle GTPasi e funzionano come intermediari nelle cascate di segnalazione intracellulare. Le proteine ​​G sono così chiamate perché usano la sostituzione del PIL nel loro meccanismo di segnalazione ( Colore blu) su GTP ( colore verde) come "interruttore" funzionale molecolare per regolare i processi cellulari.

Le proteine ​​​​G sono divise in due gruppi principali: eterotrimerico ("grande") e "piccolo". Le proteine ​​G eterotrimeriche sono proteine ​​con una struttura quaternaria, costituita da tre subunità: alfa (α), beta (β) e gamma (γ). Le piccole proteine ​​​​G sono proteine ​​​​di una catena polipeptidica, hanno un peso molecolare di 20-25 K. Sì, e appartengono alla superfamiglia Ras delle piccole GTPasi. La loro singola catena polipeptidica è omologa alla subunità α delle proteine ​​G eterotrimeriche. Entrambi i gruppi di proteine ​​G sono coinvolti nella segnalazione intracellulare.

L'adenosina monofosfato ciclico (AMP ciclico, c. AMP, c. AMP) è un derivato dell'ATP che funge da secondo messaggero nel corpo, utilizzato per la propagazione del segnale intracellulare di alcuni ormoni (ad esempio glucagone o adrenalina) che non possono passare attraverso il membrana cellulare. .

Ciascuno dei sistemi di trasmissione del segnale ormonale corrisponde a una certa classe di protein chinasi.L'attività delle protein chinasi di tipo A è regolata da c. AMP, proteina chinasi G - c. HMF. Ca 2+ - le protein chinasi dipendenti dalla calmodulina sono sotto il controllo della concentrazione di CA 2+. Le protein chinasi di tipo C sono regolate da DAG. Un aumento del livello di qualsiasi secondo messaggero porta all'attivazione di una certa classe di protein chinasi. Occasionalmente, una subunità del recettore di membrana può avere attività enzimatica. Ad esempio: recettore dell'insulina tirosina protein chinasi, la cui attività è regolata da un ormone.

L'azione dell'insulina sulle cellule bersaglio inizia dopo il suo legame con i recettori di membrana, mentre il dominio intracellulare del recettore ha attività tirosin-chinasica. La tirosina chinasi avvia i processi di fosforilazione delle proteine ​​intracellulari. L'autofosforilazione del recettore che si verifica in questo caso porta ad un aumento del segnale primario. Il complesso insulino-recettore può causare l'attivazione della fosfolipasi C, la formazione di secondi messaggeri di inositolo trifosfato e diacilglicerolo, l'attivazione della protein chinasi C, l'inibizione di c. AMF. Il coinvolgimento di diversi sistemi di secondi messaggeri spiega la diversità e le differenze negli effetti dell'insulina nei diversi tessuti.

Un altro sistema è il sistema messaggero della guanilato ciclasi. Il dominio citoplasmatico del recettore ha l'attività della guanilato ciclasi (enzima contenente eme). Molecole C. GTP può attivare i canali ionici o la protein chinasi GG, che fosforila gli enzimi. C. GMF controlla lo scambio idrico e il trasporto di ioni nei reni e nell'intestino e nel muscolo cardiaco funge da segnale di rilassamento.

sistema inositolo fosfato. Il legame di un ormone a un recettore provoca un cambiamento conformazionale nel recettore. Si verifica la dissociazione della proteina G-G e il PIL viene sostituito da GTP. La subunità α separata associata alla molecola GTP acquisisce affinità per la fosfolipasi C. Sotto l'azione della fosfolipasi-C, il lipide di membrana fosfatidilinositolo-4, 5-bisfosfato (FIF 2) viene idrolizzato e l'inositolo-1, 4, 5-trifosfato (IF 3 ) e diacilglicerolo (DAG). DAG è coinvolto nell'attivazione dell'enzima protein chinasi C (PKC). L'inositolo-1, 4, 5-trifosfato (IF 3) si lega a centri specifici del canale Ca 2+ della membrana ER, che porta a un cambiamento nella conformazione proteica e all'apertura del canale - Ca 2+ entra nel citosol . In assenza di IF3 nel citosol, il canale è chiuso.

I percorsi ormonali sono considerati come due possibilità alternative:

1) l'azione dell'ormone dalla superficie della membrana cellulare dopo il legame con uno specifico recettore di membrana e quindi l'avvio di una catena di trasformazioni biochimiche nella membrana e nel citoplasma (effetti degli ormoni peptidici e delle catecolamine);

2) l'azione dell'ormone penetrando nella membrana e legandosi al recettore citoplasmatico, dopodiché il complesso ormone-recettore penetra nel nucleo e negli organelli della cellula, dove realizza il suo effetto regolatore (ormoni steroidei, ormoni tiroidei).

Sistema guanilato ciclasi-cGMP

Sistema guanilato ciclasi-cGMP. L'attivazione della guanilato ciclasi di membrana non avviene sotto l'influenza diretta del complesso ormone-recettore, ma indirettamente attraverso il calcio ionizzato e i sistemi ossidanti delle membrane. Anche la tipica stimolazione dell'attività della guanilato ciclasi da parte dell'acetilcolina è realizzata indirettamente tramite Ca++. Attraverso l'attivazione della guanilato ciclasi, anche l'ormone natriuretico atriale, un atriopeptide, realizza l'effetto. Attivando la perossidazione, stimola biologicamente la gu-anilato ciclasi sostanza attiva (ormone tissutale) parete vascolare- fattore endoteliale rilassante. Sotto l'influenza della guanilato ciclasi, il cGMP viene sintetizzato dal GTP, che attiva le protein chinasi cGMP-dipendenti, che riducono il tasso di fosforilazione delle catene leggere della miosina nei muscoli lisci delle pareti dei vasi, portando al loro rilassamento. Nella maggior parte dei tessuti, gli effetti biochimici e fisiologici di cAMP e cGMP sono opposti. Esempi sono la stimolazione delle contrazioni cardiache sotto l'influenza del cAMP e la loro inibizione da parte del cGMP, la stimolazione della contrazione della muscolatura liscia intestinale da parte del cGMP e la soppressione del cAMP. cGMP svolge un ruolo nell'iperpolarizzazione dei recettori retinici sotto l'influenza dei fotoni luminosi. L'idrolisi enzimatica del cGMP viene effettuata utilizzando una specifica fosfodiesterasi.

BIGLIETTO N. 8

Il ruolo dell'ormone paratiroideo e della calcitonina nella regolazione dei livelli di calcio nel sangue. Origine chimica, meccanismi d'azione, organi bersaglio, effetti metabolici. Patologie associate a iper e ipofunzione di questi ormoni.

Paratormone- un polipeptide costituito da 84 residui amminoacidici, viene formato e secreto dalle ghiandole paratiroidi sotto forma di un proormone ad alto peso molecolare. Il proormone dopo aver lasciato le cellule subisce la proteolisi con la formazione dell'ormone paratiroideo. La produzione, la secrezione e la scissione idrolitica dell'ormone paratiroideo regolano la concentrazione di calcio nel sangue. Una sua diminuzione porta alla stimolazione della sintesi e del rilascio dell'ormone e una diminuzione provoca l'effetto opposto. L'ormone paratiroideo aumenta la concentrazione di calcio e fosfato nel sangue. Ormone paratiroideo agisce sugli osteoblasti, provocando un aumento della demineralizzazione ossea. Non solo l'ormone stesso è attivo, ma anche il suo peptide ammino-terminale (1-34 aminoacidi). Si forma durante l'idrolisi dell'ormone paratiroideo negli epatociti e nei reni. Di più minore è la concentrazione di calcio nel sangue. Negli osteoclasti vengono attivati ​​​​gli enzimi che distruggono l'intermedio osseo e nelle cellule dei tubuli prossimali dei reni viene inibito il riassorbimento inverso dei fosfati. L'assorbimento del calcio è migliorato nell'intestino.

Calcitonina- un ormone ad azione ipocalcemica, di natura peptidica, viene sintetizzato nelle cellule C (cellule parafollicolari) della ghiandola tiroidea. Alcuni è sintetizzato dai polmoni. Per la prima volta l'esistenza della calcitonina, che ha la capacità di mantenere un livello costante di calcio nel sangue, fu segnalata nel 1962 da D. Knopp, il quale riteneva erroneamente che questo ormone fosse sintetizzato dalle ghiandole paratiroidi.
I principali bersagli dell'ormone sono le ossa e i reni. Principale ruolo fisiologico la calcitonina serve a prevenire l'ipercalcemia, che è possibile quando il calcio entra nel corpo. Questa funzione è molto probabilmente svolta inibendo il rilascio di calcio dalle ossa.
La funzione principale di questo ormone è l'azione antagonista nei confronti dell'ormone paratiroideo (un ormone prodotto dalle ghiandole paratiroidi, che è anche coinvolto nella regolazione del metabolismo del calcio e aumenta il contenuto di calcio nel sangue. Vedi "Ormone paratiroideo"). L'azione della calcitonina e del paratormone sulle ossa è generalmente opposta, ma allo stesso tempo non è un ormone antiparatiroideo. Molto probabilmente, questi ormoni agiscono su diversi tipi di cellule nelle ossa.
La regolazione della sintesi della calcitonina è controllata dalla concentrazione di calcio nel sangue. Un aumento della concentrazione di calcio stimola la sintesi dell'ormone, una diminuzione porta a effetto schiena. L'azione della calcitonina si manifesta nell'inibizione dell'attività degli osteoclasti, una diminuzione del riassorbimento osseo, la prevenzione del rilascio di calcio dall'osso e, di conseguenza, una diminuzione del contenuto di calcio nel sangue. La calcitonina ha un effetto diretto sui reni, aumentando l'escrezione di calcio, fosforo e sodio sopprimendo il loro riassorbimento tubulare. La calcitonina inibisce l'assorbimento del calcio in intestino tenue.
IN pratica clinica determinazione del contenuto di calcitonina nel sangue può avere importanza per la diagnosi del carcinoma midollare della tiroide, poiché aumenta il suo contenuto in questa forma di cancro nel siero del sangue. Va tenuto presente che può verificarsi un aumento del contenuto di calcitonina nel sangue cancro ai polmoni e mammella e tumori di altre localizzazioni (tumore alla prostata). Un certo aumento del contenuto è possibile durante la gravidanza, il trattamento con estrogeni, la somministrazione di calcio, il sovradosaggio di vitamina D. Pertanto, la diagnosi viene effettuata tenendo conto di tutti metodi possibili esami.

organi bersaglio per PTH - ossa e reni. Nelle cellule dei reni e del tessuto osseo sono localizzati recettori specifici che interagiscono con l'ormone paratiroideo, a seguito dei quali viene avviata una cascata di eventi che porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi. All'interno della cellula aumenta la concentrazione di molecole di cAMP, la cui azione stimola la mobilizzazione degli ioni calcio dalle riserve intracellulari. Gli ioni calcio attivano chinasi che fosforilano proteine ​​specifiche che inducono la trascrizione di geni specifici.

iperparatiroidismo

A iperparatiroidismo primario il meccanismo di soppressione della secrezione dell'ormone paratiroideo in risposta all'ipercalcemia viene interrotto. Questa malattia si verifica con una frequenza di 1:1000. Le cause possono essere un tumore della ghiandola paratiroidea (80%) o un'iperplasia diffusa delle ghiandole, in alcuni casi, cancro paratiroideo (meno del 2%). L'eccessiva secrezione dell'ormone paratiroideo porta ad una maggiore mobilizzazione di calcio e fosfato dal tessuto osseo, aumento del riassorbimento di calcio ed escrezione di fosfato nei reni. Di conseguenza, si verifica ipercalcemia, che può portare a una diminuzione dell'eccitabilità neuromuscolare e ipotensione muscolare. I pazienti sviluppano generale e debolezza muscolare, affaticamento e dolore in alcuni gruppi muscolari, aumenta il rischio di fratture vertebrali, ossa della coscia e le ossa dell'avambraccio. Un aumento della concentrazione di ioni fosfato e calcio in tubuli renali può causare la formazione di calcoli renali e porta a iperfosfaturia e ipofosfatemia.

Iperparatiroidismo secondario avviene in cronico insufficienza renale e carenza di vitamina D 3 ed è accompagnata da ipocalcemia, associata principalmente a un ridotto assorbimento del calcio nell'intestino a causa dell'inibizione della formazione di calcitriolo da parte dei reni colpiti. In questo caso, aumenta la secrezione dell'ormone paratiroideo. Tuttavia livello elevato l'ormone paratiroideo non può normalizzare la concentrazione di ioni calcio nel plasma sanguigno a causa di una violazione della sintesi del calcitriolo e di una diminuzione dell'assorbimento del calcio nell'intestino. Insieme all'ipocalcemia, si osserva spesso l'iperfostatemia. I pazienti sviluppano danni scheletrici (osteoporosi) a causa della maggiore mobilizzazione del calcio dal tessuto osseo. In alcuni casi (con lo sviluppo di adenoma o iperplasia ghiandole paratiroidi) l'ipersecrezione autonomica dell'ormone paratiroideo compensa l'ipocalcemia e porta all'ipercalcemia ( iperparatiroidismo terziario).

Ipoparatiroidismo

Il sintomo principale dell'ipoparatiroidismo dovuto all'insufficienza ghiandole paratiroidi, ipocalcemia. Una diminuzione della concentrazione di ioni calcio nel sangue può causare disturbi neurologici, oftalmici e cardiovascolari, nonché lesioni tessuto connettivo. Un paziente con ipoparatiroidismo ha un aumento conduzione neuromuscolare, convulsioni toniche, convulsioni muscoli respiratori e diaframma, laringospasmo

Decifrare i meccanismi d'azione degli ormoni nel corpo animale offre l'opportunità di comprendere meglio i processi fisiologici: la regolazione del metabolismo, la biosintesi proteica, la crescita e la differenziazione dei tessuti.

Questo è importante anche da un punto di vista pratico, in connessione con l'aumento ampia applicazione naturali e sintetici farmaci ormonali in zootecnia e medicina veterinaria.

Attualmente ci sono circa 100 ormoni che si formano nelle ghiandole endocrine, entrano nel sangue e hanno un effetto versatile sul metabolismo nelle cellule, nei tessuti e negli organi. È difficile determinare tali processi fisiologici nel corpo che non sarebbero sotto l'influenza regolatoria degli ormoni. A differenza di molti enzimi che causano cambiamenti individuali e strettamente diretti nel corpo, gli ormoni hanno molteplici effetti sui processi metabolici e altro funzioni fisiologiche. Allo stesso tempo, nessuno degli ormoni, di regola, fornisce una regolazione completa singole funzioni. Ciò richiede l'azione di un certo numero di ormoni in determinata sequenza e interazione. Quindi, ad esempio, la somatotropina stimola i processi di crescita solo quando partecipazione attiva insulina e ormoni tiroidei. La crescita dei follicoli è fornita principalmente dalla follitropina e la loro maturazione e il processo di ovulazione vengono effettuati sotto l'influenza regolatoria della lutropina, ecc.

La maggior parte degli ormoni nel sangue sono associati ad albumine o globuline, il che impedisce loro di essere rapidamente distrutti dagli enzimi e mantiene la concentrazione ottimale di ormoni metabolicamente attivi nelle cellule e nei tessuti. Gli ormoni hanno un effetto diretto sul processo di biosintesi delle proteine. Gli ormoni steroidei e proteici (sesso, ormoni della tripla ipofisi) nei tessuti bersaglio provocano un aumento del numero e del volume delle cellule. Altri ormoni, come insulina, glucocorticoidi e mineralcorticoidi, influenzano indirettamente la sintesi proteica.

Primo collegamento azione fisiologica gli ormoni negli animali sono recettori sulle membrane cellulari. Nelle stesse celle, ci sono in gran numero diversi tipi; recettori specifici, con l'aiuto dei quali legano selettivamente le molecole di vari ormoni circolanti nel sangue. Per esempio, cellule adipose nelle loro membrane hanno recettori specifici per glucagone, lutropina, tireotropina, corticotropina.

A causa delle grandi dimensioni delle loro molecole, la maggior parte degli ormoni di natura proteica non possono penetrare nelle cellule, ma si trovano sulla loro superficie e, interagendo con i corrispondenti recettori, influenzano il metabolismo all'interno delle cellule. Quindi, in particolare, l'azione della tireotropina è associata alla fissazione delle sue molecole sulla superficie delle cellule tiroidee, sotto l'influenza della quale aumenta la permeabilità delle membrane cellulari per gli ioni sodio, e in loro presenza aumenta l'intensità dell'ossidazione del glucosio. L'insulina aumenta la permeabilità delle membrane cellulari nei tessuti e negli organi per le molecole di glucosio, il che aiuta a ridurne la concentrazione nel sangue e a passare nei tessuti. La somatotropina ha anche un effetto stimolante sulla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine ​​agendo sulle membrane cellulari.

Gli stessi ormoni possono influenzare processi metabolici nelle cellule dei tessuti in vari modi. Insieme al cambiamento di permeabilità membrane cellulari e membrane di strutture intracellulari per vari enzimi e altro sostanze chimiche, sotto l'influenza degli stessi ormoni, la composizione ionica del mezzo all'esterno e all'interno delle cellule, nonché l'attività di vari enzimi e l'intensità dei processi metabolici, possono cambiare.

Gli ormoni influenzano l'attività degli enzimi e l'apparato genico delle cellule non direttamente, ma con l'aiuto di mediatori (intermediari). Uno di questi mediatori è il 3′, 5′-adenosina monofosfato ciclico (AMP ciclico). L'AMP ciclico (cAMP) si forma all'interno delle cellule dall'acido adenosina trifosforico (ATP) con la partecipazione dell'enzima adenil ciclasi situato sulla membrana cellulare, che si attiva quando esposto agli ormoni corrispondenti. Sulle membrane intracellulari è presente un enzima fosfodiesterasi, che converte il cAMP in una sostanza meno attiva - 5'-adenosina monofosfato, e questo interrompe l'azione dell'ormone.

Quando una cellula è esposta a diversi ormoni che stimolano la sintesi di cAMP al suo interno, la reazione è catalizzata dalla stessa adenilciclasi, ma i recettori nelle membrane cellulari per questi ormoni sono strettamente specifici. Pertanto, ad esempio, la corticotropina colpisce solo le cellule della corteccia surrenale e la tireotropina - sulle cellule della ghiandola tiroidea, ecc.

Studi dettagliati hanno dimostrato che l'azione della maggior parte degli ormoni proteici e peptidici porta alla stimolazione dell'attività dell'adenilciclasi e ad un aumento della concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio, che è associata a un'ulteriore trasmissione di informazioni. effetti ormonali con la partecipazione attiva di un numero di protein chinasi. cAMP svolge il ruolo di mediatore intracellulare dell'ormone, fornendo un aumento dell'attività delle protein chinasi dipendenti da esso nel citoplasma e nei nuclei delle cellule. A loro volta, le protein chinasi cAMP-dipendenti catalizzano la fosforilazione delle proteine ​​del ribosoma, che è direttamente correlata alla regolazione della sintesi proteica nelle cellule bersaglio sotto l'influenza degli ormoni peptidici.

Ormoni steroidei, catecolamine, ormoni tiroidei, a causa delle piccole dimensioni delle molecole, attraversano la membrana cellulare ed entrano in contatto con i recettori citoplasmatici all'interno delle cellule. Successivamente, gli ormoni steroidei in combinazione con i loro recettori, che sono proteine ​​​​acide, passano nel nucleo cellulare. Si presume che gli ormoni peptidici, poiché i complessi ormone-recettore vengono scissi, influenzino anche recettori specifici nel citoplasma, nel complesso di Golgi e nell'involucro nucleare.

Non tutti gli ormoni stimolano l'attività dell'enzima adenilciclasi e ne aumentano la concentrazione nelle cellule. Alcuni ormoni peptidici, in particolare insulina, citocina, calcitonina, hanno un effetto inibitorio sull'adenilciclasi. Si ritiene che l'effetto fisiologico della loro azione sia dovuto non ad un aumento della concentrazione di cAMP, ma alla sua diminuzione. Allo stesso tempo, nelle cellule con sensibilità specifica a questi ormoni, aumenta la concentrazione di un altro nucleotide ciclico, il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Il risultato dell'azione degli ormoni nelle cellule del corpo dipende in ultima analisi dagli effetti di entrambi i nucleotidi ciclici - cAMP e cGMP, che sono mediatori intracellulari universali - mediatori di ormoni. Per quanto riguarda l'azione degli ormoni steroidei, che, in combinazione con i loro recettori, penetrano nel nucleo cellulare, il ruolo di cAMP e cGMP come mediatori intracellulari è considerato dubbio.

Molti, se non tutti, gli ormoni sono finiti effetto fisiologico manifestarsi indirettamente - attraverso un cambiamento nella biosintesi degli enzimi proteici. La biosintesi proteica è un complesso processo a più stadi effettuato con la partecipazione attiva dell'apparato genico delle cellule.

L'effetto regolatore degli ormoni sulla biosintesi proteica viene svolto principalmente stimolando la reazione dell'RNA polimerasi con la formazione di tipi di RNA ribosomiale e nucleare, nonché di RNA messaggero e influenzando attività funzionale ribosomi e altri collegamenti del metabolismo delle proteine. Specifiche protein chinasi nei nuclei cellulari stimolano la fosforilazione dei corrispondenti componenti proteici e la reazione della RNA polimerasi con la formazione di RNA messaggeri che codificano la sintesi proteica nelle cellule e negli organi bersaglio. Allo stesso tempo, i geni vengono derepressi nei nuclei delle cellule, che vengono rilasciati dall'effetto inibitorio di specifici repressori - proteine ​​​​nucleari dell'istone.

Gli ormoni come gli estrogeni e gli androgeni nei nuclei delle cellule si legano alle proteine ​​istoniche che reprimono i geni corrispondenti e quindi attivano l'apparato genico cellulare stato funzionale. Allo stesso tempo, gli androgeni influenzano l'apparato genico delle cellule meno degli estrogeni, il che è dovuto a una connessione più attiva di quest'ultimo con la cromatina e all'indebolimento della sintesi dell'RNA nei nuclei.

Insieme all'attivazione della sintesi proteica nelle cellule, viene effettuata la formazione di proteine ​​istoniche, che sono repressori dell'attività genica, e questo impedisce funzioni metaboliche nuclei e manifestazione eccessiva di stimolazione della crescita. Di conseguenza, i nuclei cellulari hanno un proprio meccanismo di regolazione genetica e mitotica del metabolismo e della crescita.

A causa dell'influenza degli ormoni sui processi anabolici nel corpo, la ritenzione aumenta nutrienti alimentazione e, di conseguenza, aumenta la quantità di substrati per il metabolismo interstiziale, i meccanismi di regolazione dei processi biochimici associati a più uso efficiente composti azotati e altri.

I processi di sintesi proteica nelle cellule sono influenzati dalla somatotropina, dai corticosteroidi, dagli estrogeni e anche dalla tiroxina. Questi ormoni stimolano la sintesi di vari RNA messaggeri e quindi migliorano la sintesi delle proteine ​​corrispondenti. Nei processi di sintesi proteica svolge un ruolo importante anche l'insulina, che stimola il legame degli RNA messaggeri ai ribosomi e, di conseguenza, attiva la sintesi proteica. Attivando l'apparato cromosomico delle cellule, gli ormoni influenzano l'aumento del tasso di sintesi proteica e la concentrazione di enzimi nelle cellule del fegato e di altri organi e tessuti. Tuttavia, il meccanismo dell'effetto degli ormoni sul metabolismo intracellulare non è stato ancora studiato a sufficienza.

L'azione degli ormoni, di regola, è strettamente correlata alle funzioni degli enzimi che forniscono processi biochimici nelle cellule, nei tessuti e negli organi. Gli ormoni sono coinvolti reazioni biochimiche come attivatori o inibitori specifici di enzimi, esercitando la loro influenza sugli enzimi assicurandone la connessione con vari biocolloidi.

Poiché gli enzimi sono corpi proteici, l'effetto degli ormoni sulla loro attività funzionale si manifesta principalmente influenzando la biosintesi degli enzimi e delle proteine ​​coenzimatiche cataboliche. Una delle manifestazioni dell'attività degli ormoni è la loro partecipazione all'interazione di un numero di enzimi in varie parti di reazioni e processi complessi. Come sapete, le vitamine svolgono un certo ruolo nella costruzione dei coenzimi. Si ritiene che anche gli ormoni svolgano un ruolo regolatore in questi processi. Ad esempio, i corticosteroidi influenzano la fosforilazione di alcune vitamine del gruppo B.

Per le prostaglandine, la loro alta attività fisiologica e molto bassa effetto collaterale. È ormai noto che le prostaglandine agiscono all'interno delle cellule come mediatori e giocano ruolo importante nell'implementazione dell'effetto degli ormoni. Allo stesso tempo, vengono attivati ​​​​i processi di sintesi dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che è in grado di trasmettere l'azione strettamente diretta degli ormoni. È possibile supporre che sostanze farmacologiche all'interno delle cellule agiscono a causa della produzione di specifiche prostaglandine. Ora in molti paesi si sta studiando il meccanismo d'azione delle prostaglandine a livello cellulare e molecolare, poiché uno studio completo dell'azione delle prostaglandine può consentire di influenzare intenzionalmente il metabolismo e altri processi fisiologici nel corpo animale.

Sulla base di quanto precede, si può concludere che gli ormoni hanno un effetto complesso e versatile nel corpo animale. La complessa influenza del nervoso e regolazione umorale assicura il corso coordinato di tutti i biochimici e processi fisiologici. Tuttavia, nei minimi dettagli, il meccanismo d'azione degli ormoni non è stato ancora sufficientemente studiato. Questo problema interessa molti scienziati ed è di grande interesse per la teoria e la pratica dell'endocrinologia, nonché per la zootecnia e la medicina veterinaria.