Kiterjedt gyógyszerrezisztencia. A gyógyszerrezisztens tuberkulózis típusai és terápiájuk

A gyógyszerrezisztens tuberkulózist a hagyományos tuberkulózishoz hasonlóan a Koch-bacillus okozza. De a betegségnek is megvannak a maga különbségei, és ezek közül sok van. Így a gyógyszerrezisztens tuberkulózis a szokásos betegséghez képest erősebb és ellenállóbb formája. Ez a kezelési szakaszban is kifejeződik, amikor a közönséges tuberkulózisra szánt gyógyszerek hatástalanok a LUT előtt. Maga a betegség nehéz, és évről évre rosszabbodik.

Mögött Utóbbi időben Jelentős számú LUT-forma létezik, amelyek akadálytalanul növekszenek. Ha korábban ez a fajta betegség a gyógyszerek helytelen használata és a kezelés következetlenségei miatt alakult ki, most ez a diagnózis szó szerint minden második olyan beteget kísért, aki először fordul ftiziáterhez.

Veszélyben lévő betegek

A következő fertőzésekben és betegségekben szenvedők hajlamosak lehetnek a betegségekre:

• AIDS fertőzés szindrómával diagnosztizált személyek;
• függő emberek gyógyszerekés alkohol;
• a lakosság immunhiányos és csökkent immunitással küzdő tagjai;
• olyan személyek, akiknek nincs állandó lakóhelyük, és teljes vagy részleges egészségtelen körülmények között élnek;
• börtönökben és előzetes letartóztatásban elzárt személyek. Nagy mennyiségű felhalmozódás különböző emberek a betegség terjedéséhez vezethet. Is fontos szerep rossz kezelési módszerrel játsszák az akaratfosztott helyeken.
• olyan emberek, akik korábban betegek voltak és kezelésben részesültek, de a gyógyulási folyamatban nincs valódi eredmény.

A betegség fő jelei a következő megnyilvánulások:

• a betegség krónikus lefolyása, amely részleges exacerbációval jár;
• ha a röntgen nem kis tuberkulózis gócokat, hanem nagy csíkokat mutat;
• A tuberkulózis könnyen kölcsönhatásba léphet bakteriális vagy magánbetegségekkel és fertőzésekkel, mivel a köpet tartalmaz nagy mennyiség mikrobaktériumok.

A gyógyszerrezisztens tuberkulózis okai

A gyógyszerrezisztens tuberkulózissal való fertőzés első oka az, hogy egyik személy a másiktól megfertőződik ezzel a betegséggel. A második csoport azt jelenti fertőző fertőzés kezelés alatt. Ez azt jelenti, hogy a tuberkulózis szokásos formájával rendelkező emberek bizonyos mutációt kaphatnak a gyógyszerek helytelen használata vagy a betegségre és annak forrására való hatástalanságuk miatt.

A kezelés hatására a baktériumok összetétele megváltozhat, ami mutációt hoz létre, és a jövőben nem fogadható el szabályos formák megelőzés. De a közönséges baktériumok mellett mindig lesznek olyanok, amelyeknek hibái vannak, és nem érzékelik gyógyszerek fenyegetésként. Ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a tuberkulózis egyetlen fókuszában legalább százmillió baktérium van egyszerre, akkor a mutációs formák szükségszerűen megtalálhatók bennük. fertőző baktériumok. Rezisztensek lesznek a világ összes ismert gyógyszerével szemben.

Ha a gyógyulási folyamat jó irányba halad, és nem megengedett a hiba, akkor a mutációs baktériumok nem játszanak szerepet. Ismételten nem megfelelő kezelés esetén, ha: a kezelési ciklusokat idő előtt befejezték, a gyógyszereket kis adagokban adták ki, a gyógyszereket nem megfelelően választották ki, vagy a gyógyszerkombináció nem felelt meg a szabványoknak, a szokásoshoz képest rossz tartalmúak voltak a baktériumok. egyesek, nem ugyanazok veszélyes baktériumok, egyre nagyobb. Ennek eredményeként a betegség sokkal gyorsabban fejlődik, és a baktériumok formái életképes megjelenést kapnak, ami elősegíti a gyors szaporodást.

A LUT jelei a kezelés során

A beteg köhögni kezd köpet. Vérzéssel járó köptetés is lehet, túlzott izzadás, éles visszaesés súlyban, gyengeségérzetben. Az orvos képes lesz megkülönböztetni a LUT-okat még a bakteriális érzékenységi tesztek elvégzése előtt.

Ezt érdemes megérteni hagyományos gyógyszerek, amelyek a tuberkulózist kezelik egyszerű típus, nem gyógyulnak meg, mert a mutáns baktériumok már nem érzékenyek a gyógyszerekre. Az orvos határozza meg további kezelés egyénileg. Mivel szakembernek kellene kiderítenie egyedi szerkezet beteg, valamint látni a küszöböt a érzékenység a gyógyszerekre. A kezelés időtartama hat hónapos vizsgálattól két éves terápiaig tarthat. A megszabadulás esélyei hasonló betegség körülbelül 50-80%, a beteg állapotától függően.

Ne feledje, hogy a legtöbb tartalék gyógyszer mérgező, és ezért olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek hosszú távú szenvedéshez vezetnek a beteg számára. Néha az orvosok igénybe veszik műtéti beavatkozás kezelés során, vagyis a fertőzött tüdő egy részét kivágják.

De a kezelés alapelvei ugyanazok maradnak:

1. a kezelés folyamatossága,
2. időtartama,
3. Alkalmazás különféle típusok gyógyszerek kombinációi.
4. egészségügyi dolgozók ellenőrzése.

Annak ellenére, hogy ma áttörés van az orvostudományban, és új gyógyszerek jelennek meg, az orvosok nem tudják teljesen kigyógyítani az MDR TB-t, mivel számos gyógyszerrel szemben ellenálló. Általában kezelik konzervatív módszerek. Ez a betegség a második helyen áll a betegek halálozási arányában. Emellett idővel új típusok jelennek meg. Ezeket a típusokat az a tény különbözteti meg, hogy szinte minden ma létező gyógyszerrel szemben ellenállóak, és a tuberkulózis leküzdésére szolgálnak.

A tuberkulózist ma már csak használatával lehet kezelni modern gyógyszerek, amelyek biztosítják erős hatást a testen. De amikor megjelennek az ilyen eszközök fokális tuberkulózis a tüdő is kezdett alkalmazkodni hozzájuk és stabilitást nyerni. Ezt a formát multirezisztens tuberkulózisnak nevezik.

Annak érdekében, hogy megszabaduljunk az ilyen tuberkulózistól, számos gyógyszer létezik. Ezek egyike a rifampicin. Más eszközöket is használnak, amelyek a második csoportba tartoznak. Ezek a Cycloserin vagy Prothionamid és mások.

A betegség immunitásától függően a bizonyos fajták A gyógyszereket a következő csoportokba kezdték osztani:

• egyfajta gyógyszerrel szemben rezisztens betegség;
• két vagy több típusú gyógyszerrel szembeni rezisztencia. Ez a forma a betegek 80% -ánál gyakori;
• a patológia ellenáll a ma használt minden típusú gyógyszernek.

MDR-betegség megjelenése

Ma még nem teljes körű tájékoztatást arról, hogy hány betegnek van fokális tüdőtuberkulózisa. Az elmúlt években körülbelül 500 000 ember szenvedett tőle. Úgy néz ki, mint a hagyományos tuberkulózis, de gyakorlatilag gyógyíthatatlan. Csak keveseknek volt szerencséjük kigyógyulni a tuberkulózis e formájából. A meggyógyult betegnek továbbra is szednie kell a tablettákat, hogy elkerülje a tünetek súlyosbodását. A legtöbb ilyen formájú beteg Indiában és Oroszországban él.

Tehát hogyan kell diagnosztizálni kezdeti szakaszban A fokális tüdőtuberkulózis meglehetősen súlyos, és kevés a gyógyulási eset. Az ilyen betegek nagyszámú, ezért a tudósok továbbra is keresnek más módszereket ennek gyógyítására súlyos forma betegségek.

Azt is meg kell jegyezni, hogy ennek a típusnak több oka is van, amelyek mind társadalmi, mind orvosi vonatkozásban állnak:

• a betegség késői szakaszában történő azonosítása. Ez lehetővé teszi a tuberkulózis hosszú távú kialakulását és mások megfertőzését;
• rossz minőségű laboratóriumi vizsgálatok;
• a gyógyszerek rendszertelen bevitele;
• helytelenül meghatározott terápia;
• a kezelés minősége alacsony (lejárt gyógyszerek használata, helytelen adagolás);
• a gyógyszerek rossz adaptációja a beteg szervezetében;
• befejezetlen kúra.

Mivel ezzel a formával megnövekszik a fertőzések száma, nehezebbé válik a kezelés. A fertőzés kórokozója folyamatosan mutálódik, ezért nehezebb azonosítani. Ráadásul kezdetben nehéz kiválasztani a megfelelőt szükséges gyógyszereket Mert időben történő kezelés. Megállapították, hogy a betegség átadható levegőben szálló cseppek által bizonyos gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával.

Az orvosok szerint a fokális tüdőtuberkulózis nem kritikus a beteg számára. Lehetséges rá gyógymód. Az eltávolítás sikere sok tényezőtől függ. Először is, ezek a helyesen kiválasztott gyógyszerek.

Itt fontos, hogy azonnal elkezdjük az agresszívabb gyógyszerek alkalmazását, amelyek hatása a kemoterápiának felel meg. Annak ellenére, hogy sokakat képesek okozni mellékhatásokés drágábbak hagyományos eszközökkel, hatékonyak. De mivel nem minden szervezet képes tolerálni mellékhatások, és ezt nem mindenki tudja megvásárolni drága gyógyszer, akkor ritkán használják.

A betegség jelei és kialakulása

Az MDR tuberkulózis tünetei szinte nem különböznek a szokásostól:

• a test gyors fáradtsága;
• magas hőmérsékletű;
• köhögés váladékkal;
• izzadó;
• fogyás;
• nehézlégzés;
• nehézség a mellkas területén.

De az ilyen tünetek nem mindig utalhatnak tuberkulózisra. Ez csak egy ok arra, hogy orvoshoz forduljon és vizsgálatot végezzen. A fertőzés típusának meghatározásához laboratóriumi vizsgálatot kell végezni. Az MDR-betegség jelenléte a következő szempontok alapján ítélhető meg:

• a kezelés után a tesztek hosszú ideig pozitívak maradnak;
• a beteg állapota a terápia ellenére folyamatosan romlik;
• A röntgenfelvételek megerősítik a patológia kialakulását.

Ezenkívül előfordulhat, hogy az MDR megnyilvánulásának oka helytelenül történik kezdeti terápia. A vizsgálat során elemzést végeznek a betegség rezisztenciájának meghatározására bizonyos gyógyszerek. Az ilyen diagnosztikát nem hajtják végre gyorsan, és körülbelül 6-7 napig tarthat.

Veszélyezett csoportok

A statisztikák megerősítik, hogy ezt a típust a világ számos országában nehéz kezelni. Ha a Koch-bacillus bejut az emberi szervezetbe, az az immunrendszertől és az immunrendszertől függ, hogy milyen gyorsan kezd kifejlődni. Általános állapot Egészség. A környezet is fontos szerepet játszik.

A következő emberek kategóriái (azok, akik):

• sokat érintkezik ilyen betegekkel, különösen zárt helyiségben;
• HIV-fertőzött emberekkel él együtt;
• börtönben vagy kórházban van;
• akinek gyomorproblémái vannak;
• tuberkulózisban szenved, és nem fejezte be a kezelést.

Kezelés és jellemzők

Az ilyen formában szenvedő betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a kezelés bizonyos esetekben hosszadalmas és nehézkes lehet. Ez akár két évig is eltarthat. Ebben az időszakban fontos szigorúan betartani az orvos összes utasítását és ajánlását.

Fontos, hogy a terápiát csak kórházban végezzék. De ezt az orvos minden esetben egyedileg határozza meg. A kötelező vizsgálat után egy személyre szabott kezelési rendet rendelnek. A kórokozó típusa és más betegségek szervezetben való jelenléte alapján állítják össze.
Az intenzív kezelés 6 hónapig tarthat. Ebben az időszakban a beteg injekciókat kap és gyógyszereket szed. Ezután a kezelési rend megváltozik. Következő szint A kezelés már körülbelül másfél évig tarthat.

Azt is érdemes megjegyezni, hogy a kezelésre szedett gyógyszerek ennek a betegségnek mérgezőek, ezért súlyos hatást gyakorolhatnak a szervezetre mellékhatások. Egyes gyógyszerek általában kellemetlenek lehetnek a beteg számára és életveszélyesek. A beteg csak akkor gyógyul meg az ilyen patológiából, ha vitathatatlanul teljesíti az orvos összes követelményét.

Megelőzés

A betegség bármely formájának megelőzése érdekében fontos betartani a következő pontokat:

• megtagadni a rossz szokásokat;
• Egészséges étel;
• fenntartani az immunitást a megfelelő szinten;
• gyakran legyen friss levegőn;
• Rendszeres testmozgás.

Az MDR tuberkulózis kialakulásának megelőzése érdekében érdemes teljes körű kezelést végezni vele kezdeti szakaszban. Ehhez időben orvoshoz kell fordulnia, és követnie kell az összes ajánlását szükséges pénzeszközöket. A kezelésben nem lehetnek hiányosságok. Az is fontos, hogy teljesen kitöltsd.

Ha az orvos által felírt gyógymódok némelyike ​​nem hozza meg a várt eredményt, fontos, hogy erről azonnal értesítse orvosát. Minél hamarabb tudja újragondolni a terápiát, annál jobb lesz. jobb eredményt kezeléstől. Ez megakadályozza a betegség kialakulását is.

RIA AMI

A gyógyszerek megjelenésének okairól stabil formák Irina Vasziljeva, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának ftiziáter főorvosa, a Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény, a Tuberkulózis Központi Kutatóintézetének ftiziológiai osztályának vezetője elmondja a tuberkulózis és a leküzdés módjait:

Gyógyszerrezisztencia akkor alakul ki, ha a kezelést helytelenül vagy nem elég hosszú ideig alkalmazzák. A tuberkulózis kezelése hosszú - legalább 6 hónap. Ha 4 hónap elteltével a beteg abbahagyja a kezelést, akkor néhány bot túléli. Mutálódnak, megerősödnek és új baktériumpopulációkat hoznak létre, amelyek ellenállnak ezeknek a gyógyszereknek. A gyógyszerrezisztencia kialakulását előidézheti a nem megfelelően megválasztott gyógyszerkombináció vagy a rossz minőségű gyógyszerek is.

A 2012-es adatok szerint az újonnan diagnosztizált betegek mintegy 20%-a fertőződött meg multirezisztens mikobaktériumokkal. A korábban kezeltek körében ez az arány eléri a 39%-ot. A morbiditási struktúrában pedig évről évre több ilyen eset van.

Ha a betegnek relapszusa van, akkor nagy valószínűséggel arról beszélünk a gyógyszerrezisztens formáról, hiszen általában azoknál jelentkezik a visszaesés, akiket nem kezeltek eléggé. A kezelést túlélő Koch-bacilusok gyógyszerrezisztenssé válnak, ezért az ilyen esetek kezelése megköveteli különleges erőfeszítések. Minden olyan betegség, amely csökkenti az immunitást, szintén visszaeséshez vezet.

A multirezisztens formák mellett léteznek olyan nagymértékben gyógyszerrezisztens formák is, amelyeket rendkívül nehéz kezelni. Ebben az esetben mind az első vonalbeli, mind a részben a második vonalbeli gyógyszerek tehetetlenek. Itt egy masszív kombinációra van szükség mind a tuberkulózis elleni, mind a antibakteriális gyógyszerek, hatékony a Mycobacterium tuberculosis ellen, a kezelés hosszabb és drágább.

A tuberkulózis kezelésére szolgáló gyógyszerek több csoportra oszthatók. Az első vonalbeli gyógyszerek a leghatékonyabbak az összes gyógyszerre érzékeny mikrobaktériumok elnyomásában. Jelenleg 4 gyógyszer kombinációját alkalmazzák a tuberkulózis kezelésére.

Ha legalább kettő a legtöbb fontos gyógyszerek rezisztencia fordul elő az első sorban, szükséges kevésbé hatékony és több előírása mérgező gyógyszerek második sor. Ennek ellenére ezek is működnek, de a kezelés menete hosszabb, bonyolultabb lesz, hatékonysága csökken. Ha nem segítenek, akkor a harmadik vonalbeli gyógyszereket használják.

Jelenleg Európában a tuberkulózis multirezisztens formái kezelésének hatékonysága 49%. És a klinikánkon - Központi Kutatóintézet tuberkulózis - a multirezisztens tuberkulózis kezelésének sikerességi aránya eléri a 96%-ot.

Ez nagyon magas százalék. Ha az országra vonatkozó adatokról beszélünk, akkor hazánkban a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésének hatékonysága nem túl magas. Ezt általában azok az esetek befolyásolják, amikor a beteget elválasztják a kezeléstől, ha idő előtt hazaengedték, jogosulatlanul szabadságra ment, vagy más területre költöztek...

Klinikánkon olyan emberek érkeznek, akik rendszerint sikertelen helyi kezeléssel rendelkeznek. És biztosan nem jönnek le többé. Gyakorlatilag nincs „elszakadásunk” (kevesebb, mint 1%). Emellett Intézetünk gyakorlatokat is folytat komplex kezelés. kívül terápiás kezelés, egyéb technikákat is alkalmaznak: sebészeti, hörgőblokkoló és patogenetikai módszerek olyan kezelések, amelyek növelik a szervezet fertőzésekkel szembeni ellenálló képességét. Régi, de valódi technikákat is alkalmaznak, mint például az összeomlásterápia.

Ami a gyógyszeres kezelést illeti, mindenhol ugyanaz. A gyógyszerek ugyanazok. Nem arról van szó, hogy nekünk vannak ezek a gyógyszerek, másoknak pedig nincsenek. Egyszerűen fontos egyéni megközelítés minden konkrét esetre.

20 éve senki sem dolgozik új gyógyszerek létrehozásán a tuberkulózis kezelésére. A 90-es évek eleji tuberkulózis többszöri kitörése után azonban mind a külföldi, mind a hazai gyógyszergyárak megkezdték az ilyen irányú kutatásokat. De ez egy hosszú folyamat: általában az elejétől tudományos kutatásÉvtizedek telik el, mire eredményeit a gyakorlatba átültetik.

Azonban 2013 Világszervezet Az egészségügy engedélyezte az egyik új, alapvetően új hatásmechanizmusú tuberkulózis elleni gyógyszer – a Bedaquiline – alkalmazását. Ez Janssen külföldi fejlesztése. Ő is nálunk van bejegyezve. Orosz gyártókátvette a technológiát, és idén már hazánkban is gyártják a gyógyszert.

A szert sok éven át kutatták szerte a világon (hazánkban több központ is részt vett a tesztekben), és kimutatta magas hatásfok. De egyetlen gyógyszer sem ment meg a tuberkulózistól, ezek kombinációjára van szükség. Ha új gyógyszer csatlakozzon a régi hatástalan rendszerhez, akkor csak ártunk a betegnek. A sémában legalább 4 olyan gyógyszert kell alkalmazni, amelyre a Koch-bacillus reagál, és általában 5-6 gyógyszer kombinációját írjuk fel.

A helyes kezeléshez jóra van szükség mikrobiológiai diagnosztika, amelynek célja a Mycobacterium tuberculosis azon tulajdonságainak meghatározása, amelyeket a gyógyszerek befolyásolnak. Csak miután egy adott mycobacterium érzékenységét vagy rezisztenciáját meghatározták egy adott betegben, akkor írható elő a megfelelő kezelés.

Jelenleg valósítottuk meg modern technológiákÁltal gyors elhatározás a Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciája, ami lehetővé teszi a fertőzés célba juttatását azáltal, hogy pontosan azt a gyógyszerkombinációt írjuk fel, amely egy adott betegnél sikeresen működik.

A gyógyszerrezisztencia kimutatásának hagyományos módszerei meglehetősen időigényesek. Három hónapig tart egy bot növesztése és ellenállásának meghatározása. Vagyis mind ez ideig kezelhető a beteg, de kiderül, hogy ez a kezelés nem működik, mert a bot ellenáll az alkalmazott gyógyszereknek.

Új, gyorsított molekuláris genetikai diagnosztikai módszerek néhány órán belül (in utolsó lehetőségként, két nap) meghatározza az egy vagy két legfontosabb gyógyszerrel szembeni rezisztenciát. Létezik egy gyorsított kulturális tesztelési módszer is az első és második vonalbeli gyógyszerekkel szembeni rezisztencia azonosítására.

Erre a célra használják automatizált rendszer"Baktek", amely lehetővé teszi a mikobaktériumok gyors növekedését - 2 hónap helyett 2 hét alatt. A gyógyszerrezisztencia megállapításához még több napra van szükség. Vagyis 3 hét elteltével már tudjuk, hogy mely gyógyszerek érzékenyek és melyek rezisztensek, és csak azokból a gyógyszerekből írunk fel egyedi kombinációt, amelyekre a mikobaktérium reagál.

Ez természetesen nagy előrelépés. Most igyekszünk ezeket a technológiákat az ország minden régiójában bevezetni. Ma mindenki regionális központ egyiket vagy másikat használja új technológia a mikobaktériumok érzékenységének és rezisztenciájának gyorsított meghatározásához. De ha a régió nagy, ez nem elég.

Jelenleg a betegek 93,6%-ánál végeznek gyógyszerrezisztencia-tesztet ilyen vagy olyan módszerrel. De a gyorsított diagnosztikát még nem mindenhol alkalmazzák. Jelenleg azon dolgozunk gyorsított módszerek A diagnosztika minden beteg számára elérhetővé vált, függetlenül attól, hogy hol él. Ezután a megfelelő kezelést írják elő.

V.Yu. Mishin

Kábítószer-rezisztencia a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szemben az MBT variabilitás egyik legjelentősebb megnyilvánulása.

A WHO osztályozása szerint (1998) MBT lehet: monorezisztens- egy tuberkulózis elleni gyógyszerre; multidrog rezisztens- két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszerhez, de nem az izoniazid és rifampicin kombinációjához (leginkább hatékony gyógyszerek, amelynek baktericid hatás MBT-n); multidrog rezisztens- legalább az izoniazid és a rifampicin kombinációjára;

Által klinikai osztályozás V.Yu. Mishina (2000) szerint az MBT-t szekretáló betegeket négy csoportra osztják:

• MBT-t szekretáló betegek, akik érzékenyek minden tuberkulózis elleni gyógyszerre;
• olyan betegek, akik egy tuberkulózis elleni gyógyszerre rezisztens MBT-t választanak ki;
• olyan betegek, akik MBT-t választanak ki és rezisztensek két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszerre, de nem az izoniazid és rifampicin kombinációjára;
• olyan betegek, akik legalább izoniaziddal és rifampicinnel szemben multirezisztens MBT-t választanak ki, amelyek két alcsoportra oszthatók:

1. izoniazidra és rifampicinre rezisztens MBT-t szekretáló betegek más főbb tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva: pirazinamid, etambutol és/vagy sztreptomicin;
2. MBT-t szekretáló betegek, akik rezisztensek az izoniazidra és a rifampicinre más fő és tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva: kanamicin, etionamid, cikloszerin, PAS és/vagy fluorokinolonok.

Az MBT tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának kialakulásának fő mechanizmusai a gyógyszer célfehérje szintéziséért felelős gén mutációi, vagy a hatóanyagot inaktiváló metabolitok túltermelése.

Nagyméretű és aktívan szaporodó micóban baktérium populáció mindig kisszámú gyógyszerrezisztens spontán mutáns van az arányban: 1 mutáns sejt 10 8 rifampicin-rezisztensen; 1 sejtmutáns 10 5-re - izoniazidra, etambutolra, sztreptomicinre, kanamicinre, fluorokinolonokra és PAS-ra; 1 mutáns 10 3-onként - pirazinamidra, etionamidra, katzreomicinre és cikloszerinre.

Figyelembe véve, hogy az üregben a mikobaktérium populáció mérete 10 8 , ott minden tuberkulózis elleni szernek mutánsa van, míg a gócokban és a cysted caseous gócokban - 10 5 . Mivel a legtöbb mutáció specifikus egyéni gyógyszerek, a spontán mutánsok jellemzően csak egy gyógyszerrel szemben rezisztensek. Ezt a jelenséget az MBT endogén (spontán) gyógyszerrezisztenciájának nevezik.

Vezetéskor megfelelő kemoterápia mutánsok gyakorlati jelentősége nincs, de ennek eredményeként helytelen kezelés Ha a betegeknek nem megfelelő kezelési rendet és tuberkulózis elleni gyógyszerek kombinációit írják fel, és nem kapnak optimális adagot a beteg testtömegének mg / kg-jának kiszámításakor, a gyógyszerrezisztens és az érzékeny MBT számának aránya megváltozik.

A nem megfelelő kemoterápia következtében kialakul a tuberkulózis elleni gyógyszerek gyógyszerrezisztens mutánsainak természetes szelekciója, amely hosszan tartó expozíció esetén az MTB-sejt genomjának megváltozásához vezethet az érzékenység visszafordíthatósága nélkül. Ilyen körülmények között a főként gyógyszerrezisztens MBT szaporodik, és a baktériumpopuláció ezen része megnő. Ezt a jelenséget exogén (indukált) gyógyszerrezisztenciának nevezik.

A mai napig szinte minden olyan MBT gént tanulmányoztak, amely szabályozza a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát:

Rifampicin hatással van a DNS-függő RNS polimerázra (groB gén). A rifampicinnel szembeni rezisztencia az esetek túlnyomó többségében (a törzsek több mint 95%-ában) egy viszonylag kis fragmentum mutációihoz kapcsolódik. Ennek a fragmentumnak a mérete 81 bázispár (27 kodon). Az egyes kodonok mutációi jelentésükben különböznek. Tehát az 526-os és 531-es kodon mutációival magas szint rifampicinnel szembeni rezisztencia. Az 511-es, 516-os, 518-as és 522-es kodon mutációit kísérik alacsony szint rifampicinnel szembeni rezisztencia.

Izoniazid lényegében egy prodrug. Megnyilvánulásra antibakteriális aktivitás a gyógyszermolekulát azonban a mikrobasejt belsejében kell aktiválni kémiai szerkezete az izoniazid aktív formáját nem azonosították véglegesen. Az aktiválás a kataláz/peroxidáz enzim (katG gén) hatására történik. Ennek a génnek a mutációi (általában a 315. pozícióban), amelyek az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez vezetnek, az izoniazid-rezisztens MBT törzsek körülbelül felében találhatók.

Az izoniaziddal szembeni MBT-rezisztencia kialakulásának második mechanizmusa a hatáscélpontok túltermelése aktív formák drog. E célpontok közé tartoznak a mikolsav prekurzorok szállításában és bioszintézisében részt vevő fehérjék: a hordozófehérje acetilezett hordozófehérje (acpM gén), szintetáz (kasA gén) és reduktáz (inhA gén).

A mikolsav az MBT sejtfal fő összetevője. A mutációkat általában ezeknek a géneknek a promoter régióiban mutatják ki. A rezisztencia szintje a célpontok túltermeléséhez kapcsolódik, és általában alacsonyabb, mint a kataláz-peroxidáz gének mutációinál.

Ethionamid (protionamid) mutációkat is okoz az inhA génben. Ennek az az oka, hogy az izoniazid és az etionamil közös prekurzora, a nikotinamid, és néha az etionamiddal szembeni rezisztenciát az izoniaziddal szembeni rezisztenciával együtt megszerzik. Az etionamid egy prodrug, és egy még nem azonosított enzim aktiválását igényli.

Pirazinamid Az izoniazidhoz hasonlóan egy prodrug, mivel közös prekurzoruk is a nikotinamid. Után passzív diffúzió A mikrobasejt belsejében a pirazinamid a pirazinidáz enzim (pncA gén) hatására pirazinsavvá alakul. A pirazinsav viszont gátolja a bioszintézis enzimeket zsírsavak. A pirazinamiddal szemben rezisztens mikobaktérium törzsek 70-90%-ában mutációk találhatók a pirazinamidáz szerkezeti vagy promoter régióiban.

Sztreptomicin kétféle mutációt okoz, ami az antibiotikum-kötőhely módosulásához vezet a riboszóma kis alegységével (I2S): a 16S rRNS-t (rrs) és a 12S riboszomális fehérjét (rspL) kódoló gének mutációi. Több is van ritka csoport riboszómális gének mutációi, amelyek olyan mértékben növelik az MBT sztreptomicinnel szembeni rezisztenciáját, hogy ezeket a mutánsokat streptomycin-függőnek nevezik, mivel gyengén nőnek, amíg sztreptomicint nem adnak a táptalajhoz.

Kanamycin (amikacin) az rrs genomot kódoló mutációkat okoz, amikor az adenint guanin helyettesíti az 1400/6S rRNS pozícióban.

Etambutol befolyásolja az etbB fehérjét (arabinoziltranszferáz), amely részt vesz az MBT sejtfal komponenseinek bioszintézisében. Az etambutollal szembeni rezisztenciát az esetek túlnyomó többségében a 306-os kodon pontmutációja okozza.

Fluorokinolonok mutációkat okoznak a DNS-giráz génekben (gyrA gén).

Ezért be klinikai gyakorlat szükséges a gyógyszerérzékenység vizsgálata, és ezen adatok eredményei alapján a megfelelő kemoterápiás séma kiválasztása, valamint annak hatékonyságának összehasonlítása a tuberkulózis folyamatának dinamikájával.

Ezzel együtt kiemelkedik Az MBT elsődleges gyógyszerrezisztenciája mint rezisztencia olyan betegeknél, akik nem szedtek TB-ellenes szereket. Ebben az esetben feltételezzük, hogy a páciens fertőzött volt ezzel a bizonyos MBT-törzzsel.

Az MBT elsődleges multidrog rezisztenciája Az adott területen keringő mikobaktérium populáció állapota jellemzi, mutatói fontosak a járványhelyzet intenzitásának felméréséhez és a standard kemoterápiás sémák kidolgozásához. Oroszországban az elsődleges multidrog rezisztencia jelenlegi előfordulása az egyes régiók 5-15%.

Másodlagos (szerzett) gyógyszerrezisztencia A kemoterápia során kialakuló MBT-rezisztenciaként definiálják. A szerzett gyógyszerrezisztenciát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés elején érzékeny MBT volt, és 3-6 hónap után rezisztencia alakult ki.

Az MBT másodlagos multidrog rezisztenciája objektív klinikai kritérium hatástalan kemoterápia; Oroszországban 20-40%.

A gyógyszerrezisztencia kialakulásának mechanizmusai.

~ az antibiotikum enzimatikus inaktiválása

~ az antibiotikum célpontjának szerkezetének megváltozása

~ a célpont hiperprodukciója (az ügynök-cél arány változása)

~ antibiotikum aktív felszabadulása mikrobiális sejtből

~ sejtfal permeabilitásának változása

~ „metabolikus sönt” (metabolikus bypass) engedélyezése

Az MBT gyógyszerrezisztenciájának változatai.

Monorezisztencia– rezisztencia egy tuberkulózis elleni gyógyszerrel (ATD) szemben.

Multidrog rezisztencia- ez az MBT rezisztenciája bármely két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszerrel szemben, anélkül, hogy egyidejűleg rezisztens lenne izoniaziddal és rifampicinnel szemben.

Multidrog rezisztencia (MDR)- rezisztencia az izoniazid és a rifampicin hatásával szemben egyidejűleg, más anti-TB gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával vagy anélkül. Ezeket a Mycobacterium tuberculosis törzseket adják Speciális figyelem, mivel azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél a folyamatot ilyen törzsek okozzák, nagyon nehéz. Ez hosszadalmas, drága és tartalék gyógyszereket igényel, amelyek közül sok drága és súlyos betegségeket okozhat mellékhatások. Ezenkívül a multirezisztens törzsek a betegség súlyos, progresszív formáit okozzák, amelyek gyakran kedvezőtlen kimenetelekhez vezetnek.

Kifejezetten gyógyszerrezisztens (XDR, XDR, extrém DR)- ez az MBT egyidejű rezisztenciája izoniaziddal, rifampicinnel, injekciós aminoglikozidokkal és fluorokinolonokkal szemben.

Teljes gyógyszerrezisztencia– rezisztencia minden trafikellenes szerrel szemben.

Kereszt gyógyszerrezisztencia– ez az a helyzet, amikor az egyik gyulladáscsökkentő gyógyszerrel szembeni rezisztencia rezisztenciát von maga után más gyulladáscsökkentő szerekkel szemben is. A kereszt-LN különösen gyakran megfigyelhető az aminoglikozidok csoportján belül.

Az MBT DR meghatározásának módszerei.

A mikobaktériumok tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának spektrumának és mértékének meghatározása fontosságát a betegek kemoterápiájának taktikájához, a kezelés hatékonyságának nyomon követéséhez, a betegség prognózisának meghatározásához és a mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának epidemiológiai ellenőrzéséhez egy adott területen, országban és világközösségben. A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának mértékét meghatározott kritériumok szerint határozzák meg, amelyek mind a gyógyszer tuberkulózis elleni aktivitásától, mind a lézióban lévő koncentrációjától, a maximális értéktől függenek. terápiás dózis, a gyógyszer farmakokinetikája és sok más tényező.

A tenyésztési módszer lehetővé teszi az MBT tuberkulózis elleni antibiotikumokkal szembeni érzékenységének és rezisztenciájának meghatározását. A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának meghatározásának leggyakoribb módszerét sűrűn kell elvégezni tápközeg Lowenstein-Jensen.

A gyógyszerrezisztencia meghatározására szolgáló összes módszer két csoportra osztható:

Jelenleg a mikobaktériumok tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni gyógyszerérzékenységének meghatározására a nemzetközi gyakorlatban következő módszereket:

- arányosítási módszer Lowenstein-Jensen táptalajon vagy Middlebrook 7N10 táptalajon

- az abszolút koncentrációk módszere a Levenstein-Jensen sűrű tojástápközegen

- ellenállási együttható módszer

- radiometriás módszer Bactec 460/960, valamint egyéb automata és félautomata rendszerek

- molekuláris genetikai módszerek mutációk kimutatására (TB biochip, GeneXpert)

Abszolút koncentrációs módszer legtöbb esetben a gyógyszerrezisztencia közvetett meghatározására használják. A gyógyszerrezisztencia meghatározott módszerrel Lowenstein-Jensen táptalajon történő meghatározásának eredményeit általában legkorábban 2-2,5 hónappal az anyag beoltása után kapják meg. A „Novaya” táptalaj használatával ezek az idők jelentősen csökkenthetők.

Az abszolút koncentrációs módszernél a megjelenés több mint 20 CFU mikobaktériumot tartalmazó táptalajon gyógyszerkészítmény kritikus koncentrációban azt jelzi, hogy ez a mikobaktériumtörzs rendelkezik gyógyszer-rezisztencia.

Egy tenyészet akkor tekinthető érzékenynek a gyógyszer adott koncentrációjára, ha 20-nál kevesebb kis telep nőtt a hatóanyagot tartalmazó táptalajt tartalmazó kémcsőben. bőséges növekedés a vezérlőcsőben.

Egy tenyészet akkor tekinthető rezisztensnek az adott kémcsőben lévő gyógyszerkoncentrációval szemben, ha több mint 20 telep nőtt a kémcsőben a tápközeggel („konfluens növekedés”), a kontrollban bőséges növekedés mellett.

arányos módszer. A módszer egy izolált tenyészetből származó mikobaktériumok számának összehasonlításán alapul, amelyek a gyógyszer hiányában és kritikus koncentrációban növekedtek. Ehhez az elkészített mikobaktérium-szuszpenziót 10 -4 és 10 -6 koncentrációra hígítjuk. A szuszpenzió mindkét hígítását a gyógyszert nem tartalmazó táptalajra és egy táptalajkészletre oltjuk be. különböző gyógyszerek. Ha olyan telepek nőnek a gyógyszert tartalmazó táptalajon, amelyek több mint 1%-a a gyógyszer nélküli táptalajon növesztett telepek számának, a tenyészet rezisztensnek tekintendő ezt a gyógyszert. Ha a gyógyszerrel szemben rezisztens CFU-k száma kevesebb, mint 1%, a tenyészet érzékenynek minősül.

Ellenállási együttható módszer. Ez a módszer egy adott beteg adott törzsére meghatározott minimális gátló koncentráció (MIC) és egy gyógyszerérzékeny standard törzs MIC arányának meghatározásán alapul. N 37 Rv ugyanabban a kísérletben tesztelték. Ebben az esetben a törzs N 37 Rv nem a kísérlet vezérlésére szolgál, hanem a lehetséges eltérések meghatározására a teszt felállításakor. Ebből a szempontból ez a módszer a legpontosabb a fent felsorolt ​​három közül, azonban a tápközeggel ellátott nagyszámú kémcső használatának szükségessége miatt a legdrágább is. Ez utóbbi körülmény élesen korlátozza a használatát.

VASTES rendszer. Ehhez a módszerhez a gyógyszerek abszolút koncentrációját használják az elkészített folyékony tápközegben. Az eredmények automatikusan rögzítésre kerülnek.