Liečba hyperlipoproteinémie

Medikamentózna liečba na zníženie lipidov

Existujú štyri hlavné skupiny liekov znižujúcich lipidy: inhibítory GMC-CoA reduktázy (statíny), sekvestranty žlčových kyselín, kyselina nikotínová a fibráty. Určitý účinok má aj probucol, ktorého miesto v okruhu hypolipidemík nie je presne definované.

Sekvestranty žlčových kyselín a statíny majú hlavne účinok na zníženie cholesterolu, fibráty prevažne znižujú hypertriglyceridémiu a kyselina nikotínová znižuje cholesterol aj triglyceridy (tabuľka 8).

Tabuľka 8. Účinok liekov znižujúcich lipidy na hladiny lipidov

Hlavným cieľom liečby je zníženie hladiny LDL-C s cieľom znížiť riziko ischemickej choroby srdca (primárna prevencia) alebo jej komplikácií (sekundárna prevencia). Zároveň je žiaduca aj normalizácia hladín TG, keďže hypertriglyceridémia je jedným z rizikových faktorov ochorenia koronárnych artérií (hoci menej významným ako hypercholesterolémia). V tomto ohľade je jedným z dôležitých faktorov pri výbere liekov znižujúcich lipidy ich účinok na hladiny TG. Je považovaný za normálneho<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Indikácie pre vymenovanie rôznych tried liekov na zníženie lipidov v závislosti od typu HLP sú uvedené v tabuľke. 9.

Sekvestranty žlčových kyselín, ktoré nielenže neznižujú hladinu TG, ale môžu ju dokonca výrazne zvýšiť, nie sú predpísané pri prekročení hornej hranice normálneho TG (200 mg / dl). Statíny mierne znižujú hladiny TG (o 8-10 %), a preto sa bežne nepredpisujú pacientom s ťažkou hypertriglyceridémiou (> 400 mg/dl). Kyselina nikotínová znižuje hladinu cholesterolu aj TG. Fibráty majú najvýraznejšiu schopnosť korigovať hypertriglyceridémiu, ale ich účinok na zníženie cholesterolu je nižší ako účinok iných tried liekov na zníženie lipidov.

Tabuľka 9. Indikácie pre lieky znižujúce lipidy

Sekvestranty žlčových kyselín sa teda vyznačujú najužšími indikáciami na predpisovanie, ktoré sa odporúčajú výlučne pacientom s HLP typu IIa, vyskytujúce sa nie u viac ako 10 % všetkých pacientov s HLP. Statíny sú indikované u pacientov s typmi HLP IIa aj IIb, ktorí tvoria najmenej polovicu všetkých pacientov s HLP. Kyselina nikotínová sa môže podávať brl s akýmkoľvek typom HLP. Fibráty sú určené najmä na korekciu HLP typu IIa a extrémne zriedkavej dysbetalipoproteinémie (HLP III. typu). Predpisovanie medikamentóznej lipotropnej terapie pre často sa vyskytujúcu izolovanú hypertriglyceridémiu (typ IV HLP) v súlade s modernými nastaveniami je výnimkou, nie pravidlom a odporúča sa len u pacientov s veľmi vysokou hladinou triglyceridov (>1000 mg/dl) v aby sa znížilo riziko vzniku akútnej pankreatitídy, a nie IBS.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Statíny sú novou a najefektívnejšou skupinou liekov na znižovanie cholesterolu, ktoré radikálne zmenili prístup k prevencii ischemickej choroby srdca a jej komplikácií, pričom zatláčajú do úzadia tradičné lieky na znižovanie lipidov – kyselinu nikotínovú, fibráty a anexové živice. Prvý inhibítor HMG-CoA reduktázy, kompaktín, izolovala v roku 1976 skupina japonských výskumníkov pod vedením A. Enda z odpadových produktov plesne Penicillium citrinum. Kompaktín sa klinicky nepoužíval, ale bunkové kultúry a štúdie in vivo preukázali jeho vysokú účinnosť a slúžili ako podnet na hľadanie iných statínov. V roku 1980 bol izolovaný silný inhibítor HMG-CoA reduktázy lovastatín z pôdneho hubového mikroorganizmu Aspergillus terreus, ktorý bol na kliniku zavedený v roku 1987. Komplexné hodnotenie lovastatínu v početných vedeckých štúdiách a bohaté klinické skúsenosti nám umožňujú považovať ho za referenčný liek zo skupiny statíny.

Lovastatín je lipofilná tricyklická laktónová zlúčenina, ktorá získava biologickú aktivitu v dôsledku čiastočnej hydrolýzy v pečeni. Lipofilné vlastnosti lovastatínu sú dôležité a poskytujú selektívny účinok na syntézu cholesterolu v tomto orgáne. Maximálna koncentrácia v krvi sa vytvorí 2-4 hodiny po užití lovastatínu, jeho eliminačný polčas je asi 3 hodiny.Liek sa z tela vylučuje hlavne žlčou.

Účinok lovastatínu na zníženie lipidov je spôsobený inhibíciou aktivity kľúčového enzýmu v syntéze cholesterolu - HMG-CoA reduktázy. Zo všetkých dostupných liekov znižujúcich lipidy majú podobný mechanizmus účinku iba statíny, čo vysvetľuje ich výrazne vyššiu účinnosť v porovnaní s inými liekmi. V dôsledku vyčerpania cholesterolu v pečeni sa zvyšuje aktivita B / E receptorov hepatocytov, ktoré vykonávajú zachytávanie cirkulujúceho LDL z krvi, a tiež (v menšej miere) - VLDL a LDL. To vedie k výraznému zníženiu koncentrácie LDL a cholesterolu v krvi, ako aj k miernemu zníženiu obsahu VLDL a TG. Počas liečby lovastatínom 20 mg denne klesá koncentrácia celkového cholesterolu v priemere o 20 %, LDL cholesterolu o 25 % a triglyceridov o 8 – 10 %. Hladina HDL cholesterolu sa zvyšuje o 7 % (obr. 4).

Farmakodynamický účinok lovastatínu nie je obmedzený na jeho účinok na parametre lipidového profilu. Spôsobuje aktiváciu fibrinolytického systému krvi, inhibuje aktivitu jedného z inhibítorov plazminogénu. Pri pokusoch na zvieratách a pri pokusoch na bunkovej kultúre ľudskej aorty sa ukázalo, že lovastatín potláča proliferáciu buniek intimy ako odpoveď na poškodenie endotelu rôznymi činidlami.

Ryža. 4. Účinok lovastatínu 20 mg denne na lipidový profil

Lopastatín sa predpisuje raz denne, počas večere, čo zaisťuje inhibíciu syntézy cholesterolu v noci, keď je tento proces najaktívnejší. Typicky sa lovastatín na začiatku podáva v dávke 20 mg. Následne môže byť denná dávka lieku znížená na 10 mg alebo postupne zvýšená na 80 mg denne. Závislosť účinku lovastatínu na zníženie cholesterolu (ako aj iných statínov) od dávky je opísaná logaritmickou krivkou, a preto je prudké zvýšenie dávky sprevádzané relatívne malým zvýšením účinku. Preto je použitie vysokých dávok zvyčajne neopodstatnené. Účinok lovastatínu na znižovanie lipidov sa vyvíja počas prvého týždňa liečby a dosahuje maximum po 3-4 týždňoch. a potom zostane nezmenená.

Antiaterogénne vlastnosti lovastatínu boli presvedčivo preukázané na experimentálnych modeloch aterosklerózy aj u ľudí. Účinok dlhodobej liečby lovastatínom na aterosklerotické zmeny v koronárnych artériách u pacientov s ischemickou chorobou srdca sa špecificky skúmal v štúdiách MARS, CCAIT, FATS a UCSF-SCOP. Pomocou opakovaných koronárnych angiografických štúdií sa ukázalo, že lovastatín v monoterapii aj v kombinácii s inými hypolipidemikami výrazne spomaľuje progresiu koronárnej aterosklerózy a u niektorých pacientov vedie k jej regresii. Existuje dôvod domnievať sa, že lovastatín má tiež schopnosť posilniť tenkú škrupinu "zraniteľných" aterosklerotických plátov, čím sa znižuje pravdepodobnosť ich prasknutia a riziko vzniku infarktu myokardu a nestabilnej angíny pectoris.

Znášanlivosť lovastatínu bola starostlivo hodnotená v štúdii špeciálne venovanej tejto problematike: Komplexné klinické hodnotenie lovastatínu (EXCEL), ktorého výsledky boli publikované v roku 1991. Zahŕňalo viac ako 8 000 pacientov so stredne ťažkou hypercholesterolémiou, ktorí dostávali lovastatín v rôznych dávky na 2 roky. Štúdia EXCEL zistila, že lovastatín bol podobný vo frekvencii a profile vedľajších účinkov ako placebo. U malej časti pacientov sa vyskytli gastrointestinálne ťažkosti. Zvýšenie aktivity transamináz trikrát alebo viackrát vyššie ako je horná hranica normy, čo poukazuje na potenciálny hepatotoxický účinok lieku, bolo zaregistrované u približne 2 % pacientov s lovastatínom pri maximálnych dávkach a menej ako 1 % pacientov pri obvyklé dávky. Toxický účinok lieku na svalové tkanivo, prejavujúci sa bolesťou rôznych svalových skupín a zvýšením hladiny kreatínfosfokinázy, bol zistený u menej ako 0,2 % pacientov.

Spolu s lovastatínom (Rovacor, Mevacor, Medostatin) skupinu inhibítorov TMG-CoA reduktázy reprezentujú aj iné liečivá (tab. 10).

Tabuľka 10. Názvy a dávkovanie statínov

Medikamentózna hypolipidemická terapia. Lekárske použitie inhibítorov HMG-CoA reduktázy a súčasný deficit koenzýmu Q10 HMG-CoA reduktáza: 1) zvýšenie a) inzulínu 2) zníženie b) glukagónu c) glukokortikoidy d) mevalonát e) cholesterol VYBER SPRÁVNU ODPOVEĎ. Mechanizmus regulácie HMG CoA - cholesterolreduktázy: a) alosterická aktivácia b) kovalentná modifikácia c) indukcia syntézy d) potlačenie syntézy e) aktivácia chrániča Test 18. VYBER SPRÁVNU ODPOVEĎ. Koenzým HMG CoA reduktáza(syntéza cholesterolu) je: b) NADPH + H+ c) NADH + H+ e) biotín Test 19. VYBER SPRÁVNU ODPOVEĎ. Mechanizmus regulácie syntézy B 100, E-receptorov pre LDL cholesterol: a) alosterická aktivácia regulačného enzýmu b) kovalentná modifikácia c) indukcia syntézy d) potlačenie syntézy e) inhibícia regulačného enzýmu alosterickým mechanizmom Test 20. VYBER SPRÁVNU ODPOVEĎ. Medziprodukt syntézy cholesterol sa v tele používa na syntézu: a) puríny b) pyrimidíny c) koenzým Q d) ornitín e) tiamín Test 21. PRIDAJTE ODPOVEĎ. Regulačný enzým na premenu cholesterolu v žlčových kyselinách je _________________. Test 22. Syntéza cholesterolu v pečeni sa zvyšuje pri strave bohatej na: a) proteíny b) sacharidy c) živočíšne tuky d) rastlinné oleje d) vitamíny STANOVTE PRÍSNE DODRŽIAVANIE. Enzým: Proces: 1) 7a cholesterolhydroxyláza a) syntéza esterov cholesterolu v bunke 2) AChAT b) syntéza esterov cholesterolu v krvi na povrchu HDL 3) 1acholesterolhydroxyláza c) syntéza žlčových kyselín v pečeni 4) LCAT d) syntéza steroidných hormónov e) vznik aktívnej formy vitamín D 3 v obličkách VYBER SPRÁVNU ODPOVEĎ. Chylomikrónové triglyceridy a VLDL sa hydrolyzujú: a) pankreatická lipáza b) triacylglyceridová lipáza c) lipoproteínová lipáza PRIDAJTE ODPOVEĎ. PRIDAJTE ODPOVEĎ. Statíny znižujú aktivitu HMG-CoA reduktázy mechanizmom ______________ ___________ inhibície. ZÁPAS (pre každú otázku - niekoľko správnych odpovedí, každú odpoveď možno použiť raz) NASTAVTE SPRÁVNU POSTUPNOSŤ. Tok cholesterolu z pečene do periférnych tkanív: a) tvorba LDL b) naviazanie Apo C na VLDL v krvi c) tvorba VLDL d) pôsobenie LP-lipázy e) príjem lipoproteínov špecifickými tkanivovými receptormi VYBERTE VŠETKY SPRÁVNE ODPOVEDE. Funkcie HDL v krvi: a) transport cholesterolu z extrahepatálnych tkanív do pečene b) prísun apoproteínov do iných liečiv v krvi c) antioxidačné funkcie vo vzťahu k modifikovanému LDL d) odobrať voľný cholesterol a preniesť estery cholesterolu LP v krvi e) transport cholesterolu z pečene do periférnych tkanív VYBERTE VŠETKY SPRÁVNE ODPOVEDE. Rizikové faktory aterosklerózy sú: a) hypercholesterolémia b) fajčenie c) vysoký krvný tlak d) chudnutie e) hypodynamia Odpovede na tému: "METABOLIZMUS CHOLESTEROLU. Lipoproteíny" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonát, HMGCoA reduktáza 16. 1a 2bcd 21. 7a-cholesterolhydroxyláza 22. b,c 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. zvyšuje 26 . konkurenčné reverzibilné 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C d 30. a B C d 1. Téma 20. Poruchy metabolizmu lipidov Samostatná práca žiakov v triede Miesto konania – Katedra biochémie Dĺžka vyučovacej hodiny je 180 minút. 2. Účel lekcie: naučiť študentov samostatne pracovať s odbornou a referenčnou literatúrou na navrhovanú tému pri riešení situačných problémov, hovoriť s rozumom o konkrétnych problémoch, diskutovať medzi kolegami a odpovedať na ich otázky; upevniť poznatky na tému „Chémia a metabolizmus lipidov“. 3. Špecifické úlohy: 3.1. Študent musí vedieť: 3.1.1. Štruktúra a vlastnosti lipidov. 3.1.2. Trávenie lipidov v gastrointestinálnom trakte. 3.1.3. Tkanivový metabolizmus mastných kyselín (oxidácia a syntéza). 3.1.4. Výmena ketolátok. 3.1.5. Syntéza triglyceridov a fosfolipidov. 3.1.6. Vzájomná premena dusíkatých alkoholov. 3.1.7. Výmena cholesterolu. Výmena esterov cholesterolu. 3.1.8. CTC ako jediná cesta pre metabolizmus lipidov, sacharidov a bielkovín. 3.2. Študent musí byť schopný: 3.2.1. Analyzujte, sumarizujte a prezentujte literárne materiály. 4. Motivácia: pre prácu budúceho odborníka je potrebná schopnosť správne prispôsobiť materiály referenčných kníh a článkov v časopisoch; znalosť metabolizmu lipidov, metabolizmu ketolátok, cholesterolu za normálnych a patologických stavov je pre praktickú prácu lekára povinná. 5. Úloha na autotréning:študenti by si mali preštudovať odporúčanú literatúru pomocou otázok pre samoštúdium. Hlavná: 5.1.1. Prednáškový materiál a materiály praktickej práce na tému "Tipidy". 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. "Biologická chémia". - M., medicína. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biochémia: Učebnica / Ed. E.S. Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Ďalšie: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolizmus lipidov a lipoproteínov a jeho poruchy. Sprievodca pre lekárov, Petrohrad. - 1999. - Peter. - 505 s. 5.2. Pripravte sa na kontrolu testu. 6. Otázky pre samoukov: 6.1. Syntéza ketolátok, ich využitie organizmom je normálne. 6.2. Koncept ketoacidózy. Dôvody pre vznik ketózy, ochranné mechanizmy, ktoré zabraňujú fatálnym následkom pre organizmus. 6.3. Čo je to b-oxidácia mastných kyselín. Predpoklady pre proces. 6.4. Syntéza fosfolipidov. Možnosti syntézy v tele. 6.5. Vzájomná konverzia dusíkatých alkoholov. 6.6. Sfingolipidózy, gangliozidózy. Dôvody, ktoré k nim vedú výskyt. 6.7. Trávenie lipidov v gastrointestinálnom trakte. 6.8. Žlčové kyseliny. Štruktúra a funkcie v tele. 6.9. Cholesterol. Príčiny vysokej hladiny cholesterolu v krvi. Syntéza, rozklad a transport cholesterolu. 6.10. Koncept lipoproteínov. 6.11. Dôvody rozvoja aterosklerózy 6.12. Peroxidácia lipidov a bioantioxidanty. 6.13. Transformácia kyseliny arachidónovej v tele. 28. Opíšte mechanizmus účinku inhibítorov HMGCoA reduktázy (napr. simvastatín, atorvastatín). Tieto látky v závislosti od dávky inhibujú HMG-CoA reduktázu, ktorá je potrebná na premenu 3-HMG-CoA na prekurzor cholesterolu mevalonát. Obr. 37). To znižuje produkciu LDL a tvorbu aterosklerotických plátov. 29. Diskutujte o vplyve statínov (napr. pravastatínu, lovaspmtínu) na hrúbku intimy a média koronárnych artérií. Ukázalo sa, že látky tejto skupiny pri dlhodobom užívaní výrazne znižujú hrúbku vnútornej a strednej výstelky tepien. V súlade s tým klesá frekvencia mozgových príhod a srdcových infarktov a úmrtnosť na ne. 30. Diskutujte o vedľajších účinkoch inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Vedľajšie účinky sa znižujú na dyspepsiu, zápchu a plynatosť. Boli popísané aj závažnejšie komplikácie – obštrukcia obličkových tubulov, rabdomyolýza a krátkozrakosť. Najčastejšie sa to pozoruje pri súčasnom použití prostriedkov, brzdy * " Megabolizmus inhibítorov HMG-CoA reduktázy (napríklad systémové anti-®0A - lieky alebo makroshidové antibiotiká), ako aj pri konzumácii ev. Môže dôjsť aj k zvýšeniu hladín pečeňových enzýmov (napr. opatrenia, transaminázy). 31. Diskutujte o interakcii blokátorov kalciových kanálov s inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Verapamil a diltiazem pôsobiace na cytochróm CYP3A4 inhibujú metabolizmus inhibítorov HMG-CoA reduktázy počas ich prvého prechodu pečeňou. 32. Prečo je grapefruit kontraindikovaný pri užívaní statínov 33. Opíšte účinok pravastatínu na hladiny HDL. Ukázalo sa, že pravastatín zvyšuje hladiny HDL u pacientov s heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou, ako aj s dyslipoproteinémiou typu 2a a 26 (Fredericksonova klasifikácia) Viac k téme INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY: C10. POŽIADAVKY GIPOLIPIDEMICHNI S10A. LIEKY, KTORÉ ZNIŽUJÚ KONCENTRÁCIU CHOLESTEROLU A TRIGLYCERIDU V KRVI SIROVATSI. C10AA. Inhibítory HMG CoA reduktázy Porušenie mitochondriálnej β-oxidácie mastných kyselín Nedostatok acyl-CoA dehydrogenázy so stredne dlhým reťazcom Statíny sú štrukturálne inhibítory enzýmu HMG-CoA reduktázy, ktorý reguluje biosyntézu cholesterolu v hepatocytoch. Prvý statín (kompaktín) bol syntetizovaný v roku 1976, ale nedostal sa do klinického použitia, hoci preukázal svoju vysokú účinnosť v bunkových kultúrach a in vivo. V roku 1980 bol lovastatín, silný inhibítor hydroxymetylglutaryl-koenzým-A reduktázy (HMG-CoA reduktáza), izolovaný z hubového mikroorganizmu Aspergillus terreus a v roku 1987 našiel klinické využitie. Okrem hypolipidemického účinku majú statíny aj pleiotropný účinok, zlepšujúci funkciu endotelu, znižujú hladinu C-reaktívneho proteínu, ktorý je markerom zápalovej reakcie v cievnej stene, inhibujú agregáciu krvných doštičiek a oslabujú proliferáciu bunky hladkého svalstva cievnej steny. Statíny významne (až o 65 %) znižujú hladinu nízkohustotného lipoproteínového cholesterolu (LDL-C) a každé zdvojnásobenie dávky liečiva navyše znižuje hladinu LDL-C o 6 %. Hladina triglyceridov (TG) statínov sa zníži o 10-15%, obsah statínov s vysokou hustotou lipoproteínového cholesterolu (HDL cholesterol) sa zvýši o 8-10%. lovastatin má slabý vplyv na lipidy, takže sa prakticky nevyužíva. pravastatín treba užívať nalačno. Liek sa predpisuje ako sekundárna prevencia u pacientov po infarkte myokardu s normálnou počiatočnou hladinou cholesterolu. Je dokázané, že pravidelný príjem pravastatínu v dennej dávke 40 mg počas 5 rokov znižuje celkovú (20 %), kardiovaskulárnu mortalitu (20-30 %), počet hospitalizácií, rozvoj diabetes mellitus (30 %), spomaľuje progresiu aterosklerózy v karotických a koronárnych cievach, znižuje riziko nefatálnej a smrteľnej mozgovej príhody (22 %). simvastatín je v súčasnosti najviac skúmaným liekom z triedy statínov, ktorý znižuje celkovú (30 %) a kardiovaskulárnu (42 %) mortalitu u pacientov s vysokou hladinou cholesterolu, ktorí prekonali infarkt myokardu a dostávali somvastatín v denných dávkach 20 – 40 mg počas 5 rokov. Simvastatín sa predpisuje v úvodnej dávke 20 mg/deň, po ktorej nasleduje zvýšenie dávky na 40 mg/deň. Simvastatín v dávke 80 mg/deň sa predpisuje pacientom s ťažkou HCH s opatrnosťou vzhľadom na vysoké riziko myopatie. Fluvastatín je syntetické liečivo, ktoré má výrazný účinok na znižovanie cholesterolu, ktorý je o niečo horší ako účinok iných statínov. Vlastnosti fluvastatínu: biologická absorpcia liečiva nezávisí od príjmu potravy; má najnižšie riziko svalových nežiaducich účinkov (5,1 %) pri dávke 80 mg/deň; má minimálne riziko liekových interakcií s fibrátmi. Atorvastatín odvodené z metabolitov húb. V porovnaní s inými statínmi má liek výraznejší účinok na hladinu plazmatických lipidov. Medikamentózna liečba atorvastatínom v dávke 80 mg/deň počas 1,5 roka je vo svojich konečných výsledkoch lepšia ako angioplastika koronárnych artérií. Vo väčšine prípadov sa atorvastatín predpisuje v dávke 10 mg / deň, s vysokým rizikom rozvoja aterosklerózy sa dávka zvyšuje na 20 - 80 mg / deň, zatiaľ čo pacienti, ktorí dostávajú dávku 80 mg / deň, by mali byť monitorovaní špecialistov raz za 3 mesiace.na identifikáciu možných nežiaducich reakcií. Najsilnejší statín, ktorý dokáže znížiť LDL-C o 63 %, je rosuvastatín, ktorý je indikovaný pre pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa) alebo zmiešanou (typ IIb), ako aj pre pacientov s familiárnou homozygotnou hypercholesterolémiou (odporúčaná dávka 5-40 mg; počiatočná dávka - 5-10 mg). Indikácie: hypercholesterolémia typu IIa, IIb pri absencii účinku diétnej terapie; kombinovaná hypercholesterolémia s hypertriglyceridémiou (hyperlipoproteinémia typu IIb); ateroskleróza. Kontraindikácie: precitlivenosť; zhoršená funkcia obličiek; závažné zlyhanie pečene; pretrvávajúce zvýšenie hladiny transamináz v krvnej plazme; tehotenstvo, dojčenie; detstva. Vedľajšie účinky statínov: dysfunkcia pečene; zvýšené hladiny transamináz; dyspepsia, nevoľnosť, vracanie, pálenie záhy, sucho v ústach, poruchy chuti; anorexia, zápcha, hnačka, hepatitída; bolesť hlavy a svalov, myopatia, rabdomyolýza; celková slabosť, bolesť na hrudníku, artralgia; nespavosť, parestézia, závraty; duševné poruchy, kŕče; atrofia zrakového nervu, katarakta; alergické reakcie. lieková interakcia: žlčové kyseliny zvyšujú účinok statínov; cyklosporín zvyšuje hladinu aktívnych metabolitov lovastatínu; nepriame antikoagulanciá (kumaríny) zvyšujú riziko krvácania; riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy zvyšujú fibráty, niocín, itrakonazol, erytromycín, cyklosporín. POZOR! Informácie poskytuje stránka webovej stránky má referenčný charakter. Správa stránky nezodpovedá za možné negatívne následky v prípade užívania akýchkoľvek liekov alebo procedúr bez lekárskeho predpisu! Statíny sú najúčinnejšou a preštudovanou skupinou liekov na zníženie lipidov. Účinok statínov na zníženie lipidov je založený na kompetitívnej inhibícii kľúčového enzýmu syntézy cholesterolu – 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy). Pri inhibícii syntézy cholesterolu a znížení jeho obsahu v pečeni sa zvyšuje aktivita LDL receptorov v hepatocytoch, ktoré zachytávajú cirkulujúci LDL z krvi a v menšej miere aj L PONP a LPP. To vedie k zníženiu koncentrácie LDL a cholesterolu v krvi, ako aj k miernemu zníženiu hladiny VLDL a TG. Pri použití statínov sa tiež zaznamenáva zlepšenie zásobovania myokardu krvou a zníženie následného zaťaženia srdca, čo je pravdepodobne spojené so zlepšením štrukturálnych a funkčných vlastností membrán krvných doštičiek na pozadí zníženia procesov peroxidácie lipidov. Spôsobujú tiež regresiu aterosklerotického procesu v cievnej stene. Počas terapie lovastatínom v dávke 20 mg/deň dochádza k poklesu celkového cholesterolu o 8 – 10 % a k zvýšeniu HDL cholesterolu o 7 %. Lovastatín tiež aktivuje fibrinolytický systém krvi a inhibuje aktivitu jedného z inhibítorov plazminogénu. Liek, ako monoterapia, tak aj v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi lipidy, výrazne spomaľuje progresiu aterosklerózy koronárnych ciev a niekedy vedie k jej regresii. Simvastatín je podobný v potencii a znášanlivosti ako lovastatín. Pri jeho užívaní sa zistil pokles úmrtnosti na koronárnu insuficienciu o 42 % a celková úmrtnosť o 30 %. Pri použití v dávke 40 mg na primárnu prevenciu ochorenia koronárnych artérií, 479 zníženie cholesterolu o 20 %, LDL cholesterolu o 26 % a zníženie relatívneho rizika vzniku ischemickej choroby srdca o 31 %. fluvastatín je o niečo horší ako iné statíny z hľadiska účinku na zníženie lipidov. Atorvastatín má výraznejší hypolipidemický účinok ako iné statíny, navyše výrazne znižuje hladiny TG. farmakokinetika Lovastatín, lipofilná tricyklínová laktónová zlúčenina, je proliečivo, ktoré získava biologickú aktivitu v dôsledku čiastočnej hydrolýzy v pečeni. Lipofilné vlastnosti lovastatínu sú dôležité pri poskytovaní selektívneho účinku na syntézu cholesterolu v pečeni. Maximálna koncentrácia lovastatínu v krvi sa dosiahne 2-4 hodiny po podaní, T1/2 je 3 hodiny, vylučuje sa hlavne žlčou. Simvastatín je tiež proliečivo. Pravastatín a fluvastatín sú na začiatku farmakologicky aktívne. Hlavné farmakokinetické parametre statínov sú uvedené v tabuľke. 22-5. Tabuľka 22-5. Ukazovatele farmakokinetiky statínov Indikácie a dávkovací režim Statíny sa predpisujú pri primárnych a sekundárnych hyperlipidémiách, sú neúčinné pri hyperlipidémiách s normálnym obsahom LDL cholesterolu (napríklad V. typu). 480 -v- Klinická farmakológia -O- Časť II -O- Kapitola 22 Lieky sa predpisujú 1 krát denne počas večere (syntéza cholesterolu je inhibovaná v noci, keď je tento proces najaktívnejší). Počiatočná dávka lovastatínu je 20 mg, potom sa v prípade potreby postupne zvyšuje na 80 mg alebo sa znižuje na 10 mg. Simvastatín sa predpisuje v dávke 5-40 mg, pravastatín - 10-20 mg, fluvastatín - 20-40 mg, atorvastatín - 10-40 mg. Lovastatín je pacientmi pomerne dobre tolerovaný. Niekedy môže spôsobiť dyspeptické poruchy, pri použití vo vyšších dávkach - zvýšenie aktivity transamináz. Toxický účinok lieku na svalové tkanivo (myalgia, zvýšenie obsahu kreatinínfosfokinázy) bol zistený u menej ako 0,2 % Vedľajšie účinky liekov znižujúcich lipidy sú uvedené v tabuľke. 22-6. Tabuľka 22-6. Vedľajšie účinky liekov na zníženie lipidov Hnačka, bolesť brucha Bolesť brucha, hnačka, anémia, leukopénia, eozinofília Sčervenanie tváre, závraty, strata chuti do jedla, dyspeptické poruchy, bolesť brucha, zvýšená aktivita pečeňových transamináz, zvýšený bilirubín, suchá koža, svrbenie Zvýšená aktivita pečeňových transamináz, nevoľnosť, vracanie, bolesť svalov, myopatia, Quinckeho edém Zvýšená aktivita pečeňových transamináz, bolesť brucha Vracanie, nevoľnosť, poruchy spánku, sinusitída, hyperestézia__ Kyselina nikotínová Kyselina nikotínová je tradičné činidlo znižujúce lipidy; hypolipidemický účinok sa prejavuje v dávkach prevyšujúcich jeho potrebu ako vitamínu. Látky znižujúce lipidy ♦ 481 Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky Kyselina nikotínová inhibuje syntézu VLDL v pečeni, čo následne znižuje tvorbu LDL. Užívanie lieku vedie k zníženiu hladiny TG (o 20-50%) a v menšej miere cholesterolu (o 10-25%) apoproteínu AI, ktorý je ich súčasťou. Liek sa predpisuje pri hyperlipoproteinémiách typu PA, IB a IV. pharma coca netica Kyselina nikotínová sa rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, príjem potravy neovplyvňuje jej vstrebávanie. V pečeni sa mení na farmakologicky aktívny metabolit nikotínamid a potom na inaktívny metylnikotínamid. Viac ako 88 % dávky kyseliny nikotínovej sa vylučuje obličkami. T sa rovná 45 min. V krvnej plazme sa kyselina nikotínová viaže na bielkoviny menej ako 20 %. V dávkach používaných ako činidlo znižujúce lipidy kyselina nikotínová podlieha biotransformácii v malom rozsahu a vylučuje sa obličkami prevažne nezmenená. Klírens kyseliny nikotínovej je narušený pri zlyhaní obličiek. U starších ľudí je zaznamenaná kumulácia lieku, ktorá môže byť sprevádzaná rozvojom arteriálnej hypertenzie. Indikácie a dávkovací režim Zvyčajne sa kyselina nikotínová predpisuje v dávkach 1,5-3 g / deň, menej často - až 6 g / deň. Aby sa predišlo nežiaducim účinkom spojeným s vazodilatačným účinkom, na ktorý vzniká tolerancia, odporúča sa začať liečbu 0,25 g 3-krát denne, potom v priebehu 3-4 týždňov zvýšiť dávku na terapeutickú. S prestávkou v užívaní lieku počas 1-2 dní sa citlivosť naň obnoví a proces postupného zvyšovania dávok sa začína odznova. Vazodilatačný účinok kyseliny nikotínovej je slabší pri užívaní po jedle, ako aj pri kombinácii s malými dávkami kyseliny acetylsalicylovej. 6 - Objednávka č.213. 482 -O* Klinická farmakológia ♦ Časť II -O* 22. kapitola Látky znižujúce lipidy ♦ 483 Dlhodobo pôsobiace prípravky kyseliny nikotínovej (napr. enduracin) sa ľahšie dávkujú a majú slabší vazodilatačný účinok. Bezpečnosť predĺžených foriem však nebola dostatočne preskúmaná. Vedľajšie účinky a kontraindikácie Okrem vedľajších účinkov uvedených v tabuľke. 22-6, kyselina nikotínová môže tiež spôsobiť zvýšenie kyseliny močovej v krvi (a exacerbáciu dny), ako aj gynekomastiu. Kontraindikácie - peptický vred žalúdka a dvanástnika v akútnom štádiu, dna (alebo asymptomatická hyperurikémia), ochorenie pečene, diabetes mellitus, tehotenstvo a dojčenie. lieková interakcia Kyselina nikotínová môže zosilniť účinok antihypertenzív, čo môže viesť k náhlemu prudkému poklesu krvného tlaku. Deriváty kyseliny vláknitej (fibráty) Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky Fibráty zvyšujú aktivitu lipoproteínovej lipázy, ktorá podporuje katabolizmus VLDL, znižujú syntézu LDL v pečeni a zvyšujú vylučovanie cholesterolu žlčou. V dôsledku prevládajúceho účinku na metabolizmus VLDL fibráty znižujú obsah triglyceridov v krvnej plazme (o 20 – 50 %); obsah cholesterolu a cholesterolu LDL klesá o 10-15% a HDL - mierne stúpa. Okrem toho sa pri liečbe fibrátmi zvyšuje fibrinolytická aktivita krvi, znižuje sa obsah fibrinogénu a agregácia krvných doštičiek. Neexistujú žiadne údaje o zvýšení miery prežitia pacientov s ischemickou chorobou srdca na pozadí dlhodobého užívania fibrátov, čo obmedzuje ich široké použitie v primárnej a sekundárnej prevencii ischemickej choroby srdca. farmakokinetika Gemfibrozil sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu; biologická dostupnosť je 97 % a nezávisí od príjmu potravy. Liečivo tvorí štyri metabolity. T rovná 1,5 hodine pri pravidelnom používaní. V plazme sa gemfibrozil neviaže na proteíny, vylučuje sa obličkami (70 %) vo forme konjugátov a metabolitov, ako aj nezmenený (2 %). Črevá vylúčili 6 % dávky. Pri renálnej insuficiencii a u starších pacientov sa môže kumulovať gemfibrozil. Pri zhoršenej funkcii pečene je biotransformácia gemfibrozilu obmedzená. Fenofibrát je proliečivo, ktoré sa v tkanivách premieňa na kyselinu finofibrovou. Ciprofibrát má najväčší T1/2 (podľa rôznych zdrojov 48-80-120 hodín). Stacionárna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 1 mesiaci pravidelného príjmu. Vylučuje sa hlavne obličkami vo forme glukuronidu. Bola zaznamenaná korelácia medzi koncentráciou ciprofibrátu v krvi a účinkom na zníženie lipidov. Pri renálnej insuficiencii a u starších ľudí T zvyšuje. Indikácie a dávkovací režim Fibráty sú liekmi voľby pri hypolipoproteinémii III. typu, ako aj pri IV. type s vysokým obsahom triglyceridov; s hypolipoproteinémiou typu PA a IV sa fibráty považujú za rezervu. Gemfibrozil sa predpisuje 600 mg 2-krát denne, bezafibrát - 200 mg 3-krát denne, fenofibrát - 200 mg 1-krát denne, ciprofibrát - 100 mg 1-krát denne. Vedľajšie účinky a kontraindikácie Fibráty sú vo všeobecnosti dobre tolerované (pozri tabuľky 22-6). Kontraindikácie - renálna a hepatálna insuficiencia, dojčenie. lieková interakcia Fibráty niekedy zosilňujú účinok nepriamych antikoagulancií, preto sa odporúča znížiť ich dávky na polovicu. 484 ♦ Klinická farmakológia ■♦ Časť II -f- Kapitola 22 Lieky na zníženie lipidov 485 £ Probucol Probucol je svojou chemickou štruktúrou podobný hydroxytoluénu, zlúčenine so silnými antioxidačnými vlastnosťami. Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky Probucol má účinok znižujúci lipidy tým, že aktivuje nereceptorové cesty na extrakciu LDL z krvi. Znižuje obsah celkového cholesterolu (o 10 %). Na rozdiel od iných liekov znižujúcich lipidy probukol znižuje obsah HDL (o F rm a coca netica Probukol sa mierne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť je len 2-8% a závisí od príjmu potravy. 95% dávky lieku sa viaže na krvné bielkoviny. T sa pohybuje od 12 do 500 hodín.Vylučuje sa hlavne žlčou (črevá) a čiastočne (2%) obličkami. V prípade porušenia funkcie pečene sa liek hromadí. Indikácie a dávkovací režim Probucol je indikovaný na hyperlipidémiu typu HA a PB. Liek sa predpisuje perorálne 0,5 g 2-krát denne počas alebo po jedle s obsahom rastlinných olejov. Po 1-1,5 mesiaci prijatia sa dávka zníži o 50% a pri dlhšom používaní o 80%. Vedľajšie účinky a kontraindikácie Probucol je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Vedľajšie účinky pozri tabuľku. 22-6. Okrem toho môže probukol predĺžiť interval Q-i>čo vedie k závažným komorovým arytmiám, preto je pri jeho použití potrebné starostlivé sledovanie EKG. Kontraindikácie - akútne obdobie infarktu myokardu, ventrikulárne arytmie, ako aj zvýšenie Q-Ton EKG na 15. hornej hranici normy. Kombinované užívanie liekov na zníženie lipidov Kombinovaná liečba hyperlipoproteinémie sa vykonáva na zvýšenie účinku na zníženie cholesterolu pri ťažkej hypercholesterolémii, ako aj na normalizáciu sprievodných porúch (zvýšenie obsahu TG a zníženie HDL cholesterolu). Typicky je kombinácia relatívne nízkych dávok dvoch liečiv s rôznym mechanizmom účinku nielen účinnejšia, ale aj lepšie tolerovaná ako užívanie vysokých dávok jedného liečiva. Rôzne kombinácie liekov znižujúcich lipidy sú uvedené v tabuľke. 22-7. Pri nedostatočnej účinnosti kombinácie dvoch liekov na zníženie lipidov v najťažších, refraktérnych prípadoch (napríklad s heterozygotnou hypercholesterolémiou) sa predpisuje kombinácia troch liekov. Pri užívaní viacerých liekov znižujúcich lipidy sa však výrazne zvyšuje aj riziko nežiaducich reakcií. Napríklad kombinácia statínov a fibrátov zvyšuje riziko vzniku myopatie a statínov a kyseliny nikotínovej - myopatie a poškodenia pečene. Koenzým a proces, na ktorom sa podieľa Tiamín pyrofosfát je koenzým, ktorý katalyzuje dekarboxylačnú reakciu cc-ketokyselín (aktívny nosič aldehydových skupín) Vitamínové a koenzýmové prípravky Ako viete, vitamíny sú organické látky s nízkou molekulovou hmotnosťou potrebné na zabezpečenie normálneho fungovania tela. Vitamínové prípravky sú rozdelené do nasledujúcich skupín. 1. Monokomponentný. Rozpustné vo vode. Rozpustný v tukoch. 2. Polykomponent. Komplexy vitamínov rozpustných vo vode. Komplexy vitamínov rozpustných v tukoch. Komplexy vitamínov rozpustných vo vode a v tukoch. Vitamínové prípravky obsahujúce makro- a / alebo mikroelementy. Komplexy vitamínov s makroživinami. Komplexy vitamínov s mikroelementmi. Komplexy vitamínov s makro- a mikroelementmi. Vitamínové prípravky s rastlinnými zložkami pôvodu. 3. Komplex vitamínov rozpustných vo vode a v tukoch so zložkami rastlinného pôvodu. 4. Komplex vitamínov rozpustných vo vode a v tukoch so stopovými prvkami a zložkami rastlinného pôvodu. 5. Fytoprípravky s vysokým obsahom vitamínov. Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky Vitamíny neslúžia ako plast ani zdroj energie, keďže sú to hotové koenzýmy alebo sa na ne premieňajú a zúčastňujú sa rôznych biochemických procesov (tabuľka 23-1). Riboflavín (B2) Kyselina nikotínová (B, PP) Kyselina pantoténová (B5) Pyridoxín (B 6) Kyselina listová (Vc) Kyanokobalamín (B | 2), kobamamid Kyselina askorbová (C) Pangamát vápenatý (B 5) retinol (A) tokoferoly (E) Jačmeň Qi Slot Flavínové koenzýmy (FAD, FMN), podieľajúce sa na bunkovom dýchaní, katalyzujú prenos elektrónov z NADH+ Nikotínové koenzýmy (NAD, NADP) - podieľajú sa na redoxných procesoch (nosiče elektrónov zo substrátu na 0 2) Koenzým acetyl-CoA sa podieľa na procesoch glykolýzy, syntézy TG, štiepenia a syntézy mastných kyselín (prenos acetylových skupín) Pyridoxal fosfát je prostetická skupina transamináz a iných enzýmov, ktoré katalyzujú reakcie zahŕňajúce a-aminokyseliny (nosič aminoskupín) Zahrnuté v pyruvátkarboxyláze (podieľa sa na tvorbe oxalacetátu) a inej karboxyláze Kyselina tetrahydrofolová sa podieľa na syntéze nukleových kyselín (nosič metylových, formylových skupín) Kobamidové enzýmy sa podieľajú na syntéze deoxyribózy, tymínových nukleotidov a iných nukleotidov (nosičov alkylových skupín) Podieľa sa na hydroxylačných reakciách, katalyzuje redoxné procesy, urýchľuje syntézu DNA, prokolagénu Podieľa sa na transmetylačnej reakcii, darca metylových skupín, zvyšuje absorpciu kyslíka tkanivami Transretinal zabezpečuje excitáciu sietnicových tyčiniek. Má priaznivý vplyv na rast epitelových buniek Blokujú účasť 0 2 na oxidácii polynenasýtených mastných kyselín, prispievajú k akumulácii vitamínu A, podieľajú sa na fosforylačných procesoch Protetická skupina dihydrolipoyltransacetylázy (lipoamid) sa podieľa na premene pyruvátu na acetyl-CoA a CO, 488 ♦ Klinická farmakológia ♦ Časť II ♦ Kapitola 23 Koniec tabuľky. 23-1 Vitamíny. Znamená, že aktivuje a opravuje... -0> 489 Koniec tabuľky. 23-2 karnitín Esenciálne fosfolipidy Metionín, cysteín, cholín Podieľa sa na prenose zvyškov mastných kyselín cez vnútorné skorá mitochondriálna membrána na zahrnutie do procesu sy vytvorený energie ________ Esenciálne lipidy, ako je fosfotidylinozitol, fyti do štruktúry bunkových membrán vstupujú nové kyseliny, mi tochondria a t kanáriky mozgu ______________________ _____ Aktívna forma metionínu je donorom metylových skupín, nevyhnutné pre syntézu aminokyselín _____________ železo fosfor Jódový horčík Vitamíny B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 majú dominantný vplyv na metabolizmus bielkovín; pre metabolizmus uhľohydrátov - vitamíny B p B, C, B 5, A a kyselina lipoová; pre metabolizmus lipidov - vitamíny B 6, B PP, B 5, cholín, karnitín a kyselina lipoová. Vitamíny potrebuje ľudský organizmus v relatívne malom množstve. Do tela sa dostávajú hlavne s jedlom; endogénna syntéza niektorých vitamínov črevnou mikroflórou nepokrýva potreby organizmu pre ne (tabuľka 23-2). Tabuľka 23-2. Denná potreba vitamínov, makro- a mikroprvkov te„™,.„„ tt „„ „ a „ Dospelí a deti Počas tehotenstva Vitamín Deti do 4 rokov F. v Komu Nad 4 roky tehotenstva a laktácie 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamín A 2 500 IU 5 000 IU 8000 ME Vitamín D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Vitamín E 10 IU 30 IU 30 ME Vitamín C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamín Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamín B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamín B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamín B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Kyselina listová 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Kyselina nikotínová 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Kyselina pantoténová 5 mg 10 mg 10 mg^___ Biotín 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Vápnik 0,8 g 1 g _JbLL--- Indikácie a dávkovací režim Pri nedostatočnom zabezpečení tela vitamínmi sa vyvíjajú špecifické patologické stavy - hypo- a beriberi (tabuľka 23-3). Tabuľka 23-3. Dôvody rozvoja hypo- a avitaminózy

Simvastatín je polosyntetický analóg lovastatínu, ktorý sa získava modifikáciou jednej z aktívnych chemických skupín jeho molekuly. Podobne ako lovastatín, simvastatín je lipofilný laktónový prekurzor, ktorý sa metabolizuje na aktívne liečivo v pečeni. Účinnosť simvastatínu v sekundárnej prevencii koronárnej choroby srdca bola skúmaná v známej škandinávskej štúdii (4S), do ktorej bolo zaradených 4444 pacientov. Polovica z nich dostávala simvastatín 5,5 roka a druhá polovica dostávala placebo. Hlavným výsledkom štúdie bolo zníženie koronárnej mortality o 42 % a zníženie celkovej mortality o 30 %.

Pravastatín je svojou chemickou štruktúrou veľmi podobný lovastatínu a simvastatínu, nejde však o proliečivo, ale o aktívne farmakologické liečivo. Okrem toho je pravastatín hydrofilná zlúčenina, a preto by sa mal užívať nalačno. Účinnosť pravastatínu v primárnej prevencii ischemickej choroby srdca bola preukázaná výsledkami Western Scottish Study (WOSCOPS), do ktorej bolo zaradených 6 595 ľudí vo veku 45 – 64 rokov s hypercholesterolémiou. Liečba pravastatínom v dávke 40 mg denne počas 5 rokov viedla k 20 % zníženiu hladín cholesterolu, 26 % zníženiu LDL-C a 31 % zníženiu relatívneho rizika vzniku ochorenia koronárnych artérií v porovnaní so skupinou s placebom.

Fluvastatín, na rozdiel od vyššie uvedených liekov, nie je derivátom metabolitov húb. Získava sa synteticky. Základom molekuly fluvastatínu je indolový kruh. Biologická dostupnosť fluvastatínu nezávisí od príjmu potravy. Fluvastatín má výrazný účinok na zníženie cholesterolu, ktorý je však o niečo horší ako účinok iných statínov.

Syntetický liek cerivastatín bol málo študovaný a klinicky sa veľmi nepoužíval.

Nový inhibítor HMG-CoA reduktázy atorvastatín sa získava, podobne ako známejšie lieky tejto série lovastatín, simvastatín a pravastatín, z metabolitov húb. Má o niečo výraznejší účinok na hladiny lipidov v plazme ako iné statíny.

Skupinu statínov teda predstavuje množstvo liečiv, ktoré sa získavajú jednak z odpadových produktov plesňovej flóry, jednak synteticky. Niektoré liečivá v tejto skupine sú proliečivá, zatiaľ čo iné sú aktívne farmakologické zlúčeniny. Napriek niektorým rozdielom je účinok všetkých statínov na zníženie lipidov v odporúčaných dávkach približne rovnaký. Antiaterogénny účinok statínov bol dokázaný v koronárnych angiograficky kontrolovaných štúdiách. Schopnosť statínov predchádzať rozvoju ischemickej choroby srdca, znižovať riziko jej komplikácií a zvyšovať prežívanie pacientov bola presvedčivo preukázaná v štúdiách realizovaných na vysokej vedeckej úrovni. Najcennejšie sú lieky, ktorých účinnosť a bezpečnosť bola potvrdená dlhoročnou klinickou praxou.

Sekvestranty žlčových kyselín

Sekvestranty žlčových kyselín (alebo sorbenty) cholestyramín a kolestipol sa používajú na liečbu HLP už viac ako 30 rokov a sú to aniónomeničové živice (polyméry), ktoré sú nerozpustné vo vode a nevstrebávajú sa v čreve. Hlavným mechanizmom účinku FFA je väzba cholesterolu a žlčových kyselín, ktoré sa syntetizujú z cholesterolu v pečeni. Asi 97 % žlčových kyselín sa reabsorbuje z črevného lúmenu a cez systém portálnej žily sa dostáva do pečene a potom sa opäť vylučuje žlčou. Tento proces sa nazýva enterohepatálna cirkulácia. FFA „rozbíjajú“ enterohepatálny obeh, čo vedie k ďalšej tvorbe žlčových kyselín a k odbúravaniu cholesterolu v pečeni. Dôsledkom toho je kompenzačné zvýšenie aktivity V/E receptorov, ktoré zachytávajú LDL, a zníženie hladiny cholesterolu v krvi. Pri terapii FFA sa hladina celkového cholesterolu zníži o 10-15% a LDL cholesterolu - o 15-20%. Zároveň dochádza k miernemu (3-5 %) zvýšeniu hladiny HDL cholesterolu. Obsah TG sa buď nemení, alebo sa zvyšuje, čo sa vysvetľuje kompenzačným zvýšením syntézy VLDL. To si vyžaduje veľkú opatrnosť pri predpisovaní cholestyramínu a kolestipolu pacientom so súčasnou hypertriglyceridémiou. Ideálnymi kandidátmi na liečbu FFA sú pacienti s „čistou“ hypercholesterolémiou, teda HLP typu IIa, ktorá sa vyskytuje zriedkavo (asi u 10 % pacientov s HLP). Stredná hypertriglyceridémia (TG>200 mg/dl) je relatívna a ťažká (TG>400 mg/dl) je absolútnou kontraindikáciou ich použitia.

FFA sa neabsorbujú v čreve, a preto nespôsobujú systémové toxické účinky. To umožňuje ich predpisovanie malým pacientom, deťom a tehotným ženám. V dôsledku absorpcie žlčových kyselín a tráviacich enzýmov môžu FFA spôsobiť vedľajšie účinky, ako je zápcha, plynatosť, ťažkosti v epigastrickej oblasti. Gastrointestinálny diskomfort je hlavným faktorom obmedzujúcim príjem FFA vo vysokých dávkach.

Cholestyramín a colestipol sú dostupné ako granule balené vo vrecúškach s hmotnosťou 4 a 5 g. Účinnosť a znášanlivosť liekov v týchto (a ich násobkoch) dávkach je rovnaká. Obsah vrecka sa rozpustí v pohári vody alebo ovocnej šťavy a užíva sa s jedlom. Počiatočná dávka cholestyramínu je 4 g a colestipolu je 5 g užívaných dvakrát denne. Pri nedostatočnej účinnosti sa zvyšuje dávkovanie liekov, čím sa zvyšuje frekvencia podávania až trikrát denne. Dávka cholestyramínu spravidla nepresahuje 24 g (colestipol - 30 g) denne z dôvodu výskytu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

FFA znižujú absorpciu digoxínu, nepriamych antikoagulancií, tiazidových diuretík, betablokátorov a mnohých ďalších liečiv, najmä inhibítorov HMC-CoA reduktázy (lovastatín, simvastatín a iné). Preto sa tieto lieky predpisujú 1 hodinu pred užitím alebo 4 hodiny po užití FFA. Pri liečbe FFA sa znižuje vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch: A, D, E, K, ale potreba ich dodatočného príjmu väčšinou nevzniká.

Problémy spojené so zlou znášanlivosťou FFA boli preukázané nielen v klinickej praxi, ale aj vo výsledkoch rozsiahlych, multicentrických, dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdií. Najvýznamnejšou z nich bola štúdia Lipid Clinics Primary Prevention of IHD (LRC), ktorá sa začala v polovici 70. rokov a skončila v polovici 80. rokov. Zahŕňalo 3806 mužov vo veku 35-59 rokov s hypercholesterolémiou (CS>265 mg/dl). Na pozadí relatívne miernej diéty na zníženie lipidov (príjem cholesterolu nie viac ako 400 mg denne, pomer polynenasýtených tukov k nasýteným tukom 0,8) pacienti dostávali cholestyramín (hlavná skupina) alebo placebo (kontrolná skupina) počas 7,5 rokov. Plánovalo sa predpísať cholestyramín v dávke 24 g denne, čo malo znížiť hladinu celkového cholesterolu asi o 28 %. Avšak vzhľadom na vysokú frekvenciu nežiaducich účinkov bola skutočná dávka cholestyramínu v priemere len 14 g denne.

V kontrolnej skupine sa hladina celkového cholesterolu znížila v priemere o 5 %, LDL cholesterolu o 8 % av hlavnej skupine o 13 % a 20 %. Liečba cholestyramínom pri dodržiavaní diéty na zníženie lipidov teda viedla k ďalšiemu zníženiu celkového cholesterolu len o 8 % a LDL cholesterolu o 12 %. Napriek tomu bol v hlavnej skupine pacientov konštatovaný štatisticky významný pokles incidencie infarktu myokardu a mortality na ischemickú chorobu srdca o 19 %. Avšak v podskupine pacientov (32 %), u ktorých bol hypolipidemický účinok cholestyramínu maximálny a prejavil sa v poklese LDL-C o viac ako 25 %, úmrtnosť na ochorenie koronárnych artérií a výskyt non- fatálny infarkt myokardu veľmi výrazne klesol – o 64 %.

LRC - CPPT bola klasická štúdia, ktorá ako prvá podporila lipidovú hypotézu aterogenézy. Umožnil nám dospieť k niekoľkým dôležitým záverom, najmä k tomu, že zníženie hladiny cholesterolu o 1 % znamená zníženie rizika koronárnych katastrof o 2 – 3 %. Ukázalo sa tiež, že skutočné zníženie koronárneho rizika možno dosiahnuť len veľmi výrazným znížením hladiny celkového cholesterolu a LDL cholesterolu. Jedným z výsledkov štúdie bol záver, že FFA dokáže vyriešiť problém prevencie ischemickej choroby srdca len u malej časti pacientov. Kvôli zlej tolerancii sa lieky tohto radu v súčasnosti predpisujú zriedkavo a zvyčajne nie v monoterapii, ale v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi lipidy, najmä so statínmi a kyselinou nikotínovou.

Kyselina nikotínová (NA)

Podobne ako sekvestranty žlčových kyselín je NK tradičným liekom na znižovanie lipidov a používa sa približne 35 rokov. Spája ich aj vysoká frekvencia vedľajších účinkov. NK patrí medzi vitamíny skupiny B. Hypolipidemický účinok NK sa prejavuje v dávkach, ktoré výrazne prevyšujú jeho potrebu ako vitamínu. V blízkosti NC nemá nikotínamid hypolipidemický účinok. Mechanizmus účinku NK spočíva v inhibícii syntézy VLDL v pečeni, ako aj v znížení uvoľňovania voľných mastných kyselín z adipocytov, z ktorých sa VLDL syntetizujú. V dôsledku toho dochádza k sekundárnemu poklesu tvorby LDL. Najvýraznejší vplyv má NC na obsah TG, ktorý klesá o 20-50%. Pokles hladiny cholesterolu nie je taký výrazný (10-25%).

Podstatnou vlastnosťou NC je jej schopnosť zvýšiť hladinu HDL cholesterolu o 15-30%, čo súvisí s poklesom katabolizmu HDL a hlavného apoproteínu, ktorý je ich súčasťou – apo A-I. Priaznivý vplyv NK na hlavné ukazovatele lipidového spektra umožňuje jeho použitie pri typoch HLP IIa, IIc a IV.

Zvyčajný rozsah terapeutických dávok pre NC je 1,5 až 3 g. Niekedy sa používajú vyššie dávky (do 6 g denne). Stanoveniu NC v terapeutických dávkach však bráni jej vazodilatačný účinok, ktorý sa prejavuje sčervenaním tváre, bolesťami hlavy, svrbením a tachykardiou. Postupom času sa pri systematickom užívaní vazodilatačný účinok NK znižuje (aj keď nie úplne) – vzniká naň tolerancia. Preto je potrebné začať liečbu NC užívaním malých, zjavne neúčinných dávok, čakať na vývoj tolerancie a potom postupne zvyšovať dávku. Odporúčaná úvodná dávka NK je 0,25 g 3-krát denne. Zvyčajne to trvá 3-4 týždne. dosiahnuť terapeutickú úroveň. V prípade, že pacient preruší príjem NK na 1-2 dni, obnoví sa citlivosť arteriolárnych receptorov na liečivo a proces postupného zvyšovania dávok je potrebné začať odznova. Vazodilatačný účinok NK sa znižuje pri užívaní s jedlom a tiež v kombinácii s malými dávkami aspirínu, čo sa v praxi odporúča.

Treba mať na pamäti, že užívanie NC môže zosilniť účinok antihypertenzív a viesť k náhlemu prudkému poklesu krvného tlaku u pacientov s arteriálnou hypertenziou. NC často spôsobuje gastrointestinálne poruchy, ako je nevoľnosť, plynatosť a hnačka. Bohužiaľ, NK nie je zbavený množstva závažných toxických účinkov. Jeho užívanie môže viesť k exacerbácii peptického vredu, zvýšeniu hladiny kyseliny močovej a exacerbácii dny, hyperglykémii a toxickému poškodeniu pečene. Preto je NK kontraindikovaná u pacientov so žalúdočnými a dvanástnikovými vredmi, u pacientov s dnou alebo asymptomatickou ťažkou hyperurikémiou a ochoreniami pečene.

Dôležitou kontraindikáciou pre vymenovanie NC je diabetes mellitus, pretože NC má hyperglykemický účinok. Hepatitída v terapii NK je zriedkavá, zvyčajne charakterizovaná benígnym priebehom a spravidla úplne reverzibilná po vysadení lieku. Možnosť ich vývoja si však vyžaduje starostlivé sledovanie hladiny transamináz. Táto kontrola je potrebná pred začatím liečby, každých 12 týždňov. počas prvého roka liečby a potom o niečo menej často.

Okrem bežného kryštalického NK sú známe aj jeho dlhodobo pôsobiace prípravky, napríklad enduracin. Ich výhodou je ľahké dávkovanie a menšia závažnosť vedľajších účinkov spojených s vazodilatačnými vlastnosťami NK. Bezpečnosť predĺžených foriem NC pri dlhodobom užívaní však nebola dostatočne preskúmaná. Predpokladá sa, že pravdepodobnejšie spôsobia poškodenie pečene ako kryštalický NK. Preto retardované formy NDT nie sú schválené na použitie v USA.

Účinnosť NC v sekundárnej prevencii ICHS bola skúmaná v jednej z najznámejších skorých dlhodobých randomizovaných kontrolovaných štúdií – Coronary Drug Project, ktorá sa skončila v roku 1975. Viac ako 1000 pacientov dostávalo NC v dávke 3 g denne počas 5 rokov . Terapia NC bola sprevádzaná poklesom hladín cholesterolu o 10 %, TG o 26 % a viedla k štatisticky významnému poklesu výskytu nefatálneho infarktu myokardu o 27 % v porovnaní so skupinou s placebom. Nedošlo však k významnému zníženiu celkovej a koronárnej mortality. Až pri opätovnom vyšetrení pacientov, vykonanom 15 rokov po ukončení tejto štúdie, sa ukázalo, že v skupine osôb užívajúcich NC bola registrovaná nižšia úmrtnosť.

NK je teda účinným liekom na znižovanie lipidov, ktorého širokému použitiu bráni vysoký výskyt symptomatických nežiaducich účinkov, riziko organotoxických účinkov (najmä hepatotoxicity) a potreba starostlivého laboratórneho monitorovania hladín transamináz.

Deriváty kyseliny vláknitej

Predchodcom tejto skupiny liekov je klofibrát, ktorý bol široko používaný na prevenciu a liečbu aterosklerózy v 60-70 rokoch. Následne, keď sa prejavili jeho nedostatky, bol prakticky nahradený inými fibrátmi – gemfibrozilom, bezafibrátom, ciprofibrátom a fenofibrátom (tab. 11). Mechanizmus účinku fibrátov je pomerne zložitý a nie je úplne objasnený. Zvyšujú katabolizmus VLDL zvýšením aktivity lipoproteínovej lipázy. Existuje tiež inhibícia syntézy LDL a zvýšené vylučovanie cholesterolu žlčou. Okrem toho fibráty znižujú hladinu voľných mastných kyselín v krvnej plazme. Vzhľadom na prevládajúci účinok fibrátov na metabolizmus VLDL je ich hlavným účinkom zníženie hladiny triglyceridov (o 20-50 %). Hladina cholesterolu a LDL cholesterolu sa zníži o 10-15%, obsah HDL cholesterolu sa mierne zvýši.

Tabuľka 11. Názvy a dávky fibrátov

Okrem toho, že fibráty ovplyvňujú hladinu LP, menia svoje kvalitatívne zloženie. Ukázalo sa, že gemfibrozil a bezafibrát znižujú koncentráciu „malých hustých“ LDL, čím znižujú aterogenitu tejto triedy liekov. Klinický význam tohto účinku však nebol objasnený. Okrem toho počas liečby fibrátmi dochádza k zvýšeniu antikoagulačnej a fibrinolytickej aktivity, najmä k zníženiu hladiny cirkulujúceho fibrinogénu, ako aj k agregácii krvných doštičiek. Význam týchto potenciálne priaznivých účinkov tiež nebol stanovený.

Fibráty sú liekmi voľby u pacientov so zriedkavou HLP typu III, ako aj HLP typu IV s vysokou hladinou TT. Pri typoch HLP IIa a IIc sa považujú za rezervnú skupinu liekov. Fibráty sú vo všeobecnosti dobre tolerované. Najvýraznejším vedľajším účinkom klofibrátu je zvýšenie litogenity žlče a zvýšenie výskytu žlčníkových kameňov, v súvislosti s ktorými sa prakticky prestal používať. Zvýšené riziko ochorenia žlčových kameňov počas liečby gemfibrozilom, bezafibrátom, ciprofibrátom a fenofibrátom nebolo dokázané, túto možnosť však nemožno vylúčiť. V zriedkavých prípadoch spôsobujú fibráty myopatiu, najmä v kombinácii so statínmi. Môže dôjsť aj k zosilneniu účinku nepriamych antikoagulancií, a preto sa odporúča znížiť ich dávkovanie na polovicu. Zo symptomatických nežiaducich účinkov si zaslúžia zmienku nauzea, anorexia, pocit ťažoby v epigastrickej oblasti, ktoré sa vyskytujú u 5 – 10 % pacientov.

Jedným z faktorov, ktoré bránia širokému využívaniu fibrátov na primárnu a sekundárnu prevenciu ischemickej choroby srdca, je nekonzistentnosť údajov o ich účinku na dlhodobú prognózu. Prvé informácie o použití fibrátov na primárnu prevenciu ochorenia koronárnych artérií boli získané v roku 1978 po dokončení kolaboratívnej štúdie WHO. Zahŕňalo 10 000 mužov s hypercholesterolémiou vo veku 30 až 59 rokov. Polovica z nich dostávala klofibrát 1600 mg denne po 5,3 g a polovica dostávala placebo. Liečba klofibrátom bola sprevádzaná poklesom hladiny celkového cholesterolu o 9% a výskytom ischemickej choroby srdca - o 20%. V dôsledku výrazného nárastu nekoronárnych úmrtí sa však celková úmrtnosť v hlavnej skupine zvýšila o 47 %, čo sa stalo všeobecne známym a viedlo k zákazu tejto drogy v mnohých krajinách. Teraz sa však verí, že tento výsledok bol výsledkom metodologických nesprávnych výpočtov pri plánovaní štúdie a analýze získaných údajov.

Vplyv dlhodobej terapie klofibrátom v rámci programu sekundárnej prevencie ischemickej choroby srdca bol hodnotený v známej štúdii Coronary Drug Project, ktorej výsledky boli publikované v roku 1975. Klofibrát v dávke 1800 mg per deň počas 5 rokov dostávalo 1103 pacientov, ktorí mali infarkt myokardu. Hladina celkového cholesterolu klesla o 6% a TG - o 22%. Zaznamenalo sa 9 % zníženie výskytu recidivujúceho infarktu myokardu a mortality na ICHS, tieto zmeny však neboli štatisticky významné. Celková úmrtnosť sa výrazne nezmenila.

Ďalší pokus o štúdium účinnosti fibrátov v dlhodobej terapii sa uskutočnil v Helsinskej štúdii, ktorej výsledky boli publikované v roku 1987. Zahŕňala asi 4000 mužov s hypercholesterolémiou vo veku 40 až 55 rokov. 5-ročná terapia gemfibrozilom v dávke 1200 mg denne viedla k zníženiu celkového cholesterolu o 10 %, LDL cholesterolu o 11 %, zvýšeniu HDL cholesterolu o 11 % a zníženiu TG o 35 %. Hlavným výsledkom štúdie bolo zníženie úmrtnosti na ICHS o 26 %, ale celková úmrtnosť sa neznížila v dôsledku zvýšenia nekardiálnej úmrtnosti. Následná analýza odhalila podskupinu jedincov s najvyšším rizikom ochorenia koronárnych artérií, u ktorých bola liečba gemfibrozilom najúčinnejšia. Išlo o jedincov s hladinou TG vyššou ako 200 mg/dl a s pomerom LDL-C k HDL-C vyšším ako 5. U takýchto pacientov sa výskyt komplikácií IHD počas liečby znížil o 71 %.

V súčasnosti teda neexistujú údaje, ktoré by umožňovali konštatovať, že dlhodobá liečba fibrátmi vedie k zvýšeniu miery prežívania pacientov s ischemickou chorobou srdca (s výnimkou selektívnej skupiny pacientov) alebo pacientov so zvýšeným riziko jeho rozvoja.

Probucol

Probucol je liek podobný štruktúre ako hydroxytoluén, zlúčenina so silnými antioxidačnými vlastnosťami. V skutočnosti je hypolipidemický účinok probukolu veľmi mierny a je charakterizovaný znížením hladiny celkového cholesterolu o 10 % a znížením HDL cholesterolu o 5 – 15 %. Je zaujímavé, že na rozdiel od iných liekov znižujúcich lipidy probukol nezvyšuje, ale znižuje hladinu HDL-C. Účinok probukolu na zníženie lipidov je spôsobený aktiváciou nereceptorových dráh na extrakciu LDL z krvi. Predpokladá sa, že probukol má silné antioxidačné vlastnosti a zabraňuje oxidácii LDL.

Účinnosť probukolu bola študovaná najmä na experimentálnych modeloch aterosklerózy. Konkrétne sa ukázalo, že u králikov Watanabe, ktorí sú modelom familiárnej hypercholesterolémie v dôsledku absencie B/E receptorov, probukol spôsobuje regresiu aterosklerotických plakov. Účinnosť probukolu u ľudí nebola preukázaná, najmä neboli preukázané jeho antioxidačné vlastnosti. Vplyv dlhodobej liečby týmto liekom na výskyt ochorenia koronárnych artérií a frekvenciu jeho komplikácií sa neskúmal.

Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy sú vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu. Probucol spôsobuje predĺženie trvania QT intervalu, čo môže viesť k závažným ventrikulárnym arytmiám.

Preto pacienti užívajúci tento liek vyžadujú starostlivé sledovanie EKG. Liek sa má užívať nalačno, pretože je lipofilný a mastné jedlá zvyšujú jeho vstrebávanie. Probucol sa predpisuje 500 mg 2-krát denne.

Kombinovaná lieková terapia pre HLP

Kombinácia liekov znižujúcich lipidy sa používa na zvýšenie účinku na zníženie cholesterolu u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou, ako aj na normalizáciu sprievodných porúch lipidov - zvýšených hladín TG a nízkych hladín HDL cholesterolu. Typicky je kombinácia relatívne nízkych dávok dvoch liečiv s rôznym mechanizmom účinku nielen účinnejšia, ale aj lepšie tolerovaná ako užívanie vysokých dávok jedného liečiva. Kombinovaná liečba môže neutralizovať potenciálne nepriaznivé účinky monoterapie niektorými liekmi na parametre lipidového profilu. Napríklad u pacientov s HLP typu II môžu fibráty normalizáciou hladiny TG a HDL cholesterolu zvýšiť obsah LDL. Ak sa v tejto situácii kombinujú fibráty s kyselinou nikotínovou alebo so statínmi, tento nežiaduci účinok sa nevyskytuje. Klasická kombinácia kyseliny nikotínovej s anexovými živicami je veľmi účinná, ale podobne ako monoterapia týmito liekmi sa vyznačuje pomerne vysokou frekvenciou vedľajších účinkov. V súčasnosti sa u pacientov s HLP typu IIa najčastejšie používa kombinácia statínov s anexovými živicami alebo s kyselinou nikotínovou a u pacientov s HLP typu IIb sa používajú statíny s kyselinou nikotínovou alebo fibráty (tab. 12).

Tabuľka 12. Kombinácie liekov znižujúcich lipidy

Schopnosť kombinovanej terapie na zníženie lipidov zabrániť progresii aterosklerózy koronárnej artérie bola špecificky študovaná v mnohých štúdiách so sériovou koronárnou angiografickou kontrolou. Štúdia familiárnej liečby aterosklerózy (FATS) zahŕňala 120 mužov s hypercholesterolémiou, zvýšeným apoproteínom B, pozitívnou rodinnou anamnézou a stenózou 1-3 koronárnych artérií dokumentovanou koronárnou angiografiou. Pacienti dostávali 2,5 roka sekvestrant žlčových kyselín colestipol 30 g denne v kombinácii s lovastatínom (40 – 80 mg denne) alebo kyselinou nikotínovou (4 – 6 g denne). Liečba lovastatínom a kolestipolom viedla u väčšiny pacientov k zníženiu celkového cholesterolu o 34 % a LDL cholesterolu o 46 % a k prevencii progresie a regresie stenóznych zmien na koronárnych artériách. O niečo menej výrazný hypolipidemický a angioprotektívny účinok sa pozoroval pri užívaní kolestipolu v kombinácii s kyselinou nikotínovou. V skupine pacientov užívajúcich placebo došlo k progresii aterosklerotických zmien u 90 % pacientov.

Pri nedostatočnej účinnosti kombinácie dvoch liekov znižujúcich lipidy v najťažších, refraktérnych prípadoch je potrebné siahnuť po kombinácii troch liekov, napríklad statínov so sekvestrantmi žlčových kyselín a kyselinou nikotínovou. Takáto taktika môže zabezpečiť úspech napríklad u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.

Treba mať na pamäti, že pri použití kombinácií liekov znižujúcich lipidy sa výrazne zvyšuje riziko toxických nežiaducich reakcií, čo si vyžaduje primerané opatrenia. Liečba statínmi v kombinácii s fibrátmi je spojená s rizikom rozvoja myopatie a kombinované užívanie statínov a kyseliny nikotínovej je spojené so zvýšeným rizikom myopatie a poškodenia pečene. Preto takéto kombinácie liekov znižujúcich lipidy vyžadujú pomerne časté monitorovanie hladiny transamináz aj kreatínfosfokinázy.

Nemedikamentózna terapia HLP

V špeciálnych prípadoch možno v liečbe HLP využiť chirurgické metódy, plazmaferézu a v budúcnosti sa rozvíjajú metódy genetického inžinierstva.

V roku 1965 bola na liečbu hypercholesterolémie navrhnutá čiastočná ileo-bypassová operácia. Spočíva vo vypnutí väčšiny ilea s umiestnením anastomózy medzi jeho proximálny koniec a počiatočnú časť hrubého čreva. Zároveň obsah tenkého čreva obchádza oblasti, kde dochádza k reabsorpcii žlčových solí a ich vylučovanie sa niekoľkonásobne zvyšuje. V dôsledku toho dochádza k výraznému poklesu hladiny cholesterolu a LDL cholesterolu (až o 40 %), ktorý je svojou závažnosťou porovnateľný s tým, ktorý nastáva pri užívaní cholestyramínu 32 g denne. Po operácii sa niekedy objaví silná hnačka, ktorá sa úspešne lieči cholestyramínom. Pacienti vyžadujú celoživotné injekcie vitamínu B12 v dávke 1000 mikrogramov raz za tri mesiace.

V minulosti sa parciálny ileo-bypass považoval za vážnu alternatívu farmakologickej liečby u pacientov s ťažkými, refraktérnymi variantmi HLP. V roku 1980 bola spustená a v roku 1990 bola ukončená špeciálna štúdia - Program chirurgickej kontroly HLP (POSCH), do ktorej bolo zaradených 838 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí mali infarkt myokardu. Podľa 10-ročného sledovania a periodicky opakovaných koronarografických štúdií v skupine pacientov, ktorí podstúpili operáciu, došlo k poklesu hladiny cholesterolu o 23 %, poklesu incidencie recidivujúceho infarktu myokardu a frekvencie koronárnej smrti o 23 %. 35 % a spomalenie progresie koronárnej aterosklerózy v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine, ktorí dostávali konvenčnú liečbu. V súčasnosti, s doplnením terapeutického arzenálu hypolipidemík o skupinu statínov, parciálny ileo-shunting prakticky stratil svoj význam.

Radikálna liečba pacientov s extrémne zriedkavou homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je transplantácia pečene. Vzhľadom na to, že darcovská pečeň obsahuje normálne množstvo V/E receptorov, ktoré zachytávajú cholesterol z krvi, jeho hladina niekoľko dní po operácii klesá na normálnu úroveň. Prvá úspešná transplantácia pečene pre familiárnu hypercholesterolémiu bola vykonaná v roku 1984 u 7-ročného dievčaťa. Potom je popísaných niekoľko ďalších úspešných prípadov tohto zásahu.

Na liečbu pacientov s homozygotnou a heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, rezistentných na diétnu terapiu a lieky znižujúce lipidy, sa používa LDL aferéza. Podstata metódy spočíva v extrakcii liečiv s obsahom apo-B z krvi pomocou mimotelovej väzby s imunosorbentmi alebo dextráncelulózou. Bezprostredne po tomto zákroku sa hladina LDL cholesterolu zníži o 70-80%. Efekt zákroku je dočasný, a preto sú potrebné pravidelné celoživotné opakované sedenia v intervaloch 2 týždne – 1 mesiac. Vzhľadom na zložitosť a vysokú cenu tohto spôsobu liečby je možné ho použiť vo veľmi obmedzenom okruhu pacientov.