Hormony i ich mechanizm działania. Regulacja funkcji życiowych organizmu
Działanie hormonów polega na pobudzaniu lub hamowaniu katalitycznej funkcji niektórych enzymów w komórkach narządów docelowych. Działanie to można osiągnąć poprzez aktywację lub hamowanie istniejących enzymów. Ponadto należy ważną rolę cykliczny monofosforan adenozyny(cAMP), który jest tutaj pośrednik wtórny(rola pierwszorzędna
mediatorem jest sam hormon). Możliwe jest również zwiększenie stężenia enzymów poprzez przyspieszenie ich biosyntezy poprzez aktywację genów.
Mechanizm działania hormonów peptydowych i steroidowych różny. Aminy i hormony peptydowe nie wnikają do wnętrza komórki, lecz łączą się na jej powierzchni z określonymi receptorami w błonie komórkowej. Receptor związany z enzymem cyklaza adenylanowa. Kompleks hormonu z receptorem aktywuje cyklazę adenylanową, która rozkłada ATP do cAMP. Działanie cAMP realizuje się poprzez złożony łańcuch reakcji prowadzących do aktywacji określonych enzymów poprzez ich fosforylację, które realizują końcowy efekt hormonu (ryc. 2.3).
|
|
|
Ryż. 2.4 Mechanizm działania hormony steroidowe I- hormon wchodzi do komórki i wiąże się z receptorem w cytoplazmie; II - receptor transportuje hormon do jądra; III - hormon oddziałuje odwracalnie z DNA chromosomów; IV - hormon aktywuje gen, na którym tworzona jest matryca (informacja) RNA (mRNA); V-mRNA opuszcza jądro i inicjuje syntezę białka (najczęściej enzymu) na rybosomach; enzym realizuje końcowy efekt hormonalny; 1 - błona komórkowa, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - błona jądrowa, 5 - DNA, 6 - mRNA, 7 - rybosom, 8 - synteza białek (enzymów). |
hormony steroidowe, I Tz I T4(tyroksyna i trijodotyronina) są rozpuszczalne w tłuszczach, dzięki czemu przenikają przez błonę komórkową. Hormon wiąże się z receptorem w cytoplazmie. Powstały kompleks hormon-receptor jest transportowany do jądra komórkowego, gdzie wchodzi w odwracalną interakcję z DNA i indukuje syntezę białka (enzymu) lub kilku białek. Włączając określone geny w określonej sekcji DNA jednego z chromosomów, syntetyzowany jest macierz (informacyjny) RNA (mRNA), który przechodzi z jądra do cytoplazmy, przyłącza się do rybosomów i indukuje tutaj syntezę białek (ryc. 2.4 ).
W przeciwieństwie do peptydów, które aktywują enzymy, hormony steroidowe powodują syntezę nowych cząsteczek enzymów. Pod tym względem działanie hormonów steroidowych pojawia się znacznie wolniej niż działanie hormonów peptydowych, ale zwykle trwa dłużej.
Na podstawie kryteriów funkcjonalnych istnieją trzy grupy hormonów: 1) hormony, które bezpośrednio wpływają na narząd docelowy; te hormony to tzw efektor 2) hormony, których główną funkcją jest regulacja syntezy i uwalniania hormonów efektorowych;
te hormony to tzw zwrotnik 3) produkowane hormony komórki nerwowe I regulacja syntezy i uwalniania hormonów gruczołu krokowego; hormony te nazywane są hormonami uwalniającymi lub liberinami, jeśli stymulują te procesy, lub hormonami hamującymi, statynami, jeśli mają działanie odwrotne. Ścisłe połączenie między ośrodkowym układem nerwowym a układem hormonalnym odbywa się głównie za pomocą tych hormonów.
W złożonym systemie regulacja hormonalna organizmy różnią się mniej więcej długie łańcuchy rozporządzenie. Główna linia interakcji: OUN → podwzgórze → przysadka → obwodowe gruczoły dokrewne. Wszystkie elementy tego systemu są połączone sprzężeniami zwrotnymi. Funkcja części gruczołów dokrewnych nie podlega regulacyjnemu wpływowi hormonów gruczołowych przysadki (na przykład przytarczyc, trzustki itp.).
Hormony wydzielane przez gruczoły wydzielina wewnętrzna wiążą się z białkami transportującymi osocze lub, w niektórych przypadkach, są adsorbowane na komórkach krwi i dostarczane do narządów i tkanek, wpływając na ich funkcję i metabolizm. Niektóre narządy i tkanki są bardzo wrażliwe na hormony, dlatego nazywa się je narządy docelowe Lub tkanki–cele. Hormony wpływają dosłownie na wszystkie aspekty metabolizmu, funkcji i struktur organizmu.
Według współczesnych koncepcji działanie hormonów polega na pobudzaniu lub hamowaniu katalitycznej funkcji niektórych enzymów. Efekt ten uzyskuje się poprzez aktywację lub hamowanie już istniejących enzymów w komórkach poprzez przyspieszenie ich syntezy poprzez aktywację genów. Hormony mogą zwiększać lub zmniejszać przepuszczalność błon komórkowych i subkomórkowych dla enzymów i innych substancji biologicznie czynnych, ułatwiając w ten sposób lub hamując działanie enzymu.
Istnieją następujące rodzaje mechanizmu działania hormonów: błonowy, błonowo-wewnątrzkomórkowy i wewnątrzkomórkowy (cytozolowy).
Mechanizm membranowy . Hormon wiąże się z błoną komórkową iw miejscu wiązania zmienia swoją przepuszczalność dla glukozy, aminokwasów i niektórych jonów. W tym przypadku hormon działa jako efektor nośników błonowych. Insulina robi to, zmieniając transport glukozy. Ale ten rodzaj transportu hormonów rzadko występuje w izolacji. Na przykład insulina ma zarówno błonowy, jak i wewnątrzkomórkowy mechanizm działania.
Mechanizm błonowo-wewnątrzkomórkowy . Zgodnie z typem wewnątrzkomórkowo-błonowym działają hormony, które nie przenikają do komórki, a zatem wpływają na metabolizm poprzez wewnątrzkomórkowy mediator chemiczny. Należą do nich hormony białkowo-peptydowe (hormony podwzgórza, przysadki, trzustki i przytarczyc, tyrokalcytonina Tarczyca); pochodne aminokwasów (hormony rdzenia nadnerczy – adrenalina i noradrenalina, hormony tarczycy – tyroksyna, trijodotyronina).
Funkcje wewnątrzkomórkowych przekaźników chemicznych hormonów pełnią cykliczne nukleotydy - cykliczne 3 ׳ ,5׳ – monofosforan adenozyny (cAMP) i cykliczny 3 ׳ ,5׳ – monofosforan guanozyny (cGMP), jony wapnia.
Hormony wpływają na powstawanie cyklicznych nukleotydów: cAMP – poprzez cyklazę adenylanową, cGMP – poprzez cyklazę guanylanową.
Cyklaza adenylanowa jest wbudowana w błonę komórkową i składa się z 3 połączonych ze sobą części: receptora (R), reprezentowanego przez zestaw receptorów błonowych znajdujących się na zewnątrz błony, koniugującego (N), reprezentowanego przez specjalne białko N znajdujące się w warstwie lipidowej błony komórkowej. błony, oraz katalityczny (C), będący białkiem enzymatycznym, czyli właściwie cyklazą adenylanową, która przekształca ATP (trójfosforan adenozyny) w cAMP.
Cyklaza adenylanowa działa według następującego schematu. Gdy tylko hormon zwiąże się z receptorem (R) i powstanie kompleks hormon-receptor, następuje utworzenie kompleksu N-białko-GTP (trójfosforan guanozyny), który aktywuje część katalityczną (C) ceklazy adenylanowej. Aktywacja cyklazy adenylanowej prowadzi do powstania cAMP wewnątrz komórki na wewnętrznej powierzchni błony ATP.
Nawet jedna cząsteczka hormonu związana z receptorem powoduje działanie cyklazy adenylanowej. W tym przypadku wewnątrz komórki powstaje 10-100 cząsteczek cAMP na cząsteczkę związanego hormonu. Cyklaza adenylanowa pozostaje aktywna tak długo, jak długo istnieje kompleks hormon-receptor. Cyklaza guanylanowa działa w podobny sposób.
W cytoplazmie komórki znajdują się nieaktywne kinazy białkowe. Cykliczne nukleotydy, cAMP i GMP, aktywują kinazy białkowe. Istnieją kinazy białkowe zależne od cAMP i zależne od cGMP, które są aktywowane przez ich cykliczny nukleotyd. W zależności od receptora błonowego, który wiąże określony hormon, włączana jest ceklaza adenylanowa lub ceklaza guanylanowa i powstaje odpowiednio cAMP lub cGMP.
Większość hormonów działa poprzez cAMP, a jedynie oksytocyna, tyrokalcytonina, insulina i adrenalina działają poprzez cGMP.
Za pomocą aktywowanych kinaz białkowych przeprowadza się dwa rodzaje regulacji aktywności enzymów: aktywację już istniejących enzymów przez modyfikację kowalencyjną, to znaczy przez fosforylację; zmiana ilości białka enzymatycznego w wyniku zmiany szybkości jego biosyntezy.
Wpływ cyklicznych nukleotydów na procesy biochemiczne zatrzymuje się pod wpływem specjalnego enzymu - fosfodiesterazy, która niszczy cAMP i cGMP. Inny enzym - fosfoproteinowa fosfaza - niszczy wynik działania kinazy białkowej, czyli odszczepia kwas fosforowy od białek enzymatycznych, w wyniku czego stają się one nieaktywne.
Wewnątrz komórki jest bardzo mało jonów wapnia, ale jest ich więcej na zewnątrz komórki. Pochodzą ze środowiska zewnątrzkomórkowego przez kanały wapniowe w błonie. W komórce wapń oddziałuje z białkiem wiążącym wapń kalmoduliną (CM). Kompleks ten zmienia aktywność enzymów, co prowadzi do zmiany funkcji fizjologicznych komórek. Poprzez jony wapnia działają hormony oksytocyna, insulina, prostaglandyna F 2α. Tak więc wrażliwość tkanek i narządów na hormony zależy od receptorów błonowych, a o ich specyficznym działaniu regulacyjnym decyduje mediator wewnątrzkomórkowy.
Wewnątrzkomórkowy (cytozolowy) mechanizm działania . Jest to charakterystyczne dla hormonów steroidowych (kortykosteroidów, hormonów płciowych – androgenów, estrogenów i gestagenów). Hormony steroidowe oddziałują z receptorami zlokalizowanymi w cytoplazmie. Powstały kompleks hormon-receptor jest przenoszony do jądra i działa bezpośrednio na genom, stymulując lub hamując jego aktywność, tj. działa na syntezę DNA poprzez zmianę szybkości transkrypcji i ilości informacyjnego (macierzowego) RNA (mRNA). Zwiększenie lub zmniejszenie ilości mRNA wpływa na syntezę białek podczas translacji, co prowadzi do zmiany czynności funkcjonalnej komórki.
4 główne systemy regulacji metabolicznej: centralny system nerwowy(z powodu sygnalizacji przez impulsy nerwowe i neuroprzekaźniki); Układ hormonalny(przy pomocy hormonów syntetyzowanych w gruczołach i transportowanych do komórek docelowych (ryc. A); Układ parakrynny i autokrynny (z udziałem cząsteczek sygnałowych wydzielanych z komórek do przestrzeni międzykomórkowej – eikozanoidów, histamin, hormonów przewodu pokarmowego, cytokiny) (na Ryc. B i C) Układ odpornościowy (poprzez specyficzne białka - przeciwciała, receptory T, białka kompleksu zgodności tkankowej.) Wszystkie poziomy regulacji są zintegrowane i działają jako jedna całość.
Układ hormonalny reguluje metabolizm poprzez hormony. Hormony (dr. - gr. ὁρμάω - pobudzać, pobudzać) - - biologicznie czynne związki organiczne, które są wytwarzane w małych ilościach w gruczołach dokrewnych, przeprowadzają humoralną regulację metabolizmu i mają inną budowę chemiczną.
Klasyczne hormony mają szereg cech: Odległość działania - synteza w gruczołach dokrewnych i regulacja odległych tkanek Selektywność działania Ścisła specyficzność działania Krótkoterminowe działanie Działają w bardzo niskich stężeniach, pod kontrolą ośrodkowego układu nerwowego i regulacja ich działania odbywa się w większości przypadków poprzez rodzaj sprzężenia zwrotnego Działają pośrednio poprzez receptory białkowe i układy enzymatyczne
Organizacja regulacji neurohormonalnej Istnieje ścisła hierarchia lub podporządkowanie hormonów. Utrzymanie poziomu hormonów w organizmie w większości przypadków zapewnia mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Regulacja poziomu hormonów w organizmie Zmiana stężenia metabolitów w komórkach docelowych poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego hamuje syntezę hormonów, działając albo na gruczoły dokrewne, albo na podwzgórze. Istnieją gruczoły dokrewne, dla których nie ma regulacji przez hormony tropowe - para tarczyca, rdzeń nadnercza, układ renina-aldosteron i trzustka. Są kontrolowane przez wpływy nerwowe lub stężenie pewnych substancji we krwi.
Klasyfikacja hormonów ze względu na funkcje biologiczne; zgodnie z mechanizmem działania; Przez struktura chemiczna; Wyróżnia się 4 grupy: 1. Białko-peptyd 2. Hormony-pochodne aminokwasów 3. Hormony steroidowe 4. Eikozanoidy
1. Hormony białkowo-peptydowe Hormony podwzgórza; hormony przysadki; hormony trzustkowe - insulina, glukagon; hormony tarczycy i przytarczyc - odpowiednio kalcytonina i parathormon. Powstają głównie w wyniku ukierunkowanej proteolizy. Hormony Krótki czasżycia, mają od 3 do 250 reszt AMK.
Głównym hormonem anabolicznym jest insulina, głównym hormonem katabolicznym jest glukagon
Niektórzy przedstawiciele hormonów białkowo-peptydowych: tyroliberyna (piroglu-gis-pro-NN HH 22), insulina i somatostatyna.
2. Hormony - pochodne aminokwasów Są pochodnymi aminokwasu - tyrozyny. Należą do nich hormony tarczycy – trijodotyronina (II 33) i tyroksyna (II 44), a także adrenalina i norepinefryna – katecholaminy.
3. Hormony o charakterze steroidowym Syntetyzowane z cholesterolu (na rysunku) Hormony kory nadnerczy - kortykosteroidy (kortyzol, kortykosteron) Hormony kory nadnerczy - mineralokortykoidy (andosteron) Hormony płciowe: androgeny (19 „C”) i estrogeny ( 18 "C")
Eikozanoidy Prekursorem wszystkich eikozanoidów jest kwas arachidonowy. Dzielą się na 3 grupy - prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany. Eikazonoidy - mediatory (hormony miejscowe) - szeroko rozpowszechniona grupa substancji sygnalizacyjnych, które powstają w prawie wszystkich komórkach organizmu i mają krótki zasięg działania. Tym różnią się od klasycznych hormonów syntetyzowanych w specjalnych komórkach gruczołów dokrewnych. .
Charakterystyka różne grupy eikazonoidy Prostaglandyny (Pg) - są syntetyzowane w prawie wszystkich komórkach, z wyjątkiem erytrocytów i limfocytów. Istnieją takie typy prostaglandyn A, B, C, D, E, F. Funkcje prostaglandyn ograniczają się do zmiany napięcia mięśni gładkich oskrzeli, układu moczowo-płciowego i układy naczyniowe przewodu pokarmowego, przy czym kierunek zmian jest różny w zależności od rodzaju prostaglandyn i uwarunkowań. Wpływają również na temperaturę ciała. Prostacykliny są podgatunkiem prostaglandyn (Pg I), ale dodatkowo pełnią specjalną funkcję - hamują agregację płytek krwi i powodują rozszerzenie naczyń. Szczególnie aktywnie syntetyzowany w śródbłonku naczyń mięśnia sercowego, macicy, błony śluzowej żołądka. .
Tromboksany i leukotrieny Tromboksany (Tx) powstają w płytkach krwi, stymulują ich agregację i powodują skurcz małe naczynia. Leukotrieny (Lt) są aktywnie syntetyzowane w leukocytach, w komórkach płuc, śledziony, mózgu i serca. Istnieje 6 rodzajów leukotrienów: A, B, C, D, E, F. W leukocytach stymulują ruchliwość, chemotaksję i migrację komórek do miejsca zapalenia. Powodują również skurcz mięśni oskrzeli w dawkach 100-1000 razy mniejszych niż histamina.
Interakcja hormonów z receptorami komórek docelowych Do manifestacji aktywność biologiczna wiązanie hormonów z receptorami powinno prowadzić do powstania sygnału wywołującego odpowiedź biologiczną. Na przykład: tarczyca jest celem dla tyreotropiny, pod wpływem której zwiększa się liczba komórek groniastych, wzrasta tempo syntezy hormonów tarczycy. Komórki docelowe rozpoznają odpowiedni hormon poprzez posiadanie odpowiedniego receptora.
Ogólna charakterystyka receptorów Receptory mogą znajdować się: - na powierzchni błony komórkowej - wewnątrz komórki - w cytozolu lub w jądrze komórkowym. Receptory to białka, które mogą składać się z kilku domen. Receptory błonowe mają domenę rozpoznawania i wiązania hormonów, domeny transbłonowe i cytoplazmatyczne. Wewnątrzkomórkowe (jądrowe) domeny wiążące się z hormonem, DNA i białkami regulującymi transdukcję.
Główne etapy przekazywania sygnałów hormonalnych: przez receptory błonowe (hydrofobowe) i wewnątrzkomórkowe (hydrofilowe). Są to szybkie i wolne ścieżki.
Sygnał hormonalny zmienia szybkość odpowiedzi procesów metabolicznych poprzez: - zmianę aktywności enzymów - zmianę ilości enzymów. Ze względu na mechanizm działania wyróżnia się hormony: - wchodzące w interakcje z receptorami błonowymi (hormony peptydowe, adrenalina, eikozanoidy) oraz - wchodzące w interakcje z receptorami wewnątrzkomórkowymi (hormony steroidowe i tarczycowe)
Przekazywanie sygnału hormonalnego przez wewnątrzkomórkowe receptory dla hormonów steroidowych (hormony kory nadnerczy i hormony płciowe), hormonów tarczycy (T 3 i T 4). Wolny typ transferu.
Przekazywanie sygnału hormonalnego przez receptory błonowe Przekazywanie informacji od głównego przekaźnika hormonu odbywa się przez receptor. Receptory przekształcają ten sygnał w zmianę stężenia drugorzędni pośrednicy, nazywani drugimi posłańcami. Sprzężenie receptora z układem efektorowym odbywa się za pośrednictwem białka GG. wspólny mechanizm, dzięki któremu realizowane są efekty biologiczne to proces „fosforylacji – defosforylacji enzymów” różne mechanizmy przekazywanie sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe - cyklazę adenylanową, cyklazę guanylanową, układy fosforanowe inozytolu i inne.
Sygnał z hormonu przekształca się w zmianę stężenia przekaźników wtórnych - ok. AMF, ok. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NIE.
Najbardziej powszechnym systemem przekazywania sygnałów hormonalnych przez receptory błonowe jest system cyklazy adenylanowej. Kompleks hormon-receptor jest związany z białkiem G, które ma 3 podjednostki (α, β i γ). W przypadku braku hormonu podjednostka α jest związana z GTP i cyklazą adenylanową. Kompleks hormon-receptor prowadzi do rozszczepienia dimeru βγ z α GTP. Podjednostka α GTP aktywuje cyklazę adenylanową, która katalizuje powstawanie cyklicznego AMP (cAMP). C. AMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje enzymy zmieniające tempo procesów metabolicznych. Kinazy białkowe rozróżniają A, B, C itd.
Adrenalina i glukagon, poprzez system transdukcji sygnału hormonalnego cyklazy adenylanowej, aktywują zależną od hormonów lipazę adipocytów TAG. Występuje, gdy organizm jest zestresowany (głodówka, długotrwały praca mięśni, chłodzenie). Insulina blokuje ten proces. Kinaza białkowa A fosforyluje lipazę TAG i aktywuje ją. Lipaza TAG rozszczepia kwasy tłuszczowe z triacylogliceroli, tworząc glicerol. Kwas tłuszczowy utleniają się i dostarczają organizmowi energii.
Transmisja sygnału z adrenoreceptorów. AC, cyklaza adenylanowa, Pk. A, kinaza białkowa A, Pk. C - kinaza białkowa C, Fl. C - fosfolipaza C, Fl. A2 - fosfolipaza A2, Fl. D, fosfolipaza D; PC, fosfatydylocholina; PL, fosfolipidy; FA, kwas fosfatydowy; Ax. K - kwas arachidonowy, PIP 2 - bifosforan fosfatydyloinozytolu, IP 3 - trifosforan inozytolu, DAG - diacyloglicerol, Pg - prostaglandyny, LT - leukotrieny.
Adrenoreceptory wszystkich typów realizują swoje działanie poprzez białka Gs. Podjednostki α tego białka aktywują cyklazę adenylanową, która zapewnia syntezę c. AMP z ATP i aktywacja c. Kinaza białkowa A zależna od AMP. Podjednostka ββγ białka Gs aktywuje kanały Ca 2+ typu L i kanały maxi-K+. Pod wpływem C. Kinaza białkowa A zależna od AMP jest fosforylowaną kinazą łańcucha lekkiego miozyny i staje się nieaktywna, niezdolna do fosforylacji łańcuchów lekkich miozyny. Fosforylacja łańcucha lekkiego zatrzymuje się, a komórka mięśni gładkich rozluźnia się.
Nagrodzeni zostali amerykańscy naukowcy Robert Lefkowitz i Brian Kobilka nagroda Nobla w 2012 roku za zrozumienie mechanizmów interakcji między receptorami adrenaliny a białkami G. Interakcja receptora beta-2 (zaznaczona na niebiesko) z białkami G (zaznaczona w zielonym). Receptory sprzężone z białkiem G są bardzo piękne, jeśli weźmiemy pod uwagę architektoniczne zespoły molekularne komórki jako arcydzieła natury. Nazywa się je „siedmioma helisami”, ponieważ są ułożone spiralnie Błona komórkowa na wzór jodłowej serpentyny i „wniknąć” w nią siedmiokrotnie, odsłaniając „ogon” na powierzchni, zdolny do odbioru sygnału i przekazywania zmian konformacyjnych całej cząsteczce.
Białka G (ang. G proteins) to rodzina białek spokrewnionych z GTPazami i funkcjonujących jako pośrednicy w wewnątrzkomórkowych kaskadach sygnalizacyjnych. Białka G są tak nazwane, ponieważ wykorzystują zastąpienie GDP w swoim mechanizmie sygnalizacyjnym ( Kolor niebieski) na GTP ( zielony kolor) jako molekularny funkcjonalny „przełącznik” regulujący procesy komórkowe.
Białka G dzielą się na dwie główne grupy - heterotrimeryczne („duże”) i „małe”. Heterotrimeryczne białka G to białka o strukturze czwartorzędowej, składające się z trzech podjednostek: alfa (α), beta (β) i gamma (γ). Małe białka G to białka z jednego łańcucha polipeptydowego, mają masę cząsteczkową 20-25 k. Tak, i należą do nadrodziny Ras małych GTPaz. Ich pojedynczy łańcuch polipeptydowy jest homologiczny z podjednostką α heterotrimerycznych białek G. Obie grupy białek G biorą udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.
Cykliczny monofosforan adenozyny (cykliczny AMP, ok. AMP, ok. AMP) jest pochodną ATP pełniącą w organizmie funkcję drugiego przekaźnika, służącą do wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału niektórych hormonów (np. glukagonu lub adrenaliny), które nie mogą przejść przez Błona komórkowa. .
Każdy z hormonalnych systemów przekazywania sygnałów odpowiada określonej klasie kinaz białkowych.Aktywność kinaz białkowych typu A jest regulowana przez c. AMP, kinaza białkowa G - ok. HMF. Ca 2+ - zależne od kalmoduliny kinazy białkowe są pod kontrolą stężenia CA 2+. Kinazy białkowe typu C są regulowane przez DAG. Wzrost poziomu dowolnego drugiego przekaźnika prowadzi do aktywacji pewnej klasy kinaz białkowych. Czasami podjednostka receptora błonowego może wykazywać aktywność enzymatyczną. Na przykład: białkowa kinaza tyrozynowa receptora insuliny, której aktywność jest regulowana przez hormon.
Działanie insuliny na komórki docelowe rozpoczyna się po jej związaniu z receptorami błonowymi, podczas gdy wewnątrzkomórkowa domena receptora wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej. Kinaza tyrozynowa rozpoczyna procesy fosforylacji białek wewnątrzkomórkowych. Występująca w tym przypadku autofosforylacja receptora prowadzi do wzrostu sygnału pierwotnego. Kompleks insulina-receptor może powodować aktywację fosfolipazy C, tworzenie wtórnych przekaźników trifosforanu inozytolu i diacyloglicerolu, aktywację kinazy białkowej C, hamowanie c. AMF. Zaangażowanie kilku systemów przekaźników wtórnych wyjaśnia różnorodność i różnice w działaniu insuliny w różnych tkankach.
Innym systemem jest system informacyjny cyklazy guanylowej. Domena cytoplazmatyczna receptora wykazuje aktywność cyklazy guanylanowej (enzym zawierający hem). cząsteczki GTP może aktywować kanały jonowe lub kinazę białkową GG, która fosforyluje enzymy. C. GMF kontroluje wymianę wody i transport jonów w nerkach i jelitach, a w mięśniu sercowym służy jako sygnał relaksacyjny.
układ fosforanowy inozytolu. Wiązanie hormonu z receptorem powoduje zmianę konformacyjną w receptorze. Następuje dysocjacja białka G-G i GDP zostaje zastąpione przez GTP. Oddzielona podjednostka α związana z cząsteczką GTP nabywa powinowactwo do fosfolipazy C. Pod wpływem fosfolipazy C lipid błonowy 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (FIF 2) ulega hydrolizie i powstaje 1,4,5-trifosforan inozytolu (IF 3 ) i diacyloglicerol (DAG). DAG bierze udział w aktywacji enzymu kinazy białkowej C (PKC). Inozytol-1,4,5-trifosforan (IF 3) wiąże się ze specyficznymi centrami kanału Ca 2+ błony ER, co prowadzi do zmiany konformacji białka i otwarcia kanału - Ca 2+ dostaje się do cytosolu . W przypadku braku IF3 w cytozolu kanał jest zamknięty.
Szlaki hormonalne są uważane za dwie alternatywne możliwości:
1) działanie hormonu z powierzchni błony komórkowej po związaniu się ze specyficznym receptorem błonowym i uruchomieniu w ten sposób łańcucha przemian biochemicznych w błonie i cytoplazmie (działanie hormonów peptydowych i katecholamin);
2) działanie hormonu poprzez penetrację błony i związanie się z receptorem cytoplazmatycznym, po czym kompleks hormon-receptor wnika do jądra i organelli komórkowych, gdzie realizuje swoje działanie regulacyjne (hormony steroidowe, hormony tarczycy).
System cyklaza guanylanowa-cGMP
System cyklaza guanylanowa-cGMP. Aktywacja błonowej cyklazy guanylanowej zachodzi nie pod bezpośrednim wpływem kompleksu hormon-receptor, ale pośrednio poprzez zjonizowany wapń i utleniające układy błon. Typowa stymulacja aktywności cyklazy guanylowej przez acetylocholinę jest również realizowana pośrednio przez Ca++. Poprzez aktywację cyklazy guanylanowej efekt ten realizuje również przedsionkowy hormon natriuretyczny, atriopeptyd. Aktywując peroksydację, biologicznie stymuluje cyklazę gu-anylanową substancja aktywna (hormon tkankowy) ściana naczyniowa- relaksujący czynnik śródbłonka. Pod wpływem cyklazy guanylowej z GTP syntetyzowany jest cGMP, który aktywuje zależne od cGMP kinazy białkowe, które zmniejszają szybkość fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny w mięśniach gładkich ścian naczyń, prowadząc do ich rozkurczu. W większości tkanek biochemiczne i fizjologiczne efekty cAMP i cGMP są odwrotne. Przykładami są stymulacja skurczów serca pod wpływem cAMP i ich hamowanie przez cGMP, stymulacja skurczu mięśni gładkich jelit przez cGMP i supresja cAMP. cGMP odgrywa rolę w hiperpolaryzacji receptorów siatkówki pod wpływem fotonów światła. Hydrolizę enzymatyczną cGMP przeprowadza się przy użyciu specyficznej fosfodiesterazy.
BILET NR 8
Rola parathormonu i kalcytoniny w regulacji poziomu wapnia we krwi. Pochodzenie chemiczne, mechanizmy działania, narządy docelowe, efekty metaboliczne. Patologie związane z hiper- i niedoczynnością tych hormonów.
parathormon- polipeptyd składający się z 84 reszt aminokwasowych, jest tworzony i wydzielany przez przytarczyce w postaci prohormonu o dużej masie cząsteczkowej. Prohormon po opuszczeniu komórek ulega proteolizie z wytworzeniem parathormonu. Produkcja, wydzielanie i hydrolityczny rozkład parathormonu reguluje stężenie wapnia we krwi. Jego spadek prowadzi do stymulacji syntezy i uwalniania hormonu, a spadek powoduje efekt odwrotny. Parathormon zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi. hormon przytarczyc działa na osteoblasty, powodując wzrost demineralizacji kości. Aktywny jest nie tylko sam hormon, ale także jego aminokońcowy peptyd (1-34 aminokwasy). Powstaje podczas hydrolizy parathormonu w hepatocytach i nerkach. więcej im mniejsze stężenie wapnia we krwi. W osteoklastach aktywowane są enzymy niszczące pośrednią część kości, aw komórkach kanalików proksymalnych nerek hamowana jest reabsorpcja zwrotna fosforanów. Wchłanianie wapnia jest zwiększone w jelicie.
kalcytonina- hormon o działaniu hipokalcemicznym, o charakterze peptydowym, jest syntetyzowany w komórkach C (komórkach okołopęcherzykowych) tarczycy. Część jest syntetyzowana z płuc. Po raz pierwszy na istnienie kalcytoniny, która ma zdolność utrzymywania stałego poziomu wapnia we krwi, zwrócił uwagę w 1962 roku D. Knopp, który błędnie uważał, że hormon ten jest syntetyzowany przez przytarczyce.
Głównymi celami hormonu są kości i nerki. Główny rola fizjologiczna Kalcytonina ma zapobiegać hiperkalcemii, która jest możliwa, gdy wapń dostanie się do organizmu. Ta funkcja jest najprawdopodobniej realizowana poprzez hamowanie uwalniania wapnia z kości.
Główną funkcją tego hormonu jest działanie antagonistyczne w stosunku do parathormonu (hormonu wytwarzanego przez przytarczyce, który bierze również udział w regulacji gospodarki wapniowej i zwiększa zawartość wapnia we krwi. Patrz „Parathormon”). Działanie kalcytoniny i parathormonu na kości jest generalnie odwrotne, ale jednocześnie nie jest hormonem przeciwprzytarczycznym. Najprawdopodobniej hormony te działają na różne typy komórek w kościach.
Regulacja syntezy kalcytoniny jest kontrolowana przez stężenie wapnia we krwi. Wzrost stężenia wapnia stymuluje syntezę hormonu, do czego prowadzi spadek efekt pleców. Działanie kalcytoniny przejawia się w hamowaniu aktywności osteoklastów, zmniejszaniu resorpcji kości, zapobieganiu uwalnianiu wapnia z kości iw efekcie zmniejszaniu zawartości wapnia we krwi. Kalcytonina oddziałuje bezpośrednio na nerki, zwiększając wydalanie wapnia, fosforu i sodu poprzez hamowanie ich ponownego wchłaniania kanalikowego. Kalcytonina hamuje wchłanianie wapnia w jelito cienkie.
W praktyka kliniczna oznaczanie zawartości kalcytoniny we krwi może mieć znaczenie w diagnostyce raka rdzeniastego tarczycy, ponieważ jego zawartość w tej postaci raka w surowicy krwi wzrasta. Należy pamiętać, że może wystąpić wzrost zawartości kalcytoniny we krwi rak płuc i piersi oraz nowotwory innych lokalizacji (rak prostaty). Nieznaczny wzrost zawartości jest możliwy w czasie ciąży, kuracji estrogenowej, podawania wapnia, przedawkowania witaminy D. Dlatego w diagnostyce uwzględnia się wszystkie możliwe metody egzaminy.
narządy docelowe dla PTH - kości i nerki. W komórkach nerek i tkance kostnej zlokalizowane są specyficzne receptory, które oddziałują z parathormonem, w wyniku czego rozpoczyna się kaskada zdarzeń prowadząca do aktywacji cyklazy adenylanowej. Wewnątrz komórki wzrasta stężenie cząsteczek cAMP, których działanie stymuluje mobilizację jonów wapnia z rezerw wewnątrzkomórkowych. Jony wapnia aktywują kinazy, które fosforylują określone białka indukujące transkrypcję określonych genów.
nadczynność przytarczyc
Na pierwotna nadczynność przytarczyc zaburzony jest mechanizm hamowania wydzielania parathormonu w odpowiedzi na hiperkalcemię. Choroba ta występuje z częstością 1:1000. Przyczyną może być guz przytarczyc (80%) lub rozlany przerost gruczołów, w niektórych przypadkach rak przytarczyc (mniej niż 2%). Nadmierne wydzielanie parathormonu prowadzi do zwiększonej mobilizacji wapnia i fosforanów z tkanki kostnej, zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia i wydalania fosforanów w nerkach. W rezultacie dochodzi do hiperkalcemii, która może prowadzić do zmniejszenia pobudliwości nerwowo-mięśniowej i niedociśnienie mięśniowe. Pacjenci rozwijają ogólne i słabe mięśnie zmęczenie i ból niektórych grup mięśniowych, zwiększa się ryzyko złamań kręgosłupa, kości udowe i kości przedramienia. Wzrost stężenia jonów fosforanowych i wapniowych w kanaliki nerkowe może powodować powstawanie kamieni nerkowych i prowadzi do hiperfosfaturii i hipofosfatemii.
Wtórna nadczynność przytarczyc występuje przewlekle niewydolność nerek i niedoboru witaminy D 3 i towarzyszy mu hipokalcemia, związana głównie z upośledzonym wchłanianiem wapnia w jelicie na skutek zahamowania tworzenia kalcytriolu przez dotknięte chorobą nerki. W tym przypadku wzrasta wydzielanie parathormonu. Jednakże podwyższony poziom hormon przytarczyc nie może normalizować stężenia jonów wapnia w osoczu krwi z powodu naruszenia syntezy kalcytriolu i zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelicie. Wraz z hipokalcemią często obserwuje się hiperfostemię. U pacjentów rozwija się uszkodzenie szkieletu (osteoporoza) z powodu zwiększonej mobilizacji wapnia z tkanki kostnej. W niektórych przypadkach (z rozwojem gruczolaka lub hiperplazji przytarczyce) autonomiczne nadmierne wydzielanie parathormonu kompensuje hipokalcemię i prowadzi do hiperkalcemii ( trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc).
niedoczynność przytarczyc
Główny objaw niedoczynności przytarczyc z powodu niewydolności przytarczyce, hipokalcemia. Spadek stężenia jonów wapnia we krwi może powodować zaburzenia neurologiczne, okulistyczne, sercowo-naczyniowe, a także zmiany chorobowe tkanka łączna. Pacjent z niedoczynnością przytarczyc ma wzrost przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, drgawki toniczne, drgawki mięśnie oddechowe i przepony, skurcz krtani
Rozszyfrowanie mechanizmów działania hormonów w organizmie zwierząt daje możliwość lepszego zrozumienia procesów fizjologicznych - regulacji metabolizmu, biosyntezy białek, wzrostu i różnicowania tkanek.
Jest to również istotne z praktycznego punktu widzenia, w związku ze wzrostem szerokie zastosowanie naturalne i syntetyczne leki hormonalne w hodowli zwierząt i weterynarii.
Obecnie istnieje około 100 hormonów, które powstają w gruczołach dokrewnych, dostają się do krwi i mają wszechstronny wpływ na metabolizm w komórkach, tkankach i narządach. Trudno określić takie procesy fizjologiczne w organizmie, które nie podlegałyby regulacyjnemu wpływowi hormonów. W przeciwieństwie do wielu enzymów, które powodują indywidualne, wąsko ukierunkowane zmiany w organizmie, hormony mają wieloraki wpływ na procesy metaboliczne i inne funkcje fizjologiczne. Jednocześnie żaden z hormonów z reguły nie zapewnia pełnej regulacji poszczególne funkcje. Wymaga to działania szeregu hormonów w pewna kolejność i interakcji. Na przykład somatotropina stymuluje procesy wzrostu tylko wtedy, gdy aktywny udział insulina i hormony tarczycy. Wzrost pęcherzyków zapewnia głównie folitropina, a ich dojrzewanie i proces owulacji odbywa się pod regulacyjnym wpływem lutropiny itp.
Większość hormonów we krwi jest związana z albuminami lub globulinami, co zapobiega ich szybkiemu zniszczeniu przez enzymy i utrzymuje optymalne stężenie metabolicznie aktywnych hormonów w komórkach i tkankach. Hormony mają bezpośredni wpływ na proces biosyntezy białek. Hormony steroidowe i białkowe (hormony płciowe, potrójne hormony przysadki mózgowej) w tkankach docelowych powodują wzrost liczby i objętości komórek. Inne hormony, takie jak insulina, glukokortykoidy i mineralokortykoidy, pośrednio wpływają na syntezę białek.
Pierwszy link działanie fizjologiczne hormony u zwierząt są receptorami na błonach komórkowych. W tych samych komórkach są w dużych ilościach kilka typów; specyficzne receptory, za pomocą których selektywnie wiążą cząsteczki różnych hormonów krążących we krwi. Na przykład, komórki tłuszczowe w swoich błonach mają specyficzne receptory dla glukagonu, lutropiny, tyreotropiny, kortykotropiny.
Większość hormonów o charakterze białkowym, ze względu na duży rozmiar swoich cząsteczek, nie może przenikać do komórek, ale znajduje się na ich powierzchni i oddziałując z odpowiednimi receptorami, wpływa na metabolizm wewnątrz komórek. W szczególności działanie tyreotropiny wiąże się z wiązaniem jej cząsteczek na powierzchni komórek tarczycy, pod wpływem których zwiększa się przepuszczalność błon komórkowych dla jonów sodu, aw ich obecności zwiększa się intensywność utleniania glukozy. Insulina zwiększa przepuszczalność błon komórkowych w tkankach i narządach dla cząsteczek glukozy, co pomaga zmniejszyć jej stężenie we krwi i przenikać do tkanek. Somatotropina wywiera również stymulujący wpływ na syntezę kwasów nukleinowych i białek działając na błony komórkowe.
Te same hormony mogą wpływać procesy metaboliczne w komórkach tkanek na różne sposoby. Wraz ze zmianą przepuszczalności błony komórkowe i błon struktur wewnątrzkomórkowych dla różnych enzymów i innych substancje chemiczne pod wpływem tych samych hormonów może zmieniać się skład jonowy pożywki na zewnątrz i wewnątrz komórek, a także aktywność różnych enzymów i intensywność procesów metabolicznych.
Hormony wpływają na aktywność enzymów i aparatu genowego komórek nie bezpośrednio, ale za pomocą mediatorów (pośredników). Jednym z takich mediatorów jest cykliczny 3′,5′-adenozynomonofosforan (cykliczny AMP). Cykliczny AMP (cAMP) powstaje wewnątrz komórek z kwasu adenozynotrójfosforowego (ATP) przy udziale enzymu cyklazy adenylowej znajdującej się na błonie komórkowej, który jest aktywowany pod wpływem odpowiednich hormonów. Na błonach wewnątrzkomórkowych znajduje się enzym fosfodiesteraza, który przekształca cAMP w mniej aktywną substancję - 5'-adenozynomonofosforan, co zatrzymuje działanie hormonu.
Kiedy komórka jest wystawiona na działanie kilku hormonów, które stymulują w niej syntezę cAMP, reakcję katalizuje ta sama adenylocyklaza, ale receptory w błonach komórkowych dla tych hormonów są ściśle specyficzne. Dlatego na przykład kortykotropina wpływa tylko na komórki kory nadnerczy, a tyreotropina na komórki tarczycy itp.
Szczegółowe badania wykazały, że działanie większości hormonów białkowych i peptydowych prowadzi do pobudzenia aktywności adenylocyklazy i wzrostu stężenia cAMP w komórkach docelowych, co wiąże się z dalszym przekazywaniem informacji. skutki hormonalne przy aktywnym udziale szeregu kinaz białkowych. cAMP pełni rolę wewnątrzkomórkowego mediatora hormonu, zapewniając wzrost aktywności zależnych od niego kinaz białkowych w cytoplazmie i jądrach komórkowych. Z kolei kinazy białkowe zależne od cAMP katalizują fosforylację białek rybosomalnych, co jest bezpośrednio związane z regulacją syntezy białek w komórkach docelowych pod wpływem hormonów peptydowych.
Hormony steroidowe, katecholaminy, hormony tarczycy, ze względu na mały rozmiar cząsteczek, przechodzą przez błonę komórkową i wchodzą w kontakt z receptorami cytoplazmatycznymi wewnątrz komórek. Następnie hormony steroidowe w połączeniu ze swoimi receptorami, które są kwaśnymi białkami, przechodzą do jądra komórkowego. Przyjmuje się, że hormony peptydowe, w miarę rozszczepiania kompleksów hormon-receptor, wpływają również na określone receptory w cytoplazmie, kompleksie Golgiego i otoczce jądrowej.
Nie wszystkie hormony stymulują aktywność enzymu adenylocyklazy i zwiększają jej stężenie w komórkach. Niektóre hormony peptydowe, w szczególności insulina, cytocyna, kalcytonina, działają hamująco na adenylocyklazę. Uważa się, że fizjologiczny efekt ich działania wynika nie ze wzrostu stężenia cAMP, ale z jego spadku. Jednocześnie w komórkach o specyficznej wrażliwości na te hormony wzrasta stężenie innego cyklicznego nukleotydu, cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Wynik działania hormonów w komórkach organizmu ostatecznie zależy od działania obu cyklicznych nukleotydów – cAMP i cGMP, które są uniwersalnymi mediatorami wewnątrzkomórkowymi – mediatorami hormonów. Ze względu na działanie hormonów steroidowych, które w połączeniu ze swoimi receptorami przenikają do jądra komórkowego, rola cAMP i cGMP jako mediatorów wewnątrzkomórkowych jest uważana za wątpliwą.
Wiele, jeśli nie wszystkie, hormony są skończone efekt fizjologiczny przejawiają się pośrednio - poprzez zmianę biosyntezy białek-enzymów. Biosynteza białek to złożony, wieloetapowy proces prowadzony przy aktywnym udziale aparatu genowego komórek.
Regulacyjne działanie hormonów na biosyntezę białek odbywa się głównie poprzez stymulację reakcji polimerazy RNA z tworzeniem rybosomalnego i jądrowego typu RNA oraz matrycowego RNA oraz poprzez wpływ na czynność funkcjonalna rybosomy i inne ogniwa metabolizmu białek. Specyficzne kinazy białkowe w jądrach komórkowych stymulują fosforylację odpowiednich składników białkowych i reakcję polimerazy RNA z tworzeniem informacyjnych RNA kodujących syntezę białek w komórkach i narządach docelowych. Jednocześnie dochodzi do derepresji genów w jądrach komórek, które uwalniane są spod hamującego działania określonych represorów – jądrowych białek histonowych.
Hormony, takie jak estrogeny i androgeny, w jądrach komórkowych wiążą się z białkami histonowymi, które tłumią odpowiednie geny, a tym samym aktywują aparat genów komórkowych. stan funkcjonalny. Jednocześnie androgeny w mniejszym stopniu niż estrogeny wpływają na aparat genowy komórek, co wynika z bardziej aktywnego połączenia tych ostatnich z chromatyną i osłabienia syntezy RNA w jądrach.
Wraz z aktywacją syntezy białek w komórkach następuje tworzenie białek histonowych, które są represorami aktywności genów, co zapobiega funkcje metaboliczne jądra i nadmierna manifestacja stymulacji wzrostu. W konsekwencji jądra komórkowe mają swój własny mechanizm genetycznej i mitotycznej regulacji metabolizmu i wzrostu.
Dzięki wpływowi hormonów na procesy anaboliczne w organizmie retencja wzrasta składniki odżywcze paszy, a co za tym idzie, zwiększa się ilość substratów dla metabolizmu śródmiąższowego, mechanizmy regulacyjne procesów biochemicznych wiążą się z większą liczbą efektywne wykorzystanie związki azotowe i inne.
Na procesy syntezy białek w komórkach mają wpływ somatotropina, kortykosteroidy, estrogeny, a także tyroksyna. Hormony te stymulują syntezę różnych informacyjnych RNA, a tym samym zwiększają syntezę odpowiednich białek. W procesach syntezy białek ważną rolę odgrywa również insulina, która stymuluje wiązanie informacyjnych RNA z rybosomami i w konsekwencji aktywuje syntezę białek. Poprzez aktywację aparatu chromosomalnego komórek, hormony wpływają na zwiększenie tempa syntezy białek oraz stężenia enzymów w komórkach wątroby oraz innych narządach i tkankach. Jednak mechanizm wpływu hormonów na metabolizm wewnątrzkomórkowy nie został jeszcze wystarczająco zbadany.
Działanie hormonów z reguły jest ściśle związane z funkcjami enzymów, które zapewniają procesy biochemiczne w komórkach, tkankach i narządach. Hormony biorą udział w reakcje biochemiczne jako specyficzne aktywatory lub inhibitory enzymów, wywierając wpływ na enzymy poprzez zapewnienie ich połączenia z różnymi biokoloidami.
Ponieważ enzymy są ciałami białkowymi, wpływ hormonów na ich aktywność funkcjonalną przejawia się przede wszystkim poprzez wpływ na biosyntezę enzymów i katabolicznych białek koenzymowych. Jednym z przejawów działania hormonów jest ich udział w interakcji wielu enzymów w różnych częściach złożonych reakcji i procesów. Jak wiadomo, witaminy odgrywają pewną rolę w budowie koenzymów. Uważa się, że hormony pełnią również rolę regulacyjną w tych procesach. Na przykład kortykosteroidy wpływają na fosforylację niektórych witamin z grupy B.
W przypadku prostaglandyn ich aktywność fizjologiczna jest wysoka i bardzo niska efekt uboczny. Obecnie wiadomo, że prostaglandyny działają wewnątrz komórek jak mediatory i grają ważna rola w realizacji efektu hormonów. Jednocześnie aktywowane są procesy syntezy cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), który jest zdolny do przenoszenia wąsko ukierunkowanego działania hormonów. Można tak przypuszczać substancje farmakologiczne wewnątrz komórek działają dzięki produkcji specyficznych prostaglandyn. Obecnie w wielu krajach bada się mechanizm działania prostaglandyn na poziomie komórkowym i molekularnym, ponieważ kompleksowe badanie działania prostaglandyn może umożliwić celowe oddziaływanie na metabolizm i inne procesy fizjologiczne w organizmie zwierzęcia.
Na podstawie powyższego można stwierdzić, że hormony mają złożony i wszechstronny wpływ na organizm zwierząt. Złożony wpływ układu nerwowego i regulacja humoralna zapewnia skoordynowany przebieg wszystkich biochemicznych i procesy fizjologiczne. Jednak w najdrobniejszych szczegółach mechanizm działania hormonów nie został jeszcze wystarczająco zbadany. Zagadnienie to interesuje wielu naukowców i jest przedmiotem wielkiego zainteresowania teorii i praktyki endokrynologii, a także zootechniki i weterynarii.
