Hormonii și mecanismul lor de acțiune. Reglarea funcțiilor vitale ale organismului

Acțiunea hormonilor se bazează pe stimularea sau inhibarea funcției catalitice a anumitor enzime din celulele organelor țintă. Această acțiune poate fi realizată prin activarea sau inhibarea enzimelor deja existente. Mai mult, un rol important îi revine adenozin monofosfat ciclic(cAMP) care este aici intermediar secundar(rolul primarului

hormonul însuși acționează ca intermediar). De asemenea, este posibilă creșterea concentrației de enzime prin accelerarea biosintezei lor prin activarea genelor.

Mecanismul de acțiune al hormonilor peptidici și steroizi diferit. Amine și hormoni peptidici nu pătrund în celulă, ci se atașează de receptori specifici din membrana celulară de pe suprafața acesteia. Receptor legat de enzimă adenilat ciclază. Complexul hormon-receptor activează adenilat ciclaza, care descompune ATP pentru a forma cAMP. Acțiunea AMPc se realizează printr-un lanț complex de reacții care duc la activarea anumitor enzime prin fosforilarea lor, acestea ducând efectul final al hormonului (Fig. 2.3).

Orez. 2.4 Mecanismul de acțiune hormoni steroizi eu - hormonul intră în celulă și se leagă de un receptor din citoplasmă; II - receptorul transportă hormonul în nucleu; III - hormonul interactioneaza reversibil cu ADN-ul cromozomilor; IV - hormonul activează gena pe care se formează ARN-ul mesager (ARNm); V-ARNm părăsește nucleul și inițiază sinteza proteinelor (de obicei o enzimă) pe ribozomi; enzima realizează efectul hormonal final; 1 - membrană celulară, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - membrană nucleară, 5 - ADN, 6 - ARNm, 7 - ribozom, 8 - sinteza proteinelor (enzimelor).

Hormonii steroizi și TkȘi T 4(tiroxina și triiodotironina) sunt solubile în grăsimi, deci pătrund în membrana celulară. Hormonul se leagă de un receptor din citoplasmă. Complexul hormon-receptor rezultat este transportat în nucleul celulei, unde intră într-o interacțiune reversibilă cu ADN-ul și induce sinteza unei proteine ​​(enzime) sau a mai multor proteine. Prin activarea unor gene specifice pe o anumită secțiune de ADN a unuia dintre cromozomi, se sintetizează ARN-ul matriceal (mesager) (ARNm), care trece de la nucleu la citoplasmă, se atașează la ribozomi și induce aici sinteza proteinelor (Fig. 2.4).

Spre deosebire de peptidele activatoare de enzime, hormonii steroizi determină sinteza de noi molecule de enzime. În acest sens, efectele hormonilor steroizi apar mult mai lent decât efectele hormonilor peptidici, dar de obicei durează mai mult.

2.2.5. Clasificarea hormonilor

Pe baza criteriilor funcționale, ele disting trei grupe de hormoni: 1) hormoni care afectează direct organul țintă; aceşti hormoni se numesc efector 2) hormoni, a căror funcție principală este reglarea sintezei și eliberării hormonilor efectori;

aceşti hormoni se numesc tropic 3) hormoni produși celule nervoaseȘi reglarea sintezei și eliberării hormonilor adenohipofizei; Acești hormoni se numesc hormoni de eliberare, sau liberine, dacă stimulează aceste procese, sau hormoni inhibitori, statine, dacă au efectul opus. Legătura strânsă dintre sistemul nervos central și sistemul endocrin se realizează în principal cu ajutorul acestor hormoni.

Într-un sistem complex reglare hormonală organismele se disting mai mult sau mai putin lanțuri lungi regulament. Linia principală de interacțiuni: SNC → hipotalamus → glanda pituitară → periferică glandele endocrine. Toate elementele acestui sistem sunt unite prin conexiuni de feedback. Funcția unor glande endocrine nu este sub influența reglatoare a hormonilor adenohipofizei (de exemplu, glandele paratiroide, pancreasul etc.).

Hormoni secretați de glande secretie interna, se leagă de proteinele de transport plasmatic sau, în unele cazuri, sunt adsorbite pe celulele sanguine și livrate în organe și țesuturi, afectând funcția și metabolismul acestora. Unele organe și țesuturi au o sensibilitate foarte mare la hormoni, motiv pentru care sunt numite organe țintă sau țesături–tinte. Hormonii afectează literalmente fiecare aspect al metabolismului, funcției și structurii corpului.

Conform conceptelor moderne, acțiunea hormonilor se bazează pe stimularea sau inhibarea funcției catalitice a anumitor enzime. Acest efect se realizează prin activarea sau inhibarea enzimelor existente în celule prin accelerarea sintezei lor prin activarea genelor. Hormonii pot crește sau scădea permeabilitatea membranelor celulare și subcelulare la enzime și alte substanțe biologic active, facilitând sau inhibând astfel acțiunea enzimei.

Se disting următoarele tipuri de mecanisme de acțiune a hormonilor: membranar, intracelular membranar și intracelular (citosol).

Mecanismul diafragmei . Hormonul se leagă de membrana celulară și, la locul de legare, își modifică permeabilitatea la glucoză, aminoacizi și unii ioni. În acest caz, hormonul acționează ca un efector al transportului membranar. Insulina are acest efect prin modificarea transportului de glucoză. Dar acest tip de transport hormonal apare rar sub formă izolată. Insulina, de exemplu, are atât un mecanism de acțiune membranar, cât și membrana-intracelular.

Mecanism membrana-intracelular . Hormonii actioneaza in functie de tipul membranar-intracelular, care nu patrund in celula si deci afecteaza metabolismul printr-un intermediar chimic intracelular. Acestea includ hormoni proteino-peptidici (hormoni ai hipotalamusului, glandei pituitare, pancreasului și glandelor paratiroide, tirocalcitonina glanda tiroida); derivați ai aminoacizilor (hormoni ai medulei suprarenale - adrenalină și norepinefrină, hormoni tiroidieni - tiroxina, triiodotironina).

Funcțiile mesagerilor chimici intracelulari ai hormonilor sunt îndeplinite de nucleotidele ciclice - ciclice 3 ׳ ,5׳ – adenozin monofosfat (cAMP) și ciclic 3 ׳ ,5׳ – monofosfat de guanozină (cGMP), ioni de calciu.

Hormonii influențează formarea nucleotidelor ciclice: cAMP - prin adenilat ciclază, cGMP - prin guanilat ciclază.

Adenilat ciclaza este construită în membrana celulară și este formată din 3 părți interconectate: receptorul (R), reprezentat de un set de receptori membranari localizați în afara membranei, conjugați (N), reprezentați de o proteină N specială situată în stratul lipidic al membrana și catalitic (C), care este o proteină enzimatică, adică adenilat ciclaza însăși, care transformă ATP (adenozin trifosfat) în cAMP.

Adenilat ciclaza funcționează conform următoarei scheme. De îndată ce hormonul se leagă de receptorul (R) și se formează un complex hormon-receptor, se formează complexul N-proteină-GTP (guanozin trifosfat), care activează partea catalitică (C) a adenilat ceclazei. Activarea adenilat-ciclazei duce la formarea de cAMP în interiorul celulei pe suprafața interioară a membranei din ATP.

Chiar și o moleculă a hormonului care se leagă de receptor face ca adenilat ciclaza să funcționeze. În acest caz, pentru o moleculă de hormon legat, în interiorul celulei se formează 10-100 de molecule de cAMP. Adenilat ciclaza rămâne activă atâta timp cât există complexul hormon-receptor. Guanylat ciclaza funcționează într-un mod similar.

Protein kinazele inactive se găsesc în citoplasma celulară. Nucleotidele ciclice - cAMP și cGMP - activează protein kinazele. Există protein kinaze dependente de cAMP și dependente de cGMP care sunt activate de nucleotidele lor ciclice. În funcție de receptorul de membrană care leagă un anumit hormon, fie adenilat ceclaza, fie guanilat ceclaza este pornită și, în consecință, se formează fie cAMP, fie cGMP.

Majoritatea hormonilor acționează prin cAMP și numai oxitocina, tirocalcitonina, insulina și adrenalina acționează prin cGMP.

Cu ajutorul protein kinazelor activate, se realizează două tipuri de reglare a activității enzimatice: activarea enzimelor existente prin modificare covalentă, adică fosfolare; modificarea cantității de proteină enzimatică datorită modificărilor ratei de biosinteză a acesteia.

Influența nucleotidelor ciclice asupra procese biochimice se oprește sub influența unei enzime speciale - fosfodiesteraza, care distruge cAMP și cGMP. O altă enzimă, fosfoprotein fosfaza, distruge rezultatul acțiunii proteinei kinazei, adică separă acidul fosforic de proteinele enzimatice, ca urmare a cărora acestea devin inactive.

Există foarte puțini ioni de calciu în interiorul celulei; sunt mai mulți în afara celulei. Ele intră din mediul extracelular prin canalele de calciu din membrană. În celulă, calciul interacționează cu proteina care leagă calciul calmodulina (CM). Acest complex modifică activitatea enzimelor, ceea ce duce la modificări ale funcțiilor fiziologice ale celulelor. Hormonii oxitocina, insulina și prostaglandina F 2α acționează prin ionii de calciu. Astfel, sensibilitatea țesuturilor și organelor la hormoni depinde de receptorii membranari, iar efectul lor de reglare specifică este determinat de un mediator intracelular.

Mecanism de acțiune intracelular (citosol). . Este caracteristic hormonilor steroizi (corticosteroizi, hormoni sexuali - androgeni, estrogeni și gestageni). Hormonii steroizi interacționează cu receptorii localizați în citoplasmă. Complexul hormon-receptor rezultat este transferat în nucleu și acționează direct asupra genomului, stimulând sau inhibând activitatea acestuia, adică. acționează asupra sintezei ADN-ului, modificând rata de transcripție și cantitatea de ARN mesager (ARNm). O creștere sau scădere a cantității de ARNm afectează sinteza proteinelor în timpul translației, ceea ce duce la o modificare a activității funcționale a celulei.

4 sisteme principale de reglare metabolică: Centrală sistem nervos(datorită transmiterii semnalului prin impulsuri nervoase și neurotransmițători); Sistemul endocrin(cu ajutorul hormonilor care sunt sintetizați în glande și transportați către celulele țintă (în Fig. A); Sisteme paracrine și autocrine (cu participarea moleculelor de semnalizare secretate de celule în spațiul intercelular - eicosanoide, histamine, hormoni gastrointestinali, citokine) (pe Fig. B și C); Sistemul imunitar (prin proteine ​​specifice - anticorpi, receptori T, proteine ​​complexe de histocompatibilitate.) Toate nivelurile de reglare sunt integrate și acționează ca un întreg.

Sistemul endocrin reglează metabolismul prin hormoni. Hormoni (greaca veche ὁρμάω - excit, incurajez) - - activi biologic compusi organici, care sunt produse în cantități mici în glandele endocrine, efectuează reglarea umorală a metabolismului și au o structură chimică diferită.

Hormonii clasici au o serie de caracteristici: Distanța de acțiune - sinteza în glandele endocrine, și reglarea țesuturilor îndepărtate Selectivitate de acțiune Specificitate strictă de acțiune Durată scurtă de acțiune Acționează în concentrații foarte mici, sub controlul sistemului nervos central și reglarea acțiunii lor se realizează în majoritatea cazurilor prin tip de feedback. Acţionează indirect prin receptori proteici și sisteme enzimatice

Organizarea reglării neurohormonale Există o ierarhie strictă sau subordonare a hormonilor. Menținerea nivelurilor hormonale în organism oferă în cele mai multe cazuri un mecanism de feedback negativ.

Reglarea nivelului hormonal din organism Modificarea concentrației metaboliților în celulele țintă printr-un mecanism de feedback negativ suprimă sinteza hormonală, acționând fie asupra glandelor endocrine, fie asupra hipotalamusului. Există glande endocrine pentru care nu există o reglare de către hormonii tropicali - un cuplu glanda tiroida, medular glandele suprarenale, sistemul renină-aldosteron și pancreasul. Ele sunt controlate de influențele nervoase sau de concentrația anumitor substanțe în sânge.

Clasificarea hormonilor în funcție de funcțiile biologice; prin mecanism de acțiune; De structura chimica; Există 4 grupe: 1. Proteină-peptidă 2. Hormoni derivați de aminoacizi 3. Hormoni steroizi 4. Eicosanoizi

1. Hormoni proteici - peptidici Hormonii hipotalamusului; hormoni hipofizari; hormoni pancreatici - insulina, glucagon; hormoni ai glandelor tiroide și paratiroide - calcitonina și respectiv hormonul paratiroidian. Ele sunt produse în principal prin proteoliză țintită. În hormoni un timp scurt viata, au de la 3 la 250 de reziduuri AMK.

Principalul hormon anabolic este insulina, principalul hormon catabolic este glucagonul.

Unii reprezentanți ai hormonilor proteino-peptidici: tiroliberina (pyroglu-his-pro-NN HH 22), insulina și somatostatina.

2. Hormonii sunt derivați ai aminoacizilor.Sunt derivați ai aminoacidului tirozină. Acestea includ hormonii tiroidieni - triiodotironina (II 33) și tiroxina (II 44), precum și adrenalina și norepinefrina - catecolaminele.

3. Hormoni de natură steroidică Sintetizați din colesterol (în Fig.) Hormoni ai cortexului suprarenal - corticosteroizi (cortizol, corticosteron) Hormoni ai cortexului suprarenal - mineralocorticoizi (andosteron) Hormoni sexuali: androgeni (19 “C”) și estrogeni (18) „C”)

Eicosanoide Precursorul tuturor eicosanoidelor este acid arahidonic. Ele sunt împărțite în 3 grupe - prostaglandine, leucotriene, tromboxani. Eikazonoizii sunt mediatori (hormoni locali) - un grup larg răspândit de substanțe de semnalizare care se formează în aproape toate celulele corpului și au o gamă scurtă de acțiune. Așa diferă de hormonii clasici sintetizați în celule speciale ale glandelor endocrine. .

Caracteristică grupuri diferite eikasonoide Prostaglandine (Pg) - sunt sintetizate în aproape toate celulele, cu excepția eritrocitelor și limfocitelor. Se disting următoarele tipuri de prostaglandine: A, B, C, D, E, F. Funcțiile prostaglandinelor se reduc la modificarea tonusului mușchilor netezi ai bronhiilor, genito-urinar și sisteme vasculare, tractul gastrointestinal, în timp ce direcția modificărilor variază în funcție de tipul de prostaglandine și de afecțiuni. Ele afectează și temperatura corpului. Prostaciclinele sunt un subtip de prostaglandine (Pg I), dar în plus au o funcție specială - inhibă agregarea trombocitelor și provoacă vasodilatație. Ele sunt sintetizate în mod activ în special în endoteliul vaselor miocardului, uterului și mucoasei gastrice. .

Tromboxanii și leucotrienele Tromboxanii (Tx) se formează în trombocite, stimulează agregarea acestora și provoacă constricție vase mici. Leucotrienele (Lt) sunt sintetizate activ în leucocite, în celulele plămânilor, splinei, creierului și inimii. Există 6 tipuri de leucotriene: A, B, C, D, E, F. În leucocite, acestea stimulează motilitatea, chemotaxia și migrarea celulelor către locul inflamației. De asemenea, provoacă contracția mușchilor bronșici în doze de 100-1000 de ori mai mici decât histamina.

Interacțiunea hormonilor cu receptorii celulei țintă Pentru manifestare activitate biologică Legarea hormonilor de receptori ar trebui să aibă ca rezultat un semnal care declanșează un răspuns biologic. De exemplu: glanda tiroidă este o țintă pentru tirotropină, sub influența căreia crește numărul de celule acinare și crește rata de sinteza a hormonilor tiroidieni. Celulele țintă disting hormonul corespunzător datorită prezenței receptorului corespunzător.

Caracteristicile generale ale receptorilor Receptorii pot fi localizati: - pe suprafata membranei celulare - in interiorul celulei - in citosol sau in nucleu. Receptorii sunt proteine ​​care pot consta din mai multe domenii. Receptorii de membrană au un domeniu de recunoaștere și legare a hormonilor, un domeniu transmembranar și un domeniu citoplasmatic. Intracelular (nuclear) – domenii de legare a hormonilor, domenii de legare la ADN și proteine ​​care reglează transducția.

Principalele etape ale transmiterii semnalului hormonal: prin receptorii membranari (hidrofobi) și intracelulari (hidrofili). Acestea sunt căile rapide și lente.

Semnalul hormonal modifică rata proceselor metabolice prin: - ​​schimbarea activității enzimelor - schimbarea numărului de enzime. După mecanismul de acțiune, hormonii se disting: - interacționează cu receptorii membranari (hormoni peptidici, adrenalină, eicosanoizi) și - interacționează cu receptorii intracelulari (hormoni steroizi și tiroidieni)

Transmiterea semnalelor hormonale prin receptorii intracelulari pentru hormoni steroizi (hormoni corticosuprarenali și hormoni sexuali), hormoni tiroidieni (T 3 și T 4). Tip transmisie lentă.

Transmiterea unui semnal hormonal prin receptorii membranari Transmiterea informaţiei de la mesagerul primar al hormonului are loc prin receptor. Receptorii transformă acest semnal într-o modificare a concentrației intermediari secundari, numiti mesageri secundari. Cuplarea receptorului cu sistemul efector se realizează prin intermediul proteinei GG. Mecanism general, prin care se realizează efectele biologice este procesul de „fosforilare - defosforilare a enzimelor” Există mecanisme diferite transmiterea semnalelor hormonale prin receptorii membranari - adenilat ciclază, guanilat ciclază, sisteme de inozitol fosfat și altele.

Semnalul de la hormon este transformat într-o modificare a concentrației de mesageri secundari - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NR.

Cel mai comun sistem de transmitere a semnalelor hormonale prin receptorii membranari este sistemul de adenil ciclază. Complexul hormon-receptor este asociat cu o proteină G, care are 3 subunități (α, β și γ). În absența hormonului, subunitatea α este asociată cu GTP și adenilat ciclază. Complexul hormon-receptor duce la scindarea dimerului βγ din α GTP. Subunitatea α a GTP activează adenilat ciclaza, care catalizează formarea AMP ciclic (c. AMP). c. AMP activează protein kinaza A (PKA), care fosforilează enzimele care modifică rata proceselor metabolice. Protein kinazele sunt clasificate ca A, B, C etc.

Adrenalina și glucagonul, prin sistemul de transmitere a semnalului hormonal de adenil ciclază, activează lipaza adipocitară TAG dependentă de hormoni. Apare atunci când organismul este stresat (post, prelungit munca musculara, răcire). Insulina blochează acest proces. Protein kinaza A fosforilează lipaza TAG și o activează. Lipaza TAG scindează acizii grași din triacilgliceroli pentru a forma glicerol. Acid gras oxidează și asigură organismului energie.

Transmiterea semnalului de la receptorii adrenergici. AC – adenilat ciclază, Pk. A – protein kinaza A, Pk. C – protein kinaza C, Fl. C – fosfolipaza C, Fl. A 2 – fosfolipaza A 2, Fl. D – fosfolipaza D, PC – fosfatidilcolina, PL – fosfolipide, FA – acid fosfatidic, Ach. K – acid arahidonic, PIP 2 – fosfatidilinozitol bifosfat, IP 3 – inozitol trifosfat, DAG – diacilglicerol, Pg – prostaglandine, LT – leucotriene.

Receptorii adrenergici de toate tipurile își realizează acțiunea prin intermediul proteinelor Gs. Subunitățile α ale acestei proteine ​​activează adenilat ciclaza, care asigură sinteza c în celulă. AMP din ATP și activarea c. Protein kinaza A dependentă de AMP. Subunitatea ββ γ a proteinei Gs activează canalele Ca 2+ de tip L și canalele maxi-K+. Sub influența lui c. Protein kinaza A dependentă de AMP fosforilează kinaza lanțului ușor de miozină și devine inactivă, incapabilă să fosforileze lanțurile ușor de miozină. Procesul de fosforilare a lanțurilor ușoare se oprește și celula musculară netedă se relaxează.

Oamenii de știință americani Robert Lefkowitz și Brian Kobilka au fost premiați Premiul Nobelîn 2012 pentru înțelegerea mecanismelor de interacțiune a receptorilor de adrenalină cu proteinele G. Interacțiunea receptorului beta-2 (indicat cu albastru) cu proteinele G (indicat în verde). Receptorii cuplați cu proteina G sunt foarte frumoși dacă luăm în considerare ansamblurile moleculare arhitecturale ale celulei drept capodopere ale naturii. Ele sunt numite „semi-spirale” deoarece sunt împachetate elicoidal membrana celularaîn felul unei serpentine de pom de Crăciun și „să-l străpungă” de șapte ori, expunând la suprafață o „coadă” capabilă să primească un semnal și să transmită modificări conformaționale întregii molecule.

Proteinele G sunt o familie de proteine ​​care aparțin GTPazelor și funcționează ca intermediari în cascadele de semnalizare intracelulară. Proteinele G sunt numite astfel deoarece în mecanismul lor de semnalizare folosesc înlocuirea PIB-ului ( Culoarea albastră) la GTF ( Culoarea verde) ca un „comutator” funcțional molecular pentru reglarea proceselor celulare.

Proteinele G sunt împărțite în două grupe principale - heterotrimerice („mare”) și „mici”. Proteinele G heterotrimerice sunt proteine ​​cu structură cuaternară, formate din trei subunități: alfa (α), beta (β) și gamma (γ). Proteinele G mici sunt proteine ​​dintr-un lanț polipeptidic, au o greutate moleculară de 20-25 k. Și aparțin superfamiliei Ras a GTPazelor mici. Lanțul lor polipeptidic unic este omoloage subunității α a proteinelor G heterotrimerice. Ambele grupuri de proteine ​​G sunt implicate în semnalizarea intracelulară.

Adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic, c. AMP, c. AMP) este un derivat de ATP care acționează ca mesager secundar în organism, utilizat pentru distribuția intracelulară a semnalelor anumitor hormoni (de exemplu, glucagon sau adrenalina) care nu pot trece. prin membrana celulară. .

Fiecare dintre sistemele de transmitere a semnalului hormonal corespunde unei clase specifice de protein kinaze.Activitatea protein kinazelor de tip A este reglată de c. AMP, protein kinaza G - c. GMF. Ca 2+ - protein kinazele dependente de calmodulină sunt controlate de concentrația de CA 2+. Protein kinazele de tip C sunt reglate de DAG. O creștere a nivelului oricărui al doilea mesager duce la activarea unei anumite clase de protein kinaze. Uneori, o subunitate de receptor membranar poate avea activitate enzimatică. De exemplu: receptorul de insulină tirozin protein kinaza, a cărei activitate este reglată de hormon.

Acțiunea insulinei asupra celulelor țintă începe după ce se leagă de receptorii membranari, iar domeniul intracelular al receptorului are activitate tirozin kinazei. Tirozin kinaza declanșează fosforilarea proteinelor intracelulare. Autofosforilarea rezultată a receptorului duce la o creștere a semnalului primar. Complexul receptor de insulină poate determina activarea fosfolipazei C, formarea de mesageri secundi inozitol trifosfat și diacilglicerol, activarea protein kinazei C, inhibarea c. AMF. Implicarea mai multor sisteme de mesager secund explică diversitatea și diferențele în efectele insulinei în diferite țesuturi.

Un alt sistem este sistemul mesager al guanilat-ciclazei. Domeniul citoplasmatic al receptorului are activitate de guanilat ciclază (enzimă care conține hem). Molecule c. GTP poate activa canalele ionice sau protein kinaza GG, care fosforilează enzimele. c. GMP controlează schimbul de apă și transportul de ioni în rinichi și intestine și servește ca semnal de relaxare în mușchiul inimii.

Sistemul de inozitol fosfat. Legarea unui hormon de un receptor determină o modificare a conformației receptorului. Are loc disocierea proteinei G-G și GDP este înlocuit cu GTP. Subunitatea α separată asociată cu molecula GTP capătă o afinitate pentru fosfolipaza C. Sub acțiunea fosfolipazei-C, lipidul membranar fosfatidilinozitol-4, 5-bisfosfat (PIP 2) este hidrolizat și inozitol-1, 4, 5- se formează trifosfat (IP 3) și diacilglicerol (DAG). DAG este implicat în activarea enzimei protein kinazei C (PKC). Inozitol-1, 4, 5-trifosfat (IP 3) se leagă de centrii specifici ai canalului de Ca 2+ al membranei ER, ceea ce duce la o modificare a conformației proteinei și la deschiderea canalului - Ca 2+ intră în citosol. În absența IF în citosol, canalul 3 este închis.

Căile de acțiune ale hormonilor sunt considerate ca două posibilități alternative:

1) acțiunea hormonului de la suprafața membranei celulare după legarea la un receptor membranar specific și declanșând astfel un lanț de transformări biochimice în membrană și citoplasmă (efectele hormonilor peptidici și catecolaminelor);

2) acţiunea hormonului prin pătrundere prin membranăși legarea de receptorul citoplasmatic, după care complexul hormon-receptor pătrunde în nucleul și organelele celulei, unde își realizează efectul reglator (hormoni steroizi, hormoni tiroidieni).

Sistemul guanilat ciclază-cGMP

Sistemul guanilat ciclază-cGMP. Activarea guanilat-ciclazei membranare nu are loc sub influența directă a complexului hormon-receptor, ci indirect prin calciul ionizat și sistemele oxidative ale membranelor. Stimularea tipică a activității guanilat-ciclazei de către acetilcolină este, de asemenea, realizată indirect prin Ca++. Prin activarea guanilat-ciclazei, se realizează efectul hormonului natriuretic atrial, atriopeptida. Prin activarea peroxidării, stimulează biologic gu-anilat ciclaza substanta activa (hormon tisular) peretele vascular- factor endotelial relaxant. Sub influența guanilat-ciclazei, cGMP este sintetizat din GTP, care activează protein kinazele dependente de cGMP, care reduc rata de fosforilare a lanțurilor ușor de miozină în mușchii netezi ai pereților vasculari, ducând la relaxarea acestora. În majoritatea țesuturilor, efectele biochimice și fiziologice ale cAMP și cGMP sunt opuse. Exemplele includ stimularea contracțiilor cardiace sub influența cAMP și inhibarea contracțiilor de către cGMP, stimularea contracției mușchilor netezi intestinali de cGMP și inhibarea cAMP. cGMP joacă un rol în hiperpolarizarea receptorilor retinieni sub influența fotonilor luminii. Hidroliza enzimatică a cGMP este efectuată folosind o fosfodiesterază specifică.

BILETUL Nr. 8

Rolul hormonului paratiroidian și al calcitoninei în reglarea nivelului de calciu din sânge. Origine chimică, mecanisme de acțiune, organe țintă, efecte metabolice. Patologii asociate cu hiper- și hipofuncția acestor hormoni.

Hormonul paratiroidian- o polipeptidă formată din 84 de resturi de aminoacizi, este formată și secretată de glandele paratiroide sub forma unui prohormon cu greutate moleculară mare. După ce părăsește celulele, prohormonul suferă proteoliză pentru a forma hormonul paratiroidian. Producția, secreția și scindarea hidrolitică a hormonului paratiroidian reglează concentrația de calciu în sânge. Reducerea acestuia duce la stimularea sintezei și eliberării hormonului, iar scăderea acestuia provoacă efectul opus. Hormonul paratiroidian crește concentrația de calciu și fosfat în sânge. Hormonul paratiroidian acționează asupra osteoblastelor, determinând o demineralizare crescută a țesutului osos. Nu numai hormonul în sine este activ, ci și peptida sa amino-terminală (1-34 aminoacizi). Se formează în timpul hidrolizei hormonului paratiroidian în hepatocite și rinichi la cei Mai mult cu atât concentrația de calciu din sânge este mai mică. Enzimele care distrug substanța osoasă intermediară sunt activate în osteoclaste, iar reabsorbția inversă a fosfaților este inhibată în celulele tubilor proximali ai rinichilor. Absorbția calciului crește în intestine.

Calcitonina- un hormon hipocalcemic de natură peptidică, sintetizat în celulele C (celule parafoliculare) ale glandei tiroide. O anumită cantitate este sintetizată din plămâni. Pentru prima dată, existența calcitoninei, care are capacitatea de a menține un nivel constant de calciu în sânge, a fost subliniată în 1962 de D. Knopp, care credea în mod eronat că acest hormon este sintetizat de glandele paratiroide.
Țintele principale ale acțiunii hormonului sunt oasele și rinichii. Principal rol fiziologic calcitonina este pentru a preveni hipercalcemia, care este posibilă atunci când calciul intră în organism. Această funcție este realizată cel mai probabil prin inhibarea eliberării de calciu din oase.
Funcția principală a acestui hormon este efectul său antagonist asupra hormonului paratiroidian (un hormon produs de glandele paratiroide, care este, de asemenea, implicat în reglarea metabolismului calciului și crește nivelul de calciu din sânge. Vezi „Parathormon”). Efectele calcitoninei și hormonului paratiroidian asupra oaselor sunt în general opuse, dar în același timp nu este un hormon antiparatiroidian. Acești hormoni acționează probabil asupra diferitelor tipuri de celule din oase.
Reglarea sintezei calcitoninei este controlată de concentrația de calciu din sânge. O creștere a concentrației de calciu stimulează sinteza hormonală, o scădere duce la efect invers. Efectul calcitoninei se manifestă prin inhibarea activității osteoclastelor, reducerea resorbției osoase, împiedicarea eliberării calciului din os și, drept consecință, reducerea nivelului de calciu din sânge. Calcitonina are un efect direct asupra rinichilor, crescând excreția de calciu, fosfor și sodiu prin inhibarea reabsorbției lor tubulare. Calcitonina inhibă absorbția calciului în intestinul subtire.
ÎN practica clinica determinarea conținutului de calcitonină din sânge poate avea important pentru diagnosticul cancerului medular tiroidian, deoarece conținutul său în serul sanguin crește în această formă de cancer. Trebuie avut în vedere faptul că poate apărea o creștere a nivelului de calcitonină din sânge când cancer de plamaniși de sân și tumori din alte locații (cancer de prostată). O oarecare creștere a conținutului este posibilă în timpul sarcinii, tratament cu estrogeni, administrare de calciu, supradozaj cu vitamina D. Prin urmare, diagnosticul se face luând în considerare toate metode posibile examene.

Organe țintă pentru PTH - oase și rinichi. Receptorii specifici sunt localizați în celulele renale și osoase care interacționează cu hormonul paratiroidian, rezultând o cascadă de evenimente care inițiază, ducând la activarea adenilat-ciclazei. În interiorul celulei crește concentrația de molecule de cAMP, acțiunea cărora stimulează mobilizarea ionilor de calciu din rezervele intracelulare. Ionii de calciu activează kinazele care fosforilează proteine ​​specifice care induc transcripția unor gene specifice.

Hiperparatiroidism

La hiperparatiroidism primar mecanismul de suprimare a secreției de hormon paratiroidian ca răspuns la hipercalcemie este perturbat. Această boală apare cu o frecvență de 1:1000. Cauzele pot fi o tumoră a glandei paratiroide (80%) sau hiperplazia glandulară difuză, în unele cazuri cancerul paratiroidian (mai puțin de 2%). Secreția excesivă de hormon paratiroidian duce la creșterea mobilizării calciului și a fosfatului din țesutul osos, la creșterea reabsorbției calciului și la excreția de fosfat în rinichi. Ca urmare, apare hipercalcemie, care poate duce la o scădere a excitabilității neuromusculare și hipotonie musculară. Pacienţii dezvoltă general şi slabiciune musculara, oboseală și durere în anumite grupe musculare, crește riscul fracturilor coloanei vertebrale, femurși oasele antebrațului. Concentrație crescută de ioni de fosfat și calciu în tubii renali poate provoca formarea de pietre la rinichi și duce la hiperfosfaturie și hipofosfatemie.

Hiperparatiroidism secundar apare în cronică insuficiență renalăși deficiența de vitamina D 3 și este însoțită de hipocalcemie, asociată în principal cu absorbția afectată a calciului în intestin din cauza inhibării formării calcitriolului de către rinichii afectați. În acest caz, secreția de hormon paratiroidian crește. in orice caz nivel crescut hormonul paratiroidian nu poate normaliza concentrația ionilor de calciu în plasma sanguină din cauza sintezei afectate de calcitriol și a absorbției reduse a calciului în intestin. Alături de hipocalcemie, se observă adesea și hiperfostatemia. Pacienții dezvoltă leziuni ale scheletului (osteoporoză) datorită mobilizării crescute a calciului din țesutul osos. În unele cazuri (cu dezvoltarea adenomului sau hiperplaziei glande paratiroide) hipersecreția autonomă a hormonului paratiroidian compensează hipocalcemia și duce la hipercalcemie ( hiperparatiroidism terțiar).

Hipoparatiroidismul

Principalul simptom al hipoparatiroidismului cauzat de insuficiență glande paratiroide, - hipocalcemie. O scădere a concentrației ionilor de calciu în sânge poate provoca tulburări neurologice, oftalmologice și cardiovasculare, precum și leziuni țesut conjunctiv. La un pacient cu hipoparatiroidism, o creștere a conducere neuromusculară, crize de convulsii tonice, convulsii muschii respiratori iar diafragma, laringospasm

Descifrarea mecanismelor de acțiune a hormonilor la animale oferă o oportunitate de a înțelege mai bine procesele fiziologice - reglarea metabolismului, biosinteza proteinelor, creșterea și diferențierea țesuturilor.

Acest lucru este important și din punct de vedere practic, din cauza tot mai mult utilizare pe scară largă naturale si sintetice medicamente hormonale in zootehnie si medicina veterinara.

În prezent, există aproximativ 100 de hormoni care se formează în glandele endocrine, intră în sânge și au un efect divers asupra metabolismului în celule, țesuturi și organe. Este dificil de identificat procesele fiziologice din organism care nu se află sub influența reglatoare a hormonilor. Spre deosebire de multe enzime care provoacă modificări individuale, strict vizate în organism, hormonii au efecte multiple asupra proceselor metabolice și a altor funcții fiziologice. În același timp, niciunul dintre hormoni, de regulă, nu oferă complet reglare funcții individuale. Acest lucru necesită influența unui număr de hormoni în o anumită secvențăși interacțiune. De exemplu, somatotropina stimulează procesele de creștere numai atunci când participarea activă insulina si hormonii tiroidieni. Creșterea foliculilor este asigurată în principal de folitropină, iar maturizarea lor și procesul de ovulație sunt efectuate sub influența reglatoare a lutropinei etc.

Majoritatea hormonilor din sânge sunt legați de albumine sau globuline, ceea ce îi protejează de distrugerea rapidă de către enzime și menține concentrații optime de hormoni activi metabolic în celule și țesuturi. Hormonii au un efect direct asupra procesului de biosinteză a proteinelor. Hormonii steroizi și proteici (hormoni sexuali, hormoni hipofizari tripli) din țesuturile țintă provoacă o creștere a numărului și volumului de celule. Alți hormoni, cum ar fi insulina, gluco- și mineralocorticoizii, afectează indirect sinteza proteinelor.

Primul link actiune fiziologica Hormonii din organismul animal sunt receptori membranari celulari. În aceleași celule există cantitati mari Mai multe tipuri; receptori specifici, cu ajutorul cărora leagă selectiv moleculele diverșilor hormoni care circulă în sânge. De exemplu, celule graseîn membranele lor au receptori specifici pentru glucagon, lutropină, tirotropină, corticotropină.

Majoritatea hormonilor de natură proteică, datorită dimensiunii mari a moleculelor lor, nu pot pătrunde în celule, ci sunt localizați la suprafața acestora și, interacționând cu receptorii corespunzători, afectează metabolismul din interiorul celulelor. Astfel, în special, efectul tirotropinei este asociat cu fixarea moleculelor sale pe suprafața celulelor tiroidiene, sub influența căreia crește permeabilitatea membranelor celulare la ionii de sodiu, iar în prezența acestora crește intensitatea oxidării glucozei. Insulina crește permeabilitatea membranelor celulare din țesuturi și organe pentru moleculele de glucoză, ceea ce ajută la reducerea concentrației sale în sânge și transferul în țesuturi. Somatotropina are, de asemenea, un efect stimulator asupra sintezei acizilor nucleici și proteinelor prin acțiunea asupra membranelor celulare.

Aceiași hormoni pot influența procesele metaboliceîn celulele tisulare în diferite moduri. Odată cu modificarea permeabilității membranele celulareși membranele structurilor intracelulare pentru diverse enzime și altele substanțe chimice, sub influența acelorași hormoni, compoziția ionică a mediului în exteriorul și în interiorul celulelor, precum și activitatea diferitelor enzime și intensitatea proceselor metabolice se pot modifica.

Hormonii influențează activitatea enzimelor și aparatul genic al celulelor nu direct, ci cu ajutorul mediatorilor (intermediari). Unul dintre acești mediatori este 3′, 5′-adenozin monofosfat ciclic (AMP ciclic). AMP ciclic (cAMP) se formează în interiorul celulelor din acidul adenozin trifosforic (ATP) cu participarea enzimei adenil ciclază situată pe membrana celulară, care este activată atunci când este expusă la hormonii corespunzători. Pe membranele intracelulare există o enzimă fosfodiesteraza, care transformă AMPc într-o substanță mai puțin activă - 5′-adenozin monofosfat și, prin urmare, oprește efectul hormonului.

Când o celulă este expusă la mai mulți hormoni care stimulează sinteza cAMP în ea, reacția este catalizată de aceeași adenil ciclază, dar receptorii din membranele celulare pentru acești hormoni sunt strict specifici. Prin urmare, de exemplu, corticotropina afectează numai celulele cortexului suprarenal, iar tirotropina afectează celulele glandei tiroide etc.

Studii detaliate au arătat că acțiunea majorității hormonilor proteici și peptidici duce la stimularea activității adenilciclazei și la o creștere a concentrației de cAMP în celulele țintă, care este asociată cu transmiterea ulterioară a informațiilor. efecte hormonale cu participarea activă a unui număr de protein kinaze. cAMP joacă rolul de mediator intracelular al hormonului, asigurând o creștere a activității protein kinazelor dependente de acesta în citoplasmă și nuclee ale celulelor. La rândul lor, protein kinazele dependente de cAMP catalizează fosforilarea proteinelor ribozomale, care este direct legată de reglarea sintezei proteinelor în celulele țintă sub influența hormonilor peptidici.

Hormonii steroizi, catecolaminele și hormonii tiroidieni, datorită dimensiunilor lor moleculare mici, trec prin membrana celulară și interacționează cu receptorii citoplasmatici din interiorul celulelor. Ulterior, hormonii steroizi, în combinație cu receptorii lor, care sunt proteine ​​acide, trec în nucleul celulei. Se presupune că hormonii peptidici, pe măsură ce complexele hormon-receptor sunt divizate, acționează și asupra receptorilor specifici din citoplasmă, complexul Golgi și membrana nucleară.

Nu toți hormonii stimulează activitatea enzimei adenil ciclază și o creștere a concentrației acesteia în celule. Unii hormoni peptidici, în special insulina, ocitocina, calcitonina, au un efect inhibitor asupra adenilciclazei. Se crede că efectul fiziologic al acțiunii lor se datorează nu creșterii concentrației de cAMP, ci scăderii acestuia. În același timp, în celulele care au sensibilitate specifică la hormonii menționați, crește concentrația unei alte nucleotide ciclice, guanozin monofosfat ciclic (cGMP). Rezultatul acțiunii hormonilor în celulele corpului depinde în cele din urmă de influența ambelor nucleotide ciclice - cAMP și cGMP, care sunt mediatori intracelulari universali - intermediari hormonali. În ceea ce privește acțiunea hormonilor steroizi, care, în combinație cu receptorii lor, pătrund în nucleul celular, rolul cAMP și cGMP ca mediatori intracelulari este considerat discutabil.

Mulți, dacă nu toți, hormoni sunt finiți efect fiziologic se manifestă indirect – prin modificări ale biosintezei proteinelor enzimatice. Biosinteza proteinelor este un proces complex în mai multe etape, realizat cu participarea activă a aparatului genic al celulei.

Efectul reglator al hormonilor asupra biosintezei proteinelor se realizează în principal prin stimularea reacției ARN polimerazei cu formarea speciilor de ARN ribozomal și nuclear, precum și a ARN-ului mesager și prin influențare. activitate functionala ribozomi și alte părți ale metabolismului proteic. Protein kinazele specifice din nucleii celulari stimulează fosforilarea componentelor proteice corespunzătoare și reacția ARN polimerazei cu formarea de ARN mesager care codifică sinteza proteinelor în celule și organe țintă. În același timp, în nucleele celulelor, genele sunt dereprimate, care sunt eliberate de efectul inhibitor al unor represori specifici - proteinele histonelor nucleare.

Hormonii precum estrogenii și androgenii din nucleele celulelor se leagă de proteinele histonice care reprimă genele corespunzătoare și, prin urmare, aduc aparatul genetic al celulelor în stare activă. stare functionala. În același timp, androgenii influențează aparatul genetic al celulelor mai puțin decât estrogenii, ceea ce se datorează unei conexiuni mai active a acestora din urmă cu cromatina și o slăbire a sintezei ARN în nuclee.

Odată cu activarea sintezei proteinelor în celule, are loc formarea proteinelor histonice, care sunt represoare ale activității genelor, iar acest lucru împiedică funcții metabolice nuclee și stimularea excesivă a creșterii. În consecință, nucleii celulari au propriul lor mecanism de reglare genetică și mitotică a metabolismului și creșterii.

Datorită influenței hormonilor asupra proceselor anabolice din organism, retenția crește nutrienți hrana și, în consecință, cantitatea de substraturi pentru metabolismul interstițial crește, mecanismele de reglare a proceselor biochimice asociate cu mai mult utilizare eficientă compuși azotați și alți compuși.

Procesele de sinteză a proteinelor în celule sunt influențate de somatotropină, corticosteroizi, estrogeni și tiroxină. Acești hormoni stimulează sinteza diverșilor ARN mesageri și, prin urmare, îmbunătățesc sinteza proteinelor corespunzătoare. În procesele de sinteză a proteinelor, un rol important joacă și insulina, care stimulează legarea ARN-ului mesager de ribozomi și, în consecință, activează sinteza proteinelor. Prin activarea aparatului cromozomial al celulelor, hormonii influențează creșterea ratei sintezei proteinelor și a concentrației de enzime în celulele ficatului și în alte organe și țesuturi. Cu toate acestea, mecanismul influenței hormonilor asupra metabolismului intracelular nu a fost încă suficient studiat.

Acțiunea hormonilor, de regulă, este strâns legată de funcțiile enzimelor care asigură procese biochimice în celule, țesuturi și organe. Hormonii sunt implicați în reactii biochimice ca activatori sau inhibitori specifici ai enzimelor, exercitându-şi influenţa asupra enzimelor prin asigurarea legăturii acestora cu diverşi biocoloizi.

Întrucât enzimele sunt corpuri proteice, efectul hormonilor asupra activității lor funcționale se manifestă în primul rând prin influențarea biosintezei enzimelor și a proteinelor coenzimelor catabolice. Una dintre manifestările activității hormonilor este participarea lor la interacțiunea unui număr de enzime în diferite părți ale reacțiilor și proceselor complexe. După cum se știe, vitaminele joacă un anumit rol în construcția coenzimelor. Se crede că hormonii îndeplinesc și o funcție de reglare în aceste procese. De exemplu, corticosteroizii afectează fosforilarea unor vitamine B.

Deosebit de important pentru prostaglandine este activitatea lor fiziologică ridicată și foarte scăzută efect secundar. Acum se știe că prostaglandinele acționează ca mediatori în interiorul celulelor și joacă rol importantîn realizarea efectului hormonilor. În același timp, sunt activate procesele de sinteză a adenozin monofosfatului ciclic (cAMP), care este capabil să transmită efectul țintit îngust al hormonilor. Este posibil să presupunem că substanțe farmacologice acţionează în interiorul celulelor prin producerea de prostaglandine specifice. Acum, în multe țări, mecanismul de acțiune al prostaglandinelor este studiat la nivel celular și molecular, deoarece un studiu cuprinzător al acțiunii prostaglandinelor poate face posibilă influențarea specifică a metabolismului și a altor procese fiziologice din corpul animalelor.

Pe baza celor de mai sus, putem concluziona că hormonii au un efect complex și divers în corpul animalelor. Influența complexă a nervoase și reglare umorală asigură un curs coordonat al tuturor biochimice şi procese fiziologice. Cu toate acestea, cele mai fine detalii ale mecanismului de acțiune al hormonilor nu au fost încă studiate suficient. Această problemă interesează mulți oameni de știință și prezintă un mare interes pentru teoria și practica endocrinologiei, precum și pentru creșterea animalelor și medicina veterinară.