Gaucherova choroba: príčiny, symptómy, liečba. III typ ochorenia

V našom dnešnom rozhovore sa pokúsime povedať najjednoduchšími slovami o takej chorobe, ako je Gaucherova choroba. Je dedičná a narúša metabolizmus lipidov v ľudskom tele. Spomedzi lyzozomálnych ochorení je najbežnejšia Gaucherova choroba. Je spojená s nedostatkom alebo absenciou lyzozomálnych enzýmov.

Toto ochorenie dostalo svoj názov v roku 1882. Opísal ju francúzsky lekár Philip Charles Ernest Gaucher, ktorý v tom roku ako prvý opísal ochorenie u pacienta so zväčšenou slezinou a pečeňou. Ako si pamätáte, na samom začiatku rozhovoru sme spomenuli vzácnosť tejto choroby. Takže, aby to neboli prázdne slová, uvedieme také čísla. Zo stotisíc ľudí je touto chorobou postihnutý len jeden..

Podstata ochorenia je založená na prítomnosti špeciálnych buniek nazývaných makrofágy v ľudskom tele. Sú zodpovedné za deštrukciu bunkových fragmentov s cieľom rozdeliť ich na recykláciu. Tento proces recyklácie prebieha v bunkových štruktúrach nazývaných lyzozómy. Na druhej strane obsahujú určitý enzým, ktorý rozkladá glukocerebrozidázu. U ľudí s Gaucherovou chorobou je tento enzým nedostatočný a hromadí sa vo vnútri lyzozómov. Na druhej strane dochádza k zvýšeniu počtu makrofágov, ich rastu pod nadbytočným obsahom glukocerebrozidu. Práve tieto bunky sa nazývajú Gaucherove bunky.

Typy Gaucherovej choroby

Moderná medicína rozlišuje tri typy tejto choroby.

Typ I (žiadna zjavná neuronopatia)

Ide o najbežnejšiu formu tohto ochorenia. Existuje 1 prípad na 40 alebo 60 000 ľudí. Niektorí pacienti sú asymptomatickí, zatiaľ čo u iných sa môžu vyvinúť závažné príznaky alebo dokonca život ohrozujúce. Postihnutý je nervový systém a mozog.

Typ II (s výraznou akútnou neuronopatiou)

Pri zrušení od prvého je to mimoriadne zriedkavé, a to iba jeden prípad na 100 000 tisíc obyvateľov. Príznaky sú však dosť výrazné a rozvíjajú sa v prvom roku života. Jeho spoločníkmi sú závažné neurologické poruchy, ako aj iné príznaky. Vo väčšine prípadov nie je životnosť nosiča dlhšia ako dva roky.

Typ III (s chronickou neuronopatiou)

Vyskytuje sa s rovnakou frekvenciou ako v prvom prípade. Pre pacientov sú charakteristické neurologické príznaky, ktoré sú však výraznejšie ako u druhého typu. Symptómy sa prejavujú v detstve, ale človek sa dožíva dospelosti.

Gaucherova choroba - príznaky

Klinický obraz tohto ochorenia je nejednoznačný. Existujú prípady, keď je jeho diagnostika dosť ťažká kvôli oslabeným alebo nejasne vyjadreným symptómom. Aj keď sú však vyslovené, pre lekárov je mimoriadne ťažké stanoviť jednoznačnú diagnózu. Je to spôsobené predovšetkým nedostatočnou informovanosťou. Práve v takýchto prípadoch sa všetky symptómy liečia ako symptómy súvisiace s hematologickými ochoreniami. Moderná medicína pozná tieto príznaky Gaucherovej choroby:

výrazné zväčšenie pečene a sleziny.
Vyvolávajú bolesť brucha, celkové nepohodlie a falošný pocit plnosti. Existujú však prípady miernej expresie zväčšenej pečene, ktorá sa pozoruje pri odstránení sleziny. V niektorých prípadoch môže Gaucherova choroba viesť k problémom s pečeňou. Na druhej strane zmeny v slezine môžu vyvolať:

• anémia
• slabosť;
• prejav únavy;
• bledosť kože.

Trombocytopénia alebo zníženie počtu krvných doštičiek v krvi, čo môže viesť k výskytu častého krvácania z nosa, ďasien, objaveniu sa bez zjavného dôvodu hematómov alebo iných hematologických prejavov.

Možné prípady slabosti kostí, vyjadrili svoje choroby, ako aj patologické zlomeniny, ktoré nie sú výsledkom zranení. Dokonca je možná aj artrodéza členku.

Zlyhanie rastu sa vyskytuje u detí s Gaucherovou chorobou. Stojí za zmienku, že vonkajšie prejavy ochorenia sú nejednoznačné a symptómy sú vždy špecifické a v každom prípade sa líšia. Preto tieto dva faktory komplikujú proces diagnostiky ochorenia.

Gaucherova choroba - metódy diagnostiky

Existujú iba tri spôsoby diagnostiky tohto ochorenia.

1. Rozbor krvi. Je to zďaleka najpresnejšia metóda. Týmto spôsobom sa uskutočňuje detekcia Gaucherovho enzýmu. Hladina glukocerebrozidázy sa zisťuje aj v leukocytoch a prítomnosť fibroblastov v kultúre, ktoré budú najspoľahlivejšou pôdou na stanovenie správnej diagnózy.
2. analýza DNA. Je to druhá najpopulárnejšia metóda, ktorá zároveň zisťuje ako nedostatok enzýmu glukocerebrosidázy, tak aj genetické mutácie. Vyvinuté relatívne nedávno. Na základe najnovších pokrokov v molekulárnej biológii. Jeho výhoda spočíva v možnosti vykonania najskoršej diagnózy, alebo skôr v štádiu tehotenstva. Pomocou tejto metódy sa nosič ochorenia zistí s 90% pravdepodobnosťou. Len s jeho pomocou je možné zabezpečiť možnosť predpovedania dokonca závažnosti ochorenia v budúcnosti.
3. Tretia diagnostická metóda je založená na analýza kostnej drene a tiež poskytuje príležitosť na zistenie zmien v bunkách kostnej drene charakteristických pre Gaucherovu chorobu. Nie je to tak dávno, čo to bola jediná cesta. Jeho nedokonalosť však spočívala v diagnostikovaní ochorenia výlučne u ľudí, ktorí už toto ochorenie mali. Dnes sa prakticky nepoužíva.

Gaucherova choroba u detí

Existujú dve formy:

• akútna;
• chronický.

akútna forma

V tomto prípade sú na ochorenie náchylné iba dojčatá. Choroba začína už od prvých mesiacov mimomaternicového života dieťaťa a je charakterizovaná:

• oneskorenie vo fyzickom a neuropsychickom vývoji;
• horúčka;
• výrazné zvýšenie objemu brucha;
• respiračné zlyhanie (kašeľ, cyanóza);
• opuch kĺbov;
• odvápnenie.
• opuchnuté lymfatické uzliny (zriedkavé);
• hnedé zvláštne sfarbenie kože;
• na tvári, petechiálne vyrážky (niekedy na iných častiach tela);
• zvýšené množstvo cholesterolu a lipidov v krvi;
• prítomnosť (vždy) anémia, leukopénia, trombocytopénia.

Početné neurologické príznaky zahŕňajú:

• čeľusť;
• ťažkosti s prehĺtaním;
• svalová hypertenzia;
• paralýza najrozmanitejšej lokalizácie;
• opistotonus;
• slepota;
• klonické a tonické kŕče;
• strabizmus.

Diagnóza ochorenia sa uskutočňuje štúdiom výsledkov získaných počas klinického a rádiologického vyšetrenia, ako aj na základe sternálneho bodkovania a prítomnosti Gaucherových buniek v ňom:

• veľký;
• okrúhly tvar;
• naplnené cerebrosidmi.

Choroba prebieha rýchlo, vyvíja sa:

• dystrofia;
• kachexia.

Prognóza týchto detí nie je priaznivá. Smrť nastáva v prvom roku života. V dominantnom počte prípadov dochádza k úmrtiu v 2. alebo 6. mesiaci života bábätka od začiatku ochorenia. Príčinou smrti je vždy interkurentné pridružené ochorenie.

Chronická forma

Najčastejšie sú choré deti vo veku 5 až 8 rokov. Vyskytuje sa však u detí akejkoľvek vekovej kategórie. Charakterizované:

• skoré zväčšenie brucha alebo splenomegália;
• spontánna bolesť v nohách;
• možná bankovitá deformácia bedra, pripomínajúca "fľašu".
• hnedá pokožka tváre, dlaní, krku (s bronzovým alebo okrovo-žltým odtieňom);
• možný prechod pigmentácie na difúznu so zachytením sliznice;
• možné, rôznych tvarov a veľkostí, krvácania;
• možné nosové a črevné krvácania.

Pokiaľ ide o chemické zloženie krvi, pozorujeme:

• leukopénia;
• anémia;
• trombocytopénia;
• granulocytopénia;
• normálne hladiny lipidov a cholesterolu;
• zvýšená aktivita kyslej fosfázy;
• obsah p-globulínov.

Po dlhú dobu zostáva všeobecný stav dieťaťa dlhodobo uspokojivý. Potom sa postupne pozoruje oneskorenie vo fyzickom vývoji a všetky uvedené prejavy choroby začnú postupovať. Dochádza k zníženiu imunity, zvýšeniu anemizácie. V tomto prípade prognóza určí vek dieťaťa. Čím je mladší, tým je jeho postavenie horšie.

Gaucherova choroba a liečba detí

Vzhľadom na nedostatok akýchkoľvek liekov je liečba neúčinná. V prípade vyjadreného:

• významné zmeny kostí;
• silenomegália;
• krvácajúca;
• krvácania

používa sa splenektómia.

Niekedy sa uchyľujú k použitiu glukokortikoidov v dávke 1 mg. na 1 palec kg. telesnej hmotnosti za deň. V takýchto dávkach sa užíva až do pozitívneho účinku s postupným následným znižovaním dávky. Po tomto kurze sú predpísané cytostatiká. Stimulanty sa široko používajú:

• transfúzia krvi a plazmy;
• krvotvorba,

ako aj úvod:

• nukleinát sodný;
• vitamíny;
• nasýtené mastné kyseliny.

Deti by mali byť neustále pod dispenzárnym dohľadom pediatra a hematológa. Sú tiež kontraindikované na akékoľvek preventívne očkovanie.

Gaucherova choroba a liečba dospelých

Nie je to tak dávno, čo sa liečba zredukovala na:

• odstránenie sleziny;
• odstránenie patologických zlomenín vykonávaním ortopedických operácií,

ako aj mnoho iných vecí, ktoré eliminovali nie príčiny choroby, ale len jej príznaky. Moderná medicína využíva metódu nazývanú enzýmoterapia. Jeho podstata spočíva v injekciách, ktoré sa robia raz za štrnásť dní. Predpísané výhradne pre tých pacientov, ktorí trpia závažnými príznakmi.

Vďaka viacnásobnému vývoju v tejto oblasti existuje množstvo liekov, ktoré sa úspešne používajú v prípade lyzozomálnych ochorení s akumuláciou enzýmovou substitučnou terapiou, ktorá je zameraná na vyplnenie nedostatku enzýmov v ľudskom tele, ako aj na umelé dopĺňanie chýbajúcej enzýmovej aktivite. Jeho umelá náhrada je vytvorená na základe výdobytkov genetického inžinierstva a umožňuje presne kopírovať funkcie a aktivity prírodného enzýmu. Pozitívny výsledok sa dosiahne včasnou liečbou.

Nie je to tak dávno, čo boli revidované metódy diagnostiky choroby. Takže zväčšená slezina, rovnako ako nízka hladina erytrocytov alebo červených krviniek, nemožno použiť ako príznaky pacienta s Gaucherovou chorobou. To všetko vedie k nesprávnej diagnóze.

Medzi ojedinelými chorobami zaujíma osobitné miesto Gaucherova choroba. Toto je najbežnejšia z lyzozomálnych chorôb - patológií spojených s neschopnosťou tela zbaviť sa určitých látok. MedAboutMe hovorí, o aký druh choroby ide a aké sú riziká získania takejto diagnózy pre bežného človeka.

V každej bunke neustále prebiehajú procesy tvorby a rozpadu, výstavby a využitia. A existujú špeciálne organely - lyzozómy, ktoré sa podieľajú na rozklade rôznych častí bunky, ktoré telo z jedného alebo druhého dôvodu už nepotrebuje. Lyzozómy obsahujú bujón rôznych enzýmov, z ktorých každý je určený na spracovanie určitého typu látky. Ak neexistujú špecifické enzýmy, je ich príliš málo alebo sú defektné, látky, ktoré by nimi mali byť spracované, sa začnú hromadiť vo vnútri bunky. Preto sa celá skupina ochorení (asi 40) nazýva lyzozomálne ochorenia (LSD). V priemere u pacientov s LSD aktivita určitých lyzozomálnych enzýmov nepresahuje 10 – 20 % normálnej hladiny.

Ukladanie látky vo vnútri bunky vedie k jej postupnej deštrukcii, a tým k poškodeniu a deštrukcii zodpovedajúcich tkanív a orgánov.

Tvorba Gaucherových buniek

Gaucherova choroba patrí do podskupiny sfingolipidóz, to znamená chorôb, pri ktorých sa nespracováva určitý typ lipidov (tukov).

Ide o zriedkavé genetické ochorenie, ktorého účinnosť spravidla závisí od včasnej diagnózy a adekvátnej liečby.

Gaucherova choroba je genetické dedičné ochorenie, ktoré patrí do kategórie akumulačných chorôb. Základom ochorenia je nedostatočná aktivita enzýmu glukocerebroidázy.

V tele zdravého človeka tento enzým umožňuje spracovať odpadové produkty bunkového metabolizmu, pri jeho nedostatku sa však v bunkách vnútorných orgánov hromadí organická tuková látka glukocerebrozid. Tento proces prvýkrát opísal francúzsky lekár Philippe Gaucher v roku 1882, ktorý dal tomuto ochoreniu rovnaký názov.

Gaucherova choroba postihuje spravidla najskôr pečeň a slezinu, no akumulačné bunky môžu vzniknúť aj v iných orgánoch – v mozgu a kostnej dreni, obličkách a pľúcach.

Príčiny Gaucherovej choroby.

Existujú rôzne správy týkajúce sa konkrétnej choroby, spravidla vedci tvrdia, že táto choroba sa vyskytuje raz za niekoľko desiatok tisíc prípadov. V Ruskej federácii je Gaucherova choroba na zozname orfagénnych (zriedkavých) chorôb.

Gaucherova choroba typu 1 je bežnejšia u aškenázskeho židovského etnika, môže sa však objaviť aj u ľudí iného etnika.

Príčinou ochorenia je proces mutácie génu glukocerebrozidu (v ľudskom tele sú dva gény). Keď je jeden gén zdravý a druhý je postihnutý, človek sa stáva nosičom Gaucherovej choroby.

Pravdepodobnosť narodenia osoby s Gaucherovou chorobou u klinicky zdravých rodičov je možná vtedy, keď matka aj otec sú nosičmi poškodeného génu. Obtiažnosť spočíva v tom, že nosič génu nepociťuje prejavy choroby, konkrétne neuvažuje o potrebe vyšetrenia génu.

Symptómy a príznaky Gaucherovej choroby.

Príznaky a priebeh ochorenia sa líšia podľa typu:

Najčastejšie ide o ochorenie prvého typu: ochorenie sa môže objaviť v akomkoľvek veku, niekedy má asymptomatický priebeh a nepostihuje nervový systém.

Najvzácnejšie sú 2. a 3. typ ochorenia: počiatočné prejavy sa vyskytujú v detstve, ochorenie postihuje nervový systém a postupom času postupuje

Začiatok ochorenia sa prejavuje bolesťami brucha, slabosťou a celkovým nepohodlím. V dôsledku skutočnosti, že slezina a pečeň sú ako prvé postihnuté akumuláciou Gaucherových buniek, je zaznamenané ich zväčšenie, ktoré, ak nie je účinne liečené, môže vyvolať dysfunkciu pečene a prasknutie sleziny.

Často sa zaznamenáva kostná patológia (zvyčajne u detí), konkrétne kosti kostry sú slabé a vyvíjajú sa zle, v dôsledku čoho je pravdepodobná retardácia rastu.

Diagnóza Gaucherovej choroby.

Táto mutácia sa dá zistiť testom DNA na začiatku tehotenstva. U dospelých a detí je na zistenie ochorenia potrebné vyšetrenie kostnej drene alebo krvný test na enzým.

Liečba Gaucherovej choroby.

Liečba tohto ochorenia sa uskutočňuje na báze enzýmovej substitučnej terapie, ktorá spočíva v systematickom intravenóznom podávaní špeciálnych liekov, čo pomáha eliminovať prejavy Gaucherovej choroby 1. typu. Liečba 2. a 3. typu Gaucherovej choroby je náročnejšia a vyžaduje si komplexnú terapiu.

Prognóza Gaucherovej choroby.

Prognózu zdravotného stavu a dĺžku života človeka trpiaceho Gaucherovou chorobou môže určiť len odborný lekár na základe komplexného vyšetrenia.

Gaucherova choroba

ICD 10: E75.2

Rok schválenia (frekvencia revízií): 2016 (kontrola každé 2 roky)

ID: 124 KR

Profesionálne asociácie:

• Národná hematologická spoločnosť

Schválené

Ruská asociácia hematológov

Dohodnuté

Vedecká rada Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie __ __________ 201_

Náhradná enzýmová terapia

Glukocerebrozidáza

Enzymodiagnostika

Hepatomegália

Splenomegália

cytopénia

Aseptická nekróza

Kostná lézia

Zoznam skratiek

ZFT – enzýmová substitučná liečba

APTT - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas

Ultrazvuk - ultrasonografia

MRI - zobrazovanie magnetickou rezonanciou

CT - počítačová tomografia

Pojmy a definície

p-glukocerebrozidáza (p-glukozidáza)- lyzozomálny enzým podieľajúci sa na odbúravaní produktov bunkového metabolizmu

Gaucherove bunky- makrofágy preťažené lipidmi, s priemerom asi 70-80 mikrónov, oválneho alebo mnohouholníkového tvaru so svetlou penovou cytoplazmou.

Erlenmeyerove banky- baňkovitá deformácia distálneho femuru, zistená rádiografiou

Enzymodiagnostika- metódy diagnostiky chorôb, patologických stavov a procesov založené na stanovení aktivity enzýmov (enzýmov) v biologických tekutinách.

Náhradná enzýmová terapia(enzýmová substitučná terapia) – spôsob liečby genetických ochorení vyplývajúcich z biochemickej dysfunkcie v dôsledku zníženia aktivity enzýmov.

1. Stručná informácia

1 . 1 Definícia

Gaucherova choroba - najčastejšia forma vzácnych dedičných fermentopatií, združených v skupine lyzozomálnych akumulačných chorôb.

1.2 Etiológia a patogenéza

Ochorenie je založené na dedičnom deficite aktivity p-glukocerebrozidázy (p-glukozidázy), lyzozomálneho enzýmu, ktorý sa podieľa na degradácii bunkových metabolických produktov.

Gaucherova choroba sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Ochorenie je založené na mutáciách génu pre glukocerebrozidázu, ktorý je lokalizovaný v oblasti q21 na 1. chromozóme. Prítomnosť dvoch mutantných alel génu je sprevádzaná poklesom (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Chronická aktivácia makrofágového systému;

Autokrinná stimulácia monocytopoézy a zvýšenie absolútneho počtu makrofágov v miestach „fyziologického domova“: slezina, pečeň, kostná dreň, výsledkom čoho je splenomegália, hepatomegália, infiltrácia kostnej drene;

Porušenie regulačných funkcií makrofágov, ktoré je pravdepodobne základom cytopenického syndrómu a lézií osteoartikulárneho systému.

1.3 Epidemiológia

Gaucherova choroba sa vyskytuje s frekvenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje frekvencia ochorenia 1:450.

1.4 Kódovanie ICD 10

E75.2- Iné sfingolipidózy

1.5 Klasifikácia

V súlade s prítomnosťou alebo neprítomnosťou lézií CNS a jej znakmi sa rozlišujú tri typy Gaucherovej choroby:

typ I- bez neurologických prejavov, najčastejší variant ochorenia, pozorovaný u 94 % pacientov s Gaucherovou chorobou;

typ II (akútne neuronopatické)- vyskytuje sa u malých detí, vyznačuje sa progresívnym priebehom a ťažkým poškodením centrálneho nervového systému, ktoré vedie k smrti (pacienti sa zriedkavo dožívajú veku 2 rokov);

typ III (chronický neuronopatický)- združuje heterogénnejšiu skupinu pacientov, u ktorých sa neurologické komplikácie môžu prejaviť tak v ranom, ako aj v adolescenčnom období.

Typ I je najčastejším klinickým variantom Gaucherovej choroby a vyskytuje sa u detí aj dospelých. Priemerný vek pacientov v čase manifestácie ochorenia je od 30 do 40 rokov. Spektrum klinických prejavov je veľmi široké: na jednej strane "asymptomatickí" pacienti (10-25%), na druhej strane pacienti s ťažkým priebehom: masívna hepato- a splenomegália, hlboká anémia a trombocytopénia, ťažká a ťažká podvýživa - ohrozujúce komplikácie (krvácanie, infarkty sleziny, deštrukcia kostí). Medzi týmito polárnymi klinickými skupinami sú pacienti so stredne ťažkou hepatosplenomegáliou a takmer normálnym zložením krvi, s alebo bez postihnutia kostí. Deti zaostávajú vo fyzickom a sexuálnom vývoji; charakteristická je zvláštna hyperpigmentácia kože v oblasti kolenných a lakťových kĺbov.

Pri Gaucherovej chorobe typu II hlavné príznaky sa objavujú v prvých 6 mesiacoch života. V počiatočných štádiách ochorenia sa zaznamenáva svalová hypotenzia, oneskorenie a regresia psychomotorického vývoja. S progresiou ochorenia sa objavuje spasticita s charakteristickou retrakciou krku a flexiou končatín, okulomotorické poruchy s rozvojom konvergentného strabizmu, laryngospazmu a dysfágie. Charakteristické sú bulbárne poruchy s častými aspiráciami, ktoré vedú k smrti pacienta na apnoe, aspiračnú pneumóniu alebo dysfunkciu dýchacieho centra mozgu. V neskorších štádiách sa vyvíjajú tonicko-klonické záchvaty, ktoré sú zvyčajne odolné voči antikonvulzívnej liečbe. Choroba vedie k smrti v prvom alebo druhom roku života dieťaťa.

Pri Gaucherovej chorobe typu III neurologické príznaky sa vyskytujú neskôr, zvyčajne medzi 6. a 15. rokom života. Charakteristickým príznakom je paréza svalov inervovaných okulomotorickým nervom. Možno pozorovať myoklonické a generalizované tonicko-klonické kŕče, objavuje sa a progreduje extrapyramídová rigidita, znížená inteligencia, trizmus, grimasy na tvári, dysfágia, laryngospazmus. Stupeň intelektuálneho postihnutia je rôzny, od drobných zmien osobnosti až po ťažkú ​​demenciu. Môžu sa vyskytnúť cerebelárne poruchy, poruchy reči a písania, zmeny správania, epizódy psychóz. Vo väčšine prípadov je priebeh ochorenia pomaly progresívny. Smrť nastáva v dôsledku vážneho poškodenia pľúc a pečene. Predpokladaná dĺžka života pacientov s Gaucherovou chorobou typu III môže dosiahnuť 12-17 rokov, v ojedinelých prípadoch - 30-40 rokov.

1.6 Klinické príznaky

Medzi hlavné klinické prejavy Gaucherovej choroby patrí splenomegália, hepatomegália, cytopénia a postihnutie kostí.

Splenomegália- Slezina môže byť zväčšená 5-80 krát v porovnaní s normou. Ako splenomegália postupuje, v slezine sa môžu vyvinúť infarkty, ktoré sú zvyčajne asymptomatické.

Hepatomegália- veľkosť pečene sa zvyčajne zväčší 2-4 krát. Ultrazvuk môže odhaliť ložiskové lézie pečene, ktoré sú pravdepodobne spôsobené ischémiou a fibrózou. Funkcia pečene spravidla netrpí, avšak u 30-50% pacientov dochádza k miernemu zvýšeniu aktivity sérových aminotransferáz, zvyčajne nie viac ako 2-krát, príležitostne - 7-8-krát.

Cytopenický syndróm - najskorším a najcharakteristickejším prejavom je trombocytopénia so spontánnym hemoragickým syndrómom vo forme subkutánnych hematómov, krvácania slizníc alebo predĺženého krvácania po menších chirurgických zákrokoch. V budúcnosti sa anémia a leukopénia vyvíjajú s relatívnou lymfocytózou a absolútnou neutropéniou, ale u pacientov nie je zjavné zvýšenie frekvencie infekčných ochorení.

Kostná lézia kolíše od asymptomatickej osteopénie a fľaškovitej deformity distálneho femuru (Erlenmeyerova banka) až po ťažkú ​​osteoporózu a ischemickú (avaskulárnu) nekrózu s rozvojom sekundárnej osteoartrózy. Poškodenie osteoartikulárneho systému sa môže prejaviť akútnou alebo chronickou bolesťou, patologickými zlomeninami a vznikom ireverzibilných ortopedických defektov vyžadujúcich chirurgickú liečbu (artroplastika). Deti a mladí dospelí sú charakterizovaní rozvojom takzvaných kostných kríz - epizód ťažkej ossalgie, sprevádzaných horúčkou a lokálnymi akútnymi zápalovými príznakmi (edém, začervenanie), simulujúce obraz osteomyelitídy. Rizikovým faktorom pre vznik kostných kríz a ťažkého poškodenia pohybového aparátu je splenektómia, ktorá predisponuje k rozvoju hyperkoagulačného syndrómu a ischemického poškodenia kostí (osteonekrózy), ktoré sú základom kostných kríz. Porážka osteoartikulárneho systému je spravidla hlavným klinickým problémom pri Gaucherovej chorobe typu I, určuje závažnosť ochorenia a kvalitu života pacientov.

Príznaky poškodenia CNS pozorované iba pri neuronopatických typoch Gaucherovej choroby u detí (typy II a III) a môže zahŕňať okulomotorickú apraxiu alebo konvergentný strabizmus, ataxiu, zmyslové poruchy a progresívnu stratu inteligencie.

Poranenie pľúc sa vyskytuje u 1-2 % pacientov, hlavne u tých, ktorí podstúpili splenektómiu a prejavuje sa ako intersticiálna choroba pľúc alebo poškodenie pľúcnych ciev s rozvojom príznakov pľúcnej hypertenzie.

2. Diagnostika

2.1 Sťažnosti a anamnéza

predchádzajúca splenektómia (úplná alebo čiastočná);

bolesť kostí a kĺbov; predpis, povaha a lokalizácia bolesti, prítomnosť zlomenín kostí v minulosti; prejavy spontánneho hemoragického syndrómu alebo hemoragických komplikácií počas chirurgických zákrokov;

anemické ťažkosti, príznaky hypermetabolického stavu (subfebrilný stav, strata hmotnosti);

zaťažená rodinná anamnéza (prítomnosť splenektómie alebo vyššie uvedené príznaky u súrodencov).

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

Odporúčané vykonať vyšetrenie vrátane merania výšky a telesnej hmotnosti, telesnej teploty; posúdenie stavu osteoartikulárneho systému; identifikácia príznakov hemoragického syndrómu; prítomnosť hepatosplenomegálie, lymfadenopatie; prítomnosť príznakov dysfunkcie srdca, pľúc, pečene, orgánov endokrinného systému.

2.3 Laboratórna diagnostika

• Enzymodiagnostika - detekcia aktivity kyslá p-glukocerebrozidáza v krvných leukocytoch alebo v kultivovaných fibroblastoch získaných z biopsie kože.

Komentáre: diagnóza je potvrdená poklesom aktivity enzýmu na úroveň pod 30 % normálnej hodnoty (kategória A). Stupeň poklesu aktivity enzýmov nekoreluje so závažnosťou klinických prejavov a priebehom ochorenia.

Molekulárna analýza mutácií v géne pre glukocerebrozidázu.

Komentáre: molekulárna analýza na detekciu mutácií v géne pre glukocerebrozidázu umožňuje overiť diagnózu Gaucherovej choroby, nie je však povinnou diagnostickou metódou a používa sa v diferenciálnej diagnostike v zložitých klinických prípadoch alebo na vedecké analýzy.

Morfologická analýza kostnej drene (punkcia hrudnej kosti a / alebo trepanobiopsia kostnej drene): u dospelých pacientov je povinné vylúčiť inú príčinu hepatosplenomegálie vrátane hemoblastóz a nenádorových ochorení krvného systému. U detí sa vyšetrenie kostnej drene vykonáva len na špeciálne indikácie.

Komentáre:morfologické vyšetrenie kostnej drene odhalí charakteristické diagnostické znaky - početné Gaucherove bunky. Príležitostne sa jednotlivé bunky s podobnou morfológiou (pseudo-Gaucherove bunky) nachádzajú pri iných ochoreniach sprevádzaných zvýšenou deštrukciou buniek, napríklad pri chronickej myeloidnej leukémii a lymfoproliferatívnych ochoreniach, a odrážajú preťaženie makrofágového systému degradačnými produktmi leukemického klonu bunky.

Klinická analýza krvi a moču

Chémia krvi, počítajúc do toho:

rutinné ukazovatele: celkový a priamy bilirubín; aktivita aminotransferáz, alkalickej fosfatázy, a-glutamyltranspeptidázy, laktátdehydrogenázy; močovina, kreatinín, cholesterol, triglyceridy, glukóza, celkový proteín, albumíny, globulínová elektroforéza;

náhradné markery aktivity Gaucherovej choroby (chitotriozidáza a/alebo sérový chemokín CCL-18);

sérové ​​ukazovatele metabolizmu železa (železo, celková väzbová kapacita železa v sére, feritín, transferín);

sérové ​​hladiny vitamínu B12 a folátu (u dospelých).

Štúdia koagulogramu(APTT, protrombín, fibrinogén, agregácia krvných doštičiek)

Stanovenie sérových markerov hepatitídy B a C(HBsAg a anti-HCV)

Imunochemická štúdia sérových proteínov so stanovením imunoglobulínov tried G, A, M, paraproteínov, kryoglobulínov

2.4 Prístrojová diagnostika

Na určenie závažnosti Gaucherovej choroby a možnej komorbidity odporúčané vykonávanie nasledujúcich štúdií:

Ultrazvuk brušných orgánov a obličiek

röntgen stehennej kosti (so zachytením kolenných a bedrových kĺbov)

MRI stehennej kosti

MRI alebo CT pečene a sleziny s určením objemov orgánov (cm3)

registrácia elektrokardiogramu

Komentáre: Ultrazvuk a CT pečene a sleziny umožňujú identifikovať ich ložiskové lézie a určiť počiatočné objemy orgánov, čo je nevyhnutné pre následné sledovanie účinnosti PRT.

2.5 Odborné poradenstvo

ortopéd;

Neurológ (podľa indikácií)

Gynekológ (podľa indikácií)

Optometrista (podľa indikácií)

Kardiológ (podľa indikácií)

2.6 Dodatočný výskum

Dopplerovská echokardiografia - u pacientov podstupujúcich splenektómiu

Ezofagogastroduodenoskopia - v prítomnosti dyspepsie alebo príznakov portálnej hypertenzie

RTG iných častí pohybového aparátu v prítomnosti bolesti alebo porúch pohybového aparátu v týchto častiach

Denzitometria kostí skeletu (štandardné - bedrové stavce a krčok stehennej kosti).

Komentáre: Denzitometria kostí skeletu je povinná štúdia v prítomnosti anamnézy patologických zlomenín kostí (štandardom je bedrová chrbtica a krčok stehennej kosti).

Úroveň presvedčivosti odporúčaní B (úroveň dôkazu - 2)

3. Liečba

3.1 Enzýmová substitučná liečba

Gaucherova choroba je prvou dedičnou fermentopatiou, pre ktorú bola vyvinutá vysoko účinná enzýmová substitučná terapia, PRT. K dnešnému dňu sú svetové skúsenosti s liečbou Gaucherovej choroby rekombinantnou glukocerebrozidázou asi 20-ročné a slúžia ako „zlatý štandard“ liečby tohto ochorenia. Vzhľadom na malý počet pacientov vo svete je však účinnosť ZFT založená výlučne na vyhodnotení klinických pozorovaní, keďže špeciálne randomizované placebom kontrolované štúdie sa z etických dôvodov neuskutočnili. Úroveň odporúčanej sily C (úroveň dôkazu - 3). V Ruskej federácii sa od roku 2007 poskytuje FRT pacientom s Gaucherovou chorobou v rámci štátneho programu „7 nozológií“.

Medzi hlavné ciele liečby pacientov s Gaucherovou chorobou patria:

• odstránenie bolestivého syndrómu, normalizácia pohody pacientov

  regresia alebo oslabenie cytopenického syndrómu

  zmenšenie sleziny a pečene

  prevencia nezvratného poškodenia pohybového aparátu a životne dôležitých vnútorných orgánov (pečeň, pľúca, obličky).

3.2 Konzervatívna liečba

Indikácie na začatie liečby enzýmovou substitučnou liečbou:

• detstvo,

  cytopénia,

  klinické a rádiologické príznaky poškodenia kostí (s výnimkou miernej osteopénie a banivitej deformity distálneho femuru – „Erlenmeyerove banky“),

  významná spleno- a hepatomegália,

  významná hepatomegália u pacientov po splenektómii,

  príznaky poškodenia pľúc a iných orgánov.

V Ruskej federácii sú registrované 2 lieky rekombinantnej glukocerebrozidázy:

Imigluceráza, syntetizovaná bunkovou líniou odvodenou z vaječníkov čínskeho škrečka;

Velaglucerázu alfa produkuje ľudská fibroblastová bunková línia HT-1080.

Komentáre:imigluceráza a velagluceráza sa podávajú intravenóznou kvapkou raz za 2 týždne. Formou uvoľňovania týchto liekov sú injekčné liekovky so 400 jednotkami. Obsah každej injekčnej liekovky (imigluceráza, velagluceráza) sa rozpustí vo vode na injekciu a jemne sa premieša, aby sa zabránilo tvorbe bublín. Celý pripravený roztok sa odoberie do jednej injekčnej liekovky a zriedi sa 0,9% roztokom chloridu sodného na intravenóznu injekciu na celkový objem 150-200 ml. Liečivo sa podáva intravenózne na kvapkanie počas 1-2 hodín. Nepodávajte liek súčasne s inými liekmi. Liečba sa vyznačuje výbornou znášanlivosťou a vysokou klinickou účinnosťou u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.

Počiatočná dávka rekombinantnej glukocerebrozidázy je predmetom diskusie a v rôznych krajinách sa pohybuje od 10 do 60 U / kg telesnej hmotnosti s frekvenciou podávania - každé 2 týždne. Pri určovaní dávky sa berie do úvahy vek pacienta, povaha a závažnosť klinických prejavov, prognóza priebehu ochorenia, prítomnosť komplikácií, sprievodné ochorenia. V krajinách, ktoré poskytujú bezplatné TFT v rámci štátneho programu, existujú rady odborníkov na Gaucherovu chorobu, ktorých funkcie zahŕňajú predpisovanie a monitorovanie účinnosti TFT.

V Ruskej federácii u dospelých pacientov so závažnými prejavmi Gaucherovej choroby typu I je počiatočná dávka imiglucerázy / velaglucerázy 30 jednotiek na kg telesnej hmotnosti vo forme intravenóznej kvapkovej infúzie 2-krát mesačne.

Komentáre: V niektorých prípadoch (ťažká osteoporóza s opakujúcimi sa patologickými zlomeninami tubulárnych kostí; poškodenie pľúc s rozvojom pľúcnej hypertenzie alebo hepatopulmonálneho syndrómu) sa môže dávka rekombinantnej glukocerebrozidázy zvýšiť až na 60 U/kg na jedno podanie, ale rozhodnutie o tom je vypracovaná Odbornou radou, ktorá bola vytvorená 4. 1. 2009 na podporu Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. Po dosiahnutí cieľov liečby u dospelých pacientov sa dávka ZFT postupne znižuje na udržiavaciu dávku 7,5-15 U / kg 1-2 krát mesačne (doživotne). Vyvíja sa režim udržiavacej terapie.

U detí s Gaucherovou chorobou je počiatočná dávka ZFT:

S typom ochorenia I a III, ktorý sa vyskytuje bez poškodenia tubulárnych kostí kostry - 30 U / kg každé 2 týždne;

Pri ochoreniach typu I a III, ktoré sa vyskytujú pri poškodení tubulárnych kostí kostry (kostné krízy, patologické zlomeniny, ložiská lytickej deštrukcie, aseptická nekróza hláv stehennej kosti) - 60 IU / kg každé 2 týždne.

Komentáre:pre dosiahnutie maximálneho efektu vo vzťahu ku všetkým klinickým prejavom ochorenia je potrebné vypracovať individuálny liečebný plán, ktorý je založený na odbornom posúdení závažnosti priebehu Gaucherovej choroby a zahŕňa vyšetrenie pacienta v r. špecializované liečebné zariadenie, ktoré disponuje odborníkmi rôzneho profilu s významnými skúsenosťami s diagnostikou a liečbou tohto ochorenia. V Ruskej federácii sa vyšetrenie dospelých pacientov s cieľom posúdiť závažnosť Gaucherovej choroby a určiť počiatočnú dávku PRT vykonáva v Gaucherovom centre na základe vedeckého a klinického oddelenia pre ojedinelé ochorenia Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie. Hematologické výskumné centrum" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie; primárne vyšetrenie detí - vo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Vedecké centrum pre zdravie detí" alebo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Federálne vedecké a klinické centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po Dmitrijovi Rogačevovi" Ministerstva zdravotníctva Ruska federácie.

3.3 Ortopedická liečba

Indikácie pre ortopedickú chirurgiu určujú ortopedickí chirurgovia so skúsenosťami v starostlivosti a manažmente pacientov s Gaucherovou chorobou za účasti hematológov, rádiológov a v prípade potreby ďalších špecialistov podieľajúcich sa na manažmente tohto pacienta. Plánované ortopedické operácie by sa mali vykonávať v zdravotníckych zariadeniach špecializovaných na diagnostiku a liečbu ojedinelých ochorení, ktoré majú skúsenosti s chirurgickou liečbou pacientov s Gaucherovou chorobou a možnosťami náhradnej liečby krvnými zložkami v prípade hemoragických komplikácií (pre dospelých pacientov , Oddelenie sirotských chorôb Štátneho výskumného centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie).

4. Rehabilitácia

Pacientom s poškodením osteoartikulárneho systému a / alebo po náhrade kĺbu sa ukazuje rehabilitácia v ortopedických sanatóriách, cvičebná terapia, kinezioterapia.

5. Prevencia a sledovanie

Prevencia Gaucherovej choroby ako dedičného metabolického ochorenia neexistuje.

2) prenatálna diagnostika Gaucherovej choroby typu 2 a 3 na včasné vyriešenie otázky ukončenia tehotenstva u žien, ktoré predtým mali deti s Gaucherovou chorobou typu 2-3.

5.1 Monitorovanie priebehu Gaucherovej choroby a hodnotenie účinnosti PRT

Dynamické sledovanie pacientov s Gaucherovou chorobou zahŕňa periodické vyšetrenia a laboratórne testy (všeobecné a biochemické krvné testy), ktorých frekvencia závisí od veku pacientov, trvania a fázy PRT (tabuľky 3 a 4).

Na posúdenie účinnosti liečby a úpravy dávky rekombinantnej glukocerebrozidázy sa raz za 1 až 3 roky vykonáva kontrolné vyšetrenie pacientov s hodnotením výsledkov štúdií vykonaných odborníkmi v rôznych oblastiach: hematológ, rádiológ, ortopéd, neurológ, kardiológ so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou Gaucherovej choroby. Kontrolné vyšetrenie zahŕňa všeobecné terapeutické vyšetrenie (pozri vyššie), laboratórne a inštrumentálne štúdie a odborné konzultácie.

Tabuľka 3– Schéma monitorovania dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou

	Pacientky, ktoré nedostávajú HSL	Pacientky, ktoré dostávajú HSL
		Ciele liečby neboli dosiahnuté	Ciele liečby dosiahnuté
	Každých 12 mesiacov	12-24 mesiacov .	Každých 3-6 mesiacov	Každých 12 mesiacov
Rozbor krvi
Biochémia
Výmena železa + folát + vit.B12
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
MRI stehennej kosti
Röntgen kostí

5.2 Vlastnosti monitorovania Gaucherovej choroby u detí

Manažment priebehu Gaucherovej choroby u detí sa vykonáva v súlade s odporúčaniami vypracovanými Spoločnou medzinárodnou skupinou pre štúdium Gaucherovej choroby. Každé 2 týždne pred podaním lieku sa vykonáva klinické vyšetrenie pediatrom. Schéma monitorovania detí s Gaucherovou chorobou na pozadí PRT je uvedená v tabuľke. štyri.

Tabuľka 4 - Schéma monitorovania pre deti s Gaucherovou chorobou

	Pacientky, ktoré nedostávajú HSL	Pacientky, ktoré dostávajú HSL
		Prvý rok pozorovania	Po roku pozorovania	Počas obdobia zmeny dávky alebo vývoja klinických komplikácií
	Každých 12 mesiacov	Každý mesiac	Každé 3-4 mesiace	Každých 12 mesiacov	Každé 3-4 mesiace	Každých 6 mesiacov	Každých 12 mesiacov
Vyšetrenie pediatra
Rozbor krvi
Biochémia
Biomarkery (chitotriozidáza)
výmena železa
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
Röntgen kostí
Kostná denzitometria

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

6.1 Predpoveď

Pri Gaucherovej chorobe I. typu je pri včasnom podaní ZFT prognóza priaznivá. S rozvojom ireverzibilných lézií osteoartikulárneho systému je indikovaná chirurgická ortopedická liečba na korekciu ortopedických defektov. Pri poškodení životne dôležitých vnútorných orgánov je prognóza určená stupňom dysfunkcie postihnutých orgánov a rozvojom komplikácií (napríklad krvácanie z kŕčových žíl pažeráka a žalúdka u pacientov s cirhózou pečene a portálnou hypertenziou; zlyhanie u pacientov s poškodením pľúc).

6.2 Chyby a neprimerané schôdzky

• Splenektómia sa neodporúča.

Komentáre: pri stanovení diagnózy Gaucherovej choroby je splenektómia možná len z absolútnych indikácií (napríklad traumatické prasknutie sleziny). Ak je potrebné vykonať splenektómiu u jedincov s nejasnou splenomegáliou a cytopéniou, je vhodné vylúčiť diagnózu Gaucherovej choroby.

- Nie sú potrebné opakované punkcie kostnej drene a iné invazívne diagnostické opatrenia (biopsia pečene, sleziny) s preukázanou diagnózou Gaucherovej choroby.

- chirurgická liečba kostných kríz, ktoré sa mylne považujú za prejavy osteomyelitídy

- vymenovanie glukokortikoidov na zastavenie cytopenického syndrómu

- predpisovanie doplnkov železa neliečeným pacientom s Gaucherovou chorobou, pretože anémia má v týchto prípadoch charakter "anémie zápalu".

6.3 Gaucherova choroba a gravidita

Gaucherova choroba nie je kontraindikáciou pre tehotenstvo. Tehotenstvo je vhodné plánovať po dosiahnutí cieľov liečby Gaucherovej choroby. O otázke pokračovania HSL počas tehotenstva a dojčenia sa rozhoduje individuálne s prihliadnutím na stav pacientky a jej adherenciu k liečbe. Manažment tehotenstva vykonáva skúsený pôrodník-gynekológ spolu s hematológom. Spôsob pôrodu je určený pôrodníckymi indikáciami, berúc do úvahy prítomnosť cytopénie a stav hemostatického systému.

Kritériá hodnotenia kvality lekárskej starostlivosti

	Kritériá kvality	Hodnotenie výkonu	Úroveň dôkazov
	Stanovenie aktivity α-D-glukozidázy v leukocytoch periférnej krvi, vysušených krvných škvrnách a/alebo molekulárne genetické vyšetrenie (detekcia mutácií v géne GBA kódujúceho α-D-glukozidázu) sa uskutočnilo v čase diagnózy
	Vykonal sa klinický krvný test (krvné doštičky, erytrocyty, hemoglobín, leukocyty)
	Veľkosť pečene a sleziny bola stanovená podľa ultrazvuku alebo MRI brušných orgánov
	V prítomnosti kostnej patológie sa uskutočnila ortopedická konzultácia
	Bol urobený röntgenový snímok stehennej kosti, ak nebol urobený v predchádzajúcich 12-24 mesiacoch
	Vykonal biochemický krvný test (celkový proteín, kreatinín, ALT, AST, celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, LDH), ak nebol vykonaný v predchádzajúcich 12 mesiacoch

Bibliografia

Sprievodca hematológiou // Pod. vyd. A.I. Vorobjov. – V 3 zväzkoch – M.: Nyudiamed. - 2003. - T. 2 - S. 202-205.

Krasnopolskaja K.D. Dedičné metabolické choroby // M.: 2005. - S. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ľudský gén glukocerebrosidázy a pseudogén: štruktúra a evolúcia // Genomics 1989 Jan; 4 (1): 87-96.

Gaucherova choroba/Eds. A.H. Futerman a A. Zimran. - Taylor & Francis Group, LLC, 2007. - 528 s.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapeutické ciele v liečbe Gaucherovej choroby. Semin Hematol. október 2004;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK a CoxTM. Glukocerebrozidázový lokus pri Gaucherovej chorobe: molekulárna analýza lyzozomálneho enzýmu // J Med Genet., november 1993, 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova choroba a iné poruchy ukladania // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG a kol. Gaucherove bunky vykazujú odlišný fenotyp makrofágov a podobajú sa alternatívne aktivovaným makrofágom // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikoš P. Úvodník: Gaucherova choroba // Wien Med Wochenschr. 2010 december;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherova choroba. Nové prístupy k starodávnej chorobe // J Bone Joint Surg Am. 2001 máj;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova choroba // M.: Literra. - 2011. - 54 s.

Lukina K.A. Klinické a molekulárne faktory spojené s poškodením muskuloskeletálneho systému pri Gaucherovej chorobe typu I: Cand. … cukrík. med. vedy. - Moskva. - 2013. - 142 s.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova choroba. Klinické, laboratórne, rádiologické a genetické znaky 53 pacientov. Medicína (Baltimore). 1992 november;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferitinémia a preťaženie železom pri Gaucherovej chorobe typu 1. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspekts of Gaucher disease: a review // Br J Radiol, 2002; 75 (doplnok 1): A2–A12.

CoxTM, Schofield JP. Gaucherova choroba: klinické znaky a prirodzená história // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, a kol. Revidované odporúčania pre manažment Gaucherovej choroby u detí // Eur J Pediatr. 2013 apríl;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, CoxTM. Enzýmová substitučná a substrátová terapia pri Gaucherovej chorobe. Cochrane Database Syst Rev. 27. marca 2015;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E. a kol. Konsenzuálna konferencia: Prehodnotenie Gaucherovej choroby – diagnostika a algoritmy manažmentu choroby. Am J Hematol. januára 2011; 86 (1): 110-115

Príloha A1. Zloženie pracovnej skupiny

Lukina E.A.1, doktorka lekárskych vied, profesorka, prednosta. Vedecké a klinické oddelenie sirotských chorôb

Sysoeva E.P.1, kandidátka lekárskych vied, vedúca výskumná pracovníčka

Mamonov V.E.1, Ph.D., prednosta. Katedra hematologickej ortopédie

Yatsyk G.A.1, kandidát lekárskych vied, vedúci MRI a ultrazvukové oddelenie

Tsvetaeva N.V.1, kandidátka lekárskych vied, vedúca výskumníčka

Gundobina O.S.2, kandidát lekárskych vied, prednosta denný stacionár

Savostyanov K.V. 2, Ph.D., vedúci. Laboratórium molekulárnej genetiky a bunkovej biológie

Vishneva E.A. 2, MUDr., námestník riaditeľov

Finogenova N.A. 3, doktor lekárskych vied, profesor, vedúci výskumník

Smetanina N.S. 3, MUDr profesor, zástupca riaditeľov

Hematologické výskumné centrum FGBU Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre zdravie detí" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia Federálne vedecké centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po A.I. D. Rogacheva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Návrh klinických odporúčaní bol prehodnotený 29. októbra 2013. na stretnutí Expertnej skupiny pre zriedkavé choroby Oddelenia ojedinelých chorôb Štátneho vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, na zasadnutí Profilovej komisie v odbore „Hematológia“ dňa 7.2.2014 na Odbornej rade pre ojedinelé ochorenia dňa 24.09.2014 schválená na zasadnutí Profilovej komisie v odbore "Hematológia" 7.11.2014

Špecialisti na hematológiu;

Špecialisti pediatri

špecializovaní terapeuti;

Špecialisti gastroenterológovia/hepatológovia;

špecialisti na infekčné choroby;

Ortopedickí špecialisti

Študenti medicíny

Metodika zberu dôkazov

Metódy používané na zber/výber dôkazov:

Vyhľadávanie publikácií v odborných periodikách s impakt faktorom > 0,3;

Vyhľadávanie v elektronických databázach.

Databázy používané na zber/výber dôkazov:

Metódy používané na analýzu dôkazov:

Systematické prehľady s tabuľkami dôkazov.

Metódy používané pre kvalitu a silu dôkazov:

Odborný konsenzus;

Hodnotenie významnosti dôkazov v súlade s ratingovou schémou dôkazov (tabuľka A1).

Úrovne dôkazov	Popis
	Vysokokvalitné metaanalýzy, systematické prehľady randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) alebo RCT s veľmi nízkym rizikom zaujatosti
	Dobre vedené metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT
	Metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT s vysokým rizikom zaujatosti
	Vysokokvalitné systematické prehľady prípadových kontrol alebo kohortových štúdií so žiadnym alebo veľmi nízkym rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a vysokou pravdepodobnosťou príčinnej súvislosti
	Dobre vedené prípadové kontrolné alebo kohortové štúdie so stredným rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a strednou pravdepodobnosťou príčinnej súvislosti
	Prípadové kontrolné alebo kohortové štúdie s vysokým rizikom mätúcich účinkov alebo skreslení a miernou pravdepodobnosťou príčinnej súvislosti
	Neanalytické štúdie (kazuistiky, série prípadov)
	Odborný názor

Opis metodológie na analýzu dôkazov a vypracovanie odporúčaní

Pri výbere publikácií ako potenciálnych zdrojov dôkazov sa prehodnotila metodika použitá v každej štúdii, aby sa zabezpečilo, že je v súlade s princípmi medicíny založenej na dôkazoch. Výsledok štúdie ovplyvnil úroveň dôkazov priradených k publikácii, čo následne ovplyvňuje silu odporúčaní, ktoré z nej vyplývajú.

Metodologická štúdia sa zamerala na prvky dizajnu štúdie, ktoré mali významný vplyv na kvalitu výsledkov a záverov.

Aby sa vylúčil vplyv subjektívnych faktorov, každá štúdia bola nezávisle hodnotená minimálne dvomi nezávislými členmi autorského tímu. Rozdiely v hodnotení boli prediskutované na stretnutiach pracovnej skupiny autorov týchto odporúčaní.

Na základe analýzy dôkazov boli dôsledne vypracované časti klinických odporúčaní s hodnotením sily v súlade s hodnotiacou schémou odporúčaní (tabuľka A2).

Metódy používané na formulovanie odporúčaní:

Odborný konsenzus;

Interné partnerské hodnotenie;

Externé partnerské hodnotenie.

Úrovne dôkazov.

Stupeň A: Dôkazy založené na viacerých randomizovaných klinických štúdiách alebo metaanalýzach, systematické prehľady.

Úroveň B: ​​Dôkaz založený na údajoch z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo viacerých nerandomizovaných štúdií.

Úroveň C. Konsenzus odborníkov a/alebo málo štúdií, retrospektívne štúdie, registre.

Úroveň D. Odborný posudok.

Tabuľka A2 Spoľahlivosť dôkazov

Indikátory benígnej klinickej praxe (body dobrej praxe – GPP):

externé partnerské hodnotenie;

Interné partnerské hodnotenie.

Tieto návrhy smerníc boli posúdené nezávislými recenzentmi, ktorí boli požiadaní, aby sa vyjadrili ku kvalite interpretácie dôkazov a vypracovaniu usmernení. Prezentácia odporúčaní a ich zrozumiteľnosť boli tiež recenzované.

Finálne vydanie:

Pre konečnú revíziu a kontrolu kvality boli odporúčania opätovne analyzované členmi kolektívu autorov, ktorí dospeli k záveru, že všetky významné pripomienky a pripomienky odborníkov boli zohľadnené, riziko systematických chýb pri vývoji bola minimalizovaná.

Posledné zmeny a konečná verzia týchto odporúčaní boli skontrolované a schválené 24. septembra 2014. na zasadnutí Multidisciplinárnej expertnej rady pre ochorenia na ojedinelé ochorenia vo Federálnych centrách Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie.

Príloha B. Algoritmy manažmentu pacienta

Algoritmus na diagnostiku Gaucherovej choroby a manažment pacientov

Príloha B. Informácie pre pacientov

V srdci Gaucherovej choroby spočíva dedičný deficit v aktivite enzýmu?-glukocerebrozidázy, ktorý sa podieľa na spracovaní produktov bunkového metabolizmu (metabolizmus). V dôsledku nedostatočnej aktivity tohto enzýmu sa v bunkách hromadí nespracovaný „odpad“ metabolizmu – „scavengers“ (makrofágy) a bunky nadobúdajú charakteristický vzhľad Gaucherových buniek alebo „akumulačných buniek“. Bunky preplnené „výrobným odpadom“ sa hromadia akoby v sklade vo vnútorných orgánoch, najskôr v slezine, potom v pečeni, kostiach kostry, kostnej dreni, pľúcach (odtiaľ pojem – „akumulačná choroba“). Gaucherova choroba sa vyskytuje s frekvenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje frekvencia tohto ochorenia 1:450.

Hlavné prejavy Gaucherovej choroby v dôsledku hromadenia buniek preťažených „troskami“ a dysfunkciou týchto buniek. Akumulácia buniek v rôznych orgánoch vedie k zväčšeniu ich veľkosti (slezina, pečeň) a / alebo narušeniu štruktúry a funkcie (kosti, kostná dreň, pľúca). Porušenie práce buniek (makrofágov), preťažených toxínmi, vedie k rozvoju anémie, krvácaniu, vyčerpaniu, lámavosti kostí, bolestivým krízam. Je to spôsobené tým, že rozsah „profesionálnych povinností“ makrofágov v ľudskom organizme je veľmi široký a zahŕňa reguláciu mnohých životne dôležitých procesov: krvotvorbu, zrážanlivosť krvi, metabolizmus kostného tkaniva atď. Najtypickejšie prejavy Gaucherovej choroby sú zväčšenie veľkosti sleziny a pečene, rozvoj anémie, trombocytopénie, chronická bolesť kostí alebo rozvoj náhlych záchvatov silnej bolesti kostí (kostné krízy). Tie sú sprevádzané horúčkou a lokálnym akútnym zápalom (edém, začervenanie), pripomínajúce obraz osteomyelitídy. Menej často sa choroba môže najprv prejaviť ako zlomenina kosti v dôsledku malej traumy. Poškodenie kostí je často hlavným klinickým problémom a môže viesť až k ťažkej invalidite (nehybnosť v dôsledku početných patologických zlomenín, deformácií kostí a kĺbov, nutnosť výmeny zničených bedrových či ramenných kĺbov).

Diagnóza Gaucherovej choroby je stanovená na základe biochemickej analýzy aktivity markerovej aktivity a-glukocerebrozidázy v krvných leukocytoch. Pokles enzýmu o menej ako 30 % normálnych hladín potvrdzuje diagnózu.
Gaucherova choroba môže byť tiež diagnostikovaná molekulárnou analýzou génu glukocerebrozidázy.

Gaucherova choroba je spôsobená defektom génu zodpovedného za syntézu hydrolytického lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy. Nedostatok a defekt tohto enzýmu vedie k nápadným poruchám vo využití lipidov-glukocerebrozidov, ako aj k akumulácii týchto látok v makrofágoch kostnej drene, pečene a sleziny. Existujú tri typy Gaucherovej choroby, napríklad prvý typ je 30-krát častejší v západoeurópskej skupine, pričom pacient nemá žiadne neurologické poruchy, viscerálne zmeny sú spojené so zväčšením sleziny, zmenami na krvotvorných orgánoch, hypersplenizmom a zničenie kostného tkaniva.

Druhým typom ochorenia je už malígna forma zápalového procesu, ktorá má závažné neurologické poruchy, ktoré sa prejavujú už u novorodencov, a tiež vedú k smrti v prvých dvoch rokoch života. Pokiaľ ide o tretí typ Gaucherovej choroby, vyznačuje sa variabilitou viscerálnych alebo neurologických porúch. Vo svojom priebehu nie je malígny ako druhý typ. Takáto rozmanitosť foriem Gaucherovej choroby je dnes spôsobená heterogenitou mutácií v géne beta-glykozidázy.

Hlavné príčiny Gaucherovej choroby

Dnes existujú úplne iné údaje o frekvencii tohto ochorenia, vo väčšine prípadov odborníci uvádzajú, že ochorenie sa vyskytuje raz za desaťtisíce prípadov. Preto sa v Rusku Gaucherova choroba považuje za veľmi zriedkavé ochorenie. Okrem toho je potrebné poznamenať, že choroba prvého typu je veľmi častá u ľudí v aškenázskej židovskej etnickej skupine, ale stále sa môže vyskytnúť u ľudí iných etník. Za hlavnú príčinu ochorenia sa považuje mutácia génu glukocerebrozidu a v ľudskom tele sú prítomné dva takéto gény. Napríklad, ak je jeden takýto gén zdravý a druhý gén je postihnutý, potom sa človek stane nosičom Gaucherovej choroby. Riziká mať dieťa s Gaucherovou chorobou u zdravých rodičov sú možné, keď matka a otec sú nositeľmi už postihnutého génu. Celá náročnosť spočíva v tom, že človek, ktorý sa stal nositeľom génu, nemôže pociťovať príznaky ochorenia, takže na potrebu génového vyšetrenia ani nepomyslí.

Hlavné príznaky Gaucherovej choroby

Čo sa týka klinického obrazu ochorenia, na samom začiatku ochorenia je asymptomatické zväčšenie sleziny, následne zväčšenie pečene, silné bolesti v kostiach. A v krvi sa cytopénia postupne zvyšuje. Gaucherove bunky sú hojne zastúpené v pečeni, kostnej dreni a slezine. Čo sa týka priebehu a príznakov Gaucherovej choroby, líšia sa typmi, ktoré sú v súčasnosti tri. Napríklad najčastejšie sú choroby prvého typu. Táto forma ochorenia sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku, nepostihuje nervový systém a môže byť dokonca asymptomatická. Za zriedkavejší sa však považuje druhý a tretí typ ochorenia, kde sa prvé príznaky objavujú už v detstve, samotné ochorenie postihuje nervový systém a má aj progresívny priebeh. Začiatok ochorenia je charakterizovaný silnou bolesťou brucha, ako aj celkovým nepohodlím alebo slabosťou. Keďže slezina a pečeň sú prvé, ktoré trpia akumuláciou buniek Gaucherovej choroby, tieto orgány sa výrazne zväčšujú a ak neexistuje adekvátna liečba, môže to viesť k dysfunkcii pečene alebo prasknutiu sleziny. Okrem toho má pacient dosť často kostnú patológiu, a to sa pozoruje najmä v detstve, pretože v tomto čase sú kosti kostry stále slabé, vyvíjajú sa dosť zle, v dôsledku čoho je možná retardácia rastu dieťaťa.

Diagnóza Gaucherovej choroby

Diagnózu stanoví lekár po zistení špecifických Gaucherových buniek v punktáte sleziny, to znamená, že sa odoberie punkcia z orgánu alebo z kostnej drene. Liečba a diagnostika Gaucherovej choroby zahŕňa identifikáciu mutácie pomocou testu DNA na začiatku tehotenstva. A ak existuje podozrenie na ochorenie u dieťaťa alebo u dospelého, potom bude potrebný krvný test na prítomnosť enzýmu alebo test kostnej drene. Hlavná liečba Gaucherovej choroby sa uskutočňuje na základe enzýmovej substitučnej terapie, to znamená, že sa vykonáva pravidelné intravenózne podávanie liekov, čo pomáha vyrovnať sa s príznakmi Gaucherovej choroby prvého typu. Ale liečba chorôb tretieho a druhého typu je zložitejšia a vyžaduje si špeciálny a integrovaný prístup. Konečnú prognózu stavu pacienta a trvanie jeho života môže dať iba lekár, berúc do úvahy komplexnú štúdiu.

Liečba Gaucherovej choroby

Ak je ochorenie malígne, potom je liečba symptomatická a ak je ochorenie benígne a je prítomná ťažká trombocytopénia, podkožné krvácania alebo výrazné zväčšenia sleziny, potom sa vykonáva resekcia sleziny, transplantácia kostnej drene a splenektómia. Prognóza malígnej formy ochorenia je zlá, pretože v tomto prípade deti zomierajú vo veku 1-2 rokov, ak ide o benígnu formu ochorenia, potom sa človek môže dožiť vysokého veku. Ak už dieťa v rodine má Gaucherovu chorobu, potom existuje možnosť, že ďalšie narodené deti túto chorobu zdedia.

• 

Všetko zaujímavé

Akútne a chronické ochorenia žalúdka, čriev, ciev, lymfatických uzlín, kostí, kĺbov spôsobujú bodavú bolesť na ľavej strane. Nepríjemné pocity často spôsobujú urologické, gynekologické, gastroenterologické, chirurgické ...

Gaucherova choroba je genetické ochorenie charakterizované hromadením špecifických tukových usadenín v orgánoch a kostnom tkanive. Prevalencia tohto ochorenia je 1 prípad na 40-60 tisíc ľudí. Dôvodom je…

Wilson-Konovalovova choroba (hepatocerebrálna dystrofia) je ochorenie, ktoré je spôsobené dedično-genetickým faktorom. Vyvíja sa v dôsledku vrodenej poruchy metabolizmu medi v tele a je príčinou mnohých extrémne ...

Video: Glykogenóza. Symptómy, príčiny a liečba Glykogenóza a aglykogenóza (choroba z ukladania glykogénu, ochorenie glykogénu) sú skupinou dedičných chorôb. Vyznačujú sa rôznymi druhmi porušení ...

Lymfatická leukémia je onkologické postihnutie lymfatického tkaniva, spôsobujúce tvorbu nádorových lymfocytov v periférnej krvi, kostnej dreni a lymfatických uzlinách.Ochorenie sa delí na akútnu lymfocytovú leukémiu a chronickú lymfocytovú leukémiu.Akútna ...

Lymfogranulomatóza (Hodgkinova choroba) je onkologické ochorenie, ktoré postihuje lymfatický systém. Tvoriac počiatočné ohnisko v lymfatickom tkanive sa ochorenie rýchlo šíri do okolitých tkanív Príčiny lymfogranulomatózy Spoľahlivé ...

Video: Mukopolysacharidóza v Bielorusku Mukopolysacharidóza je dedičné ochorenie spojivového tkaniva spojené s poruchou metabolizmu glykozaminoglykánov, ktoré sa vyznačuje špecifickým vzhľadom tváre, anomáliami očí, kostí, sleziny, ...

Neurofibromatóza je ochorenie prevažne dedičného typu, ktoré sa vyznačuje výskytom viacerých mäsitých nádorov po celom tele, pozostávajúcich zo zmutovaného nervového tkaniva (neurofibrómy). Neurofibrómy sú nádory, ktoré ...

Gilbertov syndróm (Gilbertova choroba) - dedičné ochorenie charakterizované stálym alebo periodickým prejavom mierneho zvýšenia hladiny bilirubínu v krvi, môže sa prejaviť aj ako žltačka a niektoré ďalšie príznaky. Choroba nie je...

Spavá choroba je parazitárne ochorenie ľudí a zvierat, ktoré môže spôsobiť prvok (prvok rodu Trypanosoma). Ďalším názvom tohto ochorenia je africká trypanozomiáza, známa aj ako Chagasova choroba.