Forma odporna na gruźlicę. Zapobieganie rozwojowi patologii
Gruźlica MDR to oporność mikroorganizmy chorobotwórcze w związku ze stosowanymi lekami na gruźlicę. Ten rodzaj procesu patologicznego jest uważany za najbardziej niebezpieczny ze względu na brak skutecznych możliwości leczenia dla pacjentów. W rezultacie choroba aktywnie postępuje i może prowadzić do katastrofalnych konsekwencji.
Skąd bierze się odporność?
Oporność drobnoustrojów jest najbardziej widoczna przy stosowaniu silnych leków: ryfampicyny i izoniazydu. Leki te należą do podstawowych opcji terapeutycznych mogących zwalczyć aktywność infekcji wirusowej gruźlicy.
Tworzenie stabilności odbywa się w kilku sytuacjach:
- Nieprawidłowo dobrana terapia choroby. Konieczne jest kompleksowe podejście do leczenia choroby, zaleca się stosowanie kilku opcji antybiotykowych. W takim przypadku opcje ustala się w zależności od charakteru procesu patologicznego i postaci choroby.
- Wstępne zakończenie działań terapeutycznych. Czas trwania terapii powinien wynosić co najmniej sześć miesięcy. Brak wyraźnych objawów objawowych i poprawy ogólne samopoczucie nie jest wskazaniem do odstawienia leku.
- Przerwanie przepisanego leczenia. Naruszenie takie następuje na skutek braku niezbędnej kontroli nad realizacją terapii.
Obecnie lekooporność występuje we wszystkich krajach świata. Prątki mogą zostać przeniesione na zdrowe osoby z niedostatecznie wzmocnionym układem odpornościowym, w miejscach ich występowania duża ilość ludzi, szczególnie w placówkach medycznych, więzieniach i domach opieki.
Odmiany trwałych postaci choroby
Lekooporność organizmu dzieli się na formy pierwotne i nabyte. Pierwszy typ reprezentuje szczepy pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani terapii lub leczenie było niepełne (przerwane). W tym przypadku pacjenci należą do grupy początkowej oporności. Jeśli podczas stosowania środków terapeutycznych zostaną wykryte odchylenia przez jeden miesiąc lub dłużej, patologię określa się jako nabytą.
W zależności od struktury lekooporności wyróżnia się stabilność choroby na jeden rodzaj leku (przy zachowaniu wrażliwości na inne opcje) oraz oporność wielolekową w gruźlicy. Istnieje tak zwany superopór, który może być śmiertelny.
Znana jest gruźlica XDR (o dużej oporności na leki). Oznacza niemożność stosowania wielu leków przeciwgruźliczych. Proces ten następuje na skutek źle dobranej terapii, najczęściej na skutek samodzielnego doboru leków.
Eliminacja patologii
Skuteczność terapii zależy od tego, na jakim etapie rozwoju znajduje się choroba. Równie ważną rolę odgrywa czas leczenia. Specjaliści medyczni mają obowiązek podchodzić do wyboru leków z pełną odpowiedzialnością, biorąc pod uwagę Cechy indywidulane pacjent. Preferowane jest kompleksowe leczenie przy użyciu różnego rodzaju antybiotyków.
- Stosując recepty, należy przestrzegać ściśle ustalonego schematu leczenia Medycyna tradycyjna następuje obowiązkowy zgłoś to lekarzowi;
- pacjent musi przyjąć leki w jasno określonym terminie;
- ważne jest, aby chronić osobę przed źródłami narażenia na szkodliwe mikroorganizmy, zapobiegnie to nawrotom;
- pacjent powinien uważnie monitorować stan układu odpornościowego.
W przypadku zdiagnozowania najbardziej opornego wariantu gruźlicy zaleca się pacjentowi zastosowanie kilku schematów leczenia jednocześnie.
W przypadku braku niezbędnego efektu terapeutycznego leków pierwszego rzutu przepisywane są leki drugiego rzutu. Są opcją zapasową. Leki podaje się dożylnie. Do najpopularniejszych leków należą lewofloksacyna, cykloseryna, etionamid.
Przed przepisaniem leku pacjent przechodzi specjalne badania. Pozwala określić wrażliwość organizmu na antybiotyki. Dopuszczalne jest zastosowanie trzeciego schematu leczenia. Stosuje się go w określonych sytuacjach klinicznych. Najpopularniejsze leki to klarytromycyna, amoksyklaw i meropenem. Opcja ta jest uważana za istotną w przypadku diagnozowania oporności wielolekowej w odniesieniu do leków z dwóch pierwszych grup.
RIA AMI
Irina Wasilijewa, główna fityzjatra Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, kierownik wydziału fitzjologii Federalnej Państwowej Instytucji Budżetowej Centralnego Instytutu Badawczego Gruźlicy, opowiada o przyczynach pojawienia się lekoopornych form gruźlicy i sposobach zwalczania ich:
Lekooporność rozwija się, gdy leczenie jest stosowane nieprawidłowo lub nie jest stosowane wystarczająco długo. Leczenie gruźlicy jest długie - co najmniej 6 miesięcy. Jeśli po 4 miesiącach pacjent zrezygnuje z leczenia, część patyków przeżyje. Mutują, wzmacniają i dają początek nowym populacjom bakterii odpornych na te leki. Pojawienie się lekooporności może być również spowodowane nieprawidłowo dobraną kombinacją leków lub lekami niskiej jakości.
Według danych z 2012 roku około 20% nowo zdiagnozowanych pacjentów zostało zakażonych prątkami wielolekoopornymi. Wśród osób wcześniej leczonych odsetek ten sięga 39%. A takich przypadków w strukturze zachorowań z roku na rok jest coraz więcej.
Jeśli u pacjenta wystąpi nawrót, najprawdopodobniej mówimy o o postaci lekoopornej, ponieważ nawrót zwykle występuje u osób, które nie były wystarczająco dobrze leczone. Prątki Kocha, które przeżyją to leczenie, stają się oporne na leki, dlatego w leczeniu takich przypadków należy podjąć szczególne wysiłki. Każda choroba obniżająca odporność prowadzi również do nawrotu.
Oprócz postaci wielolekoopornych istnieją również postacie w dużym stopniu lekooporne, które są niezwykle trudne w leczeniu. W tym przypadku zarówno leki pierwszego rzutu, jak i częściowo leki drugiego rzutu są bezsilne. Potrzebne jest tu ogromne połączenie zarówno środków przeciwgruźliczych, jak i leki przeciwbakteryjne, skuteczny przeciwko Mycobacterium tuberculosis, leczenie jest dłuższe i droższe.
Leki stosowane w leczeniu gruźlicy dzielą się na kilka grup. Leki pierwszego rzutu są najskuteczniejsze w zwalczaniu drobnoustrojów wrażliwych na wszystkie leki. Obecnie w leczeniu gruźlicy stosuje się kombinację 4 leków.
Jeżeli wystąpi oporność na co najmniej dwa najważniejsze leki pierwszego rzutu, należy przepisać leki mniej skuteczne i skuteczniejsze. toksyczne leki drugi rząd. Niemniej jednak one również działają, jednak przebieg leczenia staje się dłuższy, bardziej skomplikowany, a jego skuteczność maleje. Jeśli nie pomogą, stosuje się leki trzeciego rzutu.
Obecnie w Europie skuteczność leczenia wielolekoopornych postaci gruźlicy wynosi 49%. Natomiast w naszej klinice – Centralnym Instytucie Badawczym Gruźlicy – skuteczność leczenia gruźlicy wielolekoopornej sięga 96%.
Jest to bardzo wysoki odsetek. Jeśli mówimy o danych dla kraju, to w naszym kraju skuteczność leczenia odwykowego oporna gruźlica Niezbyt wysoki. Zwykle mają na to wpływ przypadki, w których pacjent został oddzielony od leczenia, został wypisany przed terminem, udał się na nieusprawiedliwiony urlop, został przeniesiony na inne terytorium...
Do naszej kliniki zgłaszają się z reguły osoby, które mają doświadczenie po nieudanym leczeniu miejscowym. I na pewno już nie wyjdą. „Ucieczek” praktycznie nie mamy (poniżej 1%). Ponadto w naszym Instytucie stosujemy kompleksowe leczenie. Oprócz leczenia leczniczego stosuje się inne metody: chirurgiczne, blokadę oskrzeli i metody leczenia patogenetycznego, które zwiększają odporność organizmu na infekcje. Stosowane są również stare, ale prawdziwe techniki, takie jak terapia zapadnięcia.
Jeśli chodzi o leczenie uzależnień, wszędzie jest tak samo. Leki są takie same. To nie jest tak, że my mamy te leki, a inni nie. Po prostu ważne indywidualne podejście dla każdego konkretnego przypadku.
Od 20 lat nikt nie pracuje nad stworzeniem nowych leków na gruźlicę. Jednak po kilku wybuchach gruźlicy na początku lat 90. zarówno zagraniczne, jak i krajowe firmy farmaceutyczne rozpoczęły badania w tym kierunku. Ale to długi proces: zwykle od początku badania naukowe Minie kilkadziesiąt lat, zanim jej rezultaty zostaną wdrożone w praktyce.
Jednak w 2013 roku Światowa Organizacja Zdrowia zatwierdziła stosowanie jednego z nowych leków przeciwgruźliczych o zasadniczo nowym mechanizmie działania – Bedaquiline. Jest to zagraniczne opracowanie firmy Janssen. On również jest u nas zarejestrowany. Rosyjscy producenci przyjęli tę technologię i w tym roku lek będzie produkowany w naszym kraju.
Lek przeszedł wieloletnie badania na całym świecie (w badaniach uczestniczyło także kilka ośrodków w naszym kraju) i wykazał wysoką skuteczność. Ale jeden lek nie uchroni cię przed gruźlicą; potrzebujesz ich kombinacji. Jeśli do starego, nieskutecznego schematu leczenia dodamy nowy lek, tylko zaszkodzimy pacjentowi. W schemacie należy uwzględnić co najmniej 4 leki, na które reaguje prątek Kocha, a my zwykle przepisujemy kombinację 5-6 leków.
Aby prawidłowo leczyć, potrzebna jest dobra diagnostyka mikrobiologiczna mająca na celu określenie właściwości Mycobacterium tuberculosis, na które leki będą miały wpływ. Dopiero po określeniu wrażliwości lub oporności konkretnej prątków u konkretnego pacjenta można zalecić odpowiednie leczenie.
Obecnie wdrożyliśmy nowoczesne technologie Przez szybka determinacja lekooporność Mycobacterium tuberculosis, która pozwala nam namierzyć infekcję poprzez przepisanie dokładnie takiej kombinacji leków, która będzie skuteczna u konkretnego pacjenta.
Tradycyjne metody wykrywania lekooporności są dość czasochłonne. Wyhodowanie kija i określenie jego odporności zajmuje trzy miesiące. Oznacza to, że przez cały czas można pacjenta leczyć, ale okazuje się, że to leczenie nie działa, ponieważ sztyft jest odporny na stosowane leki.
Nowe przyspieszone metody diagnostyki genetyki molekularnej pozwalają określić oporność na jeden lub dwa najważniejsze leki w ciągu kilku godzin (maksymalnie dwóch dni). Istnieje również metoda przyspieszonego badania kulturowego w celu identyfikacji oporności na całą gamę leków pierwszego i drugiego rzutu.
W tym celu się go używa zautomatyzowany system„Baktek”, który pozwala szybko hodować prątki - w 2 tygodnie zamiast 2 miesięcy. Określenie oporności na lek zajmuje jeszcze kilka dni. Oznacza to, że po 3 tygodniach wiemy już, które leki są wrażliwe, a które oporne i przepisujemy indywidualną kombinację tylko tych leków, na które prątki reagują.
To oczywiście ogromny postęp. Teraz staramy się wprowadzać te technologie we wszystkich regionach kraju. Dziś każde centrum regionalne korzysta z jednego lub drugiego Nowa technologia do przyspieszonego oznaczania wrażliwości i oporności prątków. Ale jeśli region jest duży, to nie wystarczy.
Obecnie 93,6% pacjentów jest badanych pod kątem lekooporności tą czy inną metodą. Ale przyspieszona diagnostyka nie jest jeszcze stosowana wszędzie. Obecnie pracujemy nad metody przyspieszone diagnostyka stała się dostępna dla każdego pacjenta, bez względu na to, gdzie mieszka. Następnie zostanie przepisane właściwe leczenie.
Federalna Instytucja Państwowa „Nowosybirski Instytut Badawczy Gruźlicy Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego”
Temat: „Lekooporność MBT”
Wykonawca:
Rezydent kliniczny I roku studiów
Abasov Tarlan Mamed Rahim oglu
Nowosybirsk 2010
Lekooporność MBT…………………………………. 3
Mechanizm i dynamika powstawania lekooporności... 4
Metody diagnozowania lekooporności………………… 8
Leczenie………………………………………………………………………… 10
Zapobieganie rozwojowi lekooporności…………….. 22
Referencje………………………………………………… 24
Lekooporność MBT.
Pojawienie się oporności wielolekowej Mycobacterium tuberculosis stało się poważnym zagrożeniem dla skuteczności programów przeciwgruźliczych w wielu krajach na całym świecie. W Federacja Rosyjska rozprzestrzenianie się prątków opornych na główne leki przeciwgruźlicze jest jednym z głównych problemów służby przeciwgruźliczej. W 2007 roku w Federacji Rosyjskiej u 13% pacjentów z nowo zdiagnozowaną gruźlicą przed leczeniem zdiagnozowano prątki wielolekooporne. Nabyta oporność wielolekowa w wielu regionach kraju wśród powtarzających się przypadków leczenia gruźlicy sięga 50-60%. Wyleczyć chorych na gruźlicę jest głównym elementem krajowego programu walki z gruźlicą. Pacjent wyleczony z gruźlicy przerywa łańcuch przenoszenia infekcji. W przypadkach, gdy pacjenci nie otrzymują niezbędnego leczenia i nadal wydalają Mycobacterium tuberculosis, infekcja rozprzestrzenia się po całej społeczności przez kilka lat. U większości chorych na gruźlicę wyleczenie można osiągnąć pomimo obecności lekooporności Mycobacterium tuberculosis (MBT), chorób współistniejących i rozwoju skutków ubocznych przyjmowania leków. Terminowo zdiagnozowani pacjenci z MTB wrażliwi na główne leki przeciwgruźlicze są leczeni przez co najmniej 6 miesięcy i prawie zawsze są wyleczeni z gruźlicy. Najtrudniejsza sytuacja powstaje, gdy MBT uodpornia się na główne leki przeciwgruźlicze. Pacjenci z wielolekooporną (MDR) Mycobacterium tuberculosis to pacjenci, u których zdiagnozowano oporność MTB na jednoczesne działanie izoniazydu i ryfampicyny, z opornością lub bez na inne leki przeciwgruźlicze. Organizacja diagnostyki i leczenia pacjentów z wielolekoopornym MTB wymaga znacznych nakładów finansowych na diagnostykę laboratoryjną, zorganizowanie specjalistycznego oddziału do leczenia tej kategorii pacjentów, zakup leków przeciwgruźliczych drugiej linii oraz leków łagodzących skutki uboczne. Pacjenci chorzy na gruźlicę, którzy wydzielają lekooporne szczepy MBT, przez długi czas pozostają wydalaczami bakterii i mogą zarażać innych patogenami lekoopornymi. Im większa liczba chorych wydzielających gruźlicę lekooporną, tym większe ryzyko rozprzestrzenienia się infekcji wśród osób zdrowych i pojawienia się nowych przypadków gruźlicy pierwotnej lekoopornej. Według ekspertów WHO gruźlica lekooporna to przypadek gruźlicy płuc, w której wydziela się MBT oporny na jeden lub więcej leków przeciwgruźliczych. W ostatnich latach, w związku z pogorszeniem się sytuacji epidemicznej, znacząco wzrosła liczba chorych wydzielających MBT oporne na główne leki przeciwgruźlicze. Według Centralnego Instytutu Badawczego Gruźlicy Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych w 2008 roku. U 50% nowo zdiagnozowanych pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwgruźliczymi, w plwocinie wykryto lekooporny MBT, z czego u 27,7% wykazano oporność na 2 główne leki przeciwgruźlicze – izoniazyd i ryfampicynę. W przewlekłej gruźlicy włóknisto-jamistej częstość wykrywania lekoopornego MBT wzrasta do 95,5%. Zjawisko lekooporności w MBT ma istotne znaczenie kliniczne. Istnieje ścisły związek pomiędzy zmianami ilościowymi w populacji prątków a zmianami szeregu właściwości biologicznych MBT, z których jedną jest lekooporność. W aktywnie rozmnażającej się populacji bakterii zawsze występuje pewna liczba lekoopornych mutantów Praktyczne znaczenie nie mają, ale w miarę zmniejszania się populacji bakterii pod wpływem chemioterapii zmienia się stosunek liczby MBT wrażliwych na leki do opornych na leki. W tych warunkach rozmnażają się głównie oporne MBT i ta część populacji bakterii wzrasta. W praktyka kliniczna konieczne jest zbadanie wrażliwości lekowej MBT i porównanie wyników tego badania z dynamiką procesu gruźliczego w płucach.
Mechanizm i dynamika powstawania lekooporności.
Rozwój lekooporności u MBT jest wynikiem przypadkowych mutacji genetycznych. W każdej wystarczająco dużej populacji MBT występują naturalnie zmutowane prątki. Nie ma w tym przypadku mobilnego czynnika oporności podobnego do plazmidów pałeczek Gram-ujemnych. Mutacje nie są ze sobą powiązane i występują z niską, ale przewidywalną częstotliwością w granicach 1-2 działek na 106-108 MBT. Tabela 1 przedstawia częstość występowania i częstość występowania mutacji powodujących oporność na cztery leki przeciwgruźlicze pierwszego rzutu.
Tabela 1. Częstotliwość i częstość występowania mutacji
|
Narkotyk |
Szybkość mutacji |
Częstość występowania mutacji |
|
Izoniazyd |
||
|
Ryfampicyna |
||
|
Streptomycyna |
||
|
Etambutol |
Ponieważ mutacje nie są ze sobą powiązane, jednoczesne stosowanie kilku leków (polichemioterapia) zapobiega nabyciu oporności. Zmutowane szczepy oporne na lek A (taki jak izoniazyd) zostaną zabite przez lek B (taki jak ryfampicyna), a szczepy oporne na lek B zostaną zabite przez lek A i tak dalej. W ciężkiej gruźlicy jamy próchnicowe mogą zawierać ponad 108 szybko dzielących się, aktywnych MBT. Samoistne wystąpienie mutacji prowadzących do połączenia oporności na izoniazyd i ryfampicynę powinno być zjawiskiem rzadkim – około 1018. Jednakże prawdopodobieństwo pojawienia się lekooporności na tle nieodpowiedniej chemioterapii gwałtownie wzrasta wraz z początkowym zakażeniem szczepami o wysokim zawartość lekoopornego MBT. Pod tym względem pacjenci z jamami próchnicowymi w płucach, gdzie następuje szybkie namnażanie dużej liczby MBT, są podatni na więcej wysokie ryzyko uzyskanie stabilności.
W praktyce klinicznej rozwój znacznej lekooporności prawie we wszystkich przypadkach jest konsekwencją nieodpowiedniego leczenia. Z kolei niewłaściwe leczenie może wynikać z kilku przyczyn, m.in.:
Nieprzestrzeganie przez pacjenta schematu leczenia
Niewłaściwy schemat chemioterapii
Brak wymaganego asortymentu i ilości leków chemioterapeutycznych
Choroby współistniejące, które uniemożliwiają wytworzenie odpowiednich stężeń leków chemioterapeutycznych zarówno we krwi, jak i w ogniskach zmian gruźliczych (zespół złego wchłaniania, procesy włóknisto-sklerotyczne w płucach, obturacyjne choroby płuc i inne)
Niepowodzenia organizacyjne programu przeciwgruźliczego.
Często za najczęstszą przyczynę nabytej lekooporności uważa się nieprzestrzeganie przez pacjenta schematu leczenia. W praktyce najbardziej prawdopodobnymi przesłankami wystąpienia większości przypadków nabytej lekooporności w MVT są niedociągnięcia organizacyjne wielu programów przeciwgruźliczych, brak leków i błędy medyczne. Pacjenci, u których rozwinęła się oporność na jeden lek, są bardziej podatni na dalsze nabywanie oporności (w związku z tym mogą pojawiać się sekwencyjnie szczepy MBT oporne na wiele leków). Pacjenci, u których rozwinęła się lekooporność, mogą stać się źródłem rozprzestrzeniania się opornych szczepów MBT, w wyniku czego z kolei kolejni pacjenci zostaną zidentyfikowani jako już uformowana lub „pierwotna” oporność na lek. Warunki - W literaturze zachodniej tradycyjnie stosuje się oporność pierwotną, nabytą, mono-, poli- i wielolekową, a ich definicje przedstawiono w Tabeli 2. Mimo to wielu specjalistów zajmujących się gruźlicą uważa te definicje za niewystarczające. Na przykład, jeśli na początku leczenia nie wykonano badania wrażliwości na leki, w wielu przypadkach niemożliwe jest rozróżnienie pomiędzy opornością rzeczywiście nabytą a opornością pierwotną, co czyni te definicje bezużytecznymi. Ponadto terminy oporność wielolekowa i oporność wielolekowa są często mylone.
Tabela 2: Rodzaje lekooporności.
|
Definicje rodzajów lekooporności MBT |
|
|
Nabyta oporność na leki |
Oporność zidentyfikowana u pacjenta, który był wcześniej leczony przeciwgruźliczo przez co najmniej jeden miesiąc. |
|
Pierwotna oporność na leki |
Identyfikacja opornych szczepów MBT u pacjenta, który nie był wcześniej leczony na gruźlicę lub otrzymywał leki nie dłużej niż miesiąc |
|
Skumulowana oporność na leki |
Występowanie lekooporności wśród wszystkich kategorii chorych na gruźlicę, niezależnie od wcześniejszego leczenia, w danym kraju (miejscowości) w danym roku. |
|
Monoopór |
Oporność na jeden lek przeciwgruźliczy. |
|
Oporność wielolekowa |
Oporność na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, z wyjątkiem przypadków jednoczesnej oporności na izoniazyd i ryfampicynę. |
|
Oporność wielolekowa |
Oporność przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę. |
Federacja Rosyjska przechodzi szerokie przemiany społeczno-gospodarcze i polityczne, których skala i głębokość powoduje poważne konsekwencje dla wszystkich dziedzin życia. Znaczący cios zadany został zdrowiu ludności, co doprowadziło do gwałtownego pogorszenia kluczowych wskaźników zdrowotnych. W toku kompleksowych przemian społeczno-gospodarczych działalność przeciwgruźlicza została poważnie nadszarpnięta i obecnie sytuacja z gruźlicą w Federacji Rosyjskiej jest dość poważna.
Federacja Rosyjska ma godną pozazdroszczenia infrastrukturę usług przeciwgruźliczych i długą historię skuteczna walka z gruźlicą. Program zwalczania gruźlicy ma strukturę pionową z szeroką siecią instytucji. Mimo to zmiany organizacyjne w systemie opieki zdrowotnej w połączeniu z cięciami budżetowymi znacznie zmniejszyły jego zdolność do radzenia sobie z rosnącą liczbą chorych na gruźlicę. Jeszcze w latach 90. brakowało leków przeciwgruźliczych, a od połowy lat 90., wraz z podwojeniem liczby chorych, sytuacja gwałtownie się pogorszyła.
Badania przeprowadzone w latach 1998-99 w dwóch regionach Federacji Rosyjskiej wykazały, że poziom MDR-TB w nich był powyżej średniej. Tak więc w obwodzie iwanowskim 9% nowo zdiagnozowanych pacjentów i 25,9% wcześniej leczonych pacjentów miało MDR-TB. Podobne wskaźniki zachorowalności na gruźlicę MDR odnotowano w obwodzie tomskim: 6,5% wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów i 26,7% wśród pacjentów wcześniej leczonych.
Częstość występowania gruźlicy w zakładach penitencjarnych Federacji Rosyjskiej utrzymuje się na dość wysokim poziomie, pomimo znacznego spadku w ciągu ostatnich 5 lat. Pod koniec lat 90. śmiertelność z powodu gruźlicy w zakładach karnych była prawie 30-krotnie wyższa niż śmiertelność wśród pozostałej części populacji, a współczynnik zapadalności był 54-krotnie wyższy. Poziom MDR-TB osiągnął alarmujący poziom. Około 10% więźniów miało aktywną gruźlicę, a aż 20% z nich miało MDR-TB.
Warto zauważyć, że liczne doniesienia wskazują na fatalne wyniki leczenia pacjentów z kombinacją MDR-TB i zakażenia wirusem HIV. Szybka diagnoza i rozpoczęcie leczenia pacjenta z infekcja kombinowana, może zmniejszyć szkody spowodowane takimi epidemiami. Można oczekiwać, że rosnąca epidemia wirusa HIV w Federacji Rosyjskiej będzie w dalszym ciągu przyczyniać się do rozprzestrzeniania się gruźlicy i MDR-TB. Wymaga tego pilność sytuacji Natychmiastowa akcja w skutecznym partnerstwie z różnymi organizacjami międzynarodowymi, w tym WHO, Bankiem Światowym i organizacjami pozarządowymi. Biorąc pod uwagę doświadczenia z istniejących projektów pilotażowych zwalczania gruźlicy i przyciągnięcie nowych środków, można mieć nadzieję, że Federacja Rosyjska będzie w stanie rozwiązać wiele poważnych problemów stojących przed służbą zdrowia w kraju, w tym problem gruźlicy MDR.
Jednakże pełnoprawny program DOTS w obwodzie tomskim realizowany jest od 1996 roku skuteczny program leczenie gruźlicy MDR w obwodzie tomskim rozpoczęło się dopiero w 2000 roku. W tym czasie w sektorze cywilnym było ich ponad 600, a w sektorze penitencjarnym – około 200 pacjentów z gruźlicą MDR. Do końca 2002 roku programem objętych było 256 pacjentów, z czego ponad 100 przebywało w zakładzie karnym w Tomsku, kolonia karna nr 1. Wstępne wyniki wykazały, że wskaźnik wyleczeń może przekroczyć 80%. Jednak nawet jeśli wszyscy pacjenci otrzymają odpowiednie leczenie, przewiduje się, że minie kilka lat, zanim nastąpi znacząca redukcja zarówno zachorowań na gruźlicę, jak i na gruźlicę MDR.
Metody diagnozowania lekooporności.
Identyfikacja pacjentów z opornością wielolekową może odbywać się w oparciu o różne metody. Badanie wrażliwości prątków na leki przeciwgruźlicze na pożywkach pozostaje kluczowym czynnikiem przy wyborze strategii leczenia. Schemat chemioterapii opiera się na wynikach testu wrażliwości na lek. Terminowe podanie chemioterapii przeciwgruźliczej zależy od momentu rozpoznania MDR. Dlatego dla regionalnego programu przeciwgruźliczego ważne jest prawidłowe i racjonalne zorganizowanie diagnostyki oporności na główne leki przeciwgruźlicze.Przed rozpoczęciem leczenia chorych na gruźlicę płuc należy trzykrotnie zbadać plwocinę w kierunku MBT za pomocą bezpośredniej bakterioskopii i kultura. Możliwe jest prowadzenie badań dwóch kultur na pożywkach stałych i jednej hodowli na pożywkach płynnych. W takim przypadku wynik badania oporności na leki pierwszego rzutu uzyskamy po 3-4 tygodniach. Kiedy jest używany, nie rób tego metoda bezpośrednia Stężenia bezwzględne na podłożach stałych w większości przypadków badawczych określają oporność na leki w ciągu 8-12 tygodni. Metoda bezpośrednia polega na bezpośrednim wykorzystaniu uzyskanej próbki plwociny do badania wrażliwości na leki. Jeśli plwocina do metody bezpośredniej zostanie pobrana od pacjentów z gruźlicą płuc, u których za pomocą mikroskopu zdiagnozowano MTB, wówczas w tym przypadku czułość i swoistość metody wzrasta, a rozpoznanie gruźlicy MDR przyspiesza do 4-8 tygodni.W Rosji Dla metody hodowli na podłożach stałych zorganizowano zewnętrzną kontrolę jakości, co pozwala na wykorzystanie jej jako standardu w diagnostyce oporności na leki pierwszego rzutu. Dokładność wyników badań wrażliwości na leki różni się w zależności od leku. Zatem najbardziej wiarygodne wyniki obserwuje się przy badaniu wrażliwości na ryfampicynę i izoniazyd, mniej wiarygodne na etambutol i streptomycynę. Oznaczenie wrażliwości na leki drugiego rzutu należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów, u których wykryta zostanie oporność na leki pierwszego rzutu. Badanie wrażliwości na leki drugiego rzutu jest trudniejsze niż w przypadku niektórych leków pierwszego rzutu. Obecnie nie ma zewnętrznej kontroli jakości umożliwiającej badanie wrażliwości na leki drugiego rzutu, dlatego klinicyści powinni rozumieć, że badanie wskazuje prawdopodobieństwo, w jakim stopniu dany lek będzie lub nie będzie skuteczny. Jeśli w badaniach na podłożu stałym nabyta oporność na leki drugiego rzutu powtórzy się dwa lub więcej razy, prawdopodobieństwo, że lek nie będzie skuteczny w leczeniu gruźlicy, jest niezwykle wysokie. Określenie oporności na leki drugiego rzutu pozwala na zdiagnozowanie lekooporności powszechnej i całkowitej. Ekstensywną lekoopornością charakteryzują się prątki gruźlicy typu MDR, które są również oporne na każdy lek z grupy fluorochinolonów oraz na jeden lub więcej leków podawanych w formie iniekcji (kanamycyna, amikacyna i kapreomycyna). Metody diagnostyki biologii molekularnej, które szybko wprowadzane są do praktyki lekarskiej, nie pozwalają jeszcze na to ich zastosowanie jako standardu do określania MDR ze względu na brak zewnętrznej kontroli jakości oraz w niektórych metodach o dużej specyficzności. Wraz ze wzrostem specyfiki metod diagnostyki molekularnej i wprowadzeniem zewnętrznej kontroli jakości, te metody oznaczania wrażliwości na leki staną się głównym standardem szybkiej (1-2 dni) diagnostyki MDR MBT.
Zwiększenie skuteczności leczenia gruźlicy wywołanej przez lekooporne Mycobacterium tuberculosis jest możliwe dzięki zastosowaniu przyspieszonych metod wykrywania lekooporności Mycobacterium tuberculosis, co pozwala na szybką zmianę schematu chemioterapii poprzez odstawienie leków, na które wykryto Mycobacterium tuberculosis uodpornić się i przepisywać leki przeciwgruźlicze, na które zachowana jest wrażliwość. Badanie lekooporności MBT metodą pośrednią przeprowadza się po uzyskaniu hodowli MBT wyizolowanej od pacjenta, co zajmuje od 30 do 45 dni. W takim przypadku korekta chemioterapii jest opóźniona i zwykle przeprowadzana jest w końcowej fazie intensywnej fazy chemioterapii. Lekooporność MBT określa się obecnie metodą stężeń bezwzględnych, która polega na dodaniu do pożywki stałej Levensteina-Jensena standardowych stężeń leków przeciwgruźliczych, zwanych zwykle limitującymi. Dla izoniazydu jest to 1 µg/ml, ryfampicyna – 40 µg/ml, streptomycyna – 10 µg/ml, etambutol – 2 µg/ml, kanamycyna – 30 µg/ml, amikacyna – 8 µg/ml, protionamid (etionamid) – 30 µg/ml, ofloksacyna (Tarivida) – 5 µg/ml, cykloseryna – 30 µg/ml i pirazynamid – 100 µg/ml. Oznaczanie lekooporności MBT na pirazynamid przeprowadza się na specjalnie przygotowanej pożywce jajecznej o pH 5,5–5,6. Hodowlę MBT uważa się za oporną, jeśli w probówce wyrosło więcej niż 20 kolonii. Zastosowanie bezpośredniej metody oznaczania lekooporności MBT jest możliwe przy masowej izolacji bakterii i polega na zaszczepieniu materiału badawczego na pożywce zawierającej leki przeciwgruźlicze, bez wcześniejszej izolacji hodowli MBT. Jej wyniki uwzględnia się w dniach 21-28, co pozwala na wcześniejszą korektę chemioterapii. Ostatnio do szybkiego określenia oporności na leki zaczęto stosować metodę radiometryczną układ automatyczny BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), umożliwiający wykrywanie lekooporności MBT na płynnym podłożu Middlebrook 7H20 w ciągu 8–10 dni.
Leczenie.
Wyboru schematu chemioterapii dokonuje się zgodnie z zarządzeniem rosyjskiego Ministerstwa Zdrowia nr 109 z dnia 21 marca 2003 r. Istnieją trzy rodzaje strategii leczenia pacjentów z prątkami wielolekoopornymi.
Pierwszą strategią jest leczenie standaryzowane. Schemat chemioterapii opracowywany jest na podstawie reprezentatywnych danych dotyczących oporności na leki w różnych grupach pacjentów ( Nowa sprawa, nawrót choroby itp.) w tym regionie. Zindywidualizowana strategia chemioterapii gruźlicy MDR opiera się na wynikach badań wrażliwości na leki pierwszego i drugiego rzutu oraz na wcześniejszej wiedzy na temat przyjmowanych leków przeciwgruźliczych. Strategia leczenia empirycznego przy doborze leków do chemioterapii uwzględnia kontakt z pacjentem z MDR MTB, przed uzyskaniem własnych wyników lekooporności. Obecnie w wielu programach leczenia gruźlicy stosuje się leczenie standardowe lub empiryczne, z przejściem na terapię zindywidualizowaną. Schemat chemioterapii u pacjentów z MDR MBT obejmuje dwie fazy leczenia: intensywna opieka i kontynuacja leczenia. Chemioterapia powinna obejmować podawanie co najmniej czterech, a najczęściej pięciu leków, na które zachowana jest wrażliwość lekowa i pewność co do skuteczności leków. Leki należy przyjmować pod bezpośrednim nadzorem lekarza lub specjalnie przeszkolonego personelu przez 6 dni w tygodniu. Dawki leków ustalane są w zależności od masy ciała pacjenta. Leki z grupy aminoglikozydów, polipeptydów, fluorochinolonów, etambutolu, pirazynamidu należy przyjmować w jednej dawce dziennej. Leki drugiego rzutu – protionamid, cykloseryna i PAS – przepisywane są frakcjami na etapie leczenia szpitalnego i jednorazowo w okresie leczenia ambulatoryjnego, jeśli pacjent może przyjmować wszystkie leki jednocześnie. Faza intensywnej terapii obejmuje użycie lek do wstrzykiwania aminoglikozydami (kanamycyna, amikacyna lub streptomycyna) lub polipeptydem (kapreomycyna) przez co najmniej 6 miesięcy leczenia do uzyskania 4-6 ujemnych posiewów i kończy się zniesieniem tego antybiotyku. Czas trwania leczenia zgodnie z zaleceniami „Wytycznych dotyczących programowego leczenia gruźlicy lekoopornej” (WHO, 2008) powinien wynosić 18 miesięcy po zaprzestaniu wydalania bakterii metodą bakterioskopii bezpośredniej. Biorąc pod uwagę powyższe zasady przepisywania chemioterapii pacjentom z MDR MBT, należy dobrać leki do schematu chemioterapii w następujący sposób:
1. Do schematu chemioterapii należy włączyć leki pierwszego rzutu, na które zachowana jest wrażliwość. Określenie wrażliwości na pirazynamid wymaga specjalnych technik, które są rzadko stosowane w regionalnych laboratoriach referencyjnych, dlatego pirazynamid zawsze jest uwzględniany w schemacie chemioterapii, ale nie jest brany pod uwagę wśród 5 leków o znanej wrażliwości na leki. Etambutol włącza się do schematu chemioterapii, jeśli zachowana jest na niego wrażliwość leku MBT.
2. Wybór leku do wstrzykiwań opiera się na więcej wysoka wydajność, obecność skutków ubocznych i koszt leku. Streptomycyna jest najskuteczniejsza, jeśli MBT pozostaje na nią wrażliwy. Tanim lekiem jest kanamycyna, która wykazuje oporność krzyżową z amikacyną. W porównaniu z innymi lekami do wstrzykiwań, preferowane jest stosowanie kapreomycyny ze względu na niski odsetek pacjentów z opornością na ten polipeptyd i występowanie mniejszych skutków ubocznych. Jednocześnie jest to jeden z najdroższych leków.
3. Spośród fluorochinolonów, pod względem skuteczności i ceny, najbardziej preferowanym lekiem przeciwgruźliczym jest lewofloksacyna. Obecnie ten fluorochinolon jest często stosowany w leczeniu gruźlicy MDR z zachowaną wrażliwością prątków na ofloksacynę. Spełnia parametry kosztu i wydajności.
4. Z czwartej grupy leków przeciwgruźliczych w leczeniu stosuje się dwa lub wszystkie trzy leki bakteriostatyczne: protionamid, cykloserynę, PAS.
Dlatego schemat chemioterapii dla pacjenta wielolekoopornego jest często ustandaryzowany. W fazie intensywnej terapii składa się z 6 leków. W fazie kontynuacji pacjenci z MDR MTB otrzymują schematy chemioterapii bez leku we wstrzyknięciach przez co najmniej 12 miesięcy, co daje całkowity okres leczenia wynoszący 24 miesiące.
W okresie leczenia plwocina jest badana co miesiąc w kierunku MBT – dwukrotnie metodą bezpośredniej bakterioskopii i posiewu. W celu monitorowania działań niepożądanych leków przeciwgruźliczych w fazie intensywnej terapii co miesiąc oznacza się stężenie kreatyniny w surowicy, stężenie potasu w surowicy oraz audiometrię. Przez cały okres leczenia przeprowadzane są comiesięczne badania ogólnej analizy krwi, moczu, bilirubiny, transaminaz, kwas moczowy i elektrokardiografię. Pierwsze badanie hormonu tyreotropowego wykonuje się po 6 miesiącach leczenia, a następnie powtarza się co 3 miesiące aż do zakończenia chemioterapii.
System rejestracji i raportowania pacjentów z MDR MVT jest niezbędny do monitorowania zapobiegania rozprzestrzenianiu się prątków lekoopornych i powstawaniu powszechnej, całkowitej oporności na MVT. Do monitorowania skuteczności leczenia wykorzystywana jest karta leczenia MDR MBT, w której zapisuje się, u jakiej grupy pacjentów rozpoznano gruźlicę MDR, wydalanie bakterii, oznaczenie lekooporności każdej hodowli MBT oraz wyniki leczenia. System informacyjny jest niezbędny do dokładnej rejestracji wszystkich pacjentów z prątkami lekoopornymi, dlatego ważne jest rejestrowanie pacjentów z nowych przypadków, nawrotów choroby, z grupy - leczenie po przerwanym cyklu chemioterapii, po nieskutecznym pierwszym kursie chemioterapii oraz po nieskutecznym powtarzanym cyklu chemioterapii. Rejestracja pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i MDR MVT jest istotna, ponieważ skuteczność leczenia tej kategorii pacjentów jest wyjątkowo niska i konieczne jest podjęcie pilnych działań mających na celu zapobieganie rozprzestrzenianiu się gruźlicy wśród osób zakażonych wirusem HIV, a także wirusa niedoboru odporności u pacjentów chorych na gruźlicę. Wyniki leczenia pacjentów z MDR MVT są ustalane po 24 miesiącach leczenia i odpowiadają wynikom określonym w zarządzeniu Ministerstwa Zdrowia Rosji nr 50 z dnia 13 lutego 2004 r.: skuteczny przebieg chemioterapii potwierdzony mikroskopią , posiew plwociny oraz metody kliniczne i radiologiczne; nieskuteczny przebieg chemioterapii, potwierdzony badaniem mikroskopowym, posiewem plwociny oraz metodami klinicznymi i radiologicznymi; przerwany przebieg chemioterapii; śmierć z powodu gruźlicy; pacjent zrezygnował; Usunięto diagnozę gruźlicy.
Znaczenie problemy diagnostyczne i leczenie gruźlicy wielolekoopornej determinowane jest nie tylko zapobieganiem jej rozprzestrzenianiu się, ale także zapobieganiem powstawaniu przypadków o rozległej i całkowitej lekooporności, dla których strategia leczenia nie zostanie opracowana w najbliższych latach, do czasu pojawienia się nowych leki przeciwgruźlicze.
Nie mniej inne ważne zadanie – prawidłowe leczenie nowo zdiagnozowani pacjenci z gruźlicą płuc stosujących kombinację 4–5 głównych leków przeciwgruźliczych przed uzyskaniem danych na temat lekooporności MBT. W takich przypadkach znacznie wzrasta prawdopodobieństwo, że nawet w przypadku pierwotnej lekooporności MBT, 2 lub 3 leki chemioterapeutyczne, na które zachowana zostanie wrażliwość, będą miały działanie bakteriostatyczne. Nieprzestrzeganie przez fityzjatrów naukowo uzasadnionych schematów chemioterapii skojarzonej podczas leczenia nowo zdiagnozowanych pacjentów i przepisywanie im w większości przypadków tylko 3 leków chemioterapeutycznych jest rażącym błędem medycznym, który ostatecznie prowadzi do powstania wtórnej lekooporności MBT. Obecność lekoopornego MBT u chorego na gruźlicę płuc znacznie zmniejsza skuteczność leczenia, prowadzi do pojawienia się postaci przewlekłych i nieuleczalnych, a w niektórych przypadkach do śmierci. Szczególnie groźne są zmiany w płucach wywołane wielolekoopornymi MBT, które są oporne przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę, tj. do głównych i najbardziej aktywnych leków przeciwgruźliczych. Oporność wielolekowa MTB jest obecnie najcięższą formą oporności bakteryjnej, a specyficzne zmiany w płucach wywołane przez takie prątki nazywane są wielolekooporną gruźlicą płuc. Lekooporność MBT ma znaczenie nie tylko kliniczne i epidemiologiczne, ale także ekonomiczne, gdyż leczenie takich pacjentów jest znacznie droższe niż pacjentów z MBT, którzy są wrażliwi na podstawowe leki stosowane w chemioterapii. Rozwój leczenia lekoopornej gruźlicy płuc jest jednym z priorytetów współczesnej ftyzjologii. W celu przeprowadzenia skutecznej chemioterapii u chorych na przewlekłe postacie gruźlicy płuc z opornością wielolekową stosuje się kombinacje rezerwowych leków przeciwgruźliczych, w tym pirazynamid i etambutol, na które powoli i dość rzadko rozwija się wtórna lekooporność. Wszystkie leki rezerwowe mają raczej niską aktywność bakteriostatyczną, dlatego całkowity czas chemioterapii u chorych na przewlekłą gruźlicę włóknisto-jamistą płuc i wielolekooporną gruźlicę płuc powinien wynosić co najmniej 21 miesięcy. Jeżeli chemioterapia rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi nie przynosi efektu, można zastosować metody leczenia chirurgicznego, założenie terapeutycznej sztucznej odmy opłucnowej lub odmy otrzewnowej. Operację należy wykonać po zmniejszeniu populacji prątków w jak największym stopniu, co określono za pomocą mikroskopu lub posiewu plwociny. Po operacji należy kontynuować ten sam schemat chemioterapii przez co najmniej 18–20 miesięcy. Terapeutyczną sztuczną odmę opłucnową należy kontynuować u pacjentów z wielolekooporną gruźlicą płuc przez co najmniej 12 miesięcy. Zwiększenie efektywności leczenia chorych na lekooporną gruźlicę płuc w w dużej mierze zależy od terminowej korekty chemioterapii i stosowania leków przeciwgruźliczych, na które zachowana jest wrażliwość. W leczeniu pacjentów z lekooporną, a zwłaszcza wielolekooporną gruźlicą płuc, konieczne jest stosowanie leków rezerwowych: protionamidu (etionamidu), amikacyny (kanamycyny), ofloksacyny. Leki te, w przeciwieństwie do głównych (izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid, etambutol, streptomycyna), są znacznie droższe, mniej skuteczne i mają wiele skutków ubocznych. Powinny być one dostępne jedynie dla wyspecjalizowanych placówek przeciwgruźliczych.
Obecnie w społeczności gruźlicy panuje uzasadnione przekonanie, że rozprzestrzenianie się lekooporności jest integralną cechą skuteczności bieżących działań przeciwgruźliczych. Przyczyny szerzenia się lekooporności dotyczą różnych etapów procesu epidemicznego i są leczone na różnych etapach różne poziomy organizacja zajęć leczniczych i profilaktycznych. Monitorowanie lekooporności Mycobacterium tuberculosis jest kluczowym elementem kontrolowania rozprzestrzeniania się tej choroby zakaźnej. Pojęcie to jest interpretowane w dość szerokim zakresie, jednakże zebrane dane statystyczne dotyczące lekooporności patogenu nie oddają głębi istniejącego problemu. Ponadto obecny brak jednolitych zasad organizacji monitorowania gruźlicy lekoopornej w Federacji Rosyjskiej prowadzi do zniekształcenia rzeczywistego obrazu i nieporównywalności informacji otrzymywanych z różnych regionów. Od 1999 roku w państwowej sprawozdawczości statystycznej wprowadzono wskaźnik częstości występowania oporności wielolekowej (MDR) wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów. Jednak dotychczas nie ustalono zasad rejestracji i ewidencji takich pacjentów, zasad obliczania wskaźników terytorialnej chorobowości gruźlicy lekoopornej, a także nie zastosowano w wymaganym zakresie mechanizmów zapewniających wiarygodność wyników badań. W ciągu ostatnich 15 lat wielokrotnie badano rozprzestrzenianie się gruźlicy lekoopornej w różnych regionach Federacji Rosyjskiej. Jednak agregacja danych terytorialnie lub w czasie faktycznie okazała się niemożliwa, gdyż nie ma jednolitych zasad organizacji monitoringu lekooporności patogenu gruźlicy. Wiarygodność wskaźnika lekooporności patogenu gruźlicy opiera się na spełnieniu trzech podstawowych zasad: ujednoliceniu stosowanych pojęć i terminów, zapewnieniu reprezentatywności danych wyjściowych do obliczenia wskaźników terytorialnej lekooporności oraz zapewnieniu wiarygodności badań laboratoryjnych. dane. Najważniejszym pojęciem w opisie procesu zakaźnego jest stabilność krążącego szczepu patogenu wyizolowanego od pacjenta z nowo zdiagnozowaną gruźlicą w okresie diagnostycznym, tj. przed rozpoczęciem leczenia. Kolejną ważną koncepcją jest oporność patogenu nabyta podczas leczenia. W praktyce aktywnie wykorzystuje się koncepcję stabilności pierwotnej. Jednak w przypadku braku zasad uwzględniania stabilności pierwotnej wskaźnik ten nie jest skuteczny. Pojęcie oporności pierwotnej stało się zbiorowe: obejmowało zarówno rzeczywistą oporność pierwotną MBT u nowo zdiagnozowanych pacjentów, jak i lekooporność MBT u nowo zdiagnozowanych pacjentów podczas chemioterapii (zasadniczo nabyta lekooporność). W przypadku braku ścisłej kontroli jako nowo zdiagnozowani często rejestrowano także pacjentów, którzy w przeszłości otrzymywali chemioterapię przeciwgruźliczą. Często okazywało się, że dane dotyczące terytorialnego rozpowszechnienia lekooporności, gromadzone w działach organizacyjnych i metodologicznych oraz uzyskiwane w laboratoriach bakteriologicznych, nie pokrywały się istotnie ze względu na różną rejestrację pacjentów jako nowo zdiagnozowanych. Czasami na niektórych terytoriach wskaźniki statystyczne nabierały paradoksalnego znaczenia. Na przykład skuteczność leczenia pacjentów z MDR była wyższa niż w przypadku pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą; Częstość występowania MDR wśród pacjentów z nawrotami była niższa niż wśród pacjentów nowo zdiagnozowanych. Podczas wizyt kontrolnych i rozmów ze specjalistami gruźlicy okazywało się, że czasami o statusie MDR pacjenta decydują wyniki kliniczne (tzw. oporność „kliniczna”), co jest niedopuszczalne przy ustalaniu wskaźników epidemiologicznych. Dlatego przy tworzeniu wskaźników rozprzestrzeniania się lekooporności patogenu gruźlicy konieczne jest ścisłe stosowanie koncepcji opisanych w dokumentach regulacyjnych. Istnieją trzy grupy terminów używanych do opisania rozprzestrzeniania się lekooporności. Do pierwszej grupy zaliczają się koncepcje charakterystyki pacjentów, u których przeprowadza się badania lekooporności. Należą do nich pacjenci z izolacją bakteryjną ustaloną na podstawie hodowli:
Za pacjenta nieleczonego wcześniej uważa się pacjenta nowo zdiagnozowanego, zgłoszonego do leczenia, który nie przyjmował wcześniej leków przeciwgruźliczych lub przyjmował je krócej niż miesiąc.
Pacjent leczony wcześniej jest pacjentem zarejestrowanym ponowne leczenie który wcześniej przyjmował leki przeciwgruźlicze przez okres przekraczający jeden miesiąc.
Aby ocenić miary wyniku chemioterapii, grupę wcześniej leczonych pacjentów dzieli się na:
Pacjent wcześniej leczony z nawrotem gruźlicy i innymi przypadkami ponownego leczenia.
Do drugiej grupy zaliczają się koncepcje charakteryzujące szczepy Mycobacterium tuberculosis wyizolowane od jednego pacjenta na podstawie wyników testów wrażliwości na leki:
Lekooporność MBT (DR MBT) to obecność lekoopornych szczepów MBT w wyizolowanej kulturze.
Lekooporność pierwotna to oporność MBT u nowo zdiagnozowanego pacjenta, który nie był wcześniej leczony lub przyjmował leki przeciwgruźlicze krócej niż miesiąc (dotyczy pacjentów wcześniej nieleczonych).
Lekooporność wtórna to oporność MBT u pacjentów po leczeniu przeciwgruźliczym prowadzonym przez miesiąc lub dłużej, w momencie rejestracji drugiego cyklu chemioterapii (dotyczy pacjentów leczonych wcześniej).
Złożona lekooporność to obecność u pacjenta kultury MTB opornej na więcej niż jeden lek przeciwgruźliczy, z wyjątkiem oporności wielolekowej.
Ekstensywna lekooporność (XDR) to obecność u pacjenta kultury MBT opornej co najmniej na izoniazyd, ryfampicynę, ofloksocynę i jeden z dożylnych leków przeciwgruźliczych (kanomycynę lub kapriomycynę).
Spektrum lekooporności jest charakterystyczne dla MBT pod względem oporności na każdy z leków przeciwgruźliczych pierwszego i/lub drugiego rzutu.
Trzecia grupa terminów obejmuje wskaźniki lekooporności populacji Mycobacterium tuberculosis krążącej na danym obszarze. Obejmują one:
Częstotliwość pierwotnej oporności na leki. Wskaźnik obliczany jest jako stosunek liczby nowo zidentyfikowanych chorych na gruźlicę z pierwotną lekoopornością do liczby wszystkich nowo zidentyfikowanych pacjentów, u których wykonano badanie wrażliwości na leki i charakteryzuje stan epidemiologiczny populacji patogenu gruźlicy.
Częstość występowania oporności na leki wśród wcześniej leczonych przypadków gruźlicy. Wskaźnik oblicza się jako stosunek liczby opornych kultur MBT do liczby szczepów badanych na obecność lekooporności u pacjentów zarejestrowanych do ponownego leczenia po nieudanym przebiegu chemioterapii lub nawrotie choroby. Zasadniczo jest to wskaźnik nabytej oporności w momencie rejestracji pacjentów do ponownego leczenia.
W podobny sposób oblicza się częstość występowania wielolekowej i rozległej lekooporności dla poszczególnych grup pacjentów (nowo zdiagnozowani, wcześniej leczeni i wcześniej leczeni z nawrotami choroby).
Należy zaznaczyć, że powyższe określenia są przyjęte i stosowane w praktyce międzynarodowej (przez Światową Organizację Zdrowia, Międzynarodową Unię Przeciwko Gruźlicy i Chorobom Płuc, Komitet Zielonego Światła itp.), co pozwala nam na uzyskanie porównywalnych wyników i bycie w ten sam format badań. Należy zaznaczyć, że spośród wszystkich uzyskanych przez laboratorium wyników lekowrażliwości, do wyliczenia wskaźników epidemiologicznych uwzględniane są jedynie wyniki uzyskane z materiału diagnostycznego w pierwszym miesiącu po zarejestrowaniu pacjenta do leczenia. Zwykle zakłada się, że uwzględnienie wszystkich zebranych danych dla danego obszaru oznacza, że jest on reprezentatywny, jednak w przypadku wyznaczania wskaźników wrażliwości na leki MBT nie zawsze tak jest.
Po pierwsze, ze względu na wieloetapowy proces pozyskiwania danych, rzeczywiste procesy epidemiczne odbijają się w zniekształconej formie (skuteczność identyfikacji patogenów bakteryjnych w najlepsze przypadki wynosi 70%, a często mniej niż 50%; pokrycie testami lekooporności wynosi 70-90% wszystkich izolatów bakterii; Ponadto wyniki testu wrażliwości na lek są konsekwencją jakości Praca laboratoryjna, co często nie jest kontrolowane).
Po drugie, w praktyce brak danych na temat wydalania bakterii i wrażliwości na leki jest zwykle utożsamiany z negatywnymi wynikami badań.
Po trzecie, identyfikacja patogenów bakteryjnych na terytorium podmiotu Federacji Rosyjskiej z reguły nie jest jednolita, zatem prezentacja takich danych w celu uwzględnienia rozpowszechnienia lekooporności może nie odzwierciedlać rzeczywistych procesów epidemiologicznych. Niezachowanie zasady reprezentatywności danych źródłowych prowadzi do nienaturalnego rozłożenia wartości zachorowalności na gruźlicę MDR w różnych regionach Rosji, co widać w raportach statystycznych z ostatnich lat.
Na przykład rozpiętość MDR w 2006 roku wahała się od 3% (obwód smoleński, kurski, amurski, obwód krasnodarski) do 80% (Evenki Okręg Autonomiczny). W świetle powyższego przy obliczaniu wskaźnika terytorialnego konieczne jest utworzenie próby wtórnej ze spontanicznie pozyskanej próby pacjentów, zgodnie z zasadą jednolitej reprezentacji pacjentów z poszczególnych obszarów (reprezentatywność terytorialna). W praktyce oznacza to co następuje. W pierwszej kolejności należy wyliczyć kwoty na liczbę pacjentów objętych analizą dla każdego powiatu (w którym prowadzone są badania bakteriologiczne) na podstawie wskaźników zachorowalności w powiatach oraz liczby zidentyfikowanych patogenów bakteryjnych. Oznacza to, że aby obliczyć terytorialny wskaźnik lekooporności, należy utworzyć próbę wtórną ze wszystkich dostępnych wyników oznaczania lekooporności. Na obszarze o najmniejszej liczbie uwolnień bakterii do obliczeń wskaźników uwzględniane są akceptowalne wyniki wszystkich przeprowadzonych badań. Limity dla pozostałych powiatów obliczane są zgodnie z zasadą równej reprezentacji pacjentów ze wszystkich powiatów. W takim przypadku łączna liczba badań uwzględniona w kalkulacji wskaźników będzie mniejsza niż dostępna liczba pacjentów z wynikami lekooporności. Wyniki włącza się do próby do obliczenia wskaźnika terytorialnego zgodnie z proporcją wyników pozytywnych. Przykładowo, załóżmy, że w trzech powiatach województwa zapadalność na gruźlicę w populacji wynosi 50, 70 i 100 chorych na 100 tys. ludności, przy czym powiat o najwyższej zapadalności jest najmniejszy. Załóżmy, że w tych obszarach zidentyfikowano 70, 50 i 40 pacjentów, natomiast liczba wydalaczy bakterii wynosi 40, 40 i 20 osób (tab. 3).
Tabela 3
Przykład obliczenia terytorialnego wskaźnika lekooporności wśród nowo zdiagnozowanych pacjentów
|
Zachorowalność (na 100 tys. ludności) |
|||
|
Liczba zidentyfikowanych pacjentów |
|||
|
Liczba wydalaczy bakterii |
|||
|
Liczba pacjentów z lekoopornością |
|||
|
Łączna liczba testów |
|||
|
Liczba pozytywnych testów |
|||
|
Wskaźnik LU Zgodnie z zasadą reprezentatywności 31,8% Bez przestrzegania zasady reprezentatywności 21% |
|||
Najmniejszą liczbę czynników uwalniających bakterie zidentyfikowano w trzecim regionie, dlatego kwoty zostaną obliczone na podstawie współczynników znalezionych dla trzeciego regionu. Zatem przy zapadalności 100 należy uwzględnić 20 wydalaczy bakterii, następnie przy zapadalności 50 należy uwzględnić 10 wydalaczy bakterii, a przy zapadalności 70 – 14 wydalaczy bakterii. Wśród branych pod uwagę wyników testów lekowrażliwości należy zachować proporcję wyników pozytywnych dla każdego regionu. Oznacza to, że w pierwszym regionie, przy stosunku pozytywnych i negatywnych wyników testów wynoszącym 1:7, w ramach kontyngentu będzie 1 wynik pozytywny i 9 negatywnych. W drugim regionie, przy stosunku wyników pozytywnych do negatywnych wynoszącym 3:16, w ramach kontyngentu będą 3 wyniki pozytywne i 11 negatywnych. Wówczas wartość terytorialnego wskaźnika wrażliwości na lek, otrzymana zgodnie z zasadą reprezentatywności danych według obszaru, będzie o jedną trzecią większa od jego oszacowania na podstawie wszystkich zebranych wyników badań. Podejście to przewiduje wiodącą rolę działów organizacyjnych i metodologicznych federalnych i terytorialnych instytucji przeciwgruźliczych w organizowaniu monitorowania wskaźników rozprzestrzeniania się lekooporności patogenu gruźlicy. Aby ocenić wskaźnik u nowo zdiagnozowanych pacjentów, należy uwzględnić reprezentatywność terytorialną. Możliwość uwzględnienia reprezentatywności terytorialnej przy ocenie wskaźnika DR u pacjentów wcześniej leczonych powinna być przedmiotem odrębnego badania, gdyż nabyta oporność MBT na leki przeciwgruźlicze w większym stopniu zależy od jakości leczenia niż od cechy charakterystycznej sytuacji epidemiologicznej. Dla laboratoriów bakteriologicznych oznacza to również dodatkowy krok w klasyfikacji wyników. Należy dodać etykiety dla wyników, które departamenty odpowiedzialne za politykę mogą uwzględnić w próbie wtórnej w celu obliczenia obszarowych wskaźników oporności na leki. Należą do nich tylko te wyniki, które spełniają wymagania dotyczące zapewnienia wiarygodności badania laboratoryjne. Oznacza to przestrzeganie następujących zasad:
Nie należy uwzględniać wyników lekooporności, gdy objętość wzrostu MBT w początkowym wysiewie jest mniejsza niż 5 CFU, gdyż przy takiej liczbie wyhodowanych rodzin wyniki oporności są niewystarczająco dokładne i duża liczba przypadków (od 10 do 30% w zależności od leku) nie pokrywają się z powtarzanymi testami wrażliwości na leki.
Nie uwzględniaj wyników lekowrażliwości w przypadku odnotowania krytycznej wrażliwości MBT (kiedy wzrost na probówce z lekiem przeciwgruźliczym jest bliski 20 CFU), co również prowadzi do dużych błędów w powtarzanych testach wrażliwości na leki (do 25%).
Reprezentatywność danych oznacza nie tylko ich kontrolowaną ilość, ale także zgodność z jednolitą procedurą ich pozyskiwania we wszystkich regionach. Gromadzenie danych wstępnych powinno odbywać się w okręgowych poradniach gruźliczych i laboratoriach mikrobiologicznych, na podstawie których leczeni są pacjenci. Badanie lekooporności MBT dla pacjentów w celu sformułowania wskaźników powinno być prowadzone głównie w centralnych laboratoriach terytorialnych (regionalnych), tam też powinna być prowadzona identyfikacja gatunkowa upraw dla wszystkich pacjentów.
System zapewnienia wiarygodności danych laboratoryjnych jest wielopoziomowym skoordynowanym systemem monitorowania metod organizacyjnych, laboratoryjnych i statystycznych. Polega na kontroli jakości dokumentacji, wewnętrznej laboratoryjnej kontroli jakości badań, zewnętrznej kontroli jakości badań, kontroli szacunków wskaźników statystycznych.W naszym kraju nie przywiązuje się wystarczającej uwagi do kontroli jakości dokumentacji, choć praktyka zapewniania jakości danych jest akceptowane na całym świecie. Obejmuje co najmniej: regularne uzgadnianie zebranych informacji księgowych w działach organizacyjnych, metodycznych i laboratoriach bakteriologicznych na poziomie terytorialnym; z reguły raz na 2-4 tygodnie, w zależności od ilości danych; prowadzenie terytorialnego rejestru wszystkich pacjentów z MDR i XDR; selektywna kontrola przesyłanych danych na poziomie federalnym i regionalnym (selektywna kontrola list pacjentów z MDR i XDR, a także określonej próby pacjentów z wrażliwymi i opornymi kulturami MBT). Ze względu na brak rygorystycznych wymagań dotyczących jakości badań laboratoryjnych, w niektórych przypadkach nie da się obiektywnie ocenić wiarygodności ich wyników. Według oficjalnych danych ponad 380 laboratoriów mikrobiologicznych prowadzi badania wrażliwości patogenu gruźlicy na leki przeciwgruźlicze, ale jednocześnie różne laboratoria stosują metody, których wyniki mogą nie być ze sobą porównywalne. W wielu przypadkach dane laboratoryjne dotyczące wrażliwości MBT na lek są uzyskiwane bez przestrzegania standardów laboratoryjnych.Oprócz formalnych wymagań dotyczących jakości testów laboratoryjnych należy wziąć pod uwagę specyfikę metod badawczych, które obiektywnie nie nie pozwalają na osiągnięcie wymaganej dokładności badawczej (95%). Przede wszystkim dotyczy to pacjentów oligobacillarnych, których należy wykluczyć z obliczeń terytorialnych wskaźników lekooporności. Z badań laboratoriów przeprowadzonych podczas wizyt kontrolnych i ankiet wynika, że stężenia krytyczne leków stosowanych w laboratoriach bakteriologicznych do określenia wrażliwości lekowej MBT różniły się dwukrotnie w jedną lub drugą stronę od zalecanych norm. Stwierdzono, że w większości laboratoriów nie przestrzega się zasad obliczania rozcieńczeń leków do badań, co prowadzi do zniekształcenia wyników. Aby nie przekroczyć określonego błędu pomiaru, należy:
zapewnienie, że dokładność wyników testów lekowrażliwości jest co najmniej w 95% zgodna z wynikami badań dla izoniazydu i ryfampicyny oraz co najmniej w 85% zgodna z wynikami badań dla etambutolu i streptomycyny, dla których konieczne jest zapewnienie stałego udziału laboratorium w jakości zewnętrznej cykle oceny w oparciu o panel testowy certyfikowanych kultur MBT;
minimalizowanie błędu laboratoryjnego oznaczania MBT DR (nie więcej niż 5% dla szczepów MBT z MDR) niezależnie od zastosowanej metody, w tym celu badania nad MBT DR powinny być możliwie scentralizowane. W takim przypadku w cyklach muszą uczestniczyć wszystkie laboratoria ocena zewnętrzna jakość.
Jest oczywiste, że we wszystkich regionach badania laboratoryjne lekowrażliwości MBT powinny być przeprowadzane jedną, znormalizowaną metodą i przede wszystkim w głównych laboratoriach terytorialnych szkół zawodowych podmiotów wchodzących w skład Federacji. O znaczeniu problemu jakości badań laboratoryjnych decyduje złożoność metody określania wrażliwości lekowej MBT. Od procedury pobrania plwociny od pacjenta do wniosku laboratorium bakteriologicznego o czułości lub oporności wyizolowanej hodowli MBT, przeprowadza się szereg oddzielnych, sekwencyjnych procedur. Każdy z nich ma swoje własne prawdopodobieństwo błędu. Skumulowany błąd do czasu otrzymania wyniku testu wynosi obecnie około 30%. W najlepszym przypadku, eliminując błędy w zależności od jakości pracy laboratorium, skumulowany błąd wyniesie 10%, w rzeczywistości poziom błędu dla różnych leków przeciwgruźliczych można uznać za osiągalny od 12 do 17% (Tabela 4)
Tabela 4
Tworzenie się błędu skumulowanego w oznaczaniu lekooporności próbki od jednego pacjenta
|
Procedury (i źródła błędów) |
Prawdopodobieństwo błędu,% |
||
|
Prawdziwa sytuacja |
Idealna sytuacja |
Sytuacja możliwa do osiągnięcia |
|
|
1 Przygotowanie materiału diagnostycznego (niedokładność stężeń dla środków odkażających) |
|||
|
2 Stosowanie niestandardowych pożywek (różne dawki wysiewu roślin wrażliwych i odpornych) |
|||
|
3 Zgodność reżim temperaturowy(utrata plonów) |
|||
|
4 Przygotowanie probówek z pożywkami i lekami przeciwgruźliczymi (jakość pożywek i odczynników, niedokładność stężeń) |
|||
|
5 Uwzględnianie kultur oligobacillarnych (w odniesieniu do wszystkich kultur) |
|||
|
6 Uwzględnianie upraw o krytycznej wrażliwości (na podstawie wszystkich testów |
|||
|
Skumulowany błąd (%) |
|||
Rozważana sytuacja podkreśla wagę problemu zapewnienia wysokiej jakości pracy laboratoriów bakteriologicznych i wykonywania przez nie testów lekowrażliwości prątków. Aby zapewnić jakość danych laboratoryjnych dotyczących wrażliwości na leki we wszystkich regionach kraju, konieczne jest stworzenie gwarantowanego systemu ciągłej kontroli jakości badań laboratoryjnych dla laboratoriów bakteriologicznych szkół zawodowych. Kontrola jakości badań musi być przeprowadzana na wszystkich poziomach. Wszystkie laboratoria bakteriologiczne muszą przeprowadzać wewnętrzne i zewnętrzne badania oceny jakości. Zewnętrzna ocena jakości badań w laboratoriach powinna być prowadzona zarówno w oparciu o pojedynczy panel referencyjny szczepów MBT, jak i w formie wyrywkowej kontroli kultur. W przypadku niezadowalających wyników zewnętrznej oceny jakości badań, obliczenie średnich rosyjskich wskaźników należy przeprowadzić dwukrotnie: z uwzględnieniem i bez uwzględnienia wyników badań w podmiotach Federacji Rosyjskiej, w których takie uzyskano wyniki. Aby zapewnić jakość badań laboratoryjnych na poziomie federalnym, wymagany jest stały system zewnętrznej kontroli jakości, zintegrowany z międzynarodowym systemem zewnętrznej oceny jakości laboratoryjnej diagnostyki gruźlicy. Obecna praktyka przygotowywania panelu testowego kultur MBT dla FSVOC przez bakteriologów ogólnych, nieposiadających wystarczającego doświadczenia w dziedzinie fthisiobakteriologii, prowadzi do pewnych błędów systemowych w wyniku stosowania innych metod określania wrażliwości na leki, nieprzestrzegania zasad przygotowywania pożywki, ponowne wysiewanie kultur MBT itp. . Ponadto laboratoria nadzorujące są pozbawione możliwości udzielenia pomocy w tej części prac. Zatem, aby zapewnić wiarygodność oceny częstości występowania MBT DR, konieczne jest ścisłe przestrzeganie technologii generowania wskaźnika. Dziś oznacza to konieczność szeregu uzupełnień w organizacji służb przeciwgruźliczych. Konieczne jest wprowadzenie dodatkowych funkcji dla działów organizacyjnych, metodologicznych i laboratoriów bakteriologicznych zarówno w głównych placówkach przeciwgruźliczych, jak i w federalnych wyspecjalizowanych instytutach badawczych. Zasady gromadzenia reprezentatywnych danych powinny być kontrolowane przez wydziały organizacyjne i metodologiczne głównych instytucji przeciwgruźliczych podmiotów Federacji Rosyjskiej. Opracowywaniem i wdrażaniem tych zasad powinny zajmować się nadzorujące wyspecjalizowane instytuty badawcze. Do koordynowania działań poszczególnych laboratoriów referencyjnych potrzebny jest specjalny, ujednolicony ośrodek metodyczny zewnętrznej oceny jakości badań. Wskazane byłoby zorganizowanie takiego centrum metodologicznego pod Ministerstwem Zdrowia Federacji Rosyjskiej. Wdrożenie niniejszych zasad organizacji monitorowania lekooporności patogenu gruźlicy umożliwi uzyskanie reprezentatywnych danych na temat rozmieszczenia lekoopornych postaci MTB, które określą możliwość wprowadzenia nowoczesnych technologii leczenia, opracują państwową strategię leczenie chorych na gruźlicę z wielolekową opornością patogenu, stwarza warunki do wykorzystania doświadczeń i doświadczeń w walce z gruźlicą, możliwości organizacji międzynarodowych.
Zapobieganie rozwojowi lekooporności.
Metody zapobiegania naturalnym mutacjom prowadzącym do powstania lekooporności u MBT nie są znane. Jednak przemyślane i odpowiednie leczenie chorych na gruźlicę może zminimalizować selekcję opornych szczepów MTB, zarówno u osób rozpoczynających leczenie po raz pierwszy, jak i u pacjentów, którzy już je otrzymali. Oprócz wyboru odpowiedniego schematu chemioterapii absolutnie niezbędne jest zapewnienie jego przestrzegania. Wreszcie bardzo ważne jest zapobieganie rozprzestrzenianiu się MDR-TB wśród osób, które mają kontakt (lub potencjalny kontakt) z pacjentami z MDR-TB.
Diagnostyka gruźlicy wielolekoopornej. Jedynym sposobem na potwierdzenie rozpoznania gruźlicy MDR jest badanie lekooporności kultury prątków wyizolowanej od pacjenta i wykazanie jej oporności na co najmniej izoniazyd i ryfampicynę.U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania wrażliwość MBT na izoniazyd, ryfampicynę, etambutol i streptomycynę. Zapewni to identyfikację wszystkich pacjentów z MDR-TB. Jeśli to możliwe, w ramach podstawowego badania przesiewowego można uwzględnić badanie wrażliwości na inne leki, takie jak kanamycyna, ofloksacyna i etionamid. W przypadku wykrycia MDR-TB można zlecić wykonanie badania wrażliwości na wszystkie leki drugiego rzutu. Jeżeli w trakcie leczenia u pacjenta nadal wydalane są bakterie (co wynika z badania mikroskopowego lub posiewu plwociny) lub obserwuje się kliniczną i radiologiczną progresję procesu gruźliczego, konieczne jest ponowne zbadanie lekooporności MBT. Jeżeli w danym regionie zasoby na badania wrażliwości na leki są ograniczone, bardziej praktyczne jest selektywne podejście do oznaczania wrażliwości na leki w oparciu o indywidualne wskazania. W takich przypadkach do posiewu i późniejszego badania oporności wysyłane są jedynie próbki plwociny od pacjentów podejrzanych o MDR-TB. Grupy pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z tego podejścia:
Pacjenci wcześniej leczeni z powodu gruźlicy
Pacjenci, którzy mieli kontakt z pacjentem z potwierdzonym rozpoznaniem gruźlicy MDR.
Pacjenci, którzy mieli kontakt z chorymi na gruźlicę, którzy zmarli w trakcie bezpośrednio obserwowanego leczenia (DOT).
Pracownicy służby zdrowia.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV
Pacjenci, u których wyniki badania mikroskopowego plwociny pozostają dodatnie (lub ponownie stają się dodatnie) po 4 miesiącach leczenia.
Pacjenci w więzieniu
Wiarygodne wyniki badań lekowrażliwości MTB są podstawą optymalnego leczenia MDR-TB. Wiele laboratoriów regionalnych ma możliwość badania wrażliwości leków wyłącznie na leki pierwszego rzutu (H, R, E, S). Badanie wrażliwości na leki drugiego rzutu przeprowadza się zwykle w wyspecjalizowanych ośrodkach lub międzynarodowych laboratoriach referencyjnych. Wszystkie laboratoria wymagają regularnej kontroli jakości wyników.
Bibliografia.
Gruźlica (9)
Test >> Medycyna, zdrowieZorganizuj nawet izolację pacjentów z medycznie zrównoważony formy gruźlica", - stwierdził główny lekarz sanitarny... różnorodne metody zapobiegania, diagnozowania, leczenie i rehabilitacja Na gruźlica, która polega na opracowaniu wdrożenia...
Gruźlica jelita i Gruźlica krezkowe węzły chłonne
Streszczenie >> Medycyna, zdrowieDzieje się tak dzięki obecności medycznie-zrównoważony mutanty mykobakteryjne. Na... długie cykle chemioterapii. Leczenie gruźlica jelita należy przeprowadzać w... najbardziej efektywnych trybach leczenie gruźlica jelita są codziennie przyjęcie izoniazyd i...
Leczniczy materiały roślinne zawierające saponiny
Streszczenie >> Historia... leczniczy surowy materiał. Problem z aplikacją leczniczy rośliny w produkcji leczniczy ... Na po wstrząśnięciu wodą, podobnie jak w przypadku obecności saponin triterpenowych, tworzy się zrównoważony... są używane Na leczenie serdeczny... Na niektóre formy gruźlica ...
Balabanova Y.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentyev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I., Dorozhkova I.R., Shilova M.V., Erokhin V.V., Drobnevsky F. Analiza czynników ryzyka pojawienia się lekooporności u pacjentów w zakładach karnych cywilnych i gruźliczych w obwodzie samarskim w Rosji // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2005. - nr 5. - s. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsoker T. Dystrybucja pierwotnej oporności na leki w gruźlicy w czterech terytoriach administracyjnych Północy -Zachodni Okręg Federalny Federacji Rosyjskiej // Problemy gruźlicy i chorób płuc. – 2006 r. – nr 12. - s. 9-12.
Belyakov V.D. Proces epidemiczny (teoria i metoda badań) - L .: Medycyna, 1964. - 238 s.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Problemy kształtowania wskaźników epidemiologicznych gruźlicy // Problemy gruźlicy i chorób płuc. - 2008. - nr 7. – s. 8-14.
Beaglehole R. Podstawy epidemiologii. KTO. Genewa, 1994. - s. 1-16.
Vishnevsky B.I. Główne kierunki pracy laboratorium mikrobiologii gruźlicy // Gruźlica: problemy diagnostyki, leczenia i profilaktyki. - St. Petersburg, 2003. - s. 34-38.
Własow V.V. Epidemiologia w współczesna Rosja// Międzynarodowy Dziennik Praktyki Medycznej. – 2001, nr 2:. – s. 27-29.
Własow V.V. Efektywność badań diagnostycznych. M: Medycyna 1988. - 245 s.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Monitoring lekooporności patogenu gruźlicy w Rosji 1979-1998. // Problematyka gruźlicy i chorób płuc – 2000. – nr 5. –str. 19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Elementy monitorowania lekooporności patogenu gruźlicy w celu oceny skuteczności krajowego programu pomocy przeciwgruźliczej ludności // Problematyka gruźlicy i chorób płuc – 2001 r. – nr 2. –str. 18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Główne problemy regionalnych laboratoriów bakteriologicznych zakładów przeciwgruźliczych // Problematyka gruźlicy i chorób płuc. - 2008. - nr 5. - s. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitorowanie lekooporności Mycobacterium tuberculosis w regionach Federacji Rosyjskiej // Pismo informacyjne (wysłane do podmiotów wchodzących w skład grupy nr 10-11/06-6013 z dnia 18 maja 2007 r. Roszdrav 2008). - 8 s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Sposoby optymalizacji diagnostyki laboratoryjnej gruźlicy. // Informator szefa KDL, 2008, nr 12, s. 17-28.
Zarządzenie Ministra Zdrowia Federacji Rosyjskiej z dnia 21 marca 2003 r. Nr 109 „W sprawie poprawy działań przeciwgruźliczych w Federacji Rosyjskiej”
Przewodnik po epidemiologii chorób zakaźnych. - T. 1. wyd. W I. Pokrowski. - M.: Medycyna, 1993. - 373 s.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Monitoring lekooporności Mycobacterium tuberculosis w Republice Mari El // Problemy gruźlicy i chorób płuc - 2008. - Nr 9. –str.13-26.
Wzrost wielooporu grozi zwrotem gruźlica w nieuleczalne...
V. Yu Mishin, lekarz Nauki medyczne, Profesorze
Centralny Instytut Badawczy Gruźlicy Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych,
MGMSU, Moskwa
Jakie są możliwe opcje leczenia gruźlicy płuc w związku z leczeniem farmakologicznym?
Jaka jest rola fluorochinolonów w leczeniu gruźlicy płuc?
| Narkotyk | Stężenie, µg/ml |
| Izoniazyd | 1 |
| Ryfampicyna | 40 |
| Streptomycyna | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Kanamycyna | 30 |
| Amikacyna | 8 |
| Protionamid | 30 |
| Ofloksacyna | 5 |
| Cykloseryna | 30 |
| Pirazynamid | 100 |
Pierwszy etap charakteryzuje się intensywną chemioterapią nasyconą czterema do pięciu lekami przeciwgruźliczymi przez 2-3 miesiące, co prowadzi do zahamowania namnażającej się populacji prątków, zmniejszenia jej liczebności i zapobiegania rozwojowi lekooporności. W pierwszym etapie stosuje się kombinację leków składającą się z izoniazydu, ryfampicyny, pirazynamidu, streptomycyny i/lub etambutolu.
Drugi etap – mniej intensywna chemioterapia – przeprowadza się zwykle za pomocą dwóch lub trzech leków przeciwzapalnych. Celem drugiego etapu jest oddziaływanie na pozostałą populację bakterii, zlokalizowaną głównie wewnątrzkomórkowo w postaci trwałych form prątków. Tutaj głównym zadaniem jest zapobieganie namnażaniu się pozostałych prątków, a także stymulacja procesów naprawczych w płucach przy użyciu różnych czynników patogenetycznych i metod leczenia.
Takie metodologiczne podejście do leczenia LCTL pozwala na 100% abacylację do końca pierwszego etapu chemioterapii skojarzonej pod bezpośrednim nadzorem lekarza, a do końca całego cyklu leczenia zamknięcie jam w płucach w ponad 80% pacjentów z nowo rozpoznaną i nawracającą gruźlicą płuc.
Znacznie bardziej skomplikowana jest kwestia prowadzenia leczenia etiotropowego drugiej opcji, do której zaliczamy DRTL wywołaną lekoopornym (DR) MBT na jeden lub więcej leków przeciwgruźliczych i/lub ich kombinację. LUTL jest szczególnie trudny u pacjentów z wielolekową opornością na izoniazyd i ryfampicynę, czyli na główne i najskuteczniejsze leki przeciwgruźlicze. Dlatego też poszukuje się nowych koncepcyjnych sposobów zwiększania efektywności leczenia LTBI oraz rozwój nowoczesnej metodologii konkretny wpływ w Republice Łotewskiej MBT jest jednym z najważniejszych i priorytetowych obszarów współczesnej fthisjologii.
Rozwój LR w MBT do PTP jest jedną z głównych przyczyn niewystarczająco skutecznej chemioterapii etiotropowej. Pacjenci z gruźlicą, którzy wydzielają szczepy LR MTB, przez długi czas pozostają wydalaczami bakterii i mogą zarażać patogenem LR innych. Im większa liczba chorych wydzielających MTB LR, tym większe ryzyko rozprzestrzenienia się zakażenia wśród osób zdrowych i pojawienia się nowych przypadków gruźlicy z pierwotną opornością nie tylko na te główne, ale także na rezerwowe leki przeciwgruźlicze.
Zjawisko LR MBT ma istotne znaczenie kliniczne. Istnieje ścisły związek pomiędzy zmianami ilościowymi w populacji prątków a zmianami w wielu właściwości biologiczne MBT, z których jeden to LR. W aktywnie rozmnażającej się populacji bakterii zawsze występuje niewielka liczba mutantów LR, które nie mają praktycznego znaczenia, ale w miarę zmniejszania się populacji bakterii pod wpływem chemioterapii zmienia się stosunek liczby LR do opornych MBT. W tych warunkach rozmnażają się głównie oporne MBT i ta część populacji bakterii wzrasta. Dlatego w praktyce klinicznej konieczne jest zbadanie LR MBT i porównanie wyników tego badania z dynamiką procesu gruźliczego w płucach.
Według ekspertów WHO DRTB to przypadek gruźlicy płuc, w którym wydziela się MBT oporny na jeden lub więcej leków przeciwgruźliczych. Według Centralnego Instytutu Gruźlicy Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych co drugi pacjent zdiagnozowany po raz pierwszy i nieleczony wcześniej lekami przeciwgruźliczymi miał w plwocinie LR do leków przeciwgruźliczych, a u 27,7% z nich oporność na dwa główne leki przeciwgruźlicze – izoniazyd i ryfampicynę. W przewlekłej gruźlicy włóknisto-jamistej częstość wtórnego MBT LR wzrasta do 95,5%.
Naszym zdaniem, i to stanowi podstawę naszej koncepcji, aby zwiększyć skuteczność leczenia gruźlicy wywołanej przez DR MBT, konieczne jest przede wszystkim zastosowanie przyspieszonych metod identyfikacji DR MBT, co umożliwi wczesne wprowadzenie zmian w chemioterapii reżim.
Badanie lekooporności MBT jest obecnie możliwe metodami bezpośrednimi i pośrednimi.
Bezpośrednią metodę oznaczania MBT LR przeprowadza się poprzez bezpośrednie zaszczepienie plwociny na stałe pożywki z dodatkiem określonych stężeń leków przeciwnadciśnieniowych (patrz tabela). Wyniki bezpośredniej metody mikrobiologicznej służącej do określenia lekooporności MBT uwzględnia się w dniach 21-28, co pozwala na korektę chemioterapii w tym okresie.
Pośrednia metoda oznaczania lekooporności MBT wymaga czasu od 30 do 60, a czasami nawet do 90 dni, ze względu na to, że najpierw posiew plwociny przeprowadza się na pożywki stałe, a dopiero po uzyskaniu kultury MBT ponownie wysiewa się ją na pożywki z dodatkiem dodatek PTP. W tym przypadku korekta chemioterapii jest z reguły opóźniana już w końcowym etapie intensywnej fazy chemioterapii.
W Ostatnio Do szybkiego określenia lekooporności wykorzystaliśmy metodę radiometryczną z wykorzystaniem automatycznego systemu VASTES-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), który umożliwia wykrycie lekooporności MBT na płynnym podłożu Middlebrook 7H10 w ciągu 6-8 dni.
Równie ważne jest prawidłowe leczenie nowo zdiagnozowanej gruźlicy płuc oraz stosowanie nowoczesnych schematów chemioterapii z wykorzystaniem kombinacji czterech do pięciu głównych leków przeciwgruźliczych na początku leczenia, aż do uzyskania wyników lekooporności MBT. W takich przypadkach znacznie wzrasta prawdopodobieństwo, że nawet w obecności pierwotnego MBT LR dwa lub trzy leki stosowane w chemioterapii, na które zachowana jest wrażliwość, będą miały działanie bakteriostatyczne. To nieprzestrzeganie przez fizjoterapeutów naukowo uzasadnionych schematów chemioterapii skojarzonej w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą i nawrotami choroby oraz przepisywanie przez nich tylko trzech leków przeciwgruźliczych stanowi rażący błąd medyczny, który ostatecznie prowadzi do powstania najtrudniejszego w leczeniu wtórnej gruźlicy płuc.
Obecność LR MTB u pacjenta z gruźlicą płuc znacznie zmniejsza skuteczność leczenia, prowadzi do pojawienia się postaci przewlekłych i nieuleczalnych, a w niektórych przypadkach do śmierci. Specyficzne zmiany w płucach są szczególnie poważne u pacjentów z wielolekoopornym MTB, u których występują liczne LR, przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę, czyli na główne i najbardziej aktywne leki przeciwgruźlicze. DR MBT ma znaczenie nie tylko czysto kliniczne i epidemiologiczne, ale także ekonomiczne, gdyż leczenie takich pacjentów rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi jest znacznie droższe niż pacjentów z MBT wrażliwych na główne leki chemioterapeutyczne.
W tych warunkach rozszerzenie listy rezerwowych leków przeciwgruźliczych wpływających na LR MBT jest istotne i niezwykle ważne dla zwiększenia efektywności leczenia chorych na LTBI. Ponadto dodanie do LUTL nieswoistej infekcji oskrzelowo-płucnej znacząco pogarsza przebieg określonego procesu w płucach, wymagającego przepisania dodatkowych antybiotyków szeroki zasięg. W związku z tym stosowanie antybiotyków wpływających zarówno na biurową, jak i niespecyficzną patogenną mikroflorę oskrzelowo-płucną jest uzasadnione naukowo i właściwe.
Pod tym względem lek z grupy fluorochinolonów, taki jak ofloksacyna (Tarivid), dobrze sprawdził się w Rosji. Wybraliśmy lomefloksacynę, jako lek, który nie jest jeszcze tak szeroko stosowany w leczeniu gruźlicy i który, sądząc po dostępnych danych, praktycznie nie powoduje skutków ubocznych i rzadko rozwija LR z patogenów chorób zakaźnych.
Lomefloksacyna (Maxaquin) to lek przeciwbakteryjny z grupy fluorochinolonów. Podobnie jak wszyscy przedstawiciele pochodnych kwasu hydroksychinolonokarboksylowego, maxaquin ma wysoka aktywność przeciwko Gram-dodatnim (w tym szczepom opornym na metycylinę). Staphylococcus aureus I Staphylococcus epidermidis) i Gram-ujemne (w tym Pseudomonas), mikroorganizmy, w tym w odniesieniu do różne rodzaje Prątek gruźlicy).
Mechanizm działania maxaquinu polega na hamowaniu gyrazy chromosomalnego i plazmidowego DNA, enzymu odpowiedzialnego za stabilność struktury przestrzennej DNA drobnoustrojów. Powodując despirilizację DNA komórki drobnoustroju, maxaquin prowadzi do śmierci tej ostatniej.
Maxaquin ma inny mechanizm działania niż inne leki przeciwbakteryjne, dlatego nie występuje oporność krzyżowa z innymi antybiotykami i lekami stosowanymi w chemioterapii.
Głównym celem pracy było zbadanie skuteczności klinicznej i mikrobiologicznej maxaquinu w kompleksowym leczeniu pacjentów z wyniszczającą DRTL, wydzielającą MBT LR do izoniazydu, ryfampicyny i innych leków przeciwgruźliczych, a także w skojarzeniu gruźlicy z niespecyficznymi infekcja oskrzelowo-płucna.
Obserwacją objęto 50 pacjentów z wyniszczającą DRTL, wydzielającą w plwocinie LR MBT do izoniazydu, ryfampicyny i szeregu innych leków przeciwgruźliczych. Główną grupę stanowiły osoby w wieku od 20 do 60 lat.
Do grupy kontrolnej włączono także 50 pacjentów z wyniszczającą DRTL płuc w tej samej grupie wiekowej, wydzielających MBT LR do izoniazydu, ryfampicyny i innych leków przeciwgruźliczych. Pacjenci ci byli leczeni wyłącznie protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem.
U 47 pacjentów z grupy głównej i 49 z grupy kontrolnej metodami mikrobiologicznymi wykryto w plwocinie różne patogeny nieswoistego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
W grupie głównej u 5 osób rozpoznano gruźlicę rozsianą, u 12 osób naciekową, u 7 sercowe zapalenie płuc, u 7 gruźlicę jamistą i u 17 osób gruźlicę włóknisto-jamistą. U większości pacjentów (45 pacjentów) stwierdzono rozległą gruźlicę płuc obejmującą więcej niż dwa płaty, u 34 pacjentów wyrostek obustronny. U wszystkich pacjentów z grupy głównej MBT wykryto w plwocinie zarówno za pomocą mikroskopii Ziehla-Nielsena, jak i hodowli na pożywce. Co więcej, ich MBT były oporne przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę. Należy zaznaczyć, że wszyscy pacjenci byli wcześniej wielokrotnie i nieskutecznie leczeni głównymi lekami przeciwzapalnymi, a ich specyficzny proces stał się nawracający i przewlekły.
W obrazie klinicznym dominowały objawy zatrucia podwyższoną temperaturą ciała, poceniem, adynamią i zmianami we krwi charakter zapalny, limfopenia, zwiększone ESR do 40-50 mm na godzinę. Należy zauważyć że objawy w klatce piersiowej choroba - czasami kaszel z wytwarzaniem plwociny znacząca ilość, śluzowo-ropny i u połowy pacjentów - ropny, z nieprzyjemny zapach. W płucach słychać liczne zjawiska nieżytowe w postaci wilgotnych rzężeń drobno-, średnio-, a czasem wielkopęcherzykowych.
U większości pacjentów dominowały objawy kliniczne, które najprawdopodobniej wpisują się w obraz nieswoistych zmian oskrzelowo-płucnych (zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie płuc, powstawanie ropni) z częstymi i praktycznie nieustępującymi zaostrzeniami.
Głównym czynnikiem sprawczym nieswoistego zakażenia był Streptococcus hemoliticus – u 15,3% i Staphylococcus aureus – u 15% chorych. Wśród mikroflory Gram-ujemnej dominował Enterobacter cloacae w 7,6% przypadków. Należy zwrócić uwagę na dużą częstość występowania patogenów w przebiegu nieswoistego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
MBT wykryto u wszystkich 50 pacjentów. U 42 osób stwierdzono obfite wydalanie bakterii. U wszystkich pacjentów wyizolowane szczepy MBT były oporne na izoniazyd i ryfampicynę. W tym samym czasie u 31 pacjentów lekooporność MBT na izoniazyd i ryfampicynę połączono z innymi lekami przeciwgruźliczymi.
Oznaczenie minimalnego stężenia hamującego (MIC) maxaquin przeprowadzono na szczepach laboratoryjnych H37Rv i Academia, a także szczepach klinicznych (izolatach) wyizolowanych od 30 pacjentów, z czego 12 izolatów było wrażliwych na wszystkie główne leki chemioterapeutyczne, a 8 było opornych na izoniazyd, ryfampicynę i streptomycynę. W doświadczeniach in vitro zaobserwowano supresję wzrostu laboratoryjnych szczepów MBT w zakresie od 57,6 ± 0,04 do 61,8 ± 0,02 µn/ml, czyli prawie siedmiokrotnie więcej niż wskaźniki charakterystyczne dla innych DTP.
Zatem w trakcie badania mikrobiologiczne ustalono wyraźny wpływ bakteriologiczny maxaquin na MBT, z bardziej wyraźnym efektem obserwowanym po ekspozycji na szczepy i izolaty wrażliwe na lek. Jednakże przy podwyższonych stężeniach maxaquinu efekt jest również zauważalny przy działaniu na wielolekooporny MBT, który jest oporny na główne PPT.
Leczenie Maxaquinem przeprowadzono u wszystkich 50 pacjentów z grupy głównej w opracowanej przez nas kombinacji z innymi lekami rezerwowymi: protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem.
Maxaquin przepisano w dawce 800 mg na dobę doustnie raz rano, bezpośrednio razem z innymi lekami przeciwgruźliczymi, aby uzyskać maksymalne całkowite stężenie bakteriostatyczne we krwi i zmianach chorobowych. Dawkę maxaquinu dobrano biorąc pod uwagę badania mikrobiologiczne i odpowiadającą MIC, przy której odnotowano istotne zahamowanie wzrostu MBT. Efekt terapeutyczny określono po miesiącu – w celu oceny jego wpływu na nieswoistą chorobotwórczą mikroflorę oskrzelowo-płucną, a po dwóch miesiącach – w celu oceny jego wpływu na wielolekooporny MBT. Czas leczenia rezerwowymi lekami chemioterapeutycznymi w skojarzeniu z Maxaquinem wynosił dwa miesiące.
Po miesiącu kompleksowego leczenia odnotowano znaczną poprawę stanu pacjentów w grupie głównej, co objawiało się zmniejszeniem ilości plwociny, kaszlem i zjawiskami nieżytowymi w płucach, obniżeniem temperatury ciała oraz ponad dwie trzecie pacjentów - do wartości prawidłowych.
Do tego czasu u wszystkich pacjentów przestał być wykrywany wzrost wtórnej patogennej mikroflory oskrzelowo-płucnej w plwocinie. Ponadto u 34 pacjentów nasilenie uwalniania Mycobacterium tuberculosis znacznie się zmniejszyło. Prawie u wszystkich pacjentów wyniki badań krwi wróciły do normy.
Należy zaznaczyć, że u 28 pacjentów radiologicznie po miesięcznym leczeniu Maxaquinem w skojarzeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem stwierdzono częściową resorpcję specyficznych zmian naciekowych w płucach, a także istotne zmniejszenie objętości okołożytowej reakcja zapalna. Umożliwiło to zastosowanie sztucznej odmy opłucnowej już na tym etapie tj metoda obowiązkowa w leczeniu LTPD i stanowi drugą, nie mniej ważną część naszej koncepcji zwiększania efektywności leczenia pacjentów wyniszczającą gruźlicę płuca wydzielające wielolekooporny MBT.
Analizując skuteczność specyficznego działania kombinacji rezerwowych leków przeciwgruźliczych w połączeniu z Maxaquinem na wielolekoopornym MBT w leczeniu 50 pacjentów z głównej grupy, główny nacisk położyliśmy na szybkość zaprzestania wydalania bakterii , zarówno za pomocą mikroskopii plwociny Ziehl-Neelsena, jak i hodowli na pożywce po dwóch miesiącach po chemioterapii.
Analiza częstości zaprzestania wydalania bakterii u pacjentów z grupy głównej i kontrolnej po dwóch miesiącach leczenia wykazała, że u pacjentów otrzymujących maxaquin w skojarzeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem zaprzestanie wydalania bakterii uzyskano w 56% przypadków . W grupie kontrolnej pacjentów, którzy nie otrzymywali Maxaquinu – tylko w 30% przypadków.
Należy zaznaczyć, że u pozostałych pacjentów z grupy głównej w tym okresie masowość wydzielania MBT znacząco się zmniejszyła.
Inwolucja zmian miejscowych w płucach u 50 pacjentów z grupy kontrolnej również postępowała w wolniejszym tempie i tylko u 25 pacjentów do końca drugiego miesiąca udało się uzyskać częściową resorpcję nacieku okołojawitacyjnego i zastosować sztuczną odmę opłucnową ich. U 39 z 50 pacjentów z grupy głównej zastosowano sztuczną odmę opłucnową przez 1,5–2 miesiące, a u 17 z nich udało się zamknąć jamę płucną. Pozostałych 11 pacjentów, którzy mieli przeciwwskazania do wykonania sztucznej odmy opłucnowej, przygotowano w tym okresie do planowanego zabiegu operacyjnego.
Podczas określania lekooporności MBT na Maxaquin po dwóch miesiącach leczenia u pacjentów z grupy głównej, tylko w 4% przypadków uzyskano wtórną lekooporność, która powstała podczas dwóch miesięcy chemioterapii, co ostatecznie wymagało jej anulowania i zastąpienia inną lek chemioterapeutyczny, na który MBT zachowało swoją wrażliwość.
Lek był dobrze tolerowany. Tylko u jednego pacjenta po miesiącu stosowania wystąpił przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz „wątrobowych” przy braku objawy kliniczne uszkodzenie wątroby. Wyniki testów wątrobowych powróciły do normy bez przerywania stosowania leku po przepisaniu hepatoprotektorów.
Do końca drugiego miesiąca u 4% pacjentów wystąpiły objawy nietolerancji maxaquiny – w postaci objawów dyspeptycznych i biegunki związanej z dysbakteriozą, alergicznych objawów skórnych i aż u 32% eozynofilii, co doprowadziło do całkowitego odstawienia leku. We wszystkich pozostałych przypadkach przy dwumiesięcznym codziennym stosowaniu Maxaquin w dawce dziennej 800 mg nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych.
Chemioterapia skojarzona z lekami rezerwowymi, przeprowadzona po zakończeniu cyklu leczenia Maxaquinem i dynamiczna obserwacja tych samych pacjentów wykazały, że to, co udało się osiągnąć w drugim miesiącu wynik pozytywny w zwalczaniu plwociny miał pozytywny wpływ na ostateczny wynik wyleczenie pacjentów z LUTL.
Zatem zastosowanie maxaquinu w dawce 800 mg na dobę w połączeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem u pacjentów z wyniszczającym LTHL ze współistniejącym nieswoistym zakażeniem oskrzelowo-płucnym wykazało jego wystarczającą skuteczność jako antybiotyku o szerokim spektrum działania działającego na bakterie Gram-ujemne i Gram -dodatnia mikroflora i lek działający na gruźlicze zapalenie.
Maxaquin S pełne zaufanie można zaliczyć do leków rezerwowych. Skutecznie działa nie tylko na MBT wrażliwe na wszystkie leki przeciwgruźlicze, ale także na MBT lekooporne na izoniazyd i ryfampicynę, dlatego wskazane jest przepisywanie go takim pacjentom. Maksachiny nie należy jednak uważać za główny lek w schematach leczenia chorych na nowo rozpoznaną gruźlicę płuc, powinien on pozostać w rezerwie i być stosowany wyłącznie w przypadku LTBI i współistniejącego nieswoistego zakażenia oskrzelowo-płucnego.
Dla izoniazydu jest to 1 µg/ml, dla ryfampicyny – 40 µg/ml, streptomycyny – 10 µg/ml, etambutolu – 2 µg/ml, kanamycyny – 30 µg/ml, amikacyny – 8 µg/ml, protionamidu (etionamidu) – 30 µg/ml, ofloksacyna (Tarivida) – 5 µg/ml, cykloseryna – 30 µg/ml, a dla pirazynamidu – 100 µg/ml.
Literatura
1.
Leczenie gruźlicy. Rekomendacje dla programów krajowych. KTO. 1998. 77 s.
2.
Miszin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorochinolony w leczeniu gruźlicy dróg oddechowych // Russian Medical Journal. 1999. nr 5. s. 234-236.
3.
Zalecenia dotyczące leczenia opornych postaci gruźlicy. KTO. 1998. 47 s.
4.
Khomenko A.G., Mishin V.Yu., Chukanov V.I. i wsp. Skuteczność stosowania ofloksacyny w kompleksowym leczeniu pacjentów z gruźlicą płuc powikłaną niespecyficzną infekcją oskrzelowo-płucną // Nowe leki. 1995. tom. 11. s. 13-20.
5.
Khomenko A.G. Nowoczesna chemioterapia gruźlicy // Farmakologia kliniczna i terapia. 1998. nr 4. s. 16-20.
Notatka!
- Obecnie wyróżnia się lekooporną i lekooporną gruźlicę płuc
- Rozwój lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze jest jedną z głównych przyczyn nieskuteczności terapii przeciwgruźliczej
- Fluorochinolony (maxaquin) mają inny mechanizm działania niż inne leki przeciwbakteryjne, dlatego nie występuje na nie oporność krzyżowa z innymi antybiotykami
- Wprowadzenie maxaquinu do leczenia kompleksowego w połączeniu z protionamidem, amikacyną, pirazynamidem i etambutolem znacząco zwiększa skuteczność leczenia etiotropowego
- Maxaquin powinien pozostać w rezerwie i być stosowany wyłącznie w leczeniu lekoopornej gruźlicy płuc i współistniejącego nieswoistego zakażenia oskrzelowo-płucnego
V.Yu. Miszin
Lekooporność na leki przeciwgruźlicze jest jednym z najważniejszych przejawów zmienności MBT.
Według klasyfikacji WHO (1998) MBT może być: monooporny- na jeden lek przeciwgruźliczy; wielolekooporny- do dwóch lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie do połączenia izoniazydu i ryfampicyny (najbardziej skuteczne leki, mając działanie bakteriobójcze na czołgu podstawowym); wielolekooporny- przynajmniej do kombinacji izoniazydu i ryfampicyny;
Według klasyfikacji klinicznej V.Yu. Mishina (2000) pacjentów wydzielających MBT dzieli się na cztery grupy:
- pacjenci wydzielający MBT, wrażliwi na wszystkie leki przeciwgruźlicze;
- pacjenci wydzielający MBT oporny na jeden lek przeciwgruźliczy;
- pacjenci wydzielający MBT i oporni na dwa lub więcej leków przeciwgruźliczych, ale nie na połączenie izoniazydu i ryfampicyny;
- pacjenci wydzielający wielooporne MBT przynajmniej na izoniazyd i ryfampicynę, których dzieli się na dwie podgrupy:
- pacjenci wydzielający MBT oporny na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi lekami przeciwgruźliczymi: pirazynamidem, etambutolem i/lub streptomycyną;
- pacjenci wydzielający MBT oporni na izoniazyd i ryfampicynę w połączeniu z innymi głównymi i rezerwowymi lekami przeciwgruźliczymi: kanamycyną, etionamidem, cykloseryną, PAS i/lub fluorochinolonami.
Główne mechanizmy rozwoju lekooporności MBT na leki przeciwgruźlicze to mutacje w genie odpowiedzialnym za syntezę docelowego białka leku lub nadprodukcja metabolitów inaktywujących lek.
W dużej i aktywnie namnażającej się populacji prątków zawsze występuje niewielka liczba samoistnych mutantów lekoopornych w proporcji: 1 zmutowana komórka na 10 8 opornych na ryfampicynę; 1 mutant komórkowy dla 10 5 - izoniazydu, etambutolu, streptomycyny, kanamycyny, fluorochinolonów i PAS; 1 mutant na 10 3 - pirazynamid, etionamid, katzreomycyna i cykloseryna.
Biorąc pod uwagę fakt, że w jamie wielkość populacji prątków wynosi 10 8, to mutanty wszystkich leków przeciwgruźliczych występują tam, natomiast w ogniskach i ogniskach otorbieniowych - 10 5. Ponieważ większość mutacji jest specyficzna dla poszczególne leki spontaniczne mutanty są zazwyczaj oporne tylko na jeden lek. Zjawisko to nazywane jest endogenną (spontaniczną) lekoopornością MBT.
Podczas dyrygowania odpowiednią chemioterapię mutanty nie mają praktycznego znaczenia, ale w rezultacie niewłaściwe leczenie W przypadku przepisywania pacjentom nieodpowiednich schematów leczenia i kombinacji leków przeciwgruźliczych oraz braku optymalnych dawek przy obliczaniu mg/kg masy ciała pacjenta, zmienia się stosunek liczby lekoopornych i wrażliwych MBT.
Dochodzi do naturalnej selekcji lekoopornych mutantów leków przeciwgruźliczych na skutek nieodpowiedniej chemioterapii, która przy długotrwałym narażeniu może prowadzić do zmian w genomie komórki MTB bez odwracalności wrażliwości. W tych warunkach rozmnażają się głównie lekooporne MBT i zwiększa się ta część populacji bakterii. Zjawisko to definiuje się jako egzogenną (indukowaną) oporność na leki.
Do chwili obecnej zbadano prawie wszystkie geny MBT kontrolujące oporność na leki przeciwgruźlicze:
Ryfampicyna wpływa na zależną od DNA polimerazę RNA (gen groB). Oporność na ryfampicynę w zdecydowanej większości przypadków (ponad 95% szczepów) wiąże się z mutacjami w stosunkowo niewielkim fragmencie. Rozmiar tego fragmentu wynosi 81 par zasad (27 kodonów). Mutacje w poszczególnych kodonach różnią się znaczeniem. Zatem w przypadku mutacji w kodonach 526 i 531, wysoki poziom oporność na ryfampicynę. Mutacjom w kodonach 511, 516, 518 i 522 towarzyszą niski poziom oporność na ryfampicynę.
Izoniazyd jest zasadniczo prolekiem. Dla manifestacji działanie antybakteryjne cząsteczka leku musi zostać aktywowana wewnątrz komórki drobnoustroju, ale struktura chemiczna aktywnej formy izoniazydu nie została w pełni poznana. Aktywacja następuje pod wpływem enzymu katalazy/peroksydazy (gen katG). Mutacje w tym genie (zwykle w pozycji 315), prowadzące do 50% spadku aktywności enzymu, występują u około połowy szczepów MBT opornych na izoniazyd.
Drugim mechanizmem rozwoju oporności MBT na izoniazyd jest nadprodukcja celów działania aktywnych form leku. Cele te obejmują białka biorące udział w transporcie prekursorów kwasu mikolowego i jego biosyntezie: acetylowane białko nośnikowe (gen acpM), syntetaza (gen kasA) i reduktaza (gen inhA) białka nośnikowego.
Kwas mykolowy jest głównym składnikiem ściany komórkowej MBT. Mutacje są zwykle wykrywane w regionach promotorowych tych genów. Poziom oporności związany jest z nadprodukcją celów i z reguły jest niższy niż w przypadku mutacji w genach katalazy-peroksydazy.
Etionamid (protionamid) powoduje również mutacje w genie inhA. Dzieje się tak dlatego, że izoniazyd i etionamyl mają wspólnego prekursora, nikotynamid, a oporność na etionamid czasami nabywa się wraz z opornością na izoniazyd. Etionamid jest prolekiem i wymaga aktywacji przez enzym, który nie został jeszcze zidentyfikowany.
Pirazynamid, podobnie jak izoniazyd, jest prolekiem, ponieważ ich wspólnym prekursorem jest również nikotynamid. Po biernej dyfuzji do komórki drobnoustroju pirazynamid pod wpływem enzymu pirazynoamidazy (gen pncA) przekształca się w kwas pirazynowy. Kwas pirazynowy z kolei hamuje enzymy biorące udział w biosyntezie kwasów tłuszczowych. U 70–90% szczepów prątków opornych na pirazynamid stwierdza się mutacje w regionach strukturalnych lub promotorowych pirazynamidazy.
Streptomycyna powoduje dwa rodzaje mutacji prowadzące do modyfikacji miejsca wiązania antybiotyku z małą podjednostką (I2S) rybosomu: mutacje w genach kodujących 16S rRNA (rrs) i genach kodujących białko rybosomalne 12S (rspL). Jest ich więcej rzadka grupa mutacje genów rybosomalnych, które zwiększają oporność MBT na streptomycynę do tego stopnia, że mutanty te nazywane są zależnymi od streptomycyny, ponieważ słabo rosną do czasu dodania streptomycyny do pożywki.
Kanamycyna (amikacyna) powoduje mutacje kodujące genom rrs, gdy adenina zostaje zastąpiona guaniną w pozycji 1400/6S rRNA.
Etambutol wpływa na białko etbB (arabinozylotransferazę), które bierze udział w biosyntezie składników ściany komórkowej MBT. Oporność na etambutol wynika w zdecydowanej większości przypadków z mutacją punktową w kodonie 306.
Fluorochinolony powodują mutacje w genach gyrazy DNA (gen gyrA).
Dlatego w praktyce klinicznej konieczne jest badanie wrażliwości na leki i na podstawie wyników tych danych dobranie odpowiedniego schematu chemioterapii i porównanie jego skuteczności z dynamiką procesu gruźliczego.
Wraz z tym wyróżnia się pierwotna lekooporność MBT jako oporność zdefiniowana u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwgruźliczych. W tym przypadku zakłada się, że pacjent został zakażony tym konkretnym szczepem MBT.
Pierwotna oporność wielolekowa MBT charakteryzuje się stanem populacji prątków krążących na danym terytorium, a jej wskaźniki są istotne dla oceny stopnia nasilenia sytuacji epidemicznej i opracowania standardowych schematów chemioterapii. W Rosji obecna częstość występowania pierwotnej oporności wielolekowej wynosi poszczególne regiony wynosi 5-15%.
Wtórna (nabyta) oporność na leki definiuje się jako oporność na MBT rozwijającą się podczas chemioterapii. Należy wziąć pod uwagę nabytą oporność na leki u pacjentów, którzy na początku leczenia mieli wrażliwy MBT, a oporność rozwinęła się po 3-6 miesiącach.
Wtórna oporność wielolekowa MBT jest obiektywny kryterium kliniczne nieskuteczna chemioterapia; w Rosji jest to 20-40%.
