Epidemiológia

PNG - ultra zriedkavé ochorenie. Incidencia je 1,3 prípadov na 1 milión ľudí za rok a prevalencia je 15,9 prípadov na 1 milión ľudí (Preis a Lowry, 2014).

Pozadie

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) bola prvýkrát opísaná ako nezávislý život ohrozujúci stav v roku 1882. Klinická manifestácia PNH – nočná hemoglobinúria – vzbudila záujem niekoľkých generácií lekárov a nakoniec viedla k objavu alternatívnej cesty aktivácie komplementový systém, identifikácia proteínov, ktoré regulujú komplementový systém a stanovenie genetického základu ochorenia (Parker, 2008). PNH sa tradične považovala za závažnú patológiu so zlou prognózou, ale schválenie eculizumabu, protilátky proti zložke C5, na liečbu ochorenia v roku 2007 vážne zmenilo prirodzený priebeh PNH.

Patofyziológia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) je nenádorové ochorenie hematopoetického systému v dôsledku nedostatku alebo absencie GPI-AP na hematopoetických kmeňových bunkách (HSC), sprevádzané hemolytickou anémiou, zlyhaním kostnej drene, trombózou a zlou kvalitou života pacienta (Scherezenmeier et al., 2014). Etiológia ochorenia zahŕňa získané dysfunkčné mutácie v géne PIG-A a následné pripojenie GPI-AP na povrch bunky.

Krvné bunky s čiastočným resp úplná absencia GPI-AP podliehajú komplementom sprostredkovanej bunkovej lýze. Medzi hlavné klinické prejavy patrí bolesť brucha, anémia, zlyhanie kostnej drene, bolesť v hrudník CKD, dysfágia, epizodická hemoglobinúria (hemosidenúria), erektilná dysfunkcia, únava, pľúcna hypertenzia a trombóza. PNH je spôsobený získanými mutáciami v géne PIG-A.

U pacientov s PNH sú hematopoetické kmeňové bunky (HSC) charakterizované nedostatkom proteínov spojených s glykozylfosfatidylinozitolom (GPI-AP), ako sú CD55 a CD59, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v regulácii komplementovej kaskády počas implementácie mechanizmov vrodená imunita(Hill a kol., 2007). Klonálna expanzia GPI-AP-deficientných HSC vedie k tvorbe krvných buniek (erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek), ktoré sú tiež deficitné na GPI-AG, a preto sú náchylné na komplementom sprostredkovanú hemolýzu.

Komplementová kaskáda je nevyhnutnou súčasťou vrodenej imunity. Je nevyhnutný na ochranu pred mikrobiálnou inváziou, ako aj na elimináciu imunitné komplexy a poškodené bunky. Kaskáda komplementu pozostáva z reťazca po sebe nasledujúcich reakcií, ktoré v konečnom dôsledku vedú k deštrukcii buniek prostredníctvom opsonizácie a fagocytózy alebo prostredníctvom tvorby komplexu membránového útoku (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC tvorí póry bunková membrána ničí lipidovú dvojvrstvu, čo v konečnom dôsledku vedie k lýze buniek. K dnešnému dňu je známych asi 30 rôznych zložiek komplementu a regulátorov kaskády komplementu. Sú syntetizované a vylučované bunkami v reakcii na rôzne endokrinné a zápalové signály, vrátane cytokínov a hormónov. Komplement selektívne cieli na cudzie patogény a poškodené bunky prostredníctvom klasickej, lektínovej a alternatívnej aktivácie dráhy (Noris a Remuzzi, 2013). Za normálnych fyziologických podmienok je aktivácia komplementovej kaskády prísne regulovaná radom sérových a membránových proteínov, ktoré zabraňujú poškodeniu hostiteľských tkanív (Noris a Remuzzi, 2013). Tieto regulačné mechanizmy zahŕňajú CD55 (faktor zvyšujúci štiepenie), CD59 (membránový inhibítor reaktívnej lýzy), štiepenie sprostredkované kofaktorom, deaktiváciu komplexu C1 a downreguláciu MAC. CD55 riadi počiatočné štádium kaskády komplementu destabilizáciou C3 konvertázy a urýchľovaním rozkladu komplexov C3bBb a C4bC2a; membránový kofaktorový proteín (MCP) sa viaže na C3b a slúži ako kofaktor pre komplementový faktor I (CFI), ktorý štiepi a inaktivuje C3b (alebo C4b); C1 inhibítor (C1I) sa viaže na C1r a C1s, aby inaktivoval komplex enzýmu C1; CD59 inhibuje tvorbu MAC tým, že bráni C9 vo väzbe na C5b, C6, C7 a C8 (Richard et. al., 2010; Noris a Remuzzi, 2013).

Klon PNG

Veľkosť PNH klonu je určená počtom PNH granulocytov s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP, merané v periférna krv pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Je dôležité, aby periférna krv pacientov s PNH bola kombináciou normálnych a defektných buniek a veľkosť klonu PNH s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP sa značne líši rôznych pacientov(Parker, 2011).

Klasifikácia APG

PNH sa delí na tri dynamické a prekrývajúce sa kategórie: klasický PNH, PNH spojený s inými syndrómami zlyhania kostnej drene a subklinický PNH. Klasický PNH je charakterizovaný chronickou hemolýzou PNH erytrocytov s periodická exacerbácia v dôsledku precitlivenosti na komplement (Weitz, 2010). V tomto prípade sú ovplyvnené aj leukocyty a krvné doštičky. PNH asociovaný s inými hematopoetickými systémami naznačuje prítomnosť intravaskulárnej hemolýzy so sprievodnou alebo predchádzajúcou patológiou kostnej drene, vrátane aplastickej anémie (AA), myelodysplastického syndrómu (MDS) alebo iných porúch hematopoézy kostnej drene (Parker et. al., 2005). Pacienti so subklinickou PN nemajú laboratórne známky hemolýzy, ale malý počet krviniek s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP možno detekovať vysoko citlivou prietokovou cytometriou (Richard et. al., 2010). U niektorých pacientov môže klon PNH obsahovať až 90 % buniek periférnej krvi, zatiaľ čo u iných je menej ako 10 % krviniek charakterizovaných čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP. Tento rozdiel vo veľkosti klonu nie je klinicky významný, pretože u pacientov s menšími veľkosťami klonov sa môže vyvinúť trombóza a neexistuje dôkaz o súvislosti medzi veľkosťou klonu PNH a pravdepodobnosťou trombózy (Lee, 2013).

Diagnostika

Včasná diagnóza a identifikácia pacientov v skupine vysoké riziko môže pozitívne ovplyvniť výsledok ochorenia (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Medzi vysokorizikových pacientov patria pacienti s cytopéniou neznámeho pôvodu, aplastická anémia, myelodysplastický syndróm, trombóza neznámeho pôvodu, hemolytická anémia s negatívnym Coombsovým testom, ako aj pacienti s hemoglobinúriou (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill a kol., 2013; NCCN, 2014; Lee a kol., 2013).

prietoková cytometria

Prietoková cytometria je nevyhnutná pre diagnostiku PNH, pretože táto metóda umožňuje presnú identifikáciu buniek s deficitom proteínov súvisiacich s GPI. Minimálny zoznam ukazovateľov, ktorých posúdenie je potrebné na stanovenie diagnózy PNH a určenie formy ochorenia v rámci existujúcej klasifikácie: klasický PNH, PN v kombinácii s inými syndrómami kostnej drene, subklinický PNH.

Klasifikácia formulárov PNG

Klasický PNG: pri analýze krvi pacientov klinické a laboratórne príznaky hemolýzy (retikulocytóza, zvýšené sadzby laktáthydrogenáza a bilirubín v sére, nízky level sérový haptoglobín). V tejto kategórii pacientov neexistujú žiadne iné dysfunkcie kostnej drene (Parker et. al., 2005).

PNH v kombinácii s inými príznakmi poškodenia kostnej drene: pri analýze krvi pacientov sa zisťujú klinické a laboratórne príznaky hemolýzy. Navyše, takíto pacienti už majú určitú anomáliu kostnej drene alebo je uvedená v anamnéze.

Subklinická forma PNH: Pacienti s PNH nevykazujú ani klinický, ani laboratórny dôkaz hemolýzy, hoci pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie možno detegovať malé populácie buniek s deficitom proteínov súvisiacich s GPI. Subklinický PNH je často spojený s aplastickou anémiou a MDS-refraktérnou anémiou (Parker et. al., 2005).

Klinické prejavy PNH

Medzi hlavné klinické prejavy PNH patrí bolesť brucha, anémia, zlyhanie kostnej drene, chronické ochorenie obličiek (CKD), dysfágia, únava, intravaskulárna hemolýza, pľúcna hypertenzia a trombóza. Okrem toho môžu byť pacienti s PNH náchylní na rôzne infekcie. Je obzvlášť dôležité, že PNH je chronické ochorenie a hemoglobinúria sa môže vyskytnúť kedykoľvek, ale nie nevyhnutne u všetkých pacientov.

Klinické dôsledky

Prirodzený priebeh PNH je nepredvídateľný vzhľadom na nízku prevalenciu ochorenia v populácii a variabilitu klinických prejavov. Zatiaľ čo predpokladaná dĺžka života niektorých pacientov s PNH je niekoľko desaťročí, iní majú vážne, život ohrozujúce komplikácie. AT nedávne časy liečba monoklonálnymi protilátkami ekulizumabom sa dramaticky zmenila prirodzený tok PNH, čo umožňuje znížiť závažnosť symptómov ochorenia, zabrániť rozvoju komplikácií a výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov. V dôsledku liečby monoklonálnou protilátkou ekulizumabom dosiahla očakávaná dĺžka života pacientov s PNH ukazovatele charakteristické pre populáciu ako celok.

Komorbidita a jej dôsledky

Komorbidné stavy u pacientov s PNH zahŕňajú anémiu, zlyhanie kostnej drene, pľúcnu hypertenziu, poruchu funkcie obličiek a trombózu. Je potrebné zdôrazniť, že PNH môže negatívne ovplyvniť kvalitu života pacienta bez ohľadu na veľkosť klonu PNH. Dokonca aj pri malej veľkosti klonu PNH niektorí pacienti pociťujú bolesť brucha, dysfágiu, únavu, erektilnú dysfunkciu a zhoršenie fyzická kondícia(Rachidi a kol., 2010).

Anémia

Všetci pacienti s PNH majú určitý stupeň anémie. V niektorých prípadoch môže byť anémia závažná a vyžaduje si náhradné krvné transfúzie, ale môže sa vyskytnúť aj v kompenzovanej forme (Risitano, 2013). Hlavnými príčinami anémie u pacientov s PNH sú intravaskulárna hemolýza a nedostatočná erytropoéza. Ovplyvňujú klinické prejavy a progresiu ochorenia (Luzatto a Gianfaldoni, 2006). Ďalšími faktormi, ktoré prispievajú k rozvoju anémie u pacientov s PNH, sú nedostatok železa a kyselina listová(Luzatto a Gianfaldoni, 2006).

Hemolytická anémia

Chronická intravaskulárna hemolýza vedie k nadmernej deštrukcii červených krviniek, to znamená k rozvoju hemolytickej anémie. Závažnosť hemolýzy závisí od percenta PNH buniek citlivých na pôsobenie komplementu. Boli opísané tri typy erytrocytov: PNH erytrocyty III typ s úplnou absenciou proteínov asociovaných s GPI a životnosťou 17-60 dní, erytrocyty PNH typu II s čiastočným deficitom proteínov asociovaných s GPI a životnosťou 45 dní, erytrocyty PNH typu I bez deficitu proteínov asociovaných s GPI a normálna životnosť 45 dní, čo je 120 dní (Richard et. al., 2010).

aplastická anémia

Aplastická anémia (AA) je založená na poškodení kostnej drene, ktorá sa prejavuje jej neschopnosťou produkovať bunky periférnej krvi. AA a PNG spolu úzko súvisia. Často sa PNH vyskytuje na pozadí AA a v krvi viac ako 50% s AA, malé PNG klony(Pu a kol., 2011). AA je zvyčajne výsledkom autoimunitnej agresie tela namierenej proti hematopoetickým kmeňovým bunkám (HSC) a progenitorovým bunkám.

Zlyhanie kostnej drene

Zlyhanie kostnej drene je dôsledkom porušenia procesu hematopoézy. U pacientov s PNH sa môže stupeň dysfunkcie kostnej drene pohybovať od stredne ťažkého po ťažké. Patogenetické mechanizmy vývoj zlyhania kostnej drene pri PNH naznačuje imunitne sprostredkované poškodenie HSC a v konečnom dôsledku pancytopéniu (Young a Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

erektilnej dysfunkcie

Pre rozvoj erektilnej dysfunkcie pri PNH na ne vplýva: pokles koncentrácie oxidu dusnatého, paroxyzmy hemolýzy a veľkosť klonu PG. Môže pretrvávať aj mimo paroxyzmov hemolýzy a v mnohých prípadoch sa stáva chronickou príčinou (Rother et al., 2005).

Pľúcna hypertenzia

Pľúcna hypertenzia - bežná komplikácia hemolytická anémia. Uvoľnenie nadbytočného množstva hemoglobínu zo zničených červených krviniek vedie k zvýšeniu jeho koncentrácie v plazme a následnému vyčerpaniu zásob oxidu dusnatého (NO). To má za následok endoteliálnu dysfunkciu, spazmus svalová muskulatúra a zvýšený tonus periférnych ciev. Všetky tieto faktory vedú k rozvoju spojenému s hemolýzou pľúcna hypertenzia(Hill a kol., 2012).

Zhoršená funkcia obličiek

Závažnosť poruchy funkcie obličiek pri PNH sa môže pohybovať od akútnej a reverzibilnej až po chronickú (Nair et al., 2008). Pri chronickej intravaskulárnej hemolýze nie je haptoglobín schopný viazať všetok voľný hemoglobín a transportovať ho do makrofágov na likvidáciu. Keď dôjde k závažnej hemolýze (často v kombinácii s gastroenteritídou), koncentrácia hemoglobínu v pečeňových tubuloch je dostatočne vysoká, aby viedla k poruche funkcie obličiek a rozvoju akútnej zlyhanie obličiek(Richidi a kol., 2010). Medzi ďalšie faktory ovplyvňujúce funkciu obličiek pri PNH patria mikroinfarkty a intersticiálna fibróza (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Trombóza

Trombóza je najčastejším prejavom PNH a hlavnou príčinou smrti pacientov. U pacientov s PNH sa trombóza najčastejšie vyskytuje v intraabdominálnych a cerebrálnych žilách, žilách končatín, koži, pľúcach a tepnách (Hill et.al., 2013). Na vzniku trombózy sa podieľa mnoho nepriamych faktorov: nekontrolovaná aktivácia komplementu, intravaskulárna hemolýza, lýza leukocytov a trombocytov, aktivácia trombocytov, porucha fibrinolýzy, zápal cievnej steny a funkcie endotelu (Risitano, 2013). K ďalšej trombóze môže prispieť aktivácia komplementu indukovaná antifosfolipidovými protilátkami a sekvenčná signalizácia prostredníctvom neutrofilných C5a receptorov, ktorá vedie k uvoľneniu tkanivového faktora (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Kto musí byť vyšetrený na PNH?

1. Pacienti s hemoglobinúriou

2. Pacienti s Coombs-negatívnou hemolytickou anémiou (na základe pokročilá úroveň LDH), najmä s sprievodný nedostatokžľaza

3. Pacienti s atypickou trombózou

4. Budd-Chiariho syndróm

5. Iné intraabdominálne miesta (napríklad: mezenterické alebo portálne)

6. Mozgové žily

7. Kožné žilky

8. Pacienti s aplastickou anémiou

9. MDS pacienti, refraktérna anémia

10. Pacienti s epizódami dysfágie alebo bolesti brucha a príznakmi intravaskulárnej hemolýzy

Liečba PNH

Jedinou definitívnou možnosťou liečby PNH je transplantácia kostnej drene, ale skôr by sa mala považovať za záložnú terapiu u pacientov so suboptimálnou odpoveďou na ekulizumab (Brodsky, 2014). Udržiavacia terapia PNH je zameraná na korekciu sprievodné ochorenia a komplikácie. To zahŕňa užívanie antikoagulancií, doplnkov železa, kyseliny fiolovej, imunosupresív a krvných transfúzií (Hill et al., 2012). Kortikosteroidy môžu znížiť hemolýzu a viesť k zvýšeniu hemoglobínu u niektorých pacientov s PNH, ale dlhodobá toxicita a obmedzená účinnosť neumožňujú považovať tieto lieky za hlavnú metódu liečby (Brodsky, 2014). Pri stanovení diagnózy PNH sa má zvážiť možné začatie liečby ekulizumabom. Použitie eculizumabu ako prioritnej stratégie liečby dramaticky zmenilo prirodzenú históriu PNH. Nedávne výskumné údaje teda ukazujú, že na pozadí dlhodobá terapia eculizumab, 3-ročná miera prežitia pacientov je 97,6 %, pričom v priebehu liečby výrazne klesá úroveň LDH a výskyt trombotických komplikácií, zlepšuje sa funkcia obličiek, znižuje sa závislosť od transfúzií (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736 . ^ Prejsť nahor: a b c d Brodsky, R. A. (2009). "Ako liečim paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu". Blood 113(26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Skočiť hore na: a b „Britský strážny pes chce U.S. biotech Alexion na ospravedlnenie nákladov na liek“. Reuters. 3. marec 2014. Získané 6. júna 2014. ^ Skočiť hore na: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30. októbra 2014). "Eculizumab na liečbu pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou." Cochranova databáza systematických prehľadov 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Vyskočiť ^ Ham T. H. (1937). "Chronická hemolytická anémia s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou: štúdium mechanizmu hemolýzy vo vzťahu k acidobázickej rovnováhe". N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Skočiť hore ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (apríl 2005). "Klinické následky intravaskulárnej hemolýzy a extracelulárneho plazmatického hemoglobínu: nový mechanizmus ľudskej choroby". JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Vyskočiť ^ Parker, CJ (apríl 2002). "Historické aspekty paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie: "definovanie choroby". British Journal of hematology 117(1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Skočiť hore ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Trombóza pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii. Blood 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/krv-2012-09-311381. PMID 23610373 . Skočiť hore ^ Hala C, Richards S, Hillmen P (november 2003). „Primárna profylaxia warfarínom zabraňuje trombóze pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii (PNH)“. Blood 102(10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Vyskočiť ^ Pu, JJ; Brodsky, R. A. (jún 2011). "Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria z lavičky na posteľ". Klinická a translačná veda 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Vyskočiť ^ Strübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (v nemčine) 8: 1-3 a 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Vyskočiť ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). Nový príspevok allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico (v taliančine) 18: 241-254. Vyskočiť ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico (v taliančine) 35: 105-117. Vyskočiť ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (v taliančine) 13: 148. Skočiť hore ^ Strübing-Marchiafava-Micheliho syndróm at Who Name It? Vyskočiť ^ Enneking J (1928). "Eine neue forma intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nokturia)". Klin Wochenschr (v nemčine) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Odkazy

Aplastic Anemia & MDS International Foundation International PNH záujmová skupina PNH výskumná a podporná nadácia PNH alliance (UK)

RCHD (Republikové centrum pre rozvoj zdravia Ministerstva zdravotníctva Kazašskej republiky)
Verzia: Klinické protokoly MH RK - 2015

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematológia

všeobecné informácie

Stručný opis

Odporúčané
Rada odborníkov
RSE na REM "Republikánske centrum
vývoj zdravia"
ministerstvo zdravotníctva
a sociálny rozvoj
Kazašská republika
zo dňa 9. júla 2015
Protokol č. 6

Klasifikácia

Klinická klasifikácia:

Existujú 3 hlavné formy PNH.
1. Klasický tvar charakterizované klinickými a laboratórnymi príznakmi intravaskulárnej hemolýzy bez známok iných ochorení spojených so zlyhaním kostnej drene (aplastická anémia (AA), myelodysplastický syndróm (MDS), idiopatická myelofibróza).
2. PNH diagnostikovaná u pacientov s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a extrémne zriedkavo s myelofibrózou (idiopatická myelofibróza/PNH), keď tieto ochorenia majú klinické a/alebo laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy a v periférnej krvi sa zistí klon buniek s fenotypom PNH.
3. subklinická forma choroby ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatická myelofibróza/sPNH) diagnostikovaná u pacientov bez klinickej a laboratórne príznaky hemolýza, ale v prítomnosti menšieho klonu buniek s fenotypom PNH (zvyčajne<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolácia subklinickej formy PNH nemá nezávislý klinický význam, je však nevyhnutná na zabezpečenie monitorovania takýchto pacientov z dôvodu pravdepodobnosti zväčšenia veľkosti klonu a progresie hemolýzy, ktorá môže dominovať medzi klinickými prejavmi a vyžaduje si vhodnú liečbu.
Berúc do úvahy skutočnosť, že subklinická forma PNH pri AA a/alebo MDS nemá nezávislý klinický význam.

Klasická forma PNG.
Pacienti s klasickou PNH majú typicky ťažkú ​​intravaskulárnu hemolýzu so zvýšenou sérovou laktátdehydrogenázou (LDH), retikulocytózou a zníženými hladinami haptoglobínu. V tomto variante PNH nie sú žiadne definitívne morfologické znaky inej patológie kostnej drene (AA, MDS, myelofibróza) a abnormality karyotypu nie sú charakteristické

PNH na pozadí syndrómov zlyhania kostnej drene (AA/PNH, MDS/PNH).
U pacientov s AA / PNH a MDS / PNH sú diagnostikované klinické a laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy. V rôznych štádiách vývoja ochorenia môžu prevládať príznaky zlyhania kostnej drene alebo intravaskulárnej hemolýzy, v niektorých prípadoch dochádza k ich kombinácii. Hoci pacienti s malými klonmi PNH majú zvyčajne minimálne príznaky a iba laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy, je potrebné sledovanie (dvakrát ročne). Je to spôsobené tým, že v priebehu času je možná expanzia klonu s rozvojom ťažkej hemolýzy a vysokým rizikom trombotických komplikácií.

Subklinická forma PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienti so subklinickým PNH nemajú žiadny klinický ani laboratórny dôkaz hemolýzy. Malé populácie buniek s deficitom GPIAP je možné detegovať iba pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Subklinickú formu PNH je možné diagnostikovať na pozadí ochorení charakterizovaných poruchou funkcie kostnej drene, hlavne AA a MDS, časom sa vyvinie hemolytická forma AA/PNH.

Diagnostika

Zoznam základných a dodatočných diagnostických opatrení:
Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni:
Kompletný krvný obraz (počítanie retikulocytov v nátere);
Imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III prietokovou cytometriou;
biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
Coombsov test;
myelogram.

Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni:



stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
štandardná cytogenetická štúdia kostnej drene;
· všeobecný rozbor moču
ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
ELISA pre HIV markery;
ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
· HLA - typizácia;
EKG;
Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien - malá panva);

Minimálny zoznam vyšetrení, ktoré je potrebné vykonať pri plánovanej hospitalizácii:
všeobecný krvný test (výpočet leukoformule, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
myelogram;
Krvná skupina a Rh faktor
biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, AST, GGTP, glukóza, LDH, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
Coombsov test;
Ultrazvuk brušnej dutiny a sleziny;
· Ultrazvuk panvových orgánov – pre ženy.

Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:

Všeobecný krvný test (výpočet leukoformule, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
- imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III prietokovou cytometriou;
- biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
- Coombsov test
- myelogram.
- štandardná cytogenetická štúdia kostnej drene;
- ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
- ELISA na HIV markery;
- ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
Röntgenové vyšetrenie orgánov hrudníka.
Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:
stanovenie hladiny haptoglobínu.
krvná skupina a Rh faktor;
Biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, AST, glukóza, LDH, GGTP, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
metabolizmus železa (stanovenie hladiny sérového železa, celkovej väzbovej kapacity železa v sére a hladiny feritínu);
Stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
· HLA - typizácia;
· všeobecný rozbor moču;
stanovenie hladiny hemosiderínu v moči;
Reberg-Tareevov test (určenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie);
EKG;
Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien - malá panva);
röntgenové vyšetrenie hrudníka;
· Ultrazvuk tepien a žíl;
echokardiografia;
FGDS (rozšírenie žíl pažeráka);
denné monitorovanie krvného tlaku;
24-hodinové monitorovanie EKG.

Diagnostické opatrenia prijaté v štádiu núdzovej lekárskej starostlivosti:
zhromažďovanie sťažností a anamnézy choroby;
fyzické vyšetrenie.

Diagnostické kritériá na stanovenie diagnózy:

Sťažnosti a anamnéza:
- slabosť;
- rýchla únavnosť;


- zvýšené krvácanie.

Anamnéza: pozornosť by sa mala venovať:
- dlhotrvajúca slabosť;
- rýchla únava;
- časté infekčné choroby;
- akútne záchvaty bolesti v bedrovej oblasti;
- stmavnutie moču, hlavne v noci a ráno;
- Budd-Chiariho syndróm (trombóza pečeňových žíl);
- trombóza rôznych lokalizácií;
- zvýšené krvácanie;
- výskyt hemoragických vyrážok na koži a slizniciach;
- dispenzárna registrácia pre AA alebo MDS.

Fyzikálne vyšetrenie[ 8 ]:
- kombinácia bledosti a žltosti kože;
- hemoragické vyrážky - petechie, ekchymóza rôznej lokalizácie;
- dýchavičnosť;
- tachykardia;
- zväčšenie pečene;
- zväčšenie sleziny.

Laboratórny výskum:
Ak je podozrenie na PNH, prietoková cytometria môže poskytnúť presnú diagnózu. Prietoková cytometria je najcitlivejšia a najinformatívnejšia metóda.
· Všeobecná analýza krvi: Počet retikulocytov je zvyčajne zvýšený a erytrocyty sa morfologicky nelíšia od normy na náteroch periférnej krvi. V dôsledku hemolýzy sú v krvi často prítomné normoblasty, je zaznamenaná polychromatofília. V dôsledku výraznej straty železa v moči sa u pacientov s PNH s vysokou pravdepodobnosťou vyvinie nedostatok železa a potom erytrocyty nadobúdajú vzhľad charakteristický pre IDA – hypochrómne so sklonom k ​​mikrocytóze.Počet leukocytov a krvných doštičiek je často znížený. Môže sa tiež pozorovať pancytopénia rôznej závažnosti. Na rozdiel od aplastickej anémie sa však retikulocytóza zvyčajne vyskytuje spolu s cytopéniou.
· Chémia krvi: V krvnom sére sa zvyšuje množstvo bilirubínu, voľného hemoglobínu a methemoglobínu. Existujú známky intravaskulárnej hemolýzy, to znamená zníženie alebo absencia haptoglobínu, zvýšenie LDH a zvýšená hladina voľného hemoglobínu a železa v moči. Nízke hladiny haptoglobínu sú trvalo pozorované pri intravaskulárnej hemolýze, ale aj v prípadoch extravaskulárnej hemolýzy, najmä chronickej. Keďže haptoglobín je tiež činidlom akútnej fázy, jeho prudký pokles alebo absencia je najinformatívnejšia.
· V moči: môže byť pozorovaná hematúria a proteinúria. Konštantnými znakmi diagnostickej hodnoty sú hemosiderinúria a detekcia krvných detritov v moči.
· Morfologická štúdia: Kostná dreň vykazuje erytroidnú hyperpláziu. Často určená hypoplázia kostnej drene, znížený obsah siderocytov a sideroblastov.
· Imunofenotypizácia: Skorým a spoľahlivým znakom fenotypu PNH je expresia proteínov spojených s GPI: expresia CD14 a CD48 sa určuje na monocytoch, CD16 a CD66b na granulocytoch, CD48 a CD52 na lymfocytoch, CD55 a CD59 na erytrocytoch, CD55, CD58 .

Inštrumentálny výskum:
· Ultrazvuk brušných orgánov: zväčšenie pečene, sleziny.
· Ultrazvuk tepien a žíl: trombóza tepien a žíl
· EKG: porušenie vedenia impulzov v srdcovom svale.
· EchoCG: príznaky srdcového zlyhania (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI celého tela: detekcia trombózy (cerebrálna, portálna atď.)
· CT vyšetrenie hrudného segmentu: infiltratívne zmeny v pľúcnom tkanive, príznaky pľúcnej hypertenzie.
· FGDS: kŕčové žily pažeráka.
· Spirografia: vyšetrenie funkcie pľúc.

Indikácie pre konzultáciu s úzkymi odborníkmi:
Lekár pre RTG endovaskulárnu diagnostiku a liečbu - inštalácia centrálneho venózneho katétra z periférneho prístupu (PICC);
hepatológ - na diagnostiku a liečbu vírusovej hepatitídy;
· gynekológ - tehotenstvo, metrorágia, menorágia, konzultácia pri predpisovaní kombinovaných perorálnych kontraceptív;
Dermatovenerológ - kožný syndróm č.
špecialista na infekčné choroby - podozrenie na vírusové infekcie;
kardiológ - nekontrolovaná hypertenzia, chronické srdcové zlyhanie, srdcová arytmia a poruchy vedenia vzruchu;
· neuropatológ akútna cerebrovaskulárna príhoda, meningitída, encefalitída, neuroleukémia;
neurochirurg - akútna cerebrovaskulárna príhoda, syndróm dislokácie;
nefrológ (eferentológ) - zlyhanie obličiek;
onkológ - podozrenie na solídne nádory;
otorinolaryngológ - na diagnostiku a liečbu zápalových ochorení vedľajších nosových dutín a stredného ucha;
Oftalmológ - porucha zraku, zápalové ochorenia oka a príveskov;
proktológ - análna trhlina, paraproktitída;
psychiater - psychózy;
psychológ - depresia, anorexia a pod.;
· resuscitátor - liečba ťažkej sepsy, septického šoku, syndrómu akútneho poškodenia pľúc pri diferenciačnom syndróme a terminálnych stavoch, inštalácia centrálnych venóznych katétrov.
reumatológ - Sweetov syndróm;
Hrudný chirurg - exsudatívna pleuristika, pneumotorax, pľúcna zygomykóza;
· transfuziológ – na výber transfúznych médií v prípade pozitívneho nepriameho mantiglobulínového testu, zlyhania transfúzie, akútnej masívnej straty krvi;
Urológ - infekčné a zápalové ochorenia močového systému;
ftiziater - podozrenie na tuberkulózu;
chirurg - chirurgické komplikácie (infekčné, hemoragické);
· maxilofaciálny chirurg - infekčné a zápalové ochorenia dento-čeľusťového systému.

Odlišná diagnóza

Odlišná diagnóza.
Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými typmi hemolytickej anémie a s cytopenickým variantom PNH - s aplastickou anémiou.

Anémia z nedostatku B-12.Často je potrebná diferenciálna diagnostika PNH, ktorá sa vyskytuje pri pancytopénii a hemolýze, od anémie s nedostatkom B12 s hemolytickým syndrómom. Pri oboch týchto ochoreniach je hemolýza dosť výrazná. Rozdiely medzi týmito chorobami sú uvedené v tabuľke:

Tabuľka. Diferenciálne diagnostické rozdiely medzi anémiou z nedostatku B12 a PNH.

Lekárska turistika

Získajte liečbu v Kórei, Izraeli, Nemecku, USA

Lekárska turistika

Nechajte si poradiť o zdravotnej turistike

Liečba

Ciele liečby:
Dosiahnutie a udržanie remisie (pozri odsek 15 – Ukazovatele účinnosti liečby).

Taktika liečby:
Nedrogová liečba:
Režim II: všeobecná ochrana.
Diéta: Neutropenickým pacientom sa odporúča, aby nedodržiavali špecifickú diétu ( úroveň dôkazov B).

Lekárske ošetrenie.
Všeobecný algoritmus liečby pacientov s PNH v závislosti od formy ochorenia a závažnosti hemolýzy je znázornený na obrázku.

Algoritmus na liečbu pacientov s PNH.


Liečba eklizumabom.
Eculizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na C5 zložku komplementu. To zabraňuje štiepeniu C5 na C5a a C5b, čím sa inhibuje tvorba prozápalových cytokínov (cez C5a) a MAC (cez C5b).
Doteraz jedna multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia TRIUMPH hodnotila účinnosť ekulizumabu pri stabilizácii hladín hemoglobínu a znižovaní závislosti od transfúzií u 87 pacientov s PNH závislých od transfúzií počas 6 mesiacov liečby.
Štúdia zahŕňala pacientov starších ako 18 rokov, ktorí za posledný rok podstúpili aspoň 4 transfúzie média obsahujúceho erytrocyty, s klonom PNH typu III v erytrocytoch najmenej 10 %, hladinou krvných doštičiek najmenej 100 tisíc/mcL a zvýšenie LDH o 1,5 normálu. Všetci pacienti dostali pred začatím liečby antimeningokokovú vakcínu.
Hlavným výsledkom štúdie bola stabilizácia hladín hemoglobínu u 49 % pacientov liečených ekulizumabom (r.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Výsledky tejto štúdie tvorili základ pre schválenie FDA na použitie ekulizumabu na transfúziu závislú PNH s hemolýzou.
Výskum R. Hillmena a kol. a následné prospektívne štúdie majú určité obmedzenia, ktoré sťažujú extrapoláciu jeho výsledkov na všetkých pacientov s PNH, ktoré sú podrobne uvedené v správe FDA a v Cochranovom prehľade Artura J Martí-Carvajala:
Účinnosť sa skúmala len u pacientov starších ako 18 rokov;
· Údaje o starších pacientoch sú tiež obmedzené (iba 15 pacientov v štúdii bolo starších ako 65 rokov);
· Štúdia zahŕňala iba pacientov závislých od transfúzie s hemolýzou;
· Malý počet pacientov s trombotickými epizódami, vysoká frekvencia predpisovania antikoagulačnej profylaxie nám neumožňujú zhodnotiť účinok ekulizumabu na riziko trombotických komplikácií a odporučiť, aby sa u pacientov užívajúcich ekulizumab nepoužívali antikoagulanciá. Relatívne zníženie frekvencie trombotických epizód na pozadí antikoagulačnej profylaxie a liečby ekulizumabom je 81 %;
· Použitý dotazník kvality života nebol validovaný pre pacientov s PNH a zlepšenie kvality života mohlo byť spojené len so zvýšením hladín hemoglobínu;
· Krátke obdobie sledovania;
Štúdia bola sponzorovaná výrobcom lieku;
· Neexistujú žiadne údaje o účinku ekulizumabu oproti placebu na celkové prežívanie, riziko transformácie na AML a MDS. Zvýšenie celkového prežívania bolo preukázané len v jednej historicky kontrolovanej štúdii (1997 až 2004). V roku 2013 boli publikované údaje z troch prospektívnych štúdií so 195 pacientmi s PNH a hemolýzou, ktoré ukázali 97,6 % mieru prežitia po 36 mesiacoch, ale nebolo porovnávané so skupinou s placebom.
Obmedzené údaje o použití ekulizumabu u gravidných žien. Tehotenstvo zvyšuje výskyt závažných život ohrozujúcich komplikácií PNH. Je vysoká pravdepodobnosť, že ekulizumab prechádza cez hematoplacentárnu bariéru a materské mlieko. Vzhľadom na vzácnosť ochorenia v súčasnosti neexistujú žiadne kontrolované štúdie s ekulizumabom u tehotných žien. Popísané sú dva prípady predpisovania ekulizumabu tehotným ženám od 4. a 5. týždňa tehotenstva s následným nekomplikovaným tehotenstvom a narodením zdravých detí.
· Aj pri dlhodobej liečbe, trvajúcej asi 30 mesiacov, zostáva asi 18 % pacientov odkázaných na transfúzie. Možným vysvetlením tohto javu je účasť na procesoch intravaskulárnej hemolýzy fragmentu komplementu C3, ktorý nie je inhibovaný ekulizumabom.

Eculizumab možno odporučiť na zaradenie do liečebného programu pre nasledujúce kategórie pacientov s klasickou PNH nad 18 rokov:
závislosť na transfúzii v dôsledku chronickej hemolýzy ( úroveň dôkazov A);
Prítomnosť trombotických komplikácií úroveň dôkazovD);
Tehotenstvo u pacientok s PNH ( úroveň dôkazovD).

Pri určovaní indikácií liečby ekulizumabom by sa nemala brať do úvahy iba hladina LDH.

Spôsob podávania a dávkovanie ekulizumabu
Liečivo sa podáva intravenózne, kvapkanie, 25-45 minút - pre dospelých.
Priebeh liečby zahŕňa 4-týždňový počiatočný cyklus, po ktorom nasleduje cyklus udržiavacej liečby. Počiatočný cyklus je 600 mg lieku raz týždenne počas 4 týždňov. Udržiavacia liečba - 900 mg počas 5. týždňa, po ktorej nasleduje zavedenie 900 mg lieku každé (14±2) dni.

"Prelomová" hemolýza.
Štandardný režim liečby ekulizumabom postačuje na úplnú a stabilnú blokádu komplementom sprostredkovanej hemolýzy. U niektorých pacientov v dôsledku
charakteristiky metabolizmu lieku alebo infekcií sa môže vyvinúť "prelomová" hemolýza. V tejto situácii sa príznaky hemolýzy vyskytujú za 2-3 dni.
pred ďalšou injekciou ekulizumabu. U pacientov sa môže vyvinúť hemoglobinúria, vrátiť sa pôvodné symptómy (dýchavičnosť, slabosť, kŕče hladkého svalstva a pod.), potreba transfúzií, zvýšenie hladiny LDH, retikulocytov a zníženie hladiny haptoglobínu. Liečba "prelomovej" hemolýzy zahŕňa skrátenie intervalu medzi injekciami ekulizumabu na 12 dní alebo zvýšenie dávky na 1200 mg na 1-2 injekcie.

Prevencia a liečba meningokokovej infekcie.
Počas liečby ekulizumabom je potrebné včas kontrolovať výskyt príznakov infekcie a bakteriálnych infekcií, aby sa predpísali antibiotiká. Pri diagnostikovaní meningokokovej infekcie sa ďalšie podanie lieku zruší.
Mechanizmus účinku ekulizumabu naznačuje zvýšené riziko meningokokového ochorenia ( Neisseria meningitidis) na pozadí jeho použitia (úroveň dôkazov B).
Všetci pacienti by mali byť očkovaní proti meningokokom 2 týždne pred začiatkom liečby, ako aj preočkovanie medzi 2,5-3 rokmi terapie. Najvýhodnejšia je tetravalentná konjugovaná vakcína proti sérotypom A, C, Y a W135. Ak je potrebná urgentná liečba ekulizumabom u neočkovaného pacienta, je možné začať liečbu na pozadí vhodnej antibiotickej profylaxie, ktorá by mala pokračovať ešte 2 týždne po očkovaní proti meningokokovej infekcii.

Symptomatická terapia.
Pri liečbe ekulizumabu symptomatická terapia zahŕňa vymenovanie kyseliny listovej (5 mg / deň), vitamínu B12 (v prípade nedostatku), prípravkov železa (v prípade nedostatku), antikoagulancií (warfarín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou) na trombózu komplikácie, transfúzie krvných produktov v závislosti od klinických príznakov, hydratácia pri rozvoji hemolytickej krízy. Prípravky železa sa majú podávať opatrne kvôli možnosti zvýšenej hemolýzy.

Antikoagulačná liečba.
Po trombotickej príhode možno odporučiť dlhodobú (doživotnú) antikoagulačnú liečbu (deriváty kumarínu alebo heparíny). Terapia Budd-Chiariho syndrómu vyžaduje, aby bol pacient na špecializovanom chirurgickom oddelení pre lokálnu a systémovú trombolýzu. Antikoagulačná liečba na primárnu prevenciu trombózy môže byť indikovaná vo vybraných prípadoch, ak je klon PNH zistený v ≥ 50 % granulocytov a existujú ďalšie riziká trombotických komplikácií, s výnimkou pacientov s apláziou kostnej drene.

transfúzna podpora.
Indikácie pre transfúziu krvných zložiek:

Suspenzia/hmota erytrocytov.
Vo vzťahu k suspenzii/hmote erytrocytov je potrebná selekcia podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
· vo vzťahu k pacientom s viacnásobnými transfúziami v anamnéze je vhodné selektovať pre tieto antigény: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
bezprostredne pred transfúziou suspenzie / hmoty erytrocytov je potrebné vykonať test kompatibility so štandardnými sérami;
Hranice, pri ktorých sa uvažuje o potrebe transfúzie suspenzie / hmoty erytrocytov: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· výpočet maximálneho objemu suspenzie/hmoty erytrocytov sa určí podľa nasledujúceho vzorca: Hb (g/dl) x4 x hmotnosť príjemcu (kg).

Koncentrát krvných doštičiek.
Koncentrát krvných doštičiek sa musí vyberať podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
transfúzia trombocytového koncentrátu na zabránenie krvácania, vykonaná na úrovni Tr<10 тыс кл/мкл;
pacientom s febrilnou horúčkou, krvácaním slizníc sa odporúča transfúzia trombocytového koncentrátu na úrovni Tr.<20 тыс кл/мкл;
Pri plánovaní invazívnej intervencie u pacienta sa odporúča transfúzia trombocytového koncentrátu na úrovni Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapeutická dávka krvných doštičiek odporúčaná pre dospelých: 3 x 10 11 buniek / l v objeme 200-300 ml.

Hodnotenie účinnosti transfúzie:
zastaviť krvácanie;
stanovenie hladiny krvných doštičiek nasledujúci deň - pretrvávajúca hladina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
S vylúčením všetkých príčin trombocytopénie je potrebné vykonať test na prítomnosť anti-leukocytových protilátok;
Ak sa zistia protilátky, má sa vykonať transfúzia krvných doštičiek od darcu kompatibilného s HLA.

Čerstvá mrazená plazma.
Keďže FFP obsahuje komplement, transfúzie môžu vyvolať rozvoj hemolýzy u pacientov s PNH. Transfúziám FFP v PNH sa treba prednostne vyhnúť.

Lekárske ošetrenie poskytované ambulantne:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

Antineoplastické a imunosupresívne lieky
. eculizumab * 300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg / ml.

· filgrastím, injekčný roztok 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcia 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg;
amoxicilín/kyselina klavulánová, filmom obalená tableta, 1000 mg;
moxifloxacín, tableta, 400 mg;
ofloxacín, tableta, 400 mg;
tableta ciprofloxacínu, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, dentálny gél 20 g;
erytromycín, 250 mg tableta.

anidulafungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;



Clotrimazol, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;

flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

acyklovir, tableta, 400 mg, gél v skúmavke 100 000 jednotiek 50 g;


famciklovir tablety 500 mg

Riešenia používané na nápravu porušení rovnováhy vody, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy

· dextróza, infúzny roztok 5% 250ml;
Chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500 ml.

Heparín, injekcia 5000 IU/ml, 5 ml; (na preplachovanie katétra)

tableta rivaroxabanu
· kyselina tranexamová, kapsula/tableta 250 mg;

Ambroxol, perorálny a inhalačný roztok, 15 mg/2 ml, 100 ml;

atenolol, tableta 25 mg;



Drotaverín, tableta 40 mg;


levofloxacín, tableta, 500 mg;

Lizinopril 5 mg tableta
metylprednizolón, tableta, 16 mg;

omeprazol 20 mg kapsula;

prednizolón, tableta, 5 mg;
Dioktaedrický smektit, prášok na perorálnu suspenziu 3,0 g;

Torasemid, 10 mg tableta;
fentanyl, transdermálny terapeutický systém 75 mcg/h; (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou)

Lekárske ošetrenie poskytované na úrovni nemocnice:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

Eculizumab * 300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg / ml.

- zoznam ďalších liekov s uvedením formy uvoľňovania (pravdepodobnosť použitia menej ako 100 %):

Lieky, ktoré znižujú toxický účinok protirakovinových liekov
. filgrastim, injekcia 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcia 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg, lyofilizovaný prášok na roztok na intravenóznu infúziu, 500 mg;
Amikacín, prášok na injekciu, 500 mg/2 ml alebo prášok na injekčný roztok, 0,5 g;
Amoxicilín/kyselina klavulanová, filmom obalená tableta, 1000 mg, prášok na roztok na intravenóznu a intramuskulárnu injekciu 1000 mg + 500 mg;
Vankomycín, prášok/lyofilizát na infúzny roztok 1000 mg;
· gentamicín, injekčný roztok 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatín prášok na infúzny roztok, 500 mg/500 mg;
Kolistimetát sodný*, lyofilizát na infúzny roztok 1 milión U/injekčná liekovka;
metronidazol tableta, 250 mg, infúzny roztok 0,5% 100ml, dentálny gél 20g;
Levofloxacín, infúzny roztok 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, infúzny roztok 2 mg/ml;
Meropenem, lyofilizát/prášok na injekčný roztok 1,0 g;
moxifloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 400 mg/250 ml
ofloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml;
piperacilín, tazobaktám prášok na injekčný roztok 4,5 g;
· tigecyklín*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 50 mg/injekčná liekovka;
Tikarcilín/kyselina klavulánová, lyofilizovaný prášok na infúzny roztok 3000 mg/200 mg;
cefepim, prášok na injekčný roztok 500 mg, 1 000 mg;
cefoperazón, sulbaktám prášok na injekčný roztok 2 g;
· ciprofloxacín, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
erytromycín, 250 mg tableta;
Ertapeném lyofilizát, na roztok na intravenózne a intramuskulárne injekcie 1 g.

Antifungálne lieky
Amfotericín B*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 50 mg/injekčná liekovka;
anidulofungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;
vorikonazol prášok na infúzny roztok 200 mg/injekčná liekovka;
vorikonazolová tableta, 50 mg;
· itrakonazol, perorálny roztok 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungín, lyofilizát na infúzny roztok 50 mg;
klotrimazol, krém na vonkajšie použitie 1% 30g, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;
· mikafungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivírusové lieky
acyklovir, krém na vonkajšie použitie, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prášok na infúzny roztok, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, lyofilizát na infúzny roztok 500 mg;
famciklovir, tablety, 500 mg №14.

Lieky používané na pneumocystózu
sulfametoxazol/trimetoprim, koncentrát na infúzny roztok (80 mg + 16 mg)/ml, 5 ml;
sulfametoxazol/trimetoprim 480 mg tableta.

Ďalšie imunosupresívne lieky:
Dexametazón, injekcia 4 mg/ml 1 ml;
metylprednizolón, 16 mg tableta, 250 mg injekcia;
Prednizolón, injekcia 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Roztoky používané na nápravu porušení rovnováhy vody, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy, parenterálnej výživy
albumín, infúzny roztok 10%, 100 ml;
albumín, infúzny roztok 20% 100 ml;
· voda na injekciu, injekčný roztok 5 ml;
· dextróza, infúzny roztok 5% - 250m, 5% - 500ml; 40 % - 10 ml, 40 % - 20 ml;
· chlorid draselný, roztok na intravenózne podanie 40 mg/ml, 10 ml;
· glukonát vápenatý, injekčný roztok 10%, 5 ml;
· chlorid vápenatý, injekčný roztok 10% 5 ml;
Síran horečnatý, injekcia 25% 5 ml;
Manitol, injekcia 15 % -200,0;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500ml;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 250ml;
Chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného v 200 ml, 400 ml injekčnej liekovke;
· chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného 200 ml, 400 ml;
Chlorid sodný, chlorid draselný, roztok hydrogénuhličitanu sodného na infúzie 400 ml;
L-alanín, L-arginín, glycín, L-histidín, L-izoleucín, L-leucín, L-lyzín hydrochlorid, L-metionín, L-fenylalanín, L-prolín, L-serín, L-treonín, L-tryptofán , L-tyrozín, L-valín, trihydrát octanu sodného, ​​pentihydrát glycerofosfátu sodného, ​​chlorid draselný, hexahydrát chloridu horečnatého, glukóza, dihydrát chloridu vápenatého, zmes olivového a sójového oleja emulzia pre inf.: trojkomorové nádoby 2 l
hydroxyetylškrob (pentaškrob), infúzny roztok 6% 500 ml;
Aminokyselinový komplex, infúzna emulzia obsahujúca zmes olivového a sójového oleja v pomere 80:20, roztok aminokyselín s elektrolytmi, roztok dextrózy, s celkovým obsahom kalórií 1800 kcal 1 500 ml trojdielna nádoba.

Lieky používané na intenzívnu terapiu (kardiotonické lieky na liečbu septického šoku, svalové relaxanciá, vazopresory a anestetiká):
Aminofylín, injekcia 2,4 %, 5 ml;
· amiodarón, injekcia, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atracurium besylát, injekčný roztok, 25 mg/2,5 ml;
atropín, injekčný roztok, 1 mg/ml;
diazepam, roztok na intramuskulárne a intravenózne použitie 5 mg/ml 2 ml;
dobutamín*, injekcia 250 mg/50,0 ml;
· dopamín, roztok/koncentrát na injekčný roztok 4 %, 5 ml;
pravidelný inzulín;
· ketamín, injekčný roztok 500 mg/10 ml;
· morfín, injekčný roztok 1% 1ml;
norepinefrín*, injekcia 20 mg/ml 4,0;
· pipekuróniumbromid, lyofilizovaný prášok na injekciu 4 mg;
propofol, emulzia na intravenózne podanie 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuróniumbromid, roztok na intravenózne podanie 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental sodný, prášok na roztok na intravenózne podanie 500 mg;
· fenylefrín, injekčný roztok 1% 1ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
normálny ľudský imunoglobulín, infúzny roztok;
Epinefrín, injekcia 0,18% 1 ml.

Lieky, ktoré ovplyvňujú systém zrážania krvi
Kyselina aminokaprónová, roztok 5% -100 ml;
Anti-inhibítorový koagulačný komplex, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 500 IU;
Heparín, injekcia 5000 IU/ml, 5 ml, gél v tube 100000 IU 50g;
hemostatická špongia, veľkosť 7*5*1, 8*3;
Nadroparín, injekcia v naplnených injekčných striekačkách, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparín, injekčný roztok v injekčných striekačkách 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Iné lieky
bupivakaín, injekcia 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokaín, injekčný roztok, 2%, 2 ml;
Prokaín, injekcia 0,5 %, 10 ml;
normálny roztok ľudského imunoglobulínu na intravenózne podanie 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 40 mg;
famotidín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 20 mg;
Ambroxol, injekcia, 15 mg/2 ml, perorálny a inhalačný roztok, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipín 5 mg tableta/kapsula;
acetylcysteín, prášok na perorálny roztok, 3 g;
Dexametazón, očné kvapky 0,1% 8 ml;
Difenhydramín, injekcia 1% 1 ml;
Drotaverín, injekcia 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofén, injekčný roztok 100 mg/2 ml;
· laktulóza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomycetin, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
Lizinopril 5 mg tableta
· metyluracil, masť na lokálne použitie v tube 10% 25g;
nafazolín, kvapky do nosa 0,1% 10ml;
nicergolín, lyofilizát na prípravu injekčného roztoku 4 mg;
povidón-jód, roztok na vonkajšie použitie 1 l;
salbutamol, roztok pre rozprašovač 5 mg/ml – 20 ml;
Smektitedioktaedrický prášok na suspenziu na perorálne podanie 3,0 g;
spironolaktón, 100 mg kapsula;
Tobramycín, očné kvapky 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10 mg tableta;
· tramadol, injekčný roztok 100 mg/2 ml;
Tramadol, perorálny roztok (kvapky) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanyl, transdermálny terapeutický systém 75 mcg/h (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou);
kyselina listová, tableta, 5 mg;
furosemid, injekčný roztok 1% 2 ml;
chloramfenikol, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
Chlórhexidín, roztok 0,05 % 100 ml;
Chloropyramín, injekcia 20 mg/ml 1 ml.

Liečba drogami poskytovaná v štádiu núdzovej pohotovostnej starostlivosti: nevykonané.

Iné typy liečby:
Ďalšie typy liečby poskytované na ambulantnej úrovni: neuplatňujú.

Ďalšie typy poskytované na stacionárnej úrovni:

Transplantácia kostnej drene (úroveň dôkazu B)
Indikácie TCM pri PNH sú podobné ako pri ťažkej aplastickej anémii.
Zatiaľ čo ekulizumab môže kontrolovať intravaskulárnu hemolýzu a súvisiace komplikácie PNH, predovšetkým závislosť od transfúzie, alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) zostáva jedinou definitívnou liečbou tohto ochorenia. TCM je však spojená s vysokou mortalitou. V retrospektívnej štúdii na 26 pacientoch s PNH z Talianska, ktorí dostávali BMT, bola 10-ročná miera prežitia 42 % a pravdepodobnosť 2-ročného prežitia u 48 pacientov, ktorí dostali BMT od HLA-identického súrodenca, podľa Medzinárodný register transplantácií kostnej drene bol 56 %. Bez ohľadu na indikáciu BMT zostáva miera komplikácií veľmi vysoká. Frekvencia reakcie štepu proti hostiteľovi u pacientov s PNH je 42 – 54 %, u polovice pacientov sa vyvinie venookluzívne ochorenie pečene, neprihojenie alebo odmietnutie a okrem toho pretrváva riziko expanzie klonu PNH . TČM a súvisiace komplikácie nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života pacientov.

Ďalšie typy liečby poskytované v štádiu pohotovostnej lekárskej starostlivosti: neuplatňujú.

Vlastnosti manažmentu tehotných pacientok.
Tehotenstvo s PNH je spojené s vysokou úrovňou materskej a dojčenskej úmrtnosti (11,6 %, resp. 7,2 %).
V súčasnosti sú opísané len ojedinelé prípady liečby ekulizumabom počas gravidity s priaznivým výsledkom pre matku a plod. Neexistujú žiadne teratogénne účinky lieku. Počas gravidity sa liečba ekulizumabom nemá prerušiť. Ak pacient predtým nedostával ekulizumab, liek môže byť predpísaný počas tehotenstva. Liečba ekulizumabom má v tomto prípade pokračovať 3 mesiace po pôrode. V prípadoch „prelomovej“ hemolýzy počas tehotenstva môže byť potrebná úprava dávky lieku (napríklad udržiavacia liečba 900 mg týždenne).

Chirurgická intervencia:
Chirurgická intervencia poskytovaná ambulantne: nevykonané.

Chirurgický zákrok poskytovaný v nemocnici:
S rozvojom infekčných komplikácií a život ohrozujúceho krvácania pacienti podstupujú chirurgické zákroky podľa núdzových indikácií.

Ďalšie riadenie:
Počas liečby ekulizumabom sa odporúčajú nasledujúce laboratórne testy: klinický krvný test na stanovenie retikulocytov, LDH, kreatinínu v krvi, mozgového natriuretického peptidu B (ak je to možné), D-diméru, sérového železa, feritínu, priamy antiglobulínový test. Kontrola veľkosti PNH klonu sa uskutočňuje na základe výsledkov vysoko citlivej prietokovej cytometrie.
U pacientov, ktorí dostávajú ekulizumab, dochádza k štatisticky významnému zvýšeniu veľkosti klonu PNH. V štúdii TRIUMPH sa počas 26 týždňov zvýšil PNH klon erytrocytov typu III z 28,1 % na 56,9 %, zatiaľ čo v skupine s placebom nedošlo k žiadnej zmene. V prípade vysadenia ekulizumabu je potrebné sledovať veľkosť PNH klonu, hladinu retikulocytov, haptoglobínu, LDH, bilirubínu, D-dimérov pre včasnú detekciu hemolýzy a prevenciu potenciálnych komplikácií.

Ukazovatele účinnosti liečby:
Špecifický systém hodnotenia odpovede na terapiu pri PNH ešte nebol vyvinutý. Pri hodnotení účinku liečby berte do úvahy:
· klinické prejavy – slabosť;
hladina hemoglobínu;
potreba transfúzií krvných zložiek;
trombotické epizódy;
Aktivita hemolýzy (hladina retikulocytov, LDH, haptoglobín).

Pozor!

• Samoliečbou môžete spôsobiť nenapraviteľné poškodenie zdravia.
• Informácie zverejnené na webovej stránke MedElement nemôžu a nemali by nahradiť osobnú lekársku konzultáciu. Ak máte nejaké ochorenia alebo príznaky, ktoré vás trápia, určite sa obráťte na zdravotnícke zariadenia.
• Výber liekov a ich dávkovanie treba konzultovať s odborníkom. Len lekár môže predpísať správny liek a jeho dávkovanie s prihliadnutím na chorobu a stav tela pacienta.
• Webová stránka MedElement je len informačný a referenčný zdroj. Informácie zverejnené na tejto stránke by sa nemali používať na svojvoľnú zmenu lekárskych predpisov.
• Redakcia MedElement nezodpovedá za žiadne škody na zdraví alebo materiálne škody vyplývajúce z používania tejto stránky.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria - veľmi zriedkavé ochorenie zo skupiny, sa nepovažuje za dedičné. Získava sa počas života, hoci má genetický základ. Podstatou patológie sú zmeny v štruktúre krvných buniek (najmä erytrocytov), ​​čo vedie k skorému zničeniu ich membrány a intravaskulárnemu rozpadu (hemolýza).

Prevalencia je asi 16 prípadov na milión populácie a ročná incidencia je 1,3 na milión.Ľudia vo veku 20 až 40 rokov častejšie ochorejú, nebola zistená žiadna závislosť od pohlavia.

Názov obsahuje mená talianskych výskumníkov a lekárov, ktorí roky študovali: Marchiafava-Micheliho choroba, Strübing-Marchiafava.

Čo je to "hemoglobinúria", čo ju spôsobuje?

Hemoglobinúria je príznakom rôznych ochorení, ktoré svojim pôsobením na membránu spôsobujú rozpad červených krviniek, pričom hemoglobín opúšťa bunky a dostáva sa do plazmy.

U zdravého človeka to nemôže byť viac ako 5% z celkového objemu krvnej plazmy. Zvýšená hladina hemoglobínu o 20 – 25 % sa pozoruje pri vrodených poruchách alebo hemoglobinopatiách (β-talasémia, deštrukcia červených krviniek pri kosáčikovitej anémii).

Ťažká hemoglobinúria je spôsobená stavmi, keď sú výrazne prekročené prípustné normy hemoglobínu. Makrofágový systém nie je schopný spracovať také množstvo pigmentu a do moču sa dostáva hemoglobín.

Príčiny hemoglobinúrie môžu byť:

• akútne infekčné ochorenie (chrípka);
• zápal pľúc;
• trauma;
• intoxikácia v prípade otravy anilínovými farbivami, kyselinou karbolovou, bertholletovou soľou;
• ostrá hypotermia;
• silný a dlhotrvajúci fyzický stres;
• transfúzia rôznych krvných skupín;
• rozsiahle popáleniny;
• bola preukázaná úloha získanej mutácie génu PIG-A.

Anilínové farbivá majú široké využitie v textilnom priemysle, batikovanie, chemické čistenie a farbenie, manipulácia s nimi si vyžaduje opatrnosť.

Hemoglobinúria sa nevyskytuje bez vysokej hladiny hemoglobínu v krvi (hemoglobinémia). Predranné paroxyzmy sú spojené s fyziologickým posunom acidobázickej rovnováhy smerom k acidóze práve v noci. Zvýšený obsah produktov rozkladu ďalej prispieva k prekysleniu organizmu, čím sa zvyšuje rozpad krviniek.

Patogenéza porúch

Hlavné zmeny paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vyskytujú na úrovni komplementu. Ide o reťazec biochemických reakcií, ktoré zabezpečujú vrodenú imunitu.

Účinnou látkou je vytvorený komplex napádajúci membránu. Obsahuje asi 30 komponentov regulátora. Syntéza zložiek komplementu závisí od signálov prijatých z nervového a endokrinného systému. Normálne je riadená špeciálnymi proteínmi, ktoré neumožňujú zničenie hostiteľských (ľudských) buniek.

Pri nočnej hemoglobinúrii sa tento proces stráca. Lipidová vrstva bunkovej membrány erytrocytov je zničená, čo spôsobuje ich smrť. Dokázala sa zvýšená citlivosť membrány erytrocytov na zložky komplementu.

Doplnok je potrebný na ochranu buniek pred infekčnými agens a na využitie produktov rozpadu mikroorganizmov a ich vlastných poškodených buniek.

Ostatné krvinky (leukocyty a krvné doštičky) tiež reagujú s výskytom defektov v membráne. Nebola na nich zistená akumulácia imunoglobulínov, čo dokazuje absenciu mechanizmu autoalergie a hovorí v prospech poškodenia spoločnej progenitorovej bunky. Je to ona, ktorá dostáva genetickú informáciu (poriadok) o deštruktívnej akcii.

Chýbajúca genetická oblasť kmeňovej bunky sa nazýva GPI-AP. Jeho nedostatok v klone erytrocytov prispieva k náchylnosti na hemolýzu pod vplyvom komplementu. Súčasne môže v tele existovať normálny klon červených krviniek.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa objavuje len vtedy, ak patologický klon prevláda nad normálnym. Erytrocyty z klonu s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP sa u pacientov detegujú prietokovou cytometriou. Je dôležité, aby počet patologických buniek u pacientov nebol rovnaký.

Zvýšená tvorba trombu pri Marchiafava-Micheliho chorobe je spojená so stimuláciou zrážania krvi faktormi uvoľnenými počas deštrukcie erytrocytov.

Formy ochorenia

Klasifikácia klinických foriem zohľadňuje laboratórne údaje a kauzálny vzťah zmien krvi. Je obvyklé rozlišovať tieto odrody:

1. Subklinické – neexistujú žiadne laboratórne príznaky hemolýzy, iba vysoko citlivými metódami sa dá odhaliť malý počet buniek, ktorým chýba GPI-AP. Neexistuje žiadna klinika choroby. Často v kombinácii s.
2. Klasické - sú všetky klinické príznaky, prebieha s periodickými exacerbáciami, okrem erytrocytov sú postihnuté leukocyty a trombocyty, laboratórne sa zisťujú príznaky hemolýzy (rast retikulocytov, enzým laktátdehydrogenáza v sére, bilirubín, so zníženou hladinou haptoglobínu) . Anomálie hematopoézy v kostnej dreni nie sú pozorované.
3. Spôsobené nedostatočnou krvotvorbou kostnej drene pri rôznych ochoreniach- predpokladá sa súbežná alebo prenesená patológia kostnej drene s poruchou krvotvorby (s aplastickou anémiou, myelodysplastickým syndrómom). Podľa analýz a kliniky sú všetky prejavy hemolýzy odhalené na pozadí anomálií hematopoézy kostnej drene.

Podľa inej klasifikácie sa navrhuje prideliť:

• idiopatická forma alebo vlastne paroxyzmálna nočná hemoglobinúria;
• patológia vo forme syndrómu pri rôznych ochoreniach;
• vzácny druh, ktorý sa vyskytuje po hypoplázii kostnej drene.

Žiadna klasifikácia nie je založená na kvantitatívnom indikátore prevalencie abnormálneho klonu v krvi. Ukázalo sa, že subklinický priebeh je možný s 90% náhradou normálnych buniek. A u iných pacientov sa ťažká trombóza vyskytuje v prítomnosti iba 10% zmenených červených krviniek.

Symptómy a klinický priebeh

Ochorenie môže začať ako náhle (akútne), tak mať postupný chronický priebeh. Obdobia exacerbácií sa nazývajú hemolytické krízy. Často im predchádza prechladnutie, spojenie s infekciou, kontakt s toxickými látkami.

Medzi hlavné príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie patria:

• bolesť brucha;
• bolesť v hrudníku rôznej intenzity a lokalizácie - bolesť rôznej lokalizácie je spojená s trombózou malých vetiev arteriálneho lôžka a tvorbou ischemických ložísk vo vnútorných orgánoch;
• príznaky anémie (slabosť, závraty, bolesti hlavy) - spôsobené zvýšenou deštrukciou a nedostatočnou tvorbou červených krviniek, okrem toho štúdie naznačujú nedostatok železa a kyseliny listovej v krvi pacientov;
• žltosť kože a skléry - indikátor uvoľňovania priameho bilirubínu do krvi, spracovaného pečeňou z prebytku hemoglobínu;
• porucha prehĺtania;
• erektilná dysfunkcia u mužov - sa prejavuje nielen na pozadí kríz, ale stáva sa chronickou, spôsobenou zníženou koncentráciou oxidu dusnatého v plazme, poruchou svalového a cievneho tonusu.
• zvýšená únava;
• dýchavičnosť, búšenie srdca;
• miestne príznaky tromboflebitídy (sčervenanie oblasti kože nad žilou, opuch, bolesť pri palpácii, horúčka);
• pri vyšetrení pacienta môže lekár zaznamenať zväčšenú pečeň a slezinu, toto znamenie je obzvlášť dôležité pre diagnostiku rozvoja trombózy a infarktu u nich.

Chronický priebeh ochorenia prispieva k rozvoju:

• pľúcna hypertenzia s trombózou v vetvách pľúcnych ciev;
• chronické zlyhanie obličiek spôsobené ukladaním produktu rozpadu hemoglobínu (hemosiderín) v obličkových tubuloch, vaskulárna trombóza s tvorbou mikroinfarktov;
• vysoká citlivosť na spojovaciu infekciu.

Tieto syndrómy sú najpravdepodobnejšou príčinou smrti.

Laboratórna diagnostika

Diagnóza choroby Marchiafava-Micheli sa robí po dôkladnom vyšetrení v hematologických centrách, ktoré majú schopnosť vykonávať špecifické testy a analýzy.

V periférnej krvi sa nachádzajú:

• erytropénia, leukopénia, trombocytopénia (stav inhibície celkového zárodku krviniek sa nazýva pancytopénia);
• retikulocytóza;
• zvýšenie hladín hemoglobínu v plazme;
• znížené hladiny železa a folátu.

Vyšetrenie kostnej drene odhalí:

• známky aktivácie erytropoézy (tvorba erytrocytov) v dôsledku akumulácie progenitorových buniek (normoblasty, plazma a žírne bunky);
• počet granulocytov a megakaryocytov je znížený;
• oblasti krvácania, akumulácia hemolyzovaných erytrocytov v sínusoch;
• v štádiu potlačenia hematopoézy sú viditeľné zóny tukovej degenerácie a devastácie.

Špecifické testy založené na zvýšenej citlivosti defektných erytrocytov na komplement za podmienok, ktoré sú z hľadiska zloženia média najpriaznivejšie, sú Hemov (kyslý) a Hartmanov (sacharózový) test.

Oba testy testujú „prežitie“ červených krviniek vo vzorke krvi umiestnenej v slabom roztoku. Hemov test je pozitívny s deštrukciou 5% alebo viac a Hartmanov test - 4% alebo viac.

Coombsov test sa robí na vylúčenie súvislosti s autoimunitným mechanizmom deštrukcie buniek, je negatívny na nočnú hemoglobinúriu.

Farbenie moču naznačuje významný obsah oxyhemoglobínu v ňom.

Štúdia moču ukázala, že jedným z počiatočných príznakov nočnej hemoglobinúrie je ranná a nočná časť moču, natretá tmavočervenou farbou. V priebehu času sa zozbieraný moč rozdelí na vrstvy:

• na vrchu je kvapalina priehľadná, ale zachováva si farbu;
• častice mŕtvych buniek organického pôvodu sa určujú zdola.

Aké choroby by sa mali odlišovať od nočnej hemoglobinúrie?

Diferenciálna diagnostika paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vykonáva s inými anémiami podobného klinického priebehu, predovšetkým s hemolytickou anémiou autoimunitného typu a aplastickou.

Bežné znaky sú:

• prudké zníženie počtu červených krviniek;
• retikulocytóza;
• prítomnosť žltačky;
• horúčka;
• zvýšenie koncentrácie voľného bilirubínu;
• sklon k trombóze;
• mierne zväčšenie pečene a sleziny.

Pri anémii nie sú vysoké počty hemoglobínu v krvnej plazme, urobilín v moči. Laboratórne testy Hema, Hartmana sú negatívne, ale Coombsov test je pozitívny.

Diagnóza je výrazne ťažká, ak sa ochorenie vyskytuje vo forme dočasných kríz na pozadí akútnej formy myeloidnej leukémie, erytromyelózy, osteomyelosklerózy, metastáz v kostnej dreni pri malígnych nádoroch.

Hmota erytrocytov sa uchováva v chlade v špeciálnych obaloch.

Liečba

K dnešnému dňu neexistuje účinný spôsob, ako zastaviť rozpad červených krviniek. Zostáva len využiť možnosť náhrady a premytú erytrocytovú hmotu darcov podať pacientovi transfúziou.

Dôležitým znakom je dobrý "postoj" tela pacienta k zavedeným cudzím bunkám, prakticky nedochádza k žiadnej odmietavej reakcii. Vzhľadom na prítomnosť zdravých GPI-AP buniek v membránach a absenciu genetických mutácií v nich je možné podporiť krvotvorbu pacienta.

Krv použitá na transfúziu by sa mala uchovávať zmrazená aspoň týždeň, aby sa v nej úplne zničili leukocyty. Akonáhle sú u pacienta, môžu spôsobiť exacerbáciu hemolýzy v dôsledku zvýšenej senzibilizácie a aktivácie komplementu.

Pri častých transfúziách je stále možná tvorba protilátok proti erytrocytom. U takýchto pacientov sa následná transfúzia uskutoční po niekoľkých procedúrach na premytie erytrocytov fyziologickým roztokom a kontrole darcovskej krvi pomocou Coombsovej reakcie.

Počet transfúzií sa zvyčajne podáva najmenej päť, ale závisí od závažnosti stavu pacienta a odpovede na liečbu.

Na stimuláciu správnej krvotvorby sa Nerobol (anabolický hormonálny liek) používa v kúrach do troch mesiacov. V tomto prípade je možná zmena funkčného stavu pečene.

Na účely liečby a prevencie trombózy sa používa Heparín, po ktorom nasleduje prechod na udržiavacie dávky nepriamych antikoagulancií.

Na kompenzáciu straty železa sú lieky predpísané v tabletách.

Indikáciou na odstránenie sleziny môže byť prudký nárast, príznaky srdcového infarktu. Splenektómia sa vykonáva len zriedka.

Na ochranu pečene sú predpísané hepatoprotektívne lieky. Niekedy pomáha steroidná terapia.

Liečivo sa podáva iba intravenózne

V posledných rokoch sa objavili informácie o užívaní lieku Eculizumab (Soliris), vyrobeného z monoklonálnych protilátok. Súdiac podľa dostupných správ, blokuje hemolýzu, je schopný odolávať komplementu krvi. Droga je považovaná za najdrahší liek na svete. Jeho pôsobenie a negatívne účinky nie sú dobre pochopené.

Nočná hemoglobinúria zatiaľ nemá špecifickú liečbu. Aj pri dostatočnej udržiavacej terapii žijú pacienti asi päť rokov po nástupe ochorenia. Neexistuje žiadna prevencia. Každý by mal dodržiavať správne správanie pri práci a nútenom kontakte s toxickými zlúčeninami.

Čo je paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (Marquiafava-Micheliho choroba)

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je zriedkavé získané ochorenie spôsobené porušením membrány erytrocytov a charakterizované chronickou hemolytickou anémiou, intermitentnou alebo pretrvávajúcou hemoglobinúriou a hemosiderinúriou, príhodami, trombózou a hypopláziou kostnej drene. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je jednou zo zriedkavých foriem hemolytickej anémie. Na 500 000 zdravých jedincov pripadá 1 prípad tohto ochorenia. Toto ochorenie je zvyčajne najprv diagnostikované u ľudí vo veku 20-40 rokov, ale môže sa vyskytnúť aj u starších ľudí.

Čo vyvoláva paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu (Marquiafava-Micheliova choroba)

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je získané ochorenie, zrejme v dôsledku inaktivačnej somatickej mutácie v jednej z kmeňových buniek. Mutantný gén (PIGA) sa nachádza na X chromozóme; mutácia narúša syntézu glykozylfosfatidylinozitolu. Tento glykolipid je potrebný na fixáciu množstva proteínov na bunkovej membráne, vrátane CD55 (faktor urýchľujúci inaktiváciu komplementu) a protektínu.

Doteraz sa u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou zistila absencia asi 20 proteínov na krvných bunkách. Spolu s patologickým klonom majú pacienti aj normálne kmeňové bunky a krvinky. Podiel patologických buniek sa líši u rôznych pacientov a dokonca aj u toho istého pacienta v rôznych časoch.

Tiež sa predpokladá, že paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je výsledkom proliferácie defektného klonu kmeňových buniek kostnej drene; takýto klon dáva vznik aspoň trom populáciám erytrocytov, ktoré sa líšia citlivosťou na aktivované zložky komplementu Zvýšená citlivosť komplementu je najcharakteristickejšia pre mladé cirkulujúce erytrocyty.

Pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii sú leukocyty a krvné doštičky, ako aj erytrocyty, tiež charakterizované štrukturálnymi defektmi v ich membránach. Absencia imunoglobulínov na povrchu týchto buniek hovorí v prospech toho, že paroxyzmálna nočná hemoglobinúria nepatrí medzi autoagresívne ochorenia. Zhromaždené údaje naznačujú prítomnosť dvoch nezávislých populácií erytrocytov - patologických (neprežívajúcich do dospelosti) a zdravých. Rovnomernosť poškodenia membrány erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek je argumentom v prospech skutočnosti, že spoločná prekurzorová bunka myelopoézy s najväčšou pravdepodobnosťou dostane patologické informácie. Vedúca úloha v genéze trombotických komplikácií patrí intravaskulárnej deštrukcii erytrocytov a stimulácii koagulačného procesu faktormi uvoľňovanými počas ich rozpadu.

Patogenéza (čo sa stane?) počas paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Micheliho choroba)

V dôsledku absencie dvoch proteínov - faktora urýchľujúceho rozpad (CD55) a protektínu (CD59, inhibítor komplexu atakujúceho membránu) je zvýšená citlivosť erytrocytov na lytické pôsobenie komplementu. Faktor urýchľujúci rozpad ničí C3-konvertázy a C5-konvertázy klasických a alternatívnych dráh a protektín zabraňuje polymerizácii zložky C9 katalyzovanej komplexom C5b-8, a preto narúša tvorbu komplexu atakujúceho membránu.
Krvným doštičkám tieto bielkoviny tiež chýbajú, no ich životnosť sa neskracuje. Na druhej strane aktivácia komplementu nepriamo stimuluje agregáciu krvných doštičiek a zvyšuje zrážanlivosť krvi. To pravdepodobne vysvetľuje sklon k trombóze.

Symptómy paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Micheliho choroba)

Prideľte idiopatickú formu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie ako syndróm, ktorý sprevádza množstvo ochorení. Zriedkavo sa stretávame aj so zvláštnym variantom idiomatickej paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, ktorej rozvoju predchádza fáza hematopoetickej hypoplázie.

Príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie veľmi variabilné – od miernej benígnej až po silnú agresívnu. Pri klasickej forme dochádza k hemolýze počas spánku pacienta (nočná hemoglobinúria), čo môže byť spôsobené miernym znížením pH krvi v noci. Hemoglobinúria sa však pozoruje len asi u 25 % pacientov a u mnohých nie v noci. Vo väčšine prípadov sa ochorenie prejavuje príznakmi anémie. Hemolytické vzplanutia sa môžu vyskytnúť po infekcii, namáhavom cvičení, operácii, menštruácii, transfúzii krvi a terapeutických doplnkoch železa. Hemolýzu často sprevádza bolesť kostí a svalov, malátnosť a horúčka. Charakterizované znakmi ako bledosť, ikterus, bronzové sfarbenie kože a mierna splenomegália. Mnoho pacientov sa sťažuje na ťažkosti alebo bolesti pri prehĺtaní a často dochádza k spontánnej intravaskulárnej hemolýze a infekciám.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria často sprevádza aplastickú anémiu, preleukémiu, myeloproliferatívne poruchy a akútnu myeloidnú leukémiu. Detekcia splenomegálie u pacienta s aplastickou anémiou by mala slúžiť ako základ vyšetrenia na zistenie paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.
Anémia je často závažná, s hladinami hemoglobínu 60 g/l alebo nižšími. Leukopénia a trombocytopénia sú bežné. V nátere periférnej krvi sa spravidla pozoruje obraz normocytózy, avšak pri predĺženej hemosiderinúrii dochádza k nedostatku železa, ktorý sa prejavuje príznakmi anizocytózy a prítomnosťou mikrocytických hypochrómnych erytrocytov. Počet retikulocytov je zvýšený, s výnimkou prípadov, keď dôjde k zlyhaniu kostnej drene. Kostná dreň je zvyčajne hyperplastická na začiatku ochorenia, ale neskôr sa môže vyvinúť hypoplázia a dokonca aj aplázia.

Hladina alkalickej fosfatázy v neutrofiloch je znížená, niekedy až do jej úplnej absencie. Môžu byť prítomné všetky príznaky intravaskulárnej hemolýzy, ale zvyčajne sa pozoruje závažná hemosiderinúria, ktorá vedie k nedostatku železa. Okrem toho chronická hemosiderinúria spôsobuje ukladanie železa v renálnych tubuloch a dysfunkciu ich proximálnych častí. Antiglobulínový test je zvyčajne negatívny.

Venózna trombóza sa vyskytuje asi u 40 % pacientov a je hlavnou príčinou smrti. Väčšinou bývajú postihnuté žily brušnej dutiny (pečeňové, portálne, mezenterické a iné), čo sa prejavuje Budd-Chiariho syndrómom, kongestívnou splenomegáliou a bolesťami brucha. Menej častá je trombóza dura mater.

Diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marquiafava-Micheliova choroba)

Diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie by malo byť podozrenie u pacientov s hemolytickou anémiou, sprevádzanou čiernym močom, leuko- a trombocytopéniou, trombotickými komplikáciami. Mikroskopia močového sedimentu zafarbeného na železo je dôležitá na zistenie hemosiderinúrie, pozitívneho Gregersenovho benzidínového testu moču.

V krvi sa zistí normochrómna anémia, ktorá sa neskôr môže stať hypochrómnou. Počet retikulocytov sa mierne zvýšil. Počet leukocytov a krvných doštičiek je znížený. V plazme je zvýšený obsah voľného hemoglobínu. V niektorých prípadoch dochádza k zníženiu obsahu sérového železa a zvýšeniu hladiny bilirubínu. V moči sa dá zistiť proteinúria a hemoglobín.

Myelogram zvyčajne vykazuje známky zvýšenej erytropoézy. Pri biopsii kostnej drene hyperplázia hematopoetického tkaniva v dôsledku zvýšenia počtu erytro- a normoblastov, akumulácia hemolyzovaných erytrocytov v lúmene rozšírených dutín, oblasti krvácania. Je možné zvýšenie počtu plazmy a žírnych buniek. Počet granulocytov a megakaryocytov je zvyčajne znížený. U niektorých pacientov možno zistiť devastačné polia, reprezentované edematóznou strómou, tukovými bunkami. Výrazné zvýšenie tukového tkaniva v kostnej dreni sa zistí, keď je ochorenie sprevádzané rozvojom hematopoetickej hypoplázie.

Ham test (kyslý test) a Hartmanov test (sacharózový test) sú špecifické pre paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu, keďže sú založené na najcharakteristickejšom znaku pre toto ochorenie – zvýšenej citlivosti PNH-defektných erytrocytov na komplement.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria môže začať s predchádzajúcou hematopoetickou hypopláziou, niekedy sa vyskytuje v neskorších štádiách. Súčasne existujú prípady s výskytom príznakov intravaskulárnej hemolýzy v rôznych štádiách ochorenia s pozitívnymi testami na kyselinu a cukor. V takýchto prípadoch sa hovorí o PNH syndróme alebo hypoplastickej anémii. Boli popísaní pacienti, u ktorých sa vyvinula akútna myeloidná leukémia a erytromyelóza na pozadí paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, prechodný syndróm paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie pri akútnej myeloblastickej leukémii, osteomyeloskleróza a rakovinové metastázy do kostnej drene. Pri dedičnej dyserytropoetickej anémii s viacjadrovými normoblastmi možno zistiť pozitívny Hem test.

V niektorých prípadoch je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku medzi paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a autoimunitnou hemolytickou anémiou s termálnymi hemolyzínmi, keď test na sacharózu môže poskytnúť falošne pozitívny výsledok. Správnej diagnóze napomáha krížový test na sacharózu pomocou krvného séra pacienta a erytrocytov darcu, ktorý odhalí prítomnosť hemolyzínov. Vo vzorke sacharózy je aktivácia komplementu zabezpečená nízkou iónovou silou inkubačného roztoku. Tento test je citlivejší, ale menej špecifický ako Ham test.

Najcitlivejšou a najšpecifickejšou metódou je prietoková cytometria, ktorá umožňuje zistiť absenciu protektínu a faktora, ktorý urýchľuje inaktiváciu komplementu na erytrocytoch a neutrofiloch.

Odlišná diagnóza vykonávané s niektorými formami autoimunitnej hemolytickej anémie, vyskytujúce sa pri intravaskulárnej hemolýze, ochorení obličiek (s ťažkou proteinúriou), aplastickej anémii, intoxikácii olovom. Pri ťažkej anémii sú indikované transfúzie erytrocytov premytých izotonickým roztokom chloridu sodného; na prevenciu a liečbu trombózy - antikoagulačná liečba. Nedostatok železa sa lieči doplnkami železa. Užitočné sú tokoferolové prípravky, ako aj anabolické hormóny (nerobol, retabolil).

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Micheliho choroba)

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie symptomatická, pretože neexistuje žiadna špecifická liečba. Hlavnou metódou liečby pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou sú transfúzie umytých (najmenej 5-krát) alebo rozmrazených erytrocytov, ktoré sú spravidla pacientmi dlhodobo dobre tolerované a nespôsobujú izosenzibilizáciu. Transfúzie čerstvo pripravenej plnej krvi alebo červených krviniek s dobou použiteľnosti kratšou ako 7 dní sú kontraindikované z dôvodu možnosti zvýšenej hemolýzy, vzniku kríz hemoglobinúrie v dôsledku prítomnosti leukocytov v týchto transfúznych médiách, čo vedie k vzniku antileukocytárnych protilátok a aktivácia komplementu.

Objem a frekvencia transfúzií závisí od stavu pacienta, závažnosti anémie a odpovede na prebiehajúcu transfúznu liečbu. U pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou sa pri častých transfúziách môžu vytvárať antierytrocytové a antileukocytové protilátky.
V týchto prípadoch sa erytrocytová hmota vyberie podľa nepriameho Coombsovho testu, mnohokrát sa premyje fyziologickým roztokom.

Pri liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa nerobol používa v dennej dávke 30-50 mg po dobu najmenej 2-3 mesiacov. U mnohých pacientov sa však po vysadení lieku alebo počas liečby pozoruje rýchly nárast hemolýzy. Niekedy je užívanie tejto skupiny liekov sprevádzané zmenou funkčných pečeňových testov, zvyčajne reverzibilnou.

Na boj proti hypoplázii kostnej drene sa zvyčajne používa antitymocytový imunoglobulín, ako pri aplastickej anémii. Celková dávka 150 mg/kg sa podáva intravenózne počas 4-10 dní.

U pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou sa v dôsledku neustáleho úbytku železa často vyvinie jeho nedostatok v organizme. Pretože na pozadí užívania prípravkov železa sa často pozoruje zvýšenie hemolýzy, mali by sa používať per os a v malých dávkach. Po operácii sú indikované antikoagulanciá, ktoré by sa však nemali podávať dlhodobo. Existuje množstvo správ o náhlom rozvoji hemolýzy po zavedení heparínu.

U niektorých pacientov bolo hlásené, že vysoké dávky kortikosteroidov dobre fungujú; androgény môžu byť užitočné.

Hypoplázia a trombóza kostnej drene, najmä u mladých pacientov, sú indikáciou na transplantáciu HLA-kompatibilnej kostnej drene od súrodenca (ak existuje) v počiatočnom štádiu ochorenia. Na zničenie patologického klonu buniek stačí konvenčná prípravná chemoterapia.

Účinnosť splenektómie nebola stanovená a samotná operácia je pacientmi zle tolerovaná.

Ktorých lekárov by ste mali kontaktovať, ak máte paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu (Marquiafava-Micheliho choroba)

hematológ

Akcie a špeciálne ponuky

Ľudové, „babské metódy“, keď je chorý zmätený baliť prikrývky a zatvárať všetky okná, môžu byť nielen neúčinné, ale môžu situáciu ešte zhoršiť.

19.09.2018

Obrovským problémom človeka užívajúceho kokaín je závislosť a predávkovanie, ktoré vedie k smrti. Krvná plazma produkuje enzým nazývaný...

31.07.2018

V Petrohrade spustilo AIDS centrum v partnerstve s Mestským centrom pre liečbu hemofílie a s podporou Spoločnosti hemofilických pacientov v Petrohrade pilotný informačný a diagnostický projekt pre pacientov s hemofíliou infikovanou hepatitídou C. .

Lekárske články

Takmer 5% všetkých malígnych nádorov sú sarkómy. Vyznačujú sa vysokou agresivitou, rýchlym hematogénnym šírením a tendenciou k relapsu po liečbe. Niektoré sarkómy sa vyvíjajú roky bez toho, aby niečo ukázali...

Vírusy sa nielen vznášajú vo vzduchu, ale môžu sa dostať aj na zábradlia, sedadlá a iné povrchy, pričom si zachovávajú svoju aktivitu. Preto pri cestovaní alebo na verejných miestach je vhodné nielen vylúčiť komunikáciu s inými ľuďmi, ale aj vyhnúť sa ...

Vrátiť dobrý zrak a navždy sa rozlúčiť s okuliarmi a kontaktnými šošovkami je snom mnohých ľudí. Teraz sa to môže stať skutočnosťou rýchlo a bezpečne. Nové možnosti laserovej korekcie zraku otvára úplne bezkontaktná technika Femto-LASIK.

Kozmetické prípravky určené na starostlivosť o našu pokožku a vlasy nemusia byť v skutočnosti také bezpečné, ako si myslíme.