Głównym mechanizmem działania hormonów jest fizjologia. Mechanizmy działania hormonów

Są trzy możliwe opcje mechanizm działania hormonów.

Mechanizm membranowy lub lokalny- polega na tym, że hormon w miejscu związania z błoną komórkową zmienia swoją przepuszczalność dla metabolitów, na przykład glukozy, aminokwasów i niektórych jonów. Z kolei wpływa podaż glukozy i aminokwasów procesy biochemiczne w komórce, a zmiana rozmieszczenia jonów po obu stronach membrany wpływa na potencjał elektryczny i funkcję komórek. Błonowy rodzaj działania hormonów rzadko występuje w postaci izolowanej. Przykładowo insulina ma zarówno działanie błonowe (powoduje lokalne zmiany w transporcie jonów, glukozy i aminokwasów), jak i działanie błonowo-wewnątrzkomórkowe.

Błona wewnątrzkomórkowa rodzaj działania (lub pośredni) jest charakterystyczny dla hormonów, które nie wnikają do komórki i dlatego wpływają na metabolizm poprzez wewnątrzkomórkowy przekaźnik chemiczny, który jest autoryzowanym przedstawicielem hormonu wewnątrz komórki. Hormon, poprzez receptory błonowe, wpływa na działanie systemów sygnalizacyjnych (zwykle enzymów), które wyzwalają tworzenie lub wejście mediatorów wewnątrzkomórkowych. A te z kolei wpływają na aktywność i ilość różne enzymy i w ten sposób zmienić metabolizm w komórce.

Mechanizm cytozolowy działanie jest charakterystyczne dla hormonów lipofilowych, które potrafią przenikać przez warstwę lipidową błony do wnętrza komórki, gdzie wchodzą w kompleks z receptorami cytozolowymi. Kompleks ten reguluje liczbę enzymów w komórce, selektywnie wpływając na aktywność genów chromosomów jądrowych, a tym samym zmieniając metabolizm i funkcje komórki. Ten rodzaj działania hormonów nazywa się bezpośrednim, w przeciwieństwie do działania wewnątrzkomórkowego, gdy hormon reguluje metabolizm tylko pośrednio, poprzez pośredników wewnątrzkomórkowych.

Hormony tarczycy i przytarczyc

Hormony Tarczyca

Tarczyca wydziela dwie grupy hormonów o różnym wpływie na metabolizm. Pierwszą grupę stanowią jodotyroniny: tyroksyna i trójjodotyronina. Hormony te regulują metabolizm energetyczny oraz wpływają na podział i różnicowanie komórek, determinując rozwój organizmu. Jodotyroniny działają na wiele tkanek organizmu, ale przede wszystkim na tkanki wątroby, serca, nerek, mięśnie szkieletowe oraz w mniejszym stopniu na tkankę tłuszczową i nerwową.

W przypadku nadczynności tarczycy (nadczynności tarczycy) obserwuje się nadmierne tworzenie się jodotyroniny. Cecha charakterystyczna tyreotoksykoza to przyspieszony rozkład węglowodanów i tłuszczów (uzyskanych z zapasów tłuszczu). Szybkie spalanie kwasów tłuszczowych, gliceryny i produktów glikolizy wymaga dużego zużycia tlenu. Mitochondria powiększają się, puchną i zmieniają swój kształt. Dlatego tyreotoksykozę czasami nazywa się „chorobą mitochondrialną”. Zewnętrznie nadczynność tarczycy objawia się następującymi objawami: wzmożona podstawowa przemiana materii, podwyższona temperatura ciała (zwiększona produkcja ciepła), utrata masy ciała, silny tachykardia, wzmożona pobudliwość nerwowa, wyłupiaste oczy itp. Zaburzenia te można złagodzić albo poprzez chirurgiczne usunięcie części tarczycy lub za pomocą leków hamujących jej działanie.

W przypadku niedoczynności (niedoczynności tarczycy) tarczycy brakuje jodotyroniny. Niedoczynność tarczycy na początku dzieciństwo u dzieci nazywany kretynizmem lub obrzękiem śluzowatym, a u dorosłych po prostu obrzękiem śluzowatym. Kretynizm charakteryzuje się wyraźnym fizycznym i upośledzenie umysłowe. Tłumaczy się to zmniejszeniem wpływu jodotyroniny na podział i różnicowanie komórek, co pociąga za sobą powolny i nieprawidłowy wzrost tkanka kostna, zaburzone różnicowanie neuronów. U dorosłych obrzęk śluzowaty objawia się zmniejszeniem podstawowej przemiany materii i temperatury ciała, pogorszeniem pamięci, zaburzeniami skóry (suchość, łuszczenie się) itp. W tkankach organizmu dochodzi do ograniczenia metabolizmu węglowodanów i tłuszczów oraz wszystkich procesów energetycznych. Niedoczynność tarczycy eliminuje się poprzez leczenie lekami jodotyroninowymi.

Do drugiej grupy należy kalciotonina (białko o masie cząsteczkowej 30 000), reguluje ona gospodarkę fosforowo-wapniową, jej działanie omówiono poniżej.

W wyniku interakcji z receptorami w komórkach docelowych określone efekty hormonalne mogą wynikać z trzech głównych mechanizmów, a mianowicie:

1) bezpośredni wpływ na procesy membranowe;

2) systemy wewnątrzkomórkowych „wtórnych posłańców”;

3) działanie na jądro komórkowe.

Należy jednak pamiętać, że jeden hormon może działać poprzez kilka różnych mechanizmów. Można wyróżnić wiele hormonów szybko(metaboliczny) i powolny wpływ (wzrost). Na przykład insulina powoduje działanie w mięśniach szybkie zmiany w transporcie i metabolizmie cukrów i aminokwasów oraz długotrwałych, powolnych zmianach w syntezie i metabolizmie białek.

Aby uzyskać szybkie efekty, mechanizm polega raczej na aktywacji aparatu enzymatycznego błon komórkowych, powolne efekty wymagają interakcji genomu jądrowego.

2.2.1. Bezpośrednie efekty membranowe

Hormony mogą mieć bezpośredni wpływ na błony plazmatyczne komórek:

a) zmienić przepuszczalność błon dla jonów lub transport niektórych związków (na przykład wpływ insuliny na transport glukozy i aminokwasów przez błony);

b) zmienić strukturę membrany (na przykład otwarte pory);

c) zmienić działanie nośników (np. poprzez zmianę ich konformacji i powinowactwa do transportowanych substancji);

d) stymulują tworzenie specyficznych „porów” lub „kanałów” w membranie;

e) aktywować specyficzne „pompy” błonowe, na przykład pompę jodkową w komórkach tarczycy.

2.2.2. Aktywacja wewnątrzkomórkowych wtórnych przekaźników

Biologiczne działanie hormonów oddziałujących z receptorami zlokalizowanymi na błonie komórkowej odbywa się za pomocą specjalnych substancji - przekaźników wtórnych lub posłańcy. Obecnie wiadomo, że rolę przekaźników mogą pełnić co najmniej następujące substancje: cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan (cAMP) i cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan (cGMP), trifosforan inozytolu, diacyloglicerol, jony wapnia, eikozanoidy i inne czynniki o nieznanym charakterze.

Działanie c-AMP jako posłańca.

C-AMP powstaje w komórce pod wpływem enzymu cyklaza adenylanowa z cząsteczek ATP. Dlatego główne działanie hormonu powinno mieć na celu zmianę aktywności cyklazy adenylanowej. Cyklaza adenylanowa składa się z trzech składników: receptora, białka regulatorowego i podjednostki katalitycznej, które w stanie niestymulowanym są oddzielone od siebie. Receptor znajduje się na poza membrany. Jednostka regulacyjna jest reprezentowana przez białko g i znajduje się na powierzchnia wewnętrzna błona plazmatyczna. W przypadku braku hormonu wiąże się on z difosforanem guanozyny (PKB). Kiedy hormon działa na część receptorową, podjednostka wiąże się z trifosforanem guanozytu i ulega aktywacji. Rolą hormonu jest zastąpienie kompleksu białko g – PKB kompleksem białko g – GTP. W rezultacie zwiększa się zawartość c-AMP. Powstały c-AMP aktywuje kinazy białkowe. Każda cząsteczka kinazy białkowej składa się z dwóch podjednostek regulatorowych i dwóch katalitycznych. CAMP powoduje dysocjację podjednostek kinaz białkowych, wolne podjednostki katalityczne są w stanie fosforylować określone substraty białkowe, realizując w ten sposób wewnątrzkomórkowe działanie hormonów. (Tabela 4).

Tabela 3

Hormony, których wpływ na tkankę odbywa się za pośrednictwem cAMP

A więc: hormon + receptor ® aktywacja cyklazy adenylanowej ® aktywacja kinazy białkowej ® fosforylacja białek → wewnątrzkomórkowe działanie hormonu.

Cykliczny GMP (cGMP)

CAMP powstaje w wyniku aktywacji membranowej jednostki katalitycznej, cyklazy guanylowej. W przeciwieństwie do cyklazy adenylanowej, cyklaza guanylowa działa jednocześnie jako receptor i jednostka katalityczna. Przykładami hormonów, które bezpośrednio oddziałują z błonową cyklazą guanylową i pośredniczą w jej działaniu poprzez cGMP, są przedsionkowe peptydy natriuretyczne i tlenek azotu.

Fosfoinozytydy

Kiedy hormon wiąże się z receptorem błonowym, może zostać aktywowany system wtórnych przekaźników utworzonych z fosfolipidów błonowych. Receptor w takich przypadkach tworzy kompleks z białkiem G i gdy receptor wchodzi w interakcję z hormonem, aktywowany jest enzym błonowy (fosfolipaza C). Działając na fosfolipidy błonowe, czyli 4,5-bifosforan fosfatydyloinozytolu (PIP 2), enzym ten prowadzi do powstania trifosforan inozytolu(JEŚLI 3) i diacyloglicerol(DAG) (ryc. 5). Związki te działają następnie jako wtórne przekaźniki, wpływając na wewnątrzkomórkowy poziom wapnia.

Ryż. 5. Przykład aktywacji fosfolipazy błonowej przez hormon.

Wiązanie hormonu z jego receptorem błonowym może prowadzić do aktywacji fosfolipazy błonowej C (PLS), pod wpływem której z difosforanu fosfaimdylinozytolu (PIP 2) powstają trifosforan inozytolu (IP 3) i diacyloglicerol (DAG). IP3 wzmaga ruch jonów wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych do cytoplazmy, a DAG aktywuje kinazę białkową C (PKC).

Wapń, który jest mobilizowany z rezerw wrażliwych na IF3, stymuluje jego uwalnianie z innych (niewrażliwych na IF3) rezerw wewnątrzkomórkowych, w wyniku czego „fala” tego jonu szybko rozprzestrzenia się po cytoplazmie. Wzrost poziomu wapnia w cytoplazmie oznacza pojawienie się kolejnego mediatora wewnątrzkomórkowego, gdyż jony wapnia wywierają wielorakie działanie na procesy metaboliczne.

IP 3 wytwarza różne inne fosforylowane formy inozytolu, z których większość jest nieaktywna, chociaż niektóre mogą wzmacniać wewnątrzkomórkowe działanie IP 3.

FIF 2 również produkuje diacyloglicerol(DAG), który aktywuje enzym błonowy kinazę białkową C (PKC). Enzym ten fosforyluje białka wewnątrzkomórkowe, które mogą następnie wpływać na różne procesy metaboliczne (zarówno w cytoplazmie, jak i w jądrze), powodując manifestację efektów hormonalnych. Aktywacja PKC przez DAG może również nasilać aktywność pompy wapniowej Błona komórkowa, co zapewnia przywrócenie początkowego poziomu wapnia w cytoplazmie.

Posłańcem są jony wapnia.

Proces aktywacji kinaz białkowych związany jest także z oddziaływaniem jonów wapnia z białkiem regulatorowym komórki – kalmoduliną. Zazwyczaj kalmodulina jest w stanie nieaktywnym i dlatego nie jest w stanie wywierać swojego regulacyjnego działania na enzymy. W obecności wapnia następuje aktywacja kalmoduliny, co powoduje aktywację kinaz białkowych, co w dalszej kolejności prowadzi do fosforylacji białek.

Rolą hormonu w tym przypadku jest zmiana przepuszczalności błony komórkowej dla jonów wapnia lub poprzez uwolnienie wolnych jonów wapnia z wnętrza komórki

skład (ryc. 5).

Podwyższony poziom wewnątrzkomórkowy wapń jest eliminowany poprzez pobudzenie pompy wapniowej, która „wpompowuje” wolny wapń do płynu międzykomórkowego, zmniejszając jego poziom w komórce, w wyniku czego kalmodulina staje się nieaktywna i przywracany jest w komórce stan spoczynku funkcjonalnego.

A więc: hormon + receptor ® podwyższony poziom wapnia w komórce ® aktywacja kalmoduliny ® aktywacja kinazy białkowej ® fosforylacja białka regulatorowego ® działanie fizjologiczne.

Inni posłańcy.

Kwas arachidonowy może być także mediatorem działania hormonalnego. Interakcja hormonu z receptorem sprzyja niszczeniu fosfolipidów błonowych i zwiększonemu tworzeniu kwasu arachidonowego i prostaglandyn, które pośredniczą w działaniu hormonalnym.

Synteza prostaglandyn przebiega poprzez utworzenie niestabilnych produktów pośrednich – endonadtlenków, które służą jako prekursory innych związków biologicznie czynnych – tromboksanów. Z endonadtlenków powstają również inne aktywne cząsteczki, prostacykliny.

Kwas arachidonowy jest także prekursorem innej grupy związków aktywnych – leukotrienów, które syntetyzowane są w leukocytach krwi. W przeciwieństwie do prostaglandyn i tromboksanów, które działają głównie jako przekaźniki wewnątrzkomórkowe, leukotrieny i prostacykliny są uwalniane z komórek do krwi i można je uznać za hormony.

2.2.3. Działanie na jądro komórkowe

W przypadku większości genów regulowane przez hormony, charakteryzujący się obecnością sekwencji nukleotydowych, które działają jako elementy wiążące hormony. W wyniku związania hormonu z docelowym DNA następuje zmiana procesu transkrypcji i w efekcie synteza pożądanej cząsteczki białka. Może również wystąpić represja transkrypcyjna.

Hormony mogą wpływać na dwa etapy procesu syntezy białek:

Transkrypcja kodu z DNA na RNA;

Tłumaczenie kodu mRNA podczas syntezy białek na rybosomach.

Hormony tarczycy i steroidowe, kortyzol i estrogeny, stymulują syntezę białek na etapie transkrypcji. Inne hormony stymulujące syntezę białek w komórce wpływają na syntezę białek na etapie translacji.

4 główne systemy regulacji metabolizmu: Centralny system nerwowy(ze względu na transmisję sygnału poprzez impulsy nerwowe i neuroprzekaźniki); Układ hormonalny (za pomocą hormonów syntetyzowanych w gruczołach i transportowanych do komórek docelowych (na ryc. A); Układ parakrynny i autokrynny (z udziałem cząsteczek sygnalizacyjnych wydzielanych z komórek do przestrzeni międzykomórkowej - eikozanoidów, histamin, substancji żołądkowo-jelitowych hormony, cytokiny) (na ryc. B i C); Układ odpornościowy(poprzez specyficzne białka - przeciwciała, receptory T, białka kompleksu zgodności tkankowej.) Wszystkie poziomy regulacji są zintegrowane i działają jako jedna całość.

Układ hormonalny reguluje metabolizm poprzez hormony. Hormony (starożytne greckie ὁρμάω – podniecam, zachęcam) – – biologicznie aktywne związki organiczne, które są produkowane w małych ilościach w gruczołach wydzielina wewnętrzna, przeprowadzać coś regulacja humoralna metabolizmu i mają różną budowę chemiczną.

Klasyczne hormony mają szereg cech: Odległość działania – synteza w gruczołach dokrewnych i regulacja odległych tkanek. Selektywność działania. Ścisła specyfika działania. Krótki czas działania. Działają w bardzo niskich stężeniach, pod kontrolą centralnego układu nerwowego. regulacja ich działania odbywa się w większości przypadków w zależności od typu informacja zwrotna Działają pośrednio poprzez receptory białkowe i układy enzymatyczne

Organizacja regulacji neurohormonalnej Istnieje ścisła hierarchia lub podporządkowanie hormonów. Utrzymanie poziomu hormonów w organizmie w większości przypadków zapewnia mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Regulacja poziomu hormonów w organizmie Zmiana stężenia metabolitów w komórkach docelowych poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego hamuje syntezę hormonów, działając albo na gruczoły wydzielania wewnętrznego, albo na podwzgórze. Istnieją gruczoły dokrewne, dla których nie ma regulacji za pomocą hormonów zwrotnikowych - para tarczyca, rdzeń nadnerczy, układ renina-aldosteron i trzustka. Kontrolowane są przez wpływy nerwowe lub stężenie pewnych substancji we krwi.

Klasyfikacja hormonów ze względu na funkcje biologiczne; według mechanizmu działania; Przez struktura chemiczna; Wyróżnia się 4 grupy: 1. Białko-peptyd 2. Hormony pochodzenia aminokwasowego 3. Hormony steroidowe 4. Eikozanoidy

1. Hormony białkowe - peptydowe Hormony podwzgórza; hormony przysadkowe; hormony trzustki – insulina, glukagon; hormony tarczycy i przytarczyc - odpowiednio kalcytonina i hormon przytarczyc. Są wytwarzane głównie w wyniku celowanej proteolizy. Hormony mają krótką żywotność i zawierają od 3 do 250 reszt AMK.

Głównym hormonem anabolicznym jest insulina, głównym hormonem katabolicznym jest glukagon.

Niektórzy przedstawiciele hormonów białkowo-peptydowych: tyroliberyna (pyroglu-his-pro-NN HH 22), insulina i somatostatyna.

2. Hormony są pochodnymi aminokwasów.Są pochodnymi aminokwasu tyrozyny. Należą do nich hormony tarczycy – trójjodotyronina (II 33) i tyroksyna (II 44), a także adrenalina i norepinefryna – katecholaminy.

3. Hormony o charakterze steroidowym Syntetyzowane z cholesterolu (ryc.) Hormony kory nadnerczy – kortykosteroidy (kortyzol, kortykosteron) Hormony kory nadnerczy – mineralokortykoidy (andosteron) Hormony płciowe: androgeny (19 „C”) i estrogeny (18 „C”)

Eikozanoidy Prekursorem wszystkich eikozanoidów jest kwas arachidonowy. Dzielą się na 3 grupy – prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany. Eikazonoidy to mediatory (lokalne hormony) – szeroko rozpowszechniona grupa substancji sygnalizacyjnych, które powstają niemal we wszystkich komórkach organizmu i mają krótki zasięg działania. Tym różnią się od klasycznych hormonów syntetyzowanych w specjalnych komórkach gruczołów dokrewnych. .

Charakterystyka różne grupy eikasonoidy Prostaglandyny (Pg) - są syntetyzowane niemal we wszystkich komórkach, z wyjątkiem erytrocytów i limfocytów. Wyróżnia się następujące typy prostaglandyn: A, B, C, D, E, F. Funkcje prostaglandyn sprowadzają się do zmiany napięcia mięśni gładkich oskrzeli, dróg moczowo-płciowych i układy naczyniowe, przewód pokarmowy, natomiast kierunek zmian jest różny w zależności od rodzaju prostaglandyn i warunków. Wpływają również na temperaturę ciała. Prostacykliny są podtypem prostaglandyn (Pg I), ale dodatkowo pełnią specjalną funkcję - hamują agregację płytek krwi i powodują rozszerzenie naczyń. Są szczególnie aktywnie syntetyzowane w śródbłonku naczyń mięśnia sercowego, macicy i błony śluzowej żołądka. .

Tromboksany i leukotrieny Tromboksany (Tx) powstają w płytkach krwi, stymulują ich agregację i powodują zwężenie małych naczyń. Leukotrieny (Lt) są aktywnie syntetyzowane w leukocytach, komórkach płuc, śledziony, mózgu i serca. Istnieje 6 rodzajów leukotrienów: A, B, C, D, E, F. W leukocytach stymulują ruchliwość, chemotaksję i migrację komórek do miejsca zapalenia. Powodują także skurcz mięśni oskrzeli w dawkach 100-1000 razy mniejszych niż histamina.

Interakcja hormonów z receptorami komórek docelowych Do manifestacji aktywność biologiczna Wiązanie hormonów z receptorami powinno skutkować powstaniem sygnału wyzwalającego odpowiedź biologiczną. Przykładowo: tarczyca jest celem dla tyreotropiny, pod wpływem której zwiększa się liczba komórek groniastych i wzrasta tempo syntezy hormonów tarczycy. Komórki docelowe rozróżniają odpowiedni hormon ze względu na obecność odpowiedniego receptora.

Ogólna charakterystyka receptorów Receptory mogą być zlokalizowane: - na powierzchni błony komórkowej - wewnątrz komórki - w cytozolu lub w jądrze. Receptory to białka, które mogą składać się z kilku domen. Receptory błonowe mają domenę rozpoznawania i wiązania hormonów, domenę transbłonową i cytoplazmatyczną. Wewnątrzkomórkowe (jądrowe) – domeny wiążące hormony, domeny wiążące DNA i białka, które regulują transdukcję.

Główne etapy przekazywania sygnału hormonalnego: przez receptory błonowe (hydrofobowe) i wewnątrzkomórkowe (hydrofilowe). Są to szybkie i wolne sposoby.

Sygnał hormonalny zmienia tempo procesów metabolicznych poprzez: - zmianę aktywności enzymów - zmianę liczby enzymów. Ze względu na mechanizm działania wyróżnia się hormony: - oddziałujące z receptorami błonowymi (hormony peptydowe, adrenalina, eikozanoidy) oraz - oddziałujące z receptorami wewnątrzkomórkowymi (hormony steroidowe i tarczycy).

Przekazywanie sygnałów hormonalnych poprzez wewnątrzkomórkowe receptory dla hormonów steroidowych (kory nadnerczy i hormonów płciowych), hormonów tarczycy (T 3 i T 4). Wolny typ transmisji.

Przekazywanie sygnału hormonalnego przez receptory błonowe Przekazywanie informacji od głównego przekaźnika hormonu następuje za pośrednictwem receptora. Receptory przekształcają ten sygnał w zmianę stężenia wtórnych przekaźników, zwanych wtórnymi przekaźnikami. Sprzężenie receptora z układem efektorowym odbywa się poprzez białko GG. Ogólnym mechanizmem realizacji efektów biologicznych jest proces „fosforylacji - defosforylacji enzymów”. różne mechanizmy przekazywanie sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe – cyklaza adenylanowa, cyklaza guanylanowa, układy fosforanu inozytolu i inne.

Sygnał hormonu przekształca się w zmianę stężenia przekaźników wtórnych – ok. AMF, ok. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NIE.

Najpopularniejszym systemem przekazywania sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe jest układ cyklazy adenylanowej. Kompleks hormon-receptor jest powiązany z białkiem G, które ma 3 podjednostki (α, β i γ). W przypadku braku hormonu podjednostka α jest powiązana z GTP i cyklazą adenylanową. Kompleks hormon-receptor prowadzi do odszczepienia dimeru βγ od α GTP. Podjednostka α GTP aktywuje cyklazę adenylanową, która katalizuje tworzenie cyklicznego AMP (c. AMP). C. AMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje enzymy zmieniające tempo procesów metabolicznych. Kinazy białkowe są klasyfikowane jako A, B, C itd.

Adrenalina i glukagon, poprzez hormonalny układ przekazywania sygnału cyklazy adenylanowej, aktywują zależną od hormonów lipazę TAG adipocytów. Występuje, gdy organizm jest zestresowany (poszczenie, długotrwałe praca mięśni, chłodzenie). Insulina blokuje ten proces. Kinaza białkowa A fosforyluje lipazę TAG i aktywuje ją. Lipaza TAG rozszczepia kwasy tłuszczowe z triacylogliceroli, tworząc glicerol. Kwas tłuszczowy dotleniają i dostarczają organizmowi energii.

Transmisja sygnału z receptorów adrenergicznych. AC – cyklaza adenylanowa, Pk. A – kinaza białkowa A, Pk. C – kinaza białkowa C, Fl. C – fosfolipaza C, Fl. A 2 – fosfolipaza A 2, Fl. D – fosfolipaza D, PC – fosfatydylocholina, PL – fosfolipidy, FA – kwas fosfatydowy, Ach. K – kwas arachidonowy, PIP 2 – bifosforan fosfatydyloinozytolu, IP 3 – trifosforan inozytolu, DAG – diacyloglicerol, Pg – prostaglandyny, LT – leukotrieny.

Receptory adrenergiczne wszystkich typów realizują swoje działanie poprzez białka Gs. Podjednostki α tego białka aktywują cyklazę adenylanową, która zapewnia syntezę c w komórce. AMP z ATP i aktywacja c. Zależna od AMP kinaza białkowa A. Podjednostka ββ γ białka Gs aktywuje kanały Ca 2+ typu L i kanały maxi-K+. Pod wpływem C. Zależna od AMP kinaza białkowa A fosforyluje kinazę lekkiego łańcucha miozyny i staje się ona nieaktywna, niezdolna do fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny. Proces fosforylacji łańcuchów lekkich zostaje zatrzymany, a komórki mięśni gładkich ulegają rozluźnieniu.

Amerykańscy naukowcy Robert Lefkowitz i Brian Kobilka otrzymali w 2012 roku Nagrodę Nobla za zrozumienie mechanizmów interakcji receptorów adrenaliny z białkami G. Interakcja receptora beta-2 (zaznaczonego na niebiesko) z białkami G (zaznaczonego na zielony). Receptory sprzężone z białkiem G są bardzo piękne, jeśli uznamy architektoniczne zespoły molekularne komórki za arcydzieła natury. Nazywa się je „półspiralnymi”, ponieważ są spiralnie upakowane w błonie komórkowej niczym serpentyn choinkowy i „przebijają” ją siedem razy, odsłaniając „ogon” na powierzchnię zdolną do odbioru sygnału i transmisji zmiany konformacyjne całej cząsteczki.

Białka G to rodzina białek należących do GTPaz i pełniących funkcję pośredników w wewnątrzkomórkowych kaskadach sygnalizacyjnych. Białka G zostały tak nazwane, ponieważ w swoim mechanizmie sygnalizacyjnym wykorzystują podstawienie PKB ( Kolor niebieski) do GTF ( zielony kolor) jako molekularny funkcjonalny „przełącznik” regulujący procesy komórkowe.

Białka G dzielą się na dwie główne grupy - heterotrimeryczne („duże”) i „małe”. Heterotrimeryczne białka G to białka o strukturze czwartorzędowej, składające się z trzech podjednostek: alfa (α), beta (β) i gamma (γ). Małe białka G to białka z jednego łańcucha polipeptydowego, o masie cząsteczkowej 20-25 k. Należą do nadrodziny małych GTPaz Ras. Ich pojedynczy łańcuch polipeptydowy jest homologiczny do podjednostki α heterotrimerycznych białek G. Obie grupy białek G biorą udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.

Cykliczny monofosforan adenozyny (cykliczny AMP, c. AMP, c. AMP) to pochodna ATP, która działa jako wtórny przekaźnik w organizmie, wykorzystywana do wewnątrzkomórkowej dystrybucji sygnałów niektórych hormonów (na przykład glukagonu lub adrenaliny), które nie mogą przejść przez błonę komórkową. .

Każdy z hormonalnych systemów przekazywania sygnału odpowiada określonej klasie kinaz białkowych.Działalność kinaz białkowych typu A jest regulowana przez ok. AMP, kinaza białkowa G - c. GMF. Ca 2+ - kinazy białkowe zależne od kalmoduliny są kontrolowane przez stężenie CA 2+. Kinazy białkowe typu C są regulowane przez DAG. Wzrost poziomu dowolnego drugiego przekaźnika prowadzi do aktywacji pewnej klasy kinaz białkowych. Czasami podjednostka receptora błonowego może wykazywać aktywność enzymatyczną. Na przykład: białkowa kinaza tyrozynowa receptora insuliny, której działanie jest regulowane przez ten hormon.

Działanie insuliny na komórki docelowe rozpoczyna się po związaniu się z receptorami błonowymi, a domena wewnątrzkomórkowa receptora wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. Kinaza tyrozynowa wyzwala fosforylację białek wewnątrzkomórkowych. Powstała autofosforylacja receptora prowadzi do wzrostu sygnału pierwotnego. Kompleks receptora insuliny może powodować aktywację fosfolipazy C, tworzenie wtórnych przekaźników trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu, aktywację kinazy białkowej C, hamowanie c. AMF. Zaangażowanie kilku systemów wtórnych przekaźników wyjaśnia różnorodność i różnice w działaniu insuliny w różnych tkankach.

Innym systemem jest system przekaźnikowy cyklazy guanylanowej. Domena cytoplazmatyczna receptora wykazuje aktywność cyklazy guanylanowej (enzymu zawierającego hem). Cząsteczki c. GTP może aktywować kanały jonowe lub kinazę białkową GG, która fosforyluje enzymy. C. GMP kontroluje wymianę wody i transport jonów w nerkach i jelitach oraz służy jako sygnał relaksacyjny w mięśniu sercowym.

Układ fosforanu inozytolu. Wiązanie hormonu z receptorem powoduje zmianę konformacji receptora. Następuje dysocjacja białka G-G i PKB zostaje zastąpione przez GTP. Oddzielona podjednostka α związana z cząsteczką GTP nabiera powinowactwa do fosfolipazy C. Pod wpływem fosfolipazy-C lipid błonowy fosfatydyloinozytol-4,5-bisfosforan (PIP 2) ulega hydrolizie i powstaje inozytol-1,4,5- powstaje trifosforan (IP 3) i diacyloglicerol (DAG). DAG bierze udział w aktywacji enzymu kinazy białkowej C (PKC). Inozytol-1,4,5-trifosforan (IP 3) wiąże się ze specyficznymi centrami kanału Ca 2+ błony ER, co prowadzi do zmiany konformacji białka i otwarcia kanału - Ca 2+ przedostaje się do cytozolu. W przypadku braku IF w cytozolu kanał 3 jest zamknięty.

Mechanizm działania hormonów

Jak wspomniano powyżej, hormony pełnią rolę przekaźników chemicznych, które przekazują istotne informacje (sygnały) z ośrodkowego układu nerwowego do ściśle określonych i wysoce specyficznych komórki docelowe odpowiednich narządów lub tkanek.

Centra rozpoznawania komórek docelowych, z którymi wiąże się hormon, są wysoce specyficzne receptory . Rolę takich receptorów pełnią zazwyczaj glikoproteiny, których specyficzność wynika z charakteru składnika węglowodanowego. Receptory większości hormonów (białek i pochodnych aminokwasów) znajdują się w błonie komórkowej komórek.

Rozważmy główne zdarzenia biochemiczne, które zapewniają przeniesienie sygnałów z centralnego układu nerwowego do narządów i tkanek.

Pod wpływem bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym powstają sygnały - impulsy nerwowe, które następnie dostają się do podwzgórza lub przez rdzeń kręgowy do rdzenia nadnerczy.

W podwzgórze pierwsze hormony o „zdalnym” działaniu, tzw neurohormony Lub czynniki uwalniające (od wydania angielskiego - do wydania). Następnie docierają neurohormony przysadka mózgowa, gdzie regulują (wzmacniają lub hamują) wydzielanie hormony tropikalne , które z kolei kontrolują procesy syntezy hormonów gruczoły obwodowe .

Rdzeń nadnerczy pod wpływem sygnałów z ośrodkowego układu nerwowego wydziela adrenalinę i szereg innych substancje hormonalne. Zatem podwzgórze i rdzeń nadnerczy znajdują się pod bezpośrednią kontrolą ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy inne gruczoły wydzielania wewnętrznego są połączone z ośrodkowym układem nerwowym jedynie pośrednio poprzez hormony podwzgórza i przysadki mózgowej.

W wyniku takiej transmisji dochodzi do syntezy gruczołów dokrewnych organizmu określone hormony, które mają wpływ regulacyjny różne narządy i tkanki ciała.

Rodzaje interakcji pomiędzy gruczołami wydzielania wewnętrznego

Istnieją złożone interakcje między gruczołami dokrewnymi, wśród których można wyróżnić następujące główne typy:

1. Interakcje według zasady linia dodatnia Lub negatywna informacja zwrotna . Na przykład hormon tyreotropowy wytwarzany w przysadce mózgowej stymuluje powstawanie hormonów tarczycy (dodatnia bezpośrednia zależność), ale wzrost stężenia hormonów tarczycy powyżej normy hamuje ich powstawanie hormon tyreotropowy przysadka mózgowa (ujemne sprzężenie zwrotne).

2. Synergizm i antagonizm wpływy hormonalne . Zarówno adrenalina, syntetyzowana przez nadnercza, jak i glukagon wydzielany przez trzustkę, powodują wzrost poziomu glukozy we krwi na skutek rozkładu glikogenu w wątrobie (synergizm). Wśród grupy żeńskich hormonów płciowych progesteron osłabia, a estrogeny wzmacniają funkcje skurczowe mięśni macicy (antagonizm).

Obecnie znanych jest kilka mechanizmów działania hormonów, z których najważniejsze to:

1) membrana ;

2) błonowo-wewnątrzkomórkowy (pośredni);

3) cytozolowy (prosty).

Rozważmy pokrótce cechy każdego z wymienionych mechanizmów działania hormonów.

Mechanizm membranowy rzadko spotykany w postaci izolowanej i polega na tym, że hormon w wyniku oddziaływań międzycząsteczkowych z częścią białka receptorowego błony komórkowej i jego późniejszych rearanżacji konformacyjnych zmienia (zwykle zwiększa) przepuszczalność błony dla niektórych biocząstek (glukozy, amino kwasy, jony nieorganiczne itp.). W tym przypadku hormon działa jako allosteryczny efektor systemów transportu błony komórkowej. Substancje dostające się wówczas do komórki wpływają na zachodzące w niej procesy biochemiczne, np. jony zmieniają potencjał elektryczny komórek.

Mechanizm błonowo-wewnątrzkomórkowy działanie jest charakterystyczne dla hormonów peptydowych i adrenaliny, które nie są w stanie przeniknąć do komórki i wpływać na procesy wewnątrzkomórkowe poprzez pośrednik chemiczny, którego rolę w większości przypadków pełnią cykliczne nukleotydy – cykliczny 3,5”-AMP (cAMP), cykliczny 3,5" -GMP (cGMP) i jony Ca 2+.

Cykliczne nukleotydy są syntetyzowane przez cyklazę guanylanową i zależną od wapnia cyklazę adenylanową, które są osadzone w błonie i składają się z trzech połączonych ze sobą fragmentów (ryc.): receptora rozpoznającego błonę zewnętrzną R, który ma powinowactwo stereochemiczne do tego hormonu; pośrednie białko N posiadające miejsce wiązania i cięcia PKB; część katalityczna C, reprezentowana przez samą cyklazę adenylanową, w centrum aktywnym której może zachodzić następująca reakcja:

ATP = cATP + H 4 P 2 O 7

Kiedy hormon wchodzi w interakcję z receptorem, konformacja sprzężonego białka N zmienia się, a PKB znajdujący się na nieaktywnym białku zostaje zastąpiony przez GTP. Kompleks GTP – N-białko aktywuje cyklazę adenylanową i wyzwala syntezę cAMP z ATP. Cyklaza adenylanowa pozostaje w stanie aktywnym tak długo, jak istnieje kompleks hormon-receptor. Dzięki temu sygnał ulega zwielokrotnieniu: na jedną cząsteczkę hormonu wewnątrz komórki syntetyzowanych jest 10–100 cząsteczek cAMP. Podobny mechanizm realizowany jest również poprzez cGMP.

Wpływ cyklicznych nukleotydów na procesy biochemiczne ustaje pod działaniem specjalnych enzymów - fosfodiesterazy, które niszczą zarówno same cykliczne nukleotydy, jak i powstałe w wyniku ich działania związki - fosfoproteiny. Niecykliczne formy AMP i GMF dezaktywują te procesy.

Mechanizm cytozolowy działanie jest charakterystyczne dla hormonów, które są substancjami lipofilowymi, które mają zdolność przenikania do komórek przez warstwę lipidową błony komórkowej (hormony steroidowe, tyroksyna). Hormony te wnikając do komórki, tworzą kompleksy molekularne z białkowymi receptorami cytoplazmatycznymi. Następnie w ramach kompleksów ze specjalnymi białkami transportowymi hormon transportowany jest do jądra komórkowego, gdzie powoduje zmianę aktywności genu, regulując procesy transkrypcji lub translacji

Tak więc, podczas gdy hormony peptydowe wpływają na zdarzenia postsyntetyczne, hormony steroidowe wpływają na genom komórki.

Obecnie wyróżnia się następujące opcje działania hormonów:

1. hormonalny lub hemokrynny, te. działanie w znacznej odległości od miejsca formacji;
2. izokrynny lub lokalny, Gdy Substancja chemiczna, syntetyzowany w jednej komórce, działa na komórkę znajdującą się w bliskim kontakcie z pierwszą, a uwalnianie tej substancji następuje do płynu śródmiąższowego i krwi;
3. neurokrynny lub neuroendokrynny (synaptyczny i niesynaptyczny), działanie, podczas którego uwalniany jest hormon zakończenia nerwowe, pełni funkcję neuroprzekaźnika lub neuromodulatora, tj. substancja zmieniająca (zwykle wzmacniająca) działanie neuroprzekaźnika;
4. parakrynny- rodzaj działania izokrynnego, ale w tym przypadku hormon powstały w jednej komórce dostaje się do płynu międzykomórkowego i wpływa na wiele komórek znajdujących się w bliskim sąsiedztwie;
5. juksakryna– rodzaj działania parakrynnego, gdy hormon nie przedostaje się do płynu międzykomórkowego, a sygnał jest przekazywany błona plazmatyczna inna komórka zlokalizowana w pobliżu;
6. autokrynny działanie, gdy hormon uwalniany z komórki wpływa na tę samą komórkę, zmieniając ją działalność funkcjonalna;
7. solinokrynny działanie, gdy hormon z jednej komórki przedostaje się do światła przewodu i w ten sposób dociera do innej komórki, wywierając na nią określony wpływ (np. niektóre hormony żołądkowo-jelitowe).

Synteza hormonów białkowych, podobnie jak innych białek, podlega kontroli genetycznej, a typowe komórki ssaków wykazują ekspresję genów kodujących od 5 000 do 10 000 różne białka, a niektóre wysoce zróżnicowane komórki - do 50 000 białek. Cała synteza białek zaczyna się od transpozycja segmentów DNA, Następnie transkrypcja, przetwarzanie potranskrypcyjne, translacja, przetwarzanie i modyfikacja potranslacyjna. Wiele hormonów polipeptydowych syntetyzuje się w postaci dużych prekursorów - prohormony(proinsulina, proglucagon, proopiomelanokortyna itp.). Konwersja prohormonów w hormony zachodzi w aparacie Golgiego.

Istnieją dwa główne mechanizmy działania hormonów na poziomie komórkowym:
1. Realizacja efektu z zewnętrznej powierzchni błony komórkowej.
2. Efekt następuje po przedostaniu się hormonu do komórki.

1) Realizacja efektu z zewnętrznej powierzchni błony komórkowej

W tym przypadku receptory znajdują się na błonie komórkowej. W wyniku oddziaływania hormonu z receptorem następuje aktywacja enzymu błonowego, cyklazy adenylanowej. Enzym ten sprzyja tworzeniu się z kwasu adenozynotrifosforowego (ATP) najważniejszego wewnątrzkomórkowego mediatora działania hormonalnego – cyklicznego monofosforanu 3,5-adenozyny (cAMP). cAMP aktywuje komórkowy enzym kinazę białkową, która realizuje działanie hormonu. Ustalono, że hormonozależna cyklaza adenylanowa jest powszechnym enzymem, na który wpływają różne hormony, podczas gdy receptory hormonów są liczne i specyficzne dla każdego hormonu. Pośrednicy wtórni oprócz cAMP może występować cykliczny monofosforan 3,5-guanozyny (cGMP), jony wapnia, trifosforan inozytolu. Tak działają hormony peptydowe, białkowe i pochodne tyrozyny – katecholaminy. Charakterystyczną cechą działania tych hormonów jest względna szybkość odpowiedzi, która wynika z aktywacji wcześniej zsyntetyzowanych enzymów i innych białek.

Hormony robią swoje efekt biologiczny, kompleksując z receptorami - cząsteczkami informacyjnymi, które przekształcają sygnał hormonalny w działanie hormonalne. Większość hormonów oddziałuje z receptorami znajdującymi się na nich błony plazmatyczne komórki i inne hormony – z receptorami zlokalizowanymi wewnątrzkomórkowo, tj. Z cytoplazmatyczny I jądrowy.

Receptory osocza, w zależności od budowy, dzielą się na:

1. siedem fragmentów(pętle);
2. receptory, z których składa się segment transbłonowy jeden fragment(pętle lub łańcuchy);
3. receptory, z których składa się segment transbłonowy cztery fragmenty(pętle).

Hormony, których receptor składa się z siedmiu fragmentów transbłonowych, obejmują:
ACTH, TSH, FSH, LH, ludzka gonadotropina kosmówkowa, prostaglandyny, gastryna, cholecystokinina, neuropeptyd Y, neuromedyna K, wazopresyna, adrenalina (a-1 i 2, b-1 i 2), acetylocholina (M1, M2, M3 i M4), serotonina (1A, 1B, 1C, 2 ), dopamina (D1 i D2), angiotensyna, substancja K, substancja P lub neurokinina typu 1, 2 i 3, trombina, interleukina-8, glukagon, kalcytonina, sekretyna, somatoliberyna, VIP, peptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej, glutaminian (MG1 - MG7), adenina.

Druga grupa obejmuje hormony posiadające jeden fragment transbłonowy:
GH, prolaktyna, insulina, somatomammotropina lub laktogen łożyskowy, IGF-1, czynniki wzrostu nerwów lub neurotrofiny, czynnik wzrostu hepatocytów, przedsionkowy peptyd natriuretyczny typu A, B i C, onkostatyna, erytropoetyna, rzęskowy czynnik neurotroficzny, czynnik hamujący białaczkę, czynnik martwica nowotworu (p75 i p55), czynnik wzrostu nerwów, interferony (a, b i g), naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik neuroróżnicowania, czynniki wzrostu fibroblastów, czynniki wzrostu płytek A i B, czynnik stymulujący kolonię makrofagów, aktywina, inhibina, interleukiny -2, 3, 4, 5, 6 i 7, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, lipoproteiny o małej gęstości, transferyna, IGF-2, aktywator plazminogenu urokinazy.

Hormony trzeciej grupy, których receptor ma cztery fragmenty transbłonowe, obejmują:
acetylocholina (nikotynowe mięśnie i nerwy), serotonina, glicyna, kwas g-aminomasłowy.

Sprzężenie receptora z układami efektorowymi odbywa się poprzez tzw. białko G, którego funkcją jest zapewnienie powtarzalnej transmisji sygnału hormonalnego na poziomie błony komórkowej. Białko G w postaci aktywowanej stymuluje syntezę cyklicznego AMP poprzez cyklazę adenylanową, co uruchamia mechanizm kaskadowy aktywacji białek wewnątrzkomórkowych.

Wspólnym podstawowym mechanizmem, dzięki któremu realizowane są biologiczne efekty „drugich” przekaźników wewnątrz komórki, jest proces fosforylacja – defosforylacja białek z udziałem szerokiej gamy kinaz białkowych, które katalizują transport grupy końcowej z ATP do grup OH seryny i treoniny, a w niektórych przypadkach tyrozyny białek docelowych. Proces fosforylacji jest najważniejszą potranslacyjną modyfikacją chemiczną cząsteczek białek, radykalnie zmieniającą zarówno ich strukturę, jak i funkcję. W szczególności powoduje zmianę właściwości strukturalne(asocjacja lub dysocjacja podjednostek składowych), aktywacja lub inhibicja ich właściwości katalitycznych, ostatecznie determinująca szybkość reakcji chemicznych i ogólnie aktywność funkcjonalną komórek.

System przekaźników cyklazy adenylanowej

Najbardziej zbadanym szlakiem przekazywania sygnałów hormonalnych jest cyklaza adenylanowa. Obejmuje co najmniej pięć dobrze zbadanych białek:
1)receptor hormonalny;
2)enzym cyklaza adenylanowa, który pełni funkcję syntezy cyklicznego AMP (cAMP);
3)białko G, który komunikuje się między cyklazą adenylanową a receptorem;
4)Kinaza białkowa zależna od cAMP, katalizując fosforylację enzymów wewnątrzkomórkowych lub białek docelowych, odpowiednio zmieniając ich aktywność;
5)fosfodiesteraza, co powoduje rozkład cAMP i tym samym zatrzymuje (przerwa) działanie sygnału

Wykazano, że wiązanie hormonu z receptorem β-adrenergicznym prowadzi do zmian strukturalnych w domenie wewnątrzkomórkowej receptora, co z kolei zapewnia interakcję receptora z drugim białkiem szlaku sygnalizacyjnego, czyli wiązaniem GTP.

Białko wiążące GTP – białko G– jest mieszaniną 2 rodzajów białek:
aktywne G s (z angielskiego stymulującego G)
hamujący G i
Każdy z nich zawiera trzy różne podjednostki (α-, β- i γ-), tj. są to heterotrimery. Wykazano, że podjednostki β Gs i Gi są identyczne; jednocześnie podjednostki α, będące produktami różnych genów, okazały się odpowiedzialne za przejawianie aktywności aktywatorowej i hamującej przez białko G. Kompleks receptorów hormonalnych nadaje białku G zdolność nie tylko łatwej wymiany endogennego związanego PKB na GTP, ale także przeniesienia białka G s do stanu aktywowanego, natomiast aktywne białko G dysocjuje w obecności jonów Mg 2+ do β -, podjednostki γ i złożone podjednostki α Gs w postaci GTP; ten aktywny kompleks następnie przenosi się do cząsteczki cyklazy adenylanowej i aktywuje ją. Sam kompleks ulega następnie samoinaktywacji pod wpływem energii rozpadu GTP i ponownego połączenia podjednostek β i γ, tworząc pierwotną formę PKB G s .

Retz- receptor; G- białko G; AC-cyklaza adenylanowa.

Jest integralnym białkiem błon plazmatycznych, jego centrum aktywne jest zorientowane w kierunku cytoplazmy i katalizuje reakcję syntezy cAMP z ATP:

Składnik katalityczny cyklazy adenylanowej, wyizolowany z różnych tkanek zwierzęcych, jest reprezentowany przez pojedynczy polipeptyd. W przypadku braku białek G jest praktycznie nieaktywny. Zawiera dwie grupy SH, z których jedna bierze udział w koniugacji z białkiem G s, a druga jest niezbędna do ujawnienia aktywności katalitycznej.Pod wpływem fosfodiesterazy cAMP ulega hydrolizie tworząc nieaktywny 5'-AMP.

Kinaza białkowa jest enzymem wewnątrzkomórkowym, poprzez który cAMP realizuje swoje działanie. Kinaza białkowa może występować w 2 formach. W przypadku braku cAMP, kinaza białkowa jest prezentowana jako kompleks tetrameryczny składający się z dwóch podjednostek katalitycznych (C2) i dwóch regulatorowych (R2); w tej postaci enzym jest nieaktywny. W obecności cAMP kompleks kinazy białkowej odwracalnie dysocjuje na jedną podjednostkę R2 i dwie wolne katalityczne podjednostki C; te ostatnie wykazują aktywność enzymatyczną, katalizując fosforylację białek i enzymów, odpowiednio zmieniając aktywność komórkową.

Aktywność wielu enzymów jest regulowana przez fosforylację zależną od cAMP, dlatego większość hormonów o charakterze białkowo-peptydowym aktywuje ten proces. Jednakże szereg hormonów działa hamująco na cyklazę adenylanową, odpowiednio zmniejszając poziom cAMP i fosforylację białek. W szczególności hormon somatostatyna, łącząc się ze swoim specyficznym receptorem – hamującym białkiem G (Gi będącym strukturalnym homologiem białka Gs), hamuje syntezę cyklazy adenylanowej i cAMP, czyli tzw. powoduje efekt wprost odwrotny do wywołanego przez adrenalinę i glukagon. W wielu narządach prostaglandyny (w szczególności PGE 1) mają również działanie hamujące na cyklazę adenylanową, chociaż w tym samym narządzie (w zależności od typu komórki) ta sama PGE 1 może aktywować syntezę cAMP.

Bardziej szczegółowo zbadano mechanizm aktywacji i regulacji fosforylazy glikogenu mięśniowego, która aktywuje rozkład glikogenu. Istnieją 2 formy:
katalitycznie aktywny - fosforylaza A I
nieaktywny – fosforylaza B.

Obie fosforylazy zbudowane są z dwóch identycznych podjednostek, w każdej reszta seryny w pozycji 14 ulega odpowiednio procesowi fosforylacji – defosforylacji, aktywacji i inaktywacji.

Pod wpływem kinazy fosforylazy b, której aktywność jest regulowana przez kinazę białkową zależną od cAMP, obie podjednostki cząsteczki nieaktywnej formy fosforylazy b ulegają kowalencyjnej fosforylacji i przekształcają się w aktywną fosforylazę a. Defosforylacja tego ostatniego pod wpływem specyficznej fosforylazy fosfatazy a prowadzi do inaktywacji enzymu i powrotu do stanu pierwotnego.

Otwarty w tkance mięśniowej 3 typy regulacja fosforylazy glikogenu.
Pierwszy typ – regulacja kowalencyjna, w oparciu o zależną od hormonów fosforylację-defosforylację podjednostek fosforylazy.
Drugi typ – regulacja allosteryczna. Opiera się na reakcjach adenylacji-deadenylacji podjednostek b fosforylazy glikogenu (odpowiednio aktywacja-inaktywacja). Kierunek reakcji wyznacza stosunek stężeń AMP i ATP, które są dodawane nie do centrum aktywnego, ale do centrum allosterycznego każdej podjednostki.

W pracujących mięśniach nagromadzenie AMP w wyniku zużycia ATP powoduje adenylację i aktywację fosforylazy b. Przeciwnie, w spoczynku wysokie stężenia ATP, wypierając AMP, prowadzą do allosterycznego hamowania tego enzymu poprzez deadenylację.
Trzeci typ – regulacja wapnia, oparty na allosterycznej aktywacji kinazy fosforylazy b przez jony Ca 2+, których stężenie wzrasta wraz ze skurczem mięśni, sprzyjając w ten sposób tworzeniu aktywnej fosforylazy a.

System przekaźników cyklazy guanylanowej

Wystarczająco przez długi czas Za antypodę cAMP uznano cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP). Przypisano mu funkcje odwrotne do cAMP. Do chwili obecnej uzyskano wiele dowodów, do których należy cGMP niezależną rolę w regulacji funkcji komórek. W szczególności w nerkach i jelitach kontroluje transport jonów i wymianę wody, w mięśniu sercowym służy jako sygnał relaksacyjny itp.

Biosynteza cGMP z GTP odbywa się pod działaniem specyficznej cyklazy guanylanowej analogicznie do syntezy cAMP:

Kompleks receptorów adrenaliny: AC- cyklaza adenylanowa, G- białko G; C i R- odpowiednio podjednostki katalityczne i regulatorowe kinazy białkowej; KF- kinaza fosforylazy b; F- fosforylaza; Glk-1-P- glukozo-1-fosforan; Glk-6-P- glukozo-6-fosforan; UDF-Glk- glukoza, difosforan urydyny; HS- syntaza glikogenu.

Znane są cztery różne formy cyklazy guanylowej, z których trzy są związane z błoną, a jedna jest rozpuszczalna i otwarta w cytozolu.

Formy związane z błoną składają się z 3 działki:
chwytnik, zlokalizowane na zewnętrznej powierzchni błony plazmatycznej;
domena wewnątrzbłonowa I
składnik katalityczny, ten sam Różne formy enzym.
Cyklazę guanylanową odkryto w wielu narządach (sercu, płucach, nerkach, nadnerczach, śródbłonku jelit, siatkówce itp.), co wskazuje na jej szeroki udział w regulacji metabolizmu wewnątrzkomórkowego, w którym pośredniczy cGMP. Enzym związany z błoną jest aktywowany przez odpowiednie receptory przez krótkie peptydy zewnątrzkomórkowe, w szczególności hormon przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), toksynę termostabilną bakterie Gram-ujemne i inne.ANF, jak wiadomo, jest syntetyzowany w przedsionku w odpowiedzi na wzrost objętości krwi, przedostaje się z krwią do nerek, aktywuje cyklazę guanylanową (odpowiednio zwiększa poziom cGMP), sprzyjając wydalaniu Na i wody. Komórki mięśni gładkich naczyń zawierają również podobny układ receptor-cyklaza guanylanowa, dzięki któremu związany z receptorem ANF wywiera działanie rozszerzające naczynia krwionośne, pomagając obniżyć ciśnienie krwi. W komórkach nabłonka jelit może służyć aktywator układu receptor-cyklaza guanylanowa endotoksyna bakteryjna, co prowadzi do wolniejszego wchłaniania wody w jelitach i rozwoju biegunki.

Rozpuszczalna forma cyklazy guanylowej jest enzymem zawierającym hem, składającym się z 2 podjednostek. W regulacji tej formy cyklazy guanylanowej biorą udział środki rozszerzające naczynia krwionośne i wolne rodniki – produkty peroksydacji lipidów. Jednym z dobrze znanych aktywatorów jest czynnik śródbłonkowy (EDRF), powodując rozluźnienie naczyń. Składnik czynny, naturalnym ligandem tego czynnika jest tlenek azotu NO. Ta forma enzymu jest również aktywowana przez niektóre środki rozszerzające nitrozowaskość (nitrogliceryna, nitroprusydek itp.) stosowane w chorobach serca; rozkład tych leków uwalnia również NO.

Tlenek azotu powstaje z aminokwasu argininy przy udziale złożonego układu enzymatycznego zależnego od Ca 2+ funkcja mieszana, zwana syntazą NO:

Tlenek azotu, wchodząc w interakcję z hemem cyklazy guanylanowej, promuje szybka edukacja cGMP, który zmniejsza siłę skurczów serca poprzez stymulację pomp jonowych działających przy niskich stężeniach Ca 2+. Jednakże działanie NO jest krótkotrwałe, kilkusekundowe i zlokalizowane – w pobliżu miejsca jego syntezy. Nitrogliceryna, która wolniej uwalnia NO, ma podobny efekt, ale trwalszy.

Uzyskano dowody, że większość efektów cGMP zachodzi za pośrednictwem zależnej od cGMP kinazy białkowej zwanej kinazą białkową G. Enzym ten, szeroko rozpowszechniony w komórkach eukariotycznych, otrzymywany jest w czystej postaci. Składa się z 2 podjednostek - domeny katalitycznej o sekwencji podobnej do sekwencji podjednostki C kinazy białkowej A (zależnej od cAMP) oraz domeny regulatorowej podobnej do podjednostki R kinazy białkowej A. Jednakże kinazy białkowe A i G rozpoznają różne sekwencje białek, regulując odpowiednio fosforylację grupy OH seryny i treoniny różnych białek wewnątrzkomórkowych, wywołując w ten sposób różne efekty biologiczne.

Poziom cyklicznych nukleotydów cAMP i cGMP w komórce jest kontrolowany przez odpowiednie fosfodiesterazy, które katalizują ich hydrolizę do 5"-monofosforanów nukleotydów i różnią się powinowactwem do cAMP i cGMP. Rozpuszczalna fosfodiesteraza zależna od kalmoduliny i izoforma związana z błoną, nie regulowane przez Ca 2+ i kalmodulinę, zostały wyizolowane i scharakteryzowane.

System przekaźnikowy Ca 2+

Jony Ca 2+ odgrywają kluczową rolę w regulacji wielu czynników funkcje komórkowe. Zmiana stężenia wewnątrzkomórkowego wolnego Ca 2+ jest sygnałem do aktywacji lub hamowania enzymów, które z kolei regulują metabolizm, aktywność skurczową i wydzielniczą, adhezję i wzrost komórek. Źródła Ca 2+ mogą być wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe. Zwykle stężenie Ca 2+ w cytozolu nie przekracza 10 -7 M, a jego głównymi źródłami są retikulum endoplazmatyczne i mitochondria. Sygnały neurohormonalne prowadzą do ostry wzrost stężenie Ca 2+ (do 10 –6 M), dochodzącego zarówno z zewnątrz, przez błonę plazmatyczną (dokładniej, poprzez zależne od napięcia i receptora kanały wapniowe) oraz ze źródeł wewnątrzkomórkowych. Jednym z najważniejszych mechanizmów przekazywania sygnału hormonalnego w układzie przekaźników wapnia jest uruchomienie reakcji (odpowiedzi) komórkowych poprzez aktywację specyficznego Kinaza białkowa zależna od Ca 2+ -kalmoduliny. Podjednostką regulatorową tego enzymu okazało się białko wiążące Ca2+ kalmodulina. Kiedy w odpowiedzi na przychodzące sygnały wzrasta stężenie Ca 2+ w komórce, specyficzna kinaza białkowa katalizuje fosforylację wielu docelowych enzymów wewnątrzkomórkowych, regulując w ten sposób ich aktywność. Wykazano, że kinaza fosforylazy b, aktywowana przez jony Ca 2+, podobnie jak syntaza NO, zawiera kalmodulinę jako podjednostkę. Kalmodulina jest częścią wielu innych białek wiążących Ca2+. Wraz ze wzrostem stężenia wapnia wiązaniu Ca 2+ z kalmoduliną towarzyszą jej zmiany konformacyjne i w tej formie związanej z Ca 2+ kalmodulina moduluje aktywność wielu białek wewnątrzkomórkowych (stąd jej nazwa).

Wewnątrzkomórkowy układ przekaźnikowy obejmuje także pochodne fosfolipidów w błonach komórek eukariotycznych, w szczególności fosforylowane pochodne fosfatydyloinozytolu. Pochodne te uwalniane są w odpowiedzi na sygnał hormonalny (np. z wazopresyny czy tyreotropiny) pod działaniem specyficznej związanej z błoną fosfolipazy C. W wyniku kolejnych reakcji powstają dwa potencjalne wtórne przekaźniki – diacyloglicerol i inozytol 1, 4,5-trifosforan.

Biologiczne skutki tych wtórnych posłańców realizowane są na różne sposoby. Działanie diacyloglicerolu, podobnie jak wolnych jonów Ca 2+, odbywa się za pośrednictwem wiązania z błoną Ca-zależna enzymatyczna kinaza białkowa C, który katalizuje fosforylację enzymów wewnątrzkomórkowych, zmieniając ich aktywność. 1,4,5-trifosforan inozytolu wiąże się ze specyficznym receptorem w siateczce śródplazmatycznej, promując uwalnianie jonów Ca 2+ do cytozolu.

Zatem dane prezentowane na temat komunikatorów wtórnych wskazują, że każdy z tych systemów pośredniczących efekt hormonalny odpowiada określonej klasie kinaz białkowych, choć nie można wykluczyć możliwości ścisłego związku pomiędzy tymi układami. Aktywność kinaz białkowych typu A jest regulowana przez cAMP, kinazy białkowej G przez cGMP; Kinazy białkowe zależne od Ca 2+ -kalmoduliny znajdują się pod kontrolą wewnątrzkomórkowego [Ca 2+ ], a kinazy białkowe typu C są regulowane przez diacyloglicerol w synergii z wolnym Ca 2+ i kwaśnymi fosfolipidami. Wzrost poziomu dowolnego przekaźnika wtórnego prowadzi do aktywacji odpowiedniej klasy kinaz białkowych i późniejszej fosforylacji ich substratów białkowych. W rezultacie zmienia się nie tylko aktywność, ale także właściwości regulacyjne i katalityczne wielu komórkowych układów enzymatycznych: kanałów jonowych, wewnątrzkomórkowych elementy konstrukcyjne i aparat genetyczny.

2) Realizacja efektu po przeniknięciu hormonu do komórki

W tym przypadku receptory hormonu znajdują się w cytoplazmie komórki. Hormony o tym mechanizmie działania, dzięki swojej lipofilowości, łatwo przenikają przez błonę do wnętrza komórki docelowej i wiążą się ze specyficznymi białkami receptorowymi w jej cytoplazmie. Kompleks hormon-receptor wchodzi do jądra komórkowego. W jądrze kompleks rozpada się, a hormon oddziałuje z pewnymi odcinkami jądrowego DNA, w wyniku czego powstaje specjalny informacyjny RNA. Komunikator RNA opuszcza jądro i wspomaga syntezę białka lub białka enzymatycznego na rybosomach. Tak działają hormony steroidowe i pochodne tyrozyny – hormony tarczycy. Ich działanie charakteryzuje się głęboką i długotrwałą restrukturyzacją metabolizmu komórkowego.

Wiadomo, że działanie hormonów steroidowych realizowane jest poprzez aparat genetyczny poprzez zmianę ekspresji genów. Hormon po dostarczeniu z białkami krwi do komórki przenika (na drodze dyfuzji) przez błonę komórkową i dalej przez błonę jądrową i wiąże się z białkiem receptora wewnątrzjądrowego. Kompleks steroidowo-białkowy wiąże się następnie z regulatorowym regionem DNA, tzw. elementami wrażliwymi na hormony, promując transkrypcję odpowiednich genów strukturalnych, indukcję syntezy białek de novo i zmiany w metabolizmie komórkowym w odpowiedzi na sygnał hormonalny.

Należy podkreślić, że główną i charakterystyczną cechą molekularnych mechanizmów działania dwóch głównych klas hormonów jest to, że działanie hormonów peptydowych realizuje się głównie poprzez potranslacyjne (postsyntetyczne) modyfikacje białek w komórkach, natomiast hormonów steroidowych ( a także hormony tarczycy, retinoidy, hormony witaminy D3) pełnią funkcję regulatorów ekspresji genów.

Inaktywacja hormonów następuje w narządach efektorowych, głównie w wątrobie, gdzie hormony ulegają różnym przemianom chemicznym poprzez wiązanie się z kwasem glukuronowym, siarkowym lub w wyniku działania enzymów. Częściowo hormony są wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Działanie niektórych hormonów może zostać zablokowane na skutek wydzielania hormonów o działaniu antagonistycznym.