Disfunzione riproduttiva negli uomini. Tali problemi includono

La popolazione di molti paesi sviluppati deve affrontare il grave problema dell'infertilità maschile e femminile. Il 15% delle coppie sposate nel nostro paese ha una violazione funzione riproduttiva. Alcuni calcoli statistici dicono che la percentuale di tali famiglie è ancora più alta. Nel 60% dei casi, la ragione di ciò è l'infertilità femminile e nel 40% dei casi l'infertilità maschile.

Cause dei disturbi riproduttivi maschili

Disturbo secretorio (parenchimale)., in cui la produzione di sperma è compromessa nei tubuli seminiferi dei testicoli, che si manifesta in aspermia (non ci sono cellule di spermatogenesi nell'eiaculato, così come direttamente spermatozoi), azoospermia (non ci sono spermatozoi, ma sono presenti cellule di spermatogenesi) , oligozoospermia (la struttura e la mobilità degli spermatozoi sono cambiate).

1. disfunzione testicolare.
2. Disturbo ormonale. L'ipogonadismo ipogonadotropo è una carenza di ormoni ipofisari, cioè luteinizzanti e follicolo-stimolanti, coinvolti nella formazione degli spermatozoi e del testosterone.
3. Disturbo autoimmune. Le proprie cellule immunitarie producono anticorpi contro gli spermatozoi, distruggendoli così.

disturbo escretore. Violazione della pervietà (ostruzione, otturazione) del dotto deferente, a seguito della quale viene disturbata l'uscita dei componenti dello sperma nell'uretra attraverso il tratto genitale. Può essere permanente o temporanea, unilaterale o bilaterale. La composizione dello sperma comprende gli spermatozoi, il segreto della ghiandola prostatica e il segreto delle vescicole seminali.

Violazione mista. Escretore-infiammatorio o escretore-tossico. Si verifica a causa del danno indiretto all'epitelio spermatogenico da parte delle tossine, del metabolismo alterato e della sintesi degli ormoni sessuali, nonché dell'effetto dannoso diretto delle tossine batteriche e del pus sullo sperma, che porta a un deterioramento delle sue caratteristiche biochimiche.

Altri motivi:

• Sexy. Disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione.
• Psicologico. Aneiaculazione (mancanza di eiaculazione).
• Neurologico (a causa di danni midollo spinale).

Cause di violazioni della funzione riproduttiva femminile

• Ormonale
• Tumori dei testicoli (cistoma)
• Conseguenze dei processi infiammatori nella piccola pelvi. Questi includono la formazione di aderenze, fattore tubarico-peritoneale o, in altre parole, ostruzione tube di Falloppio.
• endometriosi
• Tumori dell'utero (miomi)

Trattamento dell'infertilità femminile

Sulla base dei risultati dei test, il medico prescrive alcuni metodi per trattare l'infertilità. Di solito, le forze principali sono finalizzate alla corretta diagnosi delle cause dell'infertilità.

Nel caso della patologia endocrina, il trattamento consiste nella normalizzazione sfondo ormonale, così come nell'uso di farmaci stimolanti le ovaie.

Con l'ostruzione dei tubi, la laparoscopia è inclusa nel trattamento.

L'endometriosi viene trattata anche con laparoscopia.

I difetti nello sviluppo dell'utero vengono eliminati utilizzando le possibilità della chirurgia ricostruttiva.

La causa immunologica dell'infertilità viene eliminata dall'inseminazione artificiale con lo sperma del marito.

È molto difficile trattare l'infertilità se le cause non possono essere identificate con precisione. Di norma, in questa forma di realizzazione vengono utilizzate le tecnologie ECO: inseminazione artificiale.

Trattamento infertilità maschile

Se un uomo ha infertilità, che è di natura secretoria, cioè associata a una violazione della spermatogenesi, l'inizio del trattamento consiste nell'eliminare le cause. vengono curati malattie infettive, vengono eliminati processi infiammatori, fare domanda a agenti ormonali normalizzare la spermatogenesi.

Se un uomo ha malattie come ernia inguinale, criptorchidismo, varicocele e altri, viene prescritto un trattamento chirurgico. L'intervento chirurgico è indicato anche nei casi in cui un uomo è sterile a causa dell'ostruzione del dotto deferente. La difficoltà maggiore è il trattamento dell'infertilità maschile in caso di esposizione a fattori autoimmuni, quando la motilità degli spermatozoi è compromessa, agiscono i corpi antisperma. In questa opzione, assegna preparati ormonali, utilizzare la terapia laser, nonché la plasmaferesi e altro ancora.

La maggior parte delle mutazioni conosciute porta all'assenza o al ritardo della pubertà e, di conseguenza, all'infertilità. Tuttavia, le persone che hanno uno sviluppo sessuale normale si rivolgono al medico per l'infertilità. L'esame per la maggior parte delle mutazioni che portano all'infertilità non ha alcun significato pratico ora. Tuttavia, alcuni casi meritano una menzione speciale perché si verificano frequentemente nella pratica quotidiana.

Aplasia bilaterale del dotto deferente

L'aplasia bilaterale del dotto deferente è presente nell'1-2% uomini sterili. Secondo la maggior parte dei dati, nel 75% dei casi si riscontrano mutazioni nel gene CF, che portano alla fibrosi cistica. Il rischio principale in questi casi è la possibilità di dare alla luce un bambino con fibrosi cistica. È necessario esaminare la presenza di mutazioni in entrambi i partner e quindi condurre un'adeguata consulenza. Se entrambi i partner sono portatori di fibrosi cistica, il suo rischio in un bambino raggiunge il 25% (a seconda della natura della mutazione). Anche se nell'uomo viene trovata una sola mutazione, che porta alla fibrosi cistica, e la donna non è portatrice, è meglio andare sul sicuro e mandare la coppia a un consulto con un genetista. In circa il 20% dei casi, l'aplasia bilaterale del dotto deferente è accompagnata da malformazioni dei reni e in uno studio su tali pazienti non sono state rilevate mutazioni che portano alla fibrosi cistica (sebbene il numero di mutazioni analizzate fosse piccolo).

Va sottolineato che lo scopo di un esame di massa è identificare la fibrosi cistica e non l'aplasia. Le combinazioni di mutazioni che portano all'aplasia del dotto deferente sono varie e complesse, rendendo difficile la consulenza in questa malattia. Nei primi studi sulla genetica dell'aplasia bilaterale del dotto deferente, non vi era un solo partecipante omozigote per la mutazione AF508, la mutazione più comune nel gene CF, che si verifica nel 60-70% dei casi nella forma classica della fibrosi cistica . Circa il 20% dei pazienti trova immediatamente due mutazioni nel gene CF caratteristiche della fibrosi cistica - in molti casi si tratta di mutazioni missenso (una combinazione di due alleli che causano una forma lieve di fibrosi cistica, o un allele che causa una forma lieve della malattia e uno grave). È stato trovato anche un polimorfismo nell'introne 8, in cui il numero di timine in diversi alleli è 5, 7 o 9. In presenza dell'allele 5T, l'esone 9 viene saltato durante la trascrizione e l'mRNA, e successivamente la proteina, sono accorciati. Il genotipo più comune nell'aplasia bilaterale del dotto deferente (circa il 30% dei casi) è una combinazione di un allele portatore di una mutazione che causa la fibrosi cistica e l'allele 5T.

La mutazione R117H è inclusa nello screening perché la sua combinazione con altre mutazioni più gravi nel gene CF può causare la fibrosi cistica. Se viene rilevata la mutazione R117H, viene eseguito un test derivativo per la presenza del polimorfismo 5T/7T/9T. Quando viene rilevato l'allele 5T, è necessario stabilire se si trova sullo stesso cromosoma con R117H (cioè in posizione cis) o sull'altro (in posizione trans). L'allele 5T nella "posizione c relativa a R117H causa la fibrosi cistica, e se una donna è anche portatrice di uno degli alleli, causa di malattie, il rischio di fibrosi cistica in un bambino è del 25%. La complessità della genetica della fibrosi cistica diventa evidente quando si osserva la diversità dei fenotipi negli omozigoti per l'allele 5T. La presenza dell'allele 5T riduce la stabilità dell'mRNA ed è noto che nei pazienti il ​​​​cui livello di mRNA invariato è dell'1-3% della norma, la fibrosi cistica si sviluppa nella forma classica. A livello di mRNA invariato, che è superiore all'8-12% della norma, la malattia non si manifesta e, a livelli intermedi, sono possibili varie opzioni, dalla completa assenza di manifestazioni della malattia all'aplasia bilaterale del dotto deferente e forma lieve fibrosi cistica. Va anche notato che l'aplasia del dotto deferente nei casi lievi può anche essere unilaterale. Nella popolazione generale, l'allele 5T si presenta con una frequenza di circa il 5%, con aplasia unilaterale del dotto deferente - con una frequenza del 25% e con aplasia bilaterale - con una frequenza del 40%.

Collegio americano genetisti medici e l'American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda di identificare solo 25 mutazioni che hanno una prevalenza di almeno lo 0,1% nella popolazione degli Stati Uniti e di testare i polimorfismi 5T/7T/9T solo come test derivato. Tuttavia, in pratica, molti laboratori possono ridurre i costi includendo questo test nel loro programma principale, il che, come mostrato sopra, può portare a enormi difficoltà nell'interpretazione dei risultati. Va ricordato che lo scopo di un esame di massa è identificare la fibrosi cistica.

Geni che regolano la spermatogenesi

I geni presumibilmente responsabili della spermatogenesi sono mappati sul cromosoma Y nella regione AZF situata nel locus Yq11 (il gene SR Y si trova sul braccio corto del cromosoma Y). Nella direzione dal centromero alla parte distale del braccio, si trovano successivamente le regioni AZFa, AZFb e AZFc. La regione AZFa contiene i geni USP9Y e DBY, la regione AZFb contiene il complesso genico RBMY e la regione /4Z/c contiene il gene DAZ.

Alcuni dei geni coinvolti nella regolazione della spermatogenesi sono rappresentati nel genoma da diverse copie. Apparentemente, nel genoma ci sono 4-6 copie del gene DAZ e 20-50 geni o pseudogeni della famiglia RBMY. DBY e USP9Y sono rappresentati nel genoma da una copia. A causa dell'elevato numero di sequenze ripetitive e delle differenze nella progettazione degli studi, l'analisi delle regioni del cromosoma Y che controllano la spermatogenesi è irta di notevoli difficoltà. Ad esempio, il rilevamento delle delezioni nella regione AZF è stato effettuato principalmente mediante analisi dei siti di marcatura del DNA, brevi sequenze di DNA con una posizione cromosomica nota. Più sono analizzati, maggiore è la probabilità di rilevare le eliminazioni. In generale, le delezioni nella regione AZF sono più comuni negli uomini infertili, ma sono state riportate anche negli uomini sani.

La prova che la regione AZF contiene geni che regolano la spermatogenesi era una delezione intragenica nel gene USP9Y, chiamato anche DFFRY (perché è omologo al corrispondente gene faf di Drosophila). Un uomo sterile aveva una delezione di quattro coppie di basi che suo fratello sano non aveva. Queste osservazioni, insieme a dati in vitro, hanno suggerito che una mutazione nel gene USP9Y altera la spermatogenesi. Durante la rianalisi dei dati precedentemente pubblicati, i ricercatori hanno identificato un'altra singola delezione nel gene USP9Y che interrompe la spermatogenesi.

Una revisione dei dati di un'indagine su quasi 5.000 uomini infertili per mutazioni nel cromosoma Y ha mostrato che circa l'8,2% dei casi (rispetto allo 0,4% in quelli sani) presenta delezioni in una o più regioni della regione AZF. Nei singoli studi, i tassi variavano dall'1 al 35%. Secondo la revisione citata, le delezioni sono più comuni nella regione AZFc (60%), seguita da AZFb (16%) e AZFa (5%). I restanti casi sono una combinazione di delezioni in diverse regioni (il più delle volte comportano delezioni in AZFc). La maggior parte delle mutazioni è stata trovata in uomini con azoospermia (84%) o grave oligozoospermia (14%), definita come una conta spermatica inferiore a 5 milioni/ml. L'interpretazione dei dati sulle delezioni nella regione AZF è estremamente difficile perché:

1. si trovano sia negli uomini sterili che in quelli sani;
2. la presenza di cluster DAZ e RBMY contenenti diverse copie di geni rende difficile l'analisi;
3. diversi studi hanno studiato diversi parametri dello sperma;
4. l'insieme delle mappe contigue del cromosoma Y non era completo a causa della presenza di sequenze ripetute;
5. non c'erano dati sufficienti sugli uomini sani.

In uno studio in doppio cieco su 138 coppie maschili di fecondazione in vitro, 100 maschi sani e 107 giovani militari danesi, sono stati eseguiti i livelli di ormoni sessuali, i parametri dello sperma e l'analisi dell'area AZF. Per studiare la regione AZF sono stati utilizzati 21 siti di marcatura del DNA; con parametri spermatici normali e in tutti i casi in cui il numero di spermatozoi superava 1 milione/ml non sono state riscontrate delezioni. Nel 17% dei casi di azoospermia o criptozoospermia idiopatica e nel 7% dei casi con altri tipi di azoospermia e criptozoospermia, sono state rilevate delezioni nella regione AZFc. È interessante notare che nessuno dei partecipanti allo studio presentava delezioni nelle regioni AZFa e AZFb. Ciò suggerisce che i geni situati nella regione AZFc sono i più importanti per la spermatogenesi. Più tardi ce ne furono altri studio importante, che ha dato risultati simili.

Se vengono rilevate delezioni nel cromosoma Y, questo dovrebbe essere discusso con entrambi i futuri genitori. Il rischio principale per la prole è che i figli possano ereditare questa delezione dal padre ed essere sterili - casi simili sono stati descritti. Queste delezioni non sembrano influenzare l'efficacia della fecondazione in vitro e i tassi di gravidanza.

Sindrome dell'X fragile nelle donne con insufficienza ovarica prematura

In casi sporadici di insufficienza ovarica prematura, circa il 2-3% delle donne risulta avere una premutazione nel gene FMR1 responsabile dell'insorgenza della sindrome dell'X fragile; nelle donne con insufficienza ovarica prematura ereditaria, la frequenza di questa premutazione raggiunge il 12-15%. Una regione fragile nel locus Xq28 può essere rilevata mediante cariotipizzazione di cellule cresciute in condizioni di carenza di acido folico, ma di solito viene eseguita l'analisi del DNA. La sindrome dell'X fragile si riferisce a malattie causate da un aumento del numero di ripetizioni trinucleotidiche: normalmente, il gene FMR1 contiene meno di 50 ripetizioni della sequenza CCG, nei portatori della premutazione il loro numero è 50-200 e negli uomini con sindrome dell'X fragile - più di 200 ( mutazione completa). La sindrome dell'X fragile è caratterizzata da un pattern ereditario dominante legato all'X con penetranza incompleta.

È importante identificare i portatori della premutazione, poiché possono essere altri membri della famiglia: possono avere figli con la sindrome dell'X fragile, che si manifesta ritardo mentale, caratteristiche peculiari volti e macroorchismo.

Ipogonadismo secondario e sindrome di Kalman negli uomini

Gli uomini con la sindrome di Kalman sono caratterizzati da anosmia e ipogonadismo secondario; anche possibili difetti del viso nella linea mediana, agenesia unilaterale reni e disordini neurologici- sincinesi, disturbi oculomotori e cerebellari. La sindrome di Kalman è caratterizzata da un tipo di ereditarietà recessiva legata all'X ed è causata da mutazioni nel gene KALI; suggeriscono che la sindrome di Kalman è dovuta al 10-15% dei casi di carenza isolata di ormoni gonadotropi negli uomini con anosmia. Recentemente è stata scoperta una forma autosomica dominante della sindrome di Kalman, causata da mutazioni nel gene FGFR1. Con una carenza isolata di ormoni gonadotropici senza anosmia, si riscontrano più spesso mutazioni nel gene GnRHR (gene del recettore della gonadoliberina). Tuttavia, rappresentano solo il 5-10% di tutti i casi.

Violazioni e loro cause in ordine alfabetico:

disfunzione riproduttiva -

Disfunzione riproduttiva(infertilità) - incapacità sposi al concepimento con rapporti regolari non protetti per 1 anno (OMS).

Nel 75-80% dei casi, la gravidanza si verifica durante i primi 3 mesi di attività sessuale regolare di coniugi giovani e sani, cioè quando l'età del marito è fino a 30 anni e quella della moglie fino a 20 anni. Nella fascia di età più avanzata (30-35 anni), questo periodo aumenta a 1 anno e dopo 35 anni - più di 1 anno.

Circa il 35-40% coppie steriliè causato da un uomo, nel 50% - da una donna, e nel 15-20% c'è un fattore misto di disfunzione riproduttiva.

Quali malattie causano disfunzione riproduttiva:

Cause di disfunzione riproduttiva negli uomini

I. Violazione parenchimale (secretoria) della funzione riproduttiva - una violazione della spermatogenesi (produzione di spermatozoi nei tubuli seminiferi contorti dei testicoli), che si manifesta sotto forma di aspermia (assenza di cellule della spermatogenesi e spermatozoi nell'eiaculato), azoospermia (assenza di spermatozoi nell'eiaculato quando vengono rilevate le cellule della spermatogenesi), oligozoospermia , ridotta mobilità, alterata struttura degli spermatozoi:

1. Disfunzione testicolare:
- criptorchidismo, monorchismo e ipoplasia testicolare
- orchite (eziologia virale)
- torsione testicolare
- ipogonadismo congenito primario e secondario
- temperatura elevata - violazione della termoregolazione nello scroto (varicocele, idrocele, indumenti stretti)
- Sindrome a sole cellule del Sertoli
- diabete
- stress fisico eccessivo, stress psicologico, gravi malattie croniche, vibrazioni, surriscaldamento del corpo (lavoro in negozi caldi, abuso di sauna, febbre), ipossia, inattività fisica
- endogeno ed esogeno sostanze tossiche(nicotina, alcol, droghe, chemioterapia, rischi professionali)
- radioterapia
- mutazioni: mutazione del gene per la muscoviscidosi ( assenza congenita dotto deferente - azoospermia ostruttiva, determinata dalla reazione a catena della polimerasi; microdelezione del cromosoma Y (alterata spermatogenesi vari gradi gravità del disturbo del cariotipo - aberrazioni cromosomiche strutturali - sindrome di Klinefelter, sindrome XYY, traslocazioni cromosomiche, aneuploidie autosomiche) - metodo di ibridazione fluorescente (FISH) utilizzando sonde marcate con fluorocromi a diversi cromosomi

2. Disfunzione riproduttiva ormonale (endocrina) - ipogonadismo ipogonadotropo - carenza di ormoni luteinizzanti (LH) e follicolo-stimolanti (FSH) della ghiandola pituitaria, che svolgono un ruolo nella formazione di testosterone e spermatozoi:
- Patologia dell'ipotalamo
o Deficit isolato di gonadotropine (sindrome di Kalman)
o Carenza isolata di ormone luteinizzante ("eunuco fertile")
o Deficit isolato di FSH
o Sindrome ipogonadotropa congenita
- Patologia della ghiandola pituitaria
o Insufficienza ipofisaria (tumori, processi infiltrativi, operazioni, radiazioni)
o Iperprolattinemia
o Emocromatosi
o Influenza degli ormoni esogeni (eccesso di estrogeni e androgeni, eccesso di glucocorticoidi, iper e ipotiroidismo)

3. processi autoimmuni: la distruzione degli spermatozoi da parte delle proprie cellule immunitarie, la produzione di anticorpi contro gli spermatozoi
o parotite- "maiale"
o lesione testicolare
o criptorchidismo (testicoli ritenuti)
o operazioni sugli organi dello scroto
o omosessuali passivi

II. La violazione ostruttiva (escretoria) della funzione riproduttiva è associata, di regola, a bilaterale, temporanea o violazione permanente pervietà (ostruzione, ostruzione) del dotto deferente e violazione dell'uscita degli elementi costitutivi dello sperma (sperma, secrezione prostatica, secrezione delle vescicole seminali) attraverso il tratto genitale nell'uretra:
- sottosviluppo congenito o assenza del dotto deferente, violazione della sua pervietà, mancanza di connessione tra il tubulo dell'epididimo del dotto deferente e il dotto deferente
- Cisti del dotto mulleriano della prostata
- processo infiammatorio negli organi genitali, complicato dall'obliterazione del dotto deferente - epididimite cronica, deferentite, spermatocele
eiaculazione retrograda - aspermatismo (mancanza di eiaculato durante il rapporto) con alterazioni congenite o cicatriziali dell'uretra a livello tubercolo del seme, stenosi della sua parte membranosa uretra, danno centri nervosi regolazione dell'eiaculazione.
- lesioni degli organi genitali, anche durante interventi chirurgici (ad esempio, con riparazione dell'ernia),
- conseguenze della vasectomia

III. La violazione mista della funzione riproduttiva (escretore-tossica o escretore-infiammatoria) è il risultato di mediata danno tossico epitelio spermatogenico, sintesi alterata e metabolismo degli ormoni sessuali e l'effetto dannoso diretto del pus e delle tossine batteriche sugli spermatozoi caratteristiche biochimiche dello sperma:
- vulnerabilità degli spermatozoi a sistema immunitario a causa di una violazione della maturazione, avvolgente con protezione dalle proteine ​​​​nelle appendici delle ovaie (epididimite)
- cambiamenti nella composizione della secrezione della ghiandola prostatica, vescicole seminali (prostatite, vescicolite), malattie sessualmente trasmissibili
- altro malattie infiammatorie sistema riproduttivo maschile (uretrite)

IV. Altre cause di disfunzione riproduttiva
- problemi sessuali - disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione
- aneiaculazione, aspermia - psicologica, neurologica (lesioni del midollo spinale)

V. Disfunzione riproduttiva idiopatica
Il motivo non può essere determinato.

Cause di disfunzione riproduttiva nelle donne
- processi infiammatori e loro conseguenze ( processo adesivo nella pelvi e nell'ostruzione delle tube di Falloppio - "fattore tubarico-peritoneale)
- endometriosi
- disturbi ormonali
- tumori uterini (miomi)
- tumori ovarici (cistomi)

Quali medici contattare in caso di violazione della funzione riproduttiva:

Hai notato una violazione della funzione riproduttiva? Vuoi conoscere informazioni più dettagliate o hai bisogno di un sopralluogo? Puoi prenotare un appuntamento con un medico– clinica Eurolaboratorio sempre al tuo servizio! I migliori dottori esaminati, studia segni esterni e aiuterà a identificare la malattia in base ai sintomi, a consigliarti e a fornire l'assistenza necessaria. anche tu puoi chiamare un medico a casa. Clinica Eurolaboratorio aperto per te tutto il giorno.

Come contattare la clinica:
Telefono della nostra clinica a Kiev: (+38 044) 206-20-00 (multicanale). Il segretario della clinica selezionerà un giorno e un'ora convenienti per farti visitare dal medico. Le nostre coordinate e indicazioni sono indicate. Guarda più in dettaglio su tutti i servizi della clinica su di lei.

(+38 044) 206-20-00

Se hai già effettuato ricerche, assicurati di portare i loro risultati a un consulto con un medico. Se gli studi non sono stati completati, faremo tutto il necessario nella nostra clinica o con i nostri colleghi in altre cliniche.

Hai una disfunzione riproduttiva? Devi stare molto attento alla tua salute generale. La gente non presta abbastanza attenzione sintomi della malattia e non si rendono conto che queste malattie possono essere pericolose per la vita. Ci sono molte malattie che all'inizio non si manifestano nel nostro corpo, ma alla fine si scopre che, purtroppo, è troppo tardi per curarle. Ogni malattia ha i suoi segni specifici, manifestazioni esterne caratteristiche - le cosiddette sintomi della malattia. Identificare i sintomi è il primo passo nella diagnosi delle malattie in generale. Per fare questo, devi solo più volte all'anno essere esaminato da un medico non solo per prevenire terribile malattia ma anche supporto mente sana nel corpo e nel corpo nel suo insieme.

Se vuoi fare una domanda a un medico, usa la sezione di consultazione online, forse troverai lì le risposte alle tue domande e leggi consigli per la cura di sé. Se sei interessato a recensioni su cliniche e medici, prova a trovare le informazioni di cui hai bisogno. Registrati anche sul portale medico Eurolaboratorio essere costantemente aggiornati ultime notizie e gli aggiornamenti delle informazioni sul sito, che ti saranno automaticamente inviate per posta.

La mappa dei sintomi è solo a scopo didattico. Non automedicare; Per tutte le domande riguardanti la definizione della malattia e come trattarla, rivolgersi al proprio medico. EUROLAB non è responsabile per le conseguenze causate dall'uso delle informazioni pubblicate sul portale.

Se sei interessato ad altri sintomi di malattie e tipi di disturbi o hai altre domande e suggerimenti, scrivici, cercheremo sicuramente di aiutarti.

Disfunzione riproduttiva Questa è l'incapacità di una coppia sposata di concepire con rapporti regolari non protetti per 1 anno. Nel 75-80% dei casi, la gravidanza si verifica durante i primi 3 mesi di attività sessuale regolare di coniugi giovani e sani, cioè quando il marito ha meno di 30 anni e la moglie ha meno di 25 anni. Nella fascia di età più avanzata (30-35 anni), questo periodo aumenta a 1 anno e dopo 35 anni - più di 1 anno. Circa il 35-40% delle coppie infertili sono causate da un uomo, nel 15-20% c'è un fattore misto di disfunzione riproduttiva.

Cause di disfunzione riproduttiva negli uomini

Violazione parenchimale (secretoria) della funzione riproduttiva: violazione della spermatogenesi (produzione di spermatozoi nei tubuli seminiferi contorti dei testicoli), che si manifesta sotto forma di aspermia (assenza di cellule della spermatogenesi e spermatozoi nell'eiaculato), azoospermia (assenza di spermatozoi nell'eiaculato quando vengono rilevate le cellule della spermatogenesi), oligozooismo, diminuzione della motilità, violazioni della struttura degli spermatozoi.

Violazioni funzioni del testicolo:

criptorchidismo, monorchismo e ipoplasia testicolare;

orchite (eziologia virale);

torsione testicolare;

ipogonadismo congenito primario e secondario;

temperatura elevata - violazione della termoregolazione nello scroto (varicocele, idrocele, indumenti stretti);

sindrome "solo-cellule-Sertoli";

diabete;

stress fisico eccessivo, stress psicologico, gravi malattie croniche, vibrazioni, surriscaldamento del corpo (lavoro in negozi caldi, abuso di sauna, febbre), ipossia, inattività fisica;

sostanze tossiche endogene ed esogene (nicotina, alcol, droghe, chemioterapia, rischi professionali);

radioterapia;

Mutazione del gene della muscoviscidosi (assenza congenita del dotto deferente: azoospermia ostruttiva, determinata dalla reazione a catena della polimerasi; microdelezione del cromosoma Y (violazioni della spermatogenesi di vari gradi di gravità dei disturbi del cariotipo - aberrazioni cromosomiche strutturali - sindrome di klinefelter, Sindrome XYY, traslocazioni cromosomiche, aneuploidie autosomiche) - un metodo di ibridazione fluorescente (FISH) che utilizza sonde marcate con fluorocromi su diversi cromosomi.

Cause di disfunzione riproduttiva nelle donne

Processi infiammatori e loro conseguenze (aderenze nella pelvi e ostruzione delle tube di Falloppio - "fattore tubarico-peritoneale);

endometriosi;

disturbi ormonali;

tumori uterini (miomi).

tumori ovarici (cistoma).

Meno comuni sono i disturbi ormonali e genetici. Va notato che grazie ai risultati della genetica, è diventato possibile diagnosticare una serie di cause precedentemente sconosciute di disfunzione riproduttiva maschile. In particolare, questa è la definizione di AZF - un fattore - un locus nel braccio lungo del cromosoma Y responsabile della spermatogenesi. Con la sua perdita nello spermogramma, vengono rivelate gravi violazioni fino all'azoospermia.
In alcuni casi, anche con l'esame più approfondito, non è possibile stabilire la causa dell'infertilità.

In questo caso si può parlare di ridotta fertilità idiopatica. Il declino idiopatico della fertilità nella percentuale di infertilità maschile richiede in media il 25-30% (secondo varie fonti, dall'1 al 40%). Ovviamente, una discrepanza così ampia nella valutazione dell'eziologia è dovuta alla mancanza di uniformità nell'esame e alla differenza nell'interpretazione dei dati clinici e anamnestici ottenuti, che conferma anche la complessità e l'insufficiente conoscenza del problema dell'infertilità maschile.

Trattamento dell'infertilità

Oggi medicina riproduttiva ha un solido bagaglio di conoscenze sul trattamento dell'infertilità di tutti i tipi e forme. La procedura principale per più di tre decenni è stata la fecondazione in vitro (IVF). La procedura di fecondazione in vitro è ben consolidata dai medici di tutto il mondo. Consiste in diverse fasi: stimolazione dell'ovulazione in una donna, controllo della maturazione dei follicoli, successiva raccolta di uova e sperma, fecondazione in condizioni di laboratorio, osservazione della crescita degli embrioni, trasferimento di embrioni di altissima qualità nell'utero per un importo non superiore a 3.

Le fasi del trattamento sono standard, ma le caratteristiche del corpo e le indicazioni per la fecondazione in vitro lo richiedono approccio individuale, come nell'appuntamento medicinali speciali e nello stabilire i tempi di ciascuna fase del trattamento.

Nuovi metodi sono offerti da quasi tutte le cliniche di medicina riproduttiva, la loro efficacia nel trattamento è stata dimostrata da decine e centinaia di migliaia di bambini nati nel mondo. Tuttavia, l'efficienza dell'utilizzo di una sola fecondazione in vitro non supera il 40%. Pertanto, il compito principale dei riproduttori di tutto il mondo è aumentare il numero di cicli riusciti di inseminazione artificiale. Sì, dentro Ultimamente, nelle cliniche di medicina riproduttiva si pratica il reimpianto di embrioni di cinque giorni (blastocisti) invece di quelli più “giovani”, di tre giorni. La blastocisti è ottimale per il trasferimento, poiché in questo momento è più facile determinare le prospettive di un tale embrione per ulteriori sviluppi nel corpo della madre.

Altri metodi di metodi ausiliari aiutano anche a migliorare le statistiche delle fertilizzazioni riuscite. tecnologie riproduttive, il cui elenco può essere diverso nelle diverse cliniche di medicina riproduttiva.

Un metodo comune per il trattamento dell'infertilità è l'ICSI (ICSI), che significa l'iniezione diretta di spermatozoi nell'uovo. Solitamente l'ICSI è indicato per l'infertilità maschile di tipo secretorio, ed è spesso abbinato alla fecondazione in vitro. Tuttavia, l'ICSI, che comporta un aumento di 200-400, consente di valutare lo stato degli spermatozoi solo superficialmente, con particolare gravi patologie lo sperma non è sufficiente. Pertanto, nel 1999, gli scienziati hanno proposto un metodo più innovativo di IMSI (IMSI). Comporta un aumento di 6600 volte e consente di valutare le più piccole deviazioni nella struttura delle cellule germinali maschili.

Per la valutazione del rischio anomalie genetiche nel feto, metodi come il preimpianto diagnosi genetica(PGD) e ibridazione genomica comparativa (CGH). Entrambi i metodi prevedono lo studio dell'embrione per la presenza di alterazioni patologiche nel genoma dell'embrione, anche prima del suo trasferimento nell'utero di una donna. Questi metodi non solo aumentano l'efficacia della fecondazione in vitro e sono indicati per le malattie genetiche del genotipo della coppia, ma riducono anche il rischio di autoaborto e la nascita di bambini con anomalie genetiche.

Informazioni totali

Il processo riproduttivo o riproduzione umana viene eseguito da un sistema multi-link organi riproduttivi, che forniscono la capacità dei gameti di fecondare, il concepimento, il preimpianto e l'impianto dello zigote, lo sviluppo intrauterino dell'embrione, dell'embrione e del feto, la funzione riproduttiva di una donna, nonché la preparazione del corpo del neonato per soddisfare nuove condizioni di esistenza nell'ambiente esterno.

L'ontogenesi degli organi riproduttivi è parte integrante del programma genetico dello sviluppo complessivo del corpo, volto a fornire condizioni ottimali per la riproduzione della prole, a partire dalla formazione delle gonadi e dei gameti che producono, la loro fecondazione e termina con la nascita di un bambino sano.

Attualmente viene identificata una rete genica comune responsabile dell'ontogenesi e della formazione di organi del sistema riproduttivo. Comprende: 1200 geni coinvolti nello sviluppo dell'utero, 1200 geni della prostata, 1200 geni testicolari, 500 geni ovarici e 39 geni che controllano la differenziazione delle cellule germinali. Tra questi, sono stati identificati i geni che determinano la direzione di differenziazione delle cellule bipotenziali secondo il tipo maschile o femminile.

Tutti i link processo riproduttivo sono estremamente sensibili all'impatto negativo dei fattori ambientali, che portano a disfunzioni riproduttive, infertilità maschile e femminile, comparsa di malattie genetiche e non genetiche.

ONTOGENESI DEGLI ORGANI DELL'APPARATO RIPRODUTTIVO

Ontogenesi primitiva

L'ontogenesi degli organi riproduttivi inizia con la comparsa di cellule germinali primarie o gonociti, che sono già rilevati su

fase di un embrione di due settimane. I gonociti migrano dalla regione dell'ectoderma intestinale attraverso l'endoderma sacco vitellino nella regione dei rudimenti delle gonadi o pliche genitali, dove si dividono per mitosi, formando un pool di future cellule germinali (fino a 32 giorni di embriogenesi). La cronologia e la dinamica dell'ulteriore differenziazione dei gonociti dipendono dal sesso dell'organismo in via di sviluppo, mentre l'ontogenesi delle gonadi è associata all'ontogenesi degli organi del sistema urinario e delle ghiandole surrenali, che insieme formano il sesso.

All'inizio dell'ontogenesi, in un embrione di tre settimane, nella regione del cordone nefrogenico (un derivato del mesoderma intermedio), un rudimento dei tubuli del rene primario (pronephros) o pronephros. A 3-4 settimane di sviluppo, caudalmente ai tubuli del pronefro (l'area del nefrotomo), il rudimento del rene primario o mesonephros. Entro la fine di 4 settimane, sul lato ventrale del mesonefro, iniziano a formarsi i rudimenti delle gonadi, che si sviluppano dal mesotelio e rappresentano formazioni cellulari indifferenti (bipotenziali), e i tubuli pronefrotici (dotti) sono collegati ai tubuli del mesonephros, che sono chiamati condotti di lupo. A sua volta, paramesonephric, o dotti mulleriani sono formati da sezioni del mesoderma intermedio, che sono isolate sotto l'influenza del dotto di Wolff.

All'estremità distale di ciascuno dei due dotti del lupo, nella zona del loro ingresso nella cloaca, si formano escrescenze sotto forma di rudimenti degli ureteri. A 6-8 settimane di sviluppo, germinano nel mesoderma intermedio e formano tubuli. metanephros- questo è un rene secondario o finale (definitivo), formato da cellule derivate dalle parti posteriori dei canali del lupo e dal tessuto nefrogenico del mesonefro posteriore.

Consideriamo ora l'ontogenesi del sesso biologico umano.

Formazione del sesso maschile

La formazione del sesso maschile inizia a 5-6 settimane di sviluppo embrionale con la trasformazione dei dotti di lupo e termina entro il 5° mese di sviluppo fetale.

A 6-8 settimane di sviluppo dell'embrione, dai derivati ​​​​delle parti posteriori dei canali del lupo e dal tessuto nefrogenico della parte posteriore del mesonefro, il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando il cordone sessuale (cordone) , che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, che scorre nel suo condotto e dà

l'inizio delle tube seminali dei testicoli. I percorsi escretori sono formati dai dotti del lupo. La parte centrale dei dotti del lupo si allunga e si trasforma in dotti efferenti e le vescicole seminali si formano dalla parte inferiore. La parte superiore del dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo (epididimo) e la parte inferiore del dotto diventa il canale efferente. Successivamente, i dotti mulleriani sono ridotti (atrofizzati) e di essi rimangono solo le estremità superiori (lampeggio dell'idatide) e le estremità inferiori (l'utero maschile). Quest'ultimo si trova nello spessore della ghiandola prostatica (prostata) alla confluenza del dotto deferente nell'uretra. La prostata, i testicoli e le ghiandole di Cooper (bulbouretrali) si sviluppano dall'epitelio della parete seno urogenitale(uretra) sotto l'influenza del testosterone, il cui livello nel sangue di un feto di 3-5 mesi raggiunge quello nel sangue di un maschio maturo, che garantisce la mascolinizzazione degli organi genitali.

Sotto il controllo del testosterone, le strutture degli organi genitali maschili interni si sviluppano dai dotti del lupo e dai tubuli del mesonefro superiore, e sotto l'influenza del diidrotestosterone (un derivato del testosterone), si formano gli organi genitali maschili esterni. Gli elementi del tessuto muscolare e connettivo della prostata si sviluppano dal mesenchima e il lume della prostata si forma dopo la nascita nel periodo puberale. Il pene è formato dal rudimento della testa del pene nel tubercolo genitale. Allo stesso tempo, le pieghe genitali crescono insieme e formano la parte cutanea dello scroto, in cui crescono le sporgenze del peritoneo attraverso il canale inguinale, in cui vengono poi spostati i testicoli. Lo spostamento dei testicoli nella pelvi al sito dei futuri canali inguinali inizia all'embrione di 12 settimane. Dipende dall'azione degli androgeni e dell'ormone corionico e si verifica a causa dello spostamento delle strutture anatomiche. I testicoli attraversano i canali inguinali e raggiungono lo scroto solo a 7-8 mesi di sviluppo. In caso di ritardo nell'abbassamento dei testicoli nello scroto (dovuto a vari motivi, anche genetici), si sviluppa criptorchidismo unilaterale o bilaterale.

Formazione della femmina

La formazione del sesso femminile avviene con la partecipazione dei dotti mulleriani, dai quali, per 4-5 settimane di sviluppo, si formano i rudimenti degli organi genitali femminili interni: l'utero, le tube di Falloppio,

due terzi superiori della vagina. Rete fognaria della vagina, la formazione di una cavità, corpo e cervice si verificano solo in un feto di 4-5 mesi attraverso lo sviluppo del mesenchima dalla base del corpo del rene primario, che contribuisce alla distruzione del libero estremità delle corde sessuali.

Il midollo delle ovaie è formato dai resti del corpo del rene primario e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio), continua la crescita interna dei cordoni sessuali nella parte corticale delle future ovaie. Come risultato di un'ulteriore germinazione, queste corde sono divise in follicoli primordiali, ciascuno dei quali è costituito da un gonocita circondato da uno strato di epitelio follicolare - questa è una riserva per la formazione di futuri ovociti maturi (circa 2 mila) durante l'ovulazione. I cordoni sessuali incarniti continuano dopo la nascita di una ragazza (fino alla fine del primo anno di vita), ma non si formano più nuovi follicoli primordiali.

Alla fine del primo anno di vita, il mesenchima separa l'inizio delle corde genitali dalle creste genitali, e questo strato forma la membrana del tessuto connettivo (proteina) dell'ovaio, in cima alla quale rimangono i resti delle creste genitali sotto forma di un epitelio rudimentale inattivo.

Livelli di differenziazione sessuale e loro violazioni

Il genere di una persona è strettamente correlato alle caratteristiche dell'ontogenesi e della riproduzione. Ci sono 8 livelli di differenziazione sessuale:

Sesso genetico (molecolare e cromosomico), o sesso a livello di geni e cromosomi;

Sesso gametico, o struttura morfogenetica dei gameti maschili e femminili;

Sesso gonadico, o struttura morfogenetica dei testicoli e delle ovaie;

Sesso ormonale, o l'equilibrio degli ormoni sessuali maschili o femminili nel corpo;

Sesso somatico (morfologico), ovvero dati antropometrici e morfologici sui genitali e caratteri sessuali secondari;

Genere mentale, ovvero l'autodeterminazione mentale e sessuale dell'individuo;

Genere sociale, ovvero la definizione del ruolo dell'individuo nella famiglia e nella società;

Sesso civile o sesso registrato al momento del rilascio del passaporto. È anche chiamato il genere genitoriale.

Con la coincidenza di tutti i livelli di differenziazione sessuale e la normalizzazione di tutte le parti del processo riproduttivo, una persona si sviluppa con un normale sesso biologico maschile o femminile, normali potenze sessuali e generative, autoconsapevolezza sessuale, orientamento e comportamento psicosessuale.

Lo schema delle relazioni tra i diversi livelli di differenziazione sessuale nell'uomo è mostrato in Fig. 56.

L'inizio della differenziazione sessuale dovrebbe essere considerato 5 settimane di embriogenesi, quando il tubercolo genitale si forma attraverso la crescita del mesenchima, che rappresenta potenzialmente il rudimento del glande o il rudimento del clitoride - questo dipende dalla formazione del futuro sesso biologico. A partire da questo periodo, le pieghe genitali si trasformano nello scroto o nelle labbra. Nel secondo caso, l'apertura genitale primaria si apre tra il tubercolo genitale e le pieghe genitali. Qualsiasi livello di differenziazione sessuale è strettamente associato alla formazione sia della normale funzione riproduttiva che dei suoi disturbi, accompagnati da infertilità completa o incompleta.

sesso genetico

Livello genico

Il livello genico della differenziazione sessuale è caratterizzato dall'espressione di geni che determinano la direzione della differenziazione sessuale delle formazioni cellulari bipotenziali (vedi sopra) secondo il tipo maschile o femminile. Riguarda su un'intera rete genica, compresi i geni situati sia sui gonosomi che sugli autosomi.

Alla fine del 2001, 39 geni sono stati assegnati ai geni che controllano l'ontogenesi degli organi riproduttivi e la differenziazione delle cellule germinali (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). A quanto pare, ora ce ne sono ancora di più. Consideriamo il più importante di loro.

Indubbiamente, il posto centrale nella rete del controllo genetico della differenziazione del sesso maschile appartiene al gene SRY. Questo gene a copia singola, privo di introni, si trova sul braccio corto distale del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce il fattore di determinazione testicolare (TDF), che si trova anche nei maschi XX e nelle femmine XY.

Riso. 56. Schema delle relazioni tra diversi livelli di differenziazione sessuale nell'uomo (secondo Chernykh V.B. e Kurilo L.F., 2001). Geni coinvolti nel differenziamento gonadico e nell'ontogenesi degli organi genitali: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Ormoni e recettori ormonali: FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), AMH (ormone antimulleriano), AMHR (gene del recettore AMHR), T, AR (gene del recettore degli androgeni), GnRH (gene dell'ormone di rilascio delle gonadotropine) ), GnRH-R (gene del recettore del GnRH), LH-R (gene del recettore LH), FSH-R (gene del recettore dell'FSH). Segni: "-" e "+" indicano l'assenza e la presenza dell'effetto

Inizialmente, l'attivazione del gene SRY avviene nelle cellule del Sertoli, che producono l'ormone antimulleriano, che agisce sulle cellule sensibili di Leydig, che induce lo sviluppo dei tubuli seminiferi e la regressione dei dotti mulleriani nel corpo maschile emergente. Questo gene ha un gran numero di mutazioni puntiformi associate alla disgenesia gonadica e/o all'inversione sessuale.

In particolare, il gene SRY può essere deleto sul cromosoma Y e, durante la coniugazione cromosomica nella profase della prima divisione meiotica, può traslocare sul cromosoma X o su qualsiasi autosoma, il che porta anche a disgenesia gonadica e/o inversione sessuale.

Nel secondo caso si sviluppa il corpo di una donna XY, che presenta gonadi striate con genitali esterni femminili e femminilizzazione del fisico (vedi sotto).

Allo stesso tempo, la formazione di un organismo maschile XX, caratterizzato da un fenotipo maschile con un cariotipo femminile, è probabilmente la sindrome di de la Chapelle (vedi sotto). La traslocazione del gene SRY al cromosoma X durante la meiosi negli uomini si verifica con una frequenza del 2% ed è accompagnata da una grave compromissione della spermatogenesi.

Negli ultimi anni è stato notato che nel processo di differenziazione sessuale secondo tipo maschile sono coinvolti un certo numero di geni situati al di fuori della zona del locus SRY (diverse dozzine). Ad esempio, la normale spermatogenesi richiede non solo la presenza di gonadi differenziate maschili, ma anche l'espressione geni che controllano lo sviluppo delle cellule germinali. Questi geni includono il gene del fattore di azoospermia AZF (Yq11), le cui microdelezioni causano disturbi nella spermatogenesi; con loro si nota sia un numero di spermatozoi quasi normale che oligozoospermia. Un ruolo importante appartiene ai geni situati sul cromosoma X e sugli autosomi.

Nel caso della localizzazione sul cromosoma X, questo è il gene DAX1. Si trova a Xp21.2-21.3, il cosiddetto locus di inversione sessuale sensibile alla dose (DDS). Si ritiene che questo gene sia normalmente espresso negli uomini e sia coinvolto nel controllo dello sviluppo dei testicoli e delle ghiandole surrenali, che può portare alla sindrome adrenogenitale (AGS). Ad esempio, è stato riscontrato che la duplicazione della DDS è associata all'inversione del sesso negli individui XY e la sua perdita è associata a un fenotipo maschile e all'insufficienza surrenalica congenita legata all'X. In totale, nel gene DAX1 sono stati identificati tre tipi di mutazioni: ampie delezioni, delezioni a singolo nucleotide e sostituzioni di basi. Tutti portano all'ipoplasia della corteccia surrenale e all'ipoplasia dei testicoli a causa della ridotta differenziazione.

renazione delle cellule steroidogeniche durante l'ontogenesi delle ghiandole surrenali e delle gonadi, che si manifesta con AGS e ipogonadismo ipogonadotropo a causa della carenza di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e testosterone. In tali pazienti si osservano gravi violazioni della spermatogenesi (fino al suo blocco completo) e displasia della struttura cellulare dei testicoli. E sebbene i pazienti sviluppino caratteristiche sessuali secondarie, tuttavia, il criptorchidismo è spesso osservato a causa della carenza di testosterone durante la migrazione dei testicoli nello scroto.

Un altro esempio di localizzazione genica sul cromosoma X è il gene SOX3, che appartiene alla famiglia SOX e appartiene ai geni del primo sviluppo (vedi Capitolo 12).

Nel caso della localizzazione del gene sugli autosomi, questo è, in primo luogo, il gene SOX9, che è correlato al gene SRY e contiene la scatola HMG. Il gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q24-q25). Le sue mutazioni causano la displasia campomelica, che si manifesta con molteplici anomalie dello scheletro e degli organi interni. Inoltre, le mutazioni nel gene SOX9 portano all'inversione del sesso XY (pazienti con fenotipo femminile e cariotipo maschile). In tali pazienti, i genitali esterni sono sviluppati secondo il tipo femminile o hanno una struttura duale e le loro gonadi disgenetiche possono contenere singole cellule germinali, ma sono più spesso rappresentate da strutture a strisce (filamenti).

I seguenti geni sono un gruppo di geni che regolano la trascrizione durante la differenziazione cellulare e sono coinvolti nell'ontogenesi gonadica. Tra questi ci sono i geni WT1, LIM1, SF1 e GATA4. Inoltre, i primi 2 geni sono coinvolti nel primario e i secondi due geni nella determinazione del sesso secondario.

Determinazione primaria delle gonadi per sesso inizia a 6 settimane di età dell'embrione e la differenziazione secondaria è dovuta agli ormoni prodotti dai testicoli e dalle ovaie.

Diamo un'occhiata ad alcuni di questi geni. In particolare, il gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13) e associato al tumore di Wilms. La sua espressione si trova nel mesoderma intermedio, differenziando metanefro mesenchima e gonadi. È stato dimostrato il ruolo di questo gene come attivatore, coattivatore o addirittura repressore della trascrizione, necessario già allo stadio delle cellule bipotenti (prima dello stadio di attivazione del gene SRY).

Si presume che il gene WT1 sia responsabile dello sviluppo del tubercolo pudendo e regola l'uscita delle cellule dall'epitelio celomico, che dà origine alle cellule del Sertoli.

Si ritiene inoltre che le mutazioni nel gene WT1 possano causare inversione sessuale quando vi è una carenza di fattori regolatori coinvolti nella differenziazione sessuale. Spesso queste mutazioni sono associate a sindromi caratterizzate da ereditarietà autosomica dominante, tra cui la sindrome WAGR, la sindrome di Denis-Drash e la sindrome di Frazier.

Ad esempio, la sindrome WAGR è causata da una delezione del gene WT1 ed è accompagnata da tumore di Wilms, aniridia, difetti di nascita sviluppo del sistema genito-urinario, ritardo mentale, disgenesia gonadica e predisposizione ai gonadoblastomi.

La sindrome di Denis-Drash è causata da una mutazione missenso nel gene WT1 e solo a volte è associata al tumore di Wilms, ma è quasi sempre caratterizzata da una manifestazione precoce di grave nefropatia con perdita di proteine ​​e alterato sviluppo sessuale.

La sindrome di Frazier è causata da una mutazione nel sito di splicing donatore dell'esone 9 del gene WT1 e si manifesta con disgenesia gonadica (fenotipo femminile con cariotipo maschile), inizio tardivo nefropatia e sclerosi focale dei glomeruli dei reni.

Consideriamo anche il gene SF1 localizzato sul cromosoma 9 e che funge da attivatore (recettore) della trascrizione di geni coinvolti nella biosintesi ormoni steroidei. Il prodotto di questo gene attiva la sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig e regola l'espressione degli enzimi che controllano la biosintesi degli ormoni steroidei nelle ghiandole surrenali. Inoltre, il gene SF1 regola l'espressione del gene DAX1, in cui il sito SF1 si trova nel promotore. Si presume che durante la morfogenesi ovarica, il gene DAX1 impedisca la trascrizione del gene SOX9 attraverso la repressione della trascrizione del gene SF1. Infine, il gene CFTR, noto come gene della fibrosi cistica, è ereditato con modalità autosomica recessiva. Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31) e codifica per una proteina responsabile del trasporto transmembrana degli ioni cloruro. La considerazione di questo gene è appropriata, dal momento che i maschi portatori dell'allele mutante del gene CFTR hanno spesso assenza bilaterale dei vasi deferenti e anomalie dell'epididimo, che portano all'azoospermia ostruttiva.

Livello cromosomico

Come sapete, l'uovo porta sempre un cromosoma X, mentre lo sperma porta un cromosoma X o un cromosoma Y (il loro rapporto è approssimativamente lo stesso). Se l'uovo è fecondato

viene rubato da uno spermatozoo con il cromosoma X, quindi si forma il sesso femminile nel futuro organismo (cariotipo: 46, XX; contiene due gonosomi identici). Se l'ovulo viene fecondato da uno spermatozoo con un cromosoma Y, allora si forma un sesso maschile (cariotipo: 46,XY; contiene due diversi gonosomi).

Pertanto, la formazione del sesso maschile dipende normalmente dalla presenza di un cromosoma X e uno Y nell'insieme cromosomico. Nella differenziazione sessuale, il cromosoma Y gioca un ruolo decisivo. Se è assente, la differenziazione sessuale segue il tipo femminile, indipendentemente dal numero di cromosomi X. Attualmente sono stati identificati 92 geni sul cromosoma Y. Oltre ai geni che formano il sesso maschile, sul braccio lungo di questo cromosoma sono localizzati:

GBY (gene del gonadoblastoma) o oncogene che inizia il tumore nelle gonadi disgenetiche che si sviluppano in forme a mosaico con un cariotipo 45, X/46, XY in individui con un fenotipo maschile e femminile;

GCY (locus di controllo della crescita) situato prossimalmente alla parte Yq11; la sua perdita o violazione di sequenze provoca bassa statura;

SHOX (pseudoautosomal region I locus) coinvolto nel controllo della crescita;

gene proteico membrane cellulari o l'H-Y-antigene di istocompatibilità, precedentemente considerato erroneamente il fattore principale nella determinazione del sesso.

Consideriamo ora le violazioni del sesso genetico a livello cromosomico. Tali disturbi sono solitamente associati a un'errata segregazione cromosomica nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, nonché a mutazioni cromosomiche e genomiche, a seguito delle quali, invece di avere due gonosomi e autosomi identici o due diversi, possono esserci:

Anomalie cromosomiche numeriche, in cui vengono rilevati uno o più gonosomi o autosomi aggiuntivi nel cariotipo, l'assenza di uno dei due gonosomi o le loro varianti a mosaico. Esempi di tali disturbi includono: sindromi di Klinefelter - polisomia sul cromosoma X negli uomini (47, XXY), polisomia sul cromosoma Y negli uomini (47, XYY), sindrome triplo-X (polisomia sul cromosoma X nelle donne (47, XXX ), sindrome di Shereshevsky-Turner (monosomia sul cromosoma X nelle donne, 45, X0), casi di mosaico di aneuploidia sui gonosomi; marcatore

O mini-cromosomi originati da uno dei gonosomi (i suoi derivati), nonché sindromi da trisomia autosomica, tra cui la sindrome di Down (47, XX, +21), la sindrome di Patau (47, XY, +13) e la sindrome di Edwards ( 47, XX, +18)). Anomalie strutturali dei cromosomi, in cui una parte di un gonosoma o autosoma viene rilevata nel cariotipo, che è definita come micro e macrodelezioni di cromosomi (rispettivamente perdita di singoli geni e intere sezioni). Le microdelezioni includono: cancellazione di una regione spalla lunga Cromosoma Y (locus Yq11) e perdita associata del locus AZF o del fattore azoospermia, nonché delezione del gene SRY, che porta a spermatogenesi alterata, differenziazione gonadica e inversione del sesso XY. In particolare, il locus AZF contiene una serie di geni e famiglie di geni responsabili di alcuni stadi della spermatogenesi e della fertilità negli uomini. Ci sono tre sottoregioni attive nel locus: a, b e c. Il locus è presente in tutte le cellule tranne gli eritrociti. Tuttavia, il locus è attivo solo nelle cellule del Sertoli.

Si ritiene che il tasso di mutazione del locus AZF sia 10 volte superiore al tasso di mutazione negli autosomi. La causa dell'infertilità maschile è alto rischio trasferimento ai figli di delezioni Y che interessano questo locus. Negli ultimi anni, la ricerca sul locus è diventata regola vincolante con fecondazione in vitro (IVF), così come negli uomini con un numero di spermatozoi inferiore a 5 milioni / ml (azoospermia e grave oligospermia).

Le macrodelezioni includono: sindrome di de la Chapelle (46, XX-maschio), sindrome di Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindrome del grido di gatto (46, XY, 5p-), sindrome della monosomia parziale del cromosoma 9 (46, XX, 9p-). Ad esempio, la sindrome di de la Chapelle è l'ipogonadismo con fenotipo maschile, orientamento psicosociale maschile e genotipo femminile. Clinicamente, è simile alla sindrome di Klinefelter, combinata con ipoplasia testicolare, azoospermia, ipospadia (deficit di testosterone dovuto all'insufficienza intrauterina della sua sintesi da parte delle cellule di Leydig), ginecomastia moderatamente grave, sintomi oculari, ridotta conduzione cardiaca e ritardo della crescita. Meccanismi patogenetici sono strettamente correlati ai meccanismi del vero ermafroditismo (vedi sotto). Entrambe le patologie si sviluppano sporadicamente, spesso nelle stesse famiglie; la maggior parte dei casi di SRY è negativa.

Oltre alle micro e macrodelezioni si distinguono inversioni peri e paracentriche (una sezione del cromosoma gira di 180° all'interno del cromosoma con l'interessamento del centromero o all'interno del braccio senza coinvolgere il centromero). Secondo l'ultima nomenclatura cromosomica, l'inversione è indicata dal simbolo Ph. I pazienti con infertilità e aborto spontaneo hanno spesso spermatogenesi a mosaico e oligospermia associate a inversioni dei seguenti cromosomi:

Cromosoma 1; Ph 1p34q23 spesso osservato, che causa un blocco completo della spermatogenesi; meno spesso viene rilevato Ph 1p32q42, che porta a un blocco della spermatogenesi allo stadio del pachitene;

Cromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 e 21.

Le traslocazioni reciproche e non reciproche (scambio reciproco uguale e disuguale tra cromosomi non omologhi) si verificano tra i cromosomi di tutti i gruppi classificati. Un esempio di traslocazione reciproca è una traslocazione autosomica Y, accompagnata da una violazione della differenziazione sessuale, della riproduzione e dell'infertilità negli uomini a causa dell'aplasia dell'epitelio spermatogenico, dell'inibizione o del blocco della spermatogenesi. Un altro esempio sono le rare traslocazioni tra i gonosomi X-Y, Y-Y. Il fenotipo in tali pazienti può essere femminile, maschile o duale. Nei maschi con traslocazione Y-Y, si osserva oligo o azoospermia come risultato di un blocco parziale o completo della spermatogenesi nella fase di formazione dello spermatocita I.

Una classe speciale sono le traslocazioni di tipo Robertson tra cromosomi acrocentrici. Si verificano più frequentemente negli uomini con ridotta spermatogenesi e/o infertilità rispetto alle traslocazioni reciproche. Ad esempio, la traslocazione Robertsoniana tra i cromosomi 13 e 14 porta alla completa assenza di spermatogoni nei tubuli seminiferi oa piccoli cambiamenti nel loro epitelio. Nel secondo caso, gli uomini possono mantenere la fertilità, sebbene il più delle volte abbiano un blocco nella spermatogenesi allo stadio degli spermatociti. La classe delle traslocazioni comprende anche cromosomi policentrici o dicentrici (con due centromeri) e cromosomi ad anello (anelli centrici). I primi sorgono a seguito dello scambio di due frammenti centrici di cromosomi omologhi, vengono rilevati in pazienti con riproduzione compromessa. Queste ultime sono strutture chiuse ad anello con coinvolgimento del centromero. La loro formazione è associata al danneggiamento di entrambi i bracci del cromosoma, a seguito del quale le estremità libere del suo frammento,

sesso dei gameti

Per l'illustrazione cause possibili e i meccanismi delle violazioni del livello di differenziazione sessuale dei gameti, considereremo, sulla base dei dati della microscopia elettronica, il processo di formazione dei gameti durante la normale meiosi. Sulla fig. La Figura 57 mostra un modello del complesso sinaptonemico (SC), che riflette la sequenza di eventi durante la sinapsi e la desinapsi dei cromosomi coinvolti nel crossing over.

Nella fase iniziale della prima divisione della meiosi, corrispondente alla fine dell'interfase (stadio del proleptotene), i cromosomi parentali omologhi sono decondensati e in essi sono visibili gli elementi assiali che iniziano a formarsi. Ciascuno dei due elementi comprende due cromatidi fratelli (rispettivamente 1 e 2, nonché 3 e 4). In questo e nel successivo (secondo) stadio - leptotene - si verifica la formazione diretta di elementi assiali di cromosomi omologhi (sono visibili anelli di cromatina). L'inizio del terzo stadio - zigotene - è caratterizzato dalla preparazione per l'assemblaggio dell'elemento centrale della SC, e alla fine dello zigotene, sinapsi o coniugazione(attaccando

Riso. 57. Modello del complesso sinaptonemico (secondo Preston D., 2000). I numeri 1, 2 e 3, 4 denotano cromatidi fratelli di cromosomi omologhi. Altre spiegazioni sono fornite nel testo.

lunghezza) di due elementi laterali del SC, formando congiuntamente un elemento centrale, o un bivalente, comprendente quattro cromatidi.

Durante il passaggio dello zigotene, i cromosomi omologhi sono orientati con le loro estremità telomeriche verso uno dei poli del nucleo. La formazione dell'elemento centrale della SC è completamente completata nella fase successiva (quarta) - pachitene, quando si forma un numero aploide di bivalenti sessuali come risultato del processo di coniugazione. Ogni bivalente ha quattro cromatidi: questa è la cosiddetta struttura cromomerica. A partire dallo stadio di pachitene, il bivalente sessuale si sposta gradualmente alla periferia del nucleo cellulare, dove si trasforma in un denso corpo sessuale. Nel caso della meiosi maschile, questo sarà lo spermatozoo di primo ordine. Al successivo (quinto) stadio - diplotene - la sinapsi dei cromosomi omologhi è completata e si verifica la loro desinapsi o reciproca repulsione. Allo stesso tempo, l'SC si riduce gradualmente e si conserva solo nelle aree o zone del chiasma in cui avviene direttamente lo scambio di attraversamento o ricombinazione di materiale ereditario tra cromatidi (vedi Capitolo 5). Tali zone sono chiamate noduli di ricombinazione.

Quindi, il chiasma è una sezione del cromosoma in cui due dei quattro cromatidi del bivalente sessuale entrano in incrocio l'uno con l'altro. Sono i chiasmati che mantengono i cromosomi omologhi in una coppia e assicurano la divergenza degli omologhi a poli diversi nell'anafase I. La repulsione che si verifica nel diplotene continua al successivo (sesto) stadio - diacinesi, quando gli elementi assiali vengono modificati con separazione degli assi cromatidi. La diacinesi termina con la condensazione dei cromosomi e la distruzione della membrana nucleare, che corrisponde alla transizione delle cellule alla metafase I.

Sulla fig. 58 mostra una rappresentazione schematica degli elementi assiali o due trefoli laterali (ovali) - aste dello spazio centrale della SC con la formazione di sottili linee trasversali tra di loro. Nello spazio centrale della SC tra le aste laterali è visibile una zona densa di sovrapposizione di linee trasversali e sono visibili anelli di cromatina che si estendono dalle aste laterali. Un'ellisse più chiara nello spazio centrale della SC è un nodo di ricombinazione. Nel corso di un'ulteriore meiosi (ad esempio, maschio) all'inizio dell'anafase II, quattro cromatidi divergono, formando univalenti in gonosomi X e Y separati, e quindi quattro cellule sorelle, o spermatidi, si formano da ciascuna cellula in divisione. Ogni spermatide ha un insieme aploide

cromosomi (ridotti della metà) e contiene materiale genetico ricombinato.

Alla pubertà corpo maschile gli spermatidi entrano nella spermatogenesi e, grazie ad una serie di trasformazioni morfofisiologiche, si trasformano in spermatozoi funzionalmente attivi.

I disordini sessuali del gioco sono il risultato di un alterato controllo genetico della migrazione delle cellule germinali primarie (PPC) nell'anlage delle gonadi, che porta a una diminuzione del numero o addirittura alla completa assenza di cellule di Sertoli (sindrome delle cellule di Sertoli), oppure il risultato del verificarsi di mutazioni meiotiche che causano una violazione della coniugazione dei cromosomi omologhi nello zigotene.

Di norma, i disturbi sessuali dei gameti sono causati da anomalie cromosomiche nei gameti stessi, che, ad esempio, nel caso della meiosi maschile si manifestano con oligo-, azoospermia e teratozoospermia, che influiscono negativamente sulla capacità riproduttiva maschile.

È stato dimostrato che le anomalie cromosomiche nei gameti portano alla loro eliminazione, alla morte dello zigote, dell'embrione, del feto e del neonato, causano infertilità maschile e femminile assoluta e relativa, sono le cause di aborti spontanei, aborti spontanei, nati morti, nascite di bambini con malformazioni e la mortalità infantile precoce.

Sesso gonadico

La differenziazione del sesso gonadico comporta la creazione nel corpo di una struttura morfogenetica delle gonadi: o i testicoli o le ovaie (vedi Fig. 54 sopra).

Con i cambiamenti nel sesso gonadico causati dall'azione di fattori genetici e ambientali, i principali disturbi sono:

Riso. 58. Rappresentazione schematica dello spazio centrale del complesso sinaptonemico (secondo Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadica (compreso il tipo misto) e vero ermafroditismo. sistema riproduttivo di entrambi i sessi si sviluppa all'inizio dell'ontogenesi intrauterina secondo un unico piano parallelamente allo sviluppo del sistema escretore e delle ghiandole surrenali - il cosiddetto fase indifferente. La prima deposizione del sistema riproduttivo sotto forma di epitelio celomico avviene nell'embrione sulla superficie del rene primario - il corpo del lupo. Poi arriva lo stadio dei gonoblasti (epitelio delle creste genitali), da cui si sviluppano i gonociti. Sono circondati da cellule epiteliali follicolari che forniscono trofismo.

Nello stroma del rene primario dalle pieghe genitali vanno i filamenti costituiti da gonociti e cellule follicolari, e allo stesso tempo dal corpo del rene primario alla cloaca va il dotto mulleriano (paramesonefrico). Segue lo sviluppo separato delle gonadi maschili e femminili. Succede quanto segue.

UN. Genere maschile. Il mesenchima cresce lungo il bordo superiore del rene primario, formando il cordone sessuale (cordone), che si divide, collegandosi con i tubuli del rene primario, che sfociano nel suo dotto, e danno origine ai tubuli seminiferi dei testicoli. In questo caso, i tubuli efferenti si formano dai tubuli renali. Ulteriore parte in alto il dotto del rene primario diventa un'appendice del testicolo e quello inferiore si trasforma nel dotto deferente. I testicoli e la prostata si sviluppano dalla parete del seno urogenitale.

L'azione degli ormoni delle gonadi maschili (androgeni) dipende dall'azione degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore. La produzione di androgeni è fornita dalla secrezione congiunta delle cellule interstiziali dei testicoli, dell'epitelio spermatogenico e delle cellule di supporto.

La prostata è un organo ghiandolare-muscolare costituito da due lobuli laterali e da un istmo (lobulo medio). Ci sono circa 30-50 ghiandole nella prostata, il loro segreto viene rilasciato nel dotto deferente al momento dell'eiaculazione. Ai prodotti secreti dalle vescicole seminali e dalla prostata (sperma primario), mentre si muovono attraverso il dotto deferente e l'uretra, si aggiungono prodotti mucoidi e simili delle ghiandole bulbouretrali o delle cellule di rame (nella parte superiore dell'uretra). Tutti questi prodotti vengono mescolati e fuoriescono sotto forma di spermatozoo definitivo - un liquido a reazione leggermente alcalina, in cui si trovano gli spermatozoi che contengono le sostanze necessarie al loro funzionamento: fruttosio, acido citrico,

zinco, calcio, ergotonina, un certo numero di enzimi (proteinasi, glucosidasi e fosfatasi).

B. Femmina. Il mesenchima si sviluppa alla base del corpo del rene primario, che porta alla distruzione delle estremità libere dei cordoni sessuali. In questo caso, il dotto del rene primario si atrofizza e il dotto mulleriano, al contrario, si differenzia. Le sue parti superiori diventano le tube uterine (di Falloppio), le cui estremità si aprono sotto forma di imbuti e coprono le ovaie. Le parti inferiori dei dotti mulleriani si uniscono e danno origine all'utero e alla vagina.

I resti del corpo del rene primario diventano la parte cerebrale delle ovaie e dalla cresta genitale (il rudimento dell'epitelio) continua la crescita dei cordoni sessuali nella parte corticale delle future ovaie. I prodotti delle gonadi femminili sono l'ormone follicolo-stimolante (estrogeni) o follicolina e progesterone.

La crescita follicolare, l'ovulazione, i cambiamenti ciclici nel corpo luteo, l'alternanza della produzione di estrogeni e progesterone sono determinati dai rapporti (spostamenti) tra gli ormoni gonadotropi della ghiandola pituitaria e specifici attivatori della zona adrenoipofisotropa dell'ipotalamo, che controlla la ghiandola pituitaria . Pertanto, le violazioni dei meccanismi regolatori a livello dell'ipotalamo, della ghiandola pituitaria e delle ovaie, che si sono sviluppate, ad esempio, a seguito di tumori, lesioni craniocerebrali, infezioni, intossicazione o stress psico-emotivo, alterano la funzione sessuale e diventano le cause pubertà prematura o irregolarità mestruali.

Genere ormonale

Il sesso ormonale è il mantenimento di un equilibrio nel corpo degli ormoni sessuali maschili e femminili (androgeni ed estrogeni). Due ormoni androgeni servono come inizio determinante dello sviluppo del corpo secondo il tipo maschile: l'ormone antimulleriano, o AMH (fattore MIS), che provoca la regressione dei dotti mulleriani, e il testosterone. Il fattore MIS viene attivato sotto l'azione del gene GATA4, localizzato in 19p13.2-33 e codificante per una glicoproteina. Il suo promotore contiene un sito che riconosce il gene SRY, a cui si lega la sequenza di consenso, AACAAT/A.

La secrezione dell'ormone AMN inizia a 7 settimane di embriogenesi e continua fino alla pubertà, quindi diminuisce bruscamente negli adulti (mantenendo un livello molto basso).

Si ritiene che l'AMN sia necessario per lo sviluppo testicolare, la maturazione degli spermatozoi e l'inibizione della crescita delle cellule tumorali. Sotto il controllo del testosterone, gli organi riproduttivi maschili interni sono formati dai dotti del lupo. Questo ormone viene convertito in 5-alfatestosterone e, con il suo aiuto, gli organi genitali maschili esterni si formano dal seno urogenitale.

La biosintesi del testosterone viene attivata nelle cellule di Leydig sotto l'azione di un attivatore di trascrizione codificato dal gene SF1 (9q33).

Entrambi questi ormoni hanno un effetto sia locale che generale sulla mascolinizzazione dei tessuti bersaglio extragenitali, che porta a dismorfismi sessuali del sistema nervoso centrale, degli organi interni e delle dimensioni del corpo.

Pertanto, un ruolo importante nella formazione finale degli organi genitali maschili esterni appartiene agli androgeni prodotti nelle ghiandole surrenali e nei testicoli. Inoltre, è necessario non solo livello normale androgeni, ma i loro recettori normalmente funzionanti, altrimenti si sviluppa la sindrome da insensibilità agli androgeni (ATS).

Il recettore degli androgeni è codificato dal gene AR situato in Xq11. In questo gene sono state identificate oltre 200 mutazioni puntiformi (per lo più sostituzioni di un singolo nucleotide) associate all'inattivazione del recettore. A loro volta, gli estrogeni ei loro recettori svolgono un ruolo importante nella determinazione secondaria del sesso negli uomini. Sono necessari per migliorare la loro funzione riproduttiva: la maturazione degli spermatozoi (migliorando i loro indicatori di qualità) e il tessuto osseo.

I disturbi sessuali ormonali si verificano a causa di difetti nella biosintesi e nel metabolismo degli androgeni e degli estrogeni coinvolti nella regolazione della struttura e del funzionamento degli organi del sistema riproduttivo, che porta allo sviluppo di una serie di malattie congenite ed ereditarie, come l'AGS , ipogonadismo ipergonadotropo, ecc. Ad esempio, i genitali esterni negli uomini si formano secondo il tipo femminile con carenza o completa assenza di androgeni, indipendentemente dalla presenza o assenza di estrogeni.

Genere somatico

I disturbi sessuali somatici (morfologici) possono essere causati da difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio (organi), che è associato allo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile o alla sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).

La sindrome è caratterizzata da un tipo di ereditarietà legata all'X ed è la causa più comune di falso ermafroditismo maschile, che si manifesta in forme complete e incomplete. Si tratta di pazienti con fenotipo femminile e cariotipo maschile. I loro testicoli si trovano intraperitonealmente o lungo i canali inguinali. I genitali esterni hanno vari gradi di mascolinizzazione. I derivati ​​​​dei dotti mulleriani - l'utero, le tube di Falloppio - sono assenti, il processo vaginale si accorcia e termina alla cieca.

I derivati ​​​​dei dotti del lupo - i vasi deferenti, le vescicole seminali e l'epididimo - sono ipoplasici in vari gradi. Alla pubertà, i pazienti hanno sviluppo normale ghiandole mammarie, ad eccezione del pallore e della diminuzione del diametro delle areole dei capezzoli, della scarsa crescita dei peli del pube e delle ascelle. A volte non c'è crescita secondaria dei capelli. Nei pazienti, l'interazione degli androgeni e dei loro recettori specifici viene interrotta, quindi gli uomini genetici si sentono donne (a differenza dei transessuali). L'esame istologico rivela l'iperplasia delle cellule di Leydig e delle cellule di Sertoli, nonché l'assenza di spermatogenesi.

Un esempio di femminilizzazione testicolare incompleta è la sindrome di Reifenstein. È tipicamente un fenotipo maschile con ipospadia, ginecomastia, cariotipo maschile e infertilità. Tuttavia, può esserci un fenotipo maschile con significativi difetti di mascolinizzazione (micropene, ipospadia perineale e criptorchidismo), così come un fenotipo femminile con moderata cliteromegalia e lieve fusione labiale. Inoltre, negli uomini fenotipici con piena mascolinizzazione, forma morbida sindrome di femminilizzazione testicolare con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Genere mentale, sociale e civile

La considerazione delle violazioni del sesso mentale, sociale e civile in una persona non è il compito di questo libro di testo, poiché tali violazioni si riferiscono a deviazioni nell'autocoscienza sessuale e nell'autoeducazione, orientamento sessuale e ruolo di genere dell'individuo e simili mentali , psicologici e altri fattori socialmente significativi dello sviluppo sessuale.

Consideriamo l'esempio del transessualismo (uno dei frequenti violazioni sesso mentale), accompagnato da un desiderio patologico dell'individuo di cambiare il proprio genere. Spesso questa sindrome

chiamato inversione sessuale-estetica (eolismo) o ermafroditismo mentale.

L'autoidentificazione e il comportamento sessuale di un individuo sono stabiliti anche nel periodo prenatale di sviluppo dell'organismo attraverso la maturazione delle strutture dell'ipotalamo, che in alcuni casi può portare allo sviluppo della transessualità (intersessualità), ad es. dualità della struttura dei genitali esterni, ad esempio, con AGS. Tale dualità porta a una registrazione errata del sesso civile (passaporto). Sintomi principali: inversione dell'identità di genere e socializzazione della personalità, manifestata nel rifiuto del proprio genere, disadattamento psicosociale e comportamento autodistruttivo. L'età media dei pazienti, di regola, è di 20-24 anni. Il transessualismo maschile è molto più comune del transessualismo femminile (3:1). Vengono descritti casi familiari e casi di transessualismo tra gemelli monozigoti.

La natura della malattia non è chiara. Le ipotesi psichiatriche generalmente non sono supportate. In una certa misura, la differenziazione ormono-dipendente del cervello, che si verifica in parallelo con lo sviluppo dei genitali, può essere una spiegazione. Ad esempio, è stato dimostrato che il livello di ormoni sessuali e neurotrasmettitori durante i periodi critici dello sviluppo del bambino è associato all'identità di genere e all'orientamento psicosociale. Inoltre, si presume che il presupposto genetico del transessualismo femminile possa essere una carenza di 21-idrossilasi nella madre o nel feto, causata dallo stress prenatale, la cui frequenza è molto più alta nelle pazienti rispetto alla popolazione generale.

Le cause del transessualismo possono essere viste da due prospettive.

Prima posizione- questa è una violazione della differenziazione del sesso mentale dovuta a una discrepanza tra la differenziazione dei genitali esterni e la differenziazione del centro sessuale del cervello (in testa alla prima e in ritardo rispetto alla seconda differenziazione).

Seconda posizione- questa è una violazione della differenziazione del sesso biologico e della formazione del successivo comportamento sessuale a causa di un difetto nei recettori degli ormoni sessuali o della loro espressione anormale. È possibile che questi recettori possano essere localizzati nelle strutture cerebrali necessarie per la formazione del successivo comportamento sessuale. Va anche notato che il transessualismo è l'opposto della sindrome testicolare.

femminilizzazione, in cui i pazienti non hanno mai dubbi sulla loro appartenenza al sesso femminile. Inoltre, questa sindrome dovrebbe essere distinta dalla sindrome del travestitismo come problema psichiatrico.

Classificazioni malattie genetiche riproduzioni

Attualmente, ci sono molte classificazioni dei disturbi genetici della riproduzione. Di norma, tengono conto delle caratteristiche della differenziazione sessuale, del polimorfismo genetico e clinico nei disturbi dello sviluppo sessuale, dello spettro e della frequenza dei disturbi genetici, cromosomici e ormonali e di altre caratteristiche. Si consideri una delle classificazioni più recenti e complete (Grumbach M. et al., 1998). Mette in evidenza quanto segue.

IO. Disturbi del differenziamento delle gonadi.

Vero ermafroditismo.

Disgenesia gonadica nella sindrome di Klinefelter.

Sindrome da disgenesia gonadica e sue varianti (sindrome di Shereshevsky-Turner).

Forme complete e incomplete di disgenesia XX e disgenesia gonadica XY. Ad esempio, consideriamo la disgenesia gonadica nel cariotipo XY 46. Se il gene SRY determina la differenziazione delle gonadi in testicoli, allora le sue mutazioni portano alla disgenesia gonadica negli embrioni XY. Si tratta di individui con fenotipo femminile, alta statura, fisico e cariotipo maschili. Hanno una struttura femminile o doppia dei genitali esterni, nessuno sviluppo delle ghiandole mammarie, amenorrea primaria, scarsa crescita dei peli sessuali, ipoplasia dell'utero e delle tube di Falloppio e delle gonadi stesse, che sono rappresentate da filamenti di tessuto connettivo situati in alto nel piccolo bacino. Spesso questa sindrome è chiamata una forma pura di disgenesia gonadica con un cariotipo 46,XY.

II. Falso ermafroditismo femminile.

Indotta da androgeni.

Ipoplasia congenita della corteccia surrenale o AHS. Questa è una comune malattia autosomica recessiva, che nel 95% dei casi è il risultato di una carenza dell'enzima 21-idrossilasi (citocromo P45 C21). Si suddivide nella forma "classica" (frequenza nella popolazione 1:5000-10000 nati) e nella forma "non classica" (frequenza 1:27-333) a seconda della manifestazione clinica. Gene 21-idrossilasi

(CYP21B) è mappato sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). In questo locus sono stati isolati due geni localizzati in tandem: un gene CYP21B funzionalmente attivo e uno pseudogene CYP21A, inattivo a causa di una delezione nell'esone 3 o di un'inserzione frameshift nell'esone 7 o di una mutazione senza senso nell'esone 8. La presenza di uno pseudogene porta a una compromissione dell'accoppiamento dei cromosomi nella meiosi e, di conseguenza, alla conversione genica (spostamento di un frammento del gene attivo in uno pseudogene) o alla delezione di una parte del gene senso, che interrompe la funzione del gene attivo. La conversione genica rappresenta l'80% delle mutazioni e le delezioni rappresentano il 20% delle mutazioni.

Il deficit di aromatasi o mutazione del gene CYP 19, ARO (gene P450 - aromatasi), è localizzato nel segmento 15q21.1.

L'assunzione di androgeni e progestinici sintetici dalla madre.

Non indotto da androgeni, causato da fattori teratogeni e associato a malformazioni dell'intestino e delle vie urinarie.

III. Falso ermafroditismo maschile.

1. Insensibilità del tessuto testicolare a hCG e LH (agenesia e ipoplasia cellulare).

2. difetti di nascita biosintesi del testosterone.

2.1. Difetti negli enzimi che influenzano la biosintesi dei corticosteroidi e del testosterone (varianti dell'iperplasia surrenale congenita):

■ difetto STAR (forma lipoide dell'iperplasia surrenale congenita);

■ carenza di 3 beta-HSD (3 betaidrocorticoide deidrogenasi);

■ Carenza del gene CYP 17 (gene del citocromo P450C176) o 17alfa-idrossilasi-17,20-liasi.

2.2. Difetti enzimatici che interrompono principalmente la biosintesi del testosterone nei testicoli:

■ Carenza di CYP 17 (gene del citocromo P450C176);

■ carenza di 17 beta-idrosteroide deidrogenasi, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Difetti nella sensibilità dei tessuti bersaglio agli androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilità (resistenza) agli androgeni:

sindrome di completa femminilizzazione testicolare (sindrome

Morris);

sindrome di femminilizzazione testicolare incompleta (malattia di Reifenstein);

insensibilità agli androgeni nel fenotipo uomini normali.

■ 2.3.2. Difetti nel metabolismo del testosterone tessuti periferici- carenza di 5 gamma reduttasi (SRD5A2) o ipospadia perineoscrotale pseudovaginale.

■ 2.3.3. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico:

disgenesia XY incompleta delle gonadi (mutazione del gene WT1) o sindrome di Frazier;

Mosaicismo X/XY e anomalie strutturali (Xp+, 9p-,

mutazione missenso del gene WT1 o sindrome di Denis-Drash; delezione del gene WT1 o sindrome WAGR; mutazione del gene SOX9 o displasia campomelica; mutazione del gene SF1;

Femminilizzazione testicolare legata all'X o sindrome di Morris.

■ 2.3.4. Difetti nella sintesi, secrezione e risposta all'ormone antimulleriano - Sindrome di persistenza del dotto mulleriano

■ 2.3.5. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico causato da progestinici ed estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudoermafroditismo maschile disgenetico indotto dall'esposizione fattori chimici ambiente.

IV. Forme non classificate di anomalie dello sviluppo sessuale negli uomini: ipospadia, doppio sviluppo dei genitali negli uomini XY con mCD.

CAUSE GENETICHE DI INFERTILITÀ

Le cause genetiche dell'infertilità sono: mutazioni sinaptiche e desinaptiche, sintesi anormale e assemblaggio di componenti SC (vedi sesso gametico sopra).

Un certo ruolo è svolto dalla condensazione anormale degli omologhi cromosomici, che porta al mascheramento e alla scomparsa dei punti di inizio della coniugazione e, di conseguenza, agli errori di meiosi che si verificano in una qualsiasi delle sue fasi e stadi. Una parte insignificante dei disturbi è dovuta a difetti sinaptici nella profase della prima divisione in

sotto forma di mutazioni asinaptiche che inibiscono la spermatogenesi fino allo stadio di pachitene in profase I, che porta ad un eccesso del numero di cellule in leptoteno e zigoteno, l'assenza della vescicola genitale in pachitene, determina la presenza di un non- segmento bivalente coniugante e un complesso sinaptonemico formato in modo incompleto.

Più frequenti sono le mutazioni desinaptiche che bloccano la gametogenesi fino allo stadio metafase I, causando difetti SC, inclusa la sua frammentazione, completa assenza o irregolarità e asimmetria della coniugazione cromosomica.

Allo stesso tempo, si possono osservare complessi bi- e multisinaptonemici parzialmente sinaptati, le loro associazioni con bivalenti XY sessuali, non spostandosi alla periferia del nucleo, ma "ancorandosi" nella sua parte centrale. I corpi sessuali non si formano in tali nuclei e le cellule con questi nuclei vengono selezionate allo stadio di pachitene: questo è il cosiddetto fallo arresto.

Classificazione delle cause genetiche di infertilità

1. Sindromi gonosomiali (comprese le forme a mosaico): sindromi di Klinefelter (cariotipi: 47,XXY e 47,XYY); YY-aneuploidia; inversioni di sesso (46,XX e 45,X - uomini); mutazioni strutturali del cromosoma Y (delezioni, inversioni, cromosomi ad anello, isocromosomi).

2. Sindromi autosomiche causate da: traslocazioni reciproche e Robertsoniane; altri riarrangiamenti strutturali (compresi i cromosomi marcatori).

3. Sindromi causate da trisomia del cromosoma 21 (malattia di Down), duplicazioni o delezioni parziali.

4. Eteromorfismi cromosomici: inversione del cromosoma 9, o Ph (9); inversione familiare del cromosoma Y; aumento dell'eterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); aumento o diminuzione dell'eterocromatina costitutiva pericentromerica; satelliti ingranditi o duplicati di cromosomi acrocentrici.

5. Aberrazioni cromosomiche negli spermatozoi: grave testicolopatia primaria (conseguenze radioterapia o chemioterapia).

6. Mutazioni di geni legati all'Y (ad esempio, una microdelezione nel locus AZF).

7. Mutazioni di geni legati all'X: sindrome da insensibilità agli androgeni; Sindromi di Kalman e Kennedy. Consideriamo la sindrome di Kalman, un disturbo congenito (spesso familiare) della secrezione di gonadotropine in entrambi i sessi. La sindrome è causata da un difetto dell'ipotalamo, manifestato da un deficit dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, che porta a una diminuzione della produzione di gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria e allo sviluppo di un ipogonadismo ipogonadotropo secondario. Accompagnato da un difetto nervi olfattivi e si manifesta con anosmia o iposmia. Negli uomini malati si osserva eunucoidismo (i testicoli rimangono a livello puberale per dimensioni e consistenza), non c'è visione dei colori, ci sono sordità congenita, labbro leporino e palatoschisi, criptorchidismo e patologia ossea con accorciamento dell'osso metacarpale IV. A volte c'è la ginecomastia. L'esame istologico rivela tubuli seminiferi immaturi rivestiti con cellule di Sertoli, spermatogoni o spermatociti primari. Le cellule di Leydig sono assenti; invece, i precursori mesenchimali si sviluppano in cellule di Leydig dopo la somministrazione di gonadotropine. La forma legata all'X della sindrome di Kalman è causata da una mutazione nel gene KAL1 che codifica per l'anosmina. Questa proteina svolge un ruolo chiave nella migrazione delle cellule secernenti e nella crescita dei nervi olfattivi verso l'ipotalamo. È stata descritta anche l'eredità autosomica dominante e autosomica recessiva di questa malattia.

8. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nel gene della fibrosi cistica, accompagnate dall'assenza di dotto deferente; sindromi CBAVD e CUAVD; mutazioni nei geni che codificano per la subunità beta di LH e FSH; mutazioni nei geni che codificano i recettori per LH e FSH.

9. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è un sintomo principale: mancanza di attività degli enzimi della steroidogenesi (21-beta-idrossilasi, ecc.); insufficienza dell'attività della reduttasi; Anemia di Fanconi, emocromatosi, betatalassemia, distrofia miotonica, atassia cerebellare con ipogonadismo ipogonadotropo; Sindromi di Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi e Prune-Belli.

Infertilità nelle donne accade con le seguenti violazioni. 1. Sindromi gonosomali (comprese le forme a mosaico): sindrome di Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadica con bassa statura -

cariotipi: 45,X; 45X/46, XX; 45,X/47,XXX; Xq-isocromosoma; del(Xq); del(Xp); R(X).

2. Disgenesia gonadica con una linea cellulare portatrice di un cromosoma Y: disgenesia gonadica mista (45,X/46,XY); disgenesia gonadica con cariotipo 46,XY (sindrome di Swyer); disgenesia gonadica vero ermafroditismo con una linea di cellule che portano un cromosoma Y o che hanno traslocazioni tra il cromosoma X e gli autosomi; disgenesia gonadica nella sindrome triplo-X (47,XXX), comprese le forme a mosaico.

3. Sindromi autosomiche causate da inversioni o traslocazioni reciproche e Robertsoniane.

4. Aberrazioni cromosomiche negli ovociti di donne di età superiore ai 35 anni, nonché negli ovociti di donne con un cariotipo normale, in cui il 20% o più degli ovociti può presentare anomalie cromosomiche.

5. Mutazioni nei geni legati all'X: forma lunga femminilizzazione testicolare; sindrome dell'X fragile (FRAXA, sindrome fraX); La sindrome di Kalman (vedi sopra).

6. Sindromi genetiche in cui l'infertilità è il sintomo principale: mutazioni nei geni che codificano la subunità FSH, i recettori LH e FSH e il recettore GnRH; Sindromi BPES (blefarofimosi, ptosi, epicanto), Denis-Drash e Frazier.

7. Sindromi genetiche in cui l'infertilità non è il sintomo principale: mancanza di attività aromatica; insufficienza di enzimi di steroidogenesis (21-beta-idrossilasi, 17-beta-idrossilasi); beta-talassemia, galattosemia, emocromatosi, distrofia miotonica, fibrosi cistica, mucopolisaccaridosi; mutazioni nel gene DAX1; Sindrome di Prader-Willi.

Tuttavia, questa classificazione non tiene conto di una serie di malattie ereditarie associate a maschi e femmine. infertilità femminile. In particolare, non comprendeva un gruppo eterogeneo di malattie accomunate dal nome comune "sindrome di Kartagener autosomica recessiva", ovvero la sindrome di immobilità delle ciglia delle cellule dell'epitelio ciliato delle prime vie respiratorie, flagelli degli spermatozoi, fibrie delle villi degli ovidotti. Ad esempio, fino ad oggi sono stati identificati più di 20 geni che controllano la formazione dei flagelli dello sperma, tra cui una serie di mutazioni genetiche

DNA11 (9p21-p13) e DNAH5 (5p15-p14). Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di bronchiectasie, sinusite, inversione completa o parziale degli organi interni, malformazioni delle ossa del torace, cardiopatie congenite, insufficienza poliendocrina, infantilismo polmonare e cardiaco. Uomini e donne con questa sindrome sono spesso, ma non sempre, sterili, poiché la loro infertilità dipende dal grado di danno all'attività motoria dei flagelli spermatici o delle fibrie dei villi dell'ovidotto. Inoltre, i pazienti presentano anosmia secondariamente sviluppata, ipoacusia moderata e polipi nasali.

CONCLUSIONE

Come parte integrante del programma complessivo di sviluppo genetico, l'ontogenesi degli organi del sistema riproduttivo è un processo multi-link estremamente sensibile all'azione un'ampia gamma fattori mutageni e teratogeni che causano lo sviluppo di malattie ereditarie e congenite, disturbi riproduttivi e infertilità. Pertanto, l'ontogenesi degli organi dell'apparato riproduttivo è la dimostrazione più chiara della comunanza delle cause e dei meccanismi per lo sviluppo e la formazione di funzioni sia normali che patologiche associate alle principali funzioni regolatorie e sistemi di protezione organismo.

È caratterizzato da una serie di caratteristiche.

La rete genica coinvolta nell'ontogenesi del sistema riproduttivo umano comprende: corpo femminile- 1700 + 39 geni, nel corpo maschile - 2400 + 39 geni. È possibile che nei prossimi anni l'intera rete genica degli organi del sistema riproduttivo prenda il secondo posto in termini di numero di geni dopo la rete della neuroontogenesi (dove sono presenti 20mila geni).

L'azione dei singoli geni e dei complessi genici all'interno di questa rete genica è strettamente correlata all'azione degli ormoni sessuali e dei loro recettori.

Sono stati identificati numerosi disturbi cromosomici della differenziazione sessuale associati alla non disgiunzione dei cromosomi nell'anafase della mitosi e nella profase della meiosi, anomalie numeriche e strutturali dei gonosomi e degli autosomi (o delle loro varianti a mosaico).

Sono stati identificati disturbi nello sviluppo del sesso somatico associati a difetti nella formazione dei recettori degli ormoni sessuali nei tessuti bersaglio e lo sviluppo di un fenotipo femminile con un cariotipo maschile - sindrome di femminilizzazione testicolare completa (sindrome di Morris).