Problemele femeilor sau de ce medicul îți cere să mănânci mai mult. Intoxicație medicamentoasă - tratament cu medicamente care conțin folinat disodic

folinat disodic - substanta activa, antidot la antagonişti acid folic, folosit pentru a trata otrăvirea prin anumite medicamente, de exemplu, metotrexat.

efect farmacologic

Acidul folic este extrem de substanță importantă reglarea proceselor cantitate semnificativă procese biochimice, care au un rol metabolic important. În special, participă la reacțiile de biosinteză baze purinice, nucleotide pirimidinice și alte componente biologic active, fără de care este imposibil de imaginat munca normala marea majoritate a organismelor vii.

Antagoniștii acidului folic formează adesea baza efectului terapeutic asupra pacientului în prezența unor boli cum ar fi leucemia acută, neoplasme maligne organe sistem digestiv, cancer uterin și alte afecțiuni.

Folinatul disodic, fiind un derivat al acidului folic, este capabil să reducă efectul antagoniștilor acestei substanțe asupra organismului, ajutând la restabilirea reacțiilor de sinteză a acidului nucleic, completând deficiența acestui biologic. componentă activă, suprimând efectele toxice ale anumitor compuși medicinali.

La administrare intravenoasă, sub influența anumitor enzime, folinatul disodic se transformă în acid 5-metiltetrahidrofolic, care este un metabolit activ.

În reacții ulterioare, acidul 5-metiltetrahidrofolic este transformat în acid folic, care este inclus în pool-ul corespunzător și trimis pentru a satisface nevoile curente ale organismului.

În procesul de transformare a folinatului disodic, sunt sintetizați alți metaboliți care nu au activitate biochimică pronunțată, care sunt excretați prin organele sistemului excretor.

Folinatul disodic pătrunde rapid în majoritatea barierelor tisulare. Prezența acestei substanțe este determinată în lapte matern, lichid amniotic și hematoencefalic. Această împrejurare impune restricții serioase privind utilizarea medicamentelor care conțin această componentă.

Substanța medicamentoasă nu este predispusă la cumul (acumulare). Din acest motiv, nu au fost înregistrate cazuri de supradozaj cu folinat disodic. În plus, nu există date despre prezența efectelor toxice asupra corpului pacientului.

Indicatii de utilizare

Medicamentele sunt prescrise în următoarele cazuri:

Tratamentul intoxicației corporale cu metotrexat, pirimetamina și alți antagonişti ai acidului folic;
Prevenirea intoxicației organismului cu antagoniști ai acidului folic;
Ca parte tratament complex boli oncologice individuale.

Utilizarea medicamentelor care conțin folinat disodic este posibilă numai după o examinare completă a pacientului. Utilizarea unor astfel de mijloace ar trebui efectuată numai cu participarea specialist cu experienta.

Contraindicații de utilizare

Prescrierea medicamentelor este inacceptabilă în prezența următoarelor condiții:

Condiții anemice bazate pe deficit de cianocobalamină;
Sarcina și alăptarea.

În plus, medicamentul este contraindicat intoleranță individuală.

Aplicare și dozare

Medicamentele sunt disponibile sub formă de soluții și trebuie administrate intravenos prin bolus sau perfuzie. Doza trebuie calculată pe baza indicațiilor de utilizare și a severității stării pacientului. De regulă, pentru aceasta trebuie utilizate tabele speciale, ținând cont de conținutul de metotrexat din plasma sanguină a pacientului.

De obicei, doza recomandată este de la 100 la 500 de miligrame de medicament pe 1 metru pătrat piele. În cazuri extrem de severe, doza poate fi de până la 15 grame. Durata tratamentului este stabilită de medic.

Efecte secundare

Din cauza lipsei de toxicitate, preparatele cu folinat disodic aproape nu au efecte secundare. În destul în cazuri rare posibila dezvoltare reactii alergice la fel de erupții cutanate, manifestări anafilactice și așa mai departe.

Apar și mai rar tulburări dispeptice sub formă de diaree, greață, vărsături, balonare, zgomot în abdomen și durere difuză.

Instrucțiuni Speciale

Prescrierea medicamentelor trebuie efectuată cât mai curând posibil după diagnosticul de otrăvire cu antagoniști ai acidului folic. Cu efectele toxice prelungite ale metotrexatului, eficacitatea medicamentelor este redusă semnificativ.

La pacienții care primesc tratament antiepileptic, frecvența convulsiilor poate crește. Acest lucru se datorează scăderii concentrației anticonvulsivanteîn sânge. Dacă este necesar, medicul curant trebuie să actualizeze doza medicamentelor relevante.

Administrarea medicamentului trebuie combinată cu hidratarea pacientului. De obicei, se recomandă administrarea a trei litri de lichid pe zi, ceea ce ar trebui să ajute la eliminarea acidificării urinei și să accelereze eliminarea antagoniștilor acidului folic.

Preparate care conțin folinat disodic

Această substanță se găsește în cele ce urmează agenţi farmacologici: acid folinic, .

Concluzie

Am vorbit despre cum și cum este tratată intoxicația cu medicamente - tratament cu medicamente care conțin folinat disodic. Tratamentul intoxicației cu metotrexat, așa cum sa menționat mai devreme, trebuie efectuat cât mai devreme posibil. Doar în acest caz efecte toxice vor fi exprimate minim și în cele mai multe cazuri, se va putea evita consecințe grave intoxicaţie.

Fii sănătos!

Tatyana, www.site
Google

- Dragi cititori! Evidențiați greșeala pe care ați găsit-o și apăsați Ctrl+Enter. Scrie-ne ce este în neregulă acolo.
- Vă rugăm să lăsați comentariul dvs. mai jos! Vă întrebăm! Trebuie să știm părerea ta! Mulțumesc! Mulțumesc!

Antagonişti ai acidului folic

Metotrexat(Metotrexat) - un analog al acidului folic; inhibă ireversibil dihidrofolat reductaza și astfel perturbă conversia acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic. În acest sens, formarea bazelor purinice și a timidilatului și, în consecință, sinteza ADN-ului și diviziunea celulară sunt perturbate. Metotrexatul are proprietăți antitumorale, imunosupresoare și antiinflamatorii.

Metotrexatul este prescris pe cale orală, intravenoasă și intramusculară pentru cancer Vezica urinara, corionepiteliom al uterului, acut leucemie limfoblastică. În doze relativ mici, metotrexatul este utilizat pentru artrita reumatoida ca agent antiinflamator și imunosupresor.

Efecte secundare metotrexat:

– stomatita ulcerativa;

– gastrită;

- diaree;

– opresiune măduvă osoasă(leucopenie, trombocitopenie);

– nefrotoxicitate.

Pentru a reduce efectele secundare ale metotrexatului, acesta este prescris folinat de calciu(Folinat de calciu; calciu leucovorin; factor citrovorum; acid folinic; Ν-5-formiltetrahidrofolat) este un antidot pentru antagoniştii acidului folic, care în prezenţa metotrexatului poate fi transformat în coenzime fără a transforma acidul dihidrofolic în tetrahidrofolat. Deoarece celulele normale, spre deosebire de celulele tumorale, sunt capabile să concentreze acidul folinic, scopul folinatului de calciu este de a preveni moartea celulelor non-tumorale de la efect toxic metotrexat; previne efectul inhibitor asupra măduvei osoase. Pe fondul folinatului de calciu, este posibilă creșterea dozei de metotrexat. Folinatul de calciu este utilizat intramuscular sau intravenos.

Analogi de purină

mercaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) este un tioanalog al hipoxantinei, care este un precursor al adeninei și guaninei. Concurează cu hipoxantina și guanina pentru hipoxadenin guanin fosforiboziltransferaza și astfel perturbă sinteza nucleotidelor. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru leucemie acută, leucemie mieloidă cronică, corionepiteliom al uterului.

Tioguanină(Tioguanina) – antimetabolit purinic; structura și mecanismul său de acțiune sunt similare cu mercaptopurinei. Are un efect selectiv asupra celulelor măduvei osoase. Se prescrie pe cale orală pentru leucemie acută, eritremie.

Efect secundar mercaptopurina si tioguanina – suprimarea maduvei osoase.

Fludarabină(Fludarabina) inhibă ADN polimeraza și perturbă sinteza ADN-ului. Inhibă ARN polimeraza și perturbă sinteza proteinelor. Se administrează intravenos pentru leucemia limfocitară cronică.

Analogi de pirimidină

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) este transformat în 5-fluorodeoxiuridină monofosfat în celulele tumorale, care inhibă timidilat sintetaza și astfel perturbă sinteza ADN-ului. Fluorouracilul se administrează intravenos pentru cancerul de esofag, stomac, pancreas, colon și rect și col uterin.

Efecte secundare: suprimarea măduvei osoase, ulcerații ale mucoasei bucale și ale tractului gastro-intestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – promedicament; în organism este transformat în 5-fluorouracil, care inhibă timidilat sintetaza și uracil sintetaza implicate în sinteza acizilor nucleici. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru cancerul de stomac, colon și rect.

Capecitabină(Capecitabina) în țesutul tumoral sub influența timidin fosforilazei este transformată în 5-fluorouracil, a cărui activitate în tumoră este de 4 ori mai mare decât în ​​țesuturile sănătoase. Este prescris pe cale orală pentru cancerul de sân și de colon.

Citarabina(Citarabină) – citozin arabinozid. Inhibă ADN polimeraza. Are un efect pronunțat asupra leucocitelor (fosforilarea citarabinei are loc cel mai intens la mieloblaste, limfoblaste și limfocite). Se administreaza intravenos pentru leucemia acuta si limfogranulomatoza.

Sunt cunoscuți antagoniști atât ai biosintezei, cât și ai utilizării acidului folic. Despre istoria descoperirii sulfonamidelor antibacteriene - reprezentanţi tipici antagonişti ai biosintezei sale, deja menţionaţi în secţiune. 2.1 și 6.3.1.

În 1940, Woods a arătat că efectul antibacterian al streptocidului este determinat de competiția acestuia cu metabolitul natural, acidul para-aminobenzoic (PAB) (9.7). Ulterior, s-a constatat că acest proces are loc la locul enzimei dihidrofolat sintetaza, care utilizează PAB pentru a construi molecula de acid dihidrofolic (2.14).

Enzima confundă streptocidul cu substratul său normal datorită similitudinii mari a structurii lor electronice și spațiale. PAB are pKa=4,9 și nu este

un ion bipolar amfoter, cum ar fi glicina; aparent biologic formă activă- anionul său (9,7). Streptocid - vizibil mai mult acid slab(pKa=10,3) și prin urmare este ușor ionizat la valori fiziologice pH. Grupările amino primare ale ambelor substanțe sunt slab bazice (pKa 2,5 și, respectiv, 2,6) și sunt neionizate la nivel fiziologic. valori active pH. Dimensiunile anionului PAB (2.12) și ale moleculei de streptocid neionizat (2.13) sunt aproape aceleași. Ambele molecule sunt plate; în ambele, gruparea amino primară se află în poziția para față de gruparea atrăgătoare de electroni. Astfel, faptele enumerate indică un grad ridicat de similitudine între două molecule și, prin urmare, posibilitatea de manifestare activitate biologică moleculă analogă. Mărimile indicate ale substanțelor în discuție se modifică puțin în timpul ionizării.

acid para-Amiobenzoic (PAB)

După introducerea streptocidului (9.2) în practica clinica S-au încercat să-i modifice molecula pentru a crea mai multe analogi activi. S-a constatat că cele mai potrivite în acest scop sunt acele sulfonamide în care radicalul R din moleculă (9.8) este un ciclu heterociclic. Bell și Roblin (1942) au arătat că acest lucru crește gradul de ionizare a acidului și că sulfonamidele, complet ionizate la pH 7 și, prin urmare, cele mai asemănătoare cu PAB, sunt cei mai puternici agenți antibacterieni (Secțiunea 10.5). Sulfonamidele care nu sunt capabile de ionizare acidă pot avea și un efect antibacterian (de exemplu, difenilsulfonă, sulgină), dar este întotdeauna mult mai slab decât cel al sulfonamidelor ușor ionizate. Deci concentrația minimă inhibitorie a sulfazinei în raport cu E. coli este de 1,02 µmol/l, adică aproximativ. De 100 de ori mai mic decât streptocidul. Acest lucru este în concordanță cu o mai mare ușurință de ionizare a sulfazinei (pKa = 6,5), din care 75% este transformată în anion la pH 7. În toate aceste sulfonamide N-substituite, radicalul R asociat atomului de azot este mutat din planul restului moleculei și, prin urmare, nu poate servi drept obstacol în calea adsorbției sale pe receptorul, ocupat în mod normal de anionul PAB (9.7).

Selectivitate acțiune antibacteriană sulfonamidele se datorează faptului că mamiferele nu sunt capabile să sintetizeze acidul dihidrofolic și să-l primească din alimente. În același timp bacterii patogene nu poate absorbi acidul dihidrofolic exogen și, prin urmare, sunt vulnerabile la acțiunea sulfonamidelor, care inhibă sinteza acestuia.

Sulfapiridina, prima sulfonamidă cu un substituent heterociclic, a fost în curând înlocuită de sulfatiazol, care la rândul său a fost înlocuit cu trei sulfopirimidine mai selective prezentate în tabel. 2,5 (vol. 1). Aceste medicamente orale au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul un numar mare infecții bacteriene.

În prezent, sulfonamidele antibacteriene sunt utilizate de obicei ca uroantiseptice, de exemplu, pentru bolile cauzate de E. coli și Proteus mirabilis. De asemenea, sunt prescrise pentru nocardioza plămânilor sau picioarelor, trahomul ocular, limfogranulomul venerean și dermatita herpetică. Importanța lor pentru prevenire este mare infectii streptococice la pacienții predispuși la acestea, precum și pentru a preveni recidivele inflamației reumatice.

Sulfonamidele antibacteriene pot fi împărțite în două clase principale: (a) eliminate rapid din organism și (b) care circulă în sânge pentru o lungă perioadă de timp. Cei mai des utilizați compuși din clasa (a): 1) sulfazina, M"-(pirimidin-2-il) sulfonamida (9.9), este de fapt compusul standard cu care sunt comparați toți ceilalți (sfera sa de aplicare este extinsă prin capacitatea sa de a pătrunde în concentraţii terapeutice în fluid cerebrospinal); 2) medicament sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)sulfanilamidă gamă largă acțiune, caracterizată printr-o concentrație mai mare în urină comparativ cu sulfadiazina; 3) sulfametoxazolul (9.11), care are un timp de înjumătățire destul de lung pentru această clasă, este unul dintre cele mai bune medicamente, datorită sinergismului său cu trimetoprim (secțiunea 9.6); 4) sulfacitina (9.12) și 5) sulfametizolul (9.13) sunt cele mai preferate ca uroantiseptice datorită timpului lor scurt de înjumătățire în sânge și lipsei acumulării specifice.

Sulfonamidele din clasa (a), precum și derivații lor de acetil, în care sunt întotdeauna transformați cel puțin parțial, trebuie să fie eliminate rapid din organism și, în consecință, să aibă o solubilitate ridicată în urină. Utilizarea medicamentelor care nu îndeplinesc aceste cerințe poate reprezenta o amenințare pentru viața pacienților. Astfel, în anii 40, au fost raportate multe decese din cauza blocajului renal cauzat de administrarea de sulfatiazol. Probleme de acest fel nu apar cu sulfonamidele din clasa (b), adică acelea concentrație mare care rămân în sânge atât de mult timp încât o singură doză este adesea suficientă pentru a obține un efect. Principalul dezavantaj al acestor medicamente este durata simptomelor pe care le provoacă. reactii adverse, uneori până la câteva zile. Cele mai periculoase reacții negative la aceste medicamente sunt sindromul Stevens-Jones și eritremia multiplă, care, deși rare, pot fi fatale. Cel mai utilizat pe scară largă următoarele medicamente această clasă: 1) sulfapiridazină (9.14)-N"-(6-metoxipiridazină-3-

yl) sulfanilamidă; 2) sulfametoxidazină, N"-(5-metoxipirimidin-2-il) sulfanilamidă; 3) sulfametopirazină, N"-(3-metoxipirazin-2-il) sulfanilamidă (9,15); 4) sulfadimetoxină, 1M"-(3,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfonamidă; 5) sulfadoxină, N"-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfonamidă - una dintre cele mai puțin toxice sulfonamide, utilizate pe scară largă împreună cu o diaminopirimidină pentru a realiza blocarea secvenţială (secţiunea 9.6). În plus, în cazuri speciale utilizate: sulfazină de argint (extern pentru arsuri grave), sulfacetamidă de sodiu (9.16) ( infecții oculare), sulfapiridină ( dermatita herpetică), sulfazalazină (colită) și ftalilsulfatiazol (înainte de operații de suprimare a florei intestinale).

Factorii care determină distribuția medicamentelor sulfonamide sunt discutați în Sect. 10.5.

Există mulți analogi cunoscuți ai PAB-urilor care nu sunt sulfonamide. Dintre acestea, cel mai utilizat este diafenilsulfona (9,17), principalul medicament pentru tratamentul leprei. Unele dintre medicamentele de acest tip nu conțin un atom de sulf, dar au similaritatea spațială și electronică necesară cu PAB. De exemplu, introducerea unui atom de clor în poziţia 2 sau 3 a PAB are ca rezultat formarea unui antagonist activ de PAB. Diaminobenzil (2.15) este un medicament antibacterian de câteva ori mai activ decât streptocidul, dar efectul său este reversibil sub influența PAB. În plus, acidul para-aminobenzolarsonic - atoxil (6.2) are un efect tipic de sulfonamidă. Deși, în general, acizii arsenic nu sunt medicamente antibacteriene, atoxilul este o excepție, deoarece este destul de aproape de PAB atât în ​​parametri geometrici, cât și electronici și poate fi concurentul său.

o=s=o

Deafenilsulfonă

Pentru ca o substanță să interacționeze cu dihidrofolat sintetaza în loc de PAB, sunt necesare două condiții. Prima și foarte esențială substanță trebuie să conțină o grupare amino aromatică primară. În poziția para, în locul unei grupe N, pot fi introduse doar cele care se vor dezintegra cu ușurință în organism și se vor elibera gruparea amino primară. Este evident că grupările azo sau grupările azometină, spre deosebire de grupările acilamino sau alchilamino, sunt scindate în acest fel, de exemplu, în sulfahrizoidină (3.30). A doua condiție este ca molecula să conțină o grupare încărcată negativ situată în poziția para față de gruparea amino și la aceeași distanță ca și în PAB. Importanța distanței dintre gruparea amino și electronegativă pentru manifestarea proprietăților antagoniste poate fi ilustrată prin exemplul de 4-amino-4"-sulfonamidodifenil (9.18), care nu posedă aceste proprietăți.

Mafenid (4-aminometilbenzensulfonamidă) (9.19), conform formula structurala asemănătoare cu streptocidul, este o substanță foarte bazică cu activitate specifică De
în legătură cu Clostridia (care provoacă gangrena gazoasă). Medicamentul nu este un antagonist PAB și nu pare să joace niciun rol în metabolismul acidului folic.

Multe dintre medicamentele utilizate în mod obișnuit care conțin grupări sulfonamide nu sunt clasificate ca agenți antibacterieni, pentru că în timpul creării lor nu s-au străduit pentru o analogie cu PAB; unele dintre ele sunt diuretice (punctul 9.4.7), altele sunt medicamente antidiabetice (punctul 12.4).

Sunt cunoscuți antagoniști atât ai biosintezei, cât și ai utilizării acidului folic. Istoria descoperirii sulfonamidelor antibacteriene, reprezentanți tipici ai antagoniștilor biosintezei sale, a fost deja discutată în secțiune. 2.1 și 6.3.1.

În 1940, Woods a arătat că efectul antibacterian al streptocidului este determinat de competiția acestuia cu metabolitul natural, acidul para-aminobenzoic (PAB) (9.7). Ulterior, s-a constatat că acest proces are loc la locul enzimei dihidrofolat sintetaza, care utilizează PAB pentru a construi molecula de acid dihidrofolic (2.14).

Enzima confundă streptocidul cu substratul său normal datorită similitudinii mari a structurii lor electronice și spațiale. PAB are pKa = 4,9 și nu este un ion bipolar amfoter, cum ar fi glicina; Aparent, forma biologic activă este anionul său (9.7). Streptocidul este un acid vizibil mai slab (pK a = 10,3) și, prin urmare, este slab ionizat la valorile fiziologice ale pH-ului. Grupările amino primare ale ambelor substanțe sunt slab bazice (pKa 2,5 și respectiv 2,6) și neoionizate la valori ale pH-ului fiziologic activ. Dimensiunile anionului PAB (2.12) și ale moleculei de streptocid neionizat (2.13) sunt aproape aceleași. Ambele molecule sunt plate; în ambele, gruparea amino primară se află în poziția para față de gruparea atrăgătoare de electroni. Astfel, faptele enumerate indică un grad ridicat de similitudine între cele două molecule și, prin urmare, posibilitatea ca molecula analogă să prezinte activitate biologică. Mărimile indicate ale substanțelor în discuție se modifică puțin în timpul ionizării.

După introducerea streptocidului (9.2) în practica clinică, s-a încercat modificarea moleculei acestuia pentru a crea analogi mai activi. S-a constatat că cele mai potrivite în acest scop sunt acele sulfonamide în care radicalul R din molecula (9.8) este un inel heterociclic 7. Bell și Roblin (1942) au arătat că acest lucru crește gradul de ionizare a acidului și că sulfonamidele, complet ionizate la pH 7 și, prin urmare, cele mai asemănătoare cu PAB, sunt cei mai puternici agenți antibacterieni (Secțiunea 10.5). Sulfonamidele care nu sunt capabile de ionizare acidă pot avea și un efect antibacterian (de exemplu, difenilsulfonă, sulgină), dar este întotdeauna mult mai slab decât cel al sulfonamidelor ușor ionizate. Deci concentrația minimă inhibitorie a sulfazinei în raport cu E. coli este de 1,02 µmol/l, adică aproximativ. De 100 de ori mai mic decât streptocidul. Acest lucru este în concordanță cu o mai mare ușurință de ionizare a sulfazinei (pKa = 6,5), din care 75% este transformată în anion la pH 7. În toate aceste sulfonamide N-substituite, radicalul R asociat atomului de azot este mutat din planul restului moleculei și, prin urmare, nu poate servi drept obstacol în calea adsorbției sale pe receptorul, ocupat în mod normal de anionul PAB (9.7).

Selectivitatea acțiunii antibacteriene a sulfonamidelor se datorează faptului că mamiferele nu sunt capabile să sintetizeze acidul dihidrofolic și să-l primească din alimente. În același timp, bacteriile patogene nu pot absorbi acidul dihidrofolic exogen și, prin urmare, sunt vulnerabile la acțiunea sulfonamidelor, care inhibă sinteza acestuia.

Sulfapiridina, prima sulfonamidă cu un substituent heterociclic, a fost în curând înlocuită de sulfatiazol, care la rândul său a fost înlocuit cu trei sulfopirimidine mai selective prezentate în tabel. 2,5 (vol. 1). Aceste medicamente orale au devenit utilizate pe scară largă în tratamentul unui număr mare de infecții bacteriene.

În prezent, sulfonamidele antibacteriene sunt utilizate în mod obișnuit ca uroantiseptice, de exemplu, pentru bolile cauzate de E. coli și Proteus mirabilis. De asemenea, sunt prescrise pentru nocardioza plămânilor sau picioarelor, trahomul ocular, limfogranulomul venerean și dermatita herpetică. Importanța lor este mare pentru prevenirea infecțiilor streptococice la pacienții predispuși la acestea, precum și pentru prevenirea recăderilor inflamației reumatice.

Sulfonamidele antibacteriene pot fi împărțite în două clase principale: (a) eliminate rapid din organism și (b) care circulă în sânge pentru o lungă perioadă de timp. Cei mai des utilizați compuși din clasa (a): 1) sulfazina, N"-(pirimidin-2-il) sulfonamida (9.9), este de fapt compusul standard cu care sunt comparați toți ceilalți (sfera de aplicare a acesteia este extinsă cu capacitatea sa de a pătrunde în concentrații terapeutice în lichidul cefalorahidian); 2) sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoxazol-5-il) sulfanilamidă medicament cu un spectru larg de acțiune, caracterizat printr-o concentrație mai mare în urină comparativ cu sulfadiazina; 3) sulfametoxazolul (9.11), care are un timp de înjumătățire destul de lung pentru această clasă, este unul dintre cele mai bune medicamente datorită sinergismului său cu trimetoprim (secțiunea.

9,6); 4) sulfacitina (9.12) și 5) sulfametizolul (9.13) sunt cele mai preferate ca uroantiseptice datorită timpului lor scurt de înjumătățire în sânge și lipsei acumulării specifice.

Streptocid (anion) (R=H)

în formula (9.8):

Sulfonamidele din clasa (a), precum și derivații lor de acetil, în care sunt întotdeauna transformați cel puțin parțial, trebuie să fie eliminate rapid din organism și, în consecință, să aibă o solubilitate ridicată în urină. Utilizarea medicamentelor care nu îndeplinesc aceste cerințe poate reprezenta o amenințare pentru viața pacienților. Astfel, în anii 40, au fost raportate multe decese din cauza blocajului renal cauzat de administrarea de sulfatiazol. Probleme de acest fel nu apar cu sulfonamidele din clasa (b), adică cu cele ale căror concentrații mari în sânge rămân atât de mult timp încât o singură doză este adesea suficientă pentru a obține un efect. Principalul dezavantaj al acestor medicamente este durata reacțiilor adverse pe care le provoacă, uneori până la câteva zile. Cele mai periculoase reacții negative la aceste medicamente sunt sindromul Stevens-Jones și eritremia multiplă, care, deși rare, pot fi fatale. Cele mai utilizate medicamente din această clasă sunt: ​​1) sulfapiridazină (9.14) - N"-(6-metoxipiridazin-3-il) sulfanilamida; 2) sulfametoxi diazina, N"-(5-metoxipirimidin-2-il) sulfonamidă ; 3) sulfametopirazină, N"-(3-Me-toxipirazin-2-il) sulfonamidă (9.15); 4) sulfadimethoc

sin, N"-(3,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfonamidă; 5) sulfadoxină, N"-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il) sulfonamidă - una dintre cele mai puțin toxice sulfonamide, utilizată pe scară largă împreună cu diaminopirimidină pentru a realiza blocarea secvenţială (punctul 9.6). În plus, în cazuri speciale, se folosesc următoarele: sulfazină de argint (extern pentru arsuri grave), sulfacetamidă de sodiu (9.16) (infecții oculare), sulfapiridină (dermatită herpetică), sulfasalazină (colită) și ftalilsulfatiazol (înainte de operații de suprimare a florei intestinale). ).

Factorii care determină distribuția medicamentelor sulfonamide sunt discutați în Sect. 10.5.

Există mulți analogi cunoscuți ai PAB-urilor care nu sunt sulfonamide. Dintre acestea, cel mai utilizat este diafenilsulfona (9,17), principalul medicament pentru tratamentul leprei. Unele dintre medicamentele de acest tip nu conțin un atom de sulf, dar au similaritatea spațială și electronică necesară cu PAB. De exemplu, introducerea unui atom de clor în poziţia 2 sau 3 a PAB are ca rezultat formarea unui antagonist activ de PAB. Diaminobenzil (2.15) este un medicament antibacterian de câteva ori mai activ decât streptocidul, dar efectul său este reversibil sub influența PAB. În plus, acidul para-aminobenzolarsonic - atoxil (6.2) are un efect tipic de sulfonamidă. Deși, în general, acizii arsenic nu sunt medicamente antibacteriene, atoxilul este o excepție, deoarece este destul de aproape de PAB atât în ​​parametri geometrici, cât și electronici și poate fi concurentul său.

Pentru ca o substanță să interacționeze cu dihidrofolat sintetaza în loc de PAB, sunt necesare două condiții. Prima și foarte esențială substanță trebuie să conțină o grupare amino aromatică primară. În poziția para, în locul unei grupe N, pot fi introduse doar cele care se vor dezintegra cu ușurință în organism și se vor elibera gruparea amino primară. Este evident că grupările azo sau grupările azometină, spre deosebire de grupările acilamino sau alchilamino, sunt scindate în acest fel, de exemplu, în sulfahrizoidină (3.30). A doua condiție este ca molecula să conțină o grupare încărcată negativ situată în poziția para față de gruparea amino și la aceeași distanță ca și în PAB. Importanța distanței dintre gruparea amino și electronegativă pentru manifestarea proprietăților antagoniste poate fi ilustrată prin exemplul de 4-amino-4"-sulfonamidodifenil (9.18), care nu posedă aceste proprietăți.

Mafenida (4-aminometilbenzensulfonamidă) (9.19), a cărei formulă structurală seamănă cu streptocidul, este o substanță foarte bazică cu activitate specifică în

împotriva Clostridiilor (care provoacă gangrenă gazoasă). Medicamentul nu este un antagonist PAB și nu pare să joace niciun rol în metabolismul acidului folic.

Multe dintre medicamentele utilizate pe scară largă care conțin grupări sulfonamide nu sunt agenți antibacterieni, deoarece în timpul creării lor nu s-au străduit pentru analogie cu PAB; unele dintre ele sunt diuretice (punctul 9.4.7), altele sunt medicamente antidiabetice (punctul 12.4).

Metotrexat(Metotrexat) - un analog al acidului folic; inhibă ireversibil dihidrofolat reductaza și astfel perturbă conversia acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic. În acest sens, formarea bazelor purinice și a timidilatului și, în consecință, sinteza ADN-ului și diviziunea celulară sunt perturbate. Metotrexatul are proprietăți antitumorale, imunosupresoare și antiinflamatorii.

Metotrexatul este prescris pe cale orală, intravenoasă și intramusculară pentru cancerul vezicii urinare, corioepiteliom uterin și leucemie limfoblastică acută. În doze relativ mici, metotrexatul este utilizat pentru artrita reumatoidă ca agent antiinflamator și imunosupresor.

Efecte secundare ale metotrexatului:

– stomatita ulcerativa;

– gastrită;

- diaree;

– suprimarea măduvei osoase (leucopenie, trombocitopenie);

– nefrotoxicitate.

Pentru a reduce efectele secundare ale metotrexatului, acesta este prescris folinat de calciu(Folinat de calciu; calciu leucovorin; factor citrovorum; acid folinic; Ν-5-formiltetrahidrofolat) este un antidot pentru antagoniştii acidului folic, care în prezenţa metotrexatului poate fi transformat în coenzime fără a transforma acidul dihidrofolic în tetrahidrofolat. Deoarece celulele normale, spre deosebire de celulele tumorale, sunt capabile să concentreze acidul folinic, scopul folinatului de calciu este de a preveni moartea celulelor non-tumorale din cauza efectelor toxice ale metotrexatului; previne efectul inhibitor asupra măduvei osoase. Pe fondul folinatului de calciu, este posibilă creșterea dozei de metotrexat. Folinatul de calciu este utilizat intramuscular sau intravenos.

Analogi de purină

mercaptopurina(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) este un tioanalog al hipoxantinei, care este un precursor al adeninei și guaninei. Concurează cu hipoxantina și guanina pentru hipoxadenin guanin fosforiboziltransferaza și astfel perturbă sinteza nucleotidelor. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru leucemia acută, leucemia mieloidă cronică și corionepiteliom uterin.

Tioguanină(Tioguanina) – antimetabolit purinic; structura și mecanismul său de acțiune sunt similare cu mercaptopurinei. Are un efect selectiv asupra celulelor măduvei osoase. Se prescrie pe cale orală pentru leucemie acută, eritremie.

Un efect secundar al mercaptopurinei și tioguaninei este supresia măduvei osoase.

Fludarabină(Fludarabina) inhibă ADN polimeraza și perturbă sinteza ADN-ului. Inhibă ARN polimeraza și perturbă sinteza proteinelor. Se administrează intravenos pentru leucemia limfocitară cronică.

Analogi de pirimidină

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) este transformat în 5-fluorodeoxiuridină monofosfat în celulele tumorale, care inhibă timidilat sintetaza și astfel perturbă sinteza ADN-ului. Fluorouracilul se administrează intravenos pentru cancerul de esofag, stomac, pancreas, colon și rect și col uterin.

Efecte secundare: suprimarea măduvei osoase, ulcerații ale mucoasei bucale și ale tractului gastro-intestinal.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – promedicament; în organism este transformat în 5-fluorouracil, care inhibă timidilat sintetaza și uracil sintetaza implicate în sinteza acizilor nucleici. Medicamentul este prescris pe cale orală pentru cancerul de stomac, colon și rect.

Capecitabină(Capecitabina) în țesutul tumoral sub influența timidin fosforilazei este transformată în 5-fluorouracil, a cărui activitate în tumoră este de 4 ori mai mare decât în ​​țesuturile sănătoase. Este prescris pe cale orală pentru cancerul de sân și de colon.

Citarabina(Citarabină) – citozin arabinozid. Inhibă ADN polimeraza. Are un efect pronunțat asupra leucocitelor (fosforilarea citarabinei are loc cel mai intens la mieloblaste, limfoblaste și limfocite). Se administreaza intravenos pentru leucemia acuta si limfogranulomatoza.

Efectul secundar este suprimarea măduvei osoase.

Gemcitabină(Gemcitabina) este un analog al citarabinei. Metaboliții gemcitabinei sunt încorporați în ADN și îi perturbă sinteza. Medicamentul se administrează intravenos pentru cancerul pancreatic (medicament la alegere), Nu cancer cu celule mici cancer pulmonar, vezicii urinare. .

Altretamina(Altretamina; hexalen) este un medicament ai cărui metaboliți formează legături covalente cu ADN-ul. Este prescris pe cale orală pentru cancerul ovarian.

Substanțe origine vegetalăși derivații lor sintetici

Substanțele de origine vegetală includ:

1) Vinca rosea alcaloizi– vinblastină, vincristină, vinorelbină;

2) Podophyllum alcaloizi tiroidieni– podofilotoxină, etopozidă, tenipozidă;

3) taxani(obținut din produsele de prelucrare a acelor de tisă) – paclitaxel, docetaxel;

4) camptotheceps (derivați alcaloizi ai Campotheca acuminata)– topotecan, irinotecan.

Vinca rosea alcaloizi

Vinca rosea alcaloizi(Alcaloizi Vincă) – vinblastină, vincristină, vinorelbină – previn polimerizarea tubulinei și favorizează depolimerizarea acesteia; în acest sens, ele perturbă formarea și funcțiile microtubulilor din celulele tumorale și astfel împiedică diviziunea celulară.

Vinblastină(Vinblastină; rozevin) se administrează intravenos pentru limfoame, cancer testicular, precum și pentru limfogranulomatoză, leucemie cronică, cancer de plămân, rinichi, vezică urinară, ovar, corioepiteliom uterin, sarcom Kaposi.

Efecte secundare: mielosupresie, parestezii.

Vinorelbine(Vinorelbine; navelbine) este un derivat semisintetic al vinblastinei. Se administrează intravenos pentru cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul de sân.

Vincristine(Vincristina) se administrează intravenos pentru cancerul de plămân, vezică urinară, ovar, corioepiteliom uterin, leucemie acută, limfom.

Efecte secundare: neuropatii periferice (funcții afectate ale microtubulilor din fibrele nervoase periferice).

Alcaloizi ai podofilei tiroidei

Alcaloizii tiroidieni Podophyll și derivații lor inhibă topisomeraza-II (ADN giraza) și astfel interferează cu replicarea și mitoza ADN-ului.

Podofilotoxina(Podofilotoxina) este un alcaloid podofil. Folosit pentru exterior veruci genitale. Soluția medicamentoasă se aplică condiloamelor.

Etoposid(Etoposida) este un derivat semisintetic al podofilotoxinei. Medicamentul se administrează intravenos pentru cancerul de plămân, stomac, ovar, testicul; limfogranulomatoza.

Efect secundar:

– suprimarea măduvei osoase;

– alopecie;

- reactii alergice.

Teniposid(Teniposida) este un derivat al podofilotoxinei. Administrat intravenos pentru cancerul pulmonar și vezicii urinare; limfogranulomatoză, leucemie acută.

taxani

Paclitaxel(Paclitaxel; taxol) se obține din scoarța tisului din Pacific (Taxus baccata). Stimulează asamblarea microtubulilor defecte din dimerii de tubulină, previne depolimerizarea tubulinei (stabilizează structura microtubulilor) și astfel previne mitoza.

Paclitaxelul se administrează intravenos pentru cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul ovarian, cancerul de sân și sarcomul Kaposi la pacienții cu SIDA.

Efect secundar: neutropenie.

Docetaxel(Docetaxel; taxotere) este un derivat semisintetic al unui compus obținut din ace de tisa europeană. Structura și acțiunea sunt similare cu paclitaxelul.

Docetaxelul se administrează intravenos pentru cancerul de sân, cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul ovarian.

Efecte secundare:

– suprimarea măduvei osoase;

– neurotoxicitate;

– reacții de hipersensibilitate.

Camptothecines

Camptothecin este un alcaloid din arborele Campotheca acuminata; inhibitor al topizomerazei-1 (o enzimă implicată în supraînfăşurarea ADN-ului).

Topotecan(Topotecan) este un analog semi-sintetic al camptotecinei. Medicamentul este administrat intravenos pentru cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul ovarian.

Irinotecan(Irinotecan; campto) este un derivat semisintetic al camptotecinei. Se administrează intravenos pentru cancerul de stomac, pancreas, colon și rect.

Efecte secundare ale captotecinelor:

– suprimarea măduvei osoase;