Szeroka oporność na leki. Rodzaje gruźlicy lekoopornej i ich leczenie

Gruźlica lekooporna, podobnie jak zwykła gruźlica, jest wywoływana przez prątek Kocha. Ale choroba ma również swoje różnice i jest ich wiele. Zatem gruźlica lekooporna jest silniejszą i bardziej odporną postacią w porównaniu ze zwykłą chorobą. Wyraża się to także na etapie leczenia, kiedy leki przeznaczone na zwykłą gruźlicę są nieskuteczne przed LUT. Sama choroba jest ciężka i z roku na rok się pogłębia.

Za Ostatnio Istnieje znaczna liczba form LUT, które rozwijają się bez przeszkód. Jeśli wcześniej tego typu choroby powstawały w wyniku niewłaściwego stosowania leków i niekonsekwencji w leczeniu, teraz ta diagnoza prześladuje dosłownie co drugiego pacjenta, który po raz pierwszy zwraca się do fizjoterapeuty.

Pacjenci zagrożeni

Osoby cierpiące na następujące infekcje i choroby mogą być podatne na choroby:

• osoby, u których zdiagnozowano zespół zakażenia AIDS;
• ludzie uzależnieni środki odurzające i alkohol;
• członkowie społeczeństwa, którzy mają problemy z niedoborami odporności i obniżoną odpornością;
• osoby, które nie mają stałego miejsca zamieszkania i mieszkają na obszarach o całkowitych lub częściowych warunkach niehigienicznych;
• osoby przebywające w zakładach karnych i aresztach śledczych. Duża ilość akumulacji różni ludzie może prowadzić do rozprzestrzenienia się choroby. Również ważna rola rozgrywa się przez niewłaściwą metodę leczenia w miejscach pozbawienia woli.
• osoby, które wcześniej chorowały i są w trakcie leczenia, ale nie przynoszą realnych rezultatów w procesie zdrowienia.

Główne objawy choroby obejmują następujące objawy:

• przewlekłe przebiegi choroby z częściowymi zaostrzeniami;
• jeśli prześwietlenie nie pokazuje małych ognisk gruźlicy, ale duże paski;
• tuberculosis może łatwo wchodzić w interakcje z bakteryjnymi lub prywatnymi chorobami i infekcjami, ponieważ plwocina zawiera wielka ilość mikrobakterie.

Przyczyny gruźlicy lekoopornej

Pierwszą przyczyną zakażenia gruźlicą lekooporną jest zarażenie tą chorobą jednej osoby od drugiej. Druga grupa sugeruje infekcja zakaźna podczas leczenia. Oznacza to, że osoby cierpiące na zwykłą postać gruźlicy mogą otrzymać pewną mutację z powodu niewłaściwego stosowania leków lub ich nieskuteczności w leczeniu choroby i jej źródła.

W wyniku leczenia skład bakterii może się zmienić, co powoduje mutację i nie jest akceptowane w przyszłości regularne formy zapobieganie. Ale obok zwykłych bakterii zawsze znajdą się takie, które mają wady i nie dostrzegają leki jako zagrożenie. Jeśli weźmiemy pod uwagę fakt, że tylko w jednym ognisku gruźlicy występuje jednocześnie co najmniej sto milionów bakterii, wówczas koniecznie znajdują się w nich formy mutacyjne bakterie zakaźne. Będą odporne na wszystkie znane na świecie leki.

Jeżeli proces gojenia przebiega we właściwym kierunku i nie dopuszcza się błędów, to bakterie mutacyjne nie będą odgrywać żadnej roli. Ponownie, w przypadku niewłaściwego leczenia, jeśli: cykle leczenia zostały zakończone przed terminem, leki podano w małych dawkach, leki zostały nieprawidłowo dobrane lub kombinacja leków nie spełniała norm, zawartość bakterii była niewłaściwa w stosunku do zwykle stosowanej. te, nie takie same niebezpieczne bakterie, coraz większe. W rezultacie choroba rozwija się znacznie szybciej, a formy bakterii nabierają żywotnego wyglądu, co pomaga im szybko się rozmnażać.

Objawy LUT podczas leczenia

Pacjent zaczyna kaszleć plwociną. Może również wystąpić odkrztuszanie z towarzyszącym krwawieniem, zwiększone pocenie się, gwałtowny spadek masy ciała, uczucie osłabienia. Lekarz będzie w stanie rozróżnić LUT jeszcze przed wykonaniem testów wrażliwości bakteryjnej.

Warto to zrozumieć leki konwencjonalne, które leczą gruźlicę prosty typ, nie są wyleczone, ponieważ zmutowane bakterie nie są już wrażliwe na leki. Lekarz ustala dalsze leczenie indywidualnie. Ponieważ specjalista powinien się dowiedzieć indywidualna struktura pacjenta, a także zobaczyć próg jego wrażliwości na leki. Przebieg leczenia może trwać od sześciomiesięcznego badania do dwóch lat terapii. Szanse na pozbycie się podobna choroba wynoszą około 50-80%, w zależności od stanu pacjenta.

Pamiętaj, że większość leków rezerwowych ma działanie toksyczne i dlatego może powodować działania niepożądane, które prowadzą do długotrwałego cierpienia pacjenta. Czasami lekarze uciekają się do interwencja chirurgiczna podczas leczenia, to znaczy wycina się część zakażonego płuca.

Ale podstawowe zasady leczenia pozostają takie same:

1. ciągłość leczenia,
2. jego czas trwania,
3. aplikacja różne rodzaje kombinacje leków.
4. kontrola przez pracowników medycznych.

Mimo że w dzisiejszej medycynie następuje przełom i pojawiają się nowe leki, lekarze nie są w stanie całkowicie wyleczyć gruźlicy MDR, gdyż jest ona oporna na wiele leków. Zwykle się to leczy metody konserwatywne. Choroba ta zajmuje drugie miejsce pod względem śmiertelności wśród pacjentów. Z biegiem czasu pojawiają się także nowe typy. Typy te wyróżniają się tym, że są odporne na prawie wszystkie istniejące obecnie leki i mają na celu zwalczanie gruźlicy.

Dziś gruźlicę można leczyć jedynie za pomocą nowoczesne leki, które zapewniają silny wpływ na ciele. Ale kiedy pojawią się takie środki ogniskowa gruźlica płuca również zaczęły się do nich przystosowywać i zyskiwać stabilność. Ta postać nazywana jest gruźlicą wielolekooporną.

Aby pozbyć się takiej gruźlicy, istnieje wiele leków. Jednym z nich jest ryfampicyna. Stosują także inne środki należące do drugiej grupy. Są to cykloseryna lub protionamid i inne.

W zależności od odporności choroby na pewne rodzaje leki zaczęto dzielić na następujące grupy:

• choroba oporna na jeden rodzaj leku;
• oporność na dwa lub więcej rodzajów leków. Ta postać występuje powszechnie u 80% pacjentów;
• patologia jest odporna na wszystkie rodzaje leków, które są obecnie stosowane.

Pojawienie się choroby MDR

Jeszcze nie dzisiaj pełna informacja o tym, ilu pacjentów cierpi na ogniskową gruźlicę płuc. W ubiegłych latach cierpiało na nią około 500 000 osób. Wyglądem przypomina zwykłą gruźlicę, jednak jest praktycznie nieuleczalna. Tylko nielicznym udało się wyleczyć tę postać gruźlicy. Wyleczony pacjent nadal musi przyjmować leki, aby uniknąć pogorszenia objawów. Większość pacjentów z tą postacią mieszka w Indiach i Rosji.

Jak zatem zdiagnozować etap początkowy Ogniskowa gruźlica płuc jest dość ciężka i istnieje niewiele przypadków wyzdrowienia. Tacy pacjenci duża liczba, dlatego naukowcy nadal szukają innych sposobów leczenia tej choroby ciężka forma choroby.

Należy również zauważyć, że istnieje kilka przyczyn występowania tego typu, które dotyczą zarówno społecznych, jak i medycznych:

• wykrycie choroby w jej późnym stadium. Dzięki temu gruźlica może rozwijać się przez długi czas i zarażać innych;
• badania niskiej jakości w laboratoriach;
• nieregularne przyjmowanie leków;
• nieprawidłowo zdefiniowana terapia;
• jakość leczenia jest niska (stosowanie przeterminowanych leków, nieprawidłowe dawkowanie);
• słaba adaptacja leków przez organizm pacjenta;
• niedokończony cykl leczenia.

Ponieważ wzrasta liczba infekcji tą postacią, jej leczenie staje się coraz trudniejsze. Czynnik wywołujący infekcję stale mutuje, dlatego trudniej jest go zidentyfikować. Poza tym na początku trudno jest wybrać ten właściwy niezbędne leki Dla terminowe leczenie. Zauważono, że choroba może być przenoszona przez unoszące się w powietrzu kropelki z istniejącą opornością na niektóre leki.

Lekarze twierdzą, że ogniskowa gruźlica płuc nie jest krytyczna dla pacjenta. Możliwe jest wyleczenie tego problemu. Sukces eliminacji zależy od wielu czynników. Przede wszystkim są to odpowiednio dobrane leki.

Ważne jest, aby natychmiast rozpocząć stosowanie bardziej agresywnych leków, których działanie można porównać do chemioterapii. Pomimo tego, że są w stanie powodować wiele skutki uboczne i są droższe konwencjonalne środki, są skuteczne. Ale ponieważ nie każdy organizm może tolerować skutki uboczne i nie każdy jest w stanie to kupić drogie lekarstwo, to rzadko z niego korzystają.

Objawy choroby i jej rozwój

Objawy gruźlicy MDR prawie nie różnią się od zwykłych:

• szybkie zmęczenie organizmu;
• wysoka temperatura;
• kaszel z wydzieliną;
• wyzysk;
• utrata masy ciała;
• duszność;
• ciężkość w okolicy klatki piersiowej.

Ale takie objawy nie zawsze muszą wskazywać na gruźlicę. Powinny być jedynie powodem do wizyty u lekarza i poddania się badaniom. Będziesz musiał zostać przebadany w laboratorium, aby określić rodzaj infekcji. Obecność choroby MDR można ocenić na podstawie następujących punktów:

• testy pozostają pozytywne przez długi czas po leczeniu;
• stan pacjenta stale się pogarsza pomimo terapii;
• Promienie rentgenowskie potwierdzają rozwój patologii.

Przyczyna manifestacji MDR może być również nieprawidłowo określona terapia wstępna. Podczas badania przeprowadza się analizę w celu określenia odporności choroby na niektóre leki. Taka diagnostyka nie jest przeprowadzana szybko i może zająć około 6-7 dni.

Grupy ryzyka

Statystyki potwierdzają, że w wielu krajach świata typ ten jest trudny do leczenia. Jeśli Bacillus Kocha dostanie się do organizmu człowieka, to jak szybko zacznie się rozwijać, zależy od układu odpornościowego i ogólne warunki zdrowie. Środowisko również odgrywa ważną rolę.

Następujące kategorie osób (tych, które):

• ma duży kontakt z takimi pacjentami, zwłaszcza w zamkniętym pomieszczeniu;
• mieszka z osobami zakażonymi wirusem HIV;
• przebywa w więzieniu lub szpitalu;
• kto ma problemy żołądkowe;
• jest chory na gruźlicę i nie ukończył leczenia.

Leczenie i funkcje

Pacjenci cierpiący na tę postać powinni mieć świadomość, że leczenie w niektórych przypadkach może być długotrwałe i trudne. Może to zająć dwa lata lub dłużej. W takim okresie ważne jest ścisłe przestrzeganie wszystkich zaleceń i zaleceń lekarza.

Ważne jest, aby terapię prowadzić wyłącznie w szpitalu. Ale jest to ustalane przez lekarza w każdym przypadku indywidualnie. Po obowiązkowych testach danej osobie przydzielany jest spersonalizowany schemat leczenia. Jest on zestawiany na podstawie rodzaju patogenu i obecności innych chorób w organizmie.
Intensywne leczenie może trwać 6 miesięcy. W tym okresie pacjent będzie otrzymywał zastrzyki i przyjmował leki. Następnie zmienia się schemat leczenia. Następny etap Leczenie może trwać już około półtora roku.

Warto również pamiętać o lekach przyjmowanych w ramach leczenia tej choroby, są toksyczne i dlatego mogą mieć poważne skutki dla organizmu skutki uboczne. Niektóre leki mogą być z reguły nieprzyjemne dla pacjenta i zagrażać jego życiu. Pacjent zostanie wyleczony z takiej patologii tylko wtedy, gdy bez wątpienia spełni wszystkie wymagania lekarza.

Zapobieganie

Aby zapobiec jakiejkolwiek formie choroby, ważne jest przestrzeganie następujących punktów:

• odmówić złych nawyków;
• Zdrowe jedzenie;
• utrzymuj odporność na właściwym poziomie;
• często przebywaj na świeżym powietrzu;
• Ćwicz regularnie.

Aby zapobiec rozwojowi gruźlicy MDR, warto poddać się pełnemu leczeniu etap początkowy. Aby to zrobić, należy na czas skonsultować się z lekarzem i postępować zgodnie ze wszystkimi jego zaleceniami, biorąc niezbędne fundusze. Nie powinno być żadnych przerw w leczeniu. Ważne jest również, aby wypełnić go całkowicie.

Jeśli niektóre leki przepisane przez lekarza nie przynoszą oczekiwanego rezultatu, ważne jest, aby natychmiast poinformować o tym lekarza. Im szybciej będzie mógł ponownie rozważyć terapię, tym lepiej będzie. lepszy wynik z leczenia. Zapobiegnie to również rozwojowi choroby.

RIA AMI

O przyczynach pojawienia się narkotyków stabilne formy gruźlicę i jak z nią walczyć, mówi główna fizjatra Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, kierownik wydziału ftyzjologii Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centralnego Instytutu Badawczego Gruźlicy, Irina Wasiliewa, mówi:

Lekooporność rozwija się, gdy leczenie jest stosowane nieprawidłowo lub nie jest stosowane wystarczająco długo. Leczenie gruźlicy jest długie - co najmniej 6 miesięcy. Jeśli po 4 miesiącach pacjent zrezygnuje z leczenia, część patyków przeżyje. Mutują, wzmacniają i dają początek nowym populacjom bakterii odpornych na te leki. Pojawienie się lekooporności może być również spowodowane nieprawidłowo dobraną kombinacją leków lub lekami niskiej jakości.

Według danych z 2012 roku około 20% nowo zdiagnozowanych pacjentów zostało zakażonych prątkami wielolekoopornymi. Wśród osób wcześniej leczonych odsetek ten sięga 39%. A takich przypadków w strukturze zachorowań z roku na rok jest coraz więcej.

Jeśli u pacjenta wystąpi nawrót, najprawdopodobniej mówimy o o postaci lekoopornej, ponieważ nawrót zwykle występuje u osób, które nie były wystarczająco dobrze leczone. Prątki Kocha, które przeżyją to leczenie, stają się oporne na leki, dlatego konieczne jest leczenie takich przypadków specjalne wysiłki. Każda choroba obniżająca odporność prowadzi również do nawrotu.

Oprócz postaci wielolekoopornych istnieją również postacie w dużym stopniu lekooporne, które są niezwykle trudne w leczeniu. W tym przypadku zarówno leki pierwszego rzutu, jak i częściowo leki drugiego rzutu są bezsilne. Potrzebne jest tu ogromne połączenie zarówno środków przeciwgruźliczych, jak i leki przeciwbakteryjne, skuteczny przeciwko Mycobacterium tuberculosis, leczenie jest dłuższe i droższe.

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy dzielą się na kilka grup. Leki pierwszego rzutu są najskuteczniejsze w zwalczaniu drobnoustrojów wrażliwych na wszystkie leki. Obecnie w leczeniu gruźlicy stosuje się kombinację 4 leków.

Jeśli co najmniej dwa najbardziej ważne leki opór występuje w pierwszej linii, konieczne jest przepisanie mniej skutecznego i większego toksyczne leki drugi rząd. Niemniej jednak one również działają, jednak przebieg leczenia staje się dłuższy, bardziej skomplikowany, a jego skuteczność maleje. Jeśli nie pomogą, stosuje się leki trzeciego rzutu.

Obecnie w Europie skuteczność leczenia wielolekoopornych postaci gruźlicy wynosi 49%. A w naszej klinice - Centralny Instytut Badawczy gruźlica - skuteczność leczenia gruźlicy wielolekoopornej sięga 96%.

Jest to bardzo wysoki odsetek. Jeśli mówimy o danych dla kraju, to w naszym kraju skuteczność leczenia gruźlicy lekoopornej nie jest zbyt wysoka. Zwykle mają na to wpływ przypadki, w których pacjent został oddzielony od leczenia, został wypisany przed terminem, udał się na nieusprawiedliwiony urlop, został przeniesiony na inne terytorium...

Do naszej kliniki zgłaszają się z reguły osoby, które mają doświadczenie po nieudanym leczeniu miejscowym. I na pewno już nie wyjdą. „Ucieczek” praktycznie nie mamy (poniżej 1%). Ponadto nasz Instytut prowadzi praktyki kompleksowe leczenie. Oprócz leczenie terapeutyczne stosowane są także inne techniki: chirurgiczne, blokujące oskrzela i metody patogenetyczne zabiegi zwiększające odporność organizmu na infekcje. Stosowane są również stare, ale prawdziwe techniki, takie jak terapia zapadnięcia.

Jeśli chodzi o leczenie uzależnień, wszędzie jest tak samo. Leki są takie same. To nie jest tak, że my mamy te leki, a inni nie. Po prostu ważne indywidualne podejście dla każdego konkretnego przypadku.

Od 20 lat nikt nie pracuje nad stworzeniem nowych leków na gruźlicę. Jednak po kilku wybuchach gruźlicy na początku lat 90. zarówno zagraniczne, jak i krajowe firmy farmaceutyczne rozpoczęły badania w tym kierunku. Ale to długi proces: zwykle od początku badania naukowe Minie kilkadziesiąt lat, zanim jej rezultaty zostaną wdrożone w praktyce.

Jednakże w 2013 r Organizacja światowa Służba zdrowia dopuściła do stosowania jeden z nowych leków przeciwgruźliczych o zasadniczo nowym mechanizmie działania – Bedaquiline. Jest to zagraniczne opracowanie firmy Janssen. On również jest u nas zarejestrowany. Rosyjscy producenci przyjęło tę technologię i w tym roku lek będzie produkowany w naszym kraju.

Lek przeszedł wiele lat badań na całym świecie (w testach wzięło także udział kilka ośrodków w naszym kraju) i wykazał wysoka wydajność. Ale jeden lek nie uchroni cię przed gruźlicą; potrzebujesz ich kombinacji. Jeśli nowy lek przyłącz się do starego, nieskutecznego schematu, wtedy tylko zaszkodzimy pacjentowi. W schemacie należy uwzględnić co najmniej 4 leki, na które reaguje prątek Kocha, a my zwykle przepisujemy kombinację 5-6 leków.

Aby leczyć prawidłowo, potrzebujesz dobra diagnostyka mikrobiologiczna, mający na celu określenie właściwości Mycobacterium tuberculosis, na które leki będą miały wpływ. Dopiero po określeniu wrażliwości lub oporności konkretnej prątków u konkretnego pacjenta można zalecić odpowiednie leczenie.

Obecnie wdrożyliśmy nowoczesne technologie Przez szybka determinacja lekooporność Mycobacterium tuberculosis, która pozwala nam namierzyć infekcję poprzez przepisanie dokładnie takiej kombinacji leków, która będzie skuteczna u konkretnego pacjenta.

Tradycyjne metody wykrywania lekooporności są dość czasochłonne. Wyhodowanie kija i określenie jego odporności zajmuje trzy miesiące. Oznacza to, że przez cały czas można pacjenta leczyć, ale okazuje się, że to leczenie nie działa, ponieważ sztyft jest odporny na stosowane leki.

Nowe przyspieszone metody diagnostyki genetyki molekularnej w ciągu kilku godzin (w jako ostateczność, dwa dni) określają oporność na jeden lub dwa najważniejsze leki. Istnieje również metoda przyspieszonego badania kulturowego w celu identyfikacji oporności na całą gamę leków pierwszego i drugiego rzutu.

W tym celu się go używa zautomatyzowany system„Baktek”, który pozwala szybko hodować prątki - w 2 tygodnie zamiast 2 miesięcy. Określenie oporności na lek zajmuje jeszcze kilka dni. Oznacza to, że po 3 tygodniach wiemy już, które leki są wrażliwe, a które oporne i przepisujemy indywidualną kombinację tylko tych leków, na które prątki reagują.

To oczywiście ogromny postęp. Teraz staramy się wprowadzać te technologie we wszystkich regionach kraju. Dzisiaj wszyscy centrum regionalne używa jednego i drugiego Nowa technologia do przyspieszonego oznaczania wrażliwości i oporności prątków. Ale jeśli region jest duży, to nie wystarczy.

Obecnie 93,6% pacjentów jest badanych pod kątem lekooporności tą czy inną metodą. Ale przyspieszona diagnostyka nie jest jeszcze stosowana wszędzie. Obecnie pracujemy nad metody przyspieszone diagnostyka stała się dostępna dla każdego pacjenta, bez względu na to, gdzie mieszka. Następnie zostanie przepisane właściwe leczenie.

V.Yu. Miszin

Lekooporność na leki przeciwgruźlicze jest jednym z najważniejszych przejawów zmienności MBT.

Według klasyfikacji WHO (1998) MBT może być: monooporny- na jeden lek przeciwgruźliczy; wielolekooporny- do dwóch lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie do połączenia izoniazydu i ryfampicyny (najbardziej skuteczne leki, mając działanie bakteriobójcze na czołgu podstawowym); wielolekooporny- przynajmniej do kombinacji izoniazydu i ryfampicyny;

Przez klasyfikacja kliniczna V.Yu. Mishina (2000) pacjentów wydzielających MBT dzieli się na cztery grupy:

• pacjenci wydzielający MBT, wrażliwi na wszystkie leki przeciwgruźlicze;
• pacjenci wydzielający MBT oporny na jeden lek przeciwgruźliczy;
• pacjenci wydzielający MBT i oporni na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie na połączenie izoniazydu i ryfampicyny;
• pacjenci wydzielający wielooporne MBT przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę, których dzieli się na dwie podgrupy:

1. pacjenci wydzielający MBT oporny na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi lekami przeciwgruźliczymi: pirazynamidem, etambutolem i/lub streptomycyną;
2. pacjenci wydzielający MBT oporni na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi i rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi: kanamycyną, etionamidem, cykloseryną, PAS i/lub fluorochinolonami.

Główne mechanizmy rozwoju lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze to mutacje w genie odpowiedzialnym za syntezę docelowego białka leku lub nadprodukcja metabolitów inaktywujących lek.

W dużym i aktywnie rozmnażającym się mikro populacja bakterii zawsze występuje niewielka liczba samoistnych mutantów lekoopornych w stosunku: 1 zmutowana komórka na 10 8 opornych na ryfampicynę; 1 mutant komórkowy dla 10 5 - izoniazydu, etambutolu, streptomycyny, kanamycyny, fluorochinolonów i PAS; 1 mutant na 10 3 - pirazynamid, etionamid, katzreomycyna i cykloseryna.

Biorąc pod uwagę fakt, że w jamie wielkość populacji prątków wynosi 10 8, to mutanty wszystkich leków przeciwgruźliczych występują tam, natomiast w ogniskach i ogniskach otorbieniowych - 10 5. Ponieważ większość mutacji jest specyficzna dla poszczególne leki spontaniczne mutanty są zazwyczaj oporne tylko na jeden lek. Zjawisko to nazywane jest endogenną (spontaniczną) lekoopornością MBT.

Podczas dyrygowania odpowiednią chemioterapię mutanty Praktyczne znaczenie nie mam, ale w rezultacie niewłaściwe leczenie Kiedy pacjentom przepisuje się nieodpowiednie schematy leczenia i kombinacje leków przeciwgruźliczych i nie podaje się optymalnych dawek przy obliczaniu mg/kg masy ciała pacjenta, zmienia się stosunek liczby lekoopornych i wrażliwych MBT.

Dochodzi do naturalnej selekcji lekoopornych mutantów leków przeciwgruźliczych na skutek nieodpowiedniej chemioterapii, która przy długotrwałym narażeniu może prowadzić do zmian w genomie komórki MTB bez odwracalności wrażliwości. W tych warunkach rozmnażają się głównie lekooporne MBT i zwiększa się ta część populacji bakterii. Zjawisko to definiuje się jako egzogenną (indukowaną) oporność na leki.

Do chwili obecnej zbadano prawie wszystkie geny MBT kontrolujące oporność na leki przeciwgruźlicze:

Ryfampicyna wpływa na zależną od DNA polimerazę RNA (gen groB). Oporność na ryfampicynę w zdecydowanej większości przypadków (ponad 95% szczepów) wiąże się z mutacjami w stosunkowo niewielkim fragmencie. Rozmiar tego fragmentu wynosi 81 par zasad (27 kodonów). Mutacje w poszczególnych kodonach różnią się znaczeniem. Zatem w przypadku mutacji w kodonach 526 i 531, wysoki poziom oporność na ryfampicynę. Mutacjom w kodonach 511, 516, 518 i 522 towarzyszą niski poziom oporność na ryfampicynę.

Izoniazyd jest zasadniczo prolekiem. Dla manifestacji działanie antybakteryjne cząsteczka leku musi jednak zostać aktywowana wewnątrz komórki drobnoustroju struktura chemiczna Aktywna postać izoniazydu nie została ostatecznie zidentyfikowana. Aktywacja następuje pod wpływem enzymu katalazy/peroksydazy (gen katG). Mutacje w tym genie (zwykle w pozycji 315), prowadzące do 50% spadku aktywności enzymu, występują u około połowy szczepów MBT opornych na izoniazyd.

Drugim mechanizmem rozwoju oporności MBT na izoniazyd jest nadprodukcja celów działania formy aktywne lek. Cele te obejmują białka biorące udział w transporcie prekursorów kwasu mikolowego i jego biosyntezie: acetylowane białko nośnikowe (gen acpM), syntetaza (gen kasA) i reduktaza (gen inhA) białka nośnikowego.

Kwas mykolowy jest głównym składnikiem ściany komórkowej MBT. Mutacje są zwykle wykrywane w regionach promotorowych tych genów. Poziom oporności związany jest z nadprodukcją celów i z reguły jest niższy niż w przypadku mutacji w genach katalazy-peroksydazy.

Etionamid (protionamid) powoduje również mutacje w genie inhA. Dzieje się tak dlatego, że izoniazyd i etionamyl mają wspólnego prekursora, nikotynamid, a oporność na etionamid czasami nabywa się wraz z opornością na izoniazyd. Etionamid jest prolekiem i wymaga aktywacji przez enzym, który nie został jeszcze zidentyfikowany.

Pirazynamid, podobnie jak izoniazyd, jest prolekiem, ponieważ ich wspólnym prekursorem jest również nikotynamid. Po bierna dyfuzja Wewnątrz komórki drobnoustroju pirazynamid przekształca się w kwas pirazynowy pod wpływem enzymu pirazynamidazy (gen pncA). Kwas pirazynowy z kolei hamuje enzymy biosyntezy Kwasy tłuszczowe. U 70–90% szczepów prątków opornych na pirazynamid stwierdza się mutacje w regionach strukturalnych lub promotorowych pirazynamidazy.

Streptomycyna powoduje dwa rodzaje mutacji prowadzące do modyfikacji miejsca wiązania antybiotyku z małą podjednostką (I2S) rybosomu: mutacje w genach kodujących 16S rRNA (rrs) i genach kodujących białko rybosomalne 12S (rspL). Jest ich więcej rzadka grupa mutacje genów rybosomalnych, które zwiększają oporność MBT na streptomycynę do tego stopnia, że ​​mutanty te nazywane są streptomycynozależnymi, ponieważ słabo rosną do czasu dodania streptomycyny do pożywki.

Kanamycyna (amikacyna) powoduje mutacje kodujące genom rrs, gdy adenina zostaje zastąpiona guaniną w pozycji 1400/6S rRNA.

Etambutol wpływa na białko etbB (arabinozylotransferazę), które bierze udział w biosyntezie składników ściany komórkowej MBT. Oporność na etambutol wynika w zdecydowanej większości przypadków z mutacją punktową w kodonie 306.

Fluorochinolony powodują mutacje w genach gyrazy DNA (gen gyrA).

Dlatego w praktyka kliniczna konieczne jest zbadanie wrażliwości na lek i na podstawie wyników tych danych wybranie odpowiedniego schematu chemioterapii i porównanie jego skuteczności z dynamiką procesu gruźliczego.

Wraz z tym wyróżnia się pierwotna lekooporność MBT jako oporność zdefiniowana u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwgruźliczych. W tym przypadku zakłada się, że pacjent został zakażony tym konkretnym szczepem MBT.

Pierwotna oporność wielolekowa MBT charakteryzuje się stanem populacji prątków krążących na danym terytorium, a jej wskaźniki są istotne dla oceny stopnia nasilenia sytuacji epidemicznej i opracowania standardowych schematów chemioterapii. W Rosji obecna częstość występowania pierwotnej oporności wielolekowej wynosi poszczególne regiony wynosi 5-15%.

Wtórna (nabyta) oporność na leki definiuje się jako oporność na MBT rozwijającą się podczas chemioterapii. Należy wziąć pod uwagę nabytą oporność na leki u pacjentów, którzy na początku leczenia mieli wrażliwy MBT, a oporność rozwinęła się po 3-6 miesiącach.

Wtórna oporność wielolekowa MBT jest obiektywny kryterium kliniczne nieskuteczna chemioterapia; w Rosji jest to 20-40%.

Mechanizmy powstawania lekooporności.

~ enzymatyczna inaktywacja antybiotyku

~ zmiana struktury celu dla antybiotyku

~ hiperprodukcja celu (zmiana stosunku agent-cel)

~ aktywne uwalnianie antybiotyku z komórki drobnoustroju

~ zmiana przepuszczalności ściany komórkowej

~ umożliwienie „bocznika metabolicznego” (bypass metaboliczny)

Warianty lekooporności MBT.

Monoopór– oporność na jeden lek przeciwgruźliczy (ATD).

Oporność wielolekowa- jest to oporność MBT na dowolne dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych bez jednoczesnej oporności na izoniazyd i ryfampicynę.

Oporność wielolekowa (MDR)– oporność na działanie izoniazydu i ryfampicyny jednocześnie, z lub bez oporności na inne leki przeciwgruźlicze. Podano te szczepy Mycobacterium tuberculosis Specjalna uwaga, ponieważ leczenie pacjentów, u których proces jest spowodowany takimi szczepami, jest bardzo trudne. Jest długotrwały, kosztowny i wymaga stosowania leków rezerwowych, z których wiele jest drogich i może powodować poważne skutki działania niepożądane. Ponadto szczepy wielolekooporne powodują ciężkie, postępujące postacie choroby, często prowadzące do niepożądanych skutków.

Wysoce oporny na leki (XDR, XDR, ekstremalny DR)- jest to jednoczesna oporność MBT na izoniazyd, ryfampicynę, aminoglikozydy do wstrzykiwań i fluorochinolony.

Całkowita oporność na leki– odporność na wszelkie środki antyhandlowe.

Oporność krzyżowa– jest to sytuacja, w której oporność na jeden lek przeciwzapalny pociąga za sobą oporność na inne leki przeciwzapalne. Szczególnie często obserwuje się cross-LN w grupie aminoglikozydów.

Metody oznaczania MBT DR.

Określenie spektrum i stopnia oporności prątków na leki przeciwgruźlicze ważny w zakresie taktyki chemioterapii pacjentów, monitorowania skuteczności leczenia, ustalania rokowania choroby oraz prowadzenia monitoringu epidemiologicznego lekooporności prątków na określonym terytorium, kraju i społeczności światowej. Stopień lekooporności prątków określa się według ustalonych kryteriów, które zależą zarówno od przeciwgruźliczego działania leku, jak i od jego stężenia w zmianie, wartości maksymalnej dawka terapeutyczna, farmakokinetyka leku i wiele innych czynników.

Metoda kulturowa pozwala określić czułość i oporność MBT na antybiotyki przeciwgruźlicze. Najpopularniejszą metodą określania lekooporności prątków jest metoda gęsta pożywka Lowenstein-Jensen.

Wszystkie metody określania oporności na leki są podzielone na dwie grupy:

Obecnie w praktyce międzynarodowej stosuje się leki przeciwgruźlicze do określenia wrażliwości lekowej prątków na leki przeciwgruźlicze następujące metody:

- metoda proporcji na podłożu Lowensteina-Jensena lub Middlebrook 7N10

- metoda stężeń bezwzględnych na gęstej pożywce jajecznej Levensteina-Jensena

- metoda współczynnika rezystancji

- metoda radiometryczna Bactec 460/960 oraz inne systemy automatyczne i półautomatyczne

- molekularne metody genetyczne wykrywania mutacji (biochipy TB, GeneXpert)

Metoda stężenia bezwzględnego w większości przypadków stosowany do pośredniego oznaczania oporności na leki. Wyniki oznaczania lekooporności określoną metodą na podłożu Lowensteina-Jensena uzyskuje się zwykle nie wcześniej niż 2 – 2,5 miesiąca po zaszczepieniu materiału. Stosowanie pożywki „Novaya” może znacznie skrócić ten czas.

W przypadku metody stężenia bezwzględnego wygląd ponad 20 CFU prątki na pożywce zawierającej produkt leczniczy w stężeniu krytycznym, wskazuje, że ten szczep prątków ma oporność na leki.

Hodowlę uważa się za wrażliwą na dane stężenie leku, jeśli w probówce z pożywką zawierającą lek wyrosło mniej niż 20 małych kolonii. obfity wzrost w rurce kontrolnej.

Hodowlę uważa się za oporną na stężenie leku zawarte w danej probówce, jeśli w probówce z pożywką wyrosło więcej niż 20 kolonii („wzrost konfluentny”) przy obfitym wzroście w kontroli.

Metoda proporcji. Metoda polega na porównaniu liczby prątków z wyizolowanej hodowli, które rosły pod nieobecność leku i w jego obecności w stężeniach krytycznych. W tym celu przygotowaną zawiesinę prątków rozcieńcza się do stężenia 10 -4 i 10 -6. Obydwa rozcieńczenia zawiesiny zaszczepia się na pożywkę bez leku i na zestaw pożywek zawierających lek różne leki. Jeśli kolonie rosną na podłożu z lekiem i stanowią więcej niż 1% liczby wyhodowanych na podłożu bez leku, hodowlę uważa się za odporną na ten lek. Jeśli liczba CFU opornych na ten lek jest mniejsza niż 1%, hodowlę uważa się za wrażliwą.

Metoda współczynnika oporu. Metoda ta polega na określeniu stosunku minimalnego stężenia hamującego (MIC) wyznaczonego dla danego szczepu konkretnego pacjenta do wartości MIC standardowego szczepu lekoopornego N 37 Rv przetestowane w tym samym eksperymencie. W tym przypadku napięcie N 37 Rv nie służy do kontrolowania eksperymentu, ale do określenia możliwych odchyleń podczas konfigurowania testu. Z tego punktu widzenia Ta metoda jest najdokładniejszy z trzech wymienionych powyżej, jednak ze względu na konieczność użycia dużej liczby probówek z pożywką jest również najdroższy. Ta ostatnia okoliczność znacznie ogranicza jego zastosowanie.

systemu VAST. W przypadku tej metody wykorzystuje się bezwzględne stężenia leków w przygotowanej płynnej pożywce. Wyniki są rejestrowane automatycznie.