Системни прояви на възпаление. бактериемия и сепсис

Терминът "сепсис" идва отГръцки sep-ein, което означава гнилост. Преди това се използва като синоним на инфекция, по-късно "септична" се нарича физиологичната реакция на тялото на пациент, изпитващ ефектите от грам-отрицателна инфекция. През 70-те години на миналия век е установено, че смъртта, причинена от тежка инфекция, е предшествана от прогресивно влошаване на функцията. вътрешни органи. Въпреки това, не всички пациенти със съответните признаци имат огнища на инфекция, но всички са имали риск от полиорганна недостатъчност и летален изход. Освен това, специфично лечениеинфекциозните огнища не гарантират възстановяване. Съгласуваните определения, свързани с възпалителния отговор, са разработени през 1991 г. (кутия 18-1).

Синдром на системен възпалителен отговор(SIRS) - широко разпространена първоначална неспецифична реакция (вижте каре 18-1) към различни остри състояния(блок 18-2). Очевидно SIRS се наблюдава при почти всички пациенти в критично състояние. В Съединените щати приблизително 70% от пациентите получават високоспециализирани медицински грижи, отговарят на SIRS, а в 30% от случаите се развива сепсис. Последният се определя като SIRS при наличие на огнище на инфекция. Септичният шок се класифицира като тежък сепсис.За да се изяснят дефинициите на блок 18-1, струва си да се добави, че хипоперфузията се отнася до ацидоза, ол и хурия и тежки нарушениясъзнание.

Появата на SIRS не предопределя непременно развитието на сепсис или синдром на множествена органна недостатъчност (MOS), но самото прогресиране от SIRS до тежък сепсис увеличава риска от развитие на множествена органна недостатъчност. Поради това навременна диагноза SIRS предупреждава клинициста за възможно влошаване на състоянието в момент, когато все още е възможно да се извърши спешна интервенция и да се предотврати изключително Отрицателни последици. Развитието на шок увеличава смъртността, приписвана на SIRS: от вероятност

Блок 18-1. Определение за синдром на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Синдром на системен възпалителен отговор

Диагнозата SIRS се поставя, когато са налице две или повече от следните:

Телесна температура >38°C или<36 °С

Пулс >90/мин

Дихателна честота >20/мин или paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Брой бели кръвни клетки >12x109/l (>12 000/ml) или<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% незрели клетъчни форми

Инфекция

Възпалителна реакция към микроорганизми или тяхната инвазия в първоначално стерилни тъкани на човешкото тяло

SIBO + потвърдено инфекциозен процестежък сепсис

SIRS + органна дисфункция, хипоперфузия и артериална

хипотония

Септичен шок

Сепсис с хипотония и хипоперфузия въпреки адекватното заместване на течности Синдром на множествена органна недостатъчност

Органна дисфункция при остро заболяване, при което хомеостазата не може да се поддържа без външна намеса

Блок 18-2. Фактори, които повишават синдрома на системния възпалителен отговор

Инфекция Ендотоксини

Хиповолемия, включително кървене исхемия

Реперфузионно увреждане Голяма травма Панкреатит

Възпалително заболяване на червата по-малко от 10% до 50% или повече, като приблизително 30% от пациентите със сепсис наблюдават дисфункция на поне един орган. Честотата на смърт от MODS варира между 20% и 80% и като цяло се увеличава, когато са включени повече органни системи, а също и в зависимост от тежестта на физиологичните нарушения в началото на заболяването. Често на първо място страда дихателната система, но последователността на развитие на органна дисфункция също зависи от локализацията на първичното увреждане и съпътстващите заболявания.

Развитието на SIRS е придружено от активиране на компонентите на хуморалния и клетъчния имунитет (блок 18-3). Тези медиатори регулират процесите, отговорни за тежестта на имунния отговор и контролират съответните механизми. Медиаторите ограничават собственото си освобождаване, стимулират освобождаването на антагонисти и инхибират собствените си функции в зависимост от локалната концентрация и взаимодействия. Може да се предположи, че възпалителният отговор е насочен към защита на тялото от увреждане. Ако специфични компоненти на имунната система липсват, повтарящите се инфекции представляват постоянна заплаха за живота. Въпреки това, неконтролираната активност на провъзпалителните медиатори е вредна и относителното благосъстояние на индивида, по отношение на здравето и патологията, зависи от реактивността и ендогенната модулация на възпалителния отговор.

Макрофагите са ключови клетки в развитието на възпалителния процес. Те отделят медиатори, главно фактор на туморна некроза (TNF) a, IL-1 и IL-6, които предизвикват каскада от реакции и активират неутрофилите, както и съдовите ендотелни клетки и тромбоцитите.

Активирането на васкуларните ендотелни клетки се придружава от експресията на левкоцитни адхезионни молекули.

Ендотелиоцитите произвеждат различни възпалителни медиатори, включително цитокини и азотен оксид. В резултат на стимулиране на ендотела настъпва вазодилатация и се увеличава пропускливостта на капилярите, което води до образуване на възпалителен ексудат. Антитромботичните свойства на ендослиалните клетки заменят протромботичните: освобождават се тъканен фактор и плазминогенен инхибитор. В микросъдовото русло се извършва коагулация на кръвта, която вероятно служи за разграничаване на патологичния процес и агента, който го причинява. В допълнение към тромбогенните свойства, тромбинът има провъзпалителен ефект, който засилва системния отговор.

Локалната хипоксия или увреждане, причинено от исхемия и реперфузия, също директно стимулира ендотелиоцитите. Освобождаването на фактори на хемотаксиса привлича неутрофили, които последователно се прикрепят към ендотела и проникват през него в междуклетъчното пространство. Както неутрофилите, така и макрофагите участват в унищожаването и фагоцитозата на инфекциозните агенти. След елиминирането на местните причини, които провокират възпаление, се увеличава активността на ограничаващите регулаторни механизми. Макрофагите, в сътрудничество с други клетки, регулират възстановяването на тъканите, засилват фиброзата и ангиогенезата и премахват апоптотичните неутрофили чрез фагоцитоза.

Тези процеси са придружени от хипертермия, невроендокринната активност допринася за увеличаване на сърдечната честота и ударния обем. Потреблението на кислород от тъканите се увеличава и въпреки доставката му в същото количество се развива анаеробен метаболизъм. Такива физиологични събития се наблюдават при пациенти и здрави доброволци, получаващи индуктори на сепсис под формата на инфузия в експеримента.

Развитието на SIRS има три фази. Първоначално иницииращият агент предизвиква само локално активиране на провъзпалителни медиатори. На втория етап медиаторите излизат извън мястото на увреждане, навлизат в общото кръвообращение и стимулират синтеза на острофазови протеини в черния дроб. В реакциите участват и противовъзпалителни механизми. На третия етап регулаторните системи са изчерпани и възниква порочен кръг на неконтролирано увеличаване на ефектите на провъзпалителните медиатори. Развиват се патологични физиологични реакции, включително намаляване на контрактилитета на миокарда и общото периферно съдово съпротивление (OPVR), натрупване на течност и протеини в интерстициума („секвестрация в третото пространство“). Това може да бъде последвано от артериална хипотония с тъканна хипоперфузия и хипоксия, което води до постепенно нарушаване на органните функции. Хипотезата за два удара предполага, че са необходими допълнителни щети, за да преминете от SIRS към MODS. Първият стимул предизвиква възпалителен отговор, докато вторият измества баланса към преобладаване на провъзпалително активиране и увреждане на органи. Проучванията потвърждават, че за да се стимулират клетките на възпалителната зона, след първично активиране от големи дози медиатори, е необходим само минимален стимул.

Развитието на SIRS е придружено от повишен метаболизъм. Катаболизмът се ускорява, основният метаболизъм и консумацията на кислород се увеличават. Дихателният коефициент се увеличава, което потвърждава окисляването на смесени субстрати и по-голямата част от енергията се освобождава от аминокиселини и липиди, като телесното тегло минус мастната тъкан бързо и последователно намалява. Голяма част от повишената базална скорост на метаболизма се дължи на свободата на метаболитните медиатори. Представените промени не могат да бъдат смекчени чрез хранене, докато първопричината не бъде елиминирана. Сепсисът е придружен от инсулинова резистентност, която заедно с повишените нива на катехоламини, растежен хормон и кортизол води до хипергликемия.

При сепсис често се открива хипоалбуминемия, но това не показва нарушение на хранителния статус. Концентрацията на албумин се влияе не само от общото съдържание на протеин в тялото, но, което е по-важно, от плазмения обем и капилярната пропускливост. Съответно хипоалбуминемията по-скоро отразява разреждането на плазмата и капилярното изтичане. Този индикатор показва неблагоприятен изход, хипоалбуминемия и недохранване могат да се появят едновременно. Изкуственото хранене може да е подходящо по други причини, но е малко вероятно нивата на албумин да се нормализират преди сепсисът да отшуми. Активирането на цитокини придружава реакциите в острата фаза и измерванията на плазмения албумин и С-реактивния протеин предоставят на клинициста ценна информация за прогресирането на състоянието на пациента.

Хипергликемията предразполага към сепсис, миопатия и невропатия, всички от които забавят възстановяването.

Скорошно проучване изследва ползите от строгия гликемичен контрол при възрастни пациенти на контролирано дишане. Пациентите са разделени на две групи: едната получава интензивна инсулинова терапия, с която нивото на глюкозата се поддържа между 4,1 и 6,1 mmol/l; в другата група инсулинът се прилага на пациенти само когато нивото на глюкозата надвишава 11,9 mmol/l, показателят се поддържа в рамките на 10-11,1 mmol/l. Активната инсулинова терапия се свързва със значително намаляване на смъртността сред пациентите, които са били в интензивното отделение за повече от 5 дни. Максималният ефект се наблюдава по отношение на намаляването на честотата на смъртните случаи, причинени от полиорганна недостатъчност на фона на сепсис. Освен това интензивната инсулинова терапия е придружена от по-кратка продължителност на изкуствената вентилация, по-кратък период на престой в това отделение и намаляване на необходимостта от хемофилтрация.

Терминът "синдром на множествена органна недостатъчност" е за предпочитане пред "синдром на множествена органна дисфункция", тъй като отразява по-точно прогресирането на органната дисфункция, отколкото патологичното намаляване на функциите на базата "всичко или нищо". MODS предполага съществуването на потенциално обратима ситуация, при която орган, който функционира нормално в здравословно състояние, не може да поддържа хомеостаза, когато е изложен на сериозно заболяване. От това следва, че съпътстващото заболяване е предразположено. вярва на SPON (блок 18-4). Проявите на органна дисфункция при тежко заболяване са представени в блок 18-5. Специални състояния като синдром на респираторен дистрес при възрастни (ARDS), AR имат общоприети дефиниции, но не са разработени съгласувани имена за състояния на дисфункция на множество органни системи, въпреки че са предложени редица варианти. Първичен SPON - директен път. ефектът от специфично увреждане, довело до ранна дисфункция на засегнатата оп. ганов. При вторичен MODS, органна дисфункция

Блок 18-4. Коморбидни състояния, които предразполагат към развитие на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Ранна и напреднала възраст Хранителни разстройства

Свързани злокачествени заболявания и предракови състояния

Интеркурентни заболявания

Чернодробни проблеми или жълтеница

Бъбречни нарушения

Респираторни нарушения

Диабет

Състояния, придружени от имуносупресия Състояние след ленектомия Реципиент на органна трансплантация HIV инфекция Първични имунодефицити Имуносупресивна терапия Глюкокортикоиди и азатиоприн Цитотоксична химиотерапия Радиационна терапия

Блок 18-5. Клинични прояви на полиорганна недостатъчност

белодробна

хипоксия

Хиперкапния

Нарушения на киселинно-алкалния баланс

сърдечно-съдови

Артериална хипотония

Претоварване с течности Метаболитна ацидоза

Загуба на концентрация Олигурия

Претоварване с течност

Електролитни и киселинно-алкални нарушения

Чернодробна

коагулопатия

хипогликемия

метаболитна ацидоза

енцефалопатия

Стомашно-чревни

Чревна непроходимост

Панкреатит

Холецистит

Стомашно-чревно кървене

Малабсорбция

метаболитни

хипергликемия

Хематологични

коагулопатия

Левкопения

неврологични

Промяна в нивото на съзнание

гърчове

невропатия

- генерализирано активиране на основните механизми, които при класическото възпаление са локализирани във фокуса на възпалението;

- водещата роля на реакцията на микросъдовете във всички жизненоважни органи и тъкани;

- липса на биологична целесъобразност за организма като цяло;

- системното възпаление има механизми за саморазвитие и е основната движеща сила зад патогенезата на критични усложнения, а именно шокови състояния с различен генезис и синдром на полиорганна недостатъчност, които са основните причини за смърт.

XVIII. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ

Във всяка наука има малък брой такива задачи и проблеми, които потенциално могат да бъдат решени, но това решение или не е намерено, или поради фатално стечение на обстоятелствата е изгубено. В продължение на много векове тези проблеми привличат интереса на учените. Когато се опитват да ги разрешат, се правят изключителни открития, раждат се нови науки, преразглеждат се стари идеи, появяват се и умират нови теории. Примери за такива задачи и задачи са: в математиката – известната теорема на Ферма, във физиката – задачата за намиране на елементарния строеж на материята, в медицината – задачата за туморния растеж. Този раздел е посветен на този проблем.

По-правилно е да говорим не за проблема с туморния растеж, а за проблемите на туморния растеж, тъй като тук се сблъскваме с няколко проблема.

Първо, туморът е биологичен проблем, тъй като това е единственото известно на нас заболяване, което е толкова широко разпространено в природата и се среща в почти еднаква форма при всички видове животни, птици и насекоми, независимо от тяхното ниво на организация и местообитание . Тумори (остеоми) вече са открити при изкопаеми динозаври, живели преди 50 милиона години. Неоплазмите се срещат и в растенията - под формата на коронарни жлъчки в дърветата, "рак" на картофите и т.н. Но има и друга страна: туморът се състои от клетките на самото тяло, следователно, като разбере законите на възникването и развитието на тумора, ще можем да разберем много биологични закони на растежа, деленето, размножаването и диференциацията на клетките. И накрая, има трета страна: туморът

е автономна пролиферация на клетки, следователно при изследване на появата на тумори е невъзможно да се заобиколят законите на биологичната интеграция на клетките.

Второ, туморът е социален проблем, дори само защото е болест на зрялата и напреднала възраст: злокачествените тумори се появяват най-често на възраст 45-55 години. С други думи, висококвалифицираните работници, които все още са в период на активна творческа дейност, умират от злокачествени новообразувания.

Трето, туморът е икономически проблем, тъй като смъртта на пациенти с рак обикновено се предхожда от продължително и болезнено заболяване, така че има нужда от специализирани лечебни заведения за голям брой пациенти, обучение на специализиран медицински персонал, създаване на комплекс и скъпо оборудване, поддръжка на изследователски институции, поддръжка на неподатливи пациенти.

Четвърто, туморът е психологически проблем: появата на онкоболен значително променя психологическия климат в семейството и в екипа, в който работи.

Туморът, накрая, е и политически проблем, тъй като всички хора на земята, независимо от тяхната раса, цвят на кожата, социална и политическа структура в техните страни. Не е за нищо, че практически всички страни, установявайки политически и научни контакти помежду си, винаги създават двустранни и многостранни програми за борба с рака.

За всеки тумор се използва един от следните гръцки или латински термини: тумор, бластома, неоплазма, онкос. Когато е необходимо да се подчертае, че става дума за злокачествено образуване на тумор, тогава към един от изброените термини се добавя думата malignus, с доброкачествен растеж - думата benignus.

През 1853 г. е публикувана първата работа на Р. Вирхов, в която са изложени неговите възгледи за етиологията и патогенезата на туморите. От този момент клетъчното направление в онкологията заема доминираща позиция. „Omnis cellula ex cellula“. Туморната клетка, както всяка клетка в тялото, се образува само от клетки. С изявлението си Р. Вирхов слага край на всички теории за възникването на тумори от течности, лимфа, кръв, бласти, всякакви видове

сти хуморални теории. Сега фокусът е върху туморната клетка, като основната задача е да се изследват причините, които предизвикват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка, и начините, по които става тази трансформация.

Второто голямо събитие в онкологията е публикуването през 1877 г. на M.A. Новински за магистърска степен по ветеринарни науки с описание на неговите експерименти за трансплантация на три микросаркома на кучета в други кучета. Авторът използвал млади животни за тези експерименти и им присадил малки парчета не от разлагащи се (както обикновено се правеше преди), а от живи части от кучешки тумори. Тази работа бележи, от една страна, появата на експерименталната онкология, а от друга - появата на метода за трансплантация на тумори, т.е. трансплантация на спонтанно възникнали и индуцирани тумори. Усъвършенстването на този метод позволи да се определят основните условия за успешна ваксинация.

1. За ваксинация трябва да се вземат живи клетки.

2. Броят на клетките може да варира. Има съобщения за успешно инокулиране дори на една клетка, но все пак, колкото повече клетки се инжектират, толкова по-голяма е вероятността за успешно инокулиране на тумора.

3. Повтарящите се ваксинации успеят по-рано и туморите достигат големи размери, т.е. ако отглеждате тумор на животно, вземете клетки от него и ги инокулирайте в друго животно от същия вид, тогава те се вкореняват по-добре, отколкото в първото животно (първия собственик).

4. Най-добре се извършва автоложна трансплантация, т.е. трансплантация на тумор на същия гостоприемник, но на ново място. Сингенната трансплантация също е ефективна; присаждане на тумора върху животни от същата инбредна линия като оригиналното животно. Туморите се вкореняват по-лошо при животни от същия вид, но от различна линия (алогенна трансплантация), а туморните клетки се вкореняват много слабо, когато се трансплантират в животно от друг вид (ксеногенна трансплантация).

Наред с туморната трансплантация, методът на експлантация също е от голямо значение за разбирането на характеристиките на злокачествения растеж; култивиране на туморни клетки извън тялото. Още през 1907 г. R. G. Harrison показва възможността за отглеждане на клетки върху изкуствени хранителни среди, а скоро, през 1910 г., A. Carrel и M. Burrows публикуват данни за възможността за in vitro култивиране на злокачествени тъкани. Този метод направи възможно изследването на туморни клетки на различни животни.

И дори човек. Последните включват щама Hela (от еп

дермоиден рак на шийката на матката), Hep-1 (също получен от шийката на матката), Hep-2 (рак на ларинкса) и др.

И двата метода не са лишени от недостатъци, сред които най-важните са следните:

при многократни ваксинации и култури в култура, свойствата на клетките се променят;

нарушено е съотношението и взаимодействието на туморните клетки със стромални и съдови елементи, които също са част от тумора, растящ в тялото;

премахва се регулаторното влияние на организма върху тумора (когато туморната тъкан се култивира in vitro).

С помощта на описаните методи все още можем да изучаваме свойствата на туморните клетки, характеристиките на техния метаболизъм и ефекта на различни химични и лекарствени вещества върху тях.

Появата на тумори е свързана с действието върху тялото на различни фактори.

1. Йонизиращо лъчение. През 1902 г. А. Фрибен в Хамбург описва рак на кожата на гърба на ръката при служител във фабрика за производство на рентгенови тръби. Този работник прекарва четири години в проверка на качеството на тръбите, като гледа през собствената си ръка.

2. Вируси. В експериментите на Елерман и Банг (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 г. и P. Rous през 1911 г. установяват вирусната етиология на левкемията и саркома. По това време обаче левкемията не се смяташе за неопластично заболяване. И въпреки че тези учени създадоха нова, много обещаваща посока в изследването на рака, работата им беше игнорирана дълго време и не получи висока оценка. Едва през 1966 г., 50 години след откритието, П. Раус получава Нобелова награда.

Наред с множество вируси, които причиняват тумори при животните, са изолирани вируси, които действат като етиологичен фактор за индукция на тумори при хора. От РНК-съдържащите ретровируси, те включват вируса HTLV-I (англ. human T-cell lymphotropic virus type I), който причинява развитието на един от видовете човешка Т-клетъчна левкемия. По редица свои свойства той е подобен на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който причинява развитието на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). ДНК-съдържащи вируси, чието участие в развитието на човешки тумори е доказано, включват човешки папиломен вирус (рак на маточната шийка), вируси на хепатит B и C (рак на черния дроб), вирус на Epstein-Barr (в допълнение към инфекциозната мононуклеоза, е етиологичен фактор за лимфома Бъркит и назофарингеален карцином).

3. Химикали. През 1915 г. е публикувана работата на Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa) „Експериментално изследване на атипична епителна пролиферация“, която описва развитието на злокачествен тумор при зайци под въздействието на дългосрочно смазване на кожата на вътрешната повърхност на ухото с въглищен катран. По-късно подобен ефект се получава при намазване на гърбовете на мишки с тази смола. Несъмнено това наблюдение е революция в експерименталната онкология, тъй като туморът е индуциран в тялото на опитно животно. Така се появи методът за предизвикване на тумори. Но в същото време възникна въпросът: какъв е активният принцип, кое от многото вещества, които съставляват смолата, служи като канцероген?

Следващите години на развитие на експерименталната и клинична онкология се характеризират с натрупване на фактически данни, които от началото на 60-те години. 20-ти век започнаха да се обобщават в повече или по-малко последователни теории. Въпреки това дори и днес можем да кажем, че знаем доста за туморния растеж, но все още не разбираме всичко за него и все още сме далеч от окончателното решение на онкологичните проблеми. Но какво знаем днес?

Тумор, неоплазма– патологична клетъчна пролиферация, неконтролирана от организма с относителна автономия на метаболизма и значителни различия в структурата и свойствата.

Туморът е клонинг на клетки, които произхождат от една и съща родителска клетка и имат същите или подобни свойства. Академик Р.Е. Kavetsky предлага да се разграничат три етапа в развитието на тумора: инициация, стимулация и прогресия.

Етап на иницииране

Трансформацията на нормална клетка в туморна се характеризира с това, че тя придобива нови свойства. Тези "нови" свойства на туморната клетка трябва да бъдат свързани с промените в генетичния апарат на клетката, които са отключващи фактори за канцерогенеза.

Физическа канцерогенеза. Промените в структурата на ДНК, водещи до развитието на тумор, могат да бъдат причинени от различни физически фактори и тук на първо място трябва да се постави йонизиращото лъчение. Под въздействието на радиоактивни вещества възникват генни мутации, някои от които могат да доведат до развитие на тумор. Що се отнася до други физични фактори, като механично дразнене, топлинни ефекти (хронични изгаряния), полимерни вещества (метално фолио, синтетично фолио),

те стимулират (или активират) растежа на вече предизвиканите, т.е. вече съществуващ тумор.

химическа канцерогенеза.Промените в структурата на ДНК могат да бъдат причинени и от различни химикали, които послужиха като основа за създаването на теории за химическата канцерогенеза. За първи път възможната роля на химикалите в индуцирането на тумор е посочена през 1775 г. от английския лекар Пърсивал Пот, който описва рак на скротума при коминочистачи и свързва появата на този тумор с излагане на сажди от комините на Англия къщи. Но едва през 1915 г. това предположение беше експериментално потвърдено в трудовете на японските изследователи Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa), които предизвикаха злокачествен тумор при зайци с каменовъглен катран.

По искане на английския изследовател Дж. У. Кук през 1930 г. 2 тона смола са подложени на фракционна дестилация в газов завод. След многократна дестилация, кристализация и получаване на характерни производни се изолират 50 g от някакво неизвестно съединение. Това беше 3,4-бензпирен, който, както беше установено от биологични тестове, се оказа доста подходящ за изследване като канцероген. Но 3,4-бензпиренът не е сред първите чисти канцерогени. Още по-рано (1929 г.) Кук вече е синтезирал 1,2,5,6-дибензатрацен, който също се оказва активен канцероген. И двете съединения, 3,4-бензпирен и 1,2,5,6 дибензоатрацен, принадлежат към класа на полицикличните въглеводороди. Представителите на този клас съдържат бензенови пръстени като основен градивен елемент, който може да се комбинира в множество пръстенни системи в различни комбинации. По-късно бяха идентифицирани други групи канцерогенни вещества, като ароматни амини и амиди, химически багрила, широко използвани в индустрията в много страни; нитрозосъединенията са алифатни циклични съединения, които задължително имат аминогрупа в структурата си (диметилнитрозамин, диетилнитрозамин, нитрозометилурея и др.); афлатоксини и други продукти от жизнената дейност на растенията и гъбите (циказин, сафрол, алкалоиди от рагворт и др.); хетероциклични ароматни въглеводороди (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.). Следователно канцерогените се различават един от друг по химична структура, но въпреки това всички те имат редица общи свойства.

1. От момента на действие на канцерогенното вещество до появата на тумор минава известен латентен период.

2. Действието на химически канцероген се характеризира с ефект на сумиране.

3. Влиянието на канцерогените върху клетката е необратимо.

4. Няма подпрагови дози за канцерогени, т.е. всяка, дори много малка доза канцероген причинява тумор. Въпреки това, при много ниски дози от канцероген, латентният период може да надхвърли продължителността на живота на човек или животно и организмът умира от причина, различна от тумор. Това може да обясни и високата честота на туморни заболявания при възрастните хора (човек е изложен на ниски концентрации на канцерогени, следователно латентният период е дълъг и туморът се развива само в напреднала възраст).

5. Канцерогенезата е ускорен процес, т.е. започвайки под въздействието на канцероген, той няма да спре, а спирането на действието на канцероген върху тялото не спира развитието на тумор.

6. По същество всички канцерогени са токсични; в състояние да убие клетката. Това означава, че при особено високи дневни дози канцерогени клетките умират. С други думи, канцерогенът се намесва сам в себе си: при високи дневни дози е необходимо по-голямо количество от веществото, за да произведе тумор, отколкото при ниски.

7. Токсичният ефект на канцерогена е насочен предимно срещу нормалните клетки, в резултат на което "резистентните" туморни клетки получават предимства при селекцията, когато са изложени на канцероген.

8. Канцерогенните вещества могат да се заменят взаимно (феноменът на синкарциногенезата).

Има два варианта за поява на канцерогени в организма: постъпване отвън (екзогенни канцерогени) и образуване в самия организъм (ендогенни канцерогени).

Екзогенни канцерогени. Само няколко от известните екзогенни канцерогени са способни да причинят образуване на тумори, без да променят химичната си структура, т.е. първоначално са канцерогенни. Сред полицикличните въглеводороди самият бензен, нафталинът, антраценът и фенантраценът не са канцерогенни. Може би най-канцерогенните са 3,4-бензпиренът и 1,2,5,6-дибензантраценът, докато 3,4-бензпиренът играе специална роля в човешката среда. Маслени остатъци, изгорели газове, уличен прах, прясна земя в полето, цигарен дим и дори пушени продукти съдържат в някои случаи значително количество от този канцерогенен въглеводород. Самите ароматни амини изобщо не са канцерогенни, което е доказано чрез директни експерименти (Georgiana

Бонсер). Следователно по-голямата част от канцерогенните вещества трябва да се образуват в тялото на животно и човек от вещества, идващи отвън. Има няколко механизма за образуване на канцерогени в организма.

Първо, вещества, които са неактивни по отношение на канцерогенността, могат да се активират в тялото по време на химични трансформации. В същото време някои клетки са способни да активират канцерогенни вещества, а други не. Канцерогените, които могат да се справят без активиране и които не трябва да преминат през метаболитни процеси в клетката, за да проявят своите разрушителни свойства, трябва да се считат за изключение. Понякога реакциите на активиране се наричат ​​процес на токсикация, тъй като в тялото се образуват истински токсини.

Второ, нарушаването на реакциите на детоксикация, по време на които се неутрализират токсините, включително канцерогените, също ще допринесе за канцерогенезата. Но дори и да не бъдат нарушени, тези реакции могат да допринесат за канцерогенеза. Например, канцерогените (особено ароматните амини) се превръщат в естери (гликозиди) на глюкуроновата киселина и след това се екскретират от бъбреците през уретера в пикочния мехур. И урината съдържа глюкуронидаза, която, като разрушава глюкуроновата киселина, насърчава освобождаването на канцерогени. Очевидно този механизъм играе важна роля при появата на рак на пикочния мехур под въздействието на ароматни амини. Глюкуронидаза е открита в човешка и кучешка урина, но не се открива при мишки и плъхове и в резултат на това хората и кучетата са предразположени към рак на пикочния мехур, а мишките и плъховете

Ендогенни канцерогени. В човешкото и животинското тяло има много различни "суровини" за появата на вещества, които могат да имат канцерогенна активност - това са жлъчни киселини, витамин D, холестерол и редица стероидни хормони, по-специално полови. хормони. Всичко това са обикновени компоненти на животинския организъм, в който се синтезират, претърпяват значителни химични промени и се използват от тъканите, което е съпроводено с промяна в химичната им структура и елиминиране на остатъците от техния метаболизъм от тялото. В същото време, в резултат на това или онова метаболитно нарушение, вместо нормален, физиологичен продукт, да речем, стероидна структура, възниква някакъв много близък, но все пак различен продукт, с различен ефект върху тъканите - така ендогенен възникват канцерогенни вещества. Както знаете, хората се разболяват от рак най-често на 40-60 години. Тази възраст има

биологични особености - това е възрастта на менопаузата в най-широкия смисъл на понятието. През този период се наблюдава не толкова спиране на функцията на половите жлези, колкото тяхната дисфункция, водеща до развитие на хормонално зависими тумори. Специално внимание заслужават терапевтичните мерки с използването на хормони. Описани са случаи на развитие на злокачествени тумори на млечната жлеза при неумерено приложение на естествени и синтетични естрогени не само при жени (с инфантилизъм), но и при мъже. От това изобщо не следва, че естрогените изобщо не трябва да се предписват, но показанията за тяхното използване в необходимите случаи и особено дозите на прилаганите лекарства трябва да бъдат добре обмислени.

Механизмът на действие на канцерогените . Вече е установено, че при около 37°C (т.е. телесна температура) непрекъснато се случват прекъсвания на ДНК. Тези процеси протичат с доста висока скорост. Следователно съществуването на клетка, дори при благоприятни условия, е възможно само защото системата за възстановяване (ремонт) на ДНК обикновено има време да елиминира такова увреждане. Но при определени условия на клетката и най-вече по време на нейното стареене се нарушава балансът между процесите на увреждане и възстановяване на ДНК, което е молекулярно-генетична основа за увеличаване на честотата на туморните заболявания с възрастта. Химическите канцерогени могат да ускорят развитието на процеса на спонтанно (спонтанно) увреждане на ДНК поради увеличаване на скоростта на образуване на прекъсвания на ДНК, потискат активността на механизмите, които възстановяват нормалната структура на ДНК, а също така променят вторичната структура на ДНК и естеството на неговата опаковка в ядрото.

Има два механизма на вирусна канцерогенеза.

Първият е индуцирана вирусна канцерогенеза. Същността на този механизъм е, че вирусът, който съществува извън тялото, навлиза в клетката и причинява туморна трансформация.

Втората е "естествената" вирусна канцерогенеза. Вирусът, който причинява туморна трансформация, навлиза в клетката не отвън, а е продукт на самата клетка.

индуцирана вирусна канцерогенеза. Понастоящем са известни повече от 150 онкогенни вируса, които се разделят на две големи групи: ДНК иРНК-съдържащи. Тяхното основно общо свойство е способността да трансформират нормалните клетки в туморни клетки.РНК-съдържащи онковирусите (онкорнавирусите) представляват по-голяма уникална група.

При навлизане на вируса в клетката са възможни различни варианти на тяхното взаимодействие и взаимоотношения между тях.

1. Пълно унищожаване на вируса в клетката - в този случай няма да има инфекция.

2. Пълно възпроизвеждане на вирусни частици в клетката, т.е. репликация на вируса в клетката. Това явление се нарича продуктивна инфекция и най-често се среща при специалистите по инфекциозни заболявания. Животински вид, в който вирусът циркулира при нормални условия, като се предава от едно животно на друго, се нарича естествен гостоприемник. Естествените гостоприемни клетки, заразени с вирус и продуктивно синтезиращи вируси, се наричат ​​пермисивни клетки.

3. В резултат на действието на защитните клетъчни механизми върху вируса, той не се възпроизвежда напълно; клетката не е в състояние напълно да унищожи вируса, а вирусът не може напълно да осигури възпроизвеждането на вирусни частици и да унищожи клетката. Това често се случва, когато вирусът навлезе в клетките на неестествен гостоприемник, а на животно от друг вид. Такива клетки се наричат ​​непермисивни. Следователно клетъчният геном и част от вирусния геном едновременно съществуват и взаимодействат в клетката, което води до промяна в свойствата на клетката и може да доведе до нейната туморна трансформация. Установено е, че продуктивната инфекция и клетъчната трансформация под действието наДНК-съдържащите онковируси обикновено се изключват взаимно: клетките на естествения гостоприемник се заразяват предимно продуктивно (пермисивни клетки), докато клетките от друг вид по-често се трансформират (непермисивни клетки).

IN вече е общоприето, че абортивната инфекция, т.е. прекъсването на пълния цикъл на възпроизвеждане на онковирус на всеки етап е задължителен фактор, причиняващ тумора

клетъчна трансформация. Такова прекъсване на цикъла може да възникне при инфекция с пълен инфекциозен вирус от генетично резистентни клетки, при инфекция с дефектен вирус от пермисивни клетки и накрая при инфекция с пълен вирус от чувствителни клетки при необичайни (непермисивни) условия, за например при висока температура (42 ° C).

Клетките, трансформирани с ДНК-съдържащи онковируси, като правило не репликират (не възпроизвеждат) инфекциозния вирус, но в такива неопластично променени клетки постоянно се реализира определена функция на вирусния геном. Оказа се, че именно тази неуспешна форма на връзка между вируса и клетката създава благоприятни условия за вграждане, включително и на вирусния геном в клетката. За да се разреши въпросът за естеството на включването на генома на вируса в ДНК на клетката, е необходимо да се отговори на следните въпроси: кога, къде и как става тази интеграция?

Първият въпрос е кога? – отнася се до фазата на клетъчния цикъл, през която е възможен процесът на интеграция. Това е възможно в S фазата на клетъчния цикъл, тъй като през този период се синтезират отделни ДНК фрагменти, които след това се комбинират в една верига с помощта на ензима ДНК лигаза. Ако сред такива фрагменти от клетъчна ДНК има и фрагменти от ДНК, съдържащи онковирус, тогава те също могат да бъдат включени в новосинтезираната ДНК молекула и тя ще има нови свойства, които променят свойствата на клетката и водят до нейната туморна трансформация. Възможно е ДНК на онковирус, проникнала в нормална клетка не в S-фаза, първо да е в състояние на "покой" в очакване на S-фазата, когато се смесва с фрагменти от синтезираната клетъчна ДНК , за да се включи след това в клетъчната ДНК с помощта на ДНК-лигази.

Вторият въпрос е къде? – отнася се до мястото, където ДНК на онкогенния вирус е включена в клетъчния геном. Експериментите показват, че се среща в регулаторни гени. Включването на онковирусния геном в структурните гени е малко вероятно.

Третият въпрос е как върви интеграцията?

следва логично от предишното. Минималната структурна единица на ДНК, от която се чете информация, транскрипцията, е представена от регулаторни и структурни зони. Четенето на информация от ДНК-зависимата РНК полимераза започва от регулаторната зона и продължава към структурната зона. Точката, от която започва процесът, се нарича промотор. Ако ДНК вирус е включен в транскрипция, той съдържа две

двигателите са клетъчни и вирусни, а четенето на информация започва от вирусния промотор.

IN случай на интеграция на онковирусна ДНК между регулаторните

И структурни зониРНК полимеразата започва транскрипция от вирусния промотор, заобикаляйки клетъчния промотор. В резултат на това се образува хетерогенна химерна информационна РНК, част от която съответства на вирусните гени (започвайки от вирусния промотор), а другата част съответства на структурния ген на клетката. Следователно, структурният ген на клетката е напълно извън контрола на своите регулаторни гени; регулацията се губи. Ако онкогенен ДНК вирус е включен в регулаторната зона, тогава част от регулаторната зона все още ще бъде транслирана и тогава загубата на регулация ще бъде частична. Но във всеки случай образуването на химерна РНК, която служи като основа за синтеза на ензимен протеин, води до промяна в свойствата на клетката. Според наличните данни до 6-7 вирусни генома могат да се интегрират с клетъчната ДНК. Всичко по-горе се отнасяше за ДНК-съдържащи онкогенни вируси, чиито гени са директно включени в ДНК на клетката. Но те причиняват малък брой тумори. Много повече тумори се причиняват от РНК-съдържащи вируси и техният брой е по-голям от този на ДНК-съдържащите. В същото време е добре известно, че РНК не може да бъде включена в ДНК сама по себе си; следователно канцерогенезата, причинена от вируси, съдържащи РНК, трябва да има редица характеристики. Изхождайки от химическата невъзможност за включване на вирусната РНК на онкорнавирусите в клетъчната ДНК, американският изследовател Темин (N.M. Temin, Нобелова награда през 1975 г.), въз основа на своите експериментални данни, предполага, че онкорнавирусите синтезират своя собствена вирусна ДНК, която е включена в клетъчна ДНК по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. Темин нарича тази форма на ДНК, синтезирана от вирусна РНК, провирус. Вероятно тук е уместно да си припомним, че провирусната хипотеза на Темин се появява през 1964 г., когато централната позиция на молекулярната биология, че трансферът на генетични

информацията върви по схемата ДНК РНК протеин. Хипотезата на Темин въведе принципно нов етап в тази схема - ДНК РНК. Тази теория, посрещната от мнозинството от изследователите с очевидно недоверие и ирония, въпреки това беше в добро съгласие с основната позиция на вирусогенетичната теория за интеграцията на клетъчния и вирусния геном и най-важното - обясни я.

Отне шест години преди хипотезата на Темин да получи експериментално потвърждение, благодарение на откритието на

мент, извършващ синтеза на ДНК върху РНК, - обратна транскриптаза. Този ензим е открит в много клетки и също така е открит в РНК вируси. Установено е, че обратната транскриптаза на РНК, съдържащи туморни вируси, се различава от конвенционалните ДНК полимерази; информацията за неговия синтез е кодирана във вирусния геном; присъства само в заразени с вируси клетки; обратна транскриптаза е открита в човешки туморни клетки; той е необходим само за туморна трансформация на клетката и не е необходим за поддържане на туморния растеж. Когато вирусът влезе в клетката, неговата обратна транскриптаза започва да работи и се получава синтез на пълно копие на вирусния геном - ДНК копие, което е провирус. След това синтезираният провирус се включва в генома на клетката гостоприемник и след това процесът се развива по същия начин, както при ДНК-съдържащите вируси. В този случай провирусът може да бъде включен изцяло в едно ДНК място или, след като се разложи на няколко фрагмента, може да бъде включен в различни части на клетъчната ДНК. Сега, когато се активира синтеза на клетъчна ДНК, синтезът на вируси винаги ще бъде активиран.

В тялото на естествения гостоприемник пълното копиране на вирусния геном и синтезът на пълния вирус стават от провируса. В неестествен организъм провирусът се губи частично и само 30–50% от пълния вирусен геном се транскрибира, което допринася за трансформацията на туморни клетки. Следователно, в случай на РНК-съдържащи вируси, трансформацията на тумора е свързана с абортивна (прекъсната) инфекция.

Досега разглеждахме вирусната канцерогенеза от гледна точка на класическата вирусология, т.е. те изхождаха от факта, че вирусът не е нормален компонент на клетката, а навлиза в нея отвън и предизвиква нейната туморна трансформация, т.е. индуцира образуването на тумор; следователно такава канцерогенеза се нарича индуцирана вирусна канцерогенеза.

продукти на нормална клетка (или както се наричат ​​ендогенни вируси). Тези вирусни частици имат всички характеристики, характерни за онкорнавирусите. В същото време тези ендогенни вируси като правило са апатогенни за организма и често дори изобщо не са инфекциозни (т.е. не се предават на други животни), само някои от тях имат слаби онкогенни свойства.

Към днешна дата ендогенни вируси са изолирани от нормални клетки на почти всички видове птици и всички видове мишки, както и плъхове, хамстери, морски свинчета, котки, прасета и маймуни. Установено е, че практически всяка клетка може да бъде вирусопроизводител; такава клетка съдържа необходимата информация за синтеза на ендогенен вирус. Частта от нормалния клетъчен геном, кодираща структурните компоненти на вируса, се нарича вироген (вирогени).

Две основни свойства на вирогените са присъщи на всички ендогенни вируси: 1) повсеместно разпространение - освен това една нормална клетка може да съдържа информация за производството на два или повече ендогенни вируса, които се различават един от друг; 2) вертикална наследствена трансмисия, т.е. от майка към потомство. Вирогенът може да бъде включен в клетъчния геном не само като единичен блок, но и отделни гени или техните групи, които съставляват вирогена като цяло, могат да бъдат включени в различни хромозоми. Не е трудно да си представим (тъй като няма единна функционираща структура), че в повечето случаи нормалните клетки, съдържащи вироген в състава си, не образуват пълен ендогенен вирус, въпреки че могат да синтезират отделните му компоненти в различни количества. Всички функции на ендогенните вируси при физиологични условия все още не са напълно изяснени, но е известно, че те се използват за пренос на информация от клетка на клетка.

Участието на ендогенните вируси в канцерогенезата се медиира от различни механизми. В съответствие с концепцията на R.J. Huebner и Y.J. Тодаро (Hubner - Todaro) вирогенът съдържа ген (или гени), отговорен за туморната трансформация на клетката. Този ген се нарича онкоген. При нормални условия онкогенът е в неактивно (потиснато) състояние, тъй като неговата активност е блокирана от репресорни протеини. Канцерогенните агенти (химични съединения, радиация и др.) водят до дерепресия (активиране) на съответната генетична информация, което води до образуване на вириони от прекурсора на вируса, съдържащ се в хромозомата, което може да причини трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. H.M. Temin въз основа на подробни изследвания на тумори

Изследването на клетъчната трансформация от вируса на саркома на Rous постулира, че вирогенът не съдържа онкогени; гени, които определят трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Тези гени възникват в резултат на мутации в определени региони на клетъчна ДНК (протовируси) и последващо прехвърляне на генетична информация по път, който включва обратна транскрипция (ДНК РНК ДНК). Въз основа на съвременните концепции за молекулярните механизми на канцерогенезата може да се твърди, че мутацията на проонкогена не е единственият начин за превръщането му в онкоген. Включването (вмъкването) на промотор (участъкът на ДНК, който РНК полимеразата се свързва, за да инициира генна транскрипция) близо до протоонкогена може да доведе до същия ефект. В този случай ролята на промотор се играе или от ДНК копия на определени участъци от онкорновируси, или от мобилни генетични структури или "скачащи" гени, т.е. ДНК сегменти, които могат да се движат и интегрират в различни части на клетъчния геном. Трансформацията на протоонкоген в онкоген може също да се дължи на амплификация (lat.amplificatio - разпространение, увеличаване

- това е увеличаване на броя на протоонкогените, които обикновено имат малка следа от активност, в резултат на което общата активност на протоонкогените се увеличава значително) или транслокация (движение) на протоонкоген в локус с функциониращ промотор. За изследването на тези механизми Нобеловата награда през 1989г.

получи Ж.М. Епископ и Н. Пр. Вармус.

Така теорията за естествената онкогенеза разглежда вирусните онкогени като гени на нормална клетка. В този смисъл запомнящият се афоризъм на Дарлингтън (C.D. Darlington) „Вирусът е откачен ген“ най-точно отразява същността на естествената онкогенеза.

Оказа се, че вирусните онкогени, за съществуването на които посочи L.A. Silber, кодират протеини, които са регулатори на клетъчния цикъл, процесите на клетъчна пролиферация и диференциация и апоптоза. Понастоящем са известни повече от сто онкогени, които кодират компоненти на вътреклетъчните сигнални пътища: тирозин и серин/треонин протеин кинази, GTP-свързващи протеини на Ras-MAPK сигналния път, регулаторни протеини на ядрена транскрипция, както и растежни фактори и техните рецептори .

Протеиновият продукт на v-src гена на вируса на саркома на Rous функционира като тирозин протеин киназа, чиято ензимна активност определя онкогенните свойства на v-src. Протеиновите продукти на пет други вирусни онкогена (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) също се оказаха нови тирозин протеин кинази. Тирозин протеин киназите са ензими, които фосфорилират различни протеини (ензими, регулаторни

хромозомни протеини, мембранни протеини и др.) чрез тирозинови остатъци. Тирозин протеин киназите понастоящем се считат за най-важните молекули, които осигуряват трансдукцията (предаване) на външен регулаторен сигнал към вътреклетъчния метаболизъм; по-специално важната роля на тези ензими в активирането и по-нататъшното задействане на пролиферацията и диференциацията на Т- и В-лимфоцитите чрез техните антиген-разпознаващи рецептори е доказано. Създава се впечатлението, че тези ензими и сигналните каскади, задействани от тях, са тясно включени в регулирането на клетъчния цикъл, процесите на пролиферация и диференциация на всякакви клетки.

Оказа се, че нормалните, неинфектирани с ретровирус клетки съдържат нормални клетъчни гени, свързани с вирусни онкогени. Тази връзка първоначално е установена в резултат на откриването на хомоложност в нуклеотидните последователности на трансформиращия онкоген v-src на вируса на саркома на Rous (вирусен src) и нормалния пилешки c-src ген (клетъчен src). Очевидно вирусът на саркома на Раус е резултат от рекомбинации между c-src и древния стандартен птичи ретровирус. Този механизъм, рекомбинация между вирусния ген и гена на гостоприемника, е очевидно обяснение за образуването на трансформиращи вируси. Поради тази причина функциите на нормалните гени и тяхната роля в невирусните неоплазми са от голям интерес за изследователите. В природата нормалните форми на онкогените са много консервативни. За всеки от тях има човешки хомолози, някои от тях присъстват във всички еукариотни организми до и включително безгръбначни и дрожди. Такъв консерватизъм показва, че тези гени изпълняват жизненоважни функции в нормалните клетки и онкогенният потенциал се придобива от гените само след функционално значими промени (като тези, които възникват при рекомбинация с ретровирус). Тези гени се наричат ​​протоонкогени.

Някои от тези гени, групирани в ras семейството на клетъчни онкогени, са открити чрез клетъчна трансфекция с ДНК, взета от човешки туморни клетки. Активирането на ras гени е често срещано при някои химически индуцирани епителни карциноми на гризачи, което предполага активиране на тези гени от химически канцерогени. Доказана е важната роля на ras гените в регулирането на активирането, пролиферацията и диференциацията на нормални, нетуморни клетки, по-специално Т-лимфоцити. Идентифицирани са и други човешки протоонкогени, които изпълняват най-важните функции в нормалните нетуморни клетки. Изследване на протеините, кодирани от вируса

онкогени и техните нормални клетъчни хомолози, изяснява механизмите на функциониране на тези гени. Протеините, кодирани от ras протоонкогена, са свързани с вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Тяхната функционална активност, която се състои в GTP свързване, е проява на функционалната активност на GTP-свързващи или G-протеини. Ras гените са филогенетично древни; присъстват не само в клетките на бозайници и други животни, но и в дрожди. Основната функция на техните продукти е да задействат митоген-активиран сигнален път, който е пряко включен в регулирането на клетъчната пролиферация и включва последователно каскадно активиране на MAPKKK (киназа, която фосфорилира MAPKK; при гръбначните, серин-треонин протеин киназа Raf), MAPKK (киназа, която фосфорилира MAPK; в при гръбначните - протеин киназа MEK; от англ. mitogen-activated и extracellularly aktived kinase) и MAPK (от англ. mitogen-activated protein kinase; при гръбначните - протеин киназа ERK; от англ. extracellular signal-regulated киназа) протеин кинази. Следователно може да се окаже, че трансформиращите Ras протеини принадлежат към класа на променени G протеини, които предават конститутивен сигнал за растеж.

В клетъчното ядро ​​се намират протеини, кодирани от три други онкогена - myb, myc, fos. В някои, но не във всички клетки, нормалният myb хомолог се експресира по време на Gl фазата на клетъчния цикъл. Функционирането на другите два гена изглежда е тясно свързано с механизмите на действие на растежния фактор. Когато изостаналите фибробласти са изложени на произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, започва да се експресира експресия на специфичен набор от гени (оценен на 10 до 30), включително протоонкогените c-fos и c-myc, и нивата на клетъчната иРНК на тези гени се увеличават. Експресията на c-myc също се стимулира в Т- и В-лимфоцитите в покой след излагане на съответните митогени. След като клетката навлезе в цикъла на растеж, експресията на c-myc остава почти постоянна. След като клетката загуби способността си да се дели (например, в случай на постмитотични диференцирани клетки), експресията на c-myc престава.

Пример за протоонкогени, които функционират като рецептори на растежен фактор, са гени, кодиращи рецептори на епидермален растежен фактор. При хората тези рецептори са представени от 4 протеина, обозначени като HER1, HER2, HER3 и HER4 (от англ. human epidermal growth factor receptor). Всички рецепторни варианти имат подобна структура и се състоят от три домена: извънклетъчен лиганд-свързващ, трансмембранен липофилен и вътреклетъчен

th, който има активността на тирозин протеин киназа и участва в предаването на сигнала в клетката. Рязко повишена експресия на HER2 е открита при рак на гърдата. Епидермалните растежни фактори стимулират пролиферацията, предотвратяват развитието на апоптоза и стимулират ангиогенезата и туморните метастази. Доказана е високата терапевтична ефикасност на моноклоналните антитела срещу екстрацелуларния домен на HER2 (лекарство трастузумаб, преминало клинични изпитания в САЩ) при лечението на рак на гърдата.

Следователно протоонкогените могат нормално да функционират като регулатори на "активирането" на клетъчния растеж и диференциация и да служат като ядрени мишени за сигнали, генерирани от растежни фактори. Когато се променят или дерегулират, те могат да осигурят определящ стимул за нерегулиран клетъчен растеж и анормална диференциация, което е характерно за неопластични състояния. Обсъдените по-горе данни показват най-важната роля на протоонкогените във функционирането на нормалните клетки и в регулирането на тяхната пролиферация и диференциация. „Разрушаването“ на тези механизми на вътреклетъчна регулация (в резултат на действието на ретровируси, химически канцерогени, радиация и др.) може да доведе до злокачествена трансформация на клетката.

В допълнение към протоонкогените, които контролират клетъчната пролиферация, увреждането на инхибиращите растежа туморни супресорни гени играе важна роля в трансформацията на тумора.

(англ. growth-inhibiting cancer-supressor genes), изпълняващи функцията на антионкогени. По-специално, много тумори имат мутации в гена, кодиращ синтеза на протеина p53 (p53 туморен супресорен протеин), който задейства сигнални пътища в нормалните клетки, които участват в регулирането на клетъчния цикъл (спиране на прехода от G1 фаза към S фаза на клетъчния цикъл), индуциране на процеси на апоптоза, инхибиране на ангиогенезата. В туморните клетки на ретинобластом, остеосаркоми и дребноклетъчен рак на белия дроб няма синтез на ретинобластомния протеин (pRB протеин) поради мутация на RB гена, кодиращ този протеин. Този протеин участва в регулирането на G1 фазата на клетъчния цикъл. Важна роля в развитието на тумори играе и мутацията на гените bcl-2 (английски антиапоптотичен протеин В-клетъчен лимфом 2),

което води до инхибиране на апоптозата.

За възникването на тумор не по-малко важно от факторите, които го причиняват, е избирателната чувствителност на клетките към тези фактори. Установено е, че задължителна предпоставка за появата на тумор е наличието в изходната тъкан на деляща се популация.

движещи се клетки. Вероятно затова зрелите мозъчни неврони във възрастен организъм, които напълно са загубили способността си да се делят, никога не образуват тумор, за разлика от глиалните елементи на мозъка. Следователно е ясно, че всички фактори, които насърчават тъканната пролиферация, също допринасят за появата на неоплазми. Първото поколение делящи се клетки от силно диференцирани тъкани не е точно копие на родителските, високоспециализирани клетки, но се оказва като „крачка назад“ в смисъл, че се характеризира с по-ниско ниво на диференциация и някои ембрионални характеристики . По-късно, в процеса на делене, те се диференцират в строго определена посока, като „узряват” до фенотипа, присъщ на дадената тъкан. Тези клетки имат по-малко твърда програма на поведение от клетките с пълен фенотип; в допълнение, те могат да бъдат некомпетентни към някои регулаторни влияния. Естествено, генетичният апарат на тези клетки по-лесно преминава към пътя на туморна трансформация,

И те служат като директни мишени за онкогенни фактори. След като се превърнаха в неоплазмени елементи, те запазват някои характеристики, които характеризират етапа на онтогенетичното развитие, на който са били уловени от прехода към ново състояние. От тези позиции става ясна повишената чувствителност към онкогенни фактори на ембрионалната тъкан, състояща се изцяло от незрели, делящи се

И диференциращи елементи. То също до голяма степен определя явлениетотрансплацентарна бластогенеза:дози бластомогенни химични съединения, безвредни за бременната женска, действат върху ембриона, което води до появата на тумори в малкото след раждането.

Етап на стимулиране на туморния растеж

Етапът на започване е последван от етапа на стимулиране на туморния растеж. На началния етап една клетка се дегенерира в туморна клетка, но все още са необходими цяла поредица от клетъчни деления, за да продължи туморният растеж. При тези многократни деления се образуват клетки с различна способност за автономен растеж. Клетките, които се подчиняват на регулаторните влияния на тялото, се унищожават и клетките, които са най-склонни към автономен растеж, придобиват растежни предимства. Има селекция, или селекция на най-автономните клетки, а оттам и на най-злокачествените. Растежът и развитието на тези клетки се влияе от различни фактори - някои от тях ускоряват процеса, докато други, напротив, го инхибират, като по този начин предотвратяват развитието на тумор. Фактори, които сами по себе си

не са способни да инициират тумор, не са способни да предизвикат туморна трансформация, но стимулират растежа на вече възникнали туморни клетки, се наричат ​​кокарциногени. Те включват предимно фактори, които причиняват пролиферация, регенерация или възпаление. Това са фенол, карболов етер, хормони, терпентин, зарастващи рани, механични фактори, митогени, клетъчна регенерация и др. Тези фактори причиняват туморен растеж само след или в комбинация с канцероген, например рак на лигавицата на устните при пушачи на лула ( кокарциногенен механичен фактор), рак на хранопровода и стомаха (механични и термични фактори), рак на пикочния мехур (резултат от инфекция и дразнене), първичен чернодробен карцином (най-често въз основа на чернодробна цироза), рак на белия дроб (в цигарен дим, с изключение на канцерогени - бензпирен и нитрозамин, съдържат феноли, действащи като кокарциногени). концепция съвместна карциногенезане трябва да се бърка с понятието синкарциногенеза, за които говорихме по-рано. Синергичното действие на канцерогените се разбира като синкарциногенеза, т.е. вещества, които могат да причинят, индуцират тумор. Тези вещества са способни да се заменят взаимно при индукция на тумор. Кокарциногенезата се отнася до фактори, които допринасят за канцерогенезата, но не са канцерогенни сами по себе си.

Етап на прогресия на тумора

След започване и стимулиране започва етапът на туморна прогресия. Прогресията е постоянно нарастване на злокачествените свойства на тумора по време на неговия растеж в организма гостоприемник. Тъй като туморът е клонинг на клетки, произхождащи от една родителска клетка, следователно както растежът, така и прогресията на тумора следват общите биологични модели на клоналния растеж. На първо място, няколко клетъчни пула или няколко групи клетки могат да бъдат разграничени в тумора: пул от стволови клетки, пул от пролифериращи клетки, пул от непролифериращи клетки и пул от изгубени клетки.

Пул от стволови клетки. Тази популация от туморни клетки има три свойства: 1) способност за самоподдържане, т.е. способността да се запазва за неопределено време при липса на клетъчно снабдяване: 2) способността да се произвеждат диференцирани клетки; 3) способността за възстановяване на нормалния брой клетки след увреждане. Само стволовите клетки имат неограничен пролиферативен потенциал, докато нестволовите пролифериращи клетки неизбежно умират след серия от деления. Sle

Следователно, стволовите клетки в туморите могат да бъдат определени като клетки, способни на неограничена пролиферация и възобновяване на туморния растеж след нараняване, метастази и инокулация в други животни.

Пул от пролифериращи клетки. Пролиферативният пул (или фракция на растежа) е делът на клетките, участващи в момента в пролиферацията, т.е. в митотичния цикъл. Концепцията за пролиферативен пул в туморите стана широко разпространена през последните години. Той е от голямо значение във връзка с проблема за лечението на тумори. Това се дължи на факта, че много активни противотуморни агенти действат главно върху делящи се клетки и размерът на пролиферативния пул може да бъде един от факторите, определящи развитието на схеми за лечение на тумори. При изследване на пролиферативната активност на туморните клетки се оказа, че продължителността на цикъла в такива клетки е по-кратка и пролиферативният пул от клетки е по-голям, отколкото в нормалната тъкан, но в същото време и двата показателя никога не достигат стойности, характерни за регенерираща или стимулирана нормална тъкан. Нямаме право да говорим за рязко повишаване на пролиферативната активност на туморните клетки, тъй като нормалната тъкан може да пролиферира и да се размножава по време на регенерацията по-интензивно, отколкото расте туморът.

Пул от непролифериращи клетки . Представен от два вида клетки. От една страна, това са клетки, които са способни да се делят, но са излезли от клетъчния цикъл и са навлезли в G етап. 0 , или фаза, в която. Основният фактор, определящ появата на тези клетки в туморите, е недостатъчното кръвоснабдяване, което води до хипоксия. Стромата на туморите расте по-бавно от паренхима. Тъй като туморите растат, те превъзхождат собственото си кръвоснабдяване, което води до намаляване на пролиферативния пул. От друга страна, групата от непролифериращи клетки е представена от зреещи клетки; някои от туморните клетки са способни на узряване и узряване до зрели клетъчни форми. Въпреки това, по време на нормална пролиферация във възрастен организъм при липса на регенерация, има равновесие между делящи се и зреещи клетки. В това състояние 50% от клетките, образувани при деленето, са диференцирани, което означава, че губят способността си да се възпроизвеждат. В туморите групата от зреещи клетки намалява; по-малко от 50% от клетките се диференцират, което е предпоставка за прогресивен растеж. Механизмът на това смущение остава неясен.

Съвкупността от изгубени клетки.Феноменът на клетъчна загуба при тумори е известен отдавна и се определя от три различни процеса: клетъчна смърт, метастази, съзряване и отделяне на клетките (по-характерно за тумори на стомашно-чревния тракт и кожата). Очевидно за повечето тумори основният механизъм на загуба на клетки е клетъчната смърт. При тумори може да протича по два начина: 1) при наличие на зона на некроза, клетките непрекъснато умират на границата на тази зона, което води до увеличаване на количеството на некротичния материал; 2) смърт на изолирани клетки далеч от зоната на некроза. Четири основни механизма могат да доведат до клетъчна смърт:

1) вътрешни дефекти на туморни клетки, т.е. дефекти на клетъчната ДНК;

2) съзряване на клетки в резултат на запазване в тумори на процес, характерен за нормалните тъкани; 3) недостатъчност на кръвоснабдяването в резултат на изоставането на съдовия растеж от туморния растеж (най-важният механизъм на клетъчна смърт в тумори); 4) имунно унищожаване на туморни клетки.

Състоянието на горните групи от клетки, които изграждат тумора, определя прогресията на тумора. Законите на тази туморна прогресия са формулирани през 1949 г. от L. Foulds като шест правила за развитие на необратими качествени промени в тумора, водещи до натрупване на злокачествено заболяване (злокачествено заболяване).

Правило 1. Туморите възникват независимо един от друг (процесите на злокачествено заболяване протичат независимо един от друг в различни тумори на едно и също животно).

Правило 2. Прогресията при този тумор не зависи от динамиката на процеса в други тумори на същия организъм.

Правило 3. Процесите на злокачествено заболяване не зависят от растежа на тумора.

Бележки:

а) по време на първичната проява туморът може да бъде в различен стадий на злокачествено заболяване; б) необратими качествени промени, които настъпват в

туморите не зависят от размера на тумора.

Правило 4. Прогресията на тумора може да се извърши както постепенно, така и рязко, внезапно.

Правило 5. Прогресията на тумора (или промяната в свойствата на тумора) върви в една (алтернативна) посока.

Правило 6. Туморната прогресия не винаги достига крайната си точка на развитие по време на живота на гостоприемника.

От гореизложеното следва, че туморната прогресия е свързана с непрекъснатото делене на туморните клетки, в процеса на

След това се появяват клетки, които се различават по свойствата си от първоначалните туморни клетки. На първо място, това се отнася до биохимичните промени в туморната клетка: в тумора възникват не толкова нови биохимични реакции или процеси, колкото промяната в съотношението между процесите, протичащи в клетките на нормалната, непроменена тъкан.

В туморните клетки се наблюдава намаляване на дихателните процеси (според Otto Warburg, 1955, дихателната недостатъчност е в основата на трансформацията на туморните клетки). Липсата на енергия в резултат на намаляване на дишането принуждава клетката по някакъв начин да компенсира загубите на енергия. Това води до активиране на аеробна и анаеробна гликолиза. Причините за увеличаване на интензивността на гликолизата са повишаване на активността на хексокиназата и липсата на цитоплазмена глицерофосфат дехидрогеназа. Смята се, че около 50% от енергийните нужди на туморните клетки се покриват от гликолизата. Образуването на продукти от гликолиза (млечна киселина) в туморната тъкан предизвиква ацидоза. Разграждането на глюкозата в клетката също протича по пътя на пентозофосфата. От окислителните реакции в клетката се извършва разграждането на мастни киселини и аминокиселини. В тумора рязко се повишава активността на анаболните ензими на метаболизма на нуклеиновите киселини, което показва увеличаване на техния синтез.

Повечето туморни клетки пролиферират. Поради повишената клетъчна пролиферация се засилва синтеза на протеини. Въпреки това, в туморната клетка, в допълнение към обичайните клетъчни протеини, започват да се синтезират нови протеини, които липсват в нормалната оригинална тъкан, това е следствие от дедиференциациятуморни клетки, по своите свойства те започват да се доближават до ембрионалните клетки и прогениторните клетки. Тумор-специфичните протеини са подобни на ембрионалните протеини. Определянето им е важно за ранната диагностика на злокачествените новообразувания. Като пример Ю.С. Татаринов и Г.И. Abelev е фетопротеин, който не се открива в кръвния серум на здрави възрастни, но се открива с голямо постоянство при някои форми на рак на черния дроб, както и при прекомерна регенерация на черния дроб при условия на увреждане. Ефективността на предложената от тях реакция беше потвърдена от проверката на СЗО. Друг протеин, изолиран от Yu.S. Татаринов, е трофобластен 1-гликопротеин, чийто повишен синтез се наблюдава при тумори и бременност. Важна диагностична стойност е определянето на карциноембрионални протеини.

kov с различно молекулно тегло, раков ембрионален антиген и др.

В същото време увреждането на структурата на ДНК води до факта, че клетката губи способността си да синтезира някои протеини, които е синтезирала при нормални условия. И тъй като ензимите са протеини, клетката губи редица специфични ензими и в резултат на това редица специфични функции. На свой ред, това води до подравняване или изравняване на ензимния спектър на различни клетки, които изграждат тумора. Туморните клетки имат относително равномерен ензимен спектър, което отразява тяхната дедиференциация.

Могат да бъдат разграничени редица свойства, специфични за туморите и техните съставни клетки.

1. Неконтролирана клетъчна пролиферация. Това свойство е съществена характеристика на всеки тумор. Туморът се развива за сметка на ресурсите на организма и с прякото участие на хуморални фактори. организъм гостоприемник, но този растеж не е причинен или обусловен от неговите нужди; напротив, развитието на тумор не само не поддържа хомеостазата на тялото, но има и постоянна тенденция да я нарушава. Това означава, че под неконтролиран растеж разбират растеж, който не се дължи на нуждите на тялото. В същото време локалните и системните ограничаващи фактори могат да повлияят на тумора като цяло, да забавят темпа на растеж и да определят броя на клетките, които пролиферират в него. Забавянето на растежа на тумора може да продължи и по пътя на повишено разрушаване на туморни клетки (както например при хепатоми на мишки и плъхове, които губят до 90% от разделените клетки по време на всеки митотичен цикъл). Днес вече нямаме право да говорим, както нашите предшественици 10–20 преди години, че туморните клетки обикновено не са чувствителни към регулаторни стимули и влияния. По този начин доскоро се смяташе, че туморните клетки напълно губят способността си да контактуват с инхибиране; не се поддават на инхибиращото делене на влиянието на съседни клетки (деляща се клетка, при контакт със съседна клетка, при нормални условия спира да се дели). Оказа се, че туморната клетка все още запазва способността си да контактува с инхибиране, само че ефектът настъпва при по-висока концентрация на клетки от нормалната и при контакт на туморната клетка с нормални клетки.

Туморната клетка също се подчинява на инхибиращото пролиферацията действие на инхибиторите на пролиферацията, образувани от зрели клетки (например цитокини и регулатори с ниско молекулно тегло). Влияят на туморния растеж и cAMP, cGMP, простагландини: cGMP

стимулира клетъчната пролиферация, докато cAMP я инхибира. В тумора балансът се измества към cGMP. Простагландините влияят върху пролиферацията на туморните клетки чрез промяна в концентрацията на циклични нуклеотиди в клетката. И накрая, растежът на тумора може да бъде повлиян от серумни растежни фактори, които се наричат ​​поетини, различни метаболити, доставяни на тумора от кръвта.

Клетките и междуклетъчното вещество, които са в основата на туморната микросреда, оказват голямо влияние върху пролиферацията на туморните клетки. Така че тумор, който расте бавно на едно място на тялото, след като бъде трансплантиран на друго място, започва да расте бързо. Например, доброкачествен папилом на заек Шуп, трансплантиран в същото животно, но в други части на тялото (мускули, черен дроб, далак, стомах, под кожата), се превръща в силно злокачествен тумор, който инфилтрирайки се и унищожавайки съседните тъкани, бързо води до смърт на организма.

В човешката патология има етапи, когато клетките на лигавицата навлизат в хранопровода и се вкореняват в него. Такава "дистопична" тъкан има тенденция да образува тумори.

Туморните клетки обаче губят горната "граница" на броя на деленията си (т.нар. граница на Хейфлик). Нормалните клетки се делят до определена максимална граница (при бозайници в условия на клетъчна култура до 30-50 деления), след което умират. Туморните клетки придобиват способността за безкрайно делене. Резултатът от това явление е обезсмъртяването („безсмъртието“) на даден клетъчен клонинг (с ограничена продължителност на живота на всяка отделна клетка, неин компонент).

Следователно нерегулираният растеж трябва да се счита за основна характеристика на всеки тумор, докато всички следващи характеристики, които ще бъдат обсъдени, са вторични - резултат от туморна прогресия.

2. Анаплазия (от гръцки ana - противоположен, срещуположен и plasis - образуване), катаплазия. Много автори смятат, че анаплазията или намаляването на нивото на тъканна диференциация (морфологични и биохимични характеристики) след нейната неопластична трансформация е характерна черта на злокачествен тумор. Туморните клетки губят способността, която е характерна за нормалните клетки, да образуват специфични тъканни структури и да произвеждат специфични вещества. Катаплазията е сложен феномен и не може да се обясни само със запазването на черти на незрялост, съответстващи на етапа на клетъчната онтогенеза, на който е била изпреварена от непластична трансформация. Този процес включва тумор

клетките не са в същата степен, което често води до образуването на клетки, които нямат аналози в нормалната тъкан. В такива клетки има мозайка от запазени и загубени характеристики на клетки с дадено ниво на зрялост.

3. Атипизъм. Анаплазията е свързана с атипизъм (от гръцки а – отрицание и typicos – примерен, типичен) на туморни клетки. Има няколко вида атипия.

Атипизъм на възпроизвеждане, дължащ се на нерегулирания растеж на клетките, споменат по-рано, и загубата на горната граница или "граница" на броя на техните деления.

Атипизъм на диференциация, проявяващ се в частично или пълно инхибиране на клетъчното съзряване.

Морфологичен атипизъм, който е разделен на клетъчен и тъканен. При злокачествените клетки има значителна вариабилност в размера и формата на клетките, размера и броя на отделните клетъчни органели, съдържанието на ДНК в клетките, формата

И брой хромозоми. При злокачествените тумори, наред с клетъчния атипизъм, има тъканен атипизъм, който се изразява във факта, че в сравнение с нормалните тъкани злокачествените тумори имат различна форма и размер на тъканните структури. Например, размерът и формата на жлезистите клетки в туморите на жлезистите аденокарциноми се различават рязко от оригиналните нормални тъкани. Тъканният атипизъм без клетъчен атипизъм е типичен само за доброкачествени тумори.

Метаболитен и енергиен атипизъм, който включва: интензивен синтез на онкопротеини ("туморни" или "туморни" протеини); намаляване на синтеза и съдържанието на хистони (транскрипционни супресорни протеини); образование, което не е характерно за зрелите

клетки от ембрионални протеини (включително -фетопротеин); промяна в метода на ресинтеза на АТФ; появата на субстратни „капани“, които се проявяват чрез повишено усвояване и потребление на глюкоза за производство на енергия, аминокиселини за изграждане на цитоплазмата, холестерол за изграждане на клетъчни мембрани, както и β-токоферол и други антиоксиданти за защита срещу свободните радикали и стабилизиране на мембрани; намаляване на концентрацията на вътреклетъчния месинджър cAMP в клетката.

Физикохимичен атипизъм, който се свежда до увеличаване на съдържанието на вода и калиеви йони в туморните клетки на фона на намаляване на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони. В същото време увеличаването на водното съдържание улеснява дифузията на метаболитни субстрати

вътре в клетките и неговите продукти навън; намаляването на съдържанието на Ca2 + намалява междуклетъчната адхезия, а увеличаването на концентрацията на K + предотвратява развитието на вътреклетъчна ацидоза, причинена от повишена гликолиза и натрупване на млечна киселина в нарастващата периферна зона на тумора, тъй като има интензивен изход от разлагащите се структури на K+ и протеина.

Функционален атипизъм, характеризиращ се с пълна или частична загуба на способността на туморните клетки да произвеждат специфични продукти (хормони, секрети, влакна); или неадекватно, неподходящо усилване на това производство (например, увеличаване на синтеза на инсулин от инсулома, тумор от клетките на панкреатичните острови на Лангерханс); или "перверзия" на отбелязаната функция (синтез от туморни клетки при рак на гърдата на хормона на щитовидната жлеза - калциотонин или синтез от туморни клетки на рак на белия дроб на хормоните на предната хипофизна жлеза - адренокортикотропен хормон, антидиуретичен хормон и др.). Функционалният атипизъм обикновено се свързва с биохимичен атипизъм.

Антигенен атипизъм, който се проявява в антигенно опростяване или, обратно, в появата на нови антигени. В първия случай туморните клетки губят антигените, които са присъствали в първоначалните нормални клетки (например загубата на орган-специфичния чернодробен h-антиген от туморни хепатоцити), а в

второто е появата на нови антигени (например -фетопротеин).

Атипизъм на "взаимодействието" на туморните клетки с тялото, което се състои в това, че клетките не участват в координираната взаимосвързана дейност на органите и тъканите на тялото, а напротив, нарушават тази хармония. Например, комбинация от имуносупресия, намаляване на антитуморната резистентност и потенциране на туморния растеж от имунната система води до бягство на туморни клетки от системата за имунно наблюдение. Секреция на хормони и други биологично активни вещества от туморните клетки, лишаване на организма от незаменими аминокиселини и антиоксиданти, ефект на туморен стрес и др. влоши ситуацията.

4. Инвазивност и деструктивен растеж. Способността на туморните клетки да растат (инвазивност) в околните здрави тъкани (деструктивен растеж) и да ги унищожават са характерни свойства на всички тумори. Туморът индуцира растежа на съединителната тъкан и това води до образуването на подлежащата туморна строма, така да се каже, "матрица", без която развитието на тумора е невъзможно. Неоплазмени клетки

Съединителнотъканната баня от своя страна стимулира размножаването на туморните клетки, които прорастват в нея, отделяйки някои биологично активни вещества. Свойствата на инвазивност са, строго погледнато, неспецифични за злокачествените тумори. Подобни процеси могат да се наблюдават при обикновени възпалителни реакции.

Инфилтриращият туморен растеж води до разрушаване на нормалните тъкани, съседни на тумора. Механизмът му е свързан с освобождаване на протеолитични ензими (колагеназа, катепсин В и др.), освобождаване на токсични вещества, конкуренция с нормалните клетки за енергия и пластичен материал (по-специално за глюкоза).

5. Хромозомни аномалии. Те често се намират в туморните клетки и могат да бъдат един от механизмите за прогресия на тумора.

6. Метастази(от гръцки meta - среда, statis - положение). Разпространението на туморни клетки чрез отделяне от основния фокус е основният признак на злокачествени тумори. Обикновено активността на туморната клетка не завършва в първичния тумор, рано или късно туморните клетки мигрират от компактната маса на първичния тумор, пренасят се от кръвта или лимфата и се установяват някъде в лимфния възел или в друг тъкан. Има редица причини за мигриране.

Важна причина за заселването е обикновената липса на пространство (свръхпопулацията води до миграция): вътрешното налягане в първичния тумор продължава да се увеличава, докато клетките не започнат да се изтласкват от него.

Клетките, навлизащи в митоза, стават закръглени и до голяма степен губят връзките си с околните клетки, отчасти поради нарушаване на нормалната експресия на клетъчни адхезионни молекули. Тъй като в тумора се делят едновременно значителен брой клетки, техните контакти в тази малка област са отслабени и такива клетки могат по-лесно да изпаднат от общата маса, отколкото нормалните.

В хода на прогресията туморните клетки все повече придобиват способността да растат автономно, в резултат на което се откъсват от тумора.

Има следните начини на метастази: лимфогенен, хематогенен, хематолимфогенен, "кухинен" (прехвърляне на туморни клетки чрез течности в телесните кухини, например цереброспинална течност), имплантация (директен преход на туморни клетки от повърхността на тумора към повърхността на тъкан или орган).

Дали туморът ще метастазира и ако да, кога, се определя от свойствата на туморните клетки и тяхната непосредствена среда. Но къде ще мигрира освободената клетка, къде ще се установи и когато от нея се образува зрял тумор, значителна роля принадлежи на организма гостоприемник. Клиницистите и експериментаторите отдавна отбелязват, че метастазите в тялото се разпространяват неравномерно, като очевидно се отдава предпочитание на определени тъкани. По този начин далакът почти винаги избягва тази съдба, докато черният дроб, белите дробове и лимфните възли са предпочитани места за установяване на метастазиращи клетки. Пристрастяването на някои туморни клетки към определени органи понякога достига крайна степен. Например, миши меланом е описан с особен афинитет към белодробната тъкан. По време на трансплантация на такъв миши меланом, в лапата на който преди това е имплантирана белодробната тъкан, меланомът нараства само в белодробната тъкан, както в имплантираната област, така и в нормалния бял дроб на животното.

В някои случаи туморните метастази започват толкова рано и с такъв първичен тумор, че изпреварват растежа си и всички симптоми на заболяването се дължат на метастази. Дори при аутопсията понякога е невъзможно да се открие първичният източник на метастази сред множеството туморни огнища.

Самият факт на наличието на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове не предопределя развитието на метастази. Известни са много случаи, когато на определен етап от хода на заболяването, най-често под въздействието на лечението, те изчезват от кръвта и не се развиват метастази. Повечето от туморните клетки, циркулиращи в съдовото легло, умират след определен период от време. Друга част от клетките умират под действието на антитела, лимфоцити и макрофаги. И само най-незначителната част от тях намира благоприятни условия за своето съществуване и размножаване.

Разграничаване на интраорганични, регионални и отдалечени метастази. Интраорганичните метастази са отделени туморни клетки, които са фиксирани в тъканите на същия орган, в който е нараснал туморът, и са дали вторичен растеж. Най-често такива метастази възникват по лимфогенен път. Наричат ​​се регионални метастази, които се намират в лимфните възли, съседни на органа, в който е нараснал туморът. В началните етапи на туморния растеж лимфните възли реагират с нарастваща хиперплазия на лимфоидната тъкан и ретикуларните клетъчни елементи. С напредването на тумора сенсибилизираните лимфоидни клетки мигрират от регионалните лимфни възли към по-отдалечени.

С развитието на метастази в лимфните възли, пролиферативните и хиперпластичните процеси в тях намаляват, настъпва дистрофия на клетъчните елементи на лимфните възли и възпроизвеждането на туморни клетки. Лимфните възли са увеличени. Отдалечените метастази означават дисеминация или генерализация на туморния процес и са извън обсега на радикално терапевтично действие.

7. Повторение(от лат. recedivas - връщане; повторно развитие на болестта). Основава се на: а) непълно отстраняване на туморни клетки по време на лечението, б) имплантиране на туморни клетки в околната нормална тъкан, в) трансфер на онкогени в нормални клетки.

Изброените свойства на туморите определят характеристиките на туморния растеж, характеристиките на протичането на туморното заболяване. В клиниката е обичайно да се разграничават два вида туморен растеж: доброкачествен и злокачествен, които имат следните свойства.

За доброкачествен растежтипичен, като правило, бавен растеж на тумора с тъканна експанзия, липса на метастази, запазване на структурата на оригиналната тъкан, ниска митотична активност на клетките и разпространението на тъканния атипизъм.

За злокачествен растежобикновено се характеризира с бърз растеж с разрушаване на оригиналната тъкан и дълбоко проникване в околните тъкани, чести метастази, значителна загуба на структурата на оригиналната тъкан, висока митотична и амитотична клетъчна активност и преобладаване на клетъчна атипия.

Едно просто изброяване на характеристиките на доброкачествения и злокачествен растеж показва условността на такова разделение на тумори. Тумор, характеризиращ се с доброкачествен растеж, локализиран в жизненоважни органи, представлява не по-малка, ако не и по-голяма опасност за тялото от злокачествен тумор, локализиран далеч от жизненоважни органи. Освен това доброкачествените тумори, особено тези от епителен произход, могат да станат злокачествени. Често е възможно да се проследи злокачествеността на доброкачествените образувания при хората.

От гледна точка на механизмите на прогресия на тумора, доброкачественият растеж (т.е. доброкачествен тумор) е етап от тази прогресия. Не може да се твърди, че доброкачественият тумор във всички случаи е задължителен етап от развитието на злокачествен тумор, но несъмненият факт, че това често е така, оправдава идеята за доброкачествен тумор като една от началните фази на прогресия. . Известно е, че туморите

през целия живот на организма не стават злокачествени. По правило това са много бавно растящи тумори и е възможно злокачествеността им да отнеме време, по-дълго от продължителността на живота на организма.

Принципи на класификация на туморите

Според клиничното протичане всички тумори се разделят на доброкачествени и злокачествени.

Според хистогенетичния принцип, който се основава на определяне дали туморът принадлежи към определен тъканен източник на развитие, туморите се разграничават:

епителна тъкан;

съединителната тъкан;

мускулна тъкан;

меланин-образуваща тъкан;

нервна система и мембрани на мозъка;

кръвоносни системи;

тератом.

Според хистологичния принцип, който се основава на тежестта на атипията, се разграничават зрели тумори (с преобладаване на тъканна атипия) и незрели (с преобладаване на клетъчен атипизъм).

Според онкологичния принцип туморите се характеризират според Международната класификация на болестите.

В зависимост от разпространението на процеса се вземат предвид характеристиките на първичния фокус, метастазите в лимфните възли и далечните метастази. Използва се международната система TNM, където Т (тумор)

– характеристика на тумора, N (nodus) – наличие на метастази в лимфните възли, M (metastasis) – наличие на далечни метастази.

Имунната система и туморния растеж

Туморните клетки променят своя антигенен състав, което е показано многократно (по-специално в трудовете на академик L.A. Zilber, който основава първата научна лаборатория по туморна имунология у нас през 50-те години на миналия век). Следователно процесът неизбежно трябва да включва имунната система, една от най-важните функции на която е цензурата, т.е. откриване и унищожаване на „чуждото“ в тялото. Туморните клетки, които са променили своя антигенен състав, представляват това „чуждо“, подлежащо на унищожаване.

нию. Туморната трансформация се случва постоянно и относително често през целия живот, но имунните механизми елиминират или потискат възпроизвеждането на туморни клетки.

Имунохистохимичният анализ на тъканни срезове на различни човешки и животински тумори показва, че те често са инфилтрирани с клетки на имунната система. Установено е, че при наличие на Т-лимфоцити, NK-клетки или миелоидни дендритни клетки в тумора, прогнозата е много по-добра. Например, честотата на петгодишна преживяемост при пациенти с рак на яйчниците в случай на откриване на Т-лимфоцити в тумор, отстранен по време на операция, е 38%, а при липса на Т-лимфоцитна инфилтрация на тумора - само 4,5%. При пациенти с рак на стомаха същият показател с туморна инфилтрация от NK клетки или дендритни клетки е съответно 75% и 78%, а при ниска инфилтрация от тези клетки съответно 50% и 43%.

Обикновено се разграничават две групи механизми на противотуморен имунитет: естествена резистентност и развитие на имунен отговор.

Водещата роля в механизмите на естествената резистентност принадлежи на NK клетките, както и на активираните макрофаги и гранулоцити. Тези клетки имат естествена и зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност спрямо туморните клетки. Поради факта, че проявата на това действие не изисква продължителна диференциация и антиген-зависима пролиферация на съответните клетки, механизмите на естествената резистентност образуват първия ешелон на противотуморната защита на организма, тъй като те винаги са включени в веднага го.

Основната роля в елиминирането на туморните клетки по време на развитието на имунния отговор играят ефекторните Т-лимфоцити, които образуват втория защитен ешелон. Трябва да се подчертае, че за развитието на имунен отговор, завършващ с увеличаване на броя на цитотоксичните Т-лимфоцити (синоним: Т-убийци) и Т-ефекторите на свръхчувствителност от забавен тип (синоним: активирани провъзпалителни Th1- лимфоцити), отнема от 4 до 12 дни. Това се дължи на процесите на активиране, пролиферация и диференциация на клетките на съответните клонове на Т-лимфоцити. Въпреки продължителността на развитието на имунния отговор, той е този, който осигурява втория ешелон на защитата на тялото. Последното, поради високата специфичност на антиген-разпознаващите рецептори на Т-лимфоцитите, значително увеличение (хиляди до стотици хиляди пъти) на броя на клетките на съответните клонове в резултат на пролиферация и диференциация

предшественици, е много по-селективен и ефективен. По аналогия с настоящите оръжейни системи на армиите на различни страни, механизмите на естествена устойчивост могат да бъдат сравнени с танковите армии, а ефекторните Т-лимфоцити с високоточни космически оръжия.

Наред с увеличаването на броя на ефекторните Т-лимфоцити и тяхното активиране, развитието на имунен отговор към туморни антигени в резултат на взаимодействието на Т- и В-лимфоцитите води до клонално активиране, пролиферация и диференциация на В-лимфоцити в плазмени клетки. произвеждащи антитела. Последните в повечето случаи не инхибират растежа на туморите, а напротив, те могат да засилят растежа им (феноменът на имунологично усилване, свързан с "екранирането" на туморните антигени). В същото време антителата могат да участват в зависимата от антитялото клетъчна цитотоксичност. Туморните клетки с фиксирани IgG антитела се разпознават от NK клетките чрез рецептора за IgG Fc фрагмента (Fc RIII, CD16). При липса на сигнал от инхибиторния рецептор на убиеца (в случай на едновременно намаляване на експресията на молекули на хистосъвместимост от клас I от туморни клетки в резултат на тяхната трансформация), NK клетките лизират целевата клетка, покрита с антитела. Зависимата от антитела клетъчна цитотоксичност може също да включва естествени антитела, които присъстват в тялото в нисък титър преди контакт със съответния антиген, т.е. преди развитието на имунен отговор. Образуването на естествени антитела е следствие от спонтанната диференциация на съответните клонове на В-лимфоцити.

Развитието на клетъчно-медииран имунен отговор изисква пълно представяне на антигенни пептиди в комбинация с молекули на главния комплекс за хистосъвместимост I (за цитотоксични Т-лимфоцити) и клас II (за Th1-лимфоцити) и допълнителни костимулиращи сигнали (по-специално, сигнали, включващи CD80/CD86). Т-лимфоцитите получават този набор от сигнали, когато взаимодействат с професионални антиген-представящи клетки (дендритни клетки и макрофаги). Следователно, развитието на имунен отговор изисква инфилтрация на тумора не само от Т лимфоцити, но и от дендритни и NK клетки. Активираните NK клетки лизират туморни клетки, които експресират лиганди за рецептори, активиращи убийци, и имат намалена експресия на молекули на основния комплекс на хистосъвместимост от клас I (последните действат като лиганд за рецептори, инхибиращи убийци). Активирането на NK клетки също води до секреция на IFN-, TNF-,

гранулоцит-моноцит колония стимулиращ фактор (GM-CSF), хемокини. На свой ред тези цитокини активират дендритни клетки, които мигрират към регионалните лимфни възли и предизвикват развитието на имунен отговор.

При нормалното функциониране на имунната система вероятността за оцеляване на единични трансформирани клетки в тялото е много ниска. Той се увеличава при някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с нарушена функция на естествените резистентни ефектори, излагане на имуносупресивни агенти и стареене. Влиянията, които потискат имунната система, допринасят за появата на тумори и обратно. Самият тумор има изразен имуносупресивен ефект, рязко инхибира имуногенезата. Това действие се осъществява чрез синтеза на цитокини (IL-10, трансформиращ растежен фактор-), нискомолекулни медиатори (простагландини), активиране на CD4+ CD25+ FOXP3+ регулаторни Т-лимфоцити. Експериментално е доказана възможността за директен цитотоксичен ефект на туморните клетки върху клетките на имунната система. С оглед на изложеното, нормализирането на функциите на имунната система при тумори е необходим компонент в комплексното патогенетично лечение.

Лечението, в зависимост от вида на тумора, неговия размер, разпространение, наличие или липса на метастази, включва хирургия, химиотерапия и лъчетерапия, които сами по себе си могат да имат имуносупресивен ефект. Корекцията на функциите на имунната система с имуномодулатори трябва да се извършва само след края на лъчетерапията и / или химиотерапията (рискът от развитие на лекарствено-индуциран имунологичен толеранс към туморни антигени в резултат на унищожаване на антитуморни клонинги на Т- лимфоцити, когато тяхната пролиферация е активирана преди назначаването на цитостатици). При липса на последваща химиотерапия или лъчева терапия, използването на имуномодулатори в ранния следоперативен период (например миелопиден лимфотропен, имунофан, полиоксидоний) може значително да намали броя на следоперативните усложнения.

Понастоящем подходите за имунотерапия на неоплазми се развиват интензивно. Тестват се методи за активна специфична имунотерапия (въвеждане на ваксини от туморни клетки, техни екстракти, пречистени или рекомбинантни туморни антигени); активна неспецифична имунотерапия (прилагане на БЦЖ ваксина, ваксини на базата на Corynebacterium parvum и други микроорганизми за постигане на адювантен ефект и смяна на

Министерство на образованието на Руската федерация

Пензенски държавен университет

Медицински институт

Катедра по хирургия

Глава отдел на д.м.с.

„Синдром на системно възпалителен отговор»

Завършен: 5 курс

Проверява: д.ф.н., ст.н.с

Пенза

Планирайте

1. Системата за функционален компютърен мониторинг при диагностицирането на състояния, "застрашаващи" развитието на синдрома на системния възпалителен отговор

2. Изводи и анализ

Литература

1. Системата за функционален компютърен мониторинг при диагностицирането на състояния, "застрашаващи" развитието на синдрома на системния възпалителен отговор

Успешното лечение на синдрома на системния възпалителен отговор и сепсиса като една от неговите форми трябва да се основава предимно на ранна диагностика. Като правило, лечението на пренебрегвани състояния, които се проявяват в пълната клинична картина, за съжаление е неефективно и води главно до неблагоприятни резултати. Тази разпоредба отдавна е добре известна на практикуващите, но методите за ранна диагностика на „заплашителни“ състояния и тяхната превенция все още нямат практическо приложение. Стратегията и тактиката на ранната превантивна терапия, тоест кои пациенти, какви лекарства, в каква доза и за какъв период трябва да бъдат предписани - това се решава по свой начин във всяка лечебна институция и най-често всеки повече или по-малко опитен лекар . По този начин определянето на ранните, по-скоро дори заплашителни признаци за развитие на усложнения е много важна задача от практическа гледна точка.

Използването на критериите на системата за функционален компютърен мониторинг ни позволява да идентифицираме редица точки в динамиката на клиничния курс, които могат да бъдат решаващи при определяне на основните тенденции в развитието на събитията в посттравматичния период. Както вече беше подчертано в четвърта глава, в хода на патофизиологичната характеристика на идентифицираните клъстери беше възможно да се идентифицира клъстер на „метаболитен дисбаланс“, при който все още няма видима декомпенсация на жизнените функции, но очевидно всички вече се създават предпоставки за това.

Основният от тях е прогресирането на анаеробния характер на енергийния синтез в тялото, което е изключително неблагоприятно енергийно (в сравнение с аеробното) и води до натрупване на неокислени продукти. В основата на това явление, както вече беше отбелязано, има няколко механизма. Най-вероятно е блокирането (от ендотоксини) на вътреклетъчните механизми на кислород-зависимия синтез на енергия - цикъла на трикарбоксилната киселина. Използването на система за функционален мониторинг дава възможност да се диагностицират признаците на този патофизиологичен профил на възможно най-ранна дата.

Проучване, използващо критериите за функционален компютърен мониторинг на наблюдения с развит синдром на системен възпалителен отговор и сепсис, позволи да се определи, че от 53 наблюдения със SIRS, 43 (съответстващи на 81%) са разположени в зоната на „метаболитния дисбаланс“ профил - клъстер B (т.е. разстоянието от центъра на конкретно наблюдение до центъра на клъстер B е минимално в този момент). По този начин зоната, в която разстоянието до клъстер B ще бъде минимално, дори при липса на клинични признаци на SIRS, може да се счита за вид „рискова зона“ за развитието на този синдром. Вероятно може да се предположи, че развитието на клиничните признаци на синдрома на системния възпалителен отговор възниква на фона на метаболитни нарушения, характерни за патофизиологичния профил на "метаболитен дисбаланс". Състоянието на пациентите, както показва клиничният анализ, се характеризира с нестабилност на основните патофизиологични критерии, придружени от бърза динамика на изследваните параметри.

В такава ситуация функционалната компютърна система за наблюдение става особено необходима. Ефективността на използването му е ясно демонстрирана чрез следния клиничен пример.

Раненият С., на 17 години, на 23 март 1991 г. е приет в спешното отделение на клиниката по военно-полева хирургия 1 час след няколко огнестрелни рани. По пътя екипът на Бърза помощ инжектира венозно: полиглюкин - 400 мл дисол - 400 мл. атропин сулфат - 0,7 ml, преднизолон 90 mg. калипсола - 100 мг.

При предварителния преглед е установена проникваща рана с увреждане на коремните органи, продължаващ интраабдоминален кръвоизлив. При спешна лапаротомия в коремната кухина са открити до 500 ml кръв с голямо количество фекално съдържание, чревните бримки са хиперемирани. По време на ревизия на коремни органи, проникваща рана на сигмоидното дебело черво, напречно дебело черво, множество проникващи рани на йеюнума (пет рани в зона от 10 cm), проникваща рана на антралната част на стомаха, проникваща рана на десен дял на черния дроб, проникваща рана на жлъчния мехур и куполи на диафрагмата.

Раните на напречното дебело черво и стомаха са зашити, част от йеюнума е резецирана с анастомоза от край до край, извършена е холецистостомия и са зашити рани на черния дроб и диафрагмата. Участък от сигмоидното дебело черво с дупки от куршуми е изваден в лявата илиачна област под формата на двуцев неестествен анус. Беше приложена цекостомия за декомпресия на напречното дебело черво. Произведена интубация на тънките черва назогастроинтестинална сонда.

Следоперативната диагноза е формулирана по следния начин: „Множествени съчетани слепи огнестрелни рани на таз, корем, гръден кош, ляв горен крайник. Проходна огнестрелна рана на лявата предмишница, сляпа огнестрелна торакоабдоминална рана с увреждане на черния дроб, жлъчния мехур, стомаха, йеюнума, напречното дебело черво и сигмоидното дебело черво, купола на диафрагмата. Продължаващо интраабдоминално кървене, дифузен фекален перитонит, реактивна фаза. Алкохолна интоксикация. Травматичен шок 1 степен.

Още след приключване на операцията, продължила шест часа, поради нестабилното състояние на пострадалия, по време на оперативната интервенция са извършени езофагоскопия, торакоскопия и перикардиоцентеза. Куршумът е изваден от перикардната кухина. Общо пациентът е бил под анестезия в операционната 12 часа. За да се предотврати инфекция на раната, раненият се инжектира с разтвор от 100 ml метрагил 2 пъти на ден, натриева сол на ампицилин, 1 милион единици. 4 пъти на ден интравенозно. При такова тежко нараняване - ISS=36. Извършена е изкуствена вентилация на белите дробове с помощта на апарата „Фаза-5“, продължи интензивната терапия, включително инфузия, кръвопреливане, симптоматично, - сърдечни гликозиди, препарати от камфор, кортикостероиди.

25.03.91 g на ден след прехвърлянето в интензивното отделение, пациентът е подложен на изследвания на критериите за SFCM, които впоследствие се извършват ежедневно до края на острия период. Цифрите показват последователността на изследванията, а в скоби са тези клъстери, разстоянието до които по време на изследването е минимално. В три точки - 3. 4, 5 - се поставят учебните дни и часът.

2. Изводи и анализ

Анализът на представената траектория показва, че към момента на първото изследване раненият е в състояние, максимално близко до профила на контролните стойности – разстоянието е до R=3,95.

Оценка на хемодинамичните параметри: стабилно кръвно налягане в рамките на 120/60 - 120/80 mm Hg. Изкуство. пулсът е 114 удара/мин, дихателната честота е 25-30 удара/мин. Общ клиничен кръвен тест: Hb - 130 g/l. еритроцити - 4,7- 10 12 c / l. хематокрит - 0,46 л/л. левкоцити - 7,2-10 4 c / l. пробождане - 30%. левкоцитен индекс на интоксикация - 7,3. телесната температура през целия период на наблюдение остава в рамките на 36,2-36,7 "C.

Между другото, в съответствие с решенията на „помирителната конференция“, в тази ситуация беше възможно да се постави диагноза системна възпалителна реакция, но ние вярваме, че в случаите на комбинирана травма е комбинация от четирите критерия необходими за такава диагноза. Този подход се дължи на факта, че при тежки увреждания непременно е налице системен възпалителен отговор като компонент на нормалния отговор на организма. Но с появата на цялостната му детайлна картина е възможно този процес да премине от физиологично в патологично.

Анализът на биохимичните показатели показва, че практически всички показатели остават в нормалните граници (активността на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата е леко повишена). Общата инфузия беше 4,320 ml. Дневна диуреза - 2,2 литра без използване на диуретици. От първия ден след нараняването, за да се предотврати развитието на дисеминирана вътресъдова коагулация, пациентът започва да получава антикоагулантна терапия - хепарин и трентал. За лечение на перитонит и предотвратяване на прогресирането му се извършва дрениране на лимфния канал в първото интердигитално пространство на задната част на стъпалото и започва антеградна ендолимфатична терапия, която включва хепарин, метрогил и ампицилин.

Минималното разстояние до R-профила (профила на нормалните стойности) през този период може да се тълкува като резултат от комплексните усилия на хирурзи и реаниматори за стабилизиране на състоянието на този ранен, което не позволи пълното развитие на патологичните процеси появили се в момента на нараняване - перитонит, остра дихателна и сърдечна недостатъчност. В същото време вероятно е твърде рано да се счита, че всички трудности на посттравматичния период са приключили, както се вижда от високия резултат на ARACNE II - 10.

На втория ден след нараняването се определя рязко увеличение на сърдечната дейност с увеличение на еднократно (SRLZh_I=98,85 g/m 2) и минута (CI=b.15 d/(min-m 2)) производителност, която е толкова характерна за хипердинамичния модел на отговор на стреса. Въз основа на тези данни може да се каже, че на втория ден е имало развитие на самата стресова реакция, която трябва да съпътства нараняването. Според резултатите от анализите се наблюдава леко намаляване на тежестта на изместване на левкоцитната формула вляво - броят на стабилните левкоцити намалява до 209 g. нивото на левкоцитния индекс на интоксикация намалява до 5,2. има понижение на интегралния показател за оценка на тежестта на състоянието - по скалата APACNE II е равен на 1 бал. Сила на звука инфузионна терапияе планирано в размер на 2800 мл. Въпреки това, в 15:00 часа, на фона на продължаващата инфузионна терапия, беше регистрирано повишаване на телесната температура до 38,8 ° C. Във връзка с това (хипертермията се разглежда като реакция на трансфузията на инфузионната среда) беше решено да откаже по-нататъшна терапия.Пациентът е диагностициран с „наличие на течност в лявата плеврална кухина.“ На този фон от 7 сутринта на 27 март пациентът има повишаване на кръвното налягане от 130 до 160 mm Hg. профил ( в системата на критериите на FKM) на пострадалия в този момент време се измества спрямо 10:00 на 26 март 1991 г. поради рязко увеличаване на метаболитните нарушения в зоната, най-близка до профила на "метаболитен дисбаланс". намален сърдечен дебит и напрежението на въглеродния диоксид в венозна кръвнамален артериовенозен кислороден градиент.

Изпратете добрата си работа в базата знания е лесно. Използвайте формата по-долу

Студенти, докторанти, млади учени, които използват базата от знания в обучението и работата си, ще ви бъдат много благодарни.

Хоствано на http://www.allbest.ru/

Есе

СЪСсистемен възпалителен отговор.сепсис

Въведение

Терминът "сепсис" в значение, близко до сегашното разбиране, е използвано за първи път от Хипокта преди повече от две хиляди години. Този термин първоначално е означавал процеса на разпадане на тъканите, неизбежно придружен от гниене, болести и смърт.

Откритията на Луи Пастьор, един от основоположниците на микробиологията и имунологията, изиграха решаваща роля за прехода от емпиричен опит към научен подход в изследването на хирургичните инфекции. Оттогава проблемът за етиологията и патогенезата на хирургичните инфекции и сепсиса се разглежда от гледна точка на връзката между макро- и микроорганизми.

В трудовете на изключителния руски патолог I.V. Давидовски, идеята за водещата роля на реактивността на макроорганизма в патогенезата на сепсиса е ясно формулирана. Това със сигурност беше прогресивна стъпка, ориентираща клиницистите към рационална терапия, насочена, от една страна, към ликвидиране на патогена, а от друга страна, към коригиране на дисфункцията на органите и системите на макроорганизма.

1. МодеренТези идеи за възпаление

Възпалението трябва да се разбира като универсална, филогенетично обусловена реакция на организма към увреждане.

Възпалението има адаптивен характер, поради реакцията на защитните механизми на организма към локално увреждане. Класическите признаци на локално възпаление - хиперемия, локална температура, подуване, болка - са свързани с:

морфологично и функционално пренареждане на ендотелиоцитите на посткапилярните венули,

коагулация на кръвта в посткапилярните венули,

адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити,

активиране на комплемента,

кининогенеза,

разширяване на артериолите

Дегранулация на мастоцитите.

Цитокиновата мрежа заема специално място сред възпалителните медиатори.

Контролиране на процесите на осъществяване на имунната и възпалителната реактивност

Основните производители на цитокини са Т-клетки и активирани макрофаги, както и в различна степен други видове левкоцити, ендотелиоцити на посткапилярни венули, тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и в реагиращите лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества са в състояние да активират макрофагите и тромбоцитите, да стимулират освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон.

Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, TNF, както и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворим TNF рецептори, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия чрез поддържане на баланса на взаимоотношенията между про- и противовъзпалителните медиатори се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват:

стрес реактивност на невроендокринната система,

треска

Освобождаването на неутрофили в кръвоносното легло от съдовия и костния мозък

повишена левкоцитопоеза в костния мозък,

хиперпродукция на протеини в острата фаза в черния дроб,

развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушена пропускливост и функция на капилярния ендотел, отключване на DIC, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Кумулативните ефекти на медиаторите формират синдрома на системния възпалителен отговор (SIR).

Като критерии за системна възпалителна реакция, характеризираща реакцията на организма към локално тъканно разрушаване, се използват: ESR, С-реактивен протеин, системна температура, левкоцитен индекс на интоксикация и други показатели с различна чувствителност и специфичност.

На консенсусната конференция на Американския колеж по пулмолози и Обществото за реанимационна медицина, проведена през 1991 г. в Чикаго, под ръководството на Роджър Боун (R. Bone), беше предложено да се разглеждат поне три от четирите унифицирани признака като критерии за системен възпалителен отговор на организма:

* пулс над 90 в минута;

* честотата на дихателните движения е повече от 20 за 1 минута;

* телесна температура над 38°C или под 36°C;

* броят на левкоцитите в периферната кръв е повече от 12x106 или по-малко

4x106 или броят на незрелите форми е повече от 10%.

Подходът, предложен от R. Bon за определяне на системния възпалителен отговор, предизвика нееднозначни реакции сред клиницистите - от пълно одобрение до категорично отричане. Годините, изминали от публикуването на решенията на Помирителната конференция, показаха, че въпреки многобройните критики към този подход към концепцията за системно възпаление, днес той остава единственият общопризнат и често използван.

2. кожаанизъм и структура на възпалението

сепсис Пастьор възпалителен хирургичен

Възпалението може да си представим като вземем основен модел, в който могат да бъдат разграничени пет основни връзки, участващи в развитието на възпалителния отговор:

· Активиране на системата за съсирване- според някои мнения, водещото звено при възпаление. С него се постига локална хемостаза, а активираният в нейния процес фактор на Хегеман (фактор 12) става централно звено в последващото развитие на възпалителния отговор.

· Тромбоцитна връзка на хемостазата- изпълнява същата биологична функция като факторите на кръвосъсирването - спира кървенето. Въпреки това, продуктите, освободени по време на активирането на тромбоцитите, като тромбоксан А2, простагландини, поради техните вазоактивни свойства, играят решаваща роля в последващото развитие на възпаление.

· мастни клеткиактивирани от фактор XII и продукти за активиране на тромбоцитите, стимулират освобождаването на хистамин и други вазоактивни елементи. Хистаминът, действайки директно върху гладките мускули, ги отпуска и осигурява вазодилатация на микроваскуларното легло, което води до увеличаване на пропускливостта на съдовата стена, увеличаване на общия кръвен поток през тази зона, като същевременно намалява скоростта на кръвния поток.

· Активиране на каликреин-кининСистемата става възможна и поради фактор XII, който осигурява превръщането на прекаликреин в каликренин, катализатор за синтеза на брадикинин, чието действие също е придружено от вазодилатация и повишаване на пропускливостта на съдовата стена.

· Активиране на системата на комплементавърви както по класически, така и по алтернативен път. Това води до създаване на условия за лизиране на клетъчните структури на микроорганизмите, освен това активираните елементи на комплемента имат важни вазоактивни и хемоатрактантни свойства.

Най-важното общо свойство на тези пет различни индуктора на възпалителния отговор е тяхната интерактивност и взаимно подсилване на ефекта. Това означава, че когато някой от тях се появи в зоната на щетите, всички останали се активират.

Фази на възпаление.

Първата фаза на възпалението е фазата на индукция. Биологичният смисъл на действието на активаторите на възпалението на този етап е да подготвят прехода към втората фаза на възпалението - фазата на активна фагоцитоза. За тази цел в междуклетъчното пространство на лезията се натрупват левкоцити, моноцити и макрофаги. Най-важна роля в този процес играят ендотелните клетки.

Когато ендотелът е увреден, ендотелните клетки се активират и се получава максимален синтез на NO-синтетаза, което в резултат води до производството на азотен оксид и максимално разширяване на интактните съдове и бързото движение на левкоцитите и тромбоцитите към увредената зона.

Втората фаза на възпаление (фазата на фагоцитоза) започва от момента, в който концентрацията на хемокините достигне критичното ниво, необходимо за създаване на подходяща концентрация на левкоцити. когато концентрацията на хемокини (протеин, който насърчава селективното натрупване на левкоцити във фокуса) достигне критично ниво, необходимо за създаване на подходяща концентрация на левкоцити.

Същността на тази фаза е миграцията на левкоцитите към мястото на нараняване, както и на моноцитите. моноцитите достигат мястото на нараняване, където се диференцират в две отделни субпопулации, едната посветена на унищожаването на микроорганизми, а другата на фагоцитозата на некротична тъкан. Тъканните макрофаги обработват антигени и ги доставят на Т и В клетките, които участват в унищожаването на микроорганизмите.

Заедно с това едновременно с началото на възпалителния акт се задействат противовъзпалителни механизми. Те включват цитокини с директен противовъзпалителен ефект: IL-4, IL-10 и IL-13. Има също експресия на рецепторни антагонисти, като IL-1 рецепторен антагонист. Въпреки това, механизмите на прекратяване на възпалителния отговор все още не са напълно изяснени. Има мнение, че най-вероятно намаляването на активността на процесите, които са го причинили, играе ключова роля за спиране на възпалителната реакция.

3. Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)

След въвеждането в клиничната практика на термините и понятията, предложени на Помирителната конференция от Р. Боном и др., през 1991 г., започна нов етап в изучаването на сепсиса, неговата патогенеза, принципите на диагностика и лечение. Дефиниран е единен набор от термини и понятия, фокусирани върху клиничните признаци. Въз основа на тях в момента има доста ясни идеи за патогенезата на генерализираните възпалителни реакции. Водещите понятия бяха „възпаление“, „инфекция“, „сепсис“.

Развитието на синдрома на системния възпалителен отговор е свързано с нарушаване (пробив) на рестриктивната функция на локалното възпаление и навлизането на провъзпалителни цитокини и възпалителни медиатори в системното кръвообращение.

Към днешна дата са известни многобройни групи медиатори, които действат като стимулатори на възпалителния процес и противовъзпалителна защита. Таблицата показва някои от тях.

Хипотезата на R. Bon et al. (1997) относно моделите на развитие на септичния процес, който понастоящем се приема за водещ, се основава на резултатите от проучвания, потвърждаващи, че активирането на хемоатрактанти и провъзпалителни цитокини като индуктори на възпалението стимулира освобождаването на контрактори - противовъзпалителни цитокини, чиято основна функция е да намалят тежестта на възпалителния отговор.

Този процес, който следва непосредствено след активирането на възпалителните индуктори, се нарича "противовъзпалителна компенсаторна реакция", в оригиналната транскрипция - "синдром на компенсаторна противовъзпалителна реакция (CARS)". По отношение на тежестта противовъзпалителната компенсаторна реакция може не само да достигне степента на провъзпалителната реакция, но и да я надхвърли.

Известно е, че при определяне на свободно циркулиращи цитокини вероятността за грешка е толкова значителна (без да се вземат предвид цитокините на клетъчната повърхност-2), че този критерий не може да се използва като диагностичен критерий.

°~ за синдрома на противовъзпалителната компенсаторна реакция.

Оценявайки възможностите за клинично протичане на септичния процес, могат да се разграничат четири групи пациенти:

1. Пациенти с тежки наранявания, изгаряния, гнойни заболявания, които нямат клинични признаци на синдром на системен възпалителен отговор и тежестта на основната патология определя хода на заболяването и прогнозата.

2. Пациенти със сепсис или тежко заболяване (травма), които развиват умерен синдром на системна възпалителна реакция, настъпва дисфункция на един или два органа, която се възстановява достатъчно бързо с адекватна терапия.

3. Пациенти, които бързо развиват тежка форма на синдром на системен възпалителен отговор, който е тежък сепсис или септичен шок. Смъртността при тази група пациенти е максимална.

4. Пациенти, при които възпалителният отговор на първичното увреждане не е толкова изразен, но вече няколко дни след появата на признаци на инфекциозен процес, органната недостатъчност прогресира (такава динамика на възпалителния процес, която има формата на два пика , се нарича „двугърба крива“). Смъртността при тази група пациенти също е доста висока.

Но могат ли такива значителни разлики във вариантите на клиничния ход на сепсиса да се обяснят с активността на провъзпалителните медиатори? Отговорът на този въпрос се дава от хипотезата за патогенезата на септичния процес, предложена от R. Bon и сътр. В съответствие с него се разграничават пет фази на сепсис:

1. Локална реакция при нараняване или инфекция. Първичното механично увреждане води до активиране на провъзпалителни медиатори, които се характеризират с множество припокриващи се ефекти на взаимодействие един с друг. Основният биологичен смисъл на такъв отговор е обективното определяне на обема на лезията, нейното локално ограничение и създаване на условия за последващ благоприятен изход. Съставът на противовъзпалителните медиатори включва: IL-4,10,11,13, IL-1 рецепторен антагонист.

Те намаляват експресията на моноцитния комплекс за хистосъвместимост и намаляват способността на клетките да произвеждат противовъзпалителни цитокини.

2. Първична системна реакция. При тежка степен на първично увреждане, провъзпалителните и по-късно противовъзпалителни медиатори навлизат в системното кръвообращение. Органните нарушения, настъпили през този период поради навлизането на провъзпалителни медиатори в системното кръвообращение, като правило са преходни и бързо се изравняват.

3. Масивно системно възпаление. Намаляването на ефективността на регулацията на провъзпалителния отговор води до изразена системна реакция, клинично проявена чрез признаци на синдром на системен възпалителен отговор. В основата на тези прояви могат да бъдат следните патофизиологични промени:

* прогресивна дисфункция на ендотела, водеща до повишаване на микроваскуларния пермеабилитет;

* стаза и тромбоцитна агрегация, водещи до запушване на микроваскулатурата, преразпределение на кръвния поток и, след исхемия, постперфузионни нарушения;

* активиране на коагулационната система;

* дълбока вазодилатация, екстравазация на течност в междуклетъчното пространство, придружена от преразпределение на кръвния поток и развитие на шок. Първоначалната последица от това е органна дисфункция, която се развива в органна недостатъчност.

4. Прекомерна имуносупресия. Свръхактивирането на противовъзпалителната система не е необичайно. В местните публикации тя е известна като хипоергия или анергия. В чуждестранната литература това състояние се нарича имунопарализа или „прозорец към имунодефицит“. R. Bon със съавтори предложи това състояние да се нарече синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция, инвестирайки в значението му по-широко значение от имунопарализата. Преобладаването на противовъзпалителните цитокини не позволява развитието на прекомерно, патологично възпаление, както и нормалния възпалителен процес, който е необходим за завършване на процеса на раната. Именно тази реакция на тялото е причината за дълготрайни незарастващи рани с голям брой патологични гранули. В този случай изглежда, че процесът на репаративна регенерация е спрял.

5. Имунологичен дисонанс. Крайният стадий на полиорганна недостатъчност се нарича „фаза на имунологичен дисонанс“. През този период може да възникне както прогресивно възпаление, така и противоположното му състояние, дълбок синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция. Липсата на стабилен баланс е най-характерната черта на тази фаза.

Според акад. RAS и RAMS V.S. Савелиев и чл.-кор. RAMS A.I. Хипотезата на Кириенко по-горе, балансът между провъзпалителните и противовъзпалителните системи може да бъде нарушен в един от трите случая:

*при инфекция, тежко нараняване, кървене и др. толкова силно, че това е напълно достатъчно за масивна генерализация на процеса, синдром на системен възпалителен отговор, полиорганна недостатъчност;

* когато поради предишно тежко заболяване или нараняване пациентите вече са „подготвени“ за развитие на синдром на системен възпалителен отговор и полиорганна недостатъчност;

* когато съществуващото (фоново) състояние на пациента е тясно свързано именно с патологичното ниво на цитокини.

Според концепцията на акад. RAS и RAMS V.S. Савелиев и чл.-кор. RAMS A.I. Кириенко, патогенеза клинични проявлениязависи от съотношението на каскадата от провъзпалителни (за системен възпалителен отговор) и противовъзпалителни медиатори (за противовъзпалителен компенсаторен отговор). Формата на клинична проява на това мултифакторно взаимодействие е тежестта на полиорганната недостатъчност, определена въз основа на една от международно приетите скали (APACHE, SOFA и др.). В съответствие с това се разграничават три степени на тежест на сепсиса: сепсис, тежък сепсис, септичен шок.

Диагностика

Съгласно решенията на Помирителната конференция тежестта на системните нарушения се определя въз основа на следните настройки.

Диагнозата "сепсис" се предлага да се постави при наличие на два или повече симптома на системна възпалителна реакция с доказан инфекциозен процес (включително верифицирана бактериемия).

Диагнозата "тежък сепсис" се предлага да се установи при наличие на органна недостатъчност при пациент със сепсис.

Диагнозата на органна недостатъчност се поставя въз основа на съгласувани критерии, които са в основата на скалата SOFA (оценка на недостатъчност, ориентирана към сепсис)

Лечение

Решителна промяна в методологията на лечение настъпи след съгласуваните дефиниции за сепсис, тежък сепсис и септичен шок.

Това позволи на различни изследователи да говорят на един и същи език, използвайки едни и същи понятия и термини. Вторият най-важен фактор беше въвеждането на принципите на медицината, основана на доказателства, в клиничната практика. Тези две обстоятелства доведоха до разработването на основани на доказателства препоръки за лечение на сепсис, публикувани през 2003 г. и наречени „Декларацията от Барселона“. То обяви създаването на международна програма, известна като „Движение за ефективно лечениесепсис” (Кампания за оцеляване на сепсис).

Мерки за първично интензивно лечение. Насочени към постигане през първите 6 часа от интензивното лечение (дейностите започват веднага след диагностицирането) на следните стойности на параметрите:

* CVP 8-12 mm Hg. Изкуство.;

* Средно BP >65 mmHg Изкуство.;

* количество отделена урина> 0,5 mlDkghh);

* насищане на смесена венозна кръв >70%.

Ако трансфузията на различни инфузионни среди не успее да постигне повишаване на CVP и нивото на насищане на смесена венозна кръв до посочените цифри, тогава се препоръчва:

* трансфузия на еритромаса за постигане на ниво на хематокрит 30%;

* инфузия на добутамин в доза 20 mcg/kg на минута.

Провеждането на определения комплекс от мерки позволява да се намали смъртността от 49,2 на 33,3%.

Антибиотична терапия

* Всички проби за микробиологични изследвания се вземат веднага при постъпване на пациента, преди започване на антибиотичната терапия.

* Лечение с антибиотици широк обхватдействията започват в рамките на първия час след диагностицирането.

*В зависимост от получените резултати микробиологични изследванияслед 48-72 h използван режим антибактериални лекарствапрегледани, за да се избере по-тясна и насочена терапия.

Контрол на източника на инфекциозния процес.Всеки пациент с признаци на тежък сепсис трябва да бъде внимателно изследван, за да се идентифицира източникът на инфекциозния процес и да се извършат подходящи мерки за контрол на източника, които включват три групи хирургични интервенции:

1. Дрениране на абсцесната кухина. Абсцесът се образува в резултат на задействане на възпалителна каскада и образуване на фибринова капсула, обграждаща течен субстрат, състоящ се от некротична тъкан, полиморфонуклеарни левкоцити и микроорганизми и добре познат на клиницистите като гной.

Дренирането на абсцес е задължителна процедура.

2. Вторични дебридман(некректомия). Отстраняването на некротичните тъкани, участващи в инфекциозния процес, е една от основните задачи за постигане на контрол на източника.

3. Премахване чужди телаподпомагане (иницииране) на инфекциозния процес.

Към основните насоки за лечение на тежък сепсис и септичен шок, получени доказателствена базаи отразени в документите на "Движение за ефективно лечение на сепсис", включват:

Алгоритъм на инфузионна терапия;

Използването на вазопресори;

Алгоритъм на инотропна терапия;

Използване на ниски дози стероиди;

Използване на рекомбинантен активиран протеин С;

Алгоритъм на трансфузионна терапия;

Алгоритъм на механична вентилация при синдрома остра травмабели дробове/респираторен – дистрес синдром на възрастни (ADS/ARDS);

Протокол за седация и аналгезия при пациенти с тежък сепсис;

Протокол за гликемичен контрол;

Протокол за лечение на остра бъбречна недостатъчност;

Бикарбонатен протокол;

Предотвратяване на дълбока венозна тромбоза;

Профилактика на стресови язви.

Заключение

Възпалението е необходим компонент на репаративната регенерация, без който е невъзможен оздравителният процес. Въпреки това, според всички канони на съвременната интерпретация на сепсиса, той трябва да се разглежда като патологичен процесс което трябва да се бори. Този конфликт е добре разбран от всички водещи експерти по сепсис, така че през 2001 г. беше направен опит за разработване на нов подход към сепсиса, като по същество продължава и развива теорията на R. Bohn. Този подход се нарича PIRO концепция (PIRO - предразположеност инфекция отговор резултат). Буквата P означава предразположение ( генетични фактори, предхождащ хронични болестии т.н.), I - инфекция (вид микроорганизми, локализация на процеса и т.н.), P - резултат (изход от процеса) и O - отговор (естество на отговора различни системитяло за инфекция). Подобна интерпретация изглежда много обещаваща, но сложността, хетерогенността на процеса и изключителната широта на клиничните прояви досега не са направили възможно обединяването и формализирането на тези признаци. Разбирайки ограниченията на интерпретацията, предложена от Р. Бон, тя се използва широко въз основа на две идеи.

Първо, няма съмнение, че тежкият сепсис е резултат от взаимодействието на микроорганизми и макроорганизми, което води до нарушаване на функциите на една или няколко водещи системи за поддържане на живота, което се признава от всички учени, занимаващи се с този проблем.

Второ, простотата и удобството на подхода, използван при диагностицирането на тежък сепсис (критерии за системен възпалителен отговор, инфекциозен процес, критерии за диагностициране на органни нарушения), позволяват да се отделят повече или по-малко хомогенни групи пациенти. Използването на този подход направи възможно днес да се отървем от такива двусмислени понятия като "септицемия", "септикопиемия", "хрониосепсис", "рефрактерен септичен шок".

Хоствано на Allbest.ru

...

Подобни документи

Най-честите причинители на сепсис. Етиологична структура на нозокомиалните кръвни инфекции. Патофизиологични промени при сепсис и свързаните с него фармакокинетични ефекти. Клинична картина, симптоми, протичане и усложнения на заболяването.

презентация, добавена на 16.10.2014 г


Механизмът на развитие и микропатогените на сепсиса - тежък патологично състояние, което се характеризира със същия тип реакция на тялото и клиничната картина. Основни принципи на лечение на сепсис. сестрински грижисъс сепсис. Характеристики на диагностиката.

резюме, добавено на 25.03.2017 г


Системен възпалителен отговор и сепсис при пациенти с тежка механична травма. Системата за функционален компютърен мониторинг в неусложнения ход на ранния постшоков период. Интензивна терапияи оценка на състоянието преди операцията.

резюме, добавено на 03.09.2009 г


Запознаване с критериите за диагностициране на сепсис. Определяне на причинители на сепсис: бактерии, гъбички, протозои. Клинични характеристики на септичния шок. Изследване и анализ на особеностите на инфузионната терапия. Изследване на патогенезата на септичния шок.

презентация, добавена на 12.11.2017 г


Диагностични критериии признаци на сепсис, етапи на неговото развитие и процедурата за установяване точна диагноза. Критерии за органна дисфункция при тежък сепсис и нейната класификация. Терапевтични и операциясепсис, предотвратяване на усложнения.

резюме, добавено на 29.10.2009 г


Смъртност при акушерско-гинекологичен сепсис. Понятия за сепсис и неговата класификация. Фази на потока гнойна инфекция. Причинители на септични състояния. Вътрешният механизъм на кръвосъсирването чрез активиране на фактора Хагеман и колагеновите структури.

резюме, добавено на 25.12.2012 г


Гноен медиастинит като усложнение на инфекциозен възпалителни процеси лицево-челюстна област, неговите причини, клинична картина, симптоми. Отваряне на гнойно огнище - медиастинотомия. Тромбофлебит на лицевите вени. Одонтогенен сепсис: диагностика и лечение.

презентация, добавена на 25.05.2012 г


Характеристика на трите периода на отогенния сепсис: консервативно-терапевтичен, хирургичен, профилактичен. Етиология, патогенеза, клинична картина, симптоми на сепсис. Диагностика и лечение на сепсис при пациент с хроничен гноен среден отит.

курсова работа, добавена на 21.10.2014 г


Класификация на генерализираните възпалителни процеси. Необходимите условиявземане на кръв за стерилност и определяне на бактериемия. Нов маркер за сепсис. Саниране на фокуса на инфекцията. Клиника, диагноза, режим на лечение. Възстановяване на тъканната перфузия.

лекция, добавена на 09.10.2014 г


Причинни фактори възпалителни заболяванияпародонт, разделянето им на първични и вторични. Концепцията за патогенезата на пародонтита. Развитие на пародонтална лезия от клинично здрава гингива в рамките на 2-4 дни след натрупване на плака. Основните видове защита.

История на възникванегоспода, понятие, критериигоспода, съвременни разпоредбидиагностика на сепсис; съвременни разпоредбигоспода.

Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) = Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS).

През 1991 г. на помирителната конференция на Американското дружество на гръдните хирурзи и лекарите по спешна медицина, посветена на дефиницията на сепсис, беше въведена нова концепция - Синдром на системна възпалителна реакция (SIRS) или SIRS. Термините SIRS (синдром на системен възпалителен отговор) и SIRS (системен възпалителен отговор) се използват в литературата на страните от ОНД и са подобни на термина SIRS. SIRS, SIRS и SIRS са едно и също понятие, което е клинична и лабораторна проява на генерализирана форма на възпалителна реакция. На помирителната конференция (1991 г.) бяха разработени редица разпоредби на SIRS:

Тахикардия > 90 удара в минута;

Тахипнея > 20 за 1 мин. или Pa CO 2 - 32 mm Hg. Изкуство. на фона на IVL;

Температура > 38,0 град. C или< 36,0 град. С;

Броят на левкоцитите в периферната кръв > 12 × 10 9 / l или< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Диагнозата SIRS се поставя само в случаите, когато са идентифицирани огнището на инфекцията и два или повече от горните два критерия (признака);

Установена е разликата между SIRS и сепсис - в началните етапи на възпалителния процес при SIRS инфекциозният компонент може да отсъства, а при сепсис трябва да е налице генерализирана интраваскуларна инфекция, която се характеризира с бактериемия.

В началните етапи на генерализирана форма на възпаление SIRS се образува от прекомерно активиране на полипептид и други медиатори, както и техните клетки, които образуват цитокинова мрежа.

В бъдеще генерализираното възпаление прогресира, защитната функция на локалния възпалителен фокус се губи и механизмите на системна промяна влизат в действие едновременно.

Цитокинова мрежа е комплекс от функционално свързани клетки, състоящ се от полиморфонуклеарни левкоцити, моноцити, макрофаги и лимфоцити, които секретират цитокини и други възпалителни медиатори (тъканни възпалителни медиатори, имунни системокини лимфокини и други биологично активни вещества), както и от клетки ( в тази група включва ендотелиоцити) с всякаква функционална специализация, които отговарят на действията на активиращи агенти.

Във връзка с възникването научни трудовепрез 1991-2001г посветени на проблема със SIRS, препоръките на помирителната конференция в Чикаго (1991) се оказаха твърде широки и недостатъчно конкретни. На последната конференция през 2001 г. (Вашингтон), посветена на разработването на нов подход към дефиницията на сепсис, беше признато, че няма пълна идентичност между SIRS и сепсис. Освен това за практическата медицина беше предложено да се използват допълнителни (по отношение на SIRS) разширени критерии за диагностициране на сепсис; последните се състоят от ключови и възпалителни промени, промени в хемодинамиката, прояви на органна дисфункция и показатели за тъканна хипоперфузия. Преди появата на разширени критерии за диагностика на сепсис (до 2001 г.), диагнозата сепсис беше допустима при наличие на огнище на инфекция и два критерия. По решение на конференцията от 2001 г. (Вашингтон) и понастоящем диагнозата "сепсис" се поставя при наличие на огнище на инфекция и при наличие на признаци на органна дисфункция в поне една система от органи. в комбинация с намалена тъканна перфузия.