Ogólnoustrojowe objawy zapalenia. Bakteriemia i sepsa

Od czego pochodzi termin „sepsa”. Greckie sep-ein, co oznacza rozkład gnilny. Wcześniej używano go jako synonimu infekcji, później „septyczny” to nazwa nadana reakcji fizjologicznej organizmu pacjenta doświadczającego skutków infekcji Gram-ujemnej. W latach 70. XX wieku ustalono, że śmierć spowodowaną ciężką infekcją poprzedzona jest postępującym pogorszeniem funkcji. narządy wewnętrzne. Jednak nie u wszystkich pacjentów z odpowiednimi objawami występowały ogniska zakażenia, ale u wszystkich występowało ryzyko niewydolności wielonarządowej fatalny wynik. Ponadto, specyficzne leczenie ogniska zakaźne nie gwarantowały wyzdrowienia. Konsensusowe definicje dotyczące odpowiedzi zapalnej opracowano w 1991 r. (ramka 18-1).

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej(SIRS) jest początkową, szeroko rozpowszechnioną reakcją niespecyficzną (patrz blok 18-1) u wielu osób ostre warunki(blok 18-2). Jest oczywiste, że SIRS obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów w krytyczna kondycja. W Stanach Zjednoczonych około 70% pacjentów otrzymuje opiekę trzeciego stopnia opieka medyczna, napotykają SIRS i w 30% przypadków rozwija się sepsa. Ten ostatni przypadek definiuje się jako SIRS w obecności ogniska infekcji. Wstrząs septyczny jest klasyfikowany jako ciężka sepsa. Dla wyjaśnienia definicji bloku 18-1 warto dodać, że hipoperfuzja oznacza kwasicę, ol i gurię oraz poważne naruszeniaświadomość.

Wystąpienie SIRS nie musi koniecznie przewidywać rozwoju posocznicy lub zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS), ale samo przejście od SIRS do ciężkiej sepsy zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności wielonarządowej. Z tego powodu terminowa diagnoza SIRS ostrzega lekarza o możliwym pogorszeniu stanu zdrowia w momencie, gdy możliwe jest jeszcze podjęcie interwencji doraźnej i zapobiegnięcie skrajnym Negatywne konsekwencje. Rozwój szoku zwiększa śmiertelność przypisaną SIRS: z prawdopodobieństwa

Blok 18-1. Definicja zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i jego konsekwencje

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej

Rozpoznanie SIRS ustala się, gdy występują dwa lub więcej objawów:

Temperatura ciała >38°C lub<36 °С

Puls >90/min

Częstość oddechów >20/min lub paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Liczba leukocytów >12x109/l (>12 000/ml) lub<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% niedojrzałych form komórkowych

Infekcja

Reakcja zapalna na mikroorganizmy lub ich inwazję na początkowo sterylne tkanki ludzkiego ciała

SIRS+ potwierdzony proces zakaźny Ciężka sepsa

SIRS + dysfunkcja narządów, hipoperfuzja i tętnica

niedociśnienie

Wstrząs septyczny

Sepsa z niedociśnieniem i hipoperfuzją pomimo odpowiedniej resuscytacji płynowej Zespół dysfunkcji wielonarządowej

Dysfunkcja narządów w ostrej chorobie, w której homeostaza nie może być utrzymana bez interwencji zewnętrznej

Blok 18-2. Czynniki nasilające zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej

Endotoksyny infekcyjne

Hipowolemia, w tym krwawienie Niedokrwienie

Uraz reperfuzyjny Poważny uraz Zapalenie trzustki

Choroby zapalne jelit występują u mniej niż 10% do 50% lub więcej, przy czym u około 30% pacjentów z sepsą występuje dysfunkcja co najmniej jednego narządu. Częstość zgonów z powodu MODS waha się od 20% do 80% i na ogół wzrasta w miarę zajęcia większej liczby narządów i nasilenia nieprawidłowości fizjologicznych na początku choroby. Często w pierwszej kolejności cierpi układ oddechowy, ale kolejność rozwoju dysfunkcji narządów zależy również od lokalizacji pierwotnego uszkodzenia i chorób współistniejących.

Rozwojowi SIRS towarzyszy aktywacja składników odporności humoralnej i komórkowej (blok 18-3). Mediatory te regulują procesy odpowiedzialne za nasilenie odpowiedzi immunologicznej i kontrolują odpowiadające im mechanizmy. Mediatory ograniczają własne uwalnianie, stymulują uwalnianie antagonistów i hamują swoje własne funkcje w zależności od lokalnych stężeń i interakcji. Można przypuszczać, że reakcja zapalna ma na celu ochronę organizmu przed uszkodzeniami. W przypadku braku określonych elementów układu odpornościowego, powtarzające się infekcje stanowią stałe zagrożenie dla życia. Jednak niekontrolowane działanie mediatorów prozapalnych jest szkodliwe, a względny dobrostan jednostki pod względem zdrowotnym i patologicznym zależy od reaktywności i endogennej modulacji odpowiedzi zapalnej.

Makrofagi są kluczowymi komórkami w rozwoju procesu zapalnego. Uwalniają mediatory, głównie czynnik martwicy nowotworu (TNF) a, IL-1 i IL-6, które wyzwalają kaskadę reakcji i aktywują neutrofile, a także komórki śródbłonka naczyń i płytki krwi.

Aktywacji komórek śródbłonka naczyń towarzyszy ekspresja cząsteczek adhezyjnych leukocytów.

Endoteliocyty wytwarzają różnorodne mediatory stanu zapalnego, w tym cytokiny i tlenek azotu. W wyniku stymulacji śródbłonka dochodzi do rozszerzenia naczyń i zwiększenia przepuszczalności naczyń włosowatych, co prowadzi do powstania wysięku zapalnego. Właściwości przeciwzakrzepowe komórek śródbłonka zostają zastąpione działaniem prozakrzepowym: uwalniany jest czynnik tkankowy i inhibitor plazminogenu. W łożysku mikronaczyniowym dochodzi do krzepnięcia krwi, co prawdopodobnie służy do odróżnienia procesu patologicznego od czynnika go wywołującego. Oprócz właściwości trombogennych trombina ma działanie prozapalne, które wzmacnia odpowiedź ogólnoustrojową.

Miejscowe niedotlenienie lub niedokrwienie i uszkodzenie reperfuzyjne również bezpośrednio stymulują komórki śródbłonka. Uwolnienie czynników chemotaksji przyciąga neutrofile, które sekwencyjnie przyłączają się do śródbłonka i przenikają przez niego do przestrzeni międzykomórkowej. Zarówno neutrofile, jak i makrofagi biorą udział w niszczeniu i fagocytozie czynników zakaźnych. Po wyeliminowaniu lokalnych przyczyn wywołujących stan zapalny zwiększa się aktywność ograniczających mechanizmów regulacyjnych. Makrofagi we współpracy z innymi komórkami regulują naprawę tkanek, wzmagając zwłóknienie i angiogenezę oraz usuwają apoptotyczne neutrofile na drodze fagocytozy.

Procesom tym towarzyszy hipertermia, aktywność neuroendokrynna przyczynia się do zwiększenia częstości akcji serca i objętości wyrzutowej. Wzrasta zużycie tlenu przez tkanki, a pomimo jego dostarczania w tej samej ilości, rozwija się metabolizm beztlenowy. Takie zdarzenia fizjologiczne obserwowano u pacjentów i zdrowych ochotników, którzy doświadczalnie otrzymywali induktory sepsy w infuzji.

Rozwój SIRS składa się z trzech faz. Początkowo czynnik inicjujący powoduje jedynie lokalną aktywację mediatorów prozapalnych. W drugim etapie mediatory wychodzą poza miejsce uszkodzenia, dostają się do ogólnego krwioobiegu i stymulują syntezę białek ostrej fazy w wątrobie. W reakcje zaangażowane są także mechanizmy przeciwzapalne. W trzecim etapie następuje wyczerpanie układów regulacyjnych i powstaje błędne koło niekontrolowanego wzrostu działania mediatorów prozapalnych. Rozwijają się patologiczne reakcje fizjologiczne, w tym zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego i całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (TPVR), gromadzenie się płynu i białek w śródmiąższu („sekwestracja w trzeciej przestrzeni”). Następnie może wystąpić niedociśnienie tętnicze, hipoperfuzja tkanek i niedotlenienie, co prowadzi do stopniowej dysfunkcji narządów. Hipoteza „dwóch trafień” sugeruje, że aby schorzenie mogło przejść od SIRS do MODS, potrzebne są dodatkowe uszkodzenia. Pierwszy bodziec wywołuje reakcję zapalną, drugi przesuwa równowagę w stronę dominacji aktywacji prozapalnej i uszkodzenia narządów. Badania potwierdzają, że do stymulacji komórek w strefie zapalnej, po wstępnej aktywacji dużymi dawkami mediatorów, wystarczy minimalna dawka środka drażniącego.

Rozwojowi SIRS towarzyszy zwiększony metabolizm. Przyspiesza katabolizm, wzrasta poziom podstawowej przemiany materii i zużycie tlenu. Zwiększa się współczynnik oddechowy, co potwierdza utlenianie mieszanych substratów, a większość energii uwalniana jest z aminokwasów i lipidów, a masa ciała bez tkanki tłuszczowej maleje szybko i konsekwentnie. Zwiększenie podstawowego tempa metabolizmu w dużej mierze wynika z wolności przekaźników metabolicznych. Przedstawionych zmian nie można złagodzić żywieniem, dopóki nie zostanie wyeliminowana przyczyna źródłowa. Sepsie towarzyszy insulinooporność, która wraz ze podwyższonym poziomem katecholamin, hormonu wzrostu i kortyzolu prowadzi do hiperglikemii.

W sepsie często wykrywa się hipoalbuminemię, ale nie oznacza to naruszenia stanu odżywienia. Na stężenie albumin wpływa nie tylko całkowita zawartość białka w organizmie, ale także, co ważniejsze, objętość osocza i przepuszczalność naczyń włosowatych. W związku z tym hipoalbuminemia z większym prawdopodobieństwem odzwierciedla rozcieńczenie osocza i wyciek kapilarny. Wskaźnik ten wskazuje na niekorzystny wynik, hipoalbuminemia i niedożywienie mogą wystąpić jednocześnie. Sztuczne odżywianie może być właściwe z innych powodów, ale jest mało prawdopodobne, że poziom albumin powróci do normy przed ustąpieniem sepsy. Aktywacja cytokin towarzyszy reakcjom ostrej fazy, a pomiary albuminy osocza i białka C-reaktywnego dostarczają lekarzowi cennych informacji na temat postępu stanu pacjenta.

Hiperglikemia predysponuje do posocznicy, miopatii i neuropatii, a wszystkie one opóźniają powrót do zdrowia.

W niedawnym badaniu zbadano korzyści wynikające ze ścisłej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów stosujących kontrolowane oddychanie. Pacjentów podzielono na dwie grupy: niektórzy otrzymywali intensywną insulinoterapię, za pomocą której utrzymywano poziom glukozy w przedziale 4,1–6,1 mmol/l; w drugiej grupie insulinę podawano pacjentom dopiero, gdy stężenie glukozy przekroczyło 11,9 mmol/l, a poziom glukozy utrzymywał się w przedziale 10–11,1 mmol/l. Aktywna insulinoterapia wiązała się ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności wśród pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii dłużej niż 5 dni. Maksymalny efekt zaobserwowano w postaci zmniejszenia częstości zgonów spowodowanych niewydolnością wielonarządową spowodowaną sepsą. Intensywnej insulinoterapii towarzyszył ponadto krótszy czas sztucznej wentylacji, krótszy okres pobytu na tym oddziale i zmniejszona potrzeba hemofiltracji.

Termin „zespół niewydolności wielonarządowej” jest lepszy od „zespołu dysfunkcji wielonarządowej”, ponieważ dokładniej odzwierciedla postęp dysfunkcji narządów niż patologiczne pogorszenie funkcji na zasadzie „wszystko albo nic”. MODS polega na zaistnieniu potencjalnie odwracalnej sytuacji, w której narząd normalnie funkcjonujący w zdrowiu nie jest w stanie utrzymać homeostazy w przypadku narażenia na poważną chorobę. Wynika z tego, że współistniejąca choroba jest predis. uważa SPON (blok 18-4). Przejawy dysfunkcji narządów w przebiegu ciężkiej choroby przedstawiono w bloku 18-5. Stany szczególne, takie jak zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), 3p, mają ogólnie przyjęte definicje, ale w przypadku stanów dysfunkcji układów wielonarządowych nie opracowano żadnych uzgodnionych nazw, chociaż zaproponowano szereg opcji. Pierwotne MODS są bezpośrednią konsekwencją. skutek specyficznego uszkodzenia, które doprowadziło do przedwczesnej dysfunkcji zajętych narządów. gan. We wtórnych MODS, dysfunkcja narządów

Blok 18-4. Stany towarzyszące, które predysponują do rozwoju ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i jej konsekwencji

Wczesny i starszy wiek Zaburzenia odżywiania

Współistniejące nowotwory złośliwe i stany przedrakowe

Choroby współistniejące

Problemy z wątrobą lub żółtaczka

Zaburzenia nerek

Zaburzenia układu oddechowego

Cukrzyca

Stany towarzyszące immunosupresji Stan po sllenektomii Biorca przeszczepu narządu Zakażenie wirusem HIV Pierwotne niedobory odporności Terapia immunosupresyjna Glukokortykoidy i azatiopryna Chemioterapia cytotoksyczna Radioterapia

Blok 18-5. Objawy kliniczne niewydolności wielonarządowej

Płucny

Niedotlenienie

Hiperkapnia

Brak równowagi kwasowo-zasadowej

Układ sercowo-naczyniowy

Niedociśnienie tętnicze

Przeciążenie płynami Kwasica metaboliczna

Utrata zdolności koncentracji Oliguria

Przeciążenie płynami

Zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe

Wątrobiany

Koagulopatia

Hipoglikemia

Kwasica metaboliczna

Encefalopatia

Układ pokarmowy

Niedrożność jelit

Zapalenie trzustki

Zapalenie pęcherzyka żółciowego

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Złe wchłanianie

Metaboliczny

Hiperglikemia

Hematologiczne

Koagulopatia

Leukopenia

Neurologiczne

Zmiana poziomu świadomości

Napady

Neuropatia

- uogólnione zaangażowanie podstawowych mechanizmów, które w klasycznym zapaleniu zlokalizowane są w miejscu zapalenia;

- wiodąca rola reakcji mikronaczyniowej we wszystkich ważnych narządach i tkankach;

- brak biologicznej wykonalności dla organizmu jako całości;

- zapalenie ogólnoustrojowe ma mechanizmy samorozwoju i jest główną siłą sprawczą w patogenezie powikłań krytycznych, jakimi są: stany wstrząsowe różnego pochodzenia i zespół niewydolności wielonarządowej – główne przyczyny zgonów.

XVIII. PATOFIZJOLOGIA WZROSTU NOWOTWORU

W każdej nauce istnieje niewielka liczba takich zadań i problemów, które można potencjalnie rozwiązać, ale tego rozwiązania albo nie udaje się znaleźć, albo w wyniku fatalnego splotu okoliczności zostaje utracone. Problematyka ta od wielu wieków budzi zainteresowanie naukowców. Próbując je rozwiązać, dokonuje się niezwykłych odkryć, rodzą się nowe nauki, rewiduje się stare idee, pojawiają się i umierają nowe teorie. Przykładami takich zadań i problemów są: w matematyce – słynne twierdzenie Fermata, w fizyce – problem poszukiwania elementarnej struktury materii, w medycynie – problem wzrostu nowotworów. Ta sekcja jest poświęcona temu problemowi.

Bardziej poprawne jest mówienie nie o problemie wzrostu nowotworu, ale o problemach wzrostu nowotworu, ponieważ tutaj mamy do czynienia z kilkoma problemami.

Po pierwsze, guz jest problemem biologicznym, ponieważ jest jedyną znaną nam chorobą, która jest tak rozpowszechniona w przyrodzie i występuje w niemal takiej samej postaci u wszystkich gatunków zwierząt, ptaków i owadów, niezależnie od ich poziomu organizacji i siedliska . Guzy (kostniaki) odkryto już u skamieniałych dinozaurów, które żyły 50 milionów lat temu. Nowotwory występują również w roślinach - w postaci galasów koronowych na drzewach, „raka” ziemniaków itp. Ale jest jeszcze jedna strona: guz składa się z komórek samego ciała, dlatego rozumiejąc prawa występowania i rozwoju guza, możemy zrozumieć wiele praw biologicznych wzrostu, podziału, rozmnażania i różnicowania komórek. Wreszcie istnieje trzecia strona: nowotwór

reprezentuje autonomiczną proliferację komórek, dlatego badając występowanie nowotworów, nie można ignorować praw biologicznej integracji komórek.

Po drugie, nowotwór jest problemem społecznym już choćby dlatego, że jest chorobą wieku dojrzałego i starczego: nowotwory złośliwe występują najczęściej w wieku 45–55 lat. Innymi słowy, wysoko wykwalifikowani pracownicy, będący jeszcze w okresie aktywnej aktywności twórczej, umierają na nowotwory złośliwe.

Po trzecie, nowotwór jest problemem ekonomicznym, ponieważ śmierć chorych na raka zwykle poprzedza długa i bolesna choroba, dlatego istnieje zapotrzebowanie na wyspecjalizowane placówki medyczne dla dużej liczby pacjentów, szkolenie wyspecjalizowanego personelu medycznego, tworzenie skomplikowanego i drogiego sprzętu, utrzymanie instytutów badawczych, utrzymanie trudnych pacjentów.

Po czwarte, nowotwór stanowi problem psychologiczny: pojawienie się pacjenta chorego na nowotwór znacząco zmienia klimat psychologiczny w rodzinie i zespole, w którym on pracuje.

Wreszcie guz jest także problemem politycznym, gdyż w zwycięstwie nad chorobami onkologicznymi, a także w utrzymaniu pokoju, eksploracji kosmosu, rozwiązaniu problemu ochrony środowiska i problemu surowców, interesują się wszyscy ludzie na ziemi, niezależnie od rasy, koloru skóry, systemu społecznego i politycznego w swoich krajach. Nic dziwnego, że niemal wszystkie kraje, nawiązując ze sobą kontakty polityczne i naukowe, zawsze tworzą dwustronne i wielostronne programy walki z nowotworami.

Do określenia dowolnego nowotworu używa się jednego z następujących terminów greckich lub łacińskich: guz, blastoma, neoplazma, onco. Kiedy trzeba podkreślić, że mówimy o rozroście nowotworu złośliwego, do jednego z wymienionych terminów dodaje się słowo malignus, a w przypadku wzrostu łagodnego dodaje się słowo benignus.

W 1853 r. ukazała się pierwsza praca Virchowa (R. Vir chow), w której przedstawiono jego poglądy na etiologię i patogenezę nowotworów. Od tego momentu kierunek komórkowy w onkologii zajął dominującą pozycję. „Omnis cellula ex cellula”. Komórka nowotworowa, jak każda komórka w organizmie, powstaje wyłącznie z komórek. Swoim oświadczeniem R. Virchow położył kres wszelkim teoriom na temat powstawania nowotworów z płynów, limfy, krwi, blastomów wszelkich odmian

powiązania teorii humoralnych. Teraz skupiono się na komórce nowotworowej, a głównym zadaniem jest zbadanie przyczyn powodujących transformację komórki normalnej w komórkę nowotworową oraz szlaków, wzdłuż których następuje ta transformacja.

Drugim ważnym wydarzeniem w onkologii była publikacja rozprawy magisterskiej w roku 1877. Nowinskiego o tytuł magistra nauk weterynaryjnych wraz z opisem swoich doświadczeń w przeszczepianiu trzech mikromięsaków od psów innym psom. Autor do tych eksperymentów wykorzystywał młode zwierzęta i zaszczepiał je małymi kawałkami nie rozkładających się (jak to zwykle miało miejsce wcześniej), ale żywych części psich nowotworów. Praca ta zapoczątkowała z jednej strony pojawienie się onkologii eksperymentalnej, z drugiej zaś metody przeszczepiania nowotworów, czyli tzw. przeszczepianie nowotworów występujących spontanicznie i indukowanych. Udoskonalenie tej metody umożliwiło określenie głównych warunków udanego szczepienia.

1. Do szczepienia należy pobrać żywe komórki.

2. Liczba komórek może się różnić. Istnieją doniesienia o udanym przeszczepieniu choćby jednej komórki, jednak im więcej komórek wprowadzimy, tym większe prawdopodobieństwo udanego przeszczepienia guza.

3. Powtarzane szczepienia szybciej przynoszą skutek, a guzy osiągają większe rozmiary, tj. Jeśli wyhodujesz guz na zwierzęciu, pobierz z niego komórki i zaszczepij je innemu zwierzęciu tego samego gatunku, wtedy przeżywają lepiej niż u pierwszego zwierzęcia (pierwszego właściciela).

4. Najlepiej przeprowadzić przeszczep autologiczny, tj. przeszczepienie guza temu samemu gospodarzowi, ale w nowe miejsce. Skuteczny jest także przeszczep syngeniczny, tj. przeszczepienie guza zwierzętom z tej samej linii wsobnej, do której należy pierwotne zwierzę. Jest mniej prawdopodobne, że nowotwory wszczepią się u zwierząt tego samego gatunku, ale innego szczepu (przeszczep allogeniczny), a komórki nowotworowe wszczepiają się bardzo słabo po przeszczepieniu zwierzęciu innego gatunku (przeszczep ksenogeniczny).

Oprócz przeszczepiania nowotworu, duże znaczenie dla zrozumienia cech charakterystycznych wzrostu nowotworu złośliwego, tj. rozpoznania nowotworu, ma także metoda eksplantacji. hodowanie komórek nowotworowych poza organizmem. Już w 1907 roku R. G. Harrison wykazał możliwość hodowli komórek na sztucznych pożywkach, a wkrótce, bo w 1910 roku, A. Carrel i M. Burrows opublikowali dane na temat możliwości hodowli tkanek złośliwych in vitro. Metoda ta umożliwiła badanie komórek nowotworowych różnych zwierząt

I nawet osoba. Do tych ostatnich zalicza się szczep Hela (z epi

rak dermoidalny szyjki macicy), Hep-1 (również uzyskiwany z szyjki macicy), Hep-2 (rak krtani) itp.

Obie metody nie są pozbawione wad, z których najważniejsze to:

przy wielokrotnych szczepieniach i wysiewie w hodowli zmieniają się właściwości komórek;

związek i interakcja komórek nowotworowych z elementami zrębowymi i naczyniowymi, które są również częścią nowotworu rosnącego w organizmie, zostaje zakłócona;

usuwany jest regulacyjny wpływ organizmu na nowotwór (podczas hodowli tkanki nowotworowej in vitro).

Korzystając z opisanych metod, nadal możemy badać właściwości komórek nowotworowych, charakterystykę metabolizmu w nich oraz wpływ na nie różnych substancji chemicznych i leków.

Występowanie nowotworów wiąże się z wpływem różnych czynników na organizm.

1. Promieniowanie jonizujące. W 1902 roku A. Frieben w Hamburgu opisał raka skóry na wierzchu dłoni u pracownika fabryki produkującej lampy rentgenowskie. Pracownik ten przez cztery lata sprawdzał jakość rur, prześwietlając własną rękę.

2. Wirusy. W eksperymentach Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 i P. Rous w 1911 ustalono wirusową etiologię białaczki i mięsaka. Jednak w tamtym czasie białaczka nie była klasyfikowana jako choroba nowotworowa. I choć naukowcy ci stworzyli nowy, bardzo obiecujący kierunek w badaniach nad nowotworami, ich praca była przez długi czas ignorowana i nie cieszyła się dużym uznaniem. Dopiero w 1966 roku, 50 lat po odkryciu, P. Rous otrzymał Nagrodę Nobla.

Oprócz licznych wirusów powodujących nowotwory u zwierząt, wyizolowano wirusy, które działają jako czynnik etiologiczny wywołujący nowotwory u ludzi. Do retrowirusów zawierających RNA zalicza się do nich wirus HTLV-I (ludzki wirus limfotropowy T-komórkowy typu I), który powoduje rozwój jednego z typów ludzkiej białaczki T-komórkowej. Pod względem wielu właściwości przypomina ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który powoduje rozwój zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Do DNA zawierającego wirusy, których udział w rozwoju nowotworów u ludzi udowodniono, zaliczają się wirus brodawczaka ludzkiego (rak szyjki macicy), wirusy zapalenia wątroby typu B i C (rak wątroby), wirus Epsteina-Barra (obok mononukleozy zakaźnej jest czynnikiem etiologicznym w przypadku chłoniaka Burkitta i raka nosogardzieli).

3. Chemikalia. W 1915 roku opublikowano pracę Yamagiwy i Ichikawy (K. Yamagiwy i K. Ichikawy) „An Experimental Study of Atypical Epithelial Proliferation”, w której opisano rozwój nowotworu złośliwego u królików pod wpływem długotrwałego nawilżenia błony śluzowej skórę wewnętrznej powierzchni ucha smołą węglową. Później podobny efekt uzyskano smarując tą żywicą grzbiety myszy. Oczywiście ta obserwacja była rewolucją w onkologii doświadczalnej, ponieważ guz powstał w organizmie zwierzęcia doświadczalnego. Tak pojawiła się metoda indukcji nowotworu. Ale jednocześnie pojawiło się pytanie: jaka jest substancja czynna, która z wielu substancji tworzących żywicę jest substancją rakotwórczą?

Kolejne lata rozwoju onkologii eksperymentalnej i klinicznej charakteryzują się gromadzeniem danych faktycznych, które trwają od początku lat 60-tych. XX wiek zaczęto uogólniać na mniej lub bardziej spójne teorie. Niemniej jednak już dziś możemy powiedzieć, że o wzroście nowotworów wiemy już całkiem sporo, jednak nadal nie wszystko na ten temat rozumiemy i wciąż jesteśmy daleko od ostatecznego rozwiązania problemów onkologicznych. Ale co wiemy dzisiaj?

Nowotwór, nowotwór– patologiczna proliferacja komórek niekontrolowana przez organizm, o względnej autonomii metabolizmu i znacznych różnicach w budowie i właściwościach.

Guz to klon komórek, który powstał z jednej komórki macierzystej i ma takie same lub podobne właściwości. Akademik RE Kavetsky zaproponował rozróżnienie trzech etapów rozwoju nowotworu: inicjacji, stymulacji i progresji.

Etap inicjacji

Transformacja normalnej komórki w komórkę nowotworową charakteryzuje się tym, że zyskuje ona nowe właściwości. Te „nowe” właściwości komórki nowotworowej należy powiązać ze zmianami w aparacie genetycznym komórki, które są wyzwalaczami kancerogenezy.

Kancerogeneza fizyczna. Zmiany w strukturze DNA prowadzące do rozwoju nowotworu mogą być spowodowane różnymi czynnikami fizycznymi – i tutaj na pierwszym miejscu należy postawić promieniowanie jonizujące. Pod wpływem substancji radioaktywnych dochodzi do mutacji genów, z których część może prowadzić do rozwoju nowotworu. Jeśli chodzi o inne czynniki fizyczne, takie jak podrażnienia mechaniczne, skutki termiczne (przewlekłe oparzenia), substancje polimerowe (folia metalowa, folia syntetyczna), to

stymulują (lub aktywują) wzrost już wywołany, tj. już istniejący nowotwór.

Kancerogeneza chemiczna. Zmiany w strukturze DNA mogą być również spowodowane różnymi substancjami chemicznymi, co posłużyło jako podstawa do stworzenia teorii karcynogenezy chemicznej. Na możliwą rolę środków chemicznych w wywoływaniu nowotworów po raz pierwszy zwrócił uwagę w 1775 roku angielski lekarz Percival Pott, który opisał raka moszny u kominiarzy i powiązał występowanie tego nowotworu z narażeniem na sadzę wydobywającą się z kominów kominków w angielskich domach. Jednak dopiero w 1915 roku założenie to znalazło eksperymentalne potwierdzenie w pracach japońskich badaczy Yamagiwy i Ichikawy (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), którzy wywołali u królików nowotwór złośliwy za pomocą smoły węglowej.

Na zlecenie angielskiego badacza J.W. Cooka w 1930 roku w gazowni poddano destylacji frakcyjnej 2 tony żywicy. Po wielokrotnej destylacji, krystalizacji i wytworzeniu charakterystycznych pochodnych udało się wyizolować 50 g nieznanego związku. Był to 3,4-benzpiren, który – jak wykazały badania biologiczne – okazał się substancją rakotwórczą nadającą się do badań. Jednak 3,4-benzpiren nie jest jednym z najwcześniejszych czystych czynników rakotwórczych. Już wcześniej (1929) Cook zsyntetyzował 1,2,5,6-dibenzatracen, który również okazał się aktywnym czynnikiem rakotwórczym. Obydwa związki – 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzathracen – należą do klasy węglowodorów wielopierścieniowych. Przedstawiciele tej klasy zawierają jako główny element budulcowy pierścienie benzenowe, które można łączyć w liczne układy pierścieniowe w różnych kombinacjach. Później zidentyfikowano inne grupy substancji rakotwórczych, takie jak aminy i amidy aromatyczne – barwniki chemiczne powszechnie stosowane w przemyśle wielu krajów; związki nitrozowe to alifatyczne związki cykliczne, które koniecznie mają w swojej strukturze grupę aminową (dimetylonitrozoamina, dietylonitrozamina, nitrozometylomocznik itp.); aflatoksyny i inne produkty życiowej aktywności roślin i grzybów (cykazyna, safrol, alkaloidy starców itp.); heterocykliczne węglowodory aromatyczne (1,2,5,6-dibenzakrydyna, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itp.). W związku z tym substancje rakotwórcze różnią się od siebie budową chemiczną, ale mimo to wszystkie mają szereg wspólnych właściwości.

1. Od momentu działania substancji rakotwórczej do pojawienia się nowotworu mija pewien okres utajony.

2. Działanie chemicznego czynnika rakotwórczego charakteryzuje się efektem sumowania.

3. Wpływ czynników rakotwórczych na komórkę jest nieodwracalny.

4. Nie ma dawek podprogowych dla substancji rakotwórczych, tj. każda, nawet bardzo mała dawka substancji rakotwórczej powoduje nowotwór. Jednakże przy bardzo małych dawkach substancji rakotwórczej okres utajony może przekroczyć oczekiwaną długość życia człowieka lub zwierzęcia, a organizm umrze z przyczyny innej niż nowotwór. Może to również wyjaśniać dużą częstość występowania chorób nowotworowych u osób starszych (człowiek jest narażony na niskie stężenia czynników rakotwórczych, dlatego okres utajony jest długi, a guz rozwija się dopiero w starszym wieku).

5. Kancerogeneza jest procesem przyspieszonym, tzn. raz rozpoczętym pod wpływem czynnika rakotwórczego nie zatrzyma się, a ustanie działania czynnika rakotwórczego na organizm nie zahamuje rozwoju nowotworu.

6. Zasadniczo wszystkie substancje rakotwórcze są toksyczne, tj. zdolny do zabicia komórki. Oznacza to, że przy szczególnie wysokich dziennych dawkach czynników rakotwórczych komórki umierają. Innymi słowy, czynnik rakotwórczy zakłóca sam siebie: przy wysokich dawkach dziennych do wytworzenia nowotworu potrzeba większej ilości substancji niż przy niskich.

7. Toksyczne działanie czynnika rakotwórczego skierowane jest przede wszystkim przeciwko normalnym komórkom, w wyniku czego „oporne” komórki nowotworowe uzyskują przewagę selekcyjną po ekspozycji na czynnik rakotwórczy.

8. Substancje rakotwórcze mogą się wzajemnie zastępować (zjawisko synkarcynogenezy).

Istnieją dwie możliwości pojawienia się substancji rakotwórczych w organizmie: przedostanie się z zewnątrz (egzogenne czynniki rakotwórcze) i powstanie w samym organizmie (endogenne czynniki rakotwórcze).

Egzogenne czynniki rakotwórcze. Tylko nieliczne ze znanych egzogennych substancji rakotwórczych są w stanie wywołać powstawanie nowotworów bez zmiany ich struktury chemicznej, tj. początkowo są rakotwórcze. Spośród wielopierścieniowych węglowodorów sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nie są rakotwórcze. Być może najbardziej rakotwórcze są 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, natomiast 3,4-benzopiren odgrywa szczególną rolę w środowisku człowieka. Pozostałości po spalaniu oleju, spaliny, kurz na ulicach, świeża ziemia na polu, dym papierosowy, a nawet produkty wędzone w niektórych przypadkach zawierają znaczne ilości tego rakotwórczego węglowodoru. Same aminy aromatyczne w ogóle nie są rakotwórcze, co udowodniono w bezpośrednich eksperymentach (Georgiana

Bonsera). W konsekwencji większość substancji rakotwórczych musi powstawać w organizmie zwierząt i ludzi z substancji pochodzących z zewnątrz. Istnieje kilka mechanizmów powstawania substancji rakotwórczych w organizmie.

Po pierwsze, substancje nieaktywne kancerogennie mogą zostać aktywowane w organizmie podczas przemian chemicznych. Jednocześnie niektóre komórki są zdolne do aktywowania substancji rakotwórczych, a inne nie. Do wyjątku należy uznać substancje rakotwórcze, które mogą ominąć aktywację i które nie muszą przechodzić procesów metabolicznych w komórce, aby ujawnić swoje właściwości destrukcyjne. Czasami reakcje aktywujące nazywane są procesem zatrucia, ponieważ w organizmie powstają prawdziwe toksyny.

Po drugie, do karcynogenezy będzie także przyczyniać się zakłócenie reakcji detoksykacji, podczas których neutralizowane są toksyny, w tym substancje rakotwórcze. Ale nawet jeśli te reakcje nie są zaburzone, mogą przyczyniać się do karcynogenezy. Na przykład substancje rakotwórcze (w szczególności aminy aromatyczne) przekształcają się w estry kwasu glukuronowego (glikozydy), a następnie wydalane są przez nerki przez moczowód do pęcherza. A mocz zawiera glukuronidazę, która niszcząc kwas glukuronowy, pomaga uwalniać substancje rakotwórcze. Wydaje się, że mechanizm ten odgrywa ważną rolę w występowaniu raka pęcherza moczowego pod wpływem amin aromatycznych. W moczu ludzi i psów wykryto glukuronidazę, ale nie stwierdzono jej u myszy i szczurów, w związku z czym ludzie i psy są podatni na raka pęcherza moczowego, a myszy i szczury

Endogenne czynniki rakotwórcze. W organizmie człowieka i zwierzęcia występuje wiele różnych „surowców” do powstawania substancji mogących mieć działanie rakotwórcze – są to kwasy żółciowe, witamina D, cholesterol oraz szereg hormonów steroidowych, w szczególności hormonów płciowych. Wszystko to są zwykłe składniki organizmu zwierzęcego, w którym ulegają syntezie, ulegają znaczącym przemianom chemicznym i są wykorzystywane przez tkanki, czemu towarzyszy zmiana ich budowy chemicznej i usunięcie z organizmu pozostałości ich metabolizmu. Jednocześnie w wyniku tego czy innego zaburzenia metabolicznego zamiast normalnego, fizjologicznego produktu, powiedzmy, struktury steroidowej, pojawia się bardzo podobny, ale wciąż inny produkt, z innym wpływem na tkanki - tak endogenny powstają substancje rakotwórcze. Jak wiadomo, na raka ludzie najczęściej chorują w wieku 40–60 lat. Ten wiek ma

cechami biologicznymi są szeroko rozumiany wiek menopauzy. W tym okresie dochodzi nie tyle do ustania funkcji gonad, co do ich dysfunkcji, prowadzącej do rozwoju nowotworów hormonozależnych. Na szczególną uwagę zasługują środki lecznicze wykorzystujące hormony. Opisano przypadki rozwoju złośliwych nowotworów piersi przy nadmiernym podawaniu estrogenów naturalnych i syntetycznych nie tylko u kobiet (z infantylizmem), ale także u mężczyzn. Nie wynika wcale z tego, że estrogenów nie należy w ogóle przepisywać, jednakże wskazania do ich stosowania w niezbędnych przypadkach, a zwłaszcza dawki podawanych leków powinny być przemyślane.

Mechanizm działania substancji rakotwórczych . Obecnie ustalono, że w temperaturach około 37° C (tj. temperatury ciała) stale dochodzi do pęknięć DNA. Procesy te zachodzą z dość dużą szybkością. W konsekwencji istnienie komórki, nawet w sprzyjających warunkach, jest możliwe tylko dlatego, że system naprawy DNA zwykle „daje radę” wyeliminować takie uszkodzenia. Jednakże w pewnych warunkach komórki, a przede wszystkim w trakcie jej starzenia, zostaje zaburzona równowaga pomiędzy procesami uszkodzenia i naprawy DNA, co stanowi molekularną genetyczną podstawę wzrostu wraz z wiekiem zachorowalności na choroby nowotworowe. Chemiczne czynniki rakotwórcze mogą przyspieszać rozwój procesu samoistnego uszkodzenia DNA w wyniku wzrostu szybkości powstawania pęknięć DNA, hamować działanie mechanizmów przywracających prawidłową strukturę DNA, a także zmieniać drugorzędową strukturę DNA i charakter jego opakowania w jądrze.

Istnieją dwa mechanizmy karcynogenezy wirusowej.

Pierwszą z nich jest indukowana rakotwórczość wirusowa. Istota tego mechanizmu polega na tym, że wirus, który istniał poza organizmem, przedostaje się do komórki i powoduje transformację nowotworu.

Drugim jest „naturalna” karcynogeneza wirusowa. Wirus powodujący transformację nowotworową nie przedostaje się do komórki z zewnątrz, ale jest produktem samej komórki.

Indukowana rakotwórczość wirusowa. Obecnie znanych jest ponad 150 wirusów onkogennych, które dzielą się na dwie duże grupy: DNA i Zawierający RNA. Ich główną wspólną właściwością jest zdolność do przekształcania normalnych komórek w komórki nowotworowe. Zawierający RNA Onkowirusy (onkornawirusy) stanowią większą, unikalną grupę.

Kiedy wirus przedostaje się do komórki, możliwe są różne opcje jego interakcji i relacji między nimi.

1. Całkowite zniszczenie wirusa w komórce – w tym przypadku nie dojdzie do infekcji.

2. Całkowita reprodukcja cząstek wirusa w komórce, tj. razy wirus namnaża się w komórce. Zjawisko to nazywa się produktywną infekcją i z nim najczęściej spotykają się specjaliści chorób zakaźnych. Gatunek zwierzęcia, w którym wirus krąży w normalnych warunkach, przenoszony z jednego zwierzęcia na drugie, nazywany jest żywicielem naturalnym. Komórki naturalnego gospodarza, które są zakażone wirusem i produktywnie syntetyzują wirusy, nazywane są komórkami permisywnymi.

3. W wyniku działania ochronnych mechanizmów komórkowych na wirusa, nie rozmnaża się on całkowicie, tj. komórka nie jest w stanie całkowicie zniszczyć wirusa, a wirus nie może całkowicie zapewnić reprodukcji cząstek wirusa i zniszczenia komórki. Dzieje się tak często, gdy wirus przedostaje się do komórek zwierzęcia innego gatunku, a nie do komórek swojego naturalnego żywiciela. Takie komórki nazywane są niedopuszczalnymi. W konsekwencji genom komórkowy i część genomu wirusa istnieją jednocześnie i oddziałują w komórce, co prowadzi do zmiany właściwości komórki i może prowadzić do jej transformacji nowotworowej. Ustalono, że produktywne zakażenie i transformacja komórek pod wpływem Onkowirusy zawierające DNA zwykle wzajemnie się wykluczają: komórki naturalnego żywiciela są zakażone głównie produktywnie (komórki permisywne), podczas gdy komórki innego gatunku są częściej transformowane (komórki non-permisywne).

W Obecnie powszechnie przyjmuje się, że infekcja nieudana, tj. przerwanie pełnego cyklu reprodukcji onkowirusa na dowolnym etapie jest obowiązkowym czynnikiem powodującym nowotwór

y transformacja komórki. Takie przerwanie cyklu może nastąpić podczas infekcji komórek genetycznie opornych wirusem całkowicie zakaźnym, podczas infekcji komórek permisywnych wirusem wadliwym i wreszcie podczas infekcji komórek podatnych kompletnym wirusem w nietypowych (niepermisyjnych) warunkach, np. na przykład w wysokiej temperaturze (42°C).

Komórki transformowane DNA zawierającym same onkowirusy z reguły nie replikują (nie rozmnażają) wirusa zakaźnego, ale w takich komórkach zmienionych nowotworowo stale realizowana jest pewna funkcja genomu wirusa. Okazało się, że to właśnie ta nieudana forma relacji wirusa z komórką stwarza sprzyjające warunki do integracji i włączenia genomu wirusa do genomu komórkowego. Aby rozwiązać pytanie o charakter włączenia genomu wirusa do DNA komórki, należy odpowiedzieć na pytania: kiedy, gdzie i w jaki sposób następuje ta integracja?

Pierwsze pytanie brzmi: kiedy? – odnosi się do fazy cyklu komórkowego, podczas której możliwy jest proces integracji. Jest to możliwe w fazie S cyklu komórkowego, gdyż w tym okresie dochodzi do syntezy poszczególnych fragmentów DNA, które następnie łączone są w pojedynczą nić za pomocą enzymu ligazy DNA. Jeśli wśród takich fragmentów komórkowego DNA znajdą się także fragmenty onkowirusa zawierającego DNA, wówczas można je włączyć do nowo syntetyzowanej cząsteczki DNA, która będzie miała nowe właściwości, które zmienią właściwości komórki i doprowadzą do jej transformacji nowotworowej. Jest możliwe, że DNA onkowirusa po przeniknięciu do normalnej komórki, która nie znajduje się w fazie S, najpierw znajduje się w stanie „spoczynku”, czekając na fazę S, kiedy miesza się z fragmentami zsyntetyzowanego DNA komórkowego, aby następnie włączane do komórkowego DNA za pomocą ligaz DNA

Drugie pytanie brzmi: gdzie? – dotyczy miejsca wstawienia DNA wirusa onkogennego do genomu komórki. Jak wykazały eksperymenty, zachodzi ona w genach regulatorowych. Włączenie genomu onkowirusa do genów strukturalnych jest mało prawdopodobne.

Trzecie pytanie brzmi: jak zachodzi integracja?

logicznie wynika z poprzedniego. Minimalna jednostka strukturalna DNA, z której odczytywana jest informacja – transkrypcja – jest reprezentowana przez strefy regulacyjne i strukturalne. Odczyt informacji przez zależną od DNA polimerazę RNA rozpoczyna się od strefy regulacyjnej i przechodzi w kierunku strukturalnej. Punkt, w którym rozpoczyna się proces, nazywany jest promotorem. Jeśli w transkryptonie zawarty jest wirus DNA, zawiera on dwa pro

silnik jest komórkowy i wirusowy, a odczytywanie informacji rozpoczyna się od promotora wirusowego.

W przypadek integracji onkowirusowego DNA pomiędzy regulatorami

I strefy strukturalne Polimeraza RNA rozpoczyna transkrypcję z promotora wirusowego, omijając promotor komórkowy. W rezultacie powstaje heterogeniczny chimeryczny informacyjny RNA, którego część odpowiada genom wirusa (zaczynając od promotora wirusowego), a część genowi strukturalnemu komórki. W rezultacie gen strukturalny komórki całkowicie wymyka się spod kontroli jej genów regulatorowych; regulacja została utracona. Jeśli onkogenny wirus DNA zostanie włączony do strefy regulacyjnej, wówczas część strefy regulacyjnej nadal ulegnie translacji, a wówczas utrata regulacji będzie częściowa. Ale w każdym razie tworzenie chimerycznego RNA, które służy jako podstawa do syntezy białek enzymatycznych, prowadzi do zmiany właściwości komórek. Według dostępnych danych z DNA komórkowym można zintegrować do 6–7 genomów wirusa. Wszystkie powyższe odnoszą się do wirusów onkogennych zawierających DNA, których geny są bezpośrednio włączone do DNA komórki. Ale powodują niewielką liczbę nowotworów. Znacznie więcej nowotworów powodują wirusy zawierające RNA, a ich liczba jest większa niż wirusów zawierających DNA. Jednocześnie powszechnie wiadomo, że sam RNA nie może zostać wbudowany w DNA, dlatego karcynogeneza wywołana przez wirusy zawierające RNA musi mieć szereg cech. Opierając się na niemożliwości z chemicznego punktu widzenia włączenia wirusowego RNA onkornawirusów do DNA komórkowego, amerykański badacz Temin (Nagroda Nobla 1975) na podstawie swoich danych eksperymentalnych zasugerował, że onkornawirusy syntetyzują własne wirusowe DNA, które jest włączane do komórkowego DNA w taki sam sposób, jak w przypadku wirusów zawierających DNA. Temin nazwał tę formę DNA syntetyzowaną na wirusowym RNA prowirusem. Prawdopodobnie wypada w tym miejscu przypomnieć, że hipoteza prowirusowa Temina pojawiła się w 1964 r., kiedy centralne stanowisko biologii molekularnej głosiło, że przekazywanie genów

informacje przebiegają zgodnie ze schematem białek DNA RNA. Hipoteza Temina wprowadziła zasadniczo nowy etap do tego schematu – DNA RNA. Teoria ta, przyjęta przez większość badaczy z wyraźną nieufnością i ironią, niemniej jednak dobrze zgadzała się z głównym stanowiskiem teorii wirogenetycznej o integracji genomów komórkowych i wirusowych, a co najważniejsze, wyjaśniała ją.

Eksperymentalne potwierdzenie hipotezy Temina zajęło sześć lat – dzięki odkryciu

proces syntezy DNA w RNA - odwrotna transkryptaza. Enzym ten stwierdzono w wielu komórkach, stwierdzono go także w wirusach RNA. Stwierdzono, że odwrotna transkryptaza wirusów nowotworowych zawierających RNA różni się od konwencjonalnych polimeraz DNA; informacja o jego syntezie jest zakodowana w genomie wirusa; występuje tylko w komórkach zakażonych wirusem; odwrotną transkryptazę stwierdza się w ludzkich komórkach nowotworowych; jest to konieczne jedynie do transformacji nowotworowej komórki i nie jest wymagane do utrzymania wzrostu nowotworu. Kiedy wirus przedostaje się do komórki, zaczyna działać jego odwrotna transkryptaza i syntetyzowana jest pełna kopia genomu wirusa – kopia DNA, czyli prowirus. Zsyntetyzowany prowirus jest następnie włączany do genomu komórki gospodarza, po czym proces przebiega analogicznie jak w przypadku wirusów zawierających DNA. W tym przypadku prowirus może być zawarty w całości w jednym miejscu DNA lub może po rozbiciu na kilka fragmentów zostać włączony w różne części komórkowego DNA. Teraz, gdy aktywowana jest synteza komórkowego DNA, synteza wirusów będzie zawsze aktywowana.

W organizmie naturalnego gospodarza z prowirusa następuje całkowite skopiowanie genomu wirusa i synteza całego wirusa. W nienaturalnym organizmie następuje częściowa utrata prowirusa i transkrybowane jest jedynie 30–50% całego genomu wirusa, co przyczynia się do transformacji nowotworowej komórek. W konsekwencji, w przypadku wirusów zawierających RNA, transformacja nowotworu wiąże się z nieudaną (przerwaną) infekcją.

Do tej pory karcynogenezę wirusową rozpatrywaliśmy z punktu widzenia wirusologii klasycznej, tj. Wyszliśmy z tego, że wirus nie jest normalnym składnikiem komórki, ale przedostaje się do niej z zewnątrz i powoduje jej transformację nowotworową, czyli tzw. indukuje powstawanie nowotworu, zatem tę karcynogenezę nazywa się indukowaną karcynogenezą wirusową.

produkty normalnych komórek (lub, jak się je nazywa, wirusów endogennych). Te cząsteczki wirusowe mają wszystkie cechy charakterystyczne dla onkornawirusów. Jednocześnie te endogenne wirusy z reguły są apatogenne dla organizmu, a często nawet niezakaźne (tj. Nie przenoszone na inne zwierzęta), tylko niektóre z nich mają słabe właściwości onkogenne.

Do tej pory endogenne wirusy wyizolowano z normalnych komórek prawie wszystkich gatunków ptaków i wszystkich odmian myszy, a także szczurów, chomików, świnek morskich, kotów, świń i małp. Ustalono, że praktycznie każda komórka może być producentem wirusa, tj. taka komórka zawiera informację niezbędną do syntezy endogennego wirusa. Część normalnego genomu komórkowego, która koduje składniki strukturalne wirusa, nazywana jest wirusem(ami).

Dwie główne właściwości wirogenów są nieodłączne dla wszystkich wirusów endogennych: 1) szerokie rozpowszechnienie - ponadto jedna normalna komórka może zawierać informację niezbędną do wytworzenia dwóch lub więcej endogennych wirusów, które różnią się od siebie; 2) wertykalna transmisja dziedziczna, tj. z matki na potomstwo. Wirogen może zostać włączony do genomu komórkowego nie tylko w postaci pojedynczego bloku, ale także pojedyncze geny lub ich grupy, które jako całość tworzą wirogen, mogą zostać włączone do różnych chromosomów. Nietrudno sobie wyobrazić (ponieważ nie ma jednej funkcjonującej struktury), że w większości przypadków normalne komórki zawierające wirogen nie tworzą kompletnego wirusa endogennego, chociaż mogą syntetyzować jego poszczególne składniki w różnych ilościach. Wszystkie funkcje wirusów endogennych w warunkach fizjologicznych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, wiadomo jednak, że pomagają one w przekazywaniu informacji z komórki do komórki.

Udział endogennych wirusów w karcynogenezie odbywa się za pośrednictwem różnych mechanizmów. Zgodnie z koncepcją R.J. Huebnera i Y.J. Wirus Todaro (Hübner - Todaro) zawiera gen (lub geny) odpowiedzialny za transformację nowotworową komórki. Gen ten nazywany jest onkogenem. W normalnych warunkach onkogen znajduje się w stanie nieaktywnym (stłumionym), ponieważ jego aktywność jest blokowana przez białka represorowe. Czynniki rakotwórcze (związki chemiczne, promieniowanie itp.) prowadzą do derepresji (aktywacji) odpowiedniej informacji genetycznej, w wyniku czego z prekursora wirusa zawartego w chromosomie powstają wiriony, które mogą spowodować przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową . H.M. Temin na podstawie szczegółowych badań nowotworu

jak komórki ulegają transformacji pod wpływem wirusa mięsaka Rousa, postulowano, że wirogen nie zawiera onkogenów, tj. geny determinujące transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową. Geny te powstają w wyniku mutacji pewnych odcinków komórkowego DNA (protowirusów) i późniejszego transferu informacji genetycznej na ścieżce obejmującej odwrotną transkrypcję (DNA RNA DNA). Opierając się na współczesnych poglądach na temat molekularnych mechanizmów karcynogenezy, można postawić tezę, że mutacja proonkogenu nie jest jedyną drogą jego przekształcenia w onkogen. Ten sam efekt może wywołać inkluzja (insercja) promotora (odcinka DNA, z którym wiąże się polimeraza RNA, inicjując transkrypcję genu) w pobliżu protoonkogenu. Rolę promotora pełnią w tym przypadku albo kopie DNA określonych odcinków onkornowirusów, albo ruchome struktury genetyczne lub geny „skaczące”, tj. Segmenty DNA, które mogą się poruszać i integrować z różnymi częściami genomu komórki. Transformacja protoonkogenu w onkogen może być również spowodowana amplifikacją (łac. amplifikacja - dystrybucja, wzrost

– jest to wzrost liczby protoonkogenów, które zwykle mają niewielką aktywność śladową, w wyniku czego znacznie wzrasta całkowita aktywność protoonkogenów) lub poprzez translokację (przemieszczenie) protoonkogenu do locus z funkcjonujący promotor. Za badanie tych mechanizmów otrzymał w 1989 roku Nagrodę Nobla.

otrzymał J.M. Biskup i J.E. Varmus.

Zatem teoria naturalnej onkogenezy traktuje onkogeny wirusowe jako geny normalnej komórki. W tym sensie chwytliwy aforyzm C.D. Darlingtona „Wirus to dziki gen” najtrafniej oddaje istotę naturalnej onkogenezy.

Okazało się, że onkogeny wirusowe, na których istnienie wskazał L.A. Zilbera, kodują białka regulujące cykl komórkowy, procesy proliferacji i różnicowania komórek oraz apoptozę. Obecnie znanych jest ponad sto onkogenów kodujących elementy wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych: kinazy białkowe tyrozynowe i serynowo/treoninowe, białka wiążące GTP szlaku sygnałowego Ras-MAPK, białka jądrowe – regulatory transkrypcji, a także czynniki wzrostu i ich receptory.

Produkt białkowy genu v-src wirusa mięsaka Rousa działa jak białkowa kinaza tyrozynowa, której aktywność enzymatyczna determinuje właściwości onkogenne v-src. Produkty białkowe pięciu innych onkogenów wirusowych (fes/fpc, tak, ros, abl, fgr) również okazały się białkowymi kinazami tyrozynowymi. Kinazy białkowe tyrozynowe to enzymy fosforylujące różne białka (enzymy regulatorowe

białka chromosomowe, białka błonowe itp.) oparte na resztach tyrozyny. Kinazy białkowe tyrozynowe są obecnie uważane za najważniejsze cząsteczki zapewniające transdukcję (przekazywanie) zewnętrznego sygnału regulacyjnego do metabolizmu wewnątrzkomórkowego, w szczególności ważną rolę tych enzymów w aktywacji i dalszym wyzwalaniu proliferacji i różnicowania T i B Udowodniono, że limfocyty poprzez receptory rozpoznające antygen. Wydaje się, że te enzymy i uruchamiane przez nie kaskady sygnalizacyjne są ściśle zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, procesy proliferacji i różnicowania dowolnych komórek.

Okazało się, że normalne komórki niezakażone retrowirusami zawierają normalne geny komórkowe powiązane z onkogenami wirusowymi. Zależność tę początkowo ustalono w wyniku odkrycia homologii w sekwencjach nukleotydowych transformującego onkogenu wirusa mięsaka Rousa v-src (viral src) i genu normalnego kurczaka c-src (komórkowego src). Najwyraźniej wirus mięsaka Rousa był wynikiem rekombinacji pomiędzy c-src i starożytnym standardowym retrowirusem ptasim. Ten mechanizm – rekombinacja pomiędzy genem wirusa i genem gospodarza – dostarcza oczywistego wyjaśnienia powstawania transformujących wirusów. Z tego powodu funkcje normalnych genów i ich rola w nowotworach niewirusowych cieszą się coraz większym zainteresowaniem badaczy. W naturze normalne formy onkogenów są wysoce konserwatywne. Dla każdego z nich istnieją ludzkie homologi, część z nich występuje we wszystkich organizmach eukariotycznych, w tym bezkręgowcach i drożdżach. Konserwatyzm ten wskazuje, że geny te pełnią funkcje życiowe w normalnych komórkach, a potencjał onkogenny genów nabywa się dopiero po zmianach istotnych funkcjonalnie (takich jak np. te, które zachodzą podczas rekombinacji z retrowirusem). Takie geny nazywane są protoonkogenami.

Niektóre z tych genów, zaliczanych do rodziny onkogenów komórkowych ras, odkryto poprzez transfekcję komórek DNA pobranym z ludzkich komórek nowotworowych. Aktywacja genów ras jest powszechna w przypadku niektórych chemicznie wywołanych raków nabłonkowych u gryzoni, co sugeruje aktywację tych genów przez chemiczne czynniki rakotwórcze. Udowodniono ważną rolę genów ras w regulacji aktywacji, proliferacji i różnicowania prawidłowych komórek nienowotworowych, w szczególności limfocytów T. Zidentyfikowano także inne ludzkie protoonkogeny, które pełnią podstawowe funkcje w normalnych komórkach nienowotworowych. Badanie białek kodowanych przez wirusa

onkogeny i ich normalne homologi komórkowe, wyjaśnia mechanizmy funkcjonowania tych genów. Białka kodowane przez protoonkogen ras są związane z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej. Ich aktywność funkcjonalna, polegająca na wiązaniu GTP, jest przejawem aktywności funkcjonalnej białek GTP wiążących się. Geny ras są filogenetycznie starożytne, występują nie tylko w komórkach ssaków i innych zwierząt, ale także w drożdżach. Główną funkcją ich produktów jest wyzwalanie szlaku sygnałowego aktywowanego mitogenami, który bierze bezpośredni udział w regulacji proliferacji komórek i obejmuje sekwencyjną kaskadową aktywację MAPKKK (kinaza fosforylująca MAPKK; u kręgowców kinaza białkowa serynowo-treoninowa Raf), MAPKK (kinaza fosforylująca MAPK; u kręgowców, u kręgowców - kinaza białkowa MEK; od angielskiej kinazy aktywowanej mitogenem i zewnątrzkomórkowo aktywowanej) i MAPK (od angielskiej kinazy białkowej aktywowanej mitogenem; u kręgowców - kinaza białkowa ERK; z angielskiego zewnątrzkomórkowego kinaza regulowana sygnałem) kinazy białkowe. Może zatem okazać się, że białka transformujące Ras należą do klasy zmienionych białek G, które przekazują konstytutywny sygnał wzrostu.

Białka kodowane przez trzy inne onkogeny - myb, myc, fos, zlokalizowane są w jądrze komórkowym. W niektórych, ale nie we wszystkich komórkach, normalny homolog myb ulega ekspresji w fazie Gl cyklu komórkowego. Funkcjonowanie pozostałych dwóch genów wydaje się być ściśle powiązane z mechanizmami działania czynników wzrostu. Kiedy fibroblasty zatrzymane w rozwoju są wystawione na działanie płytkopochodnego czynnika wzrostu, zaczyna ulegać ekspresji specyficzny zestaw genów (szacowany na 10 do 30), w tym protoonkogeny c-fos i c-myc, a poziomy mRNA komórkowego tych genów wzrasta. Ekspresja c-myc jest także stymulowana w spoczynkowych limfocytach T i B po ekspozycji na odpowiednie mitogeny. Po wejściu komórki w cykl wzrostu ekspresja c-myc pozostaje prawie stała. Gdy komórka traci zdolność do podziału (na przykład w przypadku komórek zróżnicowanych postmitotycznie), ekspresja c-myc ustaje.

Przykładem protoonkogenów pełniących funkcję receptorów czynników wzrostu są geny kodujące receptory naskórkowego czynnika wzrostu. U ludzi receptory te są reprezentowane przez 4 białka, oznaczone jako HER1, HER2, HER3 i HER4 (od angielskiego ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu). Wszystkie warianty receptorów mają podobną strukturę i składają się z trzech domen: zewnątrzkomórkowej wiążącej ligand, transbłonowej lipofilowej i wewnątrzkomórkowej

Ma działanie kinazy białkowej tyrozynowej i bierze udział w przekazywaniu sygnału do komórki. W raku piersi wykryto gwałtownie zwiększoną ekspresję HER2. Naskórkowe czynniki wzrostu stymulują proliferację, zapobiegają rozwojowi apoptozy, stymulują angiogenezę i przerzuty nowotworów. Wykazano, że przeciwciała monoklonalne przeciwko domenie zewnątrzkomórkowej HER2 (lek trastuzumab, który przeszedł badania kliniczne w USA) mają wysoką skuteczność terapeutyczną w leczeniu raka piersi.

W rezultacie protoonkogeny mogą normalnie funkcjonować jako regulatory „aktywacji” wzrostu i różnicowania komórek oraz służyć jako cele jądrowe dla sygnałów generowanych przez czynniki wzrostu. Zmienione lub rozregulowane mogą zapewnić decydujący bodziec dla nieuregulowanego wzrostu komórek i nieprawidłowego różnicowania, które charakteryzuje stany nowotworowe. Omówione powyżej dane wskazują na najważniejszą rolę kogenów protoonowych w funkcjonowaniu normalnych komórek, regulacji ich proliferacji i różnicowania. „Naruszenie” tych mechanizmów w ramach regulacji komórkowej (w wyniku działania retrowirusów, chemicznych czynników rakotwórczych, promieniowania itp.) może prowadzić do złośliwej transformacji komórki.

Oprócz protoonkogenów kontrolujących proliferację komórek, w transformacji nowotworu ważną rolę odgrywa uszkodzenie hamujących wzrost genów supresorowych nowotworu.

(angielski: geny supresorowe hamujące wzrost), pełniący funkcję antykogenów. W szczególności w wielu nowotworach stwierdza się mutacje w genie kodującym syntezę białka p53 (białko supresorowe nowotworu p53), które uruchamia w prawidłowych komórkach szlaki sygnałowe biorące udział w regulacji cyklu komórkowego (zatrzymanie przejścia z fazy G1 fazy do fazy S cyklu komórkowego), indukcję procesów apoptozy, hamowanie angiogenezy. W komórkach nowotworowych siatkówczaka, kostniakomięsaka i drobnokomórkowego raka płuc nie zachodzi synteza białka siatkówczaka (białko pRB) z powodu mutacji w genie RB kodującym to białko. Białko to bierze udział w regulacji fazy G1 cyklu komórkowego. Mutacja genów bcl-2 (antyapoptotycznego białka chłoniaka z komórek B 2) również odgrywa ważną rolę w rozwoju nowotworów.

co prowadzi do hamowania apoptozy.

Dla wystąpienia nowotworu nie mniej ważna niż czynniki go wywołujące jest selektywna wrażliwość komórek na te czynniki. Ustalono, że niezbędnym warunkiem pojawienia się nowotworu jest obecność dzielącej się populacji w pierwotnej tkance

poruszające się komórki. Prawdopodobnie dlatego dojrzałe neurony dorosłego mózgu, które całkowicie utraciły zdolność do podziału, nigdy nie tworzą nowotworu, w przeciwieństwie do glejowych elementów mózgu. Dlatego jasne jest, że wszystkie czynniki sprzyjające proliferacji tkanek również przyczyniają się do powstawania nowotworu. Pierwsza generacja dzielących się komórek o wysoce zróżnicowanych tkankach nie jest dokładną kopią rodzicielskich, wysoce wyspecjalizowanych komórek, ale okazuje się „krokiem wstecz” w tym sensie, że charakteryzuje się niższym stopniem zróżnicowania i pewnymi cechami embrionalnymi . Następnie w procesie podziału różnicują się w ściśle określonym kierunku, „dojrzewając” do fenotypu właściwego danej tkance. Komórki te mają mniej sztywny program zachowania niż komórki o pełnym fenotypie; ponadto mogą być niekompetentne w stosunku do pewnych wpływów regulacyjnych. Naturalnie aparat genetyczny tych komórek łatwiej przełącza się na ścieżkę transformacji nowotworowej,

I służą jako bezpośrednie cele dla czynników onkogennych. Przekształcając się w elementy nowotworowe, zachowują pewne cechy charakteryzujące etap rozwoju ontogenetycznego, na którym zostały złapane w przejściu do nowego stanu. Z tych pozycji jasno wynika zwiększona wrażliwość na czynniki onkogenne tkanki embrionalnej, składającej się wyłącznie z niedojrzałych, dzielących się

I elementy różnicujące. To także w dużej mierze determinuje zjawiskoblastomogeneza przezłożyskowa: dawki blastomogennych związków chemicznych, nieszkodliwych dla ciężarnej kobiety, działają na zarodek, co prowadzi do pojawienia się nowotworów u dziecka po urodzeniu.

Etap stymulacji wzrostu guza

Po etapie inicjacji następuje etap stymulacji wzrostu nowotworu. Na etapie inicjacji jedna komórka degeneruje się w komórkę nowotworową, ale do kontynuacji wzrostu nowotworu wymagana jest cała seria podziałów komórkowych. Podczas tych powtarzających się podziałów powstają komórki o różnych zdolnościach do autonomicznego wzrostu. Komórki podlegające regulacyjnym wpływom organizmu ulegają zniszczeniu, a komórki najbardziej podatne na autonomiczny wzrost zyskują przewagę wzrostu. Następuje selekcja, czyli selekcja komórek najbardziej autonomicznych, a zatem najbardziej złośliwych. Na wzrost i rozwój tych komórek wpływają różne czynniki – niektóre z nich przyspieszają ten proces, inne wręcz przeciwnie, hamują go, zapobiegając w ten sposób rozwojowi nowotworu. Czynniki, które same w sobie

nie są zdolne do inicjowania nowotworu, nie są w stanie wywołać transformacji nowotworu, ale stymulują wzrost już istniejących komórek nowotworowych; nazywane są kokarcynogenami. Należą do nich przede wszystkim czynniki wywołujące proliferację, regenerację czy stan zapalny. Są to fenol, eter karbolowy, hormony, terpentyna, gojące się rany, czynniki mechaniczne, mitogeny, regeneracja komórkowa itp. Czynniki te powodują wzrost guza dopiero po lub w połączeniu z czynnikiem rakotwórczym, na przykład rakiem błony śluzowej wargi u palaczy fajki ( czynnik mechaniczny kokarcynogenny), rak przełyku i żołądka (czynniki mechaniczne i termiczne), rak pęcherza moczowego (w wyniku infekcji i podrażnienia), pierwotny rak wątroby (najczęściej na tle marskości wątroby), rak płuc (w dymie papierosowym, z wyjątkiem substancje rakotwórcze – benzpyren i nitrozoamina, zawierają fenole działające jako czynniki kokarcynogenne). Pojęcie współrakotwórczość nie należy mylić z pojęciem synkarcynogeneza, o którym mówiliśmy wcześniej. Synkarcynogenezę rozumie się jako synergistyczne działanie czynników rakotwórczych, tj. substancje zdolne do wywoływania lub wywoływania nowotworów. Substancje te mogą się wzajemnie zastępować w indukcji nowotworu. Kokarcynogeneza odnosi się do czynników, które przyczyniają się do karcynogenezy, ale same w sobie nie są rakotwórcze.

Etap progresji nowotworu

Po inicjacji i stymulacji rozpoczyna się etap progresji nowotworu. Progresja to stały wzrost właściwości złośliwych nowotworu podczas jego wzrostu w organizmie gospodarza. Ponieważ guz jest klonem komórek pochodzących z jednej komórki macierzystej, zarówno wzrost, jak i progresja nowotworu podlegają ogólnym biologicznym prawom wzrostu klonalnego. Po pierwsze, w nowotworze można wyróżnić kilka pul komórkowych, czyli kilka grup komórek: pulę komórek macierzystych, pulę komórek proliferujących, pulę komórek nieproliferujących i pulę komórek tracących.

Pula komórek macierzystych. Ta populacja komórek nowotworowych ma trzy właściwości: 1) zdolność do samoutrzymania, tj. zdolność do przetrwania w nieskończoność przy braku zaopatrzenia w komórki: 2) zdolność do wytwarzania zróżnicowanych komórek; 3) zdolność do przywrócenia normalnej liczby komórek po uszkodzeniu. Tylko komórki macierzyste mają nieograniczony potencjał proliferacyjny, podczas gdy komórki nieproliferujące nieuchronnie umierają po serii podziałów. Następny

W związku z tym komórki macierzyste w nowotworach można zdefiniować jako komórki zdolne do nieograniczonej proliferacji i wznowienia wzrostu nowotworu po uszkodzeniu, przerzutach i zaszczepieniu innych zwierząt.

Pula proliferujących komórek. Pula proliferacyjna (lub frakcja wzrostu) to proporcja komórek aktualnie zaangażowanych w proliferację, tj. w cyklu mitotycznym. Koncepcja puli proliferacyjnej w nowotworach stała się w ostatnich latach powszechna. Ma to ogromne znaczenie w związku z problematyką leczenia nowotworów. Wynika to z faktu, że wiele aktywnych leków przeciwnowotworowych działa głównie na dzielące się komórki, a wielkość puli proliferacyjnej może być jednym z czynników determinujących rozwój schematów leczenia nowotworów. Badając aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych, okazało się, że czas trwania cyklu takich komórek jest krótszy, a pula proliferacyjna komórek większa niż w tkance prawidłowej, ale jednocześnie oba te wskaźniki nigdy nie osiągają wartości ​Charakterystyka regeneracji lub stymulacji normalnej tkanki. Nie mamy prawa mówić o gwałtownym wzroście aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych, ponieważ normalna tkanka może proliferować i faktycznie proliferuje podczas regeneracji intensywniej niż guz.

Pula komórek nieproliferujących . Prezentowane przez dwa typy komórek. Z jednej strony są to komórki zdolne do podziału, ale opuściły cykl komórkowy i weszły w fazę G 0 lub faza poporodowa. Głównym czynnikiem determinującym pojawienie się tych komórek w nowotworach jest niedostateczne ukrwienie, prowadzące do niedotlenienia. Zrąb nowotworu rośnie wolniej niż miąższ. W miarę wzrostu guzy przekraczają swój własny dopływ krwi, co prowadzi do zmniejszenia puli proliferacyjnej. Natomiast pulę komórek nieproliferujących reprezentują komórki dojrzewające, tj. Niektóre komórki nowotworowe są zdolne do dojrzewania i dojrzewania do dojrzałych form komórkowych. Jednakże podczas normalnej proliferacji dorosłego organizmu przy braku regeneracji istnieje równowaga pomiędzy dzielącymi się i dojrzewającymi komórkami. W tym stanie 50% komórek powstałych podczas podziału ulega zróżnicowaniu, co oznacza, że ​​tracą zdolność do reprodukcji. W nowotworach pula dojrzewających komórek zmniejsza się, tj. Różnicuje się mniej niż 50% komórek, co jest warunkiem postępującego wzrostu. Mechanizm tego zaburzenia pozostaje niejasny.

Pula utraconych komórek. Zjawisko utraty komórek w nowotworach jest znane od dawna i jest uwarunkowane trzema różnymi procesami: śmiercią komórek, przerzutami, dojrzewaniem i złuszczaniem komórek (bardziej charakterystycznym dla nowotworów przewodu pokarmowego i skóry). Jest oczywiste, że w przypadku większości nowotworów głównym mechanizmem utraty komórek jest śmierć komórki. W nowotworach może przebiegać dwojako: 1) w obecności strefy martwicy komórki na granicy tej strefy w sposób ciągły obumierają, co prowadzi do zwiększenia ilości materiału martwiczego; 2) śmierć izolowanych komórek z dala od strefy martwicy. Cztery główne mechanizmy mogą prowadzić do śmierci komórki:

1) defekty wewnętrzne komórek nowotworowych, tj. defekty DNA komórkowego;

2) dojrzewanie komórek w wyniku zachowania w nowotworach procesu charakterystycznego dla normalnych tkanek; 3) niedobór dopływu krwi, który pojawia się na skutek opóźnienia wzrostu naczyń w stosunku do wzrostu nowotworu (najważniejszy mechanizm śmierci komórek w nowotworach); 4) zniszczenie immunologiczne komórek nowotworowych.

Stan powyższych pul komórek tworzących guz determinuje progresję nowotworu. Prawa tej progresji nowotworu zostały sformułowane w 1949 roku przez L. Fouldsa w formie sześciu zasad rozwoju nieodwracalnych zmian jakościowych w nowotworze, prowadzących do nagromadzenia się nowotworu (złośliwości).

Zasada nr 1. Guzy powstają niezależnie od siebie (procesy nowotworowe zachodzą niezależnie od siebie w różnych nowotworach u tego samego zwierzęcia).

Zasada 2. Progresja w danym nowotworze nie zależy od dynamiki procesu w innych nowotworach tego samego organizmu.

Zasada 3. Procesy złośliwości nie zależą od wzrostu nowotworów

Uwagi:

a) podczas początkowej manifestacji guz może znajdować się w różnych stadiach złośliwości; b) nieodwracalne zmiany jakościowe zachodzące w

nowotwory, nie zależą od wielkości guza.

Zasada 4. Progresja nowotworu może następować stopniowo lub z przerwami i nagle.

Zasada 5. Progresja nowotworu (lub zmiany właściwości nowotworu) zachodzi w jednym (alternatywnym) kierunku.

Zasada 6. Progresja nowotworu nie zawsze osiąga punkt końcowy w ciągu życia żywiciela.

Z powyższego wynika, że ​​progresja nowotworu jest związana z ciągłym podziałem komórek nowotworowych w procesie

Powoduje to pojawienie się komórek, które różnią się swoimi właściwościami od pierwotnych komórek nowotworowych. Przede wszystkim dotyczy to zmian biochemicznych w komórce nowotworowej: w nowotworze powstają nie tyle nowe reakcje lub procesy biochemiczne, ile raczej zmiana stosunku procesów zachodzących w komórkach normalnej, niezmienionej tkanki.

W komórkach nowotworowych obserwuje się osłabienie procesów oddychania (według Otto Warburga, 1955, upośledzenie oddychania jest podstawą transformacji nowotworowej komórki). Deficyt energii wynikający ze zmniejszonego oddychania zmusza komórkę do uzupełnienia strat energii. Prowadzi to do aktywacji glikolizy tlenowej i beztlenowej. Przyczynami wzrostu intensywności glikolizy jest wzrost aktywności heksokinazy i brak cytoplazmatycznej dehydrogenazy glicerofosforanowej. Uważa się, że około 50% zapotrzebowania energetycznego komórek nowotworowych pokrywane jest w procesie glikolizy. Tworzenie się produktów glikolizy (kwasu mlekowego) w tkance nowotworowej powoduje kwasicę. Rozkład glukozy w komórce zachodzi również na szlaku pentozofosforanowym. Reakcje oksydacyjne zachodzące w komórce powodują rozkład kwasów tłuszczowych i aminokwasów. W nowotworze aktywność enzymów anabolicznych metabolizmu kwasów nukleinowych gwałtownie wzrasta, co wskazuje na wzrost ich syntezy.

Większość komórek nowotworowych namnaża się. Ze względu na zwiększoną proliferację komórek wzrasta synteza białek. Jednakże w komórce nowotworowej, oprócz zwykłych białek komórkowych, zaczynają być syntetyzowane nowe białka, których nie ma w normalnej pierwotnej tkance, co jest konsekwencją odróżnicowanie komórki nowotworowe opuściły swoje właściwości i zaczynają zbliżać się do komórek embrionalnych i komórek prekursorowych. Białka specyficzne dla nowotworu są podobne do białek embrionalnych. Ich oznaczenie jest istotne dla wczesnej diagnostyki nowotworów złośliwych. Jako przykład możemy przytoczyć wyróżnionego Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelew jest fetoproteiną, która nie jest wykrywana w surowicy krwi zdrowych dorosłych, ale z dużą regularnością występuje w niektórych postaciach raka wątroby, a także w przypadku nadmiernej regeneracji wątroby w stanach jej uszkodzenia. Skuteczność proponowanej przez nich reakcji została potwierdzona badaniami przeprowadzonymi przez WHO. Kolejne białko wyizolowane przez Yu.S. Tataryna jest trofoblastyczną 1-glikoproteiną, której wzrost syntezy obserwuje się w nowotworach i ciąży. Oznaczenie białek rakowo-płodowych ma ogromne znaczenie diagnostyczne.

kov o różnej masie cząsteczkowej, antygenie rakowo-płodowym itp.

Jednocześnie naruszenie struktury DNA prowadzi do tego, że komórka traci zdolność do syntezy niektórych białek, które syntetyzowała w normalnych warunkach. A ponieważ enzymy są białkami, komórka traci szereg specyficznych enzymów, a w konsekwencji szereg specyficznych funkcji. To z kolei prowadzi do wyrównania lub wyrównania spektrum enzymatycznego różnych komórek tworzących guz. Komórki nowotworowe mają stosunkowo jednolite spektrum enzymów, co jest odzwierciedleniem ich odróżnicowania.

Można zidentyfikować szereg właściwości specyficznych dla nowotworów i ich komórek składowych.

1. Niekontrolowana proliferacja komórek. Ta właściwość jest integralną cechą każdego nowotworu. Guz rozwija się kosztem zasobów organizmu i przy bezpośrednim udziale czynników humoralnych organizm gospodarza, ale ten wzrost nie jest spowodowany ani uwarunkowany jego potrzebami; wręcz przeciwnie, rozwój nowotworu nie tylko nie utrzymuje homeostazy organizmu, ale ma także stałą tendencję do jej zakłócania. Oznacza to, że przez niekontrolowany wzrost rozumie się wzrost nie determinowany potrzebami organizmu. Jednocześnie lokalne i ogólnoustrojowe czynniki ograniczające mogą wpływać na guz jako całość, spowalniać tempo wzrostu i determinować liczbę proliferujących w nim komórek. Spowolnienie wzrostu guza może również wystąpić na drodze narastającego niszczenia komórek nowotworowych (jak na przykład w wątrobiakach myszy i szczurów, które tracą do 90% podzielonych komórek podczas każdego cyklu mitotycznego). Dziś nie mamy już prawa zabierać głosu, tak jak mieli to nasi poprzednicy 10–20 lat temu, że komórki nowotworowe w ogóle nie są wrażliwe na bodźce i wpływy regulacyjne. Dlatego do niedawna uważano, że komórki nowotworowe całkowicie tracą zdolność do ulegania inhibicji kontaktowej, czyli tzw. nie reagują na powstrzymujący podziały wpływ sąsiednich komórek (dzieląca się komórka w kontakcie z sąsiednią komórką w normalnych warunkach przestaje się dzielić). Okazało się, że komórka nowotworowa w dalszym ciągu zachowuje zdolność do ulegania inhibicji kontaktowej, jedynie efekt występuje w przypadku, gdy stężenie komórek jest wyższe niż normalnie i gdy komórka nowotworowa wchodzi w kontakt z komórkami prawidłowymi.

Komórka nowotworowa podlega także działaniu hamującemu proliferację inhibitorów proliferacji wytwarzanych przez dojrzałe komórki (na przykład cytokiny i regulatory niskocząsteczkowe). Wpływają na wzrost guza i cAMP, cGMP, prostaglandyny: cGMP

stymuluje proliferację komórek, a cAMP ją hamuje. W guzie równowaga przesuwa się w stronę cGMP. Prostaglandyny wpływają na proliferację komórek nowotworowych poprzez zmianę stężenia cyklicznych nukleotydów w komórce. Wreszcie na wzrost guza mogą wpływać czynniki wzrostu w surowicy, zwane poetyną, różnymi metabolitami dostarczanymi do guza przez krew.

Na proliferację komórek nowotworowych duży wpływ mają komórki i substancja międzykomórkowa, które stanowią podstawę „mikrośrodowiska” guza. Tak więc guz, który rośnie powoli w jednym miejscu ciała, po przeszczepieniu w inne miejsce, zaczyna szybko rosnąć. Na przykład łagodny brodawczak Shoupa u królika po przeszczepieniu temu samemu zwierzęciu, ale w inne części ciała (mięśnie, wątroba, śledziona, żołądek, pod skórą), przekształca się w wysoce złośliwy nowotwór, który naciekając i niszcząc sąsiadujące tkanki, w krótkim czasie prowadzi do śmierci organizmu.

W patologii człowieka występują etapy, w których komórki błony śluzowej dostają się do przełyku i zakorzeniają się w nim. Taka „dystopijna” tkanka ma tendencję do tworzenia nowotworów.

Komórki nowotworowe tracą natomiast górną „limit” liczby swoich podziałów (tzw. limit Highflicka). Normalne komórki dzielą się do pewnego maksymalnego limitu (u ssaków w warunkach hodowli komórkowej - do 30–50 podziałów), po czym umierają. Komórki nowotworowe nabywają zdolność do nieskończonych podziałów. Efektem tego zjawiska jest unieśmiertelnienie („nieśmiertelność”) danego klonu komórkowego (przy ograniczonej długości życia każdej pojedynczej komórki wchodzącej w jego skład).

Dlatego nieuregulowany wzrost należy uznać za podstawową cechę każdego nowotworu, natomiast wszystkie poniższe cechy, które zostaną omówione, mają charakter wtórny – wynikają z progresji nowotworu.

2. Anaplazja (od greckiego ana - odwrotność, przeciwieństwo i plasis - tworzenie), kataplazja. Wielu autorów uważa, że ​​charakterystyczną cechą nowotworu złośliwego jest anaplazja, czyli spadek poziomu zróżnicowania tkanki (cech morfologicznych i biochemicznych) po jej transformacji nowotworowej. Komórki nowotworowe tracą charakterystyczną dla normalnych komórek zdolność tworzenia określonych struktur tkankowych i wytwarzania określonych substancji. Kataplazja jest zjawiskiem złożonym i nie da się jej wytłumaczyć jedynie zachowaniem cech niedojrzałości odpowiadających etapowi ontogenezy komórki, w którym została ona wyprzedzona przez transformację nieplastyczną. Proces ten wpływa na nowotwór

komórek w różnym stopniu, co często skutkuje komórkami, które nie mają odpowiedników w normalnej tkance. W takich komórkach występuje mozaika zachowanych i utraconych cech komórek o danym poziomie dojrzałości.

3. Atypia. Anaplazja wiąże się z atypizmem (od greckiego a - zaprzeczenie i literówki - wzorowy, typowy) komórek nowotworowych. Istnieje kilka rodzajów atypii.

Rozmnażanie nietypowe, spowodowane wspomnianym wcześniej nieuregulowanym wzrostem komórek i utratą górnej granicy lub „limitu” liczby ich podziałów.

Atypia różnicowania objawiająca się częściowym lub całkowitym zahamowaniem dojrzewania komórek.

Atypia morfologiczna, która jest podzielona na komórkową i tkankową. W komórkach złośliwych występuje znaczna zmienność w wielkości i kształcie komórek, wielkości i liczbie poszczególnych organelli komórkowych, zawartości DNA w komórkach, kształcie

I liczba chromosomów. W nowotworach złośliwych wraz z atypią komórkową występuje atypizm tkankowy, który wyraża się tym, że w porównaniu z tkankami prawidłowymi nowotwory złośliwe mają inny kształt i wielkość struktur tkankowych. Na przykład wielkość i kształt komórek gruczołowych w nowotworach gruczolakoraka tkanki gruczołowej znacznie różnią się od pierwotnych normalnych tkanek. Atypizm tkankowy bez atypizmu komórkowego jest charakterystyczny tylko dla guzów łagodnych.

Atypia metaboliczna i energetyczna, która obejmuje: intensywną syntezę onkoprotein („białka wytwarzające nowotwór” lub „nowotworowe”); zmniejszona synteza i zawartość histonów (białek supresorowych transkrypcji); wykształcenie nie charakterystyczne dla dojrzałego człowieka

komórki białek embrionalnych (w tym fetoproteiny); zmiana metody resyntezy ATP; pojawienie się „pułapek” substratowych, które objawiają się zwiększonym poborem i zużyciem glukozy do produkcji energii, aminokwasów do budowy cytoplazmy, cholesterolu do budowy błon komórkowych, a także -tokoferolu i innych przeciwutleniaczy do ochrony przed wolne rodniki i stabilizacja błon; zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego przekaźnika cAMP w komórce.

Atypia fizykochemiczna, która sprowadza się do wzrostu zawartości wody i jonów potasu w komórkach nowotworowych na tle spadku stężenia jonów wapnia i magnezu. Jednocześnie wzrost zawartości wody ułatwia dyfuzję substratów metabolicznych

wewnątrz komórek i ich produktów na zewnątrz; spadek zawartości Ca2+ zmniejsza adhezję międzykomórkową, a wzrost stężenia K+ zapobiega rozwojowi kwasicy wewnątrzkomórkowej, spowodowanej wzmożoną glikolizą i gromadzeniem się kwasu mlekowego w obwodowej, rosnącej strefie guza, gdyż następuje intensywne uwalnianie K+ i białka z rozkładających się struktur.

Atypia funkcjonalna, charakteryzująca się całkowitą lub częściową utratą zdolności komórek nowotworowych do wytwarzania określonych produktów (hormonów, wydzielin, włókien); lub niewystarczający, niewłaściwy wzrost tej produkcji (na przykład wzrost syntezy insuliny przez insulinoma, guz z komórek wysp trzustkowych Langerhansa); lub „wypaczenie” odnotowanej funkcji (synteza przez komórki nowotworowe raka piersi hormonu tarczycy - kalciotoniny lub synteza przez komórki nowotworowe raka płuc hormonów przedniego płata przysadki mózgowej - hormonu adrenokortykotropowego, hormonu antydiuretycznego itp.) . Atypizm funkcjonalny jest zwykle kojarzony z atypizmem biochemicznym.

Atypizm antygenowy, który objawia się uproszczeniem antygenowym lub odwrotnie, pojawieniem się nowych antygenów. W pierwszym przypadku dochodzi do utraty przez komórki nowotworowe antygenów obecnych w pierwotnych prawidłowych komórkach (na przykład utrata przez hepatocyty nowotworowe antygenu h wątroby specyficznego dla narządu), a w

drugim jest pojawienie się nowych antygenów (na przykład -fetoproteiny).

Nietypowa „interakcja” komórek nowotworowych z organizmem, która polega na tym, że komórki nie uczestniczą w skoordynowanej, wzajemnie powiązanej działalności narządów i tkanek organizmu, a wręcz przeciwnie, naruszają tę harmonię. Na przykład połączenie immunosupresji, zmniejszenia oporności przeciwnowotworowej i wzmożenia wzrostu nowotworu przez układ odpornościowy prowadzi do „ucieczki” komórek nowotworowych spod układu nadzoru immunologicznego. Wydzielanie hormonów i innych substancji biologicznie czynnych przez komórki nowotworowe, pozbawienie organizmu niezbędnych aminokwasów, przeciwutleniaczy, efekt stresu nowotworu itp. pogorszyć sytuację.

4. Inwazyjność i destrukcyjny rozwój. Cechą charakterystyczną wszystkich nowotworów jest zdolność komórek nowotworowych do wrastania (inwazyjność) w otaczające zdrowe tkanki (rozrost destrukcyjny) i ich niszczenia. Guz indukuje wzrost tkanki łącznej, co prowadzi do powstania podścieliska nowotworowego, swego rodzaju „macierzy”, bez której rozwój nowotworu nie jest możliwy. Nowe komórki

kąpiel tkanki łącznej pobudza z kolei proliferację komórek nowotworowych, które w nią wrastają, uwalniając pewne substancje biologicznie czynne. Właściwości inwazyjności, ściśle rzecz biorąc, są niespecyficzne dla nowotworów złośliwych. Podobne procesy można zaobserwować podczas normalnych reakcji zapalnych.

Naciekający wzrost guza prowadzi do zniszczenia prawidłowej tkanki sąsiadującej z guzem. Jego mechanizm związany jest z uwalnianiem enzymów proteolitycznych (kolagenazy, katepsyny B itp.), uwalnianiem substancji toksycznych i konkurowaniem z normalnymi komórkami o energię i tworzywa sztuczne (w szczególności glukozę).

5. Nieprawidłowości chromosomalne. Często występują w komórkach nowotworowych i mogą stanowić jeden z mechanizmów progresji nowotworu.

6. Przerzut(z greckiego meta – środek, statis – pozycja). Główną cechą nowotworów złośliwych jest rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych poprzez oddzielenie od głównego ogniska. Zwykle aktywność komórki nowotworowej nie kończy się na guzie pierwotnym, prędzej czy później komórki nowotworowe migrują ze zwartej masy guza pierwotnego, są transportowane przez krew lub limfę i osadzają się gdzieś w węźle chłonnym lub innej tkance. Powodów migracji jest wiele.

Ważnym powodem rozproszenia jest po prostu brak miejsca (przeludnienie prowadzi do migracji): ciśnienie wewnętrzne w guzie pierwotnym stale rośnie, aż komórki zaczną się z niego wypychać.

Komórki wchodzące w mitozę stają się zaokrąglone i w dużej mierze tracą połączenia z otaczającymi komórkami, częściowo z powodu zakłócenia normalnej ekspresji cząsteczek adhezyjnych komórek. Ponieważ w nowotworze znaczna liczba komórek dzieli się jednocześnie, ich kontakty na danym niewielkim obszarze ulegają osłabieniu i komórki takie mogą łatwiej wypadać z masy całkowitej niż normalne.

W miarę postępu komórki nowotworowe zyskują coraz większą zdolność do autonomicznego wzrostu, co powoduje, że oddzielają się od guza.

Wyróżnia się następujące drogi przerzutów: limfogenną, krwiopochodną, ​​krwiochłonną, „jamową” (przenoszenie komórek nowotworowych przez płyny znajdujące się w jamach ciała, np. płyn mózgowo-rdzeniowy), implantację (bezpośrednie przejście komórek nowotworowych z powierzchni guza do powierzchni tkanki lub narządu).

To, czy guz spowoduje przerzuty, a jeśli tak, to kiedy, zależy od właściwości komórek nowotworowych i ich bezpośredniego otoczenia. Jednakże organizm gospodarza odgrywa znaczącą rolę w określeniu, dokąd uwolniona komórka będzie migrować, gdzie się osiedli i kiedy utworzy dojrzały guz. Klinicyści i eksperymentatorzy od dawna zauważyli, że przerzuty w organizmie rozprzestrzeniają się nierównomiernie, najwyraźniej preferując określone tkanki. Tym samym śledziona prawie zawsze unika tego losu, podczas gdy wątroba, płuca i węzły chłonne są ulubionymi miejscami osiedlania się komórek przerzutowych. Upodobanie niektórych komórek nowotworowych do określonych narządów czasami osiąga skrajny wyraz. Na przykład opisano czerniaka myszy ze szczególnym powinowactwem do tkanki płucnej. Kiedy taki czerniak przeszczepiono myszy, której wcześniej wszczepiono tkankę płuc łapy, czerniak rósł tylko w tkance płuc, zarówno w obszarze implantu, jak i w normalnym płucu zwierzęcia.

W niektórych przypadkach przerzuty nowotworowe rozpoczynają się tak wcześnie i przy takim guzie pierwotnym, że wyprzedzają swój wzrost i wszystkie objawy choroby są spowodowane przerzutami. Nawet podczas sekcji zwłok czasami niemożliwe jest wykrycie pierwotnego źródła przerzutów wśród wielu ognisk nowotworowych.

Sam fakt obecności komórek nowotworowych w naczyniach limfatycznych i krwionośnych nie przesądza o pojawieniu się przerzutów. Zdarza się, że na pewnym etapie choroby, najczęściej pod wpływem leczenia, znikają one z krwi i nie powstają przerzuty. Większość komórek nowotworowych krążących w łożysku naczyniowym obumiera po pewnym czasie. Kolejna część komórek obumiera pod wpływem przeciwciał, limfocytów i makrofagów. I tylko najmniejsza część z nich znajduje sprzyjające warunki do istnienia i rozmnażania.

Rozróżnia się przerzuty wewnątrznarządowe, regionalne i odległe. Przerzuty wewnątrznarządowe to komórki nowotworowe, które oddzieliły się, zadomowiły się w tkankach tego samego narządu, w którym rósł guz, i uległy wtórnemu wzrostowi. Najczęściej takie przerzuty występują drogą limfogenną. Przerzuty regionalne to te, które znajdują się w węzłach chłonnych w pobliżu narządu, w którym rozrósł się guz. W początkowej fazie wzrostu nowotworu węzły chłonne reagują narastającym rozrostem tkanki limfatycznej i elementów komórek siatkowatych. W miarę rozwoju procesu nowotworowego uczulone komórki limfatyczne migrują z regionalnych węzłów chłonnych do bardziej odległych.

Wraz z rozwojem przerzutów w węzłach chłonnych zmniejszają się w nich procesy proliferacyjne i hiperplastyczne, następuje zwyrodnienie elementów komórkowych węzła chłonnego i proliferacja komórek nowotworowych. Węzły chłonne stają się powiększone. Odległe przerzuty świadczą o rozsiewie lub uogólnieniu procesu nowotworowego i nie podlegają radykalnemu działaniu terapeutycznemu.

7. Nawrót(z łac. recedivas - powrót; ponowny rozwój choroby). Polega na: a) niecałkowitym usunięciu komórek nowotworowych w trakcie leczenia, b) wszczepieniu komórek nowotworowych do otaczającej tkanki prawidłowej, c) przeniesieniu onkogenów do komórek prawidłowych.

Wymienione właściwości nowotworów determinują charakterystykę wzrostu nowotworu i przebieg choroby nowotworowej. W klinice zwyczajowo rozróżnia się dwa rodzaje wzrostu nowotworu: łagodny i złośliwy, które mają następujące właściwości.

Dla łagodny wzrost Charakteryzuje się zazwyczaj powolnym wzrostem guza z ekspansją tkanki, brakiem przerzutów, zachowaniem struktury pierwotnej tkanki, niską aktywnością mitotyczną komórek i przewagą atypii tkankowej.

Dla złośliwy wzrost Charakteryzuje się zazwyczaj szybkim wzrostem z niszczeniem tkanki pierwotnej i głęboką penetracją do otaczających tkanek, częstymi przerzutami, znaczną utratą struktury tkanki pierwotnej, wysoką aktywnością mitotyczną i amitotyczną komórek oraz przewagą atypii komórkowej.

Proste zestawienie cech wzrostu łagodnego i złośliwego wskazuje na konwencjonalność takiego podziału nowotworów. Guz charakteryzujący się łagodnym wzrostem i zlokalizowany w ważnych narządach stwarza nie mniejsze, jeśli nie większe zagrożenie dla organizmu, niż nowotwór złośliwy zlokalizowany z dala od ważnych narządów. Ponadto nowotwory łagodne, zwłaszcza pochodzenia nabłonkowego, mogą stać się złośliwe. Często możliwe jest prześledzenie złośliwości łagodnych narośli u ludzi.

Z punktu widzenia mechanizmów progresji nowotworu etapem tej progresji jest wzrost łagodny (tj. guz łagodny). Nie można argumentować, że guz łagodny we wszystkich przypadkach służy jako obowiązkowy etap rozwoju nowotworu złośliwego, ale niewątpliwy fakt, że często tak się dzieje, uzasadnia koncepcję łagodnego guza jako jednej z początkowych faz progresji. Wiadomo, że nowotwory

przez całe życie organizmu nie stają się złośliwe. Są to z reguły nowotwory bardzo wolno rosnące i niewykluczone, że ich złośliwość wymaga czasu przekraczającego przewidywaną długość życia organizmu.

Zasady klasyfikacji nowotworów

Zgodnie z przebiegiem klinicznym wszystkie nowotwory dzielą się na łagodne i złośliwe.

Zgodnie z zasadą histogenetyczną, która polega na ustaleniu, czy guz należy do określonego tkankowego źródła rozwoju, wyróżnia się nowotwory:

tkanka nabłonkowa;

tkanka łączna;

tkanka mięśniowa;

tkanka tworząca melaninę;

układ nerwowy i opony mózgowe;

układy krwionośne;

potworniaki.

Zgodnie z zasadą histologiczną, która opiera się na nasileniu atypii, wyróżnia się guzy dojrzałe (z przewagą atypii tkankowej) i niedojrzałe (z przewagą atypii komórkowej).

W oparciu o zasadę onkologiczną nowotwory charakteryzują się według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób.

W zależności od częstości występowania procesu uwzględnia się cechy zmiany pierwotnej, przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe. Stosowany jest międzynarodowy system TNM, gdzie T (guz)

– charakterystyka guza, N (guzek) – obecność przerzutów w węzłach chłonnych, M (przerzut) – obecność przerzutów odległych.

Układ odpornościowy i wzrost nowotworu

Komórki nowotworowe zmieniają swój skład antygenowy, co zostało wielokrotnie wykazane (w szczególności w pracach akademika L.A. Zilbera, który w latach 50. XX wieku założył pierwsze w naszym kraju laboratorium naukowe immunologii nowotworów). W związku z tym w procesie tym nieuchronnie musi brać udział układ odpornościowy, którego jedną z najważniejszych funkcji jest cenzura, tj. identyfikacja i niszczenie „obcych” w organizmie. Komórki nowotworowe, które zmieniły swój skład antygenowy, reprezentują to „obce”, które należy zniszczyć

nu. Transformacja nowotworu zachodzi stale i stosunkowo często przez całe życie, ale mechanizmy immunologiczne eliminują lub hamują proliferację komórek nowotworowych.

Analiza immunohistochemiczna skrawków tkanek różnych nowotworów ludzkich i zwierzęcych pokazuje, że często są one naciekane przez komórki układu odpornościowego. Ustalono, że w obecności w guzie limfocytów T, komórek NK czy mieloidalnych komórek dendrytycznych rokowanie jest znacznie lepsze. Dla przykładu, pięcioletnie przeżycie u pacjentek z rakiem jajnika w przypadku wykrycia limfocytów T w guzie usuniętym podczas operacji wynosi 38%, a w przypadku braku nacieku guza przez limfocyty T wynosi jedynie 4,5%. U chorych na raka żołądka ten sam wskaźnik nacieku guza przez komórki NK lub komórki dendrytyczne wynosi odpowiednio 75% i 78%, a przy niskim nacieku tych komórek odpowiednio 50% i 43%.

Konwencjonalnie wyróżnia się dwie grupy mechanizmów odporności przeciwnowotworowej: odporność naturalną i rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Wiodącą rolę w mechanizmach naturalnej odporności odgrywają komórki NK, a także aktywowane makrofagi i granulocyty. Komórki te wykazują naturalną i zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową w stosunku do komórek nowotworowych. Ze względu na fakt, że przejaw tego efektu nie wymaga długotrwałego różnicowania i zależnej od antygenu proliferacji odpowiednich komórek, mechanizmy naturalnej odporności stanowią pierwszy szczebel obrony przeciwnowotworowej organizmu, ponieważ zawsze są w nim natychmiast zawarte .

Główną rolę w eliminacji komórek nowotworowych podczas rozwoju odpowiedzi immunologicznej odgrywają efektorowe limfocyty T, które stanowią drugi szczebel obrony. Należy podkreślić, że do rozwoju odpowiedzi immunologicznej, skutkującej wzrostem liczby cytotoksycznych limfocytów T (synonim: limfocyty T zabójcze) i efektorów T nadwrażliwości typu opóźnionego (synonim: aktywowany prozapalny Th1 limfocytów), trwa to od 4 do 12 dni. Dzieje się tak na skutek procesów aktywacji, proliferacji i różnicowania komórek odpowiednich klonów limfocytów T. Pomimo czasu trwania rozwoju odpowiedzi immunologicznej, to właśnie ta odpowiedź stanowi drugi szczebel obrony organizmu. Ten ostatni, ze względu na wysoką specyficzność receptorów rozpoznających antygen limfocytów T, znaczny wzrost (tysiące do setek tysięcy razy) liczby komórek odpowiednich klonów w wyniku proliferacji i różnicowania

cytowania poprzedników, znacznie bardziej selektywne i skuteczne. Przez analogię do obecnie działających systemów uzbrojenia armii różnych krajów, mechanizmy naturalnego oporu można porównać z armiami pancernymi, a efektorowe limfocyty T z wysoce precyzyjną bronią kosmiczną.

Wraz ze wzrostem liczby efektorowych limfocytów T i ich aktywacją w trakcie rozwoju odpowiedzi immunologicznej na antygeny nowotworowe, w wyniku oddziaływania limfocytów T i B, dochodzi do aktywacji klonalnej, proliferacji i różnicowania limfocytów B do komórek plazmatycznych wytwarzających pojawiają się przeciwciała. Te ostatnie w większości przypadków nie hamują wzrostu nowotworów, wręcz przeciwnie, mogą wzmagać ich wzrost (zjawisko wzmocnienia immunologicznego związane z „osłoną” antygenów nowotworowych). Jednocześnie przeciwciała mogą uczestniczyć w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Komórki nowotworowe z związanymi z nimi przeciwciałami IgG są rozpoznawane przez komórki NK poprzez receptor dla fragmentu Fc IgG (Fc RIII, CD16). W przypadku braku sygnału z receptora hamującego zabójcę (w przypadku jednoczesnego zmniejszenia ekspresji cząsteczek zgodności tkankowej klasy I przez komórki nowotworowe w wyniku ich transformacji), komórki NK dokonują lizy komórki docelowej pokrytej przeciwciałami. Zależna od przeciwciał cytotoksyczność komórkowa może również obejmować naturalne przeciwciała, które występują w organizmie w niskim mianie przed kontaktem z odpowiednim antygenem, tj. przed rozwinięciem się odpowiedzi immunologicznej. Tworzenie naturalnych przeciwciał jest konsekwencją samorzutnego różnicowania odpowiednich klonów limfocytów B.

Do rozwoju komórkowej odpowiedzi immunologicznej potrzebna jest pełna prezentacja peptydów antygenowych w kompleksie z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej I (dla cytotoksycznych limfocytów T) i klasy II (dla limfocytów Th1) oraz dodatkowych sygnałów kostymulujących (w szczególności sygnałów obejmujące CD80/CD86) są wymagane. Limfocyty T otrzymują ten zestaw sygnałów poprzez interakcję z profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygen (komórkami dendrytycznymi i makrofagami). Dlatego do rozwoju odpowiedzi immunologicznej konieczna jest infiltracja nowotworu nie tylko limfocytami T, ale także komórkami dendrytycznymi i NK. Aktywowane komórki NK dokonują lizy komórek nowotworowych, które wykazują ekspresję ligandów dla receptorów aktywujących komórki zabójcze i mają zmniejszoną ekspresję cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I (te ostatnie działają jako ligand dla receptorów hamujących komórki zabójcze). Aktywacja komórek NK prowadzi także do wydzielania IFN-, TNF-,

czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF), chemokiny. Z kolei te cytokiny aktywują komórki dendrytyczne, które migrują do regionalnych węzłów chłonnych i powodują rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Przy prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego prawdopodobieństwo przeżycia pojedynczych transformowanych komórek w organizmie jest bardzo niskie. Zwiększa się w niektórych wrodzonych niedoborach odporności związanych z dysfunkcją naturalnych efektorów odporności, ekspozycją na leki immunosupresyjne i starzeniem. Narażenie, które tłumi układ odpornościowy, sprzyja rozwojowi nowotworów i odwrotnie. Sam guz ma wyraźne działanie immunosupresyjne i ostro hamuje immunogenezę. Działanie to realizowane jest poprzez syntezę cytokin (IL-10, transformujący czynnik wzrostu-), mediatorów niskocząsteczkowych (prostaglandyn), aktywację limfocytów T regulatorowych CD4+ CD25+ FOXP3+. Możliwość bezpośredniego cytotoksycznego działania komórek nowotworowych na komórki układu odpornościowego została udowodniona eksperymentalnie. Biorąc powyższe pod uwagę, normalizacja funkcji układu odpornościowego w nowotworach jest niezbędnym elementem kompleksowego leczenia patogenetycznego.

Leczenie, w zależności od rodzaju nowotworu, jego wielkości, rozprzestrzenienia oraz obecności lub braku przerzutów, obejmuje operację, chemioterapię i radioterapię, które same w sobie mogą mieć działanie immunosupresyjne. Korektę funkcji układu odpornościowego immunomodulatorami należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu radioterapii i/lub chemioterapii (niebezpieczeństwo rozwinięcia się polekowej tolerancji immunologicznej na antygeny nowotworowe w wyniku zniszczenia przeciwnowotworowych klonów T- limfocytów, gdy ich proliferacja zostanie aktywowana przed podaniem cytostatyków). W przypadku braku późniejszej chemioterapii lub radioterapii zastosowanie immunomodulatorów we wczesnym okresie pooperacyjnym (na przykład limfotropowy szpik, imunofan, polioksydonium) może znacznie zmniejszyć liczbę powikłań pooperacyjnych.

Obecnie intensywnie rozwijane są podejścia do immunoterapii nowotworów. Badane są metody aktywnej immunoterapii swoistej (podawanie szczepionek z komórek nowotworowych, ich ekstraktów, oczyszczonych lub rekombinowanych antygenów nowotworowych); aktywna immunoterapia nieswoista (podawanie szczepionki BCG, szczepionki na bazie Corynebacterium parvum i innych mikroorganizmów w celu uzyskania efektu adiuwantowego i zmiany

Ministerstwo Edukacji Federacji Rosyjskiej

Uniwersytet Stanowy w Penzie

Instytut Medyczny

Oddział Chirurgii

Głowa Katedra Doktora Nauk Medycznych

„Systemowe reakcja zapalna»

Ukończył: student V roku

Sprawdził: dr hab., profesor nadzwyczajny

Penza

Plan

1. System komputerowego monitorowania funkcjonalnego w diagnostyce stanów „zagrażających” rozwojem zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej

2. Wnioski i analiza

Literatura

1. System komputerowego monitorowania funkcjonalnego w diagnostyce stanów „zagrażających” rozwojem zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej

Skuteczne leczenie zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i sepsy jako jednej z jej postaci powinno opierać się przede wszystkim na wczesnej diagnostyce. Z reguły leczenie stanów zaawansowanych, które uwidoczniły się w pełnym obrazie klinicznym, jest niestety nieskuteczne i prowadzi głównie do niekorzystnych wyników. Sytuacja ta jest od dawna dobrze znana praktykom, jednak metody wczesnego diagnozowania stanów „zagrażających” i zapobiegania im nadal nie mają praktycznego zastosowania. Strategia i taktyka wczesnej profilaktyki, czyli jacy pacjenci, jakie leki, w jakiej dawce i na jaki okres należy przepisać – o tym decyduje inaczej w każdej placówce medycznej, a najczęściej przez każdego mniej lub bardziej doświadczonego lekarza. Dlatego identyfikacja wczesnych, wręcz groźnych, objawów rozwoju powikłań jest zadaniem bardzo ważnym z praktycznego punktu widzenia.

Zastosowanie kryteriów funkcjonalnego komputerowego systemu monitorowania pozwala na identyfikację szeregu punktów dynamiki przebiegu klinicznego, które mogą decydować o określeniu głównych trendów rozwoju zdarzeń w okresie pourazowym. Jak już podkreślono w rozdziale czwartym, podczas charakterystyki patofizjologicznej zidentyfikowanych klastrów udało się zidentyfikować skupisko „nierównowagi metabolicznej”, w którym nadal nie ma widocznej dekompensacji funkcji życiowych, jednak najwyraźniej wszystkie przesłanki do to już powstaje.

Najważniejszym z nich jest postępujący beztlenowy charakter syntezy energii w organizmie, który jest wyjątkowo niekorzystny energetycznie (w porównaniu do tlenowego) i prowadzi do gromadzenia się produktów nieutlenionych. Zjawisko to, jak już wspomniano, opiera się na kilku mechanizmach. Najbardziej prawdopodobne jest blokowanie (przez endotoksyny) wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy energii zależnej od tlenu – cyklu kwasów trójkarboksylowych. Zastosowanie systemu monitorowania czynnościowego pozwala na możliwie najszybsze rozpoznanie objawów tego profilu patofizjologicznego.

Badanie z wykorzystaniem kryteriów funkcjonalnego komputerowego monitorowania obserwacji z rozwiniętym zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i posocznicą pozwoliło ustalić, że spośród 53 obserwacji za pomocą SIRS, w 43 (co odpowiada 81%) były one umiejscowione w „nierównowadze metabolicznej” strefa profilu – skupisko B (czyli odległość od środka danej obserwacji do środka skupienia B była w tym momencie minimalna). Zatem strefę, w której odległość do skupiska B jest minimalna, nawet przy braku klinicznych objawów SIRS, można uznać za rodzaj „strefy ryzyka” rozwoju tego zespołu. Można przypuszczać, że rozwój objawów klinicznych zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej następuje na tle zaburzeń metabolicznych charakterystycznych dla profilu patofizjologicznego „nierównowagi metabolicznej”. Stan pacjentów, jak pokazuje analiza kliniczna, charakteryzuje się niestabilnością głównych kryteriów patofizjologicznych i towarzyszy mu szybka dynamika badanych parametrów.

W takiej sytuacji szczególnie niezbędny staje się funkcjonalny, komputerowy system monitoringu. Skuteczność jego stosowania jasno wykazano na poniższym przykładzie klinicznym.

Ranny S., lat 17, 23 marca 1991 roku został przyjęty na oddział ratunkowy wojskowej kliniki chirurgii polowej 1 godzinę po otrzymaniu kilku ran postrzałowych. Po drodze zespół pogotowia ratunkowego podał dożylnie: poliglucynę – 400 ml, disol – 400 ml. siarczan atropiny - 0,7 ml, prednizolon 90 mg. kalipsol - 100 mg.

Wstępne badanie wykazało ranę penetrującą z uszkodzeniem narządów jamy brzusznej i utrzymującym się krwawieniem wewnątrzbrzusznym. Podczas laparotomii w trybie nagłym w jamie brzusznej stwierdzono do 500 ml krwi z dużą ilością treści kałowej, pętle jelitowe były przekrwione. Podczas oględzin narządów jamy brzusznej, rana przelotowa i penetrująca esicy, okrężnicy poprzecznej, wielokrotne rany penetrujące jelita czczego (pięć ran na powierzchni 10 cm), rana penetrująca i penetrująca antrum żołądka, rana przelotowa prawego płata wątroby, rana przelotowa pęcherzyka żółciowego i kopuły przepony.

Zaszyto rany poprzecznej okrężnicy i żołądka, wycięto odcinek jelita czczego z zespoleniem koniec do końca, wykonano cholecystostomię oraz zaszyto rany wątroby i kopuły przepony. Fragment esicy z dziurami po kulach jest odsłonięty w lewym obszarze biodrowym w postaci nienaturalnego odbytu z podwójną lufą. W celu odbarczenia okrężnicy poprzecznej wykonano cekostomię. Jelito cienkie zaintubowano sondą nosowo-żołądkową.

Rozpoznanie pooperacyjne sformułowano następująco: „ Liczne połączone ślepe rany postrzałowe miednicy, brzucha, klatki piersiowej, kończyny górnej lewej. Rana postrzałowa lewego przedramienia, ślepa rana postrzałowa klatki piersiowej i jamy brzusznej z uszkodzeniem wątroby, pęcherzyka żółciowego, żołądka, jelita czczego, okrężnicy poprzecznej i esicy, kopuły przepony. Utrzymujące się krwawienie do jamy brzusznej, rozsiane zapalenie otrzewnej w kale, faza reaktywna. Zatrucie alkoholem. Wstrząs pourazowy I stopnia.”

Po zakończeniu operacji, która trwała sześć godzin, ze względu na niestabilny stan poszkodowanego podczas zabiegu operacyjnego, wykonano przełyk, torakoskopię i perikardiocentezę. Pocisk został usunięty z jamy osierdzia. Łącznie pacjent przebywał w znieczuleniu na sali operacyjnej przez 12 godzin. Aby zapobiec zakażeniu rany, wstrzykiwano rannemu roztwór metragilu 100 ml 2 razy dziennie i soli sodowej ampicyliny 1 milion jednostek. 4 razy dziennie dożylnie. Biorąc pod uwagę tak poważny uraz - ISS=36. przeprowadzono sztuczną wentylację płuc aparatem „Phase-5”, kontynuowano intensywną terapię obejmującą wlewy, transfuzje krwi, leczenie objawowe, glikozydy nasercowe, preparaty kamforowe, kortykosteroidy.

25,03,91 g następnego dnia po przeniesieniu na oddział intensywnej terapii pacjentkę poddano badaniom w zakresie kryteriów SFCM, które następnie wykonywano codziennie aż do zakończenia ostrego okresu. Liczby wskazują kolejność badań, a w nawiasach podano te skupienia, do których odległość w momencie badania była minimalna. W trzech punktach - 3, 4, 5 - wskazane są dni badania i godzina.

2. Wnioski i analiza

Analiza przedstawionej trajektorii wskazuje, że w chwili pierwszych badań ranny mężczyzna znajdował się w stanie jak najbardziej zbliżonym do profilu wartości kontrolnych – w odległości do R=3,95.

Ocena parametrów hemodynamicznych: stabilne ciśnienie krwi w granicach 120/60 - 120/80 mm Hg. Sztuka. Tętno wynosiło 114 uderzeń/min, częstość oddechów 25–30 na minutę. Ogólne kliniczne badanie krwi: Hb - 130 g/l. erytrocyty - 4,7-10 12 k/l. hematokryt - 0,46 l/l. leukocyty - 7,2-10 4 k/l. dźgnięcie - 30%. wskaźnik leukocytów zatrucia - 7,3. temperatura ciała przez cały okres obserwacji utrzymywała się w granicach 36,2-36,7”C.

Notabene, zgodnie z ustaleniami „konferencji pojednawczej”, w tej sytuacji możliwe było postawienie diagnozy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, jednak uważamy, że w przypadku urazów mieszanych do takiej diagnozy wymagane jest połączenie wszystkie cztery kryteria. Podejście to wynika z faktu, że w przypadku poważnych obrażeń konieczna jest ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna, będąca składnikiem normalnej reakcji organizmu. Kiedy jednak pojawi się cały jej szczegółowy obraz, proces ten prawdopodobnie przechodzi od fizjologicznego do patologicznego.

Analiza parametrów biochemicznych wykazała, że ​​prawie wszystkie parametry pozostały w granicach normy (nieznacznie wzrosła aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej). Całkowita objętość wlewu wyniosła 4,320 ml. Dzienna diureza bez stosowania leków moczopędnych wynosi 2,2 l. Od pierwszego dnia po urazie, aby zapobiec rozwojowi zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, pacjent zaczął przyjmować leki przeciwzakrzepowe – heparynę i trental. W celu leczenia zapalenia otrzewnej i zapobiegania jego postępowi wykonano drenaż przewodu limfatycznego w pierwszej przestrzeni międzypalcowej na grzbiecie stopy i włączono przednią terapię endolimfatyczną obejmującą heparynę, metrogil i ampicylinę.

Minimalną odległość do profilu R (profilu wartości prawidłowych) w tym okresie można interpretować jako wynik skomplikowanych wysiłków chirurgów i resuscytatorów mających na celu ustabilizowanie stanu rannego, który nie pozwolił na procesy patologiczne, które pojawiły się w czasie uraz w pełni się rozwinie - zapalenie otrzewnej, ostra niewydolność oddechowa i serca. Jednocześnie najwyraźniej jest za wcześnie, aby uważać, że wszystkie trudności okresu pourazowego mamy już za sobą, o czym świadczy wysoki wynik APACNE II wynoszący 10.

W drugiej dobie po urazie stwierdza się gwałtowny wzrost czynności serca wraz ze wzrostem produktywności jednorazowej (LVSR_I = 98,85 g/m 2) i minutowej (SI = 6,15 d/(min-m 2)), co jest tak charakterystyczne dla hiperdynamicznego wzorca reakcji na stres. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że już drugiego dnia nastąpił rozwój tej samej reakcji stresowej, która powinna towarzyszyć urazowi. Z wyników badań wynika, że ​​obserwuje się nieznaczne zmniejszenie nasilenia przesunięcia wzoru leukocytów w lewo – liczba leukocytów pasmowych zmniejszyła się do 209g. poziom wskaźnika zatrucia leukocytów obniżył się do 5,2. następuje spadek integralnego wskaźnika oceny ciężkości stanu - w skali APACHE II wynosi on 1 punkt. Tom terapia infuzyjna zaplanowano w ilości 2800 ml. Jednakże o godzinie 15, na tle terapii infuzyjnej, odnotowano wzrost temperatury ciała do 38,8 C. W związku z tym (hipertermię uznano za reakcję na przetoczenie medium infuzyjnego) zdecydowano o odmowie dalszej Podczas badania RTG w dniu 26 marca 1991 roku u pacjenta stwierdzono „obecność płynu w lewej jamie opłucnej”. Na tym tle od godziny 7 rano 27 marca u pacjenta wystąpił wzrost ciśnienia krwi z 130 do 160 mm Hg Ocena wyników kontroli laboratoryjnej o godzinie 10.00 wykazała, że ​​pozycja profilu patofizjologicznego (w systemie kryteriów FCM) rannego w tym momencie przesunęła się w stosunku do godziny 10.00 w dniu 26 marca 1991 r. z powodu gwałtownego wzrostu zaburzeń metabolicznych do strefy najbliższej profilowi ​​„nierównowagi metabolicznej”. krew żylna, gradient tętniczo-żylnego tlenu uległ zmniejszeniu.

Wyślij swoją dobrą pracę do bazy wiedzy jest prosta. Skorzystaj z poniższego formularza

Studenci, doktoranci, młodzi naukowcy, którzy wykorzystują bazę wiedzy w swoich studiach i pracy, będą Państwu bardzo wdzięczni.

Opublikowano na http://www.allbest.ru/

Praca pisemna

Zogólnoustrojowa reakcja zapalna.Posocznica

Wstęp

Terminu „sepsa” w znaczeniu zbliżonym do dzisiejszego po raz pierwszy użył Hipoktus ponad dwa tysiące lat temu. Termin ten pierwotnie oznaczał proces rozkładu tkanki, któremu nieuchronnie towarzyszy gnicie, choroba i śmierć.

Odkrycia Louisa Pasteura, jednego z twórców mikrobiologii i immunologii, odegrały decydującą rolę w przejściu od doświadczenia empirycznego do podejścia naukowego w badaniu zakażeń chirurgicznych. Od tego czasu zaczęto rozpatrywać problem etiologii i patogenezy zakażeń chirurgicznych i sepsy z punktu widzenia związku makro- i mikroorganizmów.

W pracach wybitnego rosyjskiego patologa I.V. Davydovsky jasno sformułował ideę wiodącej roli reaktywności makroorganizmu w patogenezie sepsy. Był to oczywiście krok postępowy, ukierunkowujący klinicystów na racjonalną terapię, mającą z jednej strony na celu eliminację patogenu, a z drugiej – skorygowanie dysfunkcji narządów i układów makroorganizmu.

1. NowoczesnyDane o stanie zapalnym

Przez stan zapalny należy rozumieć uniwersalną, zdeterminowaną filogenetycznie reakcję organizmu na uszkodzenie.

Zapalenie ma charakter adaptacyjny, wywołany reakcją mechanizmów obronnych organizmu na miejscowe uszkodzenia. Klasyczne objawy miejscowego stanu zapalnego – przekrwienie, miejscowy wzrost temperatury, obrzęk, ból – wiążą się z:

· Morfofunkcjonalna restrukturyzacja komórek śródbłonka żyłek pokapilarnych,

krzepnięcie krwi w żyłkach zakapilarnych,

adhezja i przezśródbłonkowa migracja leukocytów,

aktywacja dopełniacza

· kininogeneza,

rozszerzenie tętniczek,

· degranulacja komórek tucznych.

Szczególne miejsce wśród mediatorów stanu zapalnego zajmuje sieć cytokin,

Kontrolowanie procesów reaktywności immunologicznej i zapalnej

Głównymi producentami cytokin są limfocyty T i aktywowane makrofagi, a także w różnym stopniu inne typy leukocytów, komórki śródbłonka żyłek postkapilarnych, płytki krwi i różnego rodzaju komórki zrębowe. Cytokiny działają przede wszystkim w miejscu zapalenia oraz w odpowiadających na nie narządach limfatycznych, ostatecznie pełniąc szereg funkcji ochronnych.

Mediatory w małych ilościach mogą aktywować makrofagi i płytki krwi, stymulować uwalnianie cząsteczek adhezyjnych ze śródbłonka i produkcję hormonu wzrostu.

Rozwijająca się reakcja ostrej fazy jest kontrolowana przez mediatory prozapalne interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a także ich endogennych antagonistów, takich jak IL-4, IL-10, IL-13, rozpuszczalne receptory dla TNF, zwanych mediatorami przeciwzapalnymi. W normalnych warunkach, utrzymując równowagę w relacji pomiędzy mediatorami pro- i przeciwzapalnymi, powstają warunki do gojenia się ran, niszczenia mikroorganizmów chorobotwórczych i utrzymania homeostazy. Ogólnoustrojowe zmiany adaptacyjne w ostrym zapaleniu obejmują:

· reaktywność stresowa układu neuroendokrynnego,

· gorączka,

uwalnianie neutrofili do krążenia ze szpiku naczyniowego i kostnego

· zwiększona leukocytopoeza w szpiku kostnym,

nadmierna produkcja białek ostrej fazy w wątrobie,

· rozwój uogólnionych form odpowiedzi immunologicznej.

Kiedy układy regulacyjne nie są w stanie utrzymać homeostazy, zaczyna dominować destrukcyjne działanie cytokin i innych mediatorów, co prowadzi do zakłócenia przepuszczalności i funkcji śródbłonka naczyń włosowatych, zapoczątkowania zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, powstania odległych ognisk zaburzeń ogólnoustrojowych. zapalenie i rozwój dysfunkcji narządów. Całkowity wpływ wywierany przez mediatory tworzy zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIR).

Kryteriami ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, charakteryzującej reakcję organizmu na miejscowe zniszczenie tkanek, są: OB, białko C-reaktywne, temperatura ogólnoustrojowa, wskaźnik zatrucia leukocytami oraz inne wskaźniki o różnej czułości i swoistości.

Na Konferencji Konsensusu American College of Chest Physicians i Society of Critical Care Medicine, która odbyła się w Chicago w 1991 roku pod przewodnictwem Rogera Bone’a, zaproponowano, aby kryteria ogólnoustrojowej reakcji zapalnej organizmu uwzględniać co najmniej trzy z czterech ujednoliconych znaków:

* Tętno powyżej 90 na minutę;

* częstość oddechów większa niż 20 na minutę;

* temperatura ciała wyższa niż 38°C lub niższa niż 36°C;

* liczba leukocytów we krwi obwodowej jest większa niż 12x06 lub mniejsza

4x106 lub liczba form niedojrzałych przekracza 10%.

Podejście do określania ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej zaproponowane przez R. Bohna wywołało mieszane reakcje wśród klinicystów – od całkowitej akceptacji po kategoryczne zaprzeczenie. Lata, jakie upłynęły od publikacji decyzji Konferencji Pojednawczej, pokazały, że pomimo licznych krytycznych uwag pod adresem tego podejścia do koncepcji zapalenia ogólnoustrojowego, pozostaje ono dziś jedynym powszechnie akceptowanym i powszechnie stosowanym.

2. Futroanizm i struktura zapalenia

Chirurgiczna zapalna sepsa pasteura

Zapalenie można sobie wyobrazić, korzystając z podstawowego modelu, w którym możemy wyróżnić pięć głównych ogniw biorących udział w rozwoju odpowiedzi zapalnej:

· Aktywacja układu krzepnięcia- według niektórych opinii wiodącym ogniwem zapalenia. Dzięki niemu osiąga się lokalną hemostazę, a czynnik Hegemana aktywowany w jego procesie (czynnik 12) staje się centralnym ogniwem w późniejszym rozwoju odpowiedzi zapalnej.

· Płytkowy składnik hemostazy- pełni tę samą funkcję biologiczną co czynniki krzepnięcia - zatrzymuje krwawienie. Jednakże produkty uwalniane podczas aktywacji płytek krwi, takie jak tromboksan A2 i prostaglandyny, ze względu na swoje właściwości wazoaktywne, odgrywają kluczową rolę w późniejszym rozwoju stanu zapalnego.

· Komórki tuczne, aktywowane przez czynnik XII i produkty aktywacji płytek krwi, stymulują uwalnianie histaminy i innych pierwiastków wazoaktywnych. Histamina działając bezpośrednio na mięśnie gładkie, rozluźnia je i zapewnia rozszerzenie łożyska mikronaczyniowego, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany naczyń, zwiększenia całkowitego przepływu krwi przez ten obszar przy jednoczesnym zmniejszeniu prędkości przepływu krwi .

· Aktywacja kininy kalikreiny System staje się możliwy także dzięki czynnikowi XII, który zapewnia przemianę prekalikreiny w kalikreinę, katalizator syntezy bradykininy, której działaniu towarzyszy także rozszerzenie naczyń i wzrost przepuszczalności ściany naczyń.

· Aktywacja układu dopełniacza przebiega zarówno drogą klasyczną, jak i alternatywną. Prowadzi to do stworzenia warunków do lizy struktur komórkowych mikroorganizmów, ponadto aktywowane elementy dopełniacza mają istotne właściwości wazoaktywne i chemoatraktacyjne.

Najważniejszą wspólną właściwością tych pięciu różnych induktorów odpowiedzi zapalnej jest ich interaktywność i wzajemne wzmacnianie się. Oznacza to, że gdy którykolwiek z nich pojawi się w strefie obrażeń, wszystkie pozostałe zostają aktywowane.

Fazy ​​​​zapalenia.

Pierwszą fazą zapalenia jest faza indukcji. Biologiczne znaczenie działania aktywatorów stanu zapalnego na tym etapie polega na przygotowaniu przejścia do drugiej fazy stanu zapalnego – fazy aktywnej fagocytozy. W tym celu w przestrzeni międzykomórkowej zmiany gromadzą się leukocyty, monocyty i makrofagi. Komórki śródbłonka odgrywają kluczową rolę w tym procesie.

W przypadku uszkodzenia śródbłonka dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka i maksymalnej syntezy syntetazy NO, co w konsekwencji prowadzi do produkcji tlenku azotu i maksymalnego rozszerzenia nienaruszonych naczyń oraz szybkiego przemieszczania się leukocytów i płytek krwi do uszkodzonego obszaru.

Druga faza stanu zapalnego (fagocytoza) rozpoczyna się od momentu, gdy stężenie chemokin osiągnie poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów. gdy stężenie chemokin (białka sprzyjającego selektywnej akumulacji leukocytów w zmianie chorobowej) osiąga poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów.

Istotą tej fazy jest migracja leukocytów do miejsca uszkodzenia, a także monocytów. Monocyty docierają do miejsca uszkodzenia, gdzie różnicują się w dwie różne subpopulacje: jedną przeznaczoną do niszczenia mikroorganizmów, a drugą do fagocytozy tkanki martwiczej. Makrofagi tkankowe przetwarzają antygeny i dostarczają je limfocytom T i B, które biorą udział w niszczeniu mikroorganizmów.

Jednocześnie wraz z wystąpieniem stanu zapalnego uruchamiają się mechanizmy przeciwzapalne. Należą do nich cytokiny o bezpośrednim działaniu przeciwzapalnym: IL-4, IL-10 i IL-13. Występuje także ekspresja antagonistów receptorów, takich jak antagonista receptora IL-1. Jednakże mechanizmy zakończenia odpowiedzi zapalnej nadal nie są w pełni poznane. Istnieje opinia, że ​​najprawdopodobniej kluczową rolę w zatrzymaniu reakcji zapalnej odgrywa zmniejszenie aktywności procesów, które ją wywołały.

3. Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)

Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej terminów i koncepcji zaproponowanych na Konferencji Consensus przez R. Bona i współautorów w 1991 r. rozpoczął się nowy etap w badaniach nad sepsą, jej patogenezą, zasadami diagnostyki i leczenia. Zdefiniowano ujednolicony zestaw terminów i koncepcji skupiających się na objawach klinicznych. Na ich podstawie wyłoniły się obecnie dość jednoznaczne poglądy na temat patogenezy uogólnionych reakcji zapalnych. Wiodącymi pojęciami były „zapalenie”, „infekcja”, „sepsa”.

Rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wiąże się z zaburzeniem (przełomem) funkcji ograniczającej miejscowy stan zapalny i wejściem cytokin prozapalnych i mediatorów stanu zapalnego do krwiobiegu ogólnoustrojowego.

Dotychczas poznano dość liczne grupy mediatorów, które pełnią funkcję stymulatorów procesu zapalnego i obrony przeciwzapalnej. Tabela pokazuje niektóre z nich.

Hipoteza R. Bona i in. (1997) na temat wzorców rozwoju procesu septycznego, obecnie uznanego za wiodący, opiera się na wynikach badań potwierdzających, że aktywacja chemoatraktantów i cytokin prozapalnych jako induktorów stanu zapalnego stymuluje uwalnianie przeciwdziałaczy - cytokin przeciwzapalnych , którego główną funkcją jest zmniejszenie nasilenia odpowiedzi zapalnej.

Proces ten, następujący bezpośrednio po aktywacji induktorów stanu zapalnego, nazywany jest „przeciwzapalną reakcją kompensacyjną”, w oryginalnej transkrypcji – „zespołem kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS)”. Pod względem nasilenia przeciwzapalna reakcja wyrównawcza może nie tylko osiągnąć poziom reakcji prozapalnej, ale także go przekroczyć.

Wiadomo, że przy oznaczaniu swobodnie krążących cytokin prawdopodobieństwo błędu jest na tyle duże (bez uwzględnienia cytokin na powierzchni komórki), że kryterium to nie może być stosowane jako kryterium diagnostyczne.

°~ w przypadku zespołu przeciwzapalnej odpowiedzi kompensacyjnej.

Oceniając możliwości przebiegu klinicznego procesu septycznego, możemy wyróżnić cztery grupy pacjentów:

1. Pacjenci z ciężkimi urazami, oparzeniami, chorobami ropnymi, którzy nie mają klinicznych objawów zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, a stopień zaawansowania patologii podstawowej decyduje o przebiegu choroby i rokowaniu.

2. U pacjentów z sepsą lub ciężką chorobą (urazem), u których rozwija się zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej o umiarkowanym stopniu, dochodzi do dysfunkcji jednego lub dwóch narządów, która przy odpowiedniej terapii dość szybko ustępuje.

3. Pacjenci, u których szybko rozwija się ciężka postać zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, reprezentująca ciężką sepsę lub wstrząs septyczny. Śmiertelność w tej grupie chorych jest maksymalna.

4. Pacjenci, u których reakcja zapalna na pierwotne uszkodzenie nie jest tak wyraźna, ale w ciągu kilku dni od pojawienia się objawów procesu zakaźnego postępuje niewydolność narządowa (ta dynamika procesu zapalnego, która ma kształt dwóch szczytów , nazywana jest „krzywą dwugarbną”). Śmiertelność w tej grupie chorych jest również dość wysoka.

Czy jednak tak istotne różnice w przebiegu klinicznym sepsy można wytłumaczyć działaniem mediatorów prozapalnych? Odpowiedź na to pytanie daje hipoteza patogenezy procesu septycznego zaproponowana przez R. Bohna i wsp. Zgodnie z nią wyróżnia się pięć faz sepsy:

1. Miejscowa reakcja na uszkodzenie lub infekcję. Pierwotne uszkodzenia mechaniczne prowadzą do aktywacji mediatorów prozapalnych, które wykazują wielorakie nakładające się skutki wzajemnego oddziaływania. Głównym biologicznym znaczeniem takiej odpowiedzi jest obiektywne określenie wielkości zmiany, jej lokalnego ograniczenia i stworzenie warunków dla późniejszego korzystnego wyniku. Do mediatorów przeciwzapalnych zalicza się: IL-4,10,11,13, antagonistę receptora IL-1.

Zmniejszają ekspresję kompleksu zgodności tkankowej monocytów i zmniejszają zdolność komórek do wytwarzania cytokin przeciwzapalnych.

2. Pierwotna reakcja ogólnoustrojowa. W przypadku ciężkiego uszkodzenia pierwotnego do krążenia ogólnoustrojowego dostają się mediatory prozapalne, a później przeciwzapalne. Dolegliwości narządowe, które wystąpiły w tym okresie na skutek przedostania się mediatorów prozapalnych do krążenia ogólnoustrojowego, mają z reguły charakter przemijający i szybko ustępują.

3. Masywne zapalenie ogólnoustrojowe. Spadek efektywności regulacji odpowiedzi prozapalnej prowadzi do wyraźnej reakcji ogólnoustrojowej, klinicznie objawiającej się objawami zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Podstawą tych objawów mogą być następujące zmiany patofizjologiczne:

* postępująca dysfunkcja śródbłonka prowadząca do zwiększonej przepuszczalności mikrokrążenia;

* zastój i agregacja płytek krwi, prowadząca do zablokowania mikrokrążenia, redystrybucji przepływu krwi, a w następstwie niedokrwienia, zaburzeń poperfuzyjnych;

* aktywacja układu krzepnięcia;

* głębokie rozszerzenie naczyń, przesiąkanie płynu do przestrzeni międzykomórkowej, któremu towarzyszy redystrybucja przepływu krwi i rozwój wstrząsu. Początkową konsekwencją tego jest dysfunkcja narządu, która rozwija się w niewydolność narządu.

4. Nadmierna immunosupresja. Nadmierna aktywacja układu przeciwzapalnego nie jest rzadkością. W publikacjach krajowych nazywa się to hipoergią lub anergią. W literaturze zagranicznej stan ten nazywany jest paraliżem immunologicznym lub „oknem na niedobór odporności”. R. Bohn i współautorzy zaproponowali nazwanie tego stanu zespołem przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej, nadając jego znaczeniu szersze znaczenie niż immunoparaliż. Przewaga cytokin przeciwzapalnych nie pozwala na rozwój nadmiernego, patologicznego stanu zapalnego, a także prawidłowego procesu zapalnego, niezbędnego do dokończenia procesu rany. To właśnie ta reakcja organizmu powoduje długotrwałe, nie gojące się rany z dużą liczbą patologicznych granulacji. W tym przypadku wydaje się, że proces regeneracji naprawczej został zatrzymany.

5. Dysonans immunologiczny. Końcowy etap niewydolności wielonarządowej nazywany jest „fazą dysonansu immunologicznego”. W tym okresie może wystąpić zarówno postępujący stan zapalny, jak i jego stan odwrotny – głęboki zespół przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej. Najbardziej charakterystyczną cechą tej fazy jest brak stabilnej równowagi.

Zdaniem akademika RAS i RAMS V.S. Savelyev i członek korespondent. RAMS AI Zgodnie z powyższą hipotezą Kiriyenko, równowaga pomiędzy układami prozapalnymi i przeciwzapalnymi może zostać zakłócona w jednym z trzech przypadków:

* w przypadku infekcji, poważnych obrażeń, krwawienia itp. tak silny, że wystarczy do masowego uogólnienia procesu, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, niewydolności wielonarządowej;

* gdy na skutek przebytej poważnej choroby lub urazu pacjent jest już „przygotowany” na rozwój zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolności wielonarządowej;

* gdy wcześniejszy stan pacjenta (tło) jest ściśle powiązany z patologicznym poziomem cytokin.

Zgodnie z koncepcją akademika RAS i RAMS V.S. Savelyev i członek korespondent. RAMS AI Kiriyenko, patogeneza objawy kliniczne zależy od stosunku kaskady czynników prozapalnych (w przypadku ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej) i mediatorów przeciwzapalnych (w przypadku przeciwzapalnej odpowiedzi wyrównawczej). Formą kliniczną tej wieloczynnikowej interakcji jest stopień zaawansowania niewydolności wielonarządowej, określany na podstawie jednej ze skal uznawanych na poziomie międzynarodowym (APACHE, SOFA itp.). Zgodnie z tym wyróżnia się trzy stopnie nasilenia sepsy: sepsa, ciężka sepsa, wstrząs septyczny.

Diagnostyka

Zgodnie z postanowieniami Konferencji Pojednawczej, wagę naruszeń systemowych ustala się w oparciu o poniższe wytyczne.

Rozpoznanie sepsy proponuje się postawić w przypadku wystąpienia dwóch lub więcej objawów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej z potwierdzonym procesem infekcyjnym (dotyczy to również potwierdzonej bakteriemii).

Proponuje się ustalenie rozpoznania „ciężkiej sepsy” w przypadku wystąpienia niewydolności narządowej u pacjenta z sepsą.

Rozpoznanie niewydolności narządowej stawia się na podstawie ustalonych kryteriów, na których opiera się skala SOFA (ang. Sepsis oriented Failure Assessment).

Leczenie

Kluczowy postęp w leczeniu nastąpił po uzgodnieniu definicji sepsy, ciężkiej sepsy i wstrząs septyczny.

Umożliwiło to różnym badaczom mówienie tym samym językiem, używając tych samych pojęć i terminów. Drugim najważniejszym czynnikiem było wprowadzenie do praktyki klinicznej zasad medycyny opartej na faktach. Te dwie okoliczności umożliwiły opracowanie opartych na dowodach zaleceń dotyczących leczenia sepsy, opublikowanych w 2003 roku i nazwanych „Deklaracja Barcelońska”. Ogłosiła utworzenie międzynarodowego programu pod nazwą „Ruch na rzecz skuteczne leczenie sepsa” (Kampania Przetrwać sepsę).

Podstawowe środki intensywnej terapii. Ma na celu osiągnięcie następujących wartości parametrów w ciągu pierwszych 6 godzin intensywnej terapii (działania rozpoczynają się natychmiast po postawieniu diagnozy):

* CVP 8-12 mm Hg. Sztuka.;

* średnie ciśnienie krwi >65 mm Hg. Sztuka.;

* ilość wydalanego moczu >0,5 mlDkghch);

* mieszane wysycenie krwi żylnej >70%.

Jeżeli po przetoczeniu różnych mediów infuzyjnych nie uda się uzyskać wzrostu ośrodkowego ciśnienia żylnego i poziomu nasycenia mieszanej krwi żylnej do wskazanych wartości, wówczas zaleca się:

* transfuzja masy krwinek czerwonych do osiągnięcia poziomu hematokrytu 30%;

* wlew dobutaminy w dawce 20 mcg/kg na minutę.

Wykonanie tego zestawu działań może zmniejszyć śmiertelność z 49,2 do 33,3%.

Terapia antybiotykowa

*Wszystkie próbki do badań mikrobiologicznych pobierane są bezpośrednio po przyjęciu pacjenta, przed rozpoczęciem terapii przeciwbakteryjnej.

*Leczenie antybiotykami szeroki zasięg działania rozpoczynają się w ciągu pierwszej godziny po postawieniu diagnozy.

*W zależności od uzyskanych wyników badania mikrobiologiczne po 48-72 godzinach zastosowano schemat leki przeciwbakteryjne poddane przeglądowi w celu wybrania bardziej ukierunkowanej i ukierunkowanej terapii.

Kontrola źródła procesu zakaźnego. Każdy pacjent z objawami ciężkiej sepsy powinien zostać dokładnie zbadany w celu zidentyfikowania źródła procesu zakaźnego i podjęcia odpowiednich działań w celu kontroli źródła, które obejmują trzy grupy interwencji chirurgicznych:

1. Drenaż jamy ropnia. Ropień powstaje w wyniku zapoczątkowania kaskady zapalnej i utworzenia torebki fibrynowej otaczającej płynne podłoże składające się z tkanki martwiczej, leukocytów wielojądrzastych i mikroorganizmów, dobrze znanej klinicystom jako ropa.

Opróżnianie ropnia jest procedurą obowiązkową.

2. Drugorzędne oczyszczenie(nekrektomia). Usunięcie tkanki martwiczej biorącej udział w procesie zakaźnym jest jednym z głównych zadań w celu osiągnięcia kontroli źródła.

3. Usunięcie ciała obce, wspierając (inicjując) proces infekcyjny.

Do głównych kierunków leczenia ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, które otrzymały baza dowodowa i odzwierciedlone w dokumentach „Ruchu na rzecz Skutecznego Leczenia Sepsy” obejmują:

Algorytm terapii infuzyjnej;

Stosowanie leków wazopresyjnych;

Algorytm terapii inotropowej;

Stosowanie małych dawek sterydów;

Zastosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C;

Algorytm terapii transfuzyjnej;

Algorytm wentylacji mechanicznej dla zespołu ostry uraz zespół zaburzeń płuc/oddechowych u dorosłych (SOPL/ARDS);

Protokół sedacji i analgezji u pacjentów z ciężką sepsą;

Protokół kontroli glikemii;

Protokół leczenia ostrej niewydolności nerek;

Protokół stosowania wodorowęglanów;

Zapobieganie zakrzepicy żył głębokich;

Zapobieganie wrzodom stresowym.

Wniosek

Zapalenie jest niezbędnym elementem regeneracji naprawczej, bez którego proces gojenia nie jest możliwy. Jednak zgodnie ze wszystkimi kanonami współczesnej interpretacji sepsy należy ją uznać za proces patologiczny z tym trzeba walczyć. Konflikt ten jest dobrze rozumiany przez wszystkich czołowych ekspertów w dziedzinie sepsy, dlatego w 2001 roku podjęto próbę opracowania nowego podejścia do sepsy, zasadniczo kontynuując i rozwijając teorie R. Bohna. Podejście to nazywane jest „koncepcją PIRO” (PIRO – predyspozycja do reakcji na infekcję). Litera P oznacza predyspozycję ( czynniki genetyczne, poprzedni choroby przewlekłe itp.), I - infekcja (rodzaj mikroorganizmów, lokalizacja procesu itp.), P - wynik (wynik procesu) i O - odpowiedź (charakter reakcji różne systemy organizmu na infekcję). Interpretacja ta wydaje się bardzo obiecująca, jednak złożoność, niejednorodność procesu i ogromny zakres objawów klinicznych nie pozwoliły dotychczas na ujednolicenie i sformalizowanie tych objawów. Rozumiejąc ograniczenia interpretacji zaproponowanej przez R. Bona, jest ona powszechnie stosowana w oparciu o dwie idee.

Po pierwsze, nie ulega wątpliwości, że ciężka sepsa jest wynikiem oddziaływania mikroorganizmu i makroorganizmu, w wyniku którego dochodzi do zakłócenia funkcji jednego lub kilku wiodących systemów podtrzymywania życia, co uznają wszyscy naukowcy zajmujący się tym problemem.

Po drugie, prostota i wygoda podejścia stosowanego w diagnostyce ciężkiej sepsy (kryteria ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, proces infekcyjny, kryteria rozpoznawania schorzeń narządowych) pozwalają na wyodrębnienie mniej lub bardziej jednorodnych grup pacjentów. Zastosowanie tego podejścia pozwoliło obecnie pozbyć się tak niejednoznacznie zdefiniowanych pojęć, jak „sepsa”, „septikopemia”, „przewlekła posocznica”, „oporny na leczenie wstrząs septyczny”.

Opublikowano na Allbest.ru

...

Podobne dokumenty

Najczęstsze czynniki wywołujące sepsę. Struktura etiologiczna szpitalnych zakażeń krwi. Zmiany patofizjologiczne w posocznicy i związane z nimi skutki farmakokinetyczne. Obraz kliniczny, objawy, przebieg i powikłania choroby.

prezentacja, dodano 16.10.2014


Mechanizm rozwoju i mikropatogeny sepsy – ciężka stan patologiczny, który charakteryzuje się tym samym rodzajem reakcji organizmu i obrazem klinicznym. Podstawowe zasady leczenia sepsy. Opieka pielęgniarska z sepsą. Cechy diagnostyki.

streszczenie, dodano 25.03.2017


Ogólnoustrojowa reakcja zapalna i sepsa u ofiar ciężkich urazów mechanicznych. Funkcjonalny komputerowy system monitorowania zapewniający nieskomplikowany wczesny okres powstrząsowy. Intensywna terapia i ocena przedoperacyjna.

streszczenie, dodano 09.03.2009


Zapoznanie z kryteriami rozpoznawania sepsy. Oznaczanie czynników sprawczych sepsy: bakterie, grzyby, pierwotniaki. Charakterystyka kliniki wstrząsu septycznego. Badania i analiza cech terapii infuzyjnej. Badanie patogenezy wstrząsu septycznego.

prezentacja, dodano 11.12.2017


Kryteria diagnostyczne i oznaki sepsy, etapy jej rozwoju i procedura ustalania trafna diagnoza. Kryteria dysfunkcji narządów w ciężkiej sepsie i jej klasyfikacja. Terapeutyczne i chirurgia sepsa, zapobieganie powikłaniom.

streszczenie, dodano 29.10.2009


Śmiertelność w posocznicy położniczej i ginekologicznej. Pojęcia dotyczące sepsy i jej klasyfikacja. Fazy ​​przepływu ropna infekcja. Czynniki wywołujące stany septyczne. Wewnętrzny mechanizm krzepnięcia krwi poprzez aktywację czynnika Hagemana i struktur kolagenowych.

streszczenie, dodano 25.12.2012


Ropne zapalenie śródpiersia jako powikłanie infekcyjne procesy zapalne obszar szczękowo-twarzowy, jego przyczyny, obraz kliniczny, objawy. Otwarcie ropnego ogniska - mediastinotomia. Zakrzepowe zapalenie żył twarzy. Posocznica zębopochodna: diagnostyka i leczenie.

prezentacja, dodano 25.05.2012


Charakterystyka trzech okresów sepsy otogennej: zachowawczego terapeutycznego, chirurgicznego i zapobiegawczego. Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny, objawy sepsy. Diagnostyka i leczenie sepsy u pacjenta z przewlekłym ropnym zapaleniem ucha środkowego.

praca na kursie, dodano 21.10.2014


Klasyfikacja uogólnionych procesów zapalnych. Niezbędne warunki pobranie krwi do sterylności i ustalenie bakteriemii. Nowy marker sepsy. Sanitacja źródła zakażenia. Klinika, diagnoza, schemat leczenia. Przywrócenie perfuzji tkanek.

wykład, dodano 10.09.2014


Czynniki przyczynowe choroby zapalne przyzębia, ich podział na pierwotne i wtórne. Pojęcie patogenezy zapalenia przyzębia. Rozwój zmian przyzębnych na klinicznie zdrowych dziąsłach w ciągu 2-4 dni od nagromadzenia się płytki nazębnej. Główne rodzaje zabezpieczeń.

Historia pochodzeniaPANI, koncepcja, kryteriaPANI, nowoczesne przepisy diagnozowanie sepsy; nowoczesne przepisyPANI.

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) = zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS).

W 1991 roku na konferencji konsensusowej Amerykańskiego Towarzystwa Chirurgów Klatki Piersiowej i Lekarzy Ratunkowych w sprawie definicji sepsy wprowadzono nowe pojęcie – zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), w skrócie SIRS. Terminy SIRS (zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej) i SIRS (układowa reakcja zapalna) są używane w literaturze krajów WNP i są podobne do terminu SIRS. SIRS, SIRS i SIRS to ta sama koncepcja, która jest klinicznym i laboratoryjnym przejawem uogólnionej postaci reakcji zapalnej. Na konferencji pojednawczej (1991 r.) opracowano szereg przepisów SIRS:

Tachykardia > 90 uderzeń na minutę;

Tachypnea > 20 w ciągu 1 minuty. lub Pa CO 2 – 32 mm Hg. Sztuka. na tle wentylacji mechanicznej;

Temperatura > 38,0 stopni. C lub< 36,0 град. С;

Liczba leukocytów we krwi obwodowej > 12 × 109/L lub< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Rozpoznanie SIRS stawia się tylko w przypadkach, w których zidentyfikowano ognisko infekcji i dwa lub więcej z dwóch powyższych kryteriów (objawów);

Określono różnicę między SIRS a sepsą - w początkowych stadiach procesu zapalnego w SIRS składnik zakaźny może być nieobecny, ale w przypadku sepsy musi wystąpić uogólniona infekcja wewnątrznaczyniowa, która charakteryzuje się bakteriemią.

W początkowych stadiach uogólnionej postaci zapalenia SIRS powstaje w wyniku nadmiernej aktywacji polipeptydów i innych mediatorów oraz ich komórek, które tworzą sieć cytokin.

Następnie postępuje uogólniony stan zapalny, zanika funkcja ochronna miejscowego ogniska zapalnego, a jednocześnie włączają się mechanizmy zmian ogólnoustrojowych.

Sieć cytokin to zespół funkcjonalnie połączonych komórek składający się z leukocytów wielojądrzastych, monocytów, makrofagów i limfocytów wydzielających cytokiny i inne mediatory stanu zapalnego (mediatory zapalenia tkanek, limfokiny układu odpornościowego i inne substancje biologicznie czynne), a także z komórek (w Ta grupa obejmuje komórki śródbłonka) o dowolnej specjalizacji funkcjonalnej, która reaguje na działanie środków aktywujących.

W związku z pojawieniem się prace naukowe w latach 1991-2001 , poświęconej problematyce SIRS, zalecenia konferencji konsensusowej w Chicago (1991) uznano za zbyt szerokie i niewystarczająco szczegółowe. Na ostatniej konferencji w 2001 roku (Waszyngton), poświęconej opracowaniu nowego podejścia do definicji sepsy, zwrócono uwagę na brak całkowitej identyczności pomiędzy SIRS a sepsą. A także dla medycyny praktycznej zaproponowano zastosowanie dodatkowych (w stosunku do SIRS) rozszerzonych kryteriów rozpoznawania sepsy; te ostatnie obejmują zmiany kluczowe i zapalne, zmiany w hemodynamice, objawy dysfunkcji narządów i wskaźniki hipoperfuzji tkanek. Przed pojawieniem się rozszerzonych kryteriów rozpoznawania sepsy (do 2001 r.) rozpoznanie sepsy było ważne w przypadku obecności ogniska infekcji i dwóch kryteriów. Zgodnie z decyzją konferencji z 2001 r. (Waszyngton) i obecnie sepsę rozpoznaje się w przypadku ogniska infekcji oraz objawów dysfunkcji narządowej występujących w co najmniej jednym układzie narządów w połączeniu z chorobą stwierdzono zmniejszenie perfuzji tkanek.