El principal mecanismo de acción de las hormonas es la fisiología. Mecanismos de acción de las hormonas.

Hay tres opciones posibles Mecanismo de acción de las hormonas.

Membrana o mecanismo local- radica en el hecho de que la hormona en el lugar de unión a la membrana celular cambia su permeabilidad a los metabolitos, por ejemplo, glucosa, aminoácidos y algunos iones. El suministro de glucosa y aminoácidos, a su vez, afecta procesos bioquímicos en la célula, y cambiar la distribución de iones a ambos lados de la membrana afecta el potencial eléctrico y la función de las células. El tipo de acción hormonal de membrana rara vez se encuentra de forma aislada. Por ejemplo, la insulina tiene un tipo de acción tanto de membrana (provoca cambios locales en el transporte de iones, glucosa y aminoácidos) como de membrana-intracelular.

Membrana intracelular el tipo de acción (o indirecta) es característico de las hormonas que no penetran en la célula y por tanto afectan el metabolismo a través de un mensajero químico intracelular, que es el representante autorizado de la hormona dentro de la célula. La hormona, a través de receptores de membrana, afecta la función de los sistemas de señalización (generalmente enzimas) que desencadenan la formación o entrada de mediadores intracelulares. Y estos últimos, a su vez, afectan la actividad y cantidad. diferentes enzimas y así cambiar el metabolismo en la célula.

Mecanismo citosólico La acción es característica de las hormonas lipófilas que pueden penetrar a través de la capa lipídica de la membrana hasta el interior de la célula, donde forman un complejo con los receptores citosólicos. Este complejo regula la cantidad de enzimas en la célula, influyendo selectivamente en la actividad de los genes de los cromosomas nucleares y, por lo tanto, cambiando el metabolismo y las funciones de la célula. Este tipo de acción hormonal se denomina directa, a diferencia de la acción intracelular de membrana, cuando la hormona regula el metabolismo sólo indirectamente, a través de intermediarios intracelulares.

Hormonas de las glándulas tiroides y paratiroides.

hormonas glándula tiroides

La glándula tiroides secreta dos grupos de hormonas con diferentes efectos sobre el metabolismo. El primer grupo son las yodotironinas: tiroxina y triyodotironina. Estas hormonas regulan el metabolismo energético e influyen en la división y diferenciación celular, determinando el desarrollo del organismo. Las yodotironinas actúan sobre muchos tejidos del cuerpo, pero sobre todo sobre los tejidos del hígado, corazón, riñones, músculos esqueléticos y en menor medida sobre el tejido adiposo y nervioso.

Con hiperfunción de la glándula tiroides (hipertiroidismo), se observa una formación excesiva de yodotironinas. Un rasgo característico La tirotoxicosis es la descomposición acelerada de carbohidratos y grasas (movilizadas a partir de depósitos de grasa). La rápida combustión de ácidos grasos, glicerol y productos de glucólisis requiere un gran consumo de oxígeno. Las mitocondrias aumentan de tamaño, se hinchan y cambian de forma. Por lo tanto, la tirotoxicosis a veces se denomina “enfermedad mitocondrial”. Externamente, el hipertiroidismo se manifiesta en forma de los siguientes síntomas: aumento del metabolismo basal, aumento de la temperatura corporal (aumento de la producción de calor), pérdida de peso, taquicardia grave, aumento de la excitabilidad nerviosa, ojos saltones, etc. Estos trastornos pueden aliviarse mediante extirpación quirúrgica. de parte de la glándula tiroides, o con la ayuda de medicamentos que suprimen su actividad.

Con hipofunción (hipotiroidismo) de la glándula tiroides hay una falta de yodotironinas. Hipotiroidismo temprano infancia En los niños se llama cretinismo o mixedema, y ​​en los adultos simplemente mixedema. El cretinismo se caracteriza por pronunciadas alteraciones físicas y retraso mental. Esto se explica por una disminución del efecto de las yodotironinas sobre la división y diferenciación celular, lo que conlleva un crecimiento lento y anormal. tejido óseo, diferenciación alterada de neuronas. En los adultos, el mixedema se manifiesta en una disminución del metabolismo basal y de la temperatura corporal, deterioro de la memoria, trastornos de la piel (sequedad, descamación), etc. En los tejidos del cuerpo se reduce el metabolismo de los carbohidratos y grasas y todos los procesos energéticos. El hipotiroidismo se elimina mediante el tratamiento con fármacos de yodotironina.

El segundo grupo incluye calciotonina (una proteína con un peso molecular de 30.000), regula el metabolismo fósforo-calcio, su acción se analiza a continuación.

Como resultado de la interacción con los receptores de las células diana, los efectos hormonales específicos pueden estar mediados por tres mecanismos principales, a saber:

1) influencia directa sobre los procesos de membrana;

2) sistemas de “segundos mensajeros” intracelulares;

3) acción sobre el núcleo celular.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que una hormona puede actuar a través de varios mecanismos diferentes. Se pueden distinguir varias hormonas. rápido(metabólico) y lento(crecimiento) impacto. Por ejemplo, la insulina causa en los músculos. cambios rápidos en el transporte y metabolismo de azúcares y aminoácidos y cambios lentos y a largo plazo en la síntesis y metabolismo de proteínas.

Para los efectos rápidos, el mecanismo es más bien la activación del aparato enzimático de las membranas celulares; los efectos lentos requieren la interacción del genoma nuclear.

2.2.1. Efectos directos de membrana

Las hormonas pueden tener un efecto directo sobre las membranas plasmáticas de las células:

a) cambiar la permeabilidad de las membranas a los iones o el transporte de ciertos compuestos (por ejemplo, el efecto de la insulina sobre el transporte de glucosa y aminoácidos a través de las membranas);

b) cambiar la estructura de la membrana (por ejemplo, abrir poros);

c) cambiar la actividad de los transportistas (por ejemplo, cambiando su conformación y afinidad por las sustancias transportadas);

d) estimular la formación de “poros” o “canales” específicos en la membrana;

e) activar “bombas” de membrana específicas, por ejemplo, la bomba de yoduro en las células tiroideas.

2.2.2. Activación de segundos mensajeros intracelulares.

El efecto biológico de las hormonas que interactúan con los receptores localizados en la membrana plasmática se lleva a cabo utilizando sustancias especiales: transmisores secundarios o mensajeros. Actualmente se sabe que al menos las siguientes sustancias pueden desempeñar el papel de mensajeros: adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) y guanosina-3',5'-monofosfato cíclico (cGMP), trifosfato de inositol, diacilglicerol, iones de calcio, eicosanoides y algunos otros factores de naturaleza desconocida.

Trabajo del c-AMP como mensajero..

C-AMP se forma en la célula bajo la influencia de la enzima. adenilato ciclasa de moléculas de ATP. Por tanto, el efecto principal de la hormona debe estar dirigido a cambiar la actividad de la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa consta de tres componentes: un receptor, una proteína reguladora y una subunidad catalítica, que están separados entre sí en el estado no estimulado. El receptor se encuentra en afuera membranas. La unidad reguladora está representada por una proteína g y se encuentra en superficie interior membrana de plasma. En ausencia de la hormona, está unida al difosfato de guanosina (PIB). Cuando una hormona actúa sobre la parte receptora, la subunidad se une al trifosfato de guanosita y se activa. La función de la hormona es reemplazar el complejo proteína g-PIB por el complejo proteína g-GTP. Como resultado, aumenta el contenido de c-AMP. El c-AMP resultante activa las proteínas quinasas. Cada molécula de proteína quinasa consta de dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. CAMP provoca la disociación de las subunidades de la proteína quinasa; las subunidades catalíticas libres pueden fosforilar sustratos proteicos específicos, realizando así los efectos intracelulares de las hormonas. (Tabla 4).

Tabla 3

Hormonas cuyos efectos sobre los tejidos están mediados por el AMPc.

Entonces: hormona + receptor ® activación de la adenilato ciclasa ® activación de la proteína quinasa ® fosforilación de proteínas → efectos intracelulares de la hormona.

GMP cíclico (cGMP)

CAMP se forma debido a la activación de la unidad catalítica de membrana, la guanil ciclasa. A diferencia de la adenilato ciclasa, la guanil ciclasa funciona simultáneamente como receptor y unidad catalítica. Ejemplos de hormonas que interactúan directamente con la guanil ciclasa de membrana y median sus efectos a través del GMPc son los péptidos natriuréticos auriculares y el óxido nítrico.

Fosfoinosítidos

Cuando una hormona se une a un receptor de membrana, se puede activar un sistema de segundos mensajeros formado a partir de fosfolípidos de membrana. El receptor, en tales casos, está en complejo con la proteína G y cuando el receptor interactúa con la hormona, se activa la enzima de membrana (fosfolipasa C). Al actuar sobre los fosfolípidos de membrana, concretamente el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP 2), esta enzima conduce a la formación trifosfato de inositol(SI 3) y diacilglicerol(DAG) (Figura 5). Estos compuestos actúan luego como segundos mensajeros, influyendo en los niveles de calcio intracelular.

Arroz. 5. Un ejemplo de activación de la fosfolipasa de membrana por una hormona.

La unión de una hormona a su receptor de membrana puede conducir a la activación de la fosfolipasa C de membrana (PLS), bajo cuya acción se forman trifosfato de inositol (IP 3) y diacilglicerol (DAG) a partir de difosfato de fosfaimdilinositol (PIP 2). IP3 mejora el movimiento de iones de calcio desde las reservas intracelulares hacia el citoplasma y DAG activa la proteína quinasa C (PKC).

El calcio, que se moviliza a partir de reservas sensibles a IF3, estimula su liberación de otras reservas intracelulares (insensibles a IF3), como resultado de lo cual una "onda" de este ion se propaga rápidamente por todo el citoplasma. Un aumento del nivel de calcio en el citoplasma significa la aparición de otro mediador intracelular, ya que los iones de calcio tienen numerosos efectos sobre los procesos metabólicos.

IP 3 produce otras formas fosforiladas de inositol, la mayoría de las cuales son inactivas, aunque algunas pueden potenciar los efectos intracelulares de IP 3.

FIF 2 también produce diacilglicerol(DAG), que activa la enzima de membrana proteína quinasa C (PKC). Esta enzima fosforila las proteínas intracelulares, que luego pueden influir en diversos procesos metabólicos (tanto en el citoplasma como en el núcleo), provocando la manifestación de efectos hormonales. La activación de la PKC por DAG también puede mejorar la actividad de la bomba de calcio membrana celular, lo que asegura la restauración del nivel inicial de calcio en el citoplasma.

El mensajero son los iones de calcio.

El proceso de activación de las proteínas quinasas también está asociado con la interacción de los iones de calcio con la proteína reguladora celular: la calmodulina. Normalmente, la calmodulina se encuentra en un estado inactivo y, por tanto, no puede ejercer su efecto regulador sobre las enzimas. En presencia de calcio, la calmodulina se activa, lo que da como resultado la activación de las proteínas quinasas, lo que posteriormente conduce a la fosforilación de proteínas.

El papel de la hormona en este caso es cambiar la permeabilidad de la membrana celular a los iones de calcio o liberar iones de calcio libres desde el interior de la célula.

depósito (Fig. 5).

nivel aumentado El calcio intracelular se elimina estimulando la bomba de calcio, que "bombea" calcio libre al líquido intercelular, reduciendo su nivel en la célula, como resultado de lo cual la calmodulina se inactiva y se restablece el estado de reposo funcional en la célula.

Entonces: hormona + receptor ® aumento del nivel de calcio en la célula ® activación de la calmodulina ® activación de la proteína quinasa ® fosforilación de la proteína reguladora ® efecto fisiológico.

Otros mensajeros.

El ácido araquidónico también puede ser mediador de la acción hormonal. La interacción de la hormona con el receptor promueve la destrucción de los fosfolípidos de membrana y una mayor formación de ácido araquidónico y prostaglandinas, que median el efecto hormonal.

La síntesis de prostaglandinas pasa por la formación de productos intermedios inestables, endoperóxidos, que sirven como precursores de otros compuestos biológicamente activos, los tromboxanos. Otras moléculas activas, las prostaciclinas, también se forman a partir de endoperóxidos.

El ácido araquidónico también es un precursor de otro grupo de compuestos activos: los leucotrienos, que se sintetizan en los leucocitos sanguíneos. A diferencia de las prostaglandinas y los tromboxanos, que actúan principalmente como mensajeros intracelulares, los leucotrienos y las prostaciclinas se liberan de las células a la sangre y pueden considerarse hormonas.

2.2.3. Acción sobre el núcleo celular.

Para la mayoría de los genes, regulado por hormonas, caracterizado por la presencia de secuencias de nucleótidos que actúan como elementos de unión a hormonas. Como resultado de la unión de la hormona al ADN objetivo, el proceso de transcripción cambia y, finalmente, se sintetiza la molécula de proteína deseada. También puede ocurrir represión transcripcional.

Hay dos etapas en el proceso de síntesis de proteínas que pueden verse influenciadas por las hormonas:

Transcripción de código de ADN a ARN;

Traducción del código de ARNm durante la síntesis de proteínas en los ribosomas.

Las hormonas tiroideas y esteroides, el cortisol y los estrógenos, estimulan la síntesis de proteínas en la etapa de transcripción. Otras hormonas que estimulan la síntesis de proteínas en la célula influyen en la síntesis de proteínas en la etapa de traducción.

4 sistemas principales de regulación metabólica: Central sistema nervioso(debido a la transmisión de señales a través de impulsos nerviosos y neurotransmisores); Sistema endocrino (con la ayuda de hormonas que se sintetizan en las glándulas y se transportan a las células diana (en la Fig. A); sistemas paracrino y autocrino (con la participación de moléculas de señalización secretadas por las células al espacio intercelular: eicosanoides, histaminas, gastrointestinales). hormonas, citocinas) (en las figuras B y C); El sistema inmune(a través de proteínas específicas: anticuerpos, receptores T, proteínas del complejo de histocompatibilidad). Todos los niveles de regulación están integrados y actúan como un todo.

El sistema endocrino regula el metabolismo a través de hormonas. Hormonas (griego antiguo ὁρμάω - excito, aliento) - - biológicamente activas compuestos orgánicos, que se producen en pequeñas cantidades en las glándulas. secreción interna, realizar regulación humoral metabolismo y tienen diferentes estructuras químicas.

Las hormonas clásicas tienen una serie de características: Distancia de acción: síntesis en las glándulas endocrinas y regulación de tejidos distantes Selectividad de acción Estricta especificidad de acción Corta duración de acción Actúan en concentraciones muy bajas, bajo el control del sistema nervioso central y La regulación de su acción se realiza en la mayoría de los casos según el tipo. comentario Actúa indirectamente a través de receptores proteicos y sistemas enzimáticos.

Organización de la regulación neurohormonal Existe una estricta jerarquía o subordinación de las hormonas. Mantener los niveles hormonales en el cuerpo en la mayoría de los casos proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa.

Regulación de los niveles hormonales en el cuerpo. Cambiar la concentración de metabolitos en las células diana a través de un mecanismo de retroalimentación negativa suprime la síntesis hormonal, actuando sobre las glándulas endocrinas o el hipotálamo. Hay glándulas endocrinas para las que no existe regulación por parte de hormonas trópicas: un par tiroides, médula suprarrenal, sistema renina-aldosterona y páncreas. Están controlados por influencias nerviosas o por la concentración de determinadas sustancias en la sangre.

Clasificación de hormonas según funciones biológicas; por mecanismo de acción; Por Estructura química; Hay 4 grupos: 1. Proteína-péptido 2. Hormonas derivadas de aminoácidos 3. Hormonas esteroides 4. Eicosanoides

1. Proteína - hormonas peptídicas Hormonas del hipotálamo; hormonas pituitarias; hormonas pancreáticas: insulina, glucagón; hormonas de las glándulas tiroides y paratiroides: calcitonina y hormona paratiroidea, respectivamente. Se producen principalmente mediante proteólisis dirigida. Las hormonas tienen una vida útil corta y tienen de 3 a 250 residuos de AMK.

La principal hormona anabólica es la insulina, la principal hormona catabólica es el glucagón.

Algunos representantes de las hormonas proteico-peptídicas: tiroliberina (pyroglu-his-pro-NN HH 22), insulina y somatostatina.

2. Las hormonas son derivados de aminoácidos: son derivados del aminoácido tirosina. Estos incluyen las hormonas tiroideas: triyodotironina (II 33) y tiroxina (II 44), así como adrenalina y norepinefrina, catecolaminas.

3. Hormonas de naturaleza esteroide Sintetizadas a partir del colesterol (en la Fig.) Hormonas de la corteza suprarrenal - corticosteroides (cortisol, corticosterona) Hormonas de la corteza suprarrenal - mineralocorticoides (andosterona) Hormonas sexuales: andrógenos (19 “C”) y estrógenos (18 "C" )

Eicosanoides El precursor de todos los eicosanoides es ácido araquidónico. Se dividen en 3 grupos: prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos. Los eikazonoides son mediadores (hormonas locales), un grupo generalizado de sustancias de señalización que se forman en casi todas las células del cuerpo y tienen un rango de acción corto. En esto se diferencian de las hormonas clásicas sintetizadas en células especiales de las glándulas endocrinas. .

Característica diferentes grupos eikasonoides Prostaglandinas (Pg): se sintetizan en casi todas las células, excepto los eritrocitos y los linfocitos. Se distinguen los siguientes tipos de prostaglandinas: A, B, C, D, E, F. Las funciones de las prostaglandinas se reducen a cambiar el tono de los músculos lisos de los bronquios, genitourinarios y sistemas vasculares, tracto gastrointestinal, mientras que la dirección de los cambios varía según el tipo de prostaglandinas y las condiciones. También afectan la temperatura corporal. Las prostaciclinas son un subtipo de prostaglandinas (Pg I), pero además tienen una función especial: inhiben la agregación plaquetaria y provocan vasodilatación. Se sintetizan de forma especialmente activa en el endotelio de los vasos del miocardio, el útero y la mucosa gástrica. .

Tromboxanos y leucotrienos Los tromboxanos (Tx) se forman en las plaquetas, estimulan su agregación y provocan la constricción de los vasos pequeños. Los leucotrienos (Lt) se sintetizan activamente en los leucocitos, en las células de los pulmones, el bazo, el cerebro y el corazón. Hay 6 tipos de leucotrienos: A, B, C, D, E, F. En los leucocitos, estimulan la motilidad, la quimiotaxis y la migración de las células al lugar de la inflamación. También provocan la contracción de los músculos bronquiales en dosis entre 100 y 1000 veces menores que la histamina.

Interacción de hormonas con receptores de células diana Para manifestación. actividad biológica La unión de hormonas a los receptores debería dar como resultado una señal que desencadene una respuesta biológica. Por ejemplo: la glándula tiroides es el objetivo de la tirotropina, bajo cuya influencia aumenta el número de células acinares y aumenta la tasa de síntesis de hormonas tiroideas. Las células diana distinguen la hormona correspondiente debido a la presencia del receptor correspondiente.

Características generales de los receptores Los receptores pueden ubicarse: - en la superficie de la membrana celular - en el interior de la célula - en el citosol o en el núcleo. Los receptores son proteínas que pueden constar de varios dominios. Los receptores de membrana tienen un dominio de unión y reconocimiento de hormonas, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. Intracelular (nuclear): dominios de unión a hormonas, dominios de unión a ADN y proteínas que regulan la transducción.

Las principales etapas de la transmisión de señales hormonales: a través de receptores de membrana (hidrófobos) e intracelulares (hidrófilos). Estas son las formas rápida y lenta.

La señal hormonal cambia la velocidad de los procesos metabólicos: - cambiando la actividad de las enzimas - cambiando la cantidad de enzimas. Según el mecanismo de acción, las hormonas se distinguen: - interactúan con receptores de membrana (hormonas peptídicas, adrenalina, eicosanoides) e - interactúan con receptores intracelulares (hormonas esteroides y tiroideas)

Transmisión de señales hormonales a través de receptores intracelulares de hormonas esteroides (hormonas adrenocorticales y hormonas sexuales), hormonas tiroideas (T 3 y T 4). Tipo de transmisión lenta.

Transmisión de una señal hormonal a través de receptores de membrana La transmisión de información del mensajero primario de la hormona se produce a través del receptor. Los receptores transforman esta señal en un cambio en la concentración de mensajeros secundarios, llamados segundos mensajeros. El acoplamiento del receptor con el sistema efector se realiza a través de la proteína GG. El mecanismo general mediante el cual se realizan los efectos biológicos es el proceso de "fosforilación - desfosforilación de enzimas". diferentes mecanismos transmisión de señales hormonales a través de receptores de membrana: sistemas de adenilato ciclasa, guanilato ciclasa, inositol fosfato y otros.

La señal de la hormona se transforma en un cambio en la concentración de mensajeros secundarios - c. FMA, c. GTP, SI 3, DAG, CA 2+, NO.

El sistema más común para transmitir señales hormonales a través de receptores de membrana es el sistema de adenilato ciclasa. El complejo hormona-receptor está asociado a una proteína G, que tiene 3 subunidades (α, β y γ). En ausencia de la hormona, la subunidad α se asocia con GTP y adenilato ciclasa. El complejo hormona-receptor conduce a la escisión del dímero βγ del α GTP. La subunidad α de GTP activa la adenilato ciclasa, que cataliza la formación de AMP cíclico (c. AMP). C. AMP activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila las enzimas que cambian la velocidad de los procesos metabólicos. Las proteínas quinasas se clasifican en A, B, C, etc.

La adrenalina y el glucagón, a través del sistema de transmisión de señales hormonales adenilato ciclasa, activan la lipasa TAG de adipocitos dependiente de hormonas. Ocurre cuando el cuerpo está estresado (ayuno, ejercicio prolongado). trabajo muscular, enfriamiento). La insulina bloquea este proceso. La proteína quinasa A fosforila la lipasa TAG y la activa. La lipasa TAG escinde los ácidos grasos de los triacilgliceroles para formar glicerol. Ácido graso Oxidar y proporcionar energía al cuerpo.

Transmisión de señales desde receptores adrenérgicos. AC – adenilato ciclasa, Pk. A – proteína quinasa A, Pk. C – proteína quinasa C, Florida. C – fosfolipasa C, Fl. A 2 – fosfolipasa A 2, Fl. D – fosfolipasa D, PC – fosfatidilcolina, PL – fosfolípidos, FA – ácido fosfatídico, Ach. K – ácido araquidónico, PIP 2 – bifosfato de fosfatidilinositol, IP 3 – trifosfato de inositol, DAG – diacilglicerol, Pg – prostaglandinas, LT – leucotrienos.

Los receptores adrenérgicos de todo tipo realizan su acción a través de las proteínas Gs. Las subunidades α de esta proteína activan la adenilato ciclasa, que asegura la síntesis de c en la célula. AMP a partir de ATP y activación de c. Proteína quinasa A dependiente de AMP. La subunidad ββ γ de la proteína Gs activa los canales de Ca 2+ de tipo L y los canales maxi-K+. Bajo la influencia de c. La proteína quinasa A dependiente de AMP fosforila la quinasa de cadena ligera de miosina y se vuelve inactiva, incapaz de fosforilar las cadenas ligeras de miosina. El proceso de fosforilación de cadenas ligeras se detiene y la célula del músculo liso se relaja.

Los científicos estadounidenses Robert Lefkowitz y Brian Kobilka recibieron el Premio Nobel en 2012 por comprender los mecanismos de interacción de los receptores de adrenalina con las proteínas G. Interacción del receptor beta-2 (indicado en azul) con proteínas G (indicadas en verde). Los receptores acoplados a proteína G son muy bellos si consideramos los conjuntos moleculares arquitectónicos de la célula como obras maestras de la naturaleza. Se llaman “semiespirales” porque están empaquetadas helicoidalmente en la membrana celular a la manera de una serpentina de árbol de Navidad y la “perforan” siete veces, exponiendo a la superficie una “cola” que es capaz de recibir una señal y transmitirla. cambios conformacionales en toda la molécula.

Las proteínas G son una familia de proteínas que pertenecen a las GTPasas y funcionan como intermediarias en cascadas de señalización intracelular. Las proteínas G se llaman así porque en su mecanismo de señalización utilizan la sustitución del GDP ( Color azul) a GTF ( color verde) como un “interruptor” funcional molecular para regular los procesos celulares.

Las proteínas G se dividen en dos grupos principales: heterotriméricas ("grandes") y "pequeñas". Las proteínas G heterotriméricas son proteínas de estructura cuaternaria, constituidas por tres subunidades: alfa (α), beta (β) y gamma (γ). Las proteínas G pequeñas son proteínas de una cadena polipeptídica, tienen un peso molecular de 20 a 25 k y pertenecen a la superfamilia Ras de GTPasas pequeñas. Su única cadena polipeptídica es homóloga a la subunidad α de las proteínas G heterotriméricas. Ambos grupos de proteínas G participan en la señalización intracelular.

El monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico, c. AMP, c. AMP) es un derivado del ATP que actúa como mensajero secundario en el organismo, utilizado para la distribución intracelular de señales de determinadas hormonas (por ejemplo, glucagón o adrenalina) que no pueden pasar. a través de la membrana celular. .

Cada uno de los sistemas de transmisión de señales hormonales corresponde a una clase específica de proteínas quinasas. La actividad de las proteínas quinasas de tipo A está regulada por c. AMP, proteína quinasa G - c. GMF. Ca 2+: las proteínas quinasas dependientes de calmodulina están controladas por la concentración de CA 2+. Las proteínas quinasas tipo C están reguladas por DAG. Un aumento en el nivel de cualquier segundo mensajero conduce a la activación de una determinada clase de proteínas quinasas. A veces, una subunidad del receptor de membrana puede tener actividad enzimática. Por ejemplo: el receptor de insulina tirosina proteína quinasa, cuya actividad está regulada por la hormona.

La acción de la insulina sobre las células diana comienza después de que se une a los receptores de membrana y el dominio intracelular del receptor tiene actividad tirosina quinasa. La tirosina quinasa desencadena la fosforilación de proteínas intracelulares. La autofosforilación resultante del receptor conduce a un aumento de la señal primaria. El complejo receptor de insulina puede provocar la activación de la fosfolipasa C, la formación de segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol, la activación de la proteína quinasa C, la inhibición de c. AMF. La participación de varios sistemas de segundos mensajeros explica la diversidad y diferencias en los efectos de la insulina en diferentes tejidos.

Otro sistema es el sistema mensajero de guanilato ciclasa. El dominio citoplasmático del receptor tiene actividad guanilato ciclasa (enzima que contiene hemo). Moléculas c. El GTP puede activar los canales iónicos o la proteína quinasa GG, que fosforilan las enzimas. C. El GMP controla el intercambio de agua y el transporte de iones en los riñones y los intestinos y sirve como señal de relajación en el músculo cardíaco.

Sistema de fosfato de inositol. La unión de una hormona a un receptor provoca un cambio en la conformación del receptor. Se produce la disociación de la proteína G-G y el GDP es reemplazado por GTP. La subunidad α separada asociada con la molécula de GTP adquiere afinidad por la fosfolipasa C. Bajo la acción de la fosfolipasa-C, el lípido de membrana fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato (PIP 2) se hidroliza y el inositol-1, 4, 5- Se forma trifosfato (IP 3) y diacilglicerol (DAG). DAG participa en la activación de la enzima proteína quinasa C (PKC). El inositol-1, 4, 5-trifosfato (IP 3) se une a centros específicos del canal Ca 2+ de la membrana del RE, esto conduce a un cambio en la conformación de las proteínas y la apertura del canal: Ca 2+ ingresa al citosol. En ausencia de IF en el citosol, el canal 3 está cerrado.

Mecanismo de acción de las hormonas.

Como se señaló anteriormente, las hormonas sirven como mensajeros químicos que transfieren información relevante (señal) desde el sistema nervioso central a lugares estrictamente definidos y altamente específicos. células diana órganos o tejidos relevantes.

Los centros de reconocimiento de las células diana a las que se une la hormona son muy específicos. receptores . El papel de tales receptores generalmente lo desempeñan las glicoproteínas, cuya especificidad está determinada por la naturaleza del componente carbohidrato. Los receptores de la mayoría de las hormonas (proteínas y derivados de aminoácidos) se encuentran en la membrana plasmática de las células.

Consideremos los principales eventos bioquímicos que aseguran la transferencia de señales desde el sistema nervioso central a órganos y tejidos.

Bajo la influencia de estímulos, surgen señales en el sistema nervioso central: impulsos nerviosos, que luego ingresan al hipotálamo o a través de médula espinal hacia la médula suprarrenal.

EN hipotálamo las primeras hormonas de acción “remota”, las llamadas neurohormonas o factores liberadores (del lanzamiento en inglés - lanzar). Las neurohormonas llegan entonces glándula pituitaria, donde regulan (fortalecen o inhiben) la secreción hormonas tropicales , que, a su vez, controlan los procesos de síntesis hormonal. glándulas periféricas .

La médula suprarrenal, bajo la influencia de señales del sistema nervioso central, libera adrenalina y una serie de otros sustancias hormonales. Así, el hipotálamo y la médula suprarrenal están bajo el control directo del sistema nervioso central, mientras que otras glándulas endocrinas están conectadas al sistema nervioso central sólo indirectamente a través de las hormonas del hipotálamo y la glándula pituitaria.

Como resultado de dicha transmisión, las glándulas endocrinas del cuerpo sintetizan hormonas específicas, que tienen un efecto regulatorio sobre varios órganos y tejidos corporales.

Tipos de interacciones entre glándulas endocrinas.

Existen interacciones complejas entre las glándulas endocrinas, entre las que se pueden distinguir los siguientes tipos principales:

1. Interacciones según el principio linea positiva o retroalimentación negativa . Por ejemplo, la hormona estimulante de la tiroides producida en la glándula pituitaria estimula la formación de hormonas tiroideas (relación directa positiva), pero un aumento en la concentración de hormonas tiroideas por encima de lo normal inhibe la formación. hormona estimulante de la tiroides glándula pituitaria (retroalimentación negativa).

2. Sinergismo y antagonismo influencias hormonales . Tanto la adrenalina, sintetizada por las glándulas suprarrenales, como el glucagón, secretado por el páncreas, provocan un aumento de la glucosa en sangre debido a la descomposición del glucógeno en el hígado (sinergismo). Entre el grupo de hormonas sexuales femeninas, la progesterona se debilita y los estrógenos mejoran las funciones contráctiles de los músculos uterinos (antagonismo).

Actualmente se conocen varios mecanismos de acción de las hormonas, los principales son los siguientes:

1) membrana ;

2) membrana intracelular (indirecto);

3) citosólico (derecho).

Consideremos brevemente las características de cada uno de los mecanismos de acción de las hormonas enumerados.

Mecanismo de diafragma rara vez se encuentra de forma aislada y radica en el hecho de que la hormona, debido a interacciones intermoleculares con la parte proteica receptora de la membrana celular y sus posteriores reordenamientos conformacionales, cambia (generalmente aumenta) la permeabilidad de la membrana para ciertas biopartículas (glucosa, amino ácidos, iones inorgánicos, etc.). En este caso, la hormona actúa como efector alostérico de los sistemas de transporte de la membrana celular. Luego, las sustancias que ingresan a la célula influyen en los procesos bioquímicos que ocurren en ella, por ejemplo, los iones cambian el potencial eléctrico de las células.

Mecanismo membrana-intracelular La acción es característica de las hormonas peptídicas y la adrenalina, que no pueden penetrar en la célula y afectar los procesos intracelulares a través de un intermediario químico, cuyo papel en la mayoría de los casos lo desempeñan los nucleótidos cíclicos: el 3,5"-AMP cíclico (cAMP). iones cíclicos 3,5" -GMP (cGMP) y Ca 2+.

Los nucleótidos cíclicos son sintetizados por la guanilato ciclasa y la adenilato ciclasa dependiente de calcio, que están incrustadas en la membrana y constan de tres fragmentos interconectados (Fig.): el receptor R de reconocimiento de la membrana externa, que tiene afinidad estereoquímica por esta hormona; una proteína N intermedia que tiene un sitio de unión y escisión de GDP; parte catalítica C, representada por la propia adenilato ciclasa, en cuyo centro activo puede ocurrir la siguiente reacción:

ATP = cATP + H 4 P 2 O 7

Cuando la hormona interactúa con el receptor, la conformación de la proteína N conjugada cambia y el GDP ubicado en la proteína inactiva es reemplazado por GTP. El complejo GTP-proteína N activa la adenilato ciclasa y desencadena la síntesis de AMPc a partir de ATP. La adenilato ciclasa se mantiene en estado activo mientras exista el complejo hormona-receptor. Debido a esto, la señal se multiplica: por cada molécula de hormona, se sintetizan entre 10 y 100 moléculas de AMPc dentro de la célula. También se logra un mecanismo similar a través de cGMP.

La influencia de los nucleótidos cíclicos en los procesos bioquímicos cesa bajo la acción de enzimas especiales: las fosfodiesterasas, que destruyen tanto los nucleótidos cíclicos como los compuestos formados como resultado de su acción: las fosfoproteínas. Las formas no cíclicas de AMP y GMP inactivan estos procesos.

Mecanismo citosólico La acción es característica de las hormonas, que son sustancias lipófilas que pueden penetrar en las células a través de la capa lipídica de la membrana (hormonas esteroides, tiroxina). Estas hormonas, al penetrar en la célula, forman complejos moleculares con receptores citoplásmicos de proteínas. Luego, como parte de complejos con proteínas de transporte especiales, la hormona se transporta al núcleo celular, donde provoca un cambio en la actividad genética, regulando los procesos de transcripción o traducción.

Así, mientras las hormonas peptídicas influyen en los acontecimientos postsintéticos, las hormonas esteroides influyen en el genoma de la célula.

Actualmente, se distinguen las siguientes opciones para la acción de las hormonas:

1. hormonal o hemocrino, aquellos. acción a una distancia considerable del lugar de formación;
2. isocrino o local, Cuando Sustancia química, sintetizado en una célula, actúa sobre una célula ubicada en estrecho contacto con la primera, y la liberación de esta sustancia se realiza en el líquido intersticial y en la sangre;
3. neurocrino o neuroendocrino (sináptico y no sináptico), la acción cuando se libera una hormona de terminaciones nerviosas, realiza la función de un neurotransmisor o neuromodulador, es decir una sustancia que cambia (generalmente mejora) la acción de un neurotransmisor;
4. paracrino- un tipo de acción isocrina, pero en este caso la hormona formada en una célula ingresa al líquido intercelular y afecta a varias células ubicadas muy cerca;
5. yuxtacrino– un tipo de acción paracrina, cuando la hormona no ingresa al líquido intercelular y la señal se transmite a través de membrana de plasma otra celda ubicada cerca;
6. autocrino Acción cuando una hormona liberada por una célula tiene un efecto sobre la misma célula, cambiándola. actividad funcional;
7. solinocrino una acción cuando una hormona de una célula ingresa a la luz del conducto y así llega a otra célula, ejerciendo sobre ella un efecto específico (por ejemplo, algunas hormonas gastrointestinales).

La síntesis de hormonas proteicas, al igual que otras proteínas, está bajo control genético, y las células típicas de los mamíferos expresan genes que codifican entre 5.000 y 10.000 varias proteínas y algunas células altamente diferenciadas: hasta 50.000 proteínas. Toda síntesis de proteínas comienza con transposición de segmentos de ADN, entonces transcripción, procesamiento postranscripcional, traducción, procesamiento postraduccional y modificación. Muchas hormonas polipeptídicas se sintetizan en forma de grandes precursores: prohormonas(proinsulina, proglucagón, proopiomelanocortina, etc.). La conversión de prohormonas en hormonas se produce en el aparato de Golgi.

Existen dos mecanismos principales de acción hormonal a nivel celular:
1. Realización del efecto desde la superficie exterior de la membrana celular.
2. El efecto se produce después de que la hormona penetra en la célula.

1) Realización del efecto desde la superficie exterior de la membrana celular.

En este caso, los receptores se encuentran en la membrana celular. Como resultado de la interacción de la hormona con el receptor, se activa la enzima de membrana adenilato ciclasa. Esta enzima promueve la formación a partir del ácido adenosín trifosfórico (ATP) del mediador intracelular más importante de los efectos hormonales: el 3,5-adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc activa la enzima celular proteína quinasa, que realiza la acción de la hormona. Se ha establecido que la adenilato ciclasa dependiente de hormonas es una enzima común sobre la que actúan varias hormonas, mientras que los receptores hormonales son múltiples y específicos para cada hormona. Intermediarios secundarios Además del AMPc, puede haber monofosfato de 3,5-guanosina cíclico (GMPc), iones de calcio y trifosfato de inositol. Así actúan las hormonas peptídicas y proteicas y los derivados de la tirosina, las catecolaminas. Un rasgo característico de la acción de estas hormonas es la velocidad relativa de la respuesta, que se debe a la activación de enzimas y otras proteínas ya sintetizadas previamente.

Las hormonas hacen su trabajo. efecto biológico, formando complejos con receptores: moléculas de información que transforman la señal hormonal en acción hormonal. La mayoría de las hormonas interactúan con receptores ubicados en membranas plasmáticas células y otras hormonas, con receptores localizados intracelularmente, es decir, Con citoplasmático Y nuclear.

Los receptores plasmáticos, según su estructura, se dividen en:

1. siete fragmentos(bucles);
2. receptores cuyo segmento transmembrana consiste en un fragmento(bucles o cadenas);
3. receptores cuyo segmento transmembrana consiste en cuatro fragmentos(bucles).

Las hormonas cuyo receptor consta de siete fragmentos transmembrana incluyen:
ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropina coriónica humana, prostaglandinas, gastrina, colecistoquinina, neuropéptido Y, neuromedina K, vasopresina, adrenalina (a-1 y 2, b-1 y 2), acetilcolina (M1, M2, M3 y M4), serotonina (1A, 1B, 1C, 2 ), dopamina (D1 y D2), angiotensina, sustancia K, sustancia P o neuroquinina tipos 1, 2 y 3, trombina, interleucina-8, glucagón, calcitonina, secretina, somatoliberina, VIP, péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria, glutamato. (MG1 - MG7), adenina.

El segundo grupo incluye hormonas que tienen un fragmento transmembrana:
GH, prolactina, insulina, somatomamotropina o lactógeno placentario, IGF-1, factores de crecimiento nervioso o neurotrofinas, factor de crecimiento de hepatocitos, péptido natriurético auricular tipo A, B y C, oncostatina, eritropoyetina, factor neurotrófico ciliar, factor inhibidor leucémico, factor necrosis tumoral (p75 y p55), factor de crecimiento neural, interferones (a, byg), factor de crecimiento epidérmico, factor neurodiferenciador, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento plaquetario A y B, factor estimulante de colonias de macrófagos, activina, inhibina, interleucinas -2, 3, 4, 5, 6 y 7, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos, lipoproteínas de baja densidad, transferrina, IGF-2, activador del plasminógeno uroquinasa.

Las hormonas del tercer grupo, cuyo receptor tiene cuatro fragmentos transmembrana, incluyen:
acetilcolina (músculo y nervio nicotínico), serotonina, glicina, ácido g-aminobutírico.

El acoplamiento del receptor con los sistemas efectores se realiza a través de la llamada proteína G, cuya función es asegurar la transmisión repetida de la señal hormonal a nivel de la membrana plasmática. La proteína G en su forma activada estimula la síntesis de AMP cíclico a través de la adenilato ciclasa, que desencadena un mecanismo en cascada para la activación de proteínas intracelulares.

El mecanismo fundamental común mediante el cual se realizan los efectos biológicos de los "segundos" mensajeros dentro de la célula es el proceso fosforilación – desfosforilación proteínas con la participación de una amplia variedad de proteínas quinasas que catalizan el transporte del grupo terminal de ATP a los grupos OH de serina y treonina y, en algunos casos, tirosina de proteínas diana. El proceso de fosforilación es la modificación química postraduccional más importante de las moléculas de proteínas, cambiando radicalmente tanto su estructura como su función. En particular, provoca un cambio propiedades estructurales(asociación o disociación de subunidades constituyentes), activación o inhibición de sus propiedades catalíticas, determinando en última instancia la velocidad de las reacciones químicas y, en general, la actividad funcional de las células.

Sistema mensajero de adenilato ciclasa

La más estudiada es la vía de transmisión de señales hormonales de la adenilato ciclasa. Se trata de al menos cinco proteínas bien estudiadas:
1)receptor hormonal;
2)enzima adenilato ciclasa, que realiza la función de síntesis de AMP cíclico (AMPc);
3)Proteína G, que se comunica entre la adenilato ciclasa y el receptor;
4)Proteína quinasa dependiente de AMPc, catalizando la fosforilación de enzimas intracelulares o proteínas diana, cambiando en consecuencia su actividad;
5)fosfodiesterasa, que provoca la descomposición del AMPc y, por lo tanto, detiene (rompe) el efecto de la señal.

Se ha demostrado que la unión de la hormona al receptor β-adrenérgico conduce a cambios estructurales en el dominio intracelular del receptor, lo que a su vez asegura la interacción del receptor con la segunda proteína de la vía de señalización, la unión a GTP.

Proteína de unión a GTP – Proteína G– es una mezcla de 2 tipos de proteínas:
G activo s (del inglés estimulador G)
inhibidor G i
Cada uno de ellos contiene tres subunidades diferentes (α-, β- y γ-), es decir estos son heterotrímeros. Se ha demostrado que las subunidades β G s y G i son idénticas; Al mismo tiempo, las subunidades α, que son productos de diferentes genes, resultaron ser responsables de la manifestación de la actividad activadora e inhibidora de la proteína G. El complejo receptor de hormonas le da a la proteína G la capacidad no solo de intercambiar fácilmente el GDP unido endógeno por GTP, sino también de transferir la proteína G s a un estado activado, mientras que la proteína G activa se disocia en presencia de iones Mg 2+ en β. -, subunidades γ y las subunidades α complejas de G s en forma GTP; este complejo activo luego se mueve hacia la molécula de adenilato ciclasa y la activa. Luego, el complejo en sí sufre una autoinactivación debido a la energía de la desintegración del GTP y la reasociación de las subunidades β y γ para formar la forma GDP original G s.

Retz- receptor; GRAMO- proteína G; C.A.-adenilato ciclasa.

Es una proteína integral de las membranas plasmáticas, su centro activo está orientado hacia el citoplasma y cataliza la reacción de síntesis de AMPc a partir de ATP:

El componente catalítico de la adenilato ciclasa, aislado de varios tejidos animales, está representado por un solo polipéptido. En ausencia de proteínas G, está prácticamente inactivo. Contiene dos grupos SH, uno de los cuales participa en la conjugación con la proteína G s y el segundo es necesario para la manifestación actividad catalítica... Bajo la acción de la fosfodiesterasa, el AMPc se hidroliza para formar 5'-AMP inactivo.

Proteína quinasa es una enzima intracelular a través de la cual el AMPc realiza su efecto. La proteína quinasa puede existir en 2 formas. En ausencia de AMPc, la proteína quinasa se presenta como un complejo tetramérico que consta de dos subunidades catalíticas (C 2) y dos reguladoras (R 2); en esta forma la enzima está inactiva. En presencia de AMPc, el complejo de proteína quinasa se disocia reversiblemente en una subunidad R 2 y dos subunidades C catalíticas libres; estos últimos tienen actividad enzimática, catalizando la fosforilación de proteínas y enzimas, cambiando en consecuencia la actividad celular.

La actividad de muchas enzimas está regulada por la fosforilación dependiente de AMPc; en consecuencia, la mayoría de las hormonas de naturaleza proteica-peptídica activan este proceso. Sin embargo, varias hormonas tienen un efecto inhibidor sobre la adenilato ciclasa, reduciendo correspondientemente el nivel de AMPc y la fosforilación de proteínas. En particular, la hormona somatostatina, conectada con su receptor específico, la proteína G inhibidora (Gi, que es un homólogo estructural de la proteína Gs), inhibe la adenilato ciclasa y la síntesis de AMPc, es decir. Provoca un efecto directamente opuesto al causado por la adrenalina y el glucagón. En varios órganos, las prostaglandinas (en particular, PGE 1) también tienen un efecto inhibidor sobre la adenilato ciclasa, aunque en el mismo órgano (según el tipo de célula) la misma PGE 1 puede activar la síntesis de AMPc.

Se ha estudiado con más detalle el mecanismo de activación y regulación de la glucógeno fosforilasa muscular, que activa la degradación del glucógeno. Hay 2 formas:
catalíticamente activo - fosforilasa a Y
inactivo – fosforilasa b.

Ambas fosforilasas se construyen a partir de dos subunidades idénticas, en cada una de las cuales el residuo de serina en la posición 14 sufre el proceso de fosforilación-desfosforilación, activación e inactivación, respectivamente.

Bajo la acción de la fosforilasa b quinasa, cuya actividad está regulada por la proteína quinasa dependiente de cAMP, ambas subunidades de la molécula de la forma inactiva de fosforilasa b sufren una fosforilación covalente y se convierten en fosforilasa a activa. La desfosforilación de esta última bajo la acción de la fosfatasa fosforilasa a específica conduce a la inactivación de la enzima y al regreso a su estado original.

Abierto en tejido muscular. 3 tipos Regulación de la glucógeno fosforilasa.
primer tipo – regulación covalente, basado en la fosforilación-desfosforilación dependiente de hormonas de las subunidades de la fosforilasa.
Segundo tipo – regulación alostérica. Se basa en las reacciones de adenilación-desadenilación de las subunidades de glucógeno fosforilasa b (activación-inactivación, respectivamente). La dirección de las reacciones está determinada por la relación entre las concentraciones de AMP y ATP, que no se agregan al centro activo, sino al centro alostérico de cada subunidad.

En el músculo que trabaja, la acumulación de AMP debido al consumo de ATP provoca adenilación y activación de la fosforilasa b. En reposo, por el contrario, las altas concentraciones de ATP, que desplazan al AMP, conducen a una inhibición alostérica de esta enzima mediante muerte por desadenilación.
Tercer tipo – regulación del calcio, basado en la activación alostérica de la fosforilasa b quinasa por iones Ca 2+, cuya concentración aumenta con la contracción muscular, promoviendo así la formación de fosforilasa a activa.

Sistema mensajero de guanilato ciclasa

Suficiente por mucho tiempo El monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) se consideraba la antípoda del AMPc. Se le atribuyeron funciones opuestas al AMPc. Hasta la fecha, se ha obtenido mucha evidencia de que el cGMP pertenece a rol independiente en la regulación de la función celular. En particular, en los riñones y los intestinos controla el transporte de iones y el intercambio de agua, en el músculo cardíaco sirve como señal de relajación, etc.

La biosíntesis de cGMP a partir de GTP se lleva a cabo bajo la acción de una guanilato ciclasa específica por analogía con la síntesis de cAMP:

Complejo receptor de adrenalina: C.A.- adenilato ciclasa, GRAMO- proteína G; C y R- subunidades catalíticas y reguladoras de la proteína quinasa, respectivamente; kf- fosforilasa quinasa b; F- fosforilasa; Glk-1-P- glucosa-1-fosfato; Glk-6-P- glucosa-6-fosfato; UDF-Glk- uridina difosfato glucosa; SA- glucógeno sintasa.

Se conocen cuatro formas diferentes de guanilato ciclasa, tres de las cuales están unidas a membrana y una es soluble y abierta en el citosol.

Las formas unidas por membrana consisten en 3 parcelas:
receptor, localizado en la superficie exterior de la membrana plasmática;
dominio intramembrana Y
componente catalítico, lo mismo diferentes formas enzima.
La guanilato ciclasa se ha descubierto en numerosos órganos (corazón, pulmones, riñones, glándulas suprarrenales, endotelio intestinal, retina, etc.), lo que indica su amplia participación en la regulación del metabolismo intracelular, mediado por cGMP. La enzima unida a la membrana se activa a través de los receptores correspondientes mediante péptidos extracelulares cortos, en particular la hormona péptido natriurético auricular (ANP), una toxina termoestable. Bacterias Gram-negativo y otros El ANF, como se sabe, se sintetiza en la aurícula en respuesta a un aumento en el volumen sanguíneo, ingresa a los riñones con la sangre, activa la guanilato ciclasa (en consecuencia, aumenta el nivel de cGMP), promoviendo la excreción de Na y agua. Las células del músculo liso vascular también contienen un sistema similar de receptor-guanilato ciclasa, a través del cual el ANF unido al receptor ejerce un efecto vasodilatador, ayudando a reducir la presión arterial. En las células epiteliales intestinales, el activador del sistema receptor-guanilato ciclasa puede servir endotoxina bacteriana, lo que provoca una absorción más lenta de agua en los intestinos y el desarrollo de diarrea.

La forma soluble de guanilato ciclasa es una enzima que contiene hemo y que consta de 2 subunidades. Los nitrovasodilatadores y los radicales libres (productos de la peroxidación lipídica) participan en la regulación de esta forma de guanilato ciclasa. Uno de los activadores más conocidos es factor endotelial (EDRF), provocando relajación vascular. Ingrediente activo, el ligando natural de este factor es el óxido nítrico NO. Esta forma de enzima también es activada por algunos nitrosovasodilatadores (nitroglicerina, nitroprusiato, etc.) utilizados para las enfermedades cardíacas; La descomposición de estos medicamentos también libera NO.

El óxido nítrico se forma a partir del aminoácido arginina con la participación de un complejo sistema enzimático dependiente de Ca 2+ con función mixta, llamada NO sintasa:

El óxido nítrico, al interactuar con la guanilato ciclasa hemo, promueve educación rápida cGMP, que reduce la fuerza de las contracciones del corazón al estimular bombas de iones que funcionan a bajas concentraciones de Ca 2+. Sin embargo, el efecto del NO es a corto plazo, de unos pocos segundos, localizado, cerca del lugar de su síntesis. La nitroglicerina, que libera NO más lentamente, tiene un efecto similar, pero más duradero.

Se ha obtenido evidencia de que la mayoría de los efectos del cGMP están mediados por una proteína quinasa dependiente de cGMP llamada proteína quinasa G. Esta enzima, muy extendida en las células eucariotas, se obtiene en su forma pura. Consta de 2 subunidades: un dominio catalítico con una secuencia similar a la secuencia de la subunidad C de la proteína quinasa A (dependiente de AMPc) y un dominio regulador similar a la subunidad R de la proteína quinasa A. Sin embargo, las proteínas quinasas A y G reconocen diferentes secuencias de proteínas, regulando en consecuencia la fosforilación del grupo OH de la serina y la treonina de diversas proteínas intracelulares y produciendo así diferentes efectos biológicos.

El nivel de nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc en la célula está controlado por las fosfodiesterasas correspondientes, que catalizan su hidrólisis a monofosfatos de 5"-nucleótidos y difieren en su afinidad por el AMPc y el GMPc. Fosfodiesterasa soluble dependiente de calmodulina y una isoforma unida a la membrana, no regulados por Ca 2+ y calmodulina, han sido aislados y caracterizados.

Sistema mensajero Ca 2+

Los iones Ca 2+ desempeñan un papel central en la regulación de muchos funciones celulares. Un cambio en la concentración de Ca 2+ libre intracelular es una señal para la activación o inhibición de enzimas, que a su vez regulan el metabolismo, la actividad contráctil y secretora, la adhesión y el crecimiento celular. Las fuentes de Ca 2+ pueden ser intra y extracelulares. Normalmente, la concentración de Ca 2+ en el citosol no supera los 10 -7 M, y sus principales fuentes son el retículo endoplásmico y las mitocondrias. Las señales neurohormonales conducen a fuerte aumento concentración de Ca 2+ (hasta 10 –6 M), procedente tanto del exterior a través de la membrana plasmática (más precisamente, a través de dependientes de voltaje como de receptores). canales de calcio), y de fuentes intracelulares. Uno de los mecanismos más importantes para conducir una señal hormonal en el sistema mensajero de calcio es el lanzamiento de reacciones celulares (respuestas) activando un específico Ca 2+ -proteína quinasa dependiente de calmodulina. La subunidad reguladora de esta enzima resultó ser la proteína fijadora de Ca 2+. calmodulina. Cuando la concentración de Ca 2+ en la célula aumenta en respuesta a señales entrantes, una proteína quinasa específica cataliza la fosforilación de muchas enzimas diana intracelulares, regulando así su actividad. Se ha demostrado que la fosforilasa b quinasa, activada por iones Ca 2+, como la NO sintasa, incluye calmodulina como subunidad. La calmodulina es parte de una variedad de otras proteínas de unión a Ca 2+. Con un aumento en la concentración de calcio, la unión de Ca 2+ a la calmodulina se acompaña de cambios conformacionales, y en esta forma unida a Ca 2+, la calmodulina modula la actividad de muchas proteínas intracelulares (de ahí su nombre).

El sistema de mensajería intracelular también incluye derivados de fosfolípidos en las membranas de las células eucariotas, en particular derivados fosforilados de fosfatidilinositol. Estos derivados se liberan en respuesta a una señal hormonal (por ejemplo, de vasopresina o tirotropina) bajo la acción de una fosfolipasa C específica unida a la membrana. Como resultado de reacciones secuenciales, se forman dos segundos mensajeros potenciales: diacilglicerol e inositol 1. 4,5-trifosfato.

Los efectos biológicos de estos segundos mensajeros se manifiestan de diferentes maneras. La acción del diacilglicerol, al igual que los iones Ca 2+ libres, está mediada por membranas unidas. Enzima proteína quinasa C dependiente de Ca, que cataliza la fosforilación de enzimas intracelulares, cambiando su actividad. El inositol 1,4,5-trifosfato se une a un receptor específico en el retículo endoplásmico, promoviendo la liberación de iones Ca 2+ al citosol.

Así, los datos presentados sobre mensajeros secundarios indican que cada uno de estos sistemas intermediarios efecto hormonal Corresponde a una clase específica de proteínas quinasas, aunque no se puede descartar la posibilidad de una estrecha relación entre estos sistemas. La actividad de las proteínas quinasas de tipo A está regulada por cAMP, la proteína quinasa G por cGMP; Las proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ -calmodulina están bajo el control del [Ca 2+ ] intracelular, y la proteína quinasa tipo C está regulada por el diacilglicerol en sinergia con el Ca 2+ libre y los fosfolípidos ácidos. Un aumento en el nivel de cualquier mensajero secundario conduce a la activación de la clase correspondiente de proteínas quinasas y la posterior fosforilación de sus sustratos proteicos. Como resultado, no solo cambia la actividad, sino también las propiedades reguladoras y catalíticas de muchos sistemas enzimáticos celulares: canales iónicos, intracelulares. elementos estructurales y aparato genético.

2) Realización del efecto tras la penetración de la hormona en la célula.

En este caso, los receptores de la hormona se encuentran en el citoplasma de la célula. Las hormonas de este mecanismo de acción, debido a su lipofilia, penetran fácilmente a través de la membrana de la célula diana y se unen a proteínas receptoras específicas en su citoplasma. El complejo hormona-receptor ingresa al núcleo celular. En el núcleo, el complejo se desintegra y la hormona interactúa con ciertas secciones del ADN nuclear, como resultado de lo cual se forma un ARN mensajero especial. El ARN mensajero sale del núcleo y promueve la síntesis de proteínas o proteínas enzimáticas en los ribosomas. Así actúan las hormonas esteroides y los derivados de la tirosina, las hormonas tiroideas. Su acción se caracteriza por una reestructuración profunda y duradera del metabolismo celular.

Se sabe que el efecto de las hormonas esteroides se realiza a través del aparato genético cambiando la expresión genética. Después de ingresar a la célula con las proteínas de la sangre, la hormona penetra (por difusión) a través de la membrana plasmática y luego a través de la membrana nuclear y se une a la proteína del receptor intranuclear. El complejo esteroide-proteína se une luego a la región reguladora del ADN, los llamados elementos sensibles a las hormonas, promoviendo la transcripción de los genes estructurales correspondientes, la inducción de la síntesis de proteínas de novo y cambios en el metabolismo celular en respuesta a una señal hormonal.

Cabe destacar que la característica principal y distintiva de los mecanismos moleculares de acción de las dos clases principales de hormonas es que la acción de las hormonas peptídicas se realiza principalmente a través de modificaciones postraduccionales (postsintéticas) de las proteínas en las células, mientras que las hormonas esteroides ( así como las hormonas tiroideas, los retinoides, las hormonas de la vitamina D3) actúan como reguladores de la expresión genética.

La inactivación de las hormonas se produce en los órganos efectores, principalmente el hígado, donde las hormonas sufren diversos cambios químicos al unirse al ácido glucurónico o sulfúrico o como resultado de la acción de enzimas. Parcialmente las hormonas se excretan sin cambios en la orina. La acción de algunas hormonas puede bloquearse debido a la secreción de hormonas que tienen un efecto antagónico.