Mekanizmi i veprimit të hormoneve. Klasifikimi i hormoneve
Hormonet janë të përfshirë në kontrollin e metabolizmit në mënyrën e mëposhtme. Rrjedha e informacionit të statusit mjedisi i brendshëm Trupi dhe ndryshimet që lidhen me ndikimet e jashtme hyn sistemi nervor, aty përpunohet dhe gjenerohet sinjali i përgjigjes. Ai arrin në organet efektore në formën e impulseve nervore përgjatë nervave centrifugale dhe në mënyrë indirekte përmes sistemit endokrin.
Pika ku bashkohen rrjedhat e informacionit nervor dhe endokrin është hipotalamusi - njerëzit hyjnë këtu impulset nervore nga pjesë të ndryshme të trurit. Ato përcaktojnë prodhimin dhe sekretimin e hormoneve hipotalamike, të cilat nga ana tjetër ndikojnë në prodhimin e hormoneve nga gjëndrat endokrine periferike përmes gjëndrrës së hipofizës. Hormonet nga gjëndrat periferike, në veçanti medulla mbiveshkore, kontrollojnë sekretimin e atyre hipotalamike. Në fund të fundit, përmbajtja e hormoneve në qarkullimin e gjakut ruhet sipas parimit të vetërregullimit. Një nivel i lartë i hormonit çaktivizon ose dobëson formimin e tij përmes një mekanizmi reagimi negativ, nivel i ulët rrit produktet.
Hormonet veprojnë në mënyrë selektive në inde, gjë që është për shkak të ndjeshmërisë së pabarabartë të indeve ndaj tyre. Organet dhe qelizat më të ndjeshme ndaj ndikimit një hormon të caktuar, i quajtur zakonisht objektivi i hormonit (organi i synuar ose qeliza e synuar).
Koncepti i indit të synuar. Indi i synuar është një ind në të cilin një hormon shkakton një reaksion specifik fiziologjik (biokimik). Reagimi i përgjithshëm indi i synuar përcakton veprimin e hormonit linjë e tërë faktorët. Para së gjithash, ky është përqendrimi lokal i hormonit pranë indit të synuar, në varësi të:
1. shpejtësia e sintezës dhe sekretimit të hormonit;
2. afërsia anatomike e indit të synuar me burimin e hormonit;
3. konstantet lidhëse të hormonit me një proteinë mbartëse specifike (nëse ekziston);
4. shpejtësia e shndërrimit të formës joaktive ose pakaktive të hormonit në atë aktive;
5. shkalla e zhdukjes së hormonit nga gjaku si pasojë e kalbjes ose ekskretimit.
Vetë përgjigja e indeve përcaktohet nga:
Aktiviteti relativ dhe (ose) shkalla e zënies së receptorëve të veçantë
Një gjendje sensibilizimi - desensibilizimi i qelizës.
Specifikimi i hormoneve në lidhje me qelizat e synuara është për shkak të pranisë së receptorët specifikë.
Të gjithë receptorët e hormoneve mund të ndahen në 2 lloje:
1) i lokalizuar sipërfaqja e jashtme membranë qelizore;
2) qelizat e vendosura në citoplazmë.
Karakteristikat e receptorit:
Specifikimi i qartë i substratit;
Ngopshmëria;
Afiniteti për hormonin brenda kufirit të përqendrimeve biologjike të hormonit;
Kthyeshmëria e veprimit.
Në varësi të vendit ku ndodh transferimi i informacionit në qelizë, mund të dallohen sa vijon: Opsionet për veprimin e hormoneve:
1) Membrane (lokale).
2) Membranore-brendaqelizore ose e ndermjetesuar.
3) Citoplazmike (direkte).
Lloji i membranës Veprimi realizohet në vendin e lidhjes së hormonit me membranën plazmatike dhe konsiston në një ndryshim selektiv të përshkueshmërisë së tij. Sipas mekanizmit të veprimit, hormoni në këtë rast vepron si një efektor alosterik sistemet e transportit membranat. Për shembull, transporti transmembranor i glukozës sigurohet nga veprimi i insulinës, aminoacideve dhe disa joneve. Zakonisht lloji i veprimit membranor kombinohet me atë membranor-intraqelizor.
Veprim membranor-intraqelizor Hormonet karakterizohen nga fakti se hormoni nuk depërton në qelizë, por ndikon në shkëmbimin në të përmes një ndërmjetësi, i cili është, si të thuash, një përfaqësues i hormonit në qelizë - një lajmëtar sekondar (lajmëtari kryesor është vetë hormoni). Nukleotidet ciklike (cAMP, cGMP) dhe jonet e kalciumit veprojnë si lajmëtarë dytësorë.
Rregullimi është një mekanizëm kompleks kompleks që i përgjigjet lloje te ndryshme efektet e ndryshimeve në metabolizëm dhe ruajtja e qëndrueshmërisë së mjedisit të brendshëm.
Rregullimi nëpërmjet cAMP ose cGMP. Një enzimë është ndërtuar në membranën citoplazmike të qelizës adenilate ciklaza, e përbërë nga 3 pjesë - njohje(një grup receptorësh të vendosur në sipërfaqen e membranës), konjuguese(N-proteina që zë shtresën e dyfishtë lipidike të membranës pozicioni i ndërmjetëm ndërmjet receptorit dhe pjesës katalitike) dhe katalitik(proteina aktuale enzimë, qendra aktive e së cilës përballet me brendësinë e qelizës). Proteina katalitike ka vende të veçanta për lidhjen e cAMP dhe cGMP.
Transmetimi i informacionit, burimi i të cilit është hormoni, ndodh si më poshtë:
Hormoni lidhet me receptorin;
Kompleksi hormon-receptor ndërvepron me proteinën N, duke ndryshuar konfigurimin e saj;
Ndryshimi në konfigurim rezulton në shndërrimin e GDP-së (e pranishme në proteinën joaktive) në GTP;
Kompleksi protein-GTP aktivizon vetë adenilate ciklazën;
Adenilate ciklaza aktive prodhon cAMP brenda qelizës (ATP ¾® cAMP + H 4 P 2 O 7)
Adenilate ciklaza funksionon për aq kohë sa ruhet kompleksi hormon-receptor, kështu që një molekulë e kompleksit arrin të formojë nga 10 deri në 100 molekula cAMP.
Sinteza e cGMP nxitet në të njëjtën mënyrë, me ndryshimin e vetëm që kompleksi hormon-receptor aktivizon guanilate ciklazën, e cila prodhon cGMP nga GTP.
Nukleotidet ciklike aktivizojnë protein-kinazat (të varura nga cAMP ose të varura nga cGMP);
Kinazat e proteinave të aktivizuara fosforilojnë proteina të ndryshme duke përdorur ATP;
Fosforilimi shoqërohet me një ndryshim në aktivitetin funksional (aktivizimi ose frenimi) i këtyre proteinave.
Nukleotidet ciklike (cAMP dhe cGMP) veprojnë në proteina të ndryshme, kështu që efekti varet nga receptori i membranës që lidh hormonin. Natyra e receptorit përcakton nëse aktiviteti i proteinave enzimë të varura nga cAMP ose cGMP do të ndryshojë. Shpesh këto nukleotide kanë efekte të kundërta. Prandaj, proceset biokimike në një qelizë nën ndikimin e një hormoni mund të aktivizohen ose frenohen, në varësi të receptorëve që ka qeliza. Për shembull, adrenalina mund të lidhet me receptorët b- dhe a. Të parat përfshijnë adenilate ciklazën dhe formimin e cAMP, e dyta - guanilate ciklazën dhe formimin e cGMP. Nukleotidet ciklike aktivizojnë proteina të ndryshme, kështu që natyra ndryshimet metabolike në qelizë nuk varet nga hormoni, por nga receptorët që ka qeliza.
Efekti i nukleotideve ciklike në metabolizëm ndërpritet me ndihmën e enzimeve të fosfodiesterazës.
Kështu, procesi i kontrolluar përmes sistemit adenilate ciklazë varet nga marrëdhënia midis shkallës së prodhimit të cAMP ose cGMP dhe shkallës së zbërthimit të tyre.
Mekanizmi i veprimit të hormoneve, përfshirë sistemin adenilate ciklazë, është i natyrshëm në hormonet e natyrës proteinike dhe polipeptide, si dhe në katekolaminat (adrenalina, norepinefrinë).
Mekanizmi citoplazmatik i veprimit është i natyrshëm në hormonet steroide.
Receptorët e hormoneve steroide janë të vendosura në citoplazmën e qelizës. Këto hormone (që kanë veti lipofile), duke depërtuar në qelizë, ndërveprojnë me receptorët për të formuar një kompleks hormon-receptor, i cili, pas një rirregullimi molekular që çon në aktivizimin e tij, hyn në bërthamën e qelizës, ku ndërvepron me kromatinën. Në këtë rast, gjenet aktivizohen dhe më pas zhvillohet një zinxhir procesesh, të shoqëruara nga sinteza e zgjeruar e ARN-së, përfshirë ato informative. Kjo çon në induksionin e enzimave përkatëse gjatë procesit të përkthimit, gjë që sjell një ndryshim në shpejtësinë dhe drejtimin e proceseve metabolike në qelizë.
Kështu, në këtë rast, efekti hormonal realizohet në nivelin e aparatit gjenetik të qelizës së synuar.
Efektet biologjike të hormoneve që ndikojnë në aparatin gjenetik të qelizës manifestohen kryesisht në ndikimin e tyre në rritjen dhe diferencimin e indeve dhe organeve.
Lloji i përzier transmetimi i informacionit është karakteristik për jodotironinat(hormonet e tiroides), të cilat për nga vetitë lipofile zënë një pozicion të ndërmjetëm midis hormoneve të tretshëm në ujë dhe atyre lipofile (steroide). Ky grup hormonesh e realizon efektin e tij nëpërmjet mekanizmave membrano-ndërqelizor dhe citosolikë.
Fillimisht, termi "hormon" nënkuptonte substanca kimike që sekretohen nga gjëndrat endokrine në enët limfatike ose të gjakut, qarkullojnë në gjak dhe ndikojnë në organe dhe inde të ndryshme që ndodhen në një distancë të konsiderueshme nga vendi i formimit të tyre. Sidoqoftë, doli që disa nga këto substanca (për shembull, norepinefrina), që qarkullojnë në gjak si hormone, veprojnë si neurotransmetues, ndërsa të tjerët (somatostatin) janë edhe hormone edhe neurotransmetues. Përveç kësaj, disa substanca kimike sekretohen nga gjëndrat endokrine ose qelizat në formën e prohormoneve dhe vetëm në periferi shndërrohen në hormone biologjikisht aktive (testosterone, tiroksinë, angiotensinogen, etj.).
Hormonet, në në një kuptim të gjerë fjalët janë substanca biologjikisht aktive dhe bartës të informacionit specifik, me ndihmën e të cilave komunikimi ndërmjet qeliza të ndryshme dhe indet, e cila është e nevojshme për rregullimin e funksioneve të shumta të trupit. Informacioni që përmban hormonet arrin tek adresuesi i tij falë pranisë së receptorëve, të cilët e përkthejnë atë në një veprim (ndikim) pas receptorit, të shoqëruar me një efekt të caktuar biologjik.
Aktualisht, dallohen opsionet e mëposhtme për veprimin e hormoneve:
1) hormonale, ose hemokrine, d.m.th. veprim në një distancë të konsiderueshme nga vendi i formimit;
2) izokrine, ose lokale, kur një substancë kimike e sintetizuar në një qelizë ka një efekt në një qelizë të vendosur në kontakt të ngushtë me të parën, dhe lëshimi i kësaj substance kryhet në lëngun intersticial dhe në gjak;
3) neurokrin, ose neuroendokrin (sinaptik dhe josinaptik), veprimi, kur një hormon, i çliruar nga mbaresat nervore, kryen funksionin e një neurotransmetuesi ose neuromoduluesi, d.m.th. një substancë që ndryshon (zakonisht rrit) veprimin e një neurotransmetuesi;
4) parakrine - një lloj veprimi izokrin, por në këtë rast hormoni i prodhuar në një qelizë hyn në lëngun ndërqelizor dhe prek një numër qelizash të vendosura në afërsi;
5) juxtacrine - një lloj veprimi parakrin, kur hormoni nuk hyn në lëngun ndërqelizor, dhe sinjali transmetohet përmes membranës plazmatike të një qelize tjetër që ndodhet afër;
6) Veprimi autokrin, kur një hormon i çliruar nga një qelizë prek të njëjtën qelizë, duke e ndryshuar atë veprimtari funksionale;
7) veprim solinokrin, kur një hormon nga një qelizë hyn në lumenin e kanalit dhe kështu arrin në një qelizë tjetër, duke ushtruar një efekt specifik mbi të (për shembull, disa hormone gastrointestinale).
Sinteza e hormoneve proteinike, si proteinat e tjera, është nën kontroll gjenetik dhe qelizat tipike të gjitarëve shprehin gjene që kodojnë midis 5000 dhe 10000 proteina të ndryshme, dhe disa qeliza shumë të diferencuara - deri në 50,000 proteina. Çdo sintezë e proteinave fillon me transpozimin e segmenteve të ADN-së, pastaj transkriptimin, përpunimin pas transkriptimit, përkthimin, përpunimin pas përkthimit dhe modifikimin. Shumë hormone polipeptide sintetizohen në formën e prohormoneve të mëdha pararendëse (proinsulinë, proglukagon, proopiomelanokortin, etj.). Shndërrimi i prohormoneve në hormone ndodh në aparatin Golgi.
Sipas natyrës së tyre kimike, hormonet ndahen në derivate proteinash, steroide (ose lipide) dhe aminoacide.
Hormonet e proteinave ndahen në hormone peptide: ACTH, hormoni somatotrop (GH), hormoni stimulues i melanociteve (MSH), prolaktina, hormoni paratiroid, kalcitonin, insulina, glukagon dhe hormonet proteide - glukoproteinat: hormoni tirotropik (TSH), hormoni folik-stimulues. hormoni (FSH), hormoni luteinizues (LH), tiroglobulina. Hormonet hipofiziotropike dhe hormonet e traktit gastrointestinal i përkasin oligopeptideve, ose peptideve të vogla. Hormonet steroide (lipidike) përfshijnë kortikosteronin, kortizolin, aldosteronin, progesteronin, estradiolin, estriolin, testosteronin, të cilat sekretohen nga korteksi i veshkave dhe gonadat. Ky grup përfshin gjithashtu sterolet e vitaminës D - kalcitriol. Derivatet e acidit arachidonic janë, siç është treguar tashmë, prostaglandina dhe i përkasin grupit të eikozanoideve. Adrenalina dhe norepinefrina, të sintetizuara në palcën e veshkave dhe në qelizat e tjera kromafine, si dhe hormonet e tiroides janë derivate të aminoacidit tirozinë. Hormonet e proteinave janë hidrofile dhe mund të transportohen në gjak si të lira ashtu edhe pjesërisht të lidhura me proteinat e gjakut. Hormonet steroide dhe tiroide janë lipofile (hidrofobike), kanë tretshmëri të ulët dhe pjesa më e madhe e tyre qarkullojnë në gjak në një gjendje të lidhur me proteinat.
Hormonet e kryejnë veprimin e tyre biologjik duke u kombinuar me receptorët - molekula informacioni që transformojnë sinjalin hormonal në veprim hormonal. Shumica e hormoneve ndërveprojnë me receptorët e vendosur në membranat plazmatike të qelizave, ndërsa hormonet e tjera ndërveprojnë me receptorët e lokalizuar brendaqelizor, d.m.th. me citoplazmike dhe bërthamore.
Hormonet proteinike, faktorët e rritjes, neurotransmetuesit, katekolaminat dhe prostaglandinat i përkasin grupit të hormoneve për të cilët receptorët janë të vendosur në membranat plazmatike të qelizave. Receptorët e plazmës, në varësi të strukturës së tyre, ndahen në:
1) receptorët, segmenti transmembranor i të cilëve përbëhet nga shtatë fragmente (unaza);
2) receptorët, segmenti transmembranor i të cilit përbëhet nga një fragment (lak ose zinxhir);
3) receptorët, segmenti transmembranor i të cilit përbëhet nga katër fragmente (sythe).
Hormonet, receptori i të cilëve përbëhet nga shtatë fragmente transmembranore përfshijnë: ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropinën korionike njerëzore, prostaglandinat, gastrinën, kolecistokininën, neuropeptidin Y, neuromedinën K, vazopresinën, adrenalinën (a-1 dhe 2, b-1 dhe 2). , acetilkolina (M1, M2, M3 dhe M4), serotonina (1A, 1B, 1C, 2), dopamina (D1 dhe D2), angiotenzina, substanca K, substanca P ose neurokinina llojet 1, 2 dhe 3, trombina, interleukina -8, glukagon, kalcitonin, sekretin, somatoliberin, VIP, peptid adenilate ciklaze te hipofizes, glutamat (MG1 – MG7), adenine.
Grupi i dytë përfshin hormonet që kanë një fragment transmembranor: hormoni i rritjes, prolaktina, insulina, somatomammotropina ose laktogjeni i placentës, IGF-1, faktorët e rritjes nervore ose neurotrofinat, faktori i rritjes së hepatociteve, peptidet natriuretike atriale të tipeve A, B dhe C, onkostatina. , eritropoetina, faktori neurotrofik ciliar, faktori frenues i leucemisë, faktori i nekrozës së tumorit (p75 dhe p55), faktori i rritjes nervore, interferonet (a, b dhe g), faktori i rritjes epidermale, faktori neurodiferencues, faktorët e rritjes së fibroblasteve, faktorët e rritjes së trombociteve A dhe B , faktori stimulues i kolonisë së makrofagëve, aktivina, inhibina, interleukinat-2, 3, 4, 5, 6 dhe 7, faktori stimulues i kolonisë së granulocit-makrofagut, faktori stimulues i kolonisë së granulociteve, lipoproteina me densitet të ulët, transferrinë, IGF-2, aktivizues i plazminogenit të urokinazës.
Hormonet e grupit të tretë, receptori i të cilit ka katër fragmente transmembranore, përfshijnë acetilkolinën (muskulin dhe nervin nikotinik), serotoninën, glicinën, acidin g-aminobutirik.
Receptorët e membranës janë përbërës integral të membranave plazmatike. Lidhja e hormonit me receptorin përkatës karakterizohet me afinitet të lartë, d.m.th. shkallë e lartë e afinitetit të receptorit për këtë hormon.
Efekti biologjik i hormoneve që ndërveprojnë me receptorët e lokalizuar në membranën plazmatike kryhet me pjesëmarrjen e një "lajmëtari të dytë", ose transmetues.
Në varësi të substancës që kryen funksionin e saj, hormonet mund të ndahen në grupet e mëposhtme:
1) hormonet që kanë një efekt biologjik me pjesëmarrjen e adenozinës monofosfat ciklik (cAMP);
2) hormonet që kryejnë veprimin e tyre me pjesëmarrjen e guanidin monofosfatit ciklik (cGMP);
3) hormonet që ndërmjetësojnë veprimin e tyre me pjesëmarrjen e kalciumit të jonizuar ose fosfatidilinozitideve (inozitol trifosfati dhe diacilgliceroli) ose të dyja komponimet si një lajmëtar i dytë ndërqelizor;
4) hormonet që ushtrojnë efektin e tyre duke stimuluar një kaskadë kinazash dhe fosfatazash.
Mekanizmat e përfshirë në formimin e lajmëtarëve të dytë funksionojnë nëpërmjet aktivizimit të adenilat ciklazës, guanilate ciklazës, fosfolipazës C, fosfolipazës A2, tirozinës kinazës, kanaleve Ca2+ etj.
Kortikoliberina, somatoliberina, VIP, glukagon, vazopresina, LH, FSH, TSH, gonadotropina korionike njerëzore, ACTH, hormoni paratiroide, prostaglandinat e tipit E, D dhe I, katekolaminat b-adrenergjike kanë efekt hormonal nëpërmjet aktivizimit të receptorit nëpërmjet stimulimit të sistemit adenilate ciklazë - cAMP. Në të njëjtën kohë, një grup tjetër hormonesh, si somatostatina, angiotensin II, acetilkolina (efekti muskarinik), dopamina, opioidet dhe katekolaminat a2-adrenergjike, pengojnë sistemin adenilate ciklazë-cAMP.
Sistemi i fosfolipazës C dhe inositol trifosfati janë të përfshirë në formimin e lajmëtarëve dytësorë për hormone të tilla si gonadoliberina, hormoni çlirues i tirotropinës, dopamina, tromboksani A2, endoperoksidet, leukotrienet, agniotensina II, endotelina, një hormone 1 neurokateroide , acetilkolina, bradikinina, vazopresina, proteina kinaza e varur nga Ca2+. oksid nitrik, i cili nga ana tjetër është i përfshirë në ndërmjetësimin e efektit vazodilatues të bradikininës, dhe acetilkolinës përmes guanilate ciklazës. Duhet të theksohet se ndarja e hormoneve sipas parimit të aktivizimit të sistemeve ose një ose një mesazhi tjetër dytësor është arbitrare, pasi shumë hormone, pasi ndërveprojnë me receptorin, aktivizojnë njëkohësisht disa lajmëtarë dytësorë.
Shumica e hormoneve që ndërveprojnë me receptorët e plazmës, të cilët kanë 7 fragmente transmembranore, aktivizojnë lajmëtarët dytësorë përmes lidhjes me proteinat nukleotide guanilate ose proteinat G ose proteinat rregullatore (proteinat G), të cilat janë proteina heterotrimerike të përbëra nga a-, b-, g- nënnjësi . Janë identifikuar më shumë se 16 gjene që kodojnë nën-njësinë a dhe disa gjene për nën-njësitë b dhe g. Lloje të ndryshme të nënnjësive a kanë efekte jo identike. Kështu, nënnjësia a-s frenon kanalet e adenilate ciklazës dhe Ca2+, nënnjësia a-q frenon fosfolipazën C, nënnjësia a-i frenon kanalet e adenilate ciklazës dhe Ca2+ dhe stimulon kanalet e fosfolipazës C, K+ dhe fosfodiesterazën; Nën-njësia b stimulon kanalet e fosfolipazës C, adenilat ciklazës dhe Ca2+, dhe nën-njësia g stimulon kanalet K+, fosfodiesterazën dhe frenon adenilate ciklazën. Funksioni i saktë i nën-njësive të tjera të proteinave rregullatore ende nuk është vendosur.
Hormonet që ndërlikohen me një receptor që ka një fragment transmembranor aktivizojnë enzimat ndërqelizore (tirozin kinaza, guanilate ciklaza, serine-treonin kinaza, tirozinofosfataza). Hormonet, receptorët e të cilëve kanë 4 fragmente transmembranore, transmetojnë sinjalin hormonal përmes kanaleve jonike.
Hulumtimi vitet e funditËshtë treguar se lajmëtarët dytësorë nuk janë vetëm një nga përbërjet e listuara, por një sistem shumëfazor (kaskadë), substrati (substanca) përfundimtare e të cilit mund të jetë një ose më shumë komponime biologjikisht aktive. Kështu, hormonet që ndërveprojnë me receptorët që kanë 7 fragmente transmembranore dhe aktivizojnë proteinën G, më pas stimulojnë adenilate ciklazën, fosfolipazën ose të dyja enzimat, gjë që çon në formimin e disa lajmëtarëve dytësorë: cAMP, inositol trifosfat dhe diacilglicerol. Deri më sot, ky grup përfaqësohet nga numri më i madh (më shumë se 100) i receptorëve, të cilët përfshijnë receptorët peptidergjikë, dopaminergjikë, adrenergjikë, kolinergjikë, serotonergjikë dhe të tjerë. Në këta receptorë, 3 fragmente jashtëqelizore (loops) janë përgjegjës për njohjen dhe lidhjen e hormonit, 3 fragmente (loops) brendaqelizore lidhin proteinën G. Domenet transmembranore (intramembranore) janë hidrofobike, dhe fragmentet ekstra dhe brendaqelizore (laket) janë hidrofile. Fundi citoplazmatik C-terminal i zinxhirit polipeptid të receptorit përmban zona ku, nën ndikimin e proteinave G të aktivizuara, ndodh fosforilimi, duke karakterizuar gjendjen aktive të receptorit me formimin e njëkohshëm të lajmëtarëve sekondarë: cAMP, inositol trifosfat dhe diacilglicerol.
Ndërveprimi i hormonit me receptorin, i cili ka një fragment transmembranor, çon në aktivizimin e enzimave (tirozin kinaza, fosfat-tirozinofosfataza, etj.) që fosforilojnë mbetjet e tirozinës në molekulat e proteinave.
Kompleksimi i hormonit me një receptor që i përket grupit të tretë dhe që ka 4 fragmente transmembranore çon në aktivizimin e kanaleve jonike dhe hyrjen e joneve, të cilat nga ana tjetër ose stimulojnë (aktivizojnë) kinazat serine-treonine që ndërmjetësojnë fosforilimin e seksioneve të caktuara të proteina, ose çon në depolarizimin e membranës. Transmetimi i sinjalit nga ndonjë prej mekanizmave të listuar shoqërohet me efekte karakteristike të veprimit të hormoneve individuale.
Historia e studimit të lajmëtarëve të dytë fillon me studimet e Sutherland et al. (1959), të cilat treguan se zbërthimi i glikogjenit të mëlçisë nën ndikimin e glukagonit dhe adrenalinës ndodh nëpërmjet efektit stimulues të këtyre hormoneve në aktivitetin e qelizës. enzima e membranës adenilate ciklazë, e cila katalizon shndërrimin e adenozinës trifosfatit ndërqelizor (ATP) në cAMP (Skema 1).
Skema 1. Shndërrimi i ATP në cAMP.
Vetë adenilate ciklaza është një glikoproteinë me një peshë molekulare prej rreth 150,000 kDa. Adenilateciklaza merr pjesë me jonet Mg2+ në formimin e cAMP, përqendrimi i të cilit në qelizë është rreth 0,01-1 μg mol/l, ndërsa përmbajtja e ATP në qelizë arrin një nivel deri në 1 μg mol/l.
Formimi i cAMP ndodh me ndihmën e sistemit adenilate ciklazë, i cili është një nga komponentët e receptorit. Ndërveprimi i një hormoni me receptorin e grupit të parë (receptorët me 7 fragmente transmembranore) përfshin të paktën 3 faza të njëpasnjëshme: 1) aktivizimin e receptorit, 2) transmetimin e sinjalit hormonal dhe 3) veprimin qelizor.
Faza e parë, ose niveli, është ndërveprimi i hormonit (ligandit) me receptorin, i cili kryhet nëpërmjet lidhjeve jonike dhe hidrogjenit dhe komponimeve hidrofobike që përfshijnë të paktën 3 molekula membranore të proteinës G ose proteinës rregulluese, të përbërë nga një -, b- dhe g- nënnjësitë. Kjo nga ana tjetër aktivizon enzimat e lidhura me membranën (fosfolipaza C, adenilate ciklaza) me formimin e mëvonshëm të 3 lajmëtarëve të dytë: inositol trifosfat, diacilglicerol dhe cAMP.
Sistemi i receptorit të adenilat ciklazës përbëhet nga 3 komponentë: vetë receptori (pjesët stimuluese dhe frenuese), një proteinë rregullatore me nën-njësitë e saj a-, b- dhe g dhe një nënnjësi katalitike (vetë ciklaza adenilate), të cilat janë në gjendje normale. d.m.th., gjendjet e pastimuluara janë të ndara nga njëra-tjetra (Skema 2). Receptori (të dy pjesët e tij - stimulues dhe frenues) ndodhet në pjesën e jashtme, dhe njësia rregullatore është e vendosur në sipërfaqen e brendshme të membranës plazmatike. Njësia rregullatore, ose proteina G, është e lidhur nga difosfati i guanozinës (GDP) në mungesë të një hormoni. Kompleksimi i hormonit me receptorin shkakton shkëputjen e kompleksit G-proteinë-GDP dhe ndërveprimin e proteinës G, përkatësisht nën-njësisë së saj a me guanozintrifosfatin (GTP) dhe formimin e njëkohshëm të kompleksit b/g-nën-njësi, të cilat mund të shkaktojnë efekte të caktuara biologjike. Kompleksi GTP-a-nënnjësi, siç është përmendur tashmë, aktivizon adenilate ciklazën dhe formimin pasues të cAMP. Kjo e fundit aktivizon proteina kinazën A me fosforilimin përkatës të proteinave të ndryshme, e cila gjithashtu manifestohet në një efekt të caktuar biologjik. Përveç kësaj, kompleksi i aktivizuar GTP-a-nënnjësi në disa raste rregullon stimulimin e kanaleve të fosfolipazës C, cGMP, fosfodiesterazës, Ca2+ dhe K+ dhe ka një efekt frenues në kanalet Ca2+ dhe adenilate ciklazën.
Skema 2. Mekanizmi i veprimit të hormoneve proteinike me aktivizimin e cAMP (shpjegimet në tekst).
RS - receptor stimulues i lidhjes së hormoneve
St – hormon stimulues,
Ru – receptor frenues i lidhjes së hormoneve
Ug është një hormon frenues
Ac-adenilate ciklaza,
Gy – proteina që shtyp hormonin,
Gc është një proteinë stimuluese hormonale.
Prandaj, roli i hormonit është të zëvendësojë kompleksin G-proteinë-GDP me kompleksin G-proteinë-GTP. Ky i fundit aktivizon nënnjësinë katalitike, duke e kthyer atë në një gjendje me afinitet të lartë për kompleksin ATP-Mg2+, i cili shndërrohet shpejt në cAMP. Njëkohësisht me aktivizimin e adenilate ciklazës dhe formimin e cAMP, kompleksi G protein-GTP shkakton disociim të kompleksit të receptorit hormonal duke ulur afinitetin e receptorit për hormonin.
CAMP që rezulton nga ana tjetër aktivizon proteina kinazat e varura nga cAMP. Janë enzima që kryejnë fosforilimin e proteinave përkatëse, d.m.th. transferimi i një grupi fosfat nga ATP në grupin hidroksil të serinës, treoninës ose tirozinës të përfshirë në molekulën e proteinës. Proteinat e fosforiluara në këtë mënyrë kryejnë drejtpërdrejt efektin biologjik të hormonit.
Tani është vërtetuar se proteinat rregullatore përfaqësohen nga më shumë se 50 proteina të ndryshme të afta për t'u kompleksuar me GTP, të cilat ndahen në G-proteina me peshë molekulare të vogël (20-25 kDa) dhe G-proteina me molekulare të lartë, të përbëra nga 3 nënnjësi (a - c pesha molekulare 39-46 kDa; b – 37 kDa dhe g-nënnjësi – 8 kDa). Nën-njësia është në thelb një GTPazë që hidrolizon GTP në GDP dhe fosfat inorganik të lirë. Nën-njësitë b dhe g marrin pjesë në formimin e kompleksit aktiv pas ndërveprimit të ligandit me receptorin përkatës. Duke lëshuar GDP në vendet e lidhjes së saj, nënnjësia a shkakton disociim dhe çaktivizim të kompleksit aktiv, pasi lidhja e përsëritur e nën-njësisë a - GDP me nën-njësitë b- dhe g e kthen sistemin e ciklazës adenilate në gjendjen fillestare. Është vërtetuar se nën-njësia e proteinës G në inde të ndryshme përfaqësohet nga forma 8, b-4 dhe g-6. Disociimi i nën-njësive të proteinës G në membranën qelizore mund të çojë në formimin dhe ndërveprimin e njëkohshëm të sinjaleve të ndryshme që kanë efekte biologjike të forcës dhe cilësisë së pabarabartë në fund të sistemit.
Vetë adenilate ciklaza është një glikoproteinë me një peshë molekulare 115-150 kDa. Në inde të ndryshme janë identifikuar 6 izoforma, të cilat ndërveprojnë me nënnjësitë a-, b- dhe g, si dhe me kalmodulinën Ca2+. Në disa lloje të receptorëve, përveç proteinave stimuluese rregullatore (GS) dhe frenuese rregullatore (I), është identifikuar një proteinë shtesë, transducin.
Roli i proteinave rregullatore në transmetimin e sinjaleve hormonale është i madh; struktura e këtyre proteinave krahasohet me një "kasetë" dhe diversiteti i përgjigjes shoqërohet me lëvizshmërinë e lartë të proteinës rregullatore. Kështu, disa hormone mund të aktivizohen njëkohësisht shkallë të ndryshme si Gs ashtu edhe Gi. Për më tepër, ndërveprimi i disa hormoneve me proteinat rregullatore të receptorit shkakton shprehjen e proteinave përkatëse që rregullojnë nivelin dhe shkallën e përgjigjes hormonale. Aktivizimi, siç tregohet më sipër, i proteinave rregullatore është pasojë e shkëputjes së tyre nga kompleksi i receptorëve hormonal. Në disa sisteme receptore, ky ndërveprim përfshin deri në 20 ose më shumë proteina rregullatore, të cilat, përveç stimulimit të formimit të cAMP, aktivizojnë njëkohësisht kanalet e kalciumit.
Një numër i caktuar receptorësh që i përkasin grupit të parë, me 7 fragmente transmembranore, ndërmjetësojnë veprimin e tyre nga lajmëtarë dytësorë që lidhen me derivatet e fosfatidilinozitolit: trifosfati inositol dhe diacilgliceroli. Trifosfati i inozitolit kontrollon proceset qelizore përmes gjenerimit të kalciumit ndërqelizor. Ky sistem i dërguar mund të aktivizohet në dy mënyra, përkatësisht përmes proteinave rregullatore ose proteinave fosfotirozinë. Në të dyja rastet, fosfolipaza C aktivizohet më tej, e cila hidrolizon sistemin polifosfoinozid. Ky sistem, siç u tha më lart, përfshin dy lajmëtarë të dytë brendaqelizor që formohen nga një polifosfoinozid membranor i quajtur fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PIF2). Kompleksimi i hormonit me receptorin shkakton hidrolizën e fosforilazës PIF2, duke rezultuar në formimin e lajmëtarëve të treguar - inositol trifosfat (IP3) dhe diacilglicerol. IP3 nxit një rritje të nivelit të kalciumit ndërqelizor, kryesisht për shkak të mobilizimit të këtij të fundit nga rrjeti endoplazmatik, ku lokalizohet në të ashtuquajturat kalciozome, dhe më pas për shkak të hyrjes së kalciumit jashtëqelizor në qelizë. Diacilgliceroli, nga ana tjetër, aktivizon proteina kinaza specifike dhe, në veçanti, proteina kinazën C. Kjo e fundit fosforilon disa enzima përgjegjëse për efektin biologjik përfundimtar. Është e mundur që shkatërrimi i FIF2, së bashku me lëshimin e dy lajmëtarëve dhe një rritje të përmbajtjes së kalciumit ndërqelizor, të nxisë gjithashtu formimin e prostaglandinave, të cilat janë stimulues të mundshëm të cAMP.
Ky sistem ndërmjetëson veprimin e hormoneve si histamina, serotonina, prostaglandina, vazopresina, kolecistokinina, somatoliberina, hormoni çlirues i tirotropinës, oksitocina, hormoni paratiroid, neuropeptidi Y, substanca P, angiotensin II, katekolaminat që veprojnë nëpërmjet receptorëve α1-renergjikë etj.
Grupi i enzimës së fosfolipazës C përfshin deri në 16 izoforma, të cilat nga ana tjetër ndahen në b-, g- dhe d-fosfolipazë C. Është treguar se b-fosfolipaza C ndërvepron me proteinat rregullatore dhe g-fosfolipaza C me tirozinë kinazat. .
Trifosfati i inozitolit vepron përmes receptorëve të tij specifikë tetramerikë me një peshë molekulare prej 4x313 kDa. Pas kompleksimit me një receptor të tillë, u identifikuan të ashtuquajturit receptorë trifosfat inositol "të mëdhenj" ose receptorë rianodine, të cilët gjithashtu i përkasin tetramerëve dhe kanë një peshë molekulare 4x565 kDa. Është e mundur që kanalet ndërqelizore të kalciumit të receptorëve të rianodinës të rregullohen nga një lajmëtar i ri i dytë, cADP-riboza (L. Meszaros et al., 1993). Formimi i këtij lajmëtari ndërmjetësohet nga cGMP dhe oksidi nitrik (NO), i cili aktivizon guanilate ciklazën citoplazmike. Kështu, oksidi nitrik mund të përfaqësojë një nga elementët në transmetimin e veprimit hormonal me pjesëmarrjen e joneve të kalciumit.
Siç dihet, kalciumi gjendet brenda qelizës në një gjendje të lidhur me proteina dhe në formë të lirë në lëngun jashtëqelizor. Janë identifikuar proteina ndërqelizore që lidhin kalciumin si kalreticulina dhe kalsequestrina. Kalciumi i lirë brendaqelizor, i cili vepron si një lajmëtar i dytë, vjen nga lëngu jashtëqelizor përmes kanaleve të kalciumit në membranën plazmatike të qelizës ose çlirohet brendaqelizore nga lidhja e proteinave. Kalciumi i lirë brendaqelizor ndikon në fosforilaz kinazat përkatëse vetëm kur lidhet me proteinën ndërqelizore kalmodulin (Skema 3).
Skema 3. Mekanizmi i veprimit të hormoneve proteinike nëpërmjet CA2+ (shpjegimet në tekst) P – receptor; G – hormon; Ca+proteina është kalcium ndërqelizor në formë të lidhur me proteina.
Calmodulin, një proteinë receptore me afinitet të lartë për kalciumin, përbëhet nga 148 mbetje aminoacide dhe është e pranishme në të gjitha qelizat me bërthama. Pesha e saj molekulare (mol.m.) është 17,000 kDa, secila molekulë ka 4 receptorë për lidhjen e kalciumit.
Në një gjendje pushimi funksional, përqendrimi i kalciumit të lirë në lëngun jashtëqelizor është më i lartë se brenda qelizës, për shkak të funksionimit të pompës së kalciumit (ATPase) dhe transportit të kalciumit nga qeliza në lëngun ndërqelizor. Gjatë kësaj periudhe, kalmodulin është në një formë joaktive. Kompleksimi i hormonit me receptorin çon në një rritje të nivelit ndërqelizor të kalciumit të lirë, i cili lidhet me kalmodulinën, e shndërron atë në një formë aktive dhe ndikon në proteinat ose enzimat e ndjeshme ndaj kalciumit, përgjegjëse për efektin biologjik përkatës të hormonit.
Niveli i rritur i kalciumit ndërqelizor më pas stimulon pompën e kalciumit, e cila "pompon" kalciumin e lirë në lëngun ndërqelizor, ul nivelin e tij në qelizë, si rezultat i së cilës kalmodulina bëhet joaktive dhe gjendja e pushimit funksional rikthehet në qelizë. Kalmodulina ndikon gjithashtu adenilateciklazën, guanilate ciklazën, fosfodiesterazën, fosforilazkinazën, miozinkinazën, fosfolipazën A2, Ca2+- dhe Mg2+-ATPazën, stimulon çlirimin e neurotransmetuesve, fosforilimin e proteinave të membranës. Duke ndryshuar transportin e kalciumit, nivelin dhe aktivitetin e nukleotideve ciklike dhe në mënyrë indirekte metabolizmin e glikogjenit, kalmodulin është i përfshirë në sekretimin dhe proceset e tjera funksionale që ndodhin në qelizë. Është një komponent dinamik i aparatit mitotik, rregullon polimerizimin e sistemit mikrotubular-viloz, sintezën e aktomiosinës dhe aktivizimin e membranave të "pompës" së kalciumit. Calmodulin - analog proteina muskulore troponina C, e cila, duke lidhur kalciumin, formon një kompleks të aktinës dhe miozinës, dhe gjithashtu aktivizon myozin ATPazën, e cila është e nevojshme për ndërveprimin e përsëritur të aktinës dhe miozinës.
Kompleksi Ca2+-kalmodulin aktivizon protein kinazën e varur nga Ca2+-kalmodulin, e cila luan një rol të rëndësishëm në transmetimin e sinjalit nervor (sintezën dhe çlirimin e neurotransmetuesve), në stimulimin ose frenimin e fosfolipazës A2 dhe aktivizon një proteinë specifike serine-treonine fosfatazë. i quajtur kalcineurinë, e cila ndërmjetëson veprimin e receptorit të qelizave T në limfocitet T.
Protein kinazat e varura nga kalmodulina ndahen në dy grupe: multifunksionale, të cilat karakterizohen mirë, dhe specifike, ose "qëllime të veçanta". Grupi i parë përfshin ato si proteina kinaza A, e cila ndërmjetëson fosforilimin e shumë proteinave ndërqelizore. Protein kinazat “për qëllime të veçanta” fosforilojnë disa substrate, si kinazën e zinxhirit të lehtë të miozinës, fosforilazkinazën, etj.
Proteina kinaza C përfaqësohet nga disa izoforma (mol. wt. nga 67 në 83 kDa), të cilat janë të koduara nga 10 gjene të ndryshme. Proteina kinaza klasike C përfshin 4 izoforma të ndryshme (a-, b1-, b2- dhe g-izoforma); 4 izoforma të tjera të proteinave (delta, - epsilon, - pi dhe omega) dhe 2 forma proteinike atipike.
Protein kinazat klasike aktivizohen nga kalciumi dhe diacilgliceroli, proteina kinazat e reja nga diacilgliceroli dhe esteret e forbolit, dhe një nga protein kinazat atipike nuk i përgjigjet asnjërit prej këtyre aktivizuesve, por kërkon praninë e fosfatidilserinës për aktivitetin e saj.
Më sipër u vu re se hormonet, receptorët e të cilëve kanë 7 fragmente transmembranore, pas formimit të kompleksit hormon-receptor lidhen me proteinat G, të cilat kanë një peshë të vogël molekulare (20-25 kDa) dhe kryejnë funksion të ndryshëm. Proteinat që ndërveprojnë me receptorin e tirozinës kinazës quhen proteina ras dhe proteinat e përfshira në transportin e vezikulave quhen proteina rab. Forma e aktivizuar është një proteinë G e kompleksuar me GTP; forma joaktive e proteinës ras është pasojë e kompleksimit të saj me GDP. Proteina çliruese e nukleotideve të guaninës është e përfshirë në aktivizimin e proteinës ras dhe procesi i inaktivizimit kryhet nga hidroliza e GTP nën ndikimin e GTPazës. Aktivizimi i proteinës ras, nga ana tjetër, përmes fosfolipazës C stimulon formimin e lajmëtarëve dytësorë: inositol trifosfat dhe diacilglicerol. Proteinat Ras u përshkruan fillimisht si onkogjene (A.G. Gilman, 1987), pasi rritja e shprehjes ose mutacioni i këtyre proteinave u zbulua në neoplazitë malinje. Normalisht, proteinat ras përfshihen në procese të ndryshme rregullatore, duke përfshirë rritjen.
Disa hormone proteinike (insulina, IGF I, etj.) kryejnë veprimin e tyre fillestar të aktivizimit të receptorit nëpërmjet një tirozine kinaze të ndjeshme ndaj hormoneve. Lidhja e hormonit me receptorin çon në ndryshime konformacionale ose dimerizim, gjë që shkakton aktivizimin e tirozinës kinazës dhe autofosforilimin e mëvonshëm të receptorit. Pas ndërveprimit të receptorit hormonal, autofosforilimi rrit aktivitetin e tirozinës kinazës në dimerin tjetër dhe fosforilimin e substrateve ndërqelizore. Tirozin kinaza e receptorit është një enzimë alosterike në të cilën domeni jashtëqelizor është nënnjësia rregulluese dhe domeni ndërqelizor (citoplazmik) është nënnjësia katalitike. Aktivizimi ose fosforilimi i tirozinës kinazës ndodh nëpërmjet lidhjes me një përshtatës ose proteinë SH2, e përbërë nga dy domene SH2 dhe një domen SH3. Domenet SH2 lidhin fosfotirozinat e receptorit specifik të tirozinës kinazës dhe domenet SH3 lidhin enzimat ose molekulat sinjalizuese. Proteinat e fosforiluara (fosfotirozinat) shkurtohen nga 4 aminoacide, gjë që përcakton lidhjen e tyre specifike me afinitet të lartë me domenet SH2.
Komplekset (peptidet e fosfotirozinës – domenet SH2) përcaktojnë selektivitetin e transmetimit të sinjalit hormonal. Efekti përfundimtar i transmetimit të sinjalit hormonal varet nga dy reagime - fosforilimi dhe defosforilimi. Reagimi i parë është nën kontrollin e tirozinës kinazave të ndryshme, i dyti - fosfotirozinofosfatazave. Deri më sot janë evidentuar më shumë se 10 fosfotirozinofosfataza transmembranore, të cilat ndahen në 2 grupe: a) proteina të mëdha transmembranore/domene tendem dhe b) enzima të vogla ndërqelizore me një domen të vetëm katalitik.
Fragmentet brendaqelizore të fosfotirozinës fosfatazave janë shumë të ndryshme. Funksioni i fosfotirozinës fosfatazave të domenit SH2 (lloji I dhe II) mendohet të jetë të zvogëlojë sinjalin duke defosforiluar vendet e fosforilimit në receptorin e tirozinës kinazës ose të përmirësojë sinjalin përmes lidhjes së proteinave sinjalizuese fosforiluese të tirozinës në një ose të dyja domenet SH2. si dhe transduksioni i sinjalit nëpërmjet ndërveprimit të një proteine SH2 me një proteinë tjetër ose inaktivizimit nga procesi i defosforilimit të molekulave të dërguara dytësore të fosforiluara të tirozinës, si fosfolipaza C-g ose src-tirozin kinaza.
Në disa hormone, transmetimi i sinjalit hormonal kryhet nga fosforilimi i mbetjeve të aminoacideve, tirozinës, si dhe serinës ose treoninës. Karakteristik në këtë drejtim është receptori i insulinës, në të cilin mund të ndodhë fosforilimi i tirozinës dhe serinës, dhe fosforilimi i serinës shoqërohet me ulje të efektit biologjik të insulinës. Rëndësia funksionale e fosforilimit të njëkohshëm të disa mbetjeve të aminoacideve të receptorit të tirozinës kinazës nuk është plotësisht e qartë. Megjithatë, kjo arrin modulimin e sinjalit hormonal, i cili në mënyrë skematike quhet niveli i dytë i mekanizmave të sinjalizimit të receptorit. Ky nivel karakterizohet nga aktivizimi i disa proteinave kinazave dhe fosfatazave (si proteina kinaza C, proteina kinaza e varur nga cAMP, proteina kinaza e varur nga cGMP, proteina kinaza e varur nga kalmodulin etj.), të cilat kryejnë fosforilimin ose defosforilimin e serinës, mbetjet e tirozinës ose të treoninës, e cila shkakton ndryshimet përkatëse konformative, të nevojshme për manifestimin e aktivitetit biologjik.
Duhet të theksohet se enzimat si fosforilaza, kinaza, kazeina kinaza II, acetil-CoA karboksilaza kinaza, lipaza e triglicerideve, glikogjen fosforilaza, proteina fosfataza I, ATP citrate liaza aktivizohen nga procesi i sinforilimit të fosforilazës dhe glikogjenazës dhe, piruvat kinaza aktivizohen nga procesi i defosforilimit.
Niveli i tretë i mekanizmave të sinjalizimit rregullator në veprimin e hormoneve karakterizohet nga një përgjigje përkatëse në nivel qelizor dhe manifestohet me ndryshime në metabolizëm, biosintezë, sekretim, rritje ose diferencim. Kjo përfshin proceset e transportit të substancave të ndryshme nëpër membranën qelizore, sintezën e proteinave, stimulimin e përkthimit ribozomal, aktivizimin e sistemit tubular mikrovilloz dhe zhvendosjen e granulave sekretore në membranën qelizore. Kështu, aktivizimi i transportit të aminoacideve dhe glukozës përmes membranës qelizore kryhet nga proteinat transportuese përkatëse 5-15 minuta pas fillimit të veprimit të hormoneve si hormoni i rritjes dhe insulina. Ekzistojnë 5 proteina transportuese për aminoacidet dhe 7 për glukozën, 2 prej të cilave u përkasin simportuesve ose bashkëtransportuesve të natrium-glukozës.
Lajmëtarët e dytë të hormoneve ndikojnë në shprehjen e gjeneve duke modifikuar proceset e transkriptimit. Kështu, cAMP rregullon shkallën e transkriptimit të një numri gjenesh përgjegjës për sintezën e hormoneve. Ky veprim ndërmjetësohet nga proteina aktivizuese e elementit të përgjigjes cAMP (CREB). Proteina e fundit (CREB) kompleksohet me rajone specifike të ADN-së, duke qenë një faktor i përgjithshëm transkriptimi.
Shumë hormone që ndërveprojnë me receptorët e vendosur në membranën plazmatike, pas formimit të një kompleksi hormon-receptor, i nënshtrohen një procesi të brendësimit, ose endocitozës, d.m.th. translokimi, ose transferimi i kompleksit hormon-receptor në qelizë. Ky proces ndodh në strukturat e quajtura "gropa të veshura", të vendosura në sipërfaqen e brendshme të membranës qelizore, të veshura me proteinën clathrin. Komplekset hormon-receptor të grumbulluara në këtë mënyrë, të cilat lokalizohen në "gropa të veshura", më pas përvetësohen nga invaginimi i membranës qelizore (një mekanizëm shumë i ngjashëm me procesin e fagocitozës), duke u kthyer në vezikula (endosome ose receptosome) dhe këto të fundit zhvendosen në qelizë.
Gjatë translokimit, endozoma i nënshtrohet një procesi acidifikimi (i ngjashëm me atë që ndodh në lizozomet), i cili mund të rezultojë në degradimin e ligandit (hormonit) ose disociimin e kompleksit hormon-receptor. Në rastin e fundit, receptori i çliruar kthehet në membranën qelizore, ku ri-ndërvepron me hormonin. Procesi i zhytjes së receptorit së bashku me hormonin në qelizë dhe kthimi i receptorit në membranën qelizore quhet procesi i riciklimit të receptorit. Gjatë periudhës së funksionimit të receptorit (gjysma e jetës së receptorit varion nga disa deri në 24 orë ose më shumë), ai arrin të kryejë nga 50 deri në 150 cikle të tilla "shuttle". Procesi i endocitozës është një pjesë integrale ose shtesë e mekanizmit të sinjalizimit të receptorit në veprimin e hormoneve.
Përveç kësaj, përmes procesit të përvetësimit, hormonet proteinike degradohen (në lizozome) dhe desensibilizimi qelizor (ndjeshmëria e reduktuar qelizore ndaj hormonit) duke reduktuar numrin e receptorëve në membranën qelizore. Është vërtetuar se fati i kompleksit hormon-receptor pas procesit të endocitozës është i ndryshëm. Për shumicën e hormoneve (FSH, LH, gonadotropina korionike njerëzore, insulina, IGF 1 dhe 2, glukagoni, somatostatina, eritropoietina, VIP, lipoproteinat me densitet të ulët), endozomet brenda qelizës i nënshtrohen disociimit. Receptori i çliruar kthehet në membranën qelizore dhe hormoni i nënshtrohet një procesi degradimi në aparatin lizozomal të qelizës.
Për hormonet e tjera (GH, interleukin-2, faktorët e rritjes epidermale, nervore dhe të trombociteve), pas shpërbërjes së endozomeve, receptori dhe hormoni përkatës i nënshtrohen një procesi degradimi në lizozome.
Disa hormone (transferina, proteinat që përmbajnë manoz-6-fosfat dhe një pjesë e vogël e insulinës, GH në disa inde të synuara) pas shpërbërjes së endozomit kthehen, si receptorët e tyre, në membranën qelizore. Pavarësisht se hormonet e listuara i nënshtrohen një procesi të brendësimit, nuk ka konsensus për veprimin e drejtpërdrejtë ndërqelizor të hormonit proteinik ose kompleksit të tij hormon-receptor.
Receptorët për hormonet mbiveshkore, hormonet seksuale, kalcitriol, acid retinoik dhe hormonet e tiroides janë të lokalizuara brendaqelizore. Hormonet e listuara janë lipofile, të transportuara nga proteinat e gjakut dhe kanë një periudhë të gjatë Gjysmëjeta dhe veprimi i tyre ndërmjetësohen nga një kompleks hormon-receptor, i cili, duke u lidhur me rajone specifike të ADN-së, aktivizon ose çaktivizon gjene specifike.
Lidhja e një hormoni me një receptor çon në ndryshime në vetitë fiziko-kimike të këtij të fundit dhe ky proces quhet aktivizim ose transformim i receptorit. Një studim i transformimit të receptorëve in vitro tregoi se kushtet e temperaturës, prania e heparinës, ATP dhe përbërësve të tjerë në mjedisin e inkubacionit ndryshojnë shpejtësinë e këtij procesi.
Receptorët e patransformuar janë një proteinë me një masë molekulare prej 90 kDa, e cila është identike me proteinën e stresit ose goditjes së temperaturës me të njëjtën masë molekulare (M. Catell et al., 1985). Proteina e fundit gjendet në izoformat a- dhe b, të cilat janë të koduara nga gjene të ndryshme. Një situatë e ngjashme vërehet në lidhje me hormonet steroide.
Përveç proteinave të stresit me mol. m 90 kDa, një proteinë me mol. m. 59 kDa (M. Lebean et al., 1992), i quajtur imunofilinë, e cila nuk lidhet drejtpërdrejt me receptorin e hormoneve steroide, por formon komplekse me proteinën mol. m. 90 kDa. Funksioni i proteinës imunofilinë nuk është kuptuar mirë, megjithëse roli i saj në rregullimin e funksionit të receptorit të hormoneve steroide është vërtetuar, pasi lidh substanca imunosupresive (për shembull, rapamicina dhe FK 506).
Hormonet steroide transportohen në gjak në gjendje të lidhur me proteinat dhe vetëm një pjesë e vogël e tyre është në formë të lirë. Hormoni, i cili është në formë të lirë, është në gjendje të ndërveprojë me membranën qelizore dhe të kalojë përmes saj në citoplazmë, ku lidhet me një receptor citoplazmatik, i cili është shumë specifik. Për shembull, proteinat receptore që lidhin vetëm hormonet glukokortikoide ose estrogjenet janë izoluar nga hepatocitet. Aktualisht, janë identifikuar receptorë për estradiolin, androgjenet, progesteronin, glukokortikoidet, mineralokortikoidet, vitaminën D, hormonet e tiroides, si dhe acidin retinoik dhe disa komponime të tjera (receptori edikson, receptori i dioksinës, receptori i aktivizuesit proliferativ peroksizomi për receptorin e acidit receptor retininoik shtesë ) . Përqendrimi i receptorëve në indet e synuara përkatëse është 103 deri në 5104 për qelizë.
Receptorët e hormoneve steroide kanë 4 domene: domeni amino-terminal, i cili ka dallime të konsiderueshme në receptorët për hormonet e listuara dhe përbëhet nga 100-600 mbetje aminoacide; Domeni i lidhjes së ADN-së, i përbërë nga afërsisht 70 mbetje aminoacide; një domen lidhës hormonal prej rreth 250 aminoacidesh dhe një domen karboksil-terminal. Siç u përmend, domeni amino-terminal ka dallimet më të mëdha si në formë ashtu edhe në sekuencën e aminoacideve. Ai përbëhet nga 100-600 aminoacide dhe madhësia e tij më e vogël gjendet në receptorin e hormoneve tiroide, dhe madhësia e tij më e madhe gjendet në receptorin e hormonit glukokortikoid. Ky domen përcakton karakteristikat e përgjigjes së receptorit dhe në shumicën e specieve është shumë i fosforiluar, megjithëse nuk ka lidhje të drejtpërdrejtë midis shkallës së fosforilimit dhe përgjigjes biologjike.
Domeni i lidhjes së ADN-së karakterizohet nga 3 introne, dy prej të cilave kanë të ashtuquajturat "gishta zinku", ose struktura që përmbajnë jone zinku me 4 ura cisteine. "Gishtat e zinkut" janë të përfshirë në lidhjen specifike të hormonit me ADN-në. . Domeni i lidhjes së ADN-së përmban një rajon të vogël për lidhjen specifike të receptorëve bërthamorë, të quajtur "elementë të përgjigjes hormonale", i cili modulon fillimin e transkriptimit. Ky rajon ndodhet brenda një fragmenti tjetër prej 250 nukleotideve përgjegjëse për fillimin e transkriptimit. Domeni i lidhjes së ADN-së ka stabilitetin më të madh strukturor nga të gjithë receptorët ndërqelizor.
Domeni i lidhjes së hormoneve është i përfshirë në lidhjen e hormoneve, si dhe në proceset e dimerizimit dhe rregullimit të funksionit të domeneve të tjera. Është drejtpërdrejt ngjitur me domenin e lidhjes së ADN-së.
Domeni karboksil-terminal është gjithashtu i përfshirë në proceset e heterodimerizimit dhe ndërvepron me faktorë të ndryshëm transkriptimi, duke përfshirë nxitësit e proteinave proksimale.
Së bashku me këtë, ka prova që steroidet së pari lidhen me proteina specifike të membranës qelizore, të cilat i transportojnë ato në receptorin citoplazmatik ose, duke e anashkaluar atë, drejtpërdrejt në receptorët bërthamorë. Receptori citoplazmatik përbëhet nga dy nënnjësi. Në bërthamën e qelizës, nënnjësia A, duke ndërvepruar me ADN-në, shkakton (fillon) procesin e transkriptimit dhe nënnjësia B lidhet me proteinat johistone. Efekti i hormoneve steroide nuk shfaqet menjëherë, por pas një kohe të caktuar, e cila është e nevojshme për formimin e ARN-së dhe sintezën pasuese të një proteine specifike.
Hormonet e tiroides (tiroksinë-T4 dhe triiodothyronine-T3), si hormonet steroide, shpërndahen lehtësisht nëpër membranën qelizore lipidike dhe lidhen nga proteinat ndërqelizore. Sipas të dhënave të tjera, hormonet e tiroides së pari ndërveprojnë me receptorin në membranën plazmatike, ku kompleksohen me proteinat, duke formuar të ashtuquajturën pishinë ndërqelizore të hormoneve tiroide. Veprimi biologjik kryhet kryesisht nga T3, ndërsa T4 dejodohet në T3, i cili lidhet me një receptor citoplazmatik. Nëse kompleksi citoplazmatik steroide zhvendoset në bërthamën e qelizës, kompleksi citoplazmatik i tiroides së pari disociohet dhe T3 lidhet drejtpërdrejt nga receptorët bërthamorë që kanë afinitet të lartë për të. Përveç kësaj, receptorët T3 me afinitet të lartë gjenden gjithashtu në mitokondri. Besohet se efekti kalorigjen i hormoneve tiroide ndodh në mitokondri përmes gjenerimit të ATP të ri, formimi i të cilit përdor adenozinë difosfat (ADP).
Hormonet tiroide rregullojnë sintezën e proteinave në nivelin transkriptues dhe ky efekt, i zbulueshëm pas 12-24 orësh, mund të bllokohet nga futja e frenuesve të sintezës së ARN-së. Përveç veprimit ndërqelizor, hormonet tiroide stimulojnë transportin e glukozës dhe aminoacideve nëpër membranën qelizore, duke ndikuar drejtpërdrejt në aktivitetin e disa enzimave të lokalizuara në të.
Kështu, efekti specifik i hormonit shfaqet vetëm pasi kompleksohet me receptorin përkatës. Si rezultat i proceseve të njohjes, kompleksimit dhe aktivizimit të receptorit, ky i fundit gjeneron një numër lajmëtarësh dytësorë që shkaktojnë një zinxhir të njëpasnjëshëm të ndërveprimeve pas receptorit, duke përfunduar me shfaqjen e efektit biologjik specifik të hormonit.
Nga kjo rrjedh se efekti biologjik i hormonit varet jo vetëm nga përmbajtja e tij në gjak, por edhe nga numri dhe gjendja funksionale e receptorëve, si dhe nga niveli i funksionimit të mekanizmit post-receptor.
Numri i receptorëve qelizorë, si përbërësit e tjerë të qelizave, po ndryshon vazhdimisht, duke reflektuar proceset e sintezës dhe degradimit të tyre. Roli kryesor në rregullimin e numrit të receptorëve i takon hormoneve. Ekziston një lidhje e kundërt midis nivelit të hormoneve në lëngun ndërqelizor dhe numrit të receptorëve. Për shembull, përqendrimi i hormonit në gjak dhe lëngun ndërqelizor është shumë i ulët dhe arrin në 1014-109 M, që është dukshëm më i ulët se përqendrimi i aminoacideve dhe peptideve të tjera të ndryshme (105-103 M). Numri i receptorëve është më i lartë dhe arrin në 1010-108 M, me rreth 1014-1010 M në membranën plazmatike, dhe niveli ndërqelizor i lajmëtarëve të dytë është pak më i lartë - 108-106 M. Numri absolut i vendeve të receptorit në qelizë membrana varion nga disa qindra në 100,000.
Studime të shumta kanë treguar se receptorët kanë vetinë karakteristike për të rritur veprimin e një hormoni jo vetëm përmes mekanizmave të përshkruar, por edhe përmes të ashtuquajturës "lidhje jolineare". Një tipar tjetër karakteristik është se efekti më i madh hormonal nuk nënkupton lidhjen më të madhe të hormonit me receptorët. Për shembull, stimulimi maksimal i transportit të glukozës në adipocite nga insulina vërehet kur hormoni lidh vetëm 2% të receptorëve të insulinës (J. Gliemann et al., 1975). Të njëjtat marrëdhënie janë vendosur për ACTH, gonadotropinat dhe hormonet e tjera (M.L. Dufau et al., 1988). Kjo shpjegohet me dy fenomene: "lidhja jolineare" dhe prania e të ashtuquajturve "receptorë rezervë". Në një mënyrë apo tjetër, por përforcimi, apo forcimi i veprimit të hormonit, që është pasojë e këtyre dy dukurive, kryen një rëndësi të madhe. rol fiziologjik në proceset e veprimit biologjik të hormonit në kushte normale dhe në gjendje të ndryshme patologjike. Për shembull, me hiperinsulinizëm dhe obezitet, numri i receptorëve të insulinës të lokalizuara në hepatocitet, adipocitet, timocitet, monocitet zvogëlohet me 50-60%, dhe, anasjelltas, mungesa e insulinës tek kafshët shoqërohet me një rritje të numrit të receptorëve të insulinës. Bashkë me numrin e receptorëve të insulinës ndryshon edhe afiniteti i tyre, d.m.th. aftësia për të komplikuar me insulinën, dhe transduksioni (transmetimi) i sinjalit hormonal brenda receptorit gjithashtu ndryshon. Kështu, ndryshimet në ndjeshmërinë e organeve dhe indeve ndaj hormoneve kryhen përmes mekanizmave të reagimit (rregullimi i poshtëm). Gjendjet e shoqëruara me një përqendrim të lartë të hormonit në gjak karakterizohen nga një rënie e numrit të receptorëve, që klinikisht manifestohet si rezistencë ndaj këtij hormoni.
Disa hormone mund të ndikojnë në numrin jo vetëm të receptorëve të tyre "të vet", por edhe të receptorëve për një hormon tjetër. Kështu, progesteroni zvogëlon, dhe estrogjenet rriten, numrin e receptorëve si për estrogjenin ashtu edhe për progesteronin.
Rënia e ndjeshmërisë ndaj një hormoni mund të jetë për shkak të mekanizmave të mëposhtëm: 1) ulje e afinitetit të receptorit për shkak të ndikimit të hormoneve të tjera dhe komplekseve të receptorëve të hormoneve; 2) një rënie në numrin e receptorëve funksionalë si rezultat i përvetësimit ose lëshimit të tyre nga membrana në hapësirën jashtëqelizore; 3) inaktivizimi i receptorit për shkak të ndryshimeve konformacionale; 4) shkatërrimi i receptorëve duke rritur aktivitetin e proteazave ose degradimin e kompleksit hormon-receptor nën ndikimin e enzimave të lizozomit; 5) frenimi i sintezës së receptorëve të rinj.
Për çdo lloj hormoni ka agonistë dhe antagonistë. Këto të fundit janë substanca që mund të lidhin në mënyrë konkurruese receptorin hormonal, duke reduktuar ose bllokuar plotësisht efektin e tij biologjik. Agonistët, përkundrazi, kur kompleksohen me receptorin përkatës, rrisin efektin e hormonit ose imitojnë plotësisht praninë e tij, dhe ndonjëherë gjysma e jetës së agonistit është qindra ose më shumë herë më e gjatë se koha e degradimit të hormonit natyror, dhe Prandaj, gjatë kësaj kohe shfaqet efekti biologjik, i cili natyrshëm përdoret në qëllime klinike. Për shembull, agonistët e glukokortikoideve janë deksametasoni, kortikosteroni, aldosteroni dhe agonistët e pjesshëm janë 11b-hidroksiprogesteroni, 17a-hidroksiprogesteroni, progesteroni, 21-deoksikortizoli dhe antagonistët e tyre janë testosteroni, 19-steronestraolte. Steroidet joaktive në receptorët glukokortikoid përfshijnë 11a-hidroksiprogesteron, tetrahidrokortizol, androstenedione, 11a-, 17a-metiltestosterone. Këto marrëdhënie merren parasysh jo vetëm në eksperimente kur sqarohet veprimin e hormoneve, por edhe në praktikën klinike.
Deshifrimi i mekanizmave të veprimit të hormoneve te kafshët ofron një mundësi për të kuptuar më mirë proceset fiziologjike - rregullimin e metabolizmit, biosintezën e proteinave, rritjen dhe diferencimin e indeve.
Kjo është gjithashtu e rëndësishme nga pikëpamja praktike, në lidhje me përdorimin gjithnjë e më të gjerë të produkteve natyrore dhe sintetike. barna hormonale në blegtori dhe veterinari.
Aktualisht, ka rreth 100 hormone që formohen në gjëndrat endokrine, hyjnë në gjak dhe kanë një efekt të larmishëm në metabolizmin në qeliza, inde dhe organe. Është e vështirë të identifikohen proceset fiziologjike në trup që nuk janë nën ndikimin rregullator të hormoneve. Ndryshe nga shumë enzima që shkaktojnë ndryshime individuale, të synuara ngushtë në trup, hormonet kanë efekte të shumta në proceset metabolike dhe të tjera. funksionet fiziologjike. Në të njëjtën kohë, asnjë nga hormonet, si rregull, nuk siguron plotësisht rregullim funksionet individuale. Kjo kërkon veprimin e një numri hormonesh në një sekuencë dhe ndërveprim të caktuar. Për shembull, somatotropina stimulon proceset e rritjes vetëm me pjesëmarrjen aktive të insulinës dhe hormoneve tiroide. Rritja e folikulave sigurohet kryesisht nga follitropina dhe maturimi i tyre dhe procesi i ovulacionit kryhet nën ndikimin rregullues të lutropinës etj.
Shumica e hormoneve në gjak janë të lidhura me albuminat ose globulinat, gjë që i mbron ato nga shkatërrimi i shpejtë nga enzimat dhe ruan përqendrime optimale metabolike. hormonet aktive në qeliza dhe inde. Hormonet kanë një efekt të drejtpërdrejtë në procesin e biosintezës së proteinave. Hormonet steroide dhe proteinike (hormonet seksuale, hormonet e trefishta të hipofizës) në indet e synuara shkaktojnë një rritje të numrit dhe vëllimit të qelizave. Hormonet e tjera, si insulina, gluko- dhe mineralokortikoidet, ndikojnë në sintezën e proteinave në mënyrë indirekte.
Lidhja e parë veprim fiziologjik Hormonet në trupin e kafshëve janë receptorë të membranës qelizore. Në të njëjtat qeliza ka sasi të mëdha disa lloje; receptorë specifikë, me ndihmën e të cilëve lidhin në mënyrë selektive molekulat e hormoneve të ndryshme që qarkullojnë në gjak. Për shembull, qelizat yndyrore në membranat e tyre kanë receptorë specifikë për glukagonin, lutropinën, tirotropinën, kortikotropinën.
Shumica e hormoneve të natyrës proteinike, për shkak të madhësisë së madhe të molekulave të tyre, nuk mund të depërtojnë në qeliza, por ndodhen në sipërfaqen e tyre dhe, duke ndërvepruar me receptorët përkatës, ndikojnë në metabolizmin brenda qelizave. Kështu, në veçanti, efekti i tirotropinës shoqërohet me fiksimin e molekulave të saj në sipërfaqen e qelizave të tiroides, nën ndikimin e së cilës rritet përshkueshmëria e membranave qelizore ndaj joneve të natriumit dhe në prani të tyre rritet intensiteti i oksidimit të glukozës. Insulina rrit përshkueshmërinë e membranave qelizore në inde dhe organe për molekulat e glukozës, gjë që ndihmon në uljen e përqendrimit të saj në gjak dhe transferimin në inde. Somatotropina gjithashtu ka një efekt stimulues në sintezën e acideve nukleike dhe proteinave duke vepruar në membranat qelizore.
Të njëjtat hormone mund të ndikojnë proceset metabolike në qelizat e indeve në mënyra të ndryshme. Së bashku me ndryshimin e përshkueshmërisë membranat qelizore dhe membranat e strukturave ndërqelizore për enzima të ndryshme dhe kimikate të tjera, nën ndikimin e të njëjtave hormone mund të ndryshojë përbërja jonike e mjedisit jashtë dhe brenda qelizave, si dhe aktiviteti i enzimave të ndryshme dhe intensiteti i proceseve metabolike.
Hormonet ndikojnë në aktivitetin e enzimave dhe në aparatin gjenetik të qelizave jo drejtpërdrejt, por me ndihmën e ndërmjetësve (ndërmjetësve). Një nga këta ndërmjetës është monofosfati ciklik 3′, 5′-adenozinë (AMP ciklike). AMP ciklike (cAMP) formohet brenda qelizave nga acidi adenozintrifosforik (ATP) me pjesëmarrjen e enzimës adenil ciklazë e vendosur në membranën qelizore, e cila aktivizohet kur ekspozohet ndaj hormoneve përkatëse. Në membranat ndërqelizore ekziston një enzimë fosfodiesterazë, e cila e shndërron cAMP në një substancë më pak aktive - 5'-adenozinë monofosfat dhe në këtë mënyrë ndalon efektin e hormonit.
Kur një qelizë ekspozohet ndaj disa hormoneve që stimulojnë sintezën e cAMP në të, reaksioni katalizohet nga e njëjta adenilciklazë, por receptorët në membranat qelizore për këto hormone janë rreptësisht specifikë. Prandaj, për shembull, kortikotropina prek vetëm qelizat e korteksit adrenal, dhe tirotropina ndikon në qelizat e gjëndrës tiroide, etj.
Studimet e hollësishme kanë treguar se veprimi i shumicës së hormoneve proteinike dhe peptide çon në stimulimin e aktivitetit të adenilciklazës dhe një rritje të përqendrimit të cAMP në qelizat e synuara, gjë që shoqërohet me transmetimin e mëtejshëm të informacionit. efektet hormonale me pjesëmarrjen aktive të një numri proteinikinazash. cAMP luan rolin e një ndërmjetësi ndërqelizor të hormonit, duke siguruar një rritje të aktivitetit të protein kinazave të varura prej tij në citoplazmën dhe bërthamat e qelizave. Nga ana tjetër, kinazat e proteinave të varura nga cAMP katalizojnë fosforilimin e proteinave ribozomale, i cili lidhet drejtpërdrejt me rregullimin e sintezës së proteinave në qelizat e synuara nën ndikimin e hormoneve peptide.
Hormonet steroide, katekolaminat dhe hormonet tiroide, për shkak të madhësive të tyre të vogla molekulare, kalojnë nëpër membranën qelizore dhe ndërveprojnë me receptorët citoplazmikë brenda qelizave. Me tutje hormonet steroide në kombinim me receptorët e tyre, që janë proteina acidike, kalojnë në bërthamën e qelizës. Supozohet se hormonet peptide, pasi komplekset hormon-receptor ndahen, veprojnë gjithashtu në receptorë specifikë në citoplazmë, kompleksin Golgi dhe membranën bërthamore.
Jo të gjitha hormonet stimulojnë aktivitetin e enzimës adenilciklazë dhe një rritje të përqendrimit të saj në qeliza. Disa hormone peptide, në veçanti insulina, ocitocina, kalcitonina, kanë një efekt frenues në adenilciklazën. Efekti fiziologjik i veprimit të tyre besohet të jetë jo për shkak të rritjes së përqendrimit të cAMP, por uljes së tij. Në të njëjtën kohë, në qelizat që kanë ndjeshmëri specifike ndaj hormoneve të përmendura, rritet përqendrimi i një nukleotidi tjetër ciklik, guanozina monofosfatit ciklik (cGMP). Rezultati i veprimit të hormoneve në qelizat e trupit varet përfundimisht nga ndikimi i të dy nukleotideve ciklike - cAMP dhe cGMP, të cilët janë ndërmjetës universalë ndërqelizor - ndërmjetës të hormoneve. Përsa i përket veprimit të hormoneve steroide, të cilët në kombinim me receptorët e tyre depërtojnë në bërthamën qelizore, roli i cAMP dhe cGMP si ndërmjetës ndërqelizor konsiderohet i dyshimtë.
Shumë, nëse jo të gjitha, hormonet janë të kufizuara efekt fiziologjik manifestohet në mënyrë indirekte - përmes ndryshimeve në biosintezën e proteinave enzimë. Biosinteza e proteinave është një proces kompleks me shumë faza që kryhet me pjesëmarrjen aktive të aparatit gjenik të qelizës.
Efekti rregullues i hormoneve në biosintezën e proteinave kryhet kryesisht duke stimuluar reaksionin e ARN polimerazës me formimin e llojeve ribozomale dhe bërthamore të ARN-së, si dhe ARN-së mesazhere dhe duke ndikuar në aktivitetin funksional të ribozomeve dhe pjesëve të tjera të metabolizmit të proteinave. Kinazat e proteinave specifike në bërthamat e qelizave stimulojnë fosforilimin e përbërësve proteinikë përkatës dhe reaksionin e ARN polimerazës me formimin e ARN-ve të dërguar që kodojnë sintezën e proteinave në qeliza dhe organet e synuara. Në të njëjtën kohë, në bërthamat e qelizave depresohen gjenet, të cilat çlirohen nga efekti frenues i represorëve specifikë - proteinat e histonit bërthamor.
Hormonet si estrogjenet dhe androgjenet në bërthamat e qelizave lidhen me proteinat e histoneve që shtypin gjenet përkatëse dhe në këtë mënyrë e sjellin aparatin gjenetik të qelizave në aktiv. gjendje funksionale. Në të njëjtën kohë, androgjenet ndikojnë në aparatin gjenik të qelizave më pak se estrogjenet, gjë që është për shkak të një lidhjeje më aktive të këtij të fundit me kromatinë dhe një dobësimi të sintezës së ARN-së në bërthama.
Së bashku me aktivizimin e sintezës së proteinave në qeliza, ndodh formimi i proteinave histonike, të cilat janë shtypës të aktivitetit të gjeneve, dhe kjo parandalon funksionet metabolike të bërthamave dhe stimulimin e tepërt të rritjes. Rrjedhimisht, bërthamat e qelizave kanë mekanizmin e tyre për rregullimin gjenetik dhe mitotik të metabolizmit dhe rritjes.
Për shkak të ndikimit të hormoneve në proceset anabolike në trup, mbajtja rritet lëndë ushqyese ushqimi dhe, rrjedhimisht, rritet sasia e substrateve për metabolizmin intersticial, mekanizmat rregullues të proceseve biokimike të shoqëruara me më shumë përdorim efektiv azotike dhe komponime të tjera.
Proceset e sintezës së proteinave në qeliza ndikohen nga somatotropina, kortikosteroidet, estrogjenet dhe tiroksina. Këto hormone stimulojnë sintezën e ARN-ve të ndryshme mesazhere dhe në këtë mënyrë përmirësojnë sintezën e proteinave përkatëse. Në proceset e sintezës së proteinave e rëndësishme I përket gjithashtu insulinës, e cila stimulon lidhjen e ARN-ve të dërguar me ribozomet dhe, për rrjedhojë, aktivizon sintezën e proteinave. Duke aktivizuar aparatin kromozomal të qelizave, hormonet ndikojnë në rritjen e shkallës së sintezës së proteinave dhe përqendrimit të enzimave në qelizat e mëlçisë dhe organeve dhe indeve të tjera. Sidoqoftë, mekanizmi i ndikimit të hormoneve në metabolizmin ndërqelizor ende nuk është studiuar mjaftueshëm.
Veprimi i hormoneve, si rregull, është i lidhur ngushtë me funksionet e enzimave që sigurojnë procese biokimike në qeliza, inde dhe organe. Hormonet janë të përfshira në reaksionet biokimike si aktivizues ose frenues specifik enzimash, duke ushtruar ndikimin e tyre mbi enzimat duke siguruar lidhjen e tyre me biokoloidet e ndryshme.
Meqenëse enzimat janë trupa proteinikë, efekti i hormoneve në aktivitetin e tyre funksional manifestohet kryesisht duke ndikuar në biosintezën e enzimave dhe proteinave katabolike të koenzimës. Një nga manifestimet e aktivitetit të hormoneve është pjesëmarrja e tyre në bashkëveprimin e një numri enzimash në pjesë të ndryshme të reaksioneve dhe proceseve komplekse. Siç dihet, vitaminat luajnë një rol të caktuar në ndërtimin e koenzimave. Besohet se hormonet gjithashtu kryejnë një funksion rregullues në këto procese. Për shembull, kortikosteroidet ndikojnë në fosforilimin e disa vitaminave B.
Veçanërisht e rëndësishme për prostaglandinat është aktiviteti i tyre i lartë fiziologjik dhe shumë i ulët efekte anesore. Tani dihet se prostaglandinat veprojnë si ndërmjetës brenda qelizave dhe luajnë një rol të rëndësishëm në efektin e hormoneve. Në të njëjtën kohë, aktivizohen proceset e sintezës së monofosfatit ciklik të adenozinës (cAMP), i cili është i aftë të transmetojë efektin e synuar ngushtë të hormoneve. Është e mundur të supozohet se substancave farmakologjike veprojnë brenda qelizave nëpërmjet prodhimit të prostaglandinave specifike. Tani në shumë vende mekanizmi i veprimit të prostaglandinave po studiohet në nivel qelizor dhe molekular, pasi një studim gjithëpërfshirës i veprimit të prostaglandinave mund të bëjë të mundur ndikimin specifik të metabolizmit dhe proceseve të tjera fiziologjike në trupin e kafshëve.
Bazuar në sa më sipër, mund të konkludojmë se hormonet kanë një efekt kompleks dhe të larmishëm në trupin e kafshëve. Ndikimi kompleks i rregullimit nervor dhe humoral siguron rrjedhën e koordinuar të të gjitha biokimike dhe proceset fiziologjike. Megjithatë, detajet më të mira të mekanizmit të veprimit të hormoneve nuk janë studiuar ende sa duhet. Ky problem intereson shumë shkencëtarë dhe është me interes të madh për teorinë dhe praktikën e endokrinologjisë, si dhe të blegtorisë dhe mjekësisë veterinare.
Hormonet e sekretuara nga gjëndrat endokrine lidhen me proteinat e transportit të plazmës ose, në disa raste, absorbohen në qelizat e gjakut dhe shpërndahen në organe dhe inde, duke ndikuar në funksionin dhe metabolizmin e tyre. Disa organe dhe inde kanë një ndjeshmëri shumë të lartë ndaj hormoneve, prandaj quhen organet e synuara ose pëlhura -objektivat. Hormonet ndikojnë fjalë për fjalë në çdo aspekt të metabolizmit, funksionit dhe strukturës në trup.
Sipas ide moderne, veprimi i hormoneve bazohet në stimulimin ose frenimin e funksionit katalitik të disa enzimave. Ky efekt arrihet duke aktivizuar ose frenuar enzimat ekzistuese në qeliza duke përshpejtuar sintezën e tyre nëpërmjet aktivizimit të gjeneve. Hormonet mund të rrisin ose zvogëlojnë përshkueshmërinë e membranave qelizore dhe nënqelizore ndaj enzimave dhe substancave të tjera biologjikisht aktive, duke lehtësuar ose frenuar veprimin e enzimës. hormon organik hekuri i trupit
Mekanizmi i diafragmës . Hormoni lidhet me membranën qelizore dhe, në vendin e lidhjes, ndryshon përshkueshmërinë e tij ndaj glukozës, aminoacideve dhe disa joneve. Në këtë rast, hormoni vepron si një efekt i transportit membranor. Insulina e ka këtë efekt duke ndryshuar transportin e glukozës. Por ky lloj transporti i hormoneve rrallë ndodh në formë të izoluar. Insulina, për shembull, ka një mekanizëm veprimi membranor dhe membranor-intraqelizor.
Mekanizmi membranor-intraqelizor . Hormonet veprojnë sipas tipit membranor-ndërqelizor, të cilët nuk depërtojnë në qelizë dhe për këtë arsye ndikojnë në metabolizëm nëpërmjet një ndërmjetësi kimik ndërqelizor. Këto përfshijnë hormonet protein-peptide (hormonet e hipotalamusit, gjëndrrës së hipofizës, pankreasit dhe gjëndrat paratiroide, tirokalcitonin e gjëndrës tiroide); derivatet e aminoacideve (hormonet e palcës së veshkave - adrenalina dhe noradrenalina, e gjëndrës tiroide - tiroksinë, triiodothyronine).
Mekanizmi i veprimit ndërqelizor (citozolik). . Është karakteristikë e hormoneve steroide (kortikosteroidet, hormonet seksuale - androgjenet, estrogjenet dhe gestagenet). Hormonet steroide ndërveprojnë me receptorët e vendosur në citoplazmë. Kompleksi hormon-receptor që rezulton transferohet në bërthamë dhe vepron drejtpërdrejt në gjenom, duke stimuluar ose frenuar aktivitetin e tij, d.m.th. vepron në sintezën e ADN-së, duke ndryshuar shpejtësinë e transkriptimit dhe sasinë e ARN-së mesazhere (mARN). Një rritje ose ulje e sasisë së mRNA ndikon në sintezën e proteinave gjatë përkthimit, gjë që çon në një ndryshim në aktivitetin funksional të qelizës.
Aktualisht, dallohen opsionet e mëposhtme për veprimin e hormoneve:
- hormonale ose hemokrine, ato. veprim në një distancë të konsiderueshme nga vendi i formimit;
- isokrine, ose lokale, kur një substancë kimike e sintetizuar në një qelizë ka një efekt në një qelizë të vendosur në kontakt të ngushtë me të parën, dhe lëshimi i kësaj substance kryhet në lëngun intersticial dhe në gjak;
- neurokrine, ose neuroendokrine (sinaptike dhe josinaptike), veprim kur një hormon, i çliruar nga mbaresat nervore, kryen funksionin e një neurotransmetuesi ose neuromoduluesi, d.m.th. një substancë që ndryshon (zakonisht rrit) veprimin e një neurotransmetuesi;
- parakrine- një lloj veprimi izokrin, por në këtë rast hormoni i formuar në një qelizë hyn në lëngun ndërqelizor dhe prek një numër qelizash të vendosura në afërsi;
- juxtacrine– një lloj veprimi parakrin, kur hormoni nuk hyn në lëngun ndërqelizor, dhe sinjali transmetohet përmes membranës plazmatike të një qelize tjetër që ndodhet afër;
- autokrine një veprim kur një hormon i çliruar nga një qelizë prek të njëjtën qelizë, duke ndryshuar aktivitetin e saj funksional;
- solinokrine veprim kur një hormon nga një qelizë hyn në lumenin e kanalit dhe kështu arrin në një qelizë tjetër, duke e prekur atë efekt specifik(p.sh. disa hormone gastrointestinale).
Sinteza e hormoneve proteinike, si proteinat e tjera, është nën kontroll gjenetik, dhe qelizat tipike të gjitarëve shprehin gjene që kodojnë nga 5000 deri në 10000 proteina të ndryshme dhe disa qeliza shumë të diferencuara - deri në 50000 proteina. E gjithë sinteza e proteinave fillon me transpozimi i segmenteve të ADN-së, pastaj transkriptimi, përpunimi pas transkriptimit, përkthimi, përpunimi dhe modifikimi pas përkthimit. Shumë hormone polipeptide sintetizohen në formën e prekursorëve të mëdhenj - prohormonet(proinsulina, proglukagoni, proopiomelanokortina etj.). Shndërrimi i prohormoneve në hormone ndodh në aparatin Golgi.
- Ekzistojnë dy mekanizma kryesorë të veprimit të hormoneve në nivel qelizor:
- Realizimi i efektit nga sipërfaqja e jashtme e membranës qelizore.
- Efekti realizohet pasi hormoni depërton në qelizë.
1) Realizimi i efektit nga sipërfaqja e jashtme e membranës qelizore
Në këtë rast, receptorët janë të vendosur në membranën qelizore. Si rezultat i ndërveprimit të hormonit me receptorin, aktivizohet enzima e membranës adenilate ciklazë. Kjo enzimë nxit formimin nga acidi adenozintrifosforik (ATP) i ndërmjetësit më të rëndësishëm ndërqelizor të efekteve hormonale - monofosfatit ciklik 3,5-adenozinë (cAMP). cAMP aktivizon enzimën qelizore të proteinës kinazës, e cila realizon veprimin e hormonit. Është vërtetuar se adenilate ciklaza e varur nga hormoni është një enzimë e zakonshme që ndikohet nga hormone të ndryshme, ndërsa receptorët hormonalë janë të shumtë dhe specifikë për secilin hormon. Ndërmjetësuesit dytësorë përveç cAMP, mund të ketë 3,5-guanozinë monofosfat ciklik (cGMP), jone kalciumi, trifosfat inositol. Kështu veprojnë hormonet peptide dhe proteinike dhe derivatet e tirozinës - katekolaminat. Tipar karakteristik Veprimi i këtyre hormoneve është shpejtësia relative e përgjigjes, e cila është për shkak të aktivizimit të enzimave të mëparshme tashmë të sintetizuara dhe proteinave të tjera.
Hormonet e kryejnë veprimin e tyre biologjik duke u kombinuar me receptorët - molekula informacioni që transformojnë sinjalin hormonal në veprim hormonal. Shumica e hormoneve ndërveprojnë me receptorët e vendosur membranat plazmatike qelizat, dhe hormonet e tjera - me receptorë të lokalizuar brendaqelizor, d.m.th. Me citoplazmatike Dhe bërthamore.
Receptorët e plazmës, në varësi të strukturës së tyre, ndahen në:
- shtatë fragmente(sythe);
- receptorët segmenti transmembranor i të cilëve përbëhet nga një fragment(sythe ose zinxhirë);
- receptorët segmenti transmembranor i të cilëve përbëhet nga katër fragmente(sythe).
Hormonet receptori i të cilëve përbëhet nga shtatë fragmente transmembranore përfshijnë:
ACTH, TSH, FSH, LH, gonadotropina korionike njerëzore, prostaglandina, gastrina, kolecistokinina, neuropeptidi Y, neuromedina K, vazopresina, adrenalina (a-1 dhe 2, b-1 dhe 2), acetilkolina (M1, M2, M3 dhe M4 ) , serotonin (1A, 1B, 1C, 2), dopamine (D1 dhe D2), angiotensin, substancë K, substancë P, ose neurokinin tipet 1, 2 dhe 3, trombinë, interleukin-8, glukagon, kalcitonin, sekretin, somatoliberin , VIP, peptid që aktivizon adenilat ciklazën e hipofizës, glutamat (MG1 – MG7), adeninë.
Grupi i dytë përfshin hormonet që kanë një fragment transmembranor:
GH, prolaktina, insulina, somatomammotropina, ose laktogjeni i placentës, IGF-1, faktorët e rritjes nervore, ose neurotrofinat, faktori i rritjes së hepatociteve, peptidi natriuretik atrial i tipit A, B dhe C, onkostatina, eritropoetina, faktori neurotrofik ciliar, faktori leuçemik në hibitor nekroza e tumorit (p75 dhe p55), faktori i rritjes nervore, interferonet (a, b dhe g), faktori i rritjes epidermale, faktori neurodiferencues, faktoret e rritjes fibroblaste, faktoret e rritjes se trombociteve A dhe B, faktori stimulues i kolonise makrofage, aktivina, inhibina, interleukina -2, 3, 4, 5, 6 dhe 7, faktori stimulues i kolonisë granulocite-makrofag, faktori stimulues i kolonisë së granulociteve, lipoproteina me densitet të ulët, transferrinë, IGF-2, aktivizues i plazminogenit të urokinazës.
Hormonet e grupit të tretë, receptori i të cilit ka katër fragmente transmembranore, përfshijnë:
acetilkolina (muskul dhe nerv nikotinik), serotonin, glicinë, acid g-aminobutirik.
Lidhja e receptorit me sistemet efektore kryhet nëpërmjet të ashtuquajturës G-proteinë, funksioni i së cilës është të sigurojë transmetim të përsëritur të sinjalit hormonal në nivelin e membranës plazmatike. Proteina G në formën e saj të aktivizuar stimulon sintezën e AMP ciklike përmes adenilate ciklazës, e cila shkakton një mekanizëm kaskadë për aktivizimin e proteinave ndërqelizore.
Mekanizmi themelor i përbashkët me të cilin realizohen efektet biologjike të lajmëtarëve "të dytë" brenda qelizës është procesi fosforilim – defosforilim proteina me pjesëmarrjen e një shumëllojshmërie të gjerë të proteinave kinazave që katalizojnë transportin e grupit terminal nga ATP në grupet OH të serinës dhe treoninës, dhe në disa raste, tirozinë e proteinave të synuara. Procesi i fosforilimit është modifikimi kimik më i rëndësishëm pas përkthimit të molekulave të proteinave, duke ndryshuar rrënjësisht strukturën dhe funksionin e tyre. Në veçanti, ajo shkakton një ndryshim vetitë strukturore(shoqërimi ose shkëputja e nënnjësive përbërëse), aktivizimi ose frenimi i vetive të tyre katalitike, duke përcaktuar në fund shpejtësinë e reaksioneve kimike dhe, në përgjithësi, aktivitetin funksional të qelizave.
Sistemi i lajmëtarëve të adenilat ciklazës
Më e studiuara është rruga e adenilate ciklazës së transmetimit të sinjalit hormonal. Ai përfshin të paktën pesë proteina të studiuara mirë:
1)receptor hormonal;
2)enzima e adenilat ciklazës, i cili kryen funksionin e sintezës së AMP ciklike (cAMP);
3)Proteina G, i cili komunikon ndërmjet adenilate ciklazës dhe receptorit;
4)Protein kinaza e varur nga cAMP, duke katalizuar fosforilimin e enzimave ndërqelizore ose proteinave të synuara, duke ndryshuar në përputhje me rrethanat aktivitetin e tyre;
5)fosfodiesteraza, e cila shkakton prishjen e cAMP dhe në këtë mënyrë ndalon (prish) efektin e sinjalit
Është treguar se lidhja e hormonit me receptorin β-adrenergjik çon në ndryshimet strukturore domeni ndërqelizor i receptorit, i cili nga ana tjetër siguron ndërveprimin e receptorit me proteinën e dytë të rrugës sinjalizuese - lidhjen me GTP.
Proteina që lidh GTP - Proteina G– është një përzierje e 2 llojeve të proteinave:
G-të aktive (nga anglishtja stimuluese G)
frenues G i
Secila prej tyre përmban tre nënnjësi të ndryshme (α-, β- dhe γ-), d.m.th. këto janë heterotrimere. Është treguar se β-nënnjësitë G s dhe G i janë identike; në të njëjtën kohë, nën-njësitë α, të cilat janë produkte të gjeneve të ndryshme, rezultuan të jenë përgjegjëse për shfaqjen e aktivitetit aktivizues dhe frenues nga proteina G. Kompleksi i receptorit hormonal i jep proteinës G aftësinë jo vetëm për të shkëmbyer lehtësisht GDP të lidhur endogjen për GTP, por gjithashtu për të transferuar proteinën G s në një gjendje të aktivizuar, ndërsa proteina aktive G shpërndahet në prani të joneve Mg 2+ në β. -, γ-nënnjësitë dhe α-nënnjësitë komplekse të G s në formën GTP; ky kompleks aktiv më pas kalon në molekulën e adenilat ciklazës dhe e aktivizon atë. Vetë kompleksi më pas i nënshtrohet vetë-çaktivizimit për shkak të energjisë së zbërthimit të GTP dhe rishoqërimit të nën-njësive β- dhe γ për të formuar GDP-në origjinale të formës G s.
Retz- receptor; G- Proteina G; AC-adenilate ciklaza.
Është një proteinë integrale e membranave plazmatike, qendra e saj aktive është e orientuar drejt citoplazmës dhe katalizon reaksionin e sintezës së cAMP nga ATP:
Komponenti katalitik i adenilate ciklazës, i izoluar nga inde të ndryshme shtazore, përfaqësohet nga një polipeptid i vetëm. Në mungesë të proteinave G, ajo është praktikisht joaktive. Përmban dy grupe SH, njëri prej të cilëve është i përfshirë në konjugim me proteinën G s dhe i dyti është i nevojshëm për manifestimin e aktivitetit katalitik.Nën veprimin e fosfodiesterazës, cAMP hidrolizohet duke formuar 5'-AMP joaktive.
Protein kinazaështë një enzimë ndërqelizore përmes së cilës cAMP realizon efektin e saj. Protein kinaza mund të ekzistojë në 2 forma. Në mungesë të cAMP, protein kinaza paraqitet si një kompleks tetramerik i përbërë nga dy nënnjësi katalitike (C2) dhe dy rregullatore (R2); në këtë formë enzima është joaktive. Në prani të cAMP, kompleksi i protein kinazës shpërndahet në mënyrë të kthyeshme në një nënnjësi R2 dhe dy nënnjësi C katalitike të lira; këto të fundit kanë aktivitet enzimatik, duke katalizuar fosforilimin e proteinave dhe enzimave, duke ndryshuar rrjedhimisht aktivitetin qelizor.
Aktiviteti i shumë enzimave rregullohet nga fosforilimi i varur nga cAMP; në përputhje me rrethanat, shumica e hormoneve të një natyre proteine-peptide e aktivizojnë këtë proces. Megjithatë, një numër i hormoneve kanë një efekt frenues në adenilate ciklazën, duke ulur përkatësisht nivelin e cAMP dhe fosforilimit të proteinave. Në veçanti, hormoni somatostatin, duke u lidhur me receptorin e tij specifik - proteinën frenuese G (Gi, e cila është një homolog strukturor i proteinës Gs), pengon sintezën e adenilate ciklazës dhe cAMP, d.m.th. shkakton një efekt drejtpërdrejt të kundërt me atë të shkaktuar nga adrenalina dhe glukagoni. Në një numër organesh, prostaglandinat (në veçanti, PGE 1) gjithashtu kanë një efekt frenues në adenilate ciklazën, megjithëse në të njëjtin organ (në varësi të llojit të qelizës) e njëjta PGE 1 mund të aktivizojë sintezën e cAMP.
Mekanizmi i aktivizimit dhe rregullimit të glikogjen fosforilazës së muskujve, i cili aktivizon zbërthimin e glikogjenit, është studiuar më në detaje. Ka 2 forma:
aktiv katalitik - fosforilazë a Dhe
joaktive - fosforilaza b.
Të dyja fosforilazat janë ndërtuar nga dy nënnjësi identike, në secilën prej tyre mbetja e serinës në pozicionin 14 i nënshtrohet procesit të fosforilimit-defosforilimit, aktivizimit dhe inaktivizimit, përkatësisht.
Nën veprimin e fosforilazës b kinazës, aktiviteti i së cilës rregullohet nga proteina kinaza e varur nga cAMP, të dy nënnjësitë e molekulës së formës joaktive të fosforilazës b i nënshtrohen fosforilimit kovalent dhe shndërrohen në fosforilazë aktive a. Defosforilimi i kësaj të fundit nën veprimin e fosfatazës fosforilazës a specifike çon në inaktivizimin e enzimës dhe kthimin në gjendjen e saj origjinale.
NË ind muskulor hapur 3 lloje rregullimi i glikogjen fosforilazës.
Lloji i parë – rregullimi kovalent, bazuar në fosforilimin-defosforilimin e varur nga hormoni i nënnjësive të fosforilazës.
Lloji i dytë – rregullimi alosterik. Ai bazohet në reaksionet e adenilimit-dedenilimit të nënnjësive të glikogjen fosforilazës b (aktivim-inaktivim, përkatësisht). Drejtimi i reaksioneve përcaktohet nga raporti i përqendrimeve të AMP dhe ATP, të cilat i shtohen jo qendrës aktive, por qendrës alosterike të secilës nënnjësi.
Në muskulin e punës, akumulimi i AMP për shkak të konsumit të ATP shkakton adenilimin dhe aktivizimin e fosforilazës b. Në qetësi, përkundrazi, përqendrimet e larta të ATP, duke zhvendosur AMP-në, çojnë në frenim alosterik të kësaj enzime përmes dedenilimit.
Lloji i tretë – rregullimi i kalciumit, bazuar në aktivizimin alosterik të fosforilazës b kinazës nga jonet Ca 2+, përqendrimi i të cilave rritet me tkurrjen e muskujve, duke nxitur kështu formimin e fosforilazës a aktive.
Sistemi i lajmëtarëve të guanilate ciklazës
Mjaft për një kohë të gjatë guanozina monofosfati ciklik (cGMP) u konsiderua antipodi i cAMP. Atij iu atribuuan funksione të kundërta me cAMP. Deri më sot, janë marrë shumë prova që cGMP luan një rol të pavarur në rregullimin e funksionit të qelizave. Në veçanti, në veshkat dhe zorrët kontrollon transportin e joneve dhe shkëmbimin e ujit, në muskulin e zemrës shërben si sinjal relaksimi etj.
Biosinteza e cGMP nga GTP kryhet nën veprimin e një ciklaze guanilate specifike në analogji me sintezën e cAMP:
Kompleksi i receptorëve të adrenalinës: AC- adenilate ciklaza, G- Proteina G; C dhe R- nën-njësi katalitike dhe rregullatore të protein kinazës, përkatësisht; KF- fosforilaz kinaza b; F- fosforilazë; Glk-1-P- glukozë-1-fosfat; Glk-6-P- glukozë-6-fosfat; UDF-Glk- glukozë difosfat uridine; HS- glikogjen sintaza.
Katër forma të ndryshme të ciklazës guanilate janë të njohura, tre prej të cilave janë të lidhura me membranë dhe njëra është e tretshme dhe e hapur në citosol.
Format e lidhura me membranë përbëhen nga 3 parcela:
receptor, lokalizuar në sipërfaqja e jashtme plazma membrana;
domeni intramembranor Dhe
komponenti katalitik, e njëjta forma të ndryshme enzimë.
Guanilate ciklaza është zbuluar në shumë organe (zemër, mushkëri, veshka, gjëndra mbiveshkore, endoteli i zorrëve, retina, etj.), gjë që tregon pjesëmarrjen e saj të gjerë në rregullimin e metabolizmit ndërqelizor, të ndërmjetësuar nëpërmjet cGMP. Enzima e lidhur me membranën aktivizohet nëpërmjet receptorëve përkatës nga peptide të shkurtra jashtëqelizore, në veçanti hormoni peptid natriuretik atrial (ANP), një toksinë termostabile e baktereve gram-negative, etj. ANP, siç dihet, sintetizohet në atrium në përgjigje ndaj rritjes së vëllimit të gjakut, futet në gjak në veshka dhe aktivizon guanilate ciklazën (përkatësisht rrit nivelin e cGMP), duke nxitur sekretimin e Na dhe ujit. I qetë qelizat e muskujve enët përmbajnë gjithashtu një sistem të ngjashëm ciklazë receptor-guanilate, përmes të cilit ANF-i i lidhur me receptorin ka një efekt vazodilatues, duke ndihmuar në reduktimin presionin e gjakut. NË qeliza epiteliale zorrë, mund të shërbejë një aktivizues i sistemit receptor-guanilate ciklazë endotoksina bakteriale, e cila çon në thithjen më të ngadaltë të ujit në zorrët dhe zhvillimin e diarresë.
Forma e tretshme e guanilate ciklazës është një enzimë që përmban hem e përbërë nga 2 nënnjësi. Nitrovasodilatorët marrin pjesë në rregullimin e kësaj forme të guanilate ciklazës, radikalet e lira– produkte të peroksidimit të lipideve. Një nga aktivizuesit e njohur është faktori endotelial (EDRF), duke shkaktuar relaksim vaskular. Komponenti aktiv, ligandi natyror, i këtij faktori është oksidi nitrik NO. Kjo formë e enzimës aktivizohet edhe nga disa nitrosovodilatorë (nitroglicerina, nitroprusid, etj.) që përdoren për sëmundjet e zemrës; zbërthimi i këtyre barnave lëshon edhe JO.
Oksidi nitrik formohet nga aminoacidi arginina me pjesëmarrjen e një sistemi enzimë kompleks të varur nga Ca 2+ me një funksion të përzier të quajtur NO sintaza:
Oksidi nitrik, kur ndërvepron me hemin guanilate ciklazë, nxit edukimi i shpejtë cGMP, e cila redukton forcën e kontraktimeve të zemrës duke stimuluar pompat jonike që funksionojnë në përqendrime të ulëta të Ca 2+. Sidoqoftë, efekti i NO është afatshkurtër, disa sekonda, i lokalizuar - afër vendit të sintezës së tij. Nitroglicerina, e cila lëshon JO më ngadalë, ka një efekt të ngjashëm, por më të gjatë.
Janë marrë dëshmi se shumica e efekteve të cGMP ndërmjetësohen nëpërmjet një proteine kinaze të varur nga cGMP e quajtur protein kinaza G. Kjo enzimë, e përhapur në qelizat eukariote, përftohet në formë e pastër. Ai përbëhet nga 2 nënnjësi - një domen katalitik me një sekuencë të ngjashme me sekuencën e nën-njësisë C të proteinës kinazës A (e varur nga cAMP), dhe një domen rregullator i ngjashëm me nën-njësinë R të proteinës kinazës A. Megjithatë, proteina kinazat A dhe G njohin sekuenca të ndryshme proteinash, duke rregulluar në përputhje me rrethanat fosforilimin e grupit OH të serinës dhe treoninës të proteinave të ndryshme ndërqelizore dhe duke prodhuar kështu efekte të ndryshme biologjike.
Niveli ciklik Nukleotidet e cAMP dhe cGMP në qelizë kontrollohet nga fosfodiesterazat përkatëse, të cilat katalizojnë hidrolizën e tyre në monofosfate 5"-nukleotide dhe ndryshojnë në afinitet për cAMP dhe cGMP. Një fosfodiesterazë e tretshme e varur nga kalmodulina dhe një izoformë e lidhur me membranë, e parregulluar nga ka2+ dhe kalmodulin, janë izoluar dhe karakterizuar.
Sistemi i mesazheve Ca 2+
Jonet e Ca 2+ luajnë një rol qendror në rregullimin e shumë funksionet qelizore. Një ndryshim në përqendrimin e Ca 2+ të lirë ndërqelizor është një sinjal për aktivizimin ose frenimin e enzimave, të cilat nga ana tjetër rregullojnë metabolizmin, aktivitetin kontraktues dhe sekretor, ngjitjen dhe rritjen e qelizave. Burimet e Ca 2+ mund të jenë brenda dhe jashtëqelizore. Normalisht, përqendrimi i Ca 2+ në citosol nuk kalon 10 -7 M, dhe burimet kryesore të tij janë rrjeti endoplazmatik dhe mitokondria. Sinjalet neurohormonale çojnë në një rritje të mprehtë të përqendrimit të Ca 2+ (deri në 10-6 M), që vijnë si nga jashtë përmes membranës plazmatike (më saktë, përmes kanaleve të kalciumit të varur nga tensioni dhe receptori) dhe nga brendaqelizor burimet. Nje nga mekanizmat më të rëndësishëm kryerja e një sinjali hormonal në sistemin e mesazheve të kalciumit është nisja e reaksioneve (përgjigjeve) qelizore duke aktivizuar një specifik Ca 2+ -protein kinaza e varur nga kalmodulin. Nën-njësia rregullatore e kësaj enzime doli të ishte proteina lidhëse Ca 2+ kalmodulin. Kur përqendrimi i Ca 2+ në qelizë rritet në përgjigje të sinjaleve hyrëse, një proteinë kinazë specifike katalizon fosforilimin e shumë enzimave të synuara ndërqelizore, duke rregulluar kështu aktivitetin e tyre. Është treguar se fosforilaza b kinaza, e aktivizuar nga jonet Ca 2+, si NO sintaza, përfshin kalmodulinën si nënnjësi. Calmodulin është pjesë e një sërë proteinash të tjera që lidhen me Ca 2+. Me një rritje të përqendrimit të kalciumit, lidhja e Ca 2+ me kalmodulin shoqërohet nga ndryshimet e saj konformative dhe në këtë formë të lidhur me Ca 2+, kalmodulin modulon aktivitetin e shumë proteinave ndërqelizore (nga rrjedh edhe emri i saj).
Sistemi i lajmëtarëve ndërqelizor përfshin gjithashtu derivate të fosfolipideve në membranat e qelizave eukariote, në veçanti derivatet e fosforiluar të fosfatidilinozitolit. Këto derivate lëshohen në përgjigje të një sinjali hormonal (për shembull, nga vazopresina ose tirotropina) nën veprimin e një fosfolipaze C specifike të lidhur me membranën. Si rezultat i reaksioneve të njëpasnjëshme, formohen dy lajmëtarë të dytë të mundshëm - diacilgliceroli dhe inozitoli 1. 4,5-trifosfat.
Efektet biologjike të këtyre lajmëtarëve të dytë realizohen në mënyra të ndryshme. Veprimi i diacilglicerolit, si jonet e lira Ca 2+, ndërmjetësohet përmes membranës. Enzima e varur nga Ca i proteinave kinaza C, i cili katalizon fosforilimin e enzimave ndërqelizore, duke ndryshuar aktivitetin e tyre. Inositol 1,4,5-trifosfat lidhet me një receptor specifik në rrjetën endoplazmatike, duke nxitur lirimin e joneve të Ca 2+ në citosol.
Kështu, të dhënat e paraqitura për mesazherët dytësorë tregojnë se secili prej këtyre sistemeve ndërmjetëse efekt hormonal i korrespondon një klase të caktuar të proteinave kinazave, megjithëse nuk mund të përjashtohet mundësia e një lidhjeje të ngushtë midis këtyre sistemeve. Aktiviteti i protein-kinazave të tipit A rregullohet nga cAMP, proteina kinaza G nga cGMP; Protein kinazat e varura nga Ca 2+ -kalmodulin janë nën kontrollin e [Ca 2+] ndërqelizore dhe proteina kinaza e tipit C rregullohet nga diacilgliceroli në sinergji me Ca 2+ të lirë dhe fosfolipidet acidike. Një rritje e nivelit të çdo mesazheri sekondar çon në aktivizimin e klasës përkatëse të kinazave të proteinave dhe fosforilimin e mëvonshëm të substrateve të tyre proteinike. Si rezultat, ndryshon jo vetëm aktiviteti, por edhe vetitë rregullatore dhe katalitike të shumë sistemeve enzimë qelizore: kanalet jonike, ndërqelizore. elementet strukturore dhe aparatit gjenetik.
2) Realizimi i efektit pas depërtimit të hormonit në qelizë
Në këtë rast, receptorët për hormonin ndodhen në citoplazmën e qelizës. Hormonet e këtij mekanizmi veprimi, për shkak të lipofilitetit të tyre, depërtojnë lehtësisht në membranë në qelizën e synuar dhe lidhen me proteinat receptore specifike në citoplazmën e saj. Kompleksi hormon-receptor hyn në bërthamën e qelizës. Në bërthamë, kompleksi shpërbëhet dhe hormoni ndërvepron me seksione të caktuara të ADN-së bërthamore, duke rezultuar në formimin e një ARN të dërguar të veçantë. ARN-ja e dërguar largohet nga bërthama dhe nxit sintezën e proteinave ose proteinave enzimë në ribozome. Kështu veprojnë hormonet steroide dhe derivatet e tirozinës – hormonet e tiroides. Veprimi i tyre karakterizohet nga një ristrukturim i thellë dhe afatgjatë i metabolizmit qelizor.
Dihet se efekti i hormoneve steroide realizohet nëpërmjet aparatit gjenetik duke ndryshuar shprehjen e gjeneve. Pasi shpërndahet me proteinat e gjakut në qelizë, hormoni depërton (me difuzion) përmes membranës plazmatike dhe më tej përmes membranës bërthamore dhe lidhet me proteinën e receptorit intranuklear. Kompleksi steroid-proteinë lidhet më pas me rajonin rregullator të ADN-së, të ashtuquajturit elementë të ndjeshëm ndaj hormoneve, duke nxitur transkriptimin e gjeneve strukturore përkatëse, induksionin e sintezës së proteinave de novo dhe ndryshimet në metabolizmin qelizor në përgjigje të një sinjali hormonal.
Duhet theksuar se tipari kryesor dhe dallues i mekanizmave molekularë të veprimit të dy klasave kryesore të hormoneve është se veprimi i hormoneve peptide realizohet kryesisht nëpërmjet modifikimeve posttranslative (postintetike) të proteinave në qeliza, ndërsa hormonet steroide ( si dhe hormonet e tiroides, retinoidet, hormonet e vitaminës D3) veprojnë si rregullatorë të shprehjes së gjeneve.
Inaktivizimi i hormoneve ndodh në organet efektore, kryesisht në mëlçi, ku hormonet pësojnë ndryshime të ndryshme kimike duke u lidhur me acidin glukuronik ose sulfurik ose si rezultat i veprimit të enzimave. Pjesërisht hormonet ekskretohen të pandryshuara në urinë. Veprimi i disa hormoneve mund të bllokohet për shkak të sekretimit të hormoneve që kanë efekt antagonist.
