Ampia resistenza ai farmaci. Tipi di tubercolosi resistenti ai farmaci e loro terapia

La tubercolosi resistente ai farmaci, come la tubercolosi normale, è causata dal bacillo di Koch. Ma la malattia ha anche le sue differenze, e ce ne sono molte. Pertanto, la tubercolosi resistente ai farmaci è una forma più forte e resistente rispetto alla malattia abituale. Ciò si esprime anche nella fase di trattamento, quando i farmaci destinati alla tubercolosi ordinaria sono inefficaci prima della LUT. La malattia stessa è difficile e peggiora ogni anno.

Dietro Ultimamente Esistono numerose forme di LUT che crescono senza ostacoli. Se in precedenza questo tipo di malattia derivava da un uso improprio di farmaci e da incoerenze nel trattamento, ora questa diagnosi perseguita letteralmente ogni secondo paziente che si rivolge per la prima volta a un phthisiatra.

Pazienti a rischio

Le persone che hanno le seguenti infezioni e malattie possono essere suscettibili alla malattia:

• persone con diagnosi di sindrome da infezione da AIDS;
• persone dipendenti da stupefacenti e alcol;
• membri del pubblico che hanno problemi di immunodeficienza e ridotta immunità;
• persone che non hanno residenza permanente e vivono in aree in condizioni antigeniche totali o parziali;
• persone detenute nelle carceri e nei centri di custodia cautelare. Grande quantità di accumulo persone diverse possono portare alla diffusione della malattia. Anche ruolo importante si gioca con il metodo di trattamento sbagliato nei luoghi di privazione della volontà.
• persone che erano precedentemente malate e in cura, ma che non hanno ottenuto risultati reali nel processo di recupero.

I principali segni della malattia includono le seguenti manifestazioni:

• decorsi cronici della malattia che presentano esacerbazioni parziali;
• se la radiografia mostra non piccoli focolai di tubercolosi, ma grandi strisce;
• la tubercolosi può facilmente interagire con malattie e infezioni batteriche o private, poiché l'espettorato contiene grande quantità microbatteri.

Cause di tubercolosi resistente ai farmaci

La prima causa di infezione da tubercolosi resistente ai farmaci è l'infezione di una persona da un'altra con questa malattia. Il secondo gruppo implica infezione infettiva durante il trattamento. Cioè, le persone che hanno la forma abituale di tubercolosi possono ricevere una certa mutazione a causa dell'uso improprio dei farmaci o della loro inefficacia sulla malattia e sulla sua origine.

A causa del trattamento, la composizione dei batteri potrebbe cambiare, creando una mutazione che non sarà accettata in futuro forme regolari prevenzione. Ma insieme ai batteri comuni ci saranno sempre quelli che hanno difetti e non percepiscono medicinali come una minaccia. Se prendiamo in considerazione il fatto che in un solo focolaio di tubercolosi ci sono almeno cento milioni di batteri contemporaneamente, allora in essi si trovano necessariamente forme mutazionali batteri infettivi. Saranno resistenti a tutti i farmaci conosciuti nel mondo.

Se il processo di guarigione va nella giusta direzione e non sono ammessi errori, i batteri mutanti non avranno alcun ruolo. Ancora una volta, con trattamento inadeguato, se: i cicli di trattamento sono stati completati prima del previsto, i farmaci sono stati somministrati in piccole dosi, i farmaci sono stati selezionati in modo errato o la combinazione di farmaci non ha soddisfatto gli standard, i batteri avevano un contenuto sbagliato rispetto al solito quelli, non sono gli stessi batteri pericolosi, crescendo. Di conseguenza, la malattia si sviluppa molto più velocemente e le forme di batteri acquisiscono un aspetto vitale, che li aiuta a moltiplicarsi rapidamente.

Segni di LUT durante il trattamento

Il paziente inizia a tossire con espettorato. Può anche essere espettorazione accompagnata da sanguinamento, sudorazione eccessiva, un forte calo di peso, sensazione di debolezza. Il medico sarà in grado di distinguere le LUT anche prima di sottoporsi ai test di sensibilità batterica.

Vale la pena capirlo farmaci convenzionali, che trattano la tubercolosi tipo semplice, non vengono curati perché i batteri mutati non sono più sensibili ai farmaci. Il medico determina ulteriore trattamento individualmente. Dal momento che uno specialista dovrebbe scoprirlo struttura individuale paziente, oltre a vedere la soglia della sua sensibilità ai farmaci. Il corso del trattamento può durare da un esame di sei mesi a due anni di terapia. Possibilità di sbarazzarsi malattia simile sono circa il 50-80%, a seconda delle condizioni del paziente.

Ricordare che la maggior parte dei farmaci di riserva presentano tossicità e possono quindi causare effetti collaterali che comportano sofferenze a lungo termine per il paziente. A volte i medici ricorrono Intervento chirurgico durante il trattamento, cioè, viene asportata una parte del polmone infetto.

Ma i principi di base del trattamento rimangono gli stessi:

1. continuità del trattamento,
2. la sua durata,
3. applicazione vari tipi combinazioni di farmaci.
4. controllo da parte degli operatori sanitari.

Nonostante oggi ci sia una svolta nella medicina e compaiano nuovi farmaci, i medici non possono curare completamente la tubercolosi MDR, poiché è resistente a molti farmaci. Di solito viene trattato metodi conservativi. Questa malattia è al secondo posto in termini di mortalità tra i pazienti. Inoltre, nel tempo, compaiono nuovi tipi. Questi tipi si distinguono per il fatto che sono resistenti a quasi tutti i farmaci esistenti oggi e sono destinati a combattere la tubercolosi.

Oggi la tubercolosi può essere curata solo utilizzando farmaci moderni, che forniscono forte impatto sul corpo. Ma quando compaiono tali mezzi tubercolosi focale anche i polmoni iniziarono ad adattarsi ad essi e ad acquisire stabilità. Questa forma è chiamata tubercolosi multiresistente.

Per sbarazzarsi di tale tubercolosi, ci sono molte medicine. Uno di questi è la rifampicina. Usano anche altri mezzi che appartengono al secondo gruppo. Questi sono la cicloserina o la protionamide e altri.

A seconda dell'immunità della malattia alcuni tipi i farmaci iniziarono a essere divisi nei seguenti gruppi:

• malattia resistente a un tipo di farmaco;
• resistenza a due o più tipi di farmaci. Questa forma è comune nell'80% dei pazienti;
• la patologia è resistente a tutti i tipi di farmaci utilizzati oggi.

Emergenza della malattia MDR

Non ancora oggi informazioni complete su quanti pazienti hanno tubercolosi polmonare focale. Negli anni passati erano circa 500.000 le persone che ne soffrivano. Sembra uguale alla tubercolosi normale, ma è praticamente incurabile. Solo pochi hanno avuto la fortuna di guarire da questa forma di tubercolosi. Il paziente guarito deve comunque assumere le pillole per evitare un peggioramento dei sintomi. La maggior parte dei pazienti affetti da questa forma vive in India e Russia.

Quindi come diagnosticare stato iniziale la tubercolosi polmonare focale è piuttosto grave e ci sono pochi casi di guarigione. Tali pazienti un gran numero di, e quindi gli scienziati continuano a cercare altri modi per curarlo forma grave malattie.

Si noti inoltre che esistono diverse ragioni per il verificarsi di questo tipo, che riguardano sia l'aspetto sociale che quello medico:

• identificazione della malattia nella sua fase avanzata. Ciò rende possibile che la tubercolosi si sviluppi a lungo e infetti gli altri;
• test di scarsa qualità nei laboratori;
• assunzione irregolare di farmaci;
• terapia erroneamente definita;
• la qualità del trattamento è bassa (uso di farmaci scaduti, dosaggio errato);
• scarso adattamento dei farmaci da parte del corpo del paziente;
• ciclo di trattamento incompleto.

Poiché c'è un aumento delle infezioni con questa forma, diventa più difficile da trattare. L'agente eziologico dell'infezione muta costantemente e quindi è più difficile identificarlo. Inoltre, inizialmente è difficile scegliere quello giusto farmaci necessari Per trattamento tempestivo. È stato notato che la malattia può essere trasmessa da goccioline trasportate dall'aria con resistenza esistente a determinati farmaci.

I medici dicono che la tubercolosi polmonare focale non è critica per il paziente. Una cura per questo è possibile. Il successo dell'eliminazione dipende da molti fattori. Prima di tutto, questi sono farmaci selezionati correttamente.

Qui è importante iniziare immediatamente a utilizzare farmaci più aggressivi, il cui effetto può essere equiparato alla chemioterapia. Nonostante siano in grado di causarne molti effetti collaterali e sono più costosi mezzi convenzionali, sono efficaci. Ma dal momento che non tutti gli organismi possono tollerarlo effetti collaterali, e non tutti sono in grado di acquistarlo medicina costosa, quindi lo usano raramente.

Segni della malattia e del suo sviluppo

I sintomi della tubercolosi MDR non sono quasi diversi dal solito:

• rapido affaticamento del corpo;
• alta temperatura;
• tosse con secrezione;
• sudorazione;
• perdita di peso;
• dispnea;
• pesantezza nella zona del torace.

Ma tali sintomi potrebbero non sempre indicare la tubercolosi. Dovrebbero essere solo un motivo per consultare un medico e sottoporsi al test. Dovrai essere testato in laboratorio per determinare il tipo di infezione. La presenza della malattia MDR può essere giudicata dai seguenti punti:

• i test rimangono positivi per molto tempo dopo il trattamento;
• le condizioni del paziente peggiorano costantemente nonostante la terapia;
• Le immagini a raggi X confermano lo sviluppo della patologia.

Inoltre, la causa della manifestazione dell'MDR potrebbe essere identificata in modo errato terapia iniziale. Durante i test, viene effettuata un'analisi per determinare la resistenza della malattia a alcuni farmaci. Tale diagnostica non viene eseguita rapidamente e può richiedere circa 6-7 giorni.

Gruppi a rischio

Le statistiche confermano che questo tipo è difficile da trattare in molti paesi del mondo. Se il bacillo di Koch entra nel corpo umano, la velocità con cui inizia a svilupparsi dipende dal sistema immunitario e condizione generale salute. Anche l’ambiente gioca un ruolo importante.

Le seguenti categorie di persone (coloro che):

• ha molti contatti con questi pazienti, soprattutto in una stanza chiusa;
• convive con persone infette da HIV;
• è in prigione o in ospedale;
• chi ha problemi di stomaco;
• è malato di tubercolosi e non ha completato le cure.

Trattamento e caratteristiche

I pazienti affetti da questa forma devono essere consapevoli che il trattamento in alcuni casi può essere lungo e difficile. Ciò potrebbe richiedere due anni o più. Durante tale periodo, è importante seguire rigorosamente tutte le istruzioni e raccomandazioni del medico.

È importante effettuare la terapia solo in ospedale. Ma questo viene determinato dal medico caso per caso individualmente. Dopo i test obbligatori, a una persona viene assegnato un regime di trattamento personalizzato. Viene compilato in base al tipo di agente patogeno e alla presenza di altre malattie nel corpo.
Il trattamento intensivo può durare 6 mesi. Durante questo periodo, il paziente riceverà iniezioni e assumerà farmaci. Quindi il regime di trattamento cambia. Prossima fase Il trattamento può già durare circa un anno e mezzo.

Vale anche la pena ricordare che i farmaci assunti per il trattamento di questa malattia, sono tossici e quindi possono avere effetti gravi sull'organismo effetti collaterali. Alcuni farmaci possono essere generalmente spiacevoli per il paziente e pericolosi per la vita. Il paziente guarirà da tale patologia solo se soddisferà indiscutibilmente tutti i requisiti del medico.

Prevenzione

Per prevenire qualsiasi forma di malattia, è importante attenersi ai seguenti punti:

• rifiutare le cattive abitudini;
• Cibo salutare;
• mantenere la tua immunità al livello adeguato;
• stare spesso all'aria aperta;
• allenarsi regolarmente.

Per prevenire lo sviluppo della tubercolosi MDR, vale la pena sottoporsi a un trattamento completo con stato iniziale. Per fare ciò, è necessario consultare un medico in tempo e seguire tutti i suoi consigli, assumendo fondi necessari. Non dovrebbero esserci lacune nel trattamento. È anche importante completarlo completamente.

Se alcuni dei rimedi prescritti dal medico non danno il risultato atteso, è importante informarne immediatamente il medico. Prima potrà riconsiderare la terapia, meglio starà. risultato migliore dal trattamento. Ciò impedirà anche lo sviluppo della malattia.

RIA AMI

Sulle ragioni della comparsa dei farmaci forme stabili tubercolosi e come combatterla, il capo fisiatra del Ministero della Salute della Federazione Russa, capo del dipartimento di tisiologia dell'Istituto centrale di ricerca sulla tubercolosi dell'Istituto statale federale per il bilancio, Irina Vasilyeva, dice:

La resistenza ai farmaci si sviluppa quando il trattamento viene somministrato in modo errato o non sufficientemente lungo. Il trattamento della tubercolosi è lungo: almeno 6 mesi. Se dopo 4 mesi il paziente interrompe il trattamento, alcuni bastoncini sopravvivono. Mutano, si rafforzano e danno origine a nuove popolazioni di batteri resistenti a questi farmaci. L'insorgenza della resistenza ai farmaci può essere causata anche da una combinazione di farmaci scelta in modo errato o da farmaci di bassa qualità.

Secondo i dati del 2012, circa il 20% dei pazienti di nuova diagnosi è stato infettato da micobatteri multiresistenti. Tra quelli precedentemente trattati, questa percentuale raggiunge il 39%. E ogni anno ci sono sempre più casi simili nella struttura della morbilità.

Se il paziente ha una ricaduta, molto probabilmente stiamo parlando sulla forma resistente ai farmaci, poiché la ricaduta di solito si verifica in coloro che non sono stati trattati abbastanza bene. I bacilli di Koch che sopravvivono a questo trattamento diventano resistenti ai farmaci, quindi è necessario il trattamento di questi casi sforzi speciali. Qualsiasi malattia che riduce l'immunità porta anche alla ricaduta.

Oltre alle forme multiresistenti, esistono anche forme ampiamente resistenti ai farmaci che sono estremamente difficili da trattare. In questo caso risultano impotenti sia i farmaci di prima linea che, parzialmente, quelli di seconda linea. Ciò che serve qui è una massiccia combinazione di farmaci antitubercolari e antitubercolari farmaci antibatterici, efficace contro il Mycobacterium tuberculosis, il trattamento è più lungo e costoso.

I medicinali per il trattamento della tubercolosi sono divisi in diversi gruppi. I farmaci di prima linea sono più efficaci nel sopprimere i microbatteri sensibili a tutti i farmaci. Attualmente, per trattare la tubercolosi viene utilizzata una combinazione di 4 farmaci.

Se almeno due di più farmaci importanti la resistenza si verifica in prima linea, è necessario prescrivere meno efficace e di più farmaci tossici seconda fila. Tuttavia, funzionano anche, ma il corso del trattamento diventa più lungo, più complicato e la sua efficacia diminuisce. Se non aiutano, vengono utilizzati farmaci di terza linea.

Attualmente in Europa l’efficacia del trattamento per le forme di tubercolosi multiresistenti è del 49%. E nella nostra clinica - Istituto Centrale di Ricerca tubercolosi: il tasso di successo nel trattamento della tubercolosi multiresistente raggiunge il 96%.

Questa è una percentuale molto alta. Se parliamo di dati per il paese, nel nostro paese l'efficacia del trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci non è molto elevata. Di solito ciò è influenzato dai casi in cui un paziente viene sospeso dal trattamento, se è stato dimesso prima del previsto, se è andato in congedo non autorizzato o se è stato trasferito in un altro territorio...

Nella nostra clinica vengono persone che, di regola, hanno esperienza di trattamenti locali infruttuosi. E sicuramente non si staccano più. Non abbiamo praticamente “fughe” (meno dell’1%). Inoltre, le pratiche del nostro Istituto trattamento complesso. Oltretutto trattamento terapeutico, vengono utilizzate anche altre tecniche: chirurgica, broncobloccante e metodi patogenetici trattamenti che aumentano la resistenza del corpo alle infezioni. Vengono utilizzate anche tecniche vecchie ma vere come la terapia del collasso.

Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, è lo stesso ovunque. I farmaci sono gli stessi. Non è che noi abbiamo questi farmaci e altri no. Semplicemente importante approccio individuale per ogni caso specifico.

Sono 20 anni che nessuno lavora alla creazione di nuovi farmaci per il trattamento della tubercolosi. Tuttavia, dopo diverse epidemie di tubercolosi all'inizio degli anni '90, le aziende farmaceutiche nazionali e straniere hanno iniziato la ricerca in questa direzione. Ma questo è un processo lungo: di solito dall'inizio ricerca scientifica Passano diversi decenni prima che i suoi risultati vengano messi in pratica.

Tuttavia, nel 2013 Organizzazione mondiale L'assistenza sanitaria ha autorizzato l'uso di uno dei nuovi farmaci antitubercolari con un meccanismo d'azione fondamentalmente nuovo: la Bedaquilina. Questo è uno sviluppo straniero di Janssen. Anche lui è registrato presso di noi. Produttori russi ha adottato la tecnologia e quest’anno il farmaco sarà prodotto nel nostro paese.

Il farmaco è stato sottoposto a molti anni di ricerca in tutto il mondo (ai test hanno partecipato anche diversi centri nel nostro Paese) e ha dimostrato alta efficienza. Ma un farmaco non ti salverà dalla tubercolosi; ne avrai bisogno di una combinazione. Se nuovo farmaco aderire al vecchio schema inefficace, allora faremo solo del male al paziente. Il regime deve utilizzare almeno 4 farmaci ai quali reagisce il bacillo di Koch e solitamente prescriviamo una combinazione di 5-6 farmaci.

Per trattare correttamente, hai bisogno di un bene diagnostica microbiologica, volto a determinare le proprietà del Mycobacterium tuberculosis che saranno influenzate dai farmaci. Solo dopo aver determinato la sensibilità o la resistenza di un particolare micobatterio in un determinato paziente, è possibile prescrivere il trattamento adeguato e corretto.

Attualmente abbiamo implementato tecnologie moderne Di determinazione rapida resistenza ai farmaci del Mycobacterium tuberculosis, che ci consente di colpire l’infezione prescrivendo esattamente la combinazione di farmaci che funzionerà con successo per un particolare paziente.

I metodi tradizionali per rilevare la resistenza ai farmaci richiedono molto tempo. Ci vogliono tre mesi per far crescere un bastoncino e determinarne la resistenza. Cioè, per tutto questo tempo il paziente può essere curato, ma si scopre che questo trattamento non funziona, perché il bastoncino è resistente ai farmaci utilizzati.

Nuovi metodi diagnostici genetici molecolari accelerati in poche ore (in come ultima opzione, due giorni) determinano la resistenza a uno o due dei farmaci più importanti. Esiste anche un metodo per test culturali accelerati per identificare la resistenza all'intera gamma di farmaci di prima e seconda linea.

A questo scopo viene utilizzato sistema automatizzato"Baktek", che consente di far crescere rapidamente i micobatteri - in 2 settimane invece di 2 mesi. Sono necessari diversi giorni in più per determinare la resistenza ai farmaci. Cioè, dopo 3 settimane sappiamo già quali farmaci sono sensibili e quali sono resistenti e prescriviamo una combinazione individuale solo di quei farmaci a cui reagisce il micobatterio.

Questo è, ovviamente, un grande progresso. Ora stiamo cercando di introdurre queste tecnologie in tutte le regioni del Paese. Oggi tutti centro regionale usa l'uno o l'altro nuova tecnologia per la determinazione accelerata della sensibilità e della resistenza dei micobatteri. Ma se la regione è grande, questo non basta.

Attualmente, il 93,6% dei pazienti viene sottoposto a test per la resistenza ai farmaci con un metodo o un altro. Ma la diagnostica accelerata non è ancora utilizzata ovunque. Attualmente stiamo lavorando per metodi accelerati la diagnostica è diventata disponibile per ogni paziente, indipendentemente da dove vive. Quindi verrà prescritto il trattamento corretto.

V.Yu. Mishin

Resistenza ai farmaci antitubercolariè una delle manifestazioni più significative della variabilità dell’MBT.

Secondo la classificazione dell’OMS (1998) MBT può essere: monoresistente- a un farmaco antitubercolare; multiresistente ai farmaci- a due o più farmaci antitubercolari, ma non ad una combinazione di isoniazide e rifampicina (la più medicinali efficaci, avendo effetto battericida sull'MBT); multiresistente ai farmaci- almeno a una combinazione di isoniazide e rifampicina;

Di classificazione clinica V.Yu. Mishina (2000), i pazienti che secernono MBT sono divisi in quattro gruppi:

• pazienti che secernono MBT, sensibili a tutti i farmaci antitubercolari;
• pazienti che secernono MBT resistenti a un farmaco antitubercolare;
• pazienti che secernono MBT e sono resistenti a due o più farmaci antitubercolari, ma non alla combinazione di isoniazide e rifampicina;
• pazienti che secernono MBT multiresistente almeno ad isoniazide e rifampicina, che sono divisi in due sottogruppi:

1. pazienti che secernono MBT resistenti all'isoniazide e alla rifampicina in associazione con altri principali farmaci antitubercolari: pirazinamide, etambutolo e/o streptomicina;
2. pazienti che secernono MBT, resistenti all'isoniazide e alla rifampicina in combinazione con altri farmaci antitubercolari principali e di riserva: kanamicina, etionamide, cicloserina, PAS e/o fluorochinoloni.

I principali meccanismi per lo sviluppo della resistenza ai farmaci MBT ai farmaci antitubercolari sono mutazioni nel gene responsabile della sintesi della proteina bersaglio del farmaco o sovrapproduzione di metaboliti che inattivano il farmaco.

In un mico grande e attivamente riproduttivo popolazione batterica esiste sempre un piccolo numero di mutanti spontanei resistenti ai farmaci nel rapporto: 1 cellula mutante ogni 10 8 resistenti alla rifampicina; 1 mutante cellulare per 10 5 - a isoniazide, etambutolo, streptomicina, kanamicina, fluorochinoloni e PAS; 1 mutante su 10 3 - a pirazinamide, etionamide, catzreomicina e cicloserina.

Tenendo conto del fatto che nella cavità la dimensione della popolazione micobatterica è 10 8 , sono presenti mutanti di tutti i farmaci antitubercolari, mentre nei focolai e nei foci caseosi incistati - 10 5 . Poiché la maggior parte delle mutazioni sono specifiche di singoli farmaci, i mutanti spontanei sono tipicamente resistenti a un solo farmaco. Questo fenomeno è chiamato resistenza ai farmaci endogena (spontanea) dell'MBT.

Durante la conduzione chemioterapia adeguata mutanti significato pratico non hanno, ma di conseguenza trattamento improprio Quando ai pazienti vengono prescritti regimi e combinazioni inadeguati di farmaci antitubercolari e non vengono somministrate dosi ottimali quando si calcolano mg/kg di peso corporeo del paziente, il rapporto tra il numero di MBT resistenti e sensibili ai farmaci cambia.

Esiste una selezione naturale di mutanti resistenti ai farmaci antitubercolari a causa di una chemioterapia inadeguata che, con un'esposizione prolungata, può portare a cambiamenti nel genoma della cellula MTB senza reversibilità della sensibilità. In queste condizioni si moltiplicano soprattutto gli MBT resistenti ai farmaci e questa parte della popolazione batterica aumenta. Questo fenomeno è definito resistenza ai farmaci esogena (indotta).

Ad oggi sono stati studiati quasi tutti i geni MBT che controllano la resistenza ai farmaci antitubercolari:

Rifampicina colpisce la RNA polimerasi DNA-dipendente (gene groB). La resistenza alla rifampicina nella stragrande maggioranza dei casi (più del 95% dei ceppi) è associata a mutazioni in un frammento relativamente piccolo. La dimensione di questo frammento è di 81 paia di basi (27 codoni). Le mutazioni nei singoli codoni variano in significato. Pertanto, con le mutazioni nei codoni 526 e 531, alto livello resistenza alla rifampicina. Le mutazioni nei codoni 511, 516, 518 e 522 sono accompagnate da basso livello resistenza alla rifampicina.

Isoniazideè essenzialmente un profarmaco. Per manifestazione attività antibatterica la molecola del farmaco deve però essere attivata all'interno della cellula microbica struttura chimica la forma attiva dell'isoniazide non è stata identificata in modo definitivo. L'attivazione avviene sotto l'azione dell'enzima catalasi/perossidasi (gene katG). Mutazioni in questo gene (di solito nella posizione 315), che portano ad una diminuzione del 50% dell'attività enzimatica, si riscontrano in circa la metà dei ceppi MBT resistenti all'isoniazide.

Il secondo meccanismo per lo sviluppo della resistenza MBT all’isoniazide è la sovrapproduzione di bersagli d’azione forme attive farmaco. Questi bersagli includono proteine ​​coinvolte nel trasporto dei precursori dell'acido micolico e nella sua biosintesi: proteina trasportatrice acetilata (gene acpM), sintetasi (gene kasA) e reduttasi (gene inhA) della proteina trasportatrice.

L'acido micolico è il componente principale della parete cellulare dell'MBT. Le mutazioni vengono solitamente rilevate nelle regioni promotrici di questi geni. Il livello di resistenza è associato all'iperproduzione di bersagli e, di regola, è inferiore rispetto alle mutazioni nei geni della catalasi-perossidasi.

Etionamide (protionamide) provoca anche mutazioni nel gene inhA. Questo perché l'isoniazide e l'etionamil condividono un precursore comune, la nicotinamide, e la resistenza all'etionamide viene talvolta acquisita insieme alla resistenza all'isoniazide. L'etionamide è un profarmaco e richiede l'attivazione da parte di un enzima che non è stato ancora identificato.

Pirazinamide, come l'isoniazide, è un profarmaco, poiché anche il loro precursore comune è la nicotinamide. Dopo diffusione passiva All'interno della cellula microbica, la pirazinamide viene convertita in acido pirazinoico sotto l'azione dell'enzima pirazinamidasi (gene pncA). L'acido pirazinoico, a sua volta, inibisce gli enzimi della biosintesi acidi grassi. Nel 70-90% dei ceppi micobatterici resistenti alla pirazinamide si riscontrano mutazioni nelle regioni strutturali o promotrici della pirazinamidasi.

Streptomicina provoca due tipi di mutazioni che portano alla modifica del sito di legame dell'antibiotico con la piccola subunità (I2S) del ribosoma: mutazioni nei geni che codificano per l'rRNA 16S (rrs) e nei geni che codificano per la proteina ribosomiale 12S (rspL). Ci sono più gruppo raro mutazioni dei geni ribosomiali che aumentano la resistenza dell'MBT alla streptomicina a tal punto che questi mutanti sono chiamati streptomicina-dipendenti, poiché crescono male finché la streptomicina non viene aggiunta al mezzo nutritivo.

Kanamicina (amikacina) provoca mutazioni che codificano per il genoma rrs quando l'adenina viene sostituita dalla guanina nella posizione 1400/6S rRNA.

Etambutolo colpisce la proteina etbB (arabinosiltransferasi), che è coinvolta nella biosintesi dei componenti della parete cellulare dell'MBT. La resistenza all’etambutolo è nella stragrande maggioranza dei casi dovuta a una mutazione puntiforme nel codone 306.

Fluorochinoloni causare mutazioni nei geni della DNA girasi (gene gyrA).

Pertanto, dentro pratica clinicaè necessario studiare la sensibilità del farmaco e, sulla base dei risultati di questi dati, selezionare il regime chemioterapico appropriato e confrontare la sua efficacia con la dinamica del processo di tubercolosi.

Insieme a questo, si distingue resistenza primaria ai farmaci dell’MBT come resistenza definita nei pazienti che non hanno assunto farmaci antitubercolari. In questo caso si presuppone che il paziente sia stato infettato da questo particolare ceppo di MBT.

Resistenza multifarmaco primaria dell'MBTè caratterizzato dallo stato della popolazione micobatterica circolante in un dato territorio e i suoi indicatori sono importanti per valutare il grado di intensità della situazione epidemica e sviluppare regimi chemioterapici standard. In Russia, l’attuale incidenza della multiresistenza primaria è singole regioniè del 5-15%.

Resistenza ai farmaci secondaria (acquisita).è definita come resistenza alla MBT che si sviluppa durante la chemioterapia. La resistenza acquisita ai farmaci deve essere presa in considerazione in quei pazienti che avevano un MBT sensibile all'inizio del trattamento con sviluppo di resistenza dopo 3-6 mesi.

Resistenza multifarmaco secondaria dell'MBTè oggettivo criterio clinico chemioterapia inefficace; in Russia è del 20-40%.

Meccanismi di formazione della resistenza ai farmaci.

~ inattivazione enzimatica dell'antibiotico

~ cambiamento nella struttura del bersaglio dell'antibiotico

~ iperproduzione del target (cambiamento nel rapporto agente-target)

~ rilascio attivo di antibiotico da una cellula microbica

~ cambiamento nella permeabilità della parete cellulare

~ abilitare uno “shunt metabolico” (bypass metabolico)

Varianti di resistenza ai farmaci dell'MBT.

Monoresistenza– resistenza ad un farmaco antitubercolare (ATD).

Resistenza multifarmaco- questa è la resistenza dell'MBT a due o più farmaci anti-TBC senza resistenza simultanea a isoniazide e rifampicina.

Resistenza multifarmaco (MDR)– resistenza all'azione simultanea dell'isoniazide e della rifampicina, con o senza resistenza ad altri farmaci antitubercolari. Vengono forniti questi ceppi di Mycobacterium tuberculosis Attenzione speciale, poiché il trattamento dei pazienti nei quali il processo è causato da tali ceppi è molto difficile. È lunga, costosa e richiede l’uso di farmaci di riserva, molti dei quali sono costosi e possono causare gravi conseguenze reazioni avverse. Inoltre, i ceppi multiresistenti causano forme gravi e progressive della malattia, che spesso portano a esiti avversi.

Ampiamente resistente ai farmaci (XDR, XDR, DR estremo)- questa è la resistenza simultanea dell'MBT all'isoniazide, alla rifampicina, agli aminoglicosidi iniettabili e ai fluorochinoloni.

Resistenza totale ai farmaci– resistenza a tutti i farmaci antitraffico.

Resistenza crociata ai farmaci– questa è una situazione in cui la resistenza a un farmaco antinfiammatorio comporta resistenza ad altri farmaci antinfiammatori. Il Cross-LN è particolarmente spesso osservato all'interno del gruppo degli aminoglicosidi.

Metodi per determinare il DR dell'MBT.

Ha la determinazione dello spettro e del grado di resistenza dei micobatteri ai farmaci antitubercolari importante per la tattica della chemioterapia dei pazienti, monitorando l'efficacia del trattamento, determinando la prognosi della malattia e conducendo il monitoraggio epidemiologico della resistenza ai farmaci dei micobatteri all'interno di un particolare territorio, paese e comunità mondiale. Il grado di resistenza ai farmaci dei micobatteri è determinato secondo criteri stabiliti, che dipendono sia dall'attività antitubercolare del farmaco che dalla sua concentrazione nella lesione, dal valore del massimo dose terapeutica, farmacocinetica del farmaco e molti altri fattori.

Il metodo colturale consente di determinare la sensibilità e la resistenza dell'MBT agli antibiotici antitubercolari. Il metodo più comune per determinare la resistenza ai farmaci dei micobatteri deve essere eseguito su un terreno denso mezzo nutritivo Lowenstein-Jensen.

Tutti i metodi per determinare la resistenza ai farmaci sono divisi in due gruppi:

Attualmente, per determinare la sensibilità farmacologica dei micobatteri ai farmaci antitubercolari nella pratica internazionale, vengono utilizzati seguenti metodi:

- metodo delle proporzioni su terreno Lowenstein-Jensen o terreno Middlebrook 7N10

- metodo delle concentrazioni assolute su mezzo denso di uova di Levenstein-Jensen

- metodo del coefficiente di resistenza

- metodo radiometrico Bactec 460/960, nonché altri sistemi automatici e semiautomatici

- metodi di genetica molecolare per la rilevazione di mutazioni (biochip TB, GeneXpert)

Metodo della concentrazione assoluta nella maggior parte dei casi utilizzato per la determinazione indiretta della resistenza ai farmaci. I risultati della determinazione della resistenza ai farmaci utilizzando il metodo specificato su terreno Lowenstein-Jensen si ottengono solitamente non prima di 2 - 2,5 mesi dopo l'inoculazione del materiale. L'uso del mezzo nutritivo “Novaya” può ridurre significativamente questi tempi.

Per il metodo della concentrazione assoluta, l'aspetto più di 20 CFU micobatteri su un mezzo nutritivo contenente medicinale in una concentrazione critica, indica che questo ceppo di micobatteri ha resistenza ai farmaci.

Una coltura è considerata sensibile ad una determinata concentrazione del farmaco se in una provetta con un terreno contenente il farmaco sono cresciute meno di 20 piccole colonie. crescita abbondante in una provetta di controllo.

Una coltura è considerata resistente alla concentrazione del farmaco contenuta in una determinata provetta se nella provetta con il terreno sono cresciute più di 20 colonie (“crescita confluente”) con crescita abbondante nel controllo.

Metodo delle proporzioni. Il metodo si basa sul confronto del numero di micobatteri di una coltura isolata cresciuta in assenza del farmaco e in sua presenza a concentrazioni critiche. Per fare ciò, la sospensione preparata di micobatteri viene diluita ad una concentrazione di 10 -4 e 10 -6. Entrambe le diluizioni della sospensione vengono inoculate su un mezzo nutritivo senza il farmaco e su una serie di terreni con farmaci diversi. Se su un terreno con il farmaco crescono colonie in numero superiore all’1% rispetto al numero coltivato su un terreno senza il farmaco, la coltura è considerata resistente a questo farmaco. Se il numero di UFC resistenti a questo farmaco è inferiore all'1%, la coltura è considerata sensibile.

Metodo del coefficiente di resistenza. Questo metodo si basa sulla determinazione del rapporto tra la concentrazione minima inibente (MIC) determinata per un dato ceppo di un particolare paziente e la MIC di un ceppo standard sensibile al farmaco N 37 Rv testato nello stesso esperimento. In questo caso, la tensione N 37 Rv non viene utilizzato per controllare l'esperimento, ma per determinare eventuali variazioni durante l'impostazione del test. Da questo punto di vista questo metodoè il più accurato dei tre sopra elencati, tuttavia, a causa della necessità di utilizzare un gran numero di provette con terreno nutritivo, è anche il più costoso. Quest'ultima circostanza ne limita fortemente l'utilizzo.

Sistema VASTES. Per questo metodo vengono utilizzate concentrazioni assolute di farmaci nel mezzo nutritivo liquido preparato. I risultati vengono registrati automaticamente.