Malattie cromosomiche. autosomi della trisomia

PROBLEMI GENERALI

Le malattie cromosomiche sono un ampio gruppo di malattie ereditarie con molteplici malformazioni congenite. Si basano su mutazioni cromosomiche o genomiche. Questi due diversi tipi di mutazioni sono indicati collettivamente come "anomalie cromosomiche" per brevità.

L'identificazione nosologica di almeno tre malattie cromosomiche come sindromi cliniche di disturbi congeniti dello sviluppo è stata fatta prima che fosse stabilita la loro natura cromosomica.

La malattia più comune, la trisomia 21, fu descritta clinicamente nel 1866 dal pediatra inglese L. Down e fu chiamata "sindrome di Down". In futuro, la causa della sindrome è stata ripetutamente sottoposta ad analisi genetica. Sono stati fatti suggerimenti su una mutazione dominante, su un'infezione congenita, su una natura cromosomica.

La prima descrizione clinica della sindrome della monosomia del cromosoma X come forma separata della malattia è stata fatta dal clinico russo N.A. Shereshevsky nel 1925 e nel 1938 anche G. Turner descrisse questa sindrome. Con il nome di questi scienziati, la monosomia sul cromosoma X è chiamata sindrome di Shereshevsky-Turner. Nella letteratura straniera viene utilizzato principalmente il nome "sindrome di Turner", sebbene nessuno contesti il ​​merito di N.A. Shereshevsky.

Le anomalie nel sistema dei cromosomi sessuali negli uomini (trisomia XXY) come sindrome clinica furono descritte per la prima volta da G. Klinefelter nel 1942.

Queste malattie divennero l'oggetto dei primi studi clinici e citogenetici condotti nel 1959. Decifrando l'eziologia della sindrome di Down, Shereshevsky-Turner e Klinefelter hanno aperto un nuovo capitolo in medicina: le malattie cromosomiche.

Negli anni '60 del XX secolo. Grazie all'ampio dispiegamento di studi citogenetici nella clinica, la citogenetica clinica ha completamente preso forma come specialità. Il ruolo del cro-

* Corretto e integrato con la partecipazione del Dr. Biol. Scienze I.N. Lebedev.

Mutazioni mosomiali e genomiche nella patologia umana, decifrata l'eziologia cromosomica di molte sindromi difetti di nascita sviluppo, è stata determinata la frequenza delle malattie cromosomiche tra i neonati e gli aborti spontanei.

Insieme allo studio delle malattie cromosomiche come condizioni congenite, è iniziata un'intensa ricerca citogenetica in oncologia, in particolare nella leucemia. Il ruolo dei cambiamenti cromosomici nella crescita del tumore si è rivelato molto significativo.

Con il miglioramento dei metodi citogenetici, in particolare come la colorazione differenziale e la citogenetica molecolare, si sono aperte nuove opportunità per rilevare sindromi cromosomiche precedentemente non descritte e stabilire una relazione tra cariotipo e fenotipo con piccoli cambiamenti nei cromosomi.

Come risultato di uno studio intensivo dei cromosomi umani e delle malattie cromosomiche per 45-50 anni, si è sviluppata una dottrina della patologia cromosomica, che ha Grande importanza v medicina moderna. Questa direzione in medicina include non solo le malattie cromosomiche, ma anche la patologia prenatale (aborti spontanei, aborti spontanei), nonché la patologia somatica (leucemia, malattia da radiazioni). Il numero di tipi descritti di anomalie cromosomiche si avvicina a 1000, di cui diverse centinaia di forme hanno un quadro clinicamente definito e sono chiamate sindromi. La diagnosi di anomalie cromosomiche è necessaria nella pratica di medici di varie specialità (genetista, ostetrico-ginecologo, pediatra, neuropatologo, endocrinologo, ecc.). Tutti gli ospedali moderni multidisciplinari (più di 1000 posti letto) nei paesi sviluppati dispongono di laboratori citogenetici.

L'importanza clinica della patologia cromosomica può essere giudicata dalla frequenza delle anomalie presentate nella Tabella. 5.1 e 5.2.

Tabella 5.1. Frequenza approssimativa di neonati con anomalie cromosomiche

Tabella 5.2. Esiti di nascita per 10.000 gravidanze

Come si può vedere dalle tabelle, le sindromi citogenetiche sono responsabili di un'ampia percentuale di perdite riproduttive (50% tra gli aborti spontanei del primo trimestre), malformazioni congenite e sottosviluppo mentale. In generale, le anomalie cromosomiche si verificano nello 0,7-0,8% dei nati vivi e nelle donne che partoriscono dopo i 35 anni la probabilità di avere un figlio con una patologia cromosomica aumenta al 2%.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

I fattori eziologici della patologia cromosomica sono tutti i tipi di mutazioni cromosomiche e alcune mutazioni genomiche. Sebbene le mutazioni genomiche nel mondo animale e vegetale siano diverse, negli esseri umani sono stati trovati solo 3 tipi di mutazioni genomiche: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Di tutte le varianti di aneuploidia, si trovano solo la trisomia per gli autosomi, la polisomia per i cromosomi sessuali (tri-, tetra- e pentasomie) e solo la monosomia X deriva dalla monosomia.

Per quanto riguarda le mutazioni cromosomiche, tutti i loro tipi (delezione, duplicazione, inversione, traslocazione) sono stati trovati nell'uomo. Da un punto di vista clinico e citogenetico cancellazione in uno dei cromosomi omologhi significa mancanza di un sito o monosomia parziale per questo sito, e duplicazione- trisomia in eccesso o parziale. I moderni metodi di citogenetica molecolare consentono di rilevare piccole delezioni a livello genico.

Reciproco(reciproco) traslocazione senza perdita di parti dei cromosomi coinvolti in esso è chiamato equilibrato. Come l'inversione, non porta a manifestazioni patologiche nel portatore. Tuttavia

di conseguenza meccanismi complessi attraversamento e riduzione del numero di cromosomi durante la formazione di gameti in portatori di traslocazioni bilanciate e possono formarsi inversioni gameti sbilanciati, quelli. gameti con disomia parziale o con nullisomia parziale (normalmente ogni gamete è monosomico).

La traslocazione tra due cromosomi acrocentrici, con la perdita dei loro bracci corti, determina la formazione di un cromosoma meta o submetacentrico invece di due cromosomi acrocentrici. Tali traslocazioni sono chiamate Robertsoniano. Formalmente, i loro portatori hanno monosomia sui bracci corti di due cromosomi acrocentrici. Tuttavia, tali portatori sono sani perché la perdita dei bracci corti di due cromosomi acrocentrici è compensata dal lavoro degli stessi geni nei restanti 8 cromosomi acrocentrici. I portatori di traslocazioni Robertsoniane possono formare 6 tipi di gameti (Fig. 5.1), ma i gameti nullisome dovrebbero portare alla monosomia per gli autosomi nello zigote e tali zigoti non si sviluppano.

Riso. 5.1. Tipi di gameti nei portatori della traslocazione Robertsoniana 21/14: 1 - monosomia 14 e 21 (normale); 2 - monosomia 14 e 21 con traslocazione Robertsoniana; 3 - disomia 14 e monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nullisomia 21; 6 - nullisomia 14

Il quadro clinico delle forme semplici e di traslocazione della trisomia per i cromosomi acrocentrici è lo stesso.

In caso di delezioni terminali in entrambi i bracci del cromosoma, cromosoma ad anello. Un individuo che eredita un cromosoma ad anello da uno dei genitori avrà una monosomia parziale alle due estremità del cromosoma.

Riso. 5.2. Isocromosomi X lungo il braccio lungo e corto

A volte una rottura cromosomica passa attraverso il centromero. Ogni braccio, reciso dopo la replicazione, ha due cromatidi fratelli collegati dal resto del centromero. Cromatidi fratelli dello stesso braccio diventano braccia dello stesso crono

mosomi (Fig. 5.2). Dalla successiva mitosi, questo cromosoma inizia a replicarsi e ad essere trasmesso da cellula a cellula come unità indipendente insieme al resto dell'insieme dei cromosomi. Tali cromosomi sono chiamati isocromosomi. Hanno lo stesso set di geni sulle spalle. Qualunque sia il meccanismo di formazione degli isocromosomi (non è stato ancora del tutto chiarito), la loro presenza provoca patologia cromosomica, perché si tratta sia di monosomia parziale (per il braccio mancante) che di trisomia parziale (per il braccio presente).

La classificazione della patologia cromosomica si basa su 3 principi che consentono di caratterizzare con precisione la forma della patologia cromosomica e le sue varianti nel soggetto.

Il primo principio è caratterizzazione di una mutazione cromosomica o genomica(triploidia, trisomia semplice sul cromosoma 21, monosomia parziale, ecc.) tenendo conto di un cromosoma specifico. Questo principio può essere chiamato eziologico.

Il quadro clinico della patologia cromosomica è determinato dal tipo di mutazione genomica o cromosomica, da un lato, e

singolo cromosoma dall'altro. La suddivisione nosologica della patologia cromosomica si basa quindi sul principio eziologico e patogenetico: per ogni forma di patologia cromosomica si stabilisce quale struttura è coinvolta nel processo patologico (cromosoma, segmento) e in cosa consiste la malattia genetica (mancanza o eccesso di materiale cromosomico). La differenziazione della patologia cromosomica sulla base del quadro clinico non è significativa, poiché diverse anomalie cromosomiche sono caratterizzate da un'ampia comunanza di disturbi dello sviluppo.

Il secondo principio è determinazione del tipo di cellule in cui si è verificata la mutazione(nei gameti o nello zigote). Le mutazioni gametiche portano a forme complete di malattie cromosomiche. In tali individui, tutte le cellule portano un'anomalia cromosomica ereditata dal gamete.

Se si verifica un'anomalia cromosomica nello zigote o nelle prime fasi della scissione (tali mutazioni sono chiamate somatiche, in contrasto con il gametico), allora un organismo si sviluppa con cellule di diverse costituzioni cromosomiche (due tipi o più). Tali forme di malattie cromosomiche sono chiamate mosaico.

Per la comparsa di forme a mosaico, che coincidono con le forme complete nel quadro clinico, è necessario almeno il 10% di cellule con set anomalo.

Il terzo principio è identificazione della generazione in cui si è verificata la mutazione:è sorto di nuovo nei gameti di genitori sani (casi sporadici) o i genitori avevano già una tale anomalia (forme ereditarie o familiari).

DI malattie cromosomiche ereditarie dicono quando la mutazione è presente nelle cellule del genitore, comprese le gonadi. Può anche essere un caso di trisomia. Ad esempio, gli individui con sindrome di Down e triplo-X producono gameti normali e disomici. Questa origine dei gameti disomici è una conseguenza della non disgiunzione secondaria, cioè non disgiunzione cromosomica in un individuo con trisomia. La maggior parte dei casi ereditari di malattie cromosomiche sono associati a traslocazioni Robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate tra due (raramente più) cromosomi e inversioni in genitori sani. Anomalie cromosomiche clinicamente significative in questi casi sono sorte in relazione a complessi riarrangiamenti dei cromosomi durante la meiosi (coniugazione, crossing over).

Così per diagnosi accurata la malattia cromosomica deve essere determinata:

Tipo di mutazione;

Il cromosoma coinvolto nel processo;

Forma (piena oa mosaico);

L'occorrenza in un albero genealogico è sporadica o ereditata.

Tale diagnosi è possibile solo con un esame citogenetico del paziente, e talvolta dei suoi genitori e fratelli.

EFFETTI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL'ONTOGENESI

Le anomalie cromosomiche causano una violazione dell'equilibrio genetico complessivo, il coordinamento nel lavoro dei geni e la regolazione sistemica che si sono sviluppati durante l'evoluzione di ciascuna specie. Non sorprende che gli effetti patologici delle mutazioni cromosomiche e genomiche si manifestino in tutte le fasi dell'ontogenesi e, possibilmente, anche a livello dei gameti, influenzandone la formazione (soprattutto negli uomini).

Gli esseri umani sono caratterizzati da un'alta frequenza di perdite riproduttive nelle prime fasi dello sviluppo post-impianto a causa di mutazioni cromosomiche e genomiche. Dettagli di citogenetica sviluppo embrionale una persona può essere trovata nel libro di V.S. Baranova e T.V. Kuznetsova (vedi letteratura consigliata) o nell'articolo di I.N. Lebedev "Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti storici e concetto moderno" su CD.

Lo studio degli effetti primari delle anomalie cromosomiche è iniziato nei primi anni '60 poco dopo la scoperta delle malattie cromosomiche e continua ancora oggi. I principali effetti delle anomalie cromosomiche si manifestano in due varianti interconnesse: letalità e malformazioni congenite.

Mortalità

Esistono prove convincenti che gli effetti patologici delle anomalie cromosomiche iniziano a manifestarsi già dallo stadio zigote, essendo uno dei principali fattori di morte intrauterina, che è piuttosto elevata nell'uomo.

È difficile identificare completamente il contributo quantitativo delle anomalie cromosomiche alla morte di zigoti e blastocisti (le prime 2 settimane dopo la fecondazione), poiché durante questo periodo la gravidanza non è diagnosticata né clinicamente né in laboratorio. Tuttavia, alcune informazioni sulla diversità dei disturbi cromosomici al massimo fasi iniziali lo sviluppo embrionale può essere ottenuto dai risultati della diagnosi genetica preimpianto delle malattie cromosomiche, effettuata nell'ambito delle procedure di inseminazione artificiale. Utilizzo di metodi di citogenetica molecolare analisi mostrata che la frequenza dei disturbi numerici dei cromosomi negli embrioni preimpianto varia tra il 60 e l'85% a seconda dei gruppi di pazienti esaminati, della loro età, delle indicazioni per la diagnostica, nonché del numero di cromosomi analizzati durante ibridazione fluorescente sul posto(FISH) sui nuclei interfase dei singoli blastomeri. Fino al 60% degli embrioni allo stadio di morula a 8 cellule hanno una costituzione cromosomica a mosaico e dall'8 al 17% degli embrioni, secondo l'ibridazione genomica comparativa (CGH), hanno un cariotipo caotico: diversi blastomeri in tali embrioni portano varianti diverse di disordini cromosomici numerici. Tra le anomalie cromosomiche negli embrioni preimpianto, sono state identificate la trisomia, la monosomia e persino la nullisomia degli autosomi, tutte opzioni possibili violazioni del numero di cromosomi sessuali, nonché casi di tri- e tetraploidia.

Un livello così elevato di anomalie del cariotipo e la loro diversità, ovviamente, influenzano negativamente il successo delle fasi preimpianto dell'ontogenesi, interrompendo i processi morfogenetici chiave. Circa il 65% degli embrioni con anomalie cromosomiche interrompe il proprio sviluppo già nella fase di compattazione della morula.

Tali casi di arresto dello sviluppo precoce possono essere spiegati dal fatto che l'interruzione dell'equilibrio genomico dovuta allo sviluppo di una particolare forma di anomalia cromosomica porta alla discordanza dell'accensione e dello spegnimento dei geni nella corrispondente fase di sviluppo (fattore tempo ) o nel posto corrispondente della blastocisti (fattore spaziale). Questo è abbastanza comprensibile: poiché circa 1000 geni localizzati in tutti i cromosomi sono coinvolti nei processi di sviluppo nelle prime fasi, l'anomalia cromosomica

Malia interrompe l'interazione dei geni e inattiva alcuni specifici processi di sviluppo (interazioni intercellulari, differenziazione cellulare, ecc.).

Numerosi studi citogenetici sul materiale di aborti spontanei, aborti spontanei e nati morti consentono di giudicare oggettivamente gli effetti di vari tipi di anomalie cromosomiche nel periodo prenatale dello sviluppo individuale. L'effetto letale o dismorfogenetico delle anomalie cromosomiche si riscontra in tutte le fasi dell'ontogenesi intrauterina (impianto, embriogenesi, organogenesi, crescita e sviluppo del feto). Il contributo totale delle anomalie cromosomiche alla morte intrauterina (dopo l'impianto) nell'uomo è del 45%. Inoltre, quanto prima si interrompe la gravidanza, tanto più è probabile che ciò sia dovuto ad anomalie nello sviluppo dell'embrione causate da uno squilibrio cromosomico. Negli aborti di 2-4 settimane (embrione e sue membrane), si riscontrano anomalie cromosomiche nel 60-70% dei casi. Nel primo trimestre di gestazione, le anomalie cromosomiche si verificano nel 50% degli aborti. Nei feti di aborti spontanei del II trimestre, tali anomalie si riscontrano nel 25-30% dei casi e nei feti che muoiono dopo la 20a settimana di gestazione, nel 7% dei casi.

Tra i feti morti perinatalmente, la frequenza delle anomalie cromosomiche è del 6%.

Le forme più gravi di squilibrio cromosomico si riscontrano negli aborti precoci. Si tratta di poliploidie (25%), trisomie complete per autosomi (50%). Le trisomie per alcuni autosomi (1; 5; 6; 11; 19) sono estremamente rare anche negli embrioni e nei feti eliminati, il che indica il grande significato morfogenetico dei geni in questi autosomi. Queste anomalie interrompono lo sviluppo nel periodo preimpianto o interrompono la gametogenesi.

L'alto significato morfogenetico degli autosomi è ancora più pronunciato nella monosomia autosomica completa. Questi ultimi si trovano raramente anche nel materiale dei primi aborti spontanei a causa dell'effetto letale di un tale squilibrio.

Malformazioni congenite

Se un'anomalia cromosomica non dà un effetto letale nelle prime fasi dello sviluppo, le sue conseguenze si manifestano sotto forma di malformazioni congenite. Quasi tutte le anomalie cromosomiche (tranne quelle equilibrate) portano a malformazioni congenite

sviluppo, le cui combinazioni sono note come forme nosologiche di malattie e sindromi cromosomiche (sindrome di Down, sindrome di Wolf-Hirshhorn, grido di gatto, ecc.).

Gli effetti causati dai dimori uniparentali possono essere trovati più in dettaglio sul CD nell'articolo di S.A. Nazarenko "Malattie ereditarie determinate da disomogeneità uniparentali e loro diagnostica molecolare".

Effetti delle anomalie cromosomiche nelle cellule somatiche

Il ruolo delle mutazioni cromosomiche e genomiche non si limita alla loro influenza sullo sviluppo dei processi patologici nei primi periodi dell'ontogenesi (non concepimento, aborto spontaneo, natimortalità, malattia cromosomica). I loro effetti possono essere rintracciati per tutta la vita.

Le anomalie cromosomiche che si verificano nelle cellule somatiche nel periodo postnatale possono causare varie conseguenze: rimanere neutrali per la cellula, causare la morte cellulare, attivare la divisione cellulare, cambiare funzione. Anomalie cromosomiche si verificano costantemente nelle cellule somatiche con una bassa frequenza (circa il 2%). Normalmente, queste cellule vengono eliminate sistemi immunitari oh, se si mostrano alieni. Tuttavia, in alcuni casi (attivazione di oncogeni durante traslocazioni, delezioni), le anomalie cromosomiche causano una crescita maligna. Ad esempio, una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 provoca la leucemia mieloide. L'irradiazione e gli agenti mutageni chimici inducono aberrazioni cromosomiche. Tali cellule muoiono, il che, insieme all'azione di altri fattori, contribuisce allo sviluppo della malattia da radiazioni, aplasia midollo osseo. Esistono prove sperimentali dell'accumulo di cellule con aberrazioni cromosomiche durante l'invecchiamento.

PATOGENESI

Nonostante la buona conoscenza della clinica e della citogenetica delle malattie cromosomiche, la loro patogenesi, anche in in termini generali ancora poco chiaro. Non è stato sviluppato uno schema generale per lo sviluppo di processi patologici complessi causati da anomalie cromosomiche e che portano alla comparsa dei fenotipi più complessi delle malattie cromosomiche. Un collegamento chiave nello sviluppo della malattia cromosomica in qualsiasi

il modulo non è stato trovato. Alcuni autori suggeriscono che questo legame sia uno squilibrio nel genotipo o una violazione dell'equilibrio genetico complessivo. Tuttavia, una tale definizione non dà nulla di costruttivo. Lo squilibrio genotipico è una condizione, non un collegamento nella patogenesi; deve essere realizzato attraverso alcuni specifici meccanismi biochimici o cellulari nel fenotipo (quadro clinico) della malattia.

La sistematizzazione dei dati sui meccanismi dei disturbi nelle malattie cromosomiche mostra che in qualsiasi trisomia e monosomia parziale si possono distinguere 3 tipi di effetti genetici: specifici, semi-specifici e non specifici.

Specifica gli effetti dovrebbero essere associati ad una variazione del numero di geni strutturali codificanti per la sintesi proteica (con la trisomia il loro numero aumenta, con la monosomia diminuisce). Numerosi tentativi di trovare effetti biochimici specifici hanno confermato questa posizione solo per pochi geni o per i loro prodotti. Spesso, con disordini cromosomici numerici, non vi è alcun cambiamento strettamente proporzionale nel livello di espressione genica, che è spiegato dallo squilibrio di complessi processi regolatori nella cellula. Pertanto, gli studi sui pazienti con sindrome di Down hanno permesso di identificare 3 gruppi di geni localizzati sul cromosoma 21, a seconda dei cambiamenti nel livello della loro attività durante la trisomia. Il primo gruppo comprendeva geni, il cui livello di espressione supera significativamente il livello di attività nelle cellule disomiche. Si presume che siano questi geni a determinare la formazione dei principali segni clinici della sindrome di Down, registrati in quasi tutti i pazienti. Il secondo gruppo era costituito da geni il cui livello di espressione si sovrappone parzialmente al livello di espressione in un cariotipo normale. Si ritiene che questi geni determinino la formazione di segni variabili della sindrome, che non si osservano in tutti i pazienti. Infine, il terzo gruppo comprendeva geni il cui livello di espressione nelle cellule disomiche e trisomiche era praticamente lo stesso. Apparentemente, questi geni hanno meno probabilità di essere coinvolti nella formazione delle caratteristiche cliniche della sindrome di Down. Va notato che solo il 60% dei geni localizzati sul cromosoma 21 ed espressi nei linfociti e il 69% dei geni espressi nei fibroblasti appartenevano ai primi due gruppi. Alcuni esempi di tali geni sono riportati in tabella. 5.3.

Tabella 5.3. Geni dose-dipendenti che determinano la formazione dei segni clinici della sindrome di Down nella trisomia 21

Fine della tabella 5.3

Lo studio biochimico del fenotipo delle malattie cromosomiche non ha ancora portato a una comprensione dei percorsi patogenetici dei disturbi congeniti della morfogenesi derivanti da anomalie cromosomiche nel senso ampio del termine. Le anomalie biochimiche rilevate sono ancora difficili da associare alle caratteristiche fenotipiche delle malattie a livello di organi e sistemi. Un cambiamento nel numero di alleli di un gene non sempre provoca un cambiamento proporzionale nella produzione della proteina corrispondente. Nella malattia cromosomica, l'attività di altri enzimi o la quantità di proteine, i cui geni sono localizzati su cromosomi non coinvolti nello squilibrio, cambiano sempre in modo significativo. In nessun caso è stata trovata una proteina marker nelle malattie cromosomiche.

Effetti semispecifici nelle malattie cromosomiche, possono essere dovute ad una variazione del numero di geni che normalmente si presentano sotto forma di numerose copie. Questi geni includono geni per rRNA e tRNA, proteine ​​istoniche e ribosomiali, proteine ​​contrattili actina e tubulina. Queste proteine ​​normalmente controllano le fasi chiave del metabolismo cellulare, i processi di divisione cellulare e le interazioni intercellulari. Quali sono gli effetti fenotipici di uno squilibrio in questo

gruppi di geni, come viene compensata la loro carenza o eccesso, è ancora sconosciuto.

Effetti non specifici le anomalie cromosomiche sono associate a cambiamenti nell'eterocromatina nella cellula. L'importante ruolo dell'eterocromatina nella divisione cellulare, nella crescita cellulare e in altre funzioni biologiche è fuori dubbio. Pertanto, effetti aspecifici e parzialmente semispecifici ci avvicinano ai meccanismi cellulari della patogenesi, che giocano certamente un ruolo importante nelle malformazioni congenite.

Una grande quantità di materiale fattuale consente di confrontare il fenotipo clinico della malattia con i cambiamenti citogenetici (correlazioni fenocariotipiche).

Comune a tutte le forme di malattie cromosomiche è la molteplicità delle lesioni. Si tratta di dismorfie craniofacciali, malformazioni congenite di organi interni ed esterni, lenta crescita e sviluppo intrauterino e postnatale, ritardo mentale, disfunzioni del sistema nervoso, endocrino e immunitario. Con ogni forma di malattie cromosomiche si osservano 30-80 diverse deviazioni, parzialmente sovrapposte (coincidenti) con diverse sindromi. Solo un piccolo numero di malattie cromosomiche si manifesta con una combinazione strettamente definita di anomalie dello sviluppo, che viene utilizzata nella diagnostica clinica e patologico-anatomica.

La patogenesi delle malattie cromosomiche si sviluppa nel primo periodo prenatale e continua nel periodo postnatale. Le malformazioni congenite multiple come principale manifestazione fenotipica delle malattie cromosomiche si formano nell'embriogenesi precoce, pertanto, nel periodo dell'ontogenesi postnatale, sono già presenti tutte le principali malformazioni (ad eccezione delle malformazioni degli organi genitali). Il danno precoce e multiplo ai sistemi corporei spiega alcune caratteristiche comuni del quadro clinico di varie malattie cromosomiche.

Manifestazione fenotipica di anomalie cromosomiche, ad es. La formazione del quadro clinico dipende dai seguenti fattori principali:

L'individualità del cromosoma o la sua sezione coinvolta nell'anomalia (uno specifico insieme di geni);

Tipo di anomalia (trisomia, monosomia; completa, parziale);

La dimensione del materiale mancante (con delezione) o in eccesso (con trisomia parziale);

Il grado di mosaicità del corpo nelle cellule aberranti;

Il genotipo dell'organismo;

Condizioni ambientali (intrauterine o postnatali).

Il grado di deviazioni nello sviluppo dell'organismo dipende dalle caratteristiche qualitative e quantitative dell'anomalia cromosomica ereditaria. Nello studio dei dati clinici nell'uomo, il valore biologico relativamente basso delle regioni eterocromatiche dei cromosomi, dimostrato in altre specie, è pienamente confermato. Le trisomie complete nei nati vivi si osservano solo negli autosomi ricchi di eterocromatina (8; 9; 13; 18; 21). Spiega anche la polisomia (fino alla pentasomia) sui cromosomi sessuali, in cui il cromosoma Y ha pochi geni e i cromosomi X aggiuntivi sono eterocromatinizzati.

Il confronto clinico delle forme complete ea mosaico della malattia mostra che le forme a mosaico sono in media più facili. Apparentemente, ciò è dovuto alla presenza di cellule normali, che compensano in parte lo squilibrio genetico. In una prognosi individuale, non esiste una relazione diretta tra la gravità del decorso della malattia e il rapporto tra cloni anormali e normali.

Poiché le correlazioni feno- e cariotipiche vengono studiate per diverse lunghezze della mutazione cromosomica, risulta che le manifestazioni più specifiche per una particolare sindrome sono dovute a deviazioni nel contenuto di segmenti relativamente piccoli di cromosomi. Uno squilibrio in una quantità significativa di materiale cromosomico rende il quadro clinico più aspecifico. Pertanto, i sintomi clinici specifici della sindrome di Down si manifestano nella trisomia lungo il segmento del braccio lungo del cromosoma 21q22.1. Per lo sviluppo della sindrome del "grido di gatto" nelle delezioni del braccio corto dell'autosoma 5, il più importante Parte di mezzo segmento (5p15). Le caratteristiche della sindrome di Edwards sono associate alla trisomia del segmento cromosomico 18q11.

Ogni malattia cromosomica è caratterizzata da polimorfismo clinico, dovuto al genotipo dell'organismo e alle condizioni ambientali. Le variazioni nelle manifestazioni della patologia possono essere molto ampie: da un effetto letale a piccole anomalie dello sviluppo. Quindi, il 60-70% dei casi di trisomia 21 finisce con la morte nel periodo prenatale, nel 30% dei casi i bambini nascono con la sindrome di Down, che presenta varie manifestazioni cliniche. Monosomia sul cromosoma X tra i neonati (Shereshevsky-

Turner) - questo è il 10% di tutti gli embrioni monosomici del cromosoma X (il resto muore), e se prendiamo in considerazione la morte preimpianto degli zigoti X0, i nati vivi con la sindrome di Shereshevsky-Turner costituiscono solo l'1%.

Nonostante l'insufficiente comprensione dei modelli di patogenesi delle malattie cromosomiche in generale, alcuni anelli della catena generale di eventi nello sviluppo delle singole forme sono già noti e il loro numero è in costante aumento.

CARATTERISTICHE CLINICHE E CITOGENETICHE DELLE MALATTIE CROMOSOMICHE PIÙ COMUNI

Sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700-1:800, non presenta alcuna differenza temporale, etnica o geografica con la stessa età dei genitori. La frequenza della nascita dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 5.3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, nelle donne di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono prematuramente (fino a 18 anni). Pertanto, per i confronti di popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni sul numero totale di donne dando vita). Questa distribuzione a volte cambia entro 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). È noto un aumento della frequenza della sindrome di Down con l'aumentare dell'età materna, ma la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce ancora da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alle donne anziane.

Riso. 5.3. La dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "raggruppamento" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province). Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

Le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (fino al 95%) sono casi di trisomia 21 completa a causa della non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi. Il contributo della non disgiunzione materna a queste forme gametiche della malattia è dell'85-90%, mentre quello del padre è solo del 10-15%. Allo stesso tempo, circa il 75% delle violazioni si verifica nella prima divisione della meiosi nella madre e solo il 25% nella seconda. Circa il 2% dei bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico di trisomia 21 (47, + 21/46). Circa il 3-4% dei pazienti ha una forma di traslocazione della trisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Circa 1/4 delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori portatori, mentre si verificano i 3/4 delle traslocazioni di nuovo. I principali tipi di disturbi cromosomici riscontrati nella sindrome di Down sono presentati nella Tabella. 5.4.

Tabella 5.4. I principali tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down

Il rapporto tra ragazzi e ragazze con sindrome di Down è 1:1.

Sintomi clinici La sindrome di Down è diversa: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc. I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8-10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono già evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato stabilisce la diagnosi corretta della sindrome di Down nell'ospedale di maternità in almeno il 90% dei casi. Delle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), brachicefalia, una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente) , e padiglioni auricolari deformati (Fig. 5.4). Ipotomuscolare

Riso. 5.4.Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, viso tondo, macroglossia e bocca aperta, epicanto, ipertelorismo, naso largo, bocca carpa, strabismo)

nia è combinato con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5.5). Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, alterazioni tipiche dei dermatoglifi (quattro dita, o "scimmia", piega nel palmo (Fig. 5.6), due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, posizione alta del triradius, eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari.

Riso. 5.5.Grave ipotensione in un paziente con sindrome di Down

Riso. 5.6.Palmi di un maschio adulto con sindrome di Down (aumento delle rughe, sulla mano sinistra una piega a quattro dita, o "scimmia")

La sindrome di Down viene diagnosticata sulla base di una combinazione di diversi sintomi. I seguenti 10 segni sono i più importanti per stabilire una diagnosi, la presenza di 4-5 di essi indica fortemente la sindrome di Down:

Appiattimento del profilo del viso (90%);

Mancanza di riflesso di suzione (85%);

Ipotensione muscolare (80%);

Incisione mongoloide delle rime palpebrali (80%);

Pelle in eccesso sul collo (80%);

Giunti sciolti (80%);

Bacino displastico (70%);

Padiglioni auricolari displastici (deformati) (60%);

Clinodattilia del mignolo (60%);

Piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) del palmo (45%).

Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino - con la sindrome di Down è ritardata. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale può raggiungere il livello di imbecillità senza metodi speciali apprendimento. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. QI (QI) in diversi bambini può essere da 25 a 75.

La reazione dei bambini con sindrome di Down alle influenze ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, della produzione insufficiente di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e difficilmente tollerano le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'ipovitaminosi è espressa.

difetti di nascita organi interni, la ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down porta spesso alla morte nei primi 5 anni. La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, che si verifica spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale è effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. L'esame citogenetico dei bambini è indicato non solo per sospetta sindrome di Down, ma anche per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumentato rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette.

raccomandazioni per limitare la gravidanza nelle donne anziane fascia di età, poiché il rischio per età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i genitori è spesso causata dalla forma di segnalazione da parte di un medico sulla diagnosi della sindrome di Down in un bambino. Di solito è possibile diagnosticare la sindrome di Down in base alle caratteristiche fenotipiche immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante informare i genitori il prima possibile dopo la nascita del bambino, come minimo, dei tuoi sospetti, ma non dovresti informare completamente i genitori del bambino della diagnosi. Informazioni sufficienti dovrebbero essere fornite rispondendo a domande immediate e contattando i genitori fino al giorno in cui diventa possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare pienamente la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena il puerperale si è più o meno ripreso dallo stress del parto, di solito il 1° giorno postpartum. A questo punto, le madri hanno molte domande a cui è necessario rispondere in modo preciso e definitivo. È importante fare ogni sforzo per avere entrambi i genitori presenti a questa riunione. Il bambino diventa oggetto di discussione immediata. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori di tutte le informazioni sulla malattia, poiché concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È necessario presentare un'immagine dipinta a grandi linee e notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'85% dei bambini con sindrome di Down nati in Russia (a Mosca - 30%) viene lasciato dai genitori alle cure dello Stato. I genitori (e spesso i pediatri) non sanno che con un'adeguata formazione, tali bambini possono diventare membri della famiglia a tutti gli effetti.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente.

Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Grandi successi nel salvare la vita dei bambini con sindrome di Down e il loro sviluppo sono forniti da speciali metodi educativi, rafforzando la salute fisica fin dalla prima infanzia, alcune forme di terapia farmacologica volte a migliorare le funzioni del sistema nervoso centrale. Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie. Durata media la vita di tali pazienti nei paesi industrializzati è di 50-60 anni.

Sindrome di Patau (trisomia 13)

La sindrome di Patau è stata individuata come forma nosologica indipendente nel 1960 a seguito di un esame citogenetico di bambini con malformazioni congenite. La frequenza della sindrome di Patau tra i neonati è 1: 5000-7000. Esistono varianti citogenetiche di questa sindrome. La semplice trisomia completa 13 come risultato della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi in uno dei genitori (principalmente nella madre) si verifica nell'80-85% dei pazienti. I restanti casi sono principalmente dovuti al trasferimento di un cromosoma aggiuntivo (più precisamente, il suo braccio lungo) nelle traslocazioni Robertsoniane dei tipi D/13 e G/13. Sono state trovate anche altre varianti citogenetiche (mosaicismo, isocromosoma, traslocazioni non Robertsoniane), ma sono estremamente rare. Il quadro clinico e patologico-anatomico delle forme trisomiche semplici e delle forme di traslocazione non differisce.

Il rapporto tra i sessi nella sindrome di Patau è vicino a 1: 1. I bambini con sindrome di Patau nascono con una vera ipoplasia prenatale (25-30% al di sotto della media), che non può essere spiegata da una leggera prematurità (età gestazionale media 38,3 settimane). Una complicazione caratteristica della gravidanza durante il trasporto di un feto con la sindrome di Patau è il polidramnios: si verifica in quasi il 50% dei casi. La sindrome di Patau è accompagnata da molteplici malformazioni congenite del cervello e del viso (Fig. 5.7). Questo è un singolo gruppo patogeneticamente di disturbi precoci (e quindi gravi) nella formazione del cervello, dei bulbi oculari, delle ossa del cervello e delle parti facciali del cranio. La circonferenza del cranio è solitamente ridotta e si verifica la trigonocefalia. Fronte inclinata, bassa; le rime palpebrali sono strette, il dorso del naso è infossato, i padiglioni auricolari sono bassi e deformati.

Riso. 5.7. Neonati con sindrome di Patau (trigonocefalia (b); labiopalatoschisi bilaterale (b); rime palpebrali strette (b); padiglioni auricolari bassi (b) e deformati (a); microgenia (a); posizione flessoria delle mani)

umiliato. Un tipico sintomo della sindrome di Patau è la fessura labbro superiore e palato (di solito bilaterale). I difetti di diversi organi interni si trovano sempre in diverse combinazioni: difetti nei setti del cuore, rotazione incompleta dell'intestino, cisti renali, anomalie degli organi genitali interni, difetti del pancreas. Di norma si osservano polidattilia (più spesso bilaterale e sulle mani) e posizione flessoria delle mani. La frequenza dei diversi sintomi nei bambini con sindrome di Patau secondo i sistemi è la seguente: faccia e parte cerebrale del cranio - 96,5%, sistema muscoloscheletrico- 92,6%, SNC - 83,3%, bulbo oculare - 77,1%, sistema cardiovascolare - 79,4%, organi digestivi - 50,6%, sistema urinario - 60,6%, organi genitali - 73, 2%.

La diagnosi clinica della sindrome di Patau si basa su una combinazione di malformazioni caratteristiche. Se si sospetta la sindrome di Patau, viene indicata l'ecografia di tutti gli organi interni.

A causa di gravi malformazioni congenite, la maggior parte dei bambini con sindrome di Patau muore nelle prime settimane o mesi di vita (il 95% muore prima di 1 anno). Tuttavia, alcuni pazienti vivono per diversi anni. Inoltre, nei paesi sviluppati si tende ad aumentare l'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Patau fino a 5 anni (circa il 15% dei pazienti) e anche fino a 10 anni (2-3% dei pazienti).

Altre sindromi di malformazioni congenite (sindromi di Meckel e Mohr, trigonocefalia di Opitz) coincidono per certi aspetti con la sindrome di Patau. Il fattore decisivo nella diagnosi è lo studio dei cromosomi. Uno studio citogenetico è indicato in tutti i casi, anche nei bambini deceduti. Un'accurata diagnosi citogenetica è necessaria per prevedere la salute dei futuri figli della famiglia.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Patau non è specifica: operazioni per malformazioni congenite (per motivi di salute), cure riparative, cure accurate, prevenzione di raffreddori e malattie infettive. I bambini con la sindrome di Patau sono quasi sempre dei profondi idioti.

Sindrome di Edwards (trisomia 18)

Nella quasi totalità dei casi, la sindrome di Edwards è causata da una semplice forma trisomica (una mutazione gametica in uno dei genitori). Esistono anche forme a mosaico (non disgiunzione nelle prime fasi della frantumazione). Le forme traslocazionali sono estremamente rare e, di norma, si tratta di trisomie parziali piuttosto che complete. Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente distinte di trisomia.

La frequenza della sindrome di Edwards tra i neonati è 1:5000-1:7000. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1: 3. Le ragioni della predominanza delle ragazze tra i pazienti non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con una normale durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 5.8-5.11 mostra difetti nella sindrome di Edwards. Si tratta di malformazioni congenite multiple della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali. Il cranio è dolicocefalo; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; rime palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e situati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede anormale (il tallone sporge, l'arco si abbassa), il primo dito è più corto del secondo dito. midollo spinale

Riso. 5.8. Neonato con sindrome di Edwards (occipite sporgente, microgenia, posizione flessoria della mano)

Riso. 5.9. La posizione delle dita caratteristica della sindrome di Edwards (età del bambino 2 mesi)

Riso. 5.10. Piede oscillante (il tallone sporge, l'arco si abbassa)

Riso. 5.11. Ipogenitalismo in un ragazzo (criptorchidismo, ipospadia)

ernia e labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente si manifestano solo parzialmente: il viso e la parte cerebrale del cranio - 100%, il sistema muscolo-scheletrico - 98,1%, il sistema nervoso centrale - 20,4%, gli occhi - 13,61%, il sistema cardiovascolare - 90,8%, organi digestivi - 54,9%, sistema urinario - 56,9%, organi genitali - 43,5%.

Come si può vedere dai dati presentati, i cambiamenti più significativi nella diagnosi della sindrome di Edwards sono i cambiamenti nel cervello, nel cranio e nel viso, nel sistema muscolo-scheletrico e nelle malformazioni del sistema cardiovascolare.

I bambini con la sindrome di Edwards muoiono gioventù(90% fino a 1 anno) da complicanze causate da malformazioni congenite (asfissia, polmonite, occlusione intestinale, insufficienza cardiovascolare). La diagnosi differenziale clinica e anche patologico-anatomica della sindrome di Edwards è difficile, pertanto, in tutti i casi, è indicato uno studio citogenetico. Le indicazioni sono le stesse della trisomia 13 (vedi sopra).

Trisomia 8

Il quadro clinico della sindrome da trisomia 8 è stato descritto per la prima volta da diversi autori nel 1962 e nel 1963. nei bambini con ritardo mentale, assenza della rotula e altre malformazioni congenite. Dal punto di vista citogenetico, è stato accertato il mosaicismo su un cromosoma del gruppo C o D, poiché a quel tempo non esisteva un'identificazione individuale dei cromosomi. La trisomia completa 8 è solitamente fatale. Si trova spesso in embrioni e feti morti prenatalmente. Tra i neonati, la trisomia 8 si verifica con una frequenza non superiore a 1: 5000, predominano i ragazzi (il rapporto tra ragazzi e ragazze è 5: 2). La maggior parte dei casi descritti (circa il 90%) sono relativi a forme a mosaico. La conclusione sulla trisomia completa nel 10% dei pazienti si è basata sullo studio di un tessuto, che in senso stretto non è sufficiente per escludere il mosaicismo.

La trisomia 8 è il risultato di una nuova mutazione (non disgiunzione dei cromosomi) nelle prime fasi della blastula, con l'eccezione di rari casi di una nuova mutazione nella gametogenesi.

Non c'erano differenze nel quadro clinico delle forme complete ea mosaico. La gravità del quadro clinico varia ampiamente.

Riso. 5.12. Trisomia 8 (mosaicismo) (labbro inferiore invertito, epicanto, pinna anormale)

Riso. 5.13. Bambino di 10 anni con trisomia 8 (deficit mentale, grandi orecchie sporgenti con uno schema semplificato)

Riso. 5.14. Contratture delle articolazioni interfalangee nella trisomia 8

Le ragioni di queste variazioni sono sconosciute. Non sono state trovate correlazioni tra la gravità della malattia e la percentuale di cellule trisomiche.

I bambini con trisomia 8 nascono a termine. L'età dei genitori non è distinta dal campione generale.

Per la malattia, le deviazioni nella struttura del viso, i difetti del sistema muscolo-scheletrico e del sistema urinario sono i più caratteristici (Fig. 5.12-5.14). Si tratta di fronte sporgente (nel 72%), strabismo, epicanto, occhi infossati, ipertelorismo degli occhi e dei capezzoli, palato alto (a volte una fessura), labbra spesse, labbro inferiore invertito (nell'80,4%), largo padiglioni auricolari con lobo spesso, contratture articolari (nel 74%), camptodattilia, aplasia della rotula (nel 60,7%), solchi profondi tra i cuscinetti interdigitali (nell'85,5%), piega a quattro dita, anomalie dell'ano. L'ecografia rivela anomalie della colonna vertebrale (vertebre aggiuntive, chiusura incompleta del canale spinale), anomalie nella forma e nella posizione delle costole o costole aggiuntive.

Il numero di sintomi nei neonati varia da 5 a 15 o più.

Con la trisomia 8, la prognosi dello sviluppo fisico, mentale e della vita è sfavorevole, sebbene siano stati descritti pazienti di 17 anni. Nel tempo, i pazienti sviluppano ritardo mentale, idrocefalo, ernia inguinale, nuove contratture, aplasia del corpo calloso, cifosi, scoliosi, anomalie dell'articolazione dell'anca, bacino stretto, spalle strette.

Non ci sono trattamenti specifici. Gli interventi chirurgici sono effettuati secondo indizi vitali.

Polisomia sui cromosomi sessuali

Si tratta di un ampio gruppo di malattie cromosomiche, rappresentate da varie combinazioni di cromosomi X o Y aggiuntivi e, nei casi di mosaicismo, da combinazioni di diversi cloni. La frequenza complessiva della polisomia sui cromosomi X o Y tra i neonati è 1,5: 1000-2: 1000. Fondamentalmente, si tratta della polisomia XXX, XXY e XYY. Le forme a mosaico costituiscono circa il 25%. La tabella 5.5 mostra i tipi di polisomia per cromosomi sessuali.

Tabella 5.5. Tipi di polisomia sui cromosomi sessuali nell'uomo

I dati riassuntivi sulla frequenza dei bambini con anomalie nei cromosomi sessuali sono presentati nella Tabella. 5.6.

Tabella 5.6. Frequenza approssimativa di bambini con anomalie sui cromosomi sessuali

Sindrome del triplo-X (47,XXX)

Tra le neonate la frequenza della sindrome è 1:1000. Le donne con cariotipo XXX in variante piena o mosaico hanno un fisico e una sviluppo mentale di solito si trovano incidentalmente all'esame. Ciò è spiegato dal fatto che nelle cellule due cromosomi X sono eterocromatinizzati (due corpi di cromatina sessuale) e solo uno funziona, come in una donna normale. Di norma, una donna con un cariotipo XXX non presenta anomalie nello sviluppo sessuale, ha una fertilità normale, sebbene sia aumentato il rischio di anomalie cromosomiche nella prole e il verificarsi di aborti spontanei.

Lo sviluppo intellettuale è normale o al limite inferiore del normale. Solo alcune donne con triplo-X hanno disturbi riproduttivi (amenorrea secondaria, dismenorrea, menopausa precoce, ecc.). Le anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni (segni di disembriogenesi) vengono rilevate solo con un esame approfondito, sono espresse in modo insignificante e non servono come motivo per consultare un medico.

Le varianti della sindrome X-polisomia senza cromosoma Y con più di 3 cromosomi X sono rare. Con un aumento del numero di cromosomi X aggiuntivi, aumentano le deviazioni dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia, vengono descritti ritardo mentale, dismorfia craniofacciale, anomalie dei denti, dello scheletro e degli organi genitali. Tuttavia, le donne, anche con la tetrasomia sul cromosoma X, hanno prole. È vero, queste donne hanno un rischio maggiore di dare alla luce una ragazza con triplo-X o un ragazzo con la sindrome di Klinefelter, perché l'oogonia triploide forma cellule monosomiche e disomiche.

Sindrome di Klinefelter

Include i casi di polisomia del cromosoma sessuale, in cui sono presenti almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y. La sindrome clinica più comune e tipica è la sindrome di Klinefelter con un set di 47, XXY. Questa sindrome (nella versione completa ea mosaico) si verifica con una frequenza di 1: 500-750 neonati. Le varianti di polisomia con un gran numero di cromosomi X e Y (vedi Tabella 5.6) sono rare. Clinicamente, sono anche indicati come sindrome di Klinefelter.

La presenza del cromosoma Y determina la formazione del sesso maschile. Prima della pubertà, i ragazzi si sviluppano quasi normalmente, con solo un leggero ritardo nello sviluppo mentale. Lo squilibrio genetico dovuto al cromosoma X extra si manifesta clinicamente durante la pubertà sotto forma di sottosviluppo testicolare e caratteristiche sessuali maschili secondarie.

I pazienti sono alti, corporatura femminile, ginecomastia, peli facciali deboli, ascelle e pube (Fig. 5.15). I testicoli sono ridotti, istologicamente, si rilevano degenerazione dell'epitelio germinale e ialinosi dei funicoli spermatici. I pazienti sono sterili (azoospermia, oligospermia).

Sindrome da disomia

sul cromosoma Y (47,XYY)

Si verifica con una frequenza di 1:1000 neonati. La maggior parte degli uomini con questo set di cromosomi è leggermente diversa da quelli con un set cromosomico normale in termini di sviluppo fisico e mentale. Sono leggermente più alti della media, sviluppati mentalmente, non dismorfici. Non ci sono deviazioni evidenti né nello sviluppo sessuale, né nello stato ormonale, né nella fertilità nella maggior parte degli individui XYY. Non vi è alcun aumento del rischio di avere figli con anomalie cromosomiche negli individui XYY. Quasi la metà dei ragazzi di 47 anni, XYY necessita di ulteriore assistenza pedagogica a causa del ritardo nello sviluppo del linguaggio, nella lettura e nelle difficoltà di pronuncia. Il QI (IQ) è in media inferiore di 10-15 punti. Delle caratteristiche comportamentali si notano deficit di attenzione, iperattività e impulsività, ma senza grave aggressività o comportamento psicopatologico. Negli anni '60 e '70, è stato sottolineato che la percentuale di uomini XYY nelle carceri era aumentata e ospedali psichiatrici soprattutto tra quelli alti. Queste ipotesi sono attualmente considerate errate. Tuttavia, l'impossibilità

Riso. 5.15. Sindrome di Klinefelter. Alto, ginecomastia, peli pubici di tipo femminile

La previsione dell'esito dello sviluppo nei singoli casi rende l'identificazione del feto XYY uno dei compiti più difficili nella consulenza genetica nella diagnosi prenatale.

Sindrome di Shereshevsky-Turner (45, X)

Questo singola forma monosomia nei nati vivi. Almeno il 90% dei concepimenti con cariotipo 45,X viene interrotto spontaneamente. La monosomia X rappresenta il 15-20% di tutti i cariotipi aborti anomali.

La frequenza della sindrome di Shereshevsky-Turner è 1: 2000-5000 neonate. La citogenetica della sindrome è diversa. Insieme alla vera monosomia in tutte le cellule (45, X), ci sono altre forme di anomalie cromosomiche nei cromosomi sessuali. Queste sono delezioni del braccio corto o lungo del cromosoma X, isocromosomi, cromosomi ad anello, nonché vari tipi di mosaicismo. Solo il 50-60% dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner presenta una monosomia completa semplice (45,X). L'unico cromosoma X nell'80-85% dei casi è di origine materna e solo nel 15-20% di origine paterna.

In altri casi, la sindrome è causata da una varietà di mosaicismo (30-40% in generale) e varianti più rare di delezioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

Ipogonadismo, sottosviluppo degli organi genitali e caratteristiche sessuali secondarie;

Malformazioni congenite;

Vita bassa.

Da parte del sistema riproduttivo, l'assenza di gonadi (agenesia gonadica), ipoplasia uterina e tube di Falloppio, amenorrea primaria, scarsa pilosi del pube e delle ascelle, sottosviluppo delle ghiandole mammarie, carenza di estrogeni, eccesso di gonadotropine ipofisarie. I bambini con sindrome di Shereshevsky-Turner spesso (fino al 25% dei casi) hanno vari difetti cardiaci e renali congeniti.

L'aspetto dei pazienti è piuttosto peculiare (anche se non sempre). Neonati e lattanti hanno collo corto con pelle in eccesso e pieghe pterigoidee, edema linfatico dei piedi (Fig. 5.16), tibie, mani e avambracci. A scuola e soprattutto nell'adolescenza si rileva un ritardo della crescita, in

Riso. 5.16. Linfedema del piede in un neonato con sindrome di Shereshevsky-Turner. Piccole unghie sporgenti

Riso. 5.17. Una ragazza con la sindrome di Shereshevsky-Turner (pieghe pterigoidee cervicali, capezzoli ampiamente distanziati e sottosviluppati delle ghiandole mammarie)

sviluppo dei caratteri sessuali secondari (Fig. 5.17). Negli adulti, disturbi scheletrici, dismorfie craniofacciali, deviazione in valgo delle articolazioni del ginocchio e del gomito, accorciamento delle ossa metacarpali e metatarsali, osteoporosi, a forma di botte Petto, scarsa crescita dei peli sul collo, incisione antimongoloide delle rime palpebrali, ptosi, epicanto, retrogenia, posizione bassa dei padiglioni auricolari. La crescita dei pazienti adulti è di 20-30 cm al di sotto della media. La gravità delle manifestazioni cliniche (fenotipiche) dipende da molti fattori ancora sconosciuti, incluso il tipo di patologia cromosomica (monosomia, delezione, isocromosoma). Le forme a mosaico della malattia, di regola, hanno manifestazioni più deboli a seconda del rapporto dei cloni 46XX:45X.

La tabella 5.7 presenta i dati sulla frequenza dei principali sintomi nella sindrome di Shereshevsky-Turner.

Tabella 5.7. Sintomi clinici della sindrome di Shereshevsky-Turner e loro insorgenza

Il trattamento dei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner è complesso:

Chirurgia ricostruttiva (malformazioni congenite degli organi interni);

Chirurgia plastica (rimozione delle pieghe pterigoidee, ecc.);

Trattamento ormonale(estrogeni, ormone della crescita);

Psicoterapia.

L'uso tempestivo di tutti i metodi di trattamento, compreso l'uso dell'ormone della crescita geneticamente modificato, offre ai pazienti l'opportunità di raggiungere una crescita accettabile e condurre una vita piena.

Sindromi di aneuploidia parziale

Questo ampio gruppo di sindromi è causato da mutazioni cromosomiche. Qualunque sia il tipo di mutazione cromosomica originaria (inversione, traslocazione, duplicazione, delezione), l'insorgenza di una sindrome cromosomica clinica è determinata o da un eccesso (trisomia parziale) o da una deficienza (monosomia parziale) di materiale genetico o da entrambi per effetto di diverse parti alterate del set cromosomico. Ad oggi, sono state scoperte circa 1000 diverse varianti di mutazioni cromosomiche, ereditate dai genitori o derivanti dall'embriogenesi precoce. Tuttavia, solo quei riarrangiamenti (ce ne sono circa 100) sono considerati forme cliniche di sindromi cromosomiche, secondo le quali

Diversi probandi sono stati descritti con una corrispondenza tra la natura dei cambiamenti citogenetici e il quadro clinico (correlazione di cariotipo e fenotipo).

Le aneuploidie parziali si verificano principalmente come risultato di un incrocio impreciso nei cromosomi con inversioni o traslocazioni. Solo in un piccolo numero di casi è possibile l'occorrenza primaria di delezioni nel gamete o nella cellula nelle prime fasi della scissione.

Aneuploidie parziali, come quelle complete, causano brusche deviazioni in fase di sviluppo, quindi, appartengono al gruppo delle malattie cromosomiche. La maggior parte delle forme di trisomie e monosomie parziali non ripete il quadro clinico delle aneuploidie complete. Sono forme nosologiche indipendenti. Solo in un piccolo numero di pazienti il ​​fenotipo clinico nelle aneuploidie parziali coincide con quello nelle forme complete (sindrome di Shereshevsky-Turner, sindrome di Edwards, sindrome di Down). In questi casi si parla di aneuploidie parziali nelle cosiddette regioni dei cromosomi che sono critiche per lo sviluppo della sindrome.

Non vi è alcuna dipendenza della gravità del quadro clinico della sindrome cromosomica dalla forma dell'aneuploidia parziale o dal singolo cromosoma. La dimensione della parte del cromosoma coinvolta nel riarrangiamento può essere importante, ma casi di questo tipo (lunghezza minore o maggiore) dovrebbero essere considerati come sindromi diverse. Schemi generaliè difficile identificare correlazioni tra il quadro clinico e la natura delle mutazioni cromosomiche, perché molte forme di aneuploidie parziali vengono eliminate nel periodo embrionale.

Le manifestazioni fenotipiche di qualsiasi sindrome da delezione autosomica sono costituite da due gruppi di anomalie: reperti aspecifici comuni a molte diverse forme di aneuploidia autosomica parziale (ritardo dello sviluppo prenatale, microcefalia, ipertelorismo, epicanto, orecchie apparentemente basse, micrognazia, clinodattilia, ecc. .); combinazioni di reperti tipici della sindrome. La spiegazione più appropriata per le cause dei reperti aspecifici (la maggior parte dei quali non ha alcun significato clinico) sono gli effetti aspecifici dello squilibrio autosomico di per sé, piuttosto che i risultati di delezioni o duplicazioni di loci specifici.

Le sindromi cromosomiche causate da aneuploidie parziali hanno proprietà comuni a tutte le malattie cromosomiche:

disturbi congeniti della morfogenesi (malformazioni congenite, dismorfie), alterata ontogenesi postnatale, gravità del quadro clinico, ridotta aspettativa di vita.

Sindrome "grido di gatto"

Questa è una monosomia parziale sul braccio corto del cromosoma 5 (5p-). La sindrome Monosomy 5p- è stata la prima sindrome descritta causata da una mutazione cromosomica (delezione). Questa scoperta è stata fatta da J. Lejeune nel 1963.

I bambini con questa anomalia cromosomica hanno un pianto insolito, che ricorda il miagolio o il pianto esigente di un gatto. Per questo motivo, la sindrome è stata definita sindrome del "gatto che piange". La frequenza della sindrome è piuttosto elevata per le sindromi da delezione - 1: 45.000 Sono state descritte diverse centinaia di pazienti, quindi la citogenetica e il quadro clinico di questa sindrome sono stati ben studiati.

Citogeneticamente, nella maggior parte dei casi, viene rilevata una delezione con la perdita da 1/3 a 1/2 della lunghezza del braccio corto del cromosoma 5. La perdita dell'intero braccio corto o, al contrario, di un'area insignificante è rara. Per lo sviluppo del quadro clinico della sindrome 5p, non è importante la dimensione dell'area persa, ma il frammento specifico del cromosoma. Solo una piccola area nel braccio corto del cromosoma 5 (5p15.1-15.2) è responsabile dello sviluppo della sindrome completa. Oltre ad una semplice delezione, in questa sindrome sono state riscontrate altre varianti citogenetiche: cromosoma ad anello 5 (ovviamente con delezione della corrispondente sezione del braccio corto); mosaicismo per soppressione; traslocazione reciproca del braccio corto del cromosoma 5 (con perdita di una regione critica) con un altro cromosoma.

Il quadro clinico della sindrome 5p varia molto nei singoli pazienti in termini di combinazione di malformazioni congenite degli organi. Il segno più caratteristico - "grido di gatto" - è dovuto a un cambiamento nella laringe (restringimento, morbidezza della cartilagine, diminuzione dell'epiglottide, piegatura insolita della mucosa). Quasi tutti i pazienti presentano alcuni cambiamenti nella parte cerebrale del cranio e del viso: viso a forma di luna, microcefalia, ipertelorismo, microgenia, epicanto, incisione anti-mongoloide degli occhi, palato alto, dorso piatto del naso (Fig. 5.18 , 5.19). I padiglioni auricolari sono deformati e situati in basso. Inoltre, ci sono difetti cardiaci congeniti e alcuni

Riso. 5.18. Un bambino con segni pronunciati della sindrome del "grido di gatto" (microcefalia, viso a forma di luna, epicanto, ipertelorismo, ponte nasale largo e piatto, padiglioni auricolari bassi)

Riso. 5.19. Un bambino con lievi segni di sindrome del "grido di gatto".

altri organi interni, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico (sindattilia dei piedi, clinodattilia del quinto dito, piede torto). Rivela ipotensione muscolare e talvolta diastasi dei muscoli retti dell'addome.

espressività segni individuali e il quadro clinico nel suo complesso cambia con l'età. Quindi, "grido di gatto", ipotensione muscolare, viso a forma di luna scompaiono quasi completamente con l'età, e la microcefalia viene alla luce più chiaramente, il sottosviluppo psicomotorio, lo strabismo diventano più evidenti. L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome 5p dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni (in particolare del cuore), dalla gravità del quadro clinico nel suo complesso, dal livello delle cure mediche e dalla vita quotidiana. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni, circa il 10% dei pazienti raggiunge i 10 anni. Esistono singole descrizioni di pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

In tutti i casi, ai pazienti e ai loro genitori viene mostrato un esame citogenetico, perché uno dei genitori può avere una traslocazione bilanciata reciproca, che, passando attraverso lo stadio della meiosi, può causare una delezione del sito

5r15.1-15.2.

Sindrome di Wolf-Hirschhorn (monosomia parziale 4p-)

È causata dalla delezione di un segmento del braccio corto del cromosoma 4. Clinicamente, la sindrome di Wolf-Hirschhorn si manifesta con numerose malformazioni congenite, seguite da un forte ritardo nello sviluppo fisico e psicomotorio. Già in utero si nota l'ipoplasia fetale. Il peso corporeo medio dei bambini alla nascita da una gravidanza a termine è di circa 2000 g, ad es. l'ipoplasia prenatale è più pronunciata rispetto ad altre monosomie parziali. I bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn presentano i seguenti segni (sintomi): microcefalia, naso coracoideo, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali (spesso con pliche preauricolari), labbro leporino e palatoschisi, anomalie dei bulbi oculari, incisione anti-mongoloide degli occhi, piccolo

Riso. 5.20. Bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn (microcefalia, ipertelorismo, epicanto, padiglioni auricolari anormali, strabismo, microgenia, ptosi)

stecca, ipospadia, criptorchidismo, fossa sacrale, deformità dei piedi, ecc. (Fig. 5.20). Insieme alle malformazioni degli organi esterni, oltre il 50% dei bambini presenta malformazioni degli organi interni (cuore, reni, tratto gastrointestinale).

La vitalità dei bambini è drasticamente ridotta, la maggior parte muore prima dell'età di 1 anno. È stato descritto solo 1 paziente di 25 anni.

La citogenetica della sindrome è piuttosto caratteristica, come molte sindromi da delezione. In circa l'80% dei casi il probando presenta una delezione di una parte del braccio corto del cromosoma 4 ei genitori hanno cariotipo normale. I restanti casi sono dovuti a combinazioni di traslocazioni o cromosomi ad anello, ma c'è sempre una perdita del frammento 4p16.

L'esame citogenetico del paziente e dei suoi genitori è indicato per chiarire la diagnosi e la prognosi della salute dei futuri figli, poiché i genitori possono avere traslocazioni equilibrate. La frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Wolff-Hirschhorn è bassa (1: 100.000).

Sindrome di trisomia parziale sul braccio corto del cromosoma 9 (9p+)

Questa è la forma più comune di trisomia parziale (sono stati pubblicati circa 200 rapporti di tali pazienti).

Il quadro clinico è vario e comprende disturbi dello sviluppo intrauterino e postnatale: ritardo della crescita, ritardo mentale, microbrachicefalia, fessura antimongoloide degli occhi, enoftalmo (occhi infossati), ipertelorismo, punta arrotondata del naso, angoli della bocca abbassati, bassa -distesi padiglioni auricolari sporgenti con un disegno appiattito, ipoplasia (a volte displasia) delle unghie (Fig. 5.21). Difetti cardiaci congeniti sono stati riscontrati nel 25% dei pazienti.

Meno comuni sono altre anomalie congenite comuni a tutte le malattie cromosomiche: epicanto, strabismo, micrognazia, palato ogivale alto, seno sacrale, sindattilia.

I pazienti con sindrome 9p+ nascono a termine. L'ipoplasia prenatale è moderatamente espressa (il peso corporeo medio dei neonati è di 2900-3000 g). La prognosi di vita è relativamente favorevole. I pazienti vivono fino a età avanzata.

La citogenetica della sindrome 9p+ è varia. La maggior parte dei casi è il risultato di traslocazioni sbilanciate (familiari o sporadiche). Sono state descritte anche semplici duplicazioni, isocromosomi 9p.

Riso. 5.21. Sindrome da trisomia 9p+ (ipertelorismo, ptosi, epicanto, naso bulboso, filtro corto, padiglioni auricolari larghi e bassi, labbra carnose, collo corto): a - bambino di 3 anni; b - donna di 21 anni

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono le stesse in diverse varianti citogenetiche, il che è abbastanza comprensibile, poiché in tutti i casi esiste una tripla serie di geni per una parte del braccio corto del cromosoma 9.

Sindromi da aberrazioni microstrutturali dei cromosomi

Questo gruppo comprende sindromi causate da delezioni o duplicazioni minori, fino a 5 milioni di bp, di sezioni di cromosomi strettamente definite. Di conseguenza, sono chiamate sindromi da microdelezione e microduplicazione. Molte di queste sindromi sono state originariamente descritte come malattie dominanti (mutazioni puntiformi), ma in seguito, utilizzando moderni metodi citogenetici ad alta risoluzione (in particolare citogenetica molecolare), è stata stabilita la vera eziologia di queste malattie. Con l'uso di CGH su microarray, è diventato possibile rilevare delezioni e duplicazioni di cromosomi fino a un gene con regioni adiacenti, il che ha permesso non solo di ampliare significativamente l'elenco delle sindromi da microdelezione e microduplicazione, ma anche di avvicinarsi

comprensione delle correlazioni genofenotipiche in pazienti con aberrazioni microstrutturali dei cromosomi.

È sull'esempio della decifrazione dei meccanismi di sviluppo di queste sindromi che si può vedere la reciproca penetrazione dei metodi citogenetici nell'analisi genetica, dei metodi genetici molecolari nella citogenetica clinica. Ciò consente di decifrare la natura di malattie ereditarie precedentemente incomprensibili, nonché di chiarire le relazioni funzionali tra i geni. Ovviamente, lo sviluppo delle sindromi da microdelezione e microduplicazione si basa su cambiamenti nella dose di geni nella regione del cromosoma interessata dal riarrangiamento. Tuttavia, non è stato ancora stabilito quale sia esattamente la base per la formazione della maggior parte di queste sindromi: l'assenza di un gene strutturale specifico o una regione più estesa contenente più geni. Si propone che le malattie che insorgono come risultato di microdelezioni di una regione cromosomica contenente diversi loci genici vengano chiamate sindromi geniche adiacenti. Per la formazione del quadro clinico di questo gruppo di malattie è di fondamentale importanza l'assenza del prodotto di più geni affetti da microdelezione. Per loro natura, le sindromi geniche adiacenti si trovano al confine tra le malattie mendeliane monogeniche e le malattie cromosomiche (Fig. 5.22).

Riso. 5.22. Dimensioni dei riarrangiamenti genomici in vari tipi di malattie genetiche. (Secondo Stankiewicz P., Lupski J.R. Architettura del genoma, riarrangiamenti e disordini genomici // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un tipico esempio di tale malattia è la sindrome di Prader-Willi, risultante da una microdelezione di 4 milioni di bp. nella regione q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. La microdelezione nella sindrome di Prader-Willi colpisce 12 geni impressi (SNRPN, NDN, MAGEL2 e un certo numero di altri), che sono normalmente espressi solo dal cromosoma paterno.

Inoltre, non è chiaro come lo stato del locus nel cromosoma omologo influisca sulla manifestazione clinica delle sindromi da microdelezione. Apparentemente, la natura delle manifestazioni cliniche di diverse sindromi è diversa. Il processo patologico in alcune di esse si esplica attraverso l'inattivazione di oncosoppressori (retinoblastoma, tumori di Wilms), la clinica di altre sindromi è dovuta non solo alle delezioni in quanto tali, ma anche ai fenomeni di imprinting cromosomico e disomie uniparentali (Prader-Willi , Angelman, sindromi di Beckwith-Wiedemann). Le caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi da microdelezione vengono costantemente perfezionate. La Tabella 5.8 fornisce esempi di alcune delle sindromi causate da microdelezioni o microduplicazioni di piccoli frammenti di cromosomi.

Tabella 5.8. Panoramica delle sindromi dovute a microdelezioni o microduplicazioni di regioni cromosomiche

Continuazione della tabella 5.8

Fine della tabella 5.8

La maggior parte delle sindromi da microdelezione/microduplicazione sono rare (1:50.000-100.000 neonati). Il loro quadro clinico è generalmente chiaro. La diagnosi può essere fatta dalla combinazione dei sintomi. Tuttavia, in relazione alla prognosi della salute dei futuri bambini in famiglia, compresi i parenti

Riso. 5.23. Sindrome di Langer-Gideon. Esostosi multiple

Riso. 5.24. Ragazzo con la sindrome di Prader-Willi

Riso. 5.25. Ragazza con la sindrome di Angelman

Riso. 5.26. Bambino con la sindrome di DiGeorge

genitori del probando, è necessario condurre uno studio citogenetico ad alta risoluzione del probando e dei suoi genitori.

Riso. 5.27. Le tacche trasversali sul lobo dell'orecchio sono un sintomo tipico della sindrome di Beckwith-Wiedemann (indicate da una freccia)

Le manifestazioni cliniche delle sindromi variano notevolmente a causa della diversa entità della delezione o della duplicazione, nonché a causa dell'affiliazione parentale della microriorganizzazione, sia essa ereditata dal padre o dalla madre. In quest'ultimo caso si parla di imprinting a livello cromosomico. Questo fenomeno è stato scoperto nello studio citogenetico di due sindromi clinicamente distinte (Prader-Willi e Angelman). In entrambi i casi, la microdelezione si osserva nel cromosoma 15 (sezione q11-q13). Solo metodi di citogenetica molecolare hanno stabilito la vera natura delle sindromi (vedi Tabella 5.8). La regione q11-q13 sul cromosoma 15 dà un effetto così pronunciato

imprinting che le sindromi possono essere causate da disomie uniparentali (Fig. 5.28) o da mutazioni con effetto imprinting.

Come si vede in fig. 5.28, la disomia materna 15 causa la sindrome di Prader-Willi (perché manca la regione q11-q13 del cromosoma paterno). Lo stesso effetto è prodotto da una delezione dello stesso sito o da una mutazione nel cromosoma paterno con un cariotipo normale (biparentale). La situazione esattamente opposta si osserva nella sindrome di Angelman.

Ulteriori informazioni sull'architettura del genoma e sulle malattie microbiche ereditarie. disordini strutturali i cromosomi possono essere trovati nell'articolo omonimo di S.A. Nazarenko in CD.

Riso. 5.28. Tre classi di mutazioni nella sindrome di Prader-Willi (PWV) e (SA) Angelman: M - madre; O - padre; ORD - disomia uniparentale

AUMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO PER LA NASCITA DI BAMBINI CON MALATTIE CROMOSOMICHE

Negli ultimi decenni, molti ricercatori si sono rivolti alle cause delle malattie cromosomiche. Non c'era dubbio che la formazione di anomalie cromosomiche (sia mutazioni cromosomiche che genomiche) avvenisse spontaneamente. I risultati della genetica sperimentale sono stati estrapolati e si è ipotizzata la mutagenesi indotta nell'uomo (radiazioni ionizzanti, mutageni chimici, virus). Tuttavia, le vere ragioni del verificarsi di mutazioni cromosomiche e genomiche nelle cellule germinali o nelle prime fasi dello sviluppo dell'embrione non sono state ancora decifrate.

Sono state testate molte ipotesi di non disgiunzione dei cromosomi (stagionalità, origine razziale ed etnica, età della madre e del padre, fecondazione ritardata, ordine di nascita, accumulo familiare, trattamento medicinale madri, cattive abitudini, contraccezione non ormonale e ormonale, fluridine, malattie virali nelle donne). Nella maggior parte dei casi, queste ipotesi non sono state confermate, ma non è esclusa una predisposizione genetica alla malattia. Sebbene nella maggior parte dei casi la non disgiunzione dei cromosomi nell'uomo sia sporadica, si può presumere che sia geneticamente determinata in una certa misura. Lo testimoniano i seguenti fatti:

La prole con trisomia ricompare nelle stesse donne con una frequenza di almeno l'1%;

I parenti di un probando con trisomia 21 o altra aneuploidia hanno un rischio leggermente aumentato di avere un figlio aneuploide;

La consanguineità dei genitori può aumentare il rischio di trisomia nella prole;

La frequenza dei concepimenti con doppia aneuploidia può essere superiore a quanto previsto in base alla frequenza dell'aneuploidia individuale.

L'età materna è uno dei fattori biologici che aumentano il rischio di non disgiunzione cromosomica, sebbene i meccanismi di questo fenomeno non siano chiari (Tabella 5.9, Figura 5.29). Come si può vedere dalla Tav. 5.9, il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica dovuta ad aneuploidia aumenta gradualmente con l'età della madre, ma soprattutto dopo i 35 anni. Nelle donne sopra i 45 anni, ogni quinta gravidanza termina con la nascita di un bambino affetto da una malattia cromosomica. La dipendenza dall'età si manifesta più chiaramente per la triso-

Riso. 5.29. La dipendenza della frequenza delle anomalie cromosomiche dall'età della madre: 1 - aborti spontanei nelle gravidanze registrate; 2 - frequenza complessiva di anomalie cromosomiche nel II trimestre; 3 - Sindrome di Down nel II trimestre; 4 - Sindrome di Down tra i nati vivi

missione 21 (malattia di Down). Per le aneuploidie sui cromosomi sessuali, l'età dei genitori non ha alcuna importanza o il suo ruolo è molto insignificante.

Tabella 5.9. Dipendenza della frequenza di nascita di bambini con malattie cromosomiche dall'età della madre

Sulla fig. 5.29 mostra che con l'età aumenta anche la frequenza degli aborti spontanei, che all'età di 45 anni aumenta di 3 volte o più. Questa situazione può essere spiegata dal fatto che gli aborti spontanei sono in gran parte dovuti (fino al 40-45%) ad anomalie cromosomiche, la cui frequenza è legata all'età.

Sopra, sono stati considerati i fattori di aumento del rischio di aneuploidia nei bambini da genitori cariotipicamente normali. Infatti, dei tanti presunti fattori, solo due sono rilevanti per la pianificazione della gravidanza e, più precisamente, lo sono indicazioni rigorose per la diagnosi prenatale. Questa è la nascita di un bambino con aneuploidia autosomica e l'età della madre ha più di 35 anni.

Lo studio citogenetico nelle coppie sposate rivela fattori di rischio cariotipici: aneuploidia (principalmente in forma di mosaico), traslocazioni robertsoniane, traslocazioni reciproche bilanciate, cromosomi ad anello, inversioni. L'aumento del rischio dipende dal tipo di anomalia (da 1 a 100%): ad esempio, se uno dei genitori ha cromosomi omologhi coinvolti nella traslocazione Robertsoniana (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), allora un portatore di tali riarrangiamenti non può avere una prole sana. Le gravidanze si concluderanno con aborti spontanei (in tutti i casi di traslocazioni 14/14, 15/15, 22/22 e parzialmente in traslocazioni

località 13/13, 21/21), o la nascita di bambini con sindrome di Patau (13/13) o sindrome di Down (21/21).

Sono state compilate tabelle di rischio empirico per calcolare il rischio di avere un figlio con una malattia cromosomica nel caso di un cariotipo anormale nei genitori. Ora non ce n'è quasi bisogno. I metodi di diagnostica citogenetica prenatale hanno permesso di passare dalla valutazione del rischio allo stabilire una diagnosi in un embrione o in un feto.

PAROLE E CONCETTI CHIAVE

isocromosomi

Imprinting a livello cromosomico

Storia della scoperta delle malattie cromosomiche

Classificazione delle malattie cromosomiche

Cromosomi ad anello

Correlazione feno- e cariotipo

Sindromi da microdelezione

Caratteristiche cliniche comuni delle malattie cromosomiche

Disomie uniparentali

La patogenesi delle malattie cromosomiche

Indicazioni per la diagnosi citogenetica

Traslocazioni Robertsoniane

Traslocazioni reciproche bilanciate

Tipi di mutazioni cromosomiche e genomiche

Fattori di rischio per malattie cromosomiche

Anomalie cromosomiche e aborti spontanei

Monosomia parziale

Trisomia parziale

Frequenza delle malattie cromosomiche

Effetti delle anomalie cromosomiche

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetica dello sviluppo embrionale umano: aspetti scientifici e pratici. - San Pietroburgo: letteratura scientifica, 2007. - 640 p.

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445 pag.

Kozlova SI, Demikova N.S. Sindromi ereditarie e consulenza genetica medica: un manuale-atlante. - 3a ed., agg. e rielaborato. - M.: T-in pubblicazioni scientifiche KMK; Accademia dell'autore, 2007. - 448 p.: 236 riprod.

Nazarenko S.A. Variazione cromosomica e sviluppo umano. - Tomsk: casa editrice dell'Università statale di Tomsk, 1993. -

200 sec.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fondamenti di citogenetica umana. - M.: Medicina, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologica del genoma umano. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Citogenetica. - M.: Scuola superiore, 1991. - 247 p.

L'articolo si basa sul lavoro del prof. Bue.

L'arresto dello sviluppo dell'embrione porta ulteriormente all'espulsione dell'uovo fetale, che si manifesta sotto forma di aborto spontaneo. Tuttavia, in molti casi, l'arresto dello sviluppo si verifica in una fase molto precoce e il fatto stesso del concepimento rimane sconosciuto alla donna. In un'ampia percentuale di casi, tali aborti spontanei sono associati ad anomalie cromosomiche nel feto.

Aborti spontanei

Gli aborti spontanei, definiti come "interruzioni spontanee di gravidanza tra il termine del concepimento e la vitalità del feto", in molti casi sono molto difficili da diagnosticare: un gran numero di aborti si verifica in date molto precoci: non c'è ritardo nelle mestruazioni, o questo ritardo è così piccolo che la donna non è a conoscenza della gravidanza.

Dati clinici

L'espulsione dell'ovulo può avvenire improvvisamente o può essere preceduta da sintomi clinici. Più spesso rischio di aborto spontaneo manifestato da perdite di sangue e dolore nell'addome inferiore, trasformandosi in contrazioni. Segue l'espulsione dell'uovo fetale e la scomparsa dei segni della gravidanza.

L'esame clinico può rivelare una discrepanza tra l'età gestazionale stimata e le dimensioni dell'utero. I livelli ormonali nel sangue e nelle urine possono essere drasticamente ridotti, indicando una mancanza di feto vitale. L'esame ecografico consente di chiarire la diagnosi, rivelando l'assenza di un embrione ("uovo fetale vuoto") o ritardo dello sviluppo e mancanza di battito cardiaco

Le manifestazioni cliniche dell'aborto spontaneo variano considerevolmente. In alcuni casi, un aborto spontaneo passa inosservato, in altri è accompagnato da sanguinamento e può richiedere il raschiamento della cavità uterina. La cronologia dei sintomi può indicare indirettamente la causa dell'aborto spontaneo: questioni sanguinose dall'inizio della gravidanza, l'arresto della crescita uterina, la scomparsa dei segni della gravidanza, un periodo "silenzioso" per 4-5 settimane, e quindi l'espulsione dell'uovo fetale indicano più spesso anomalie cromosomiche dell'embrione e la corrispondenza del periodo di sviluppo di l'embrione al periodo di aborto spontaneo parla a favore delle cause materne della gravidanza abortiva.

Dati anatomici

L'analisi del materiale degli aborti spontanei, la cui raccolta è stata avviata all'inizio del XX secolo presso la Carnegie Institution, ha rivelato un'enorme percentuale di anomalie dello sviluppo tra gli aborti precoci.

Nel 1943, Hertig e Sheldon pubblicarono uno studio post mortem su 1.000 aborti precoci. motivi materni gli aborti sono stati esclusi da loro in 617 casi. I dati attuali indicano che gli embrioni macerati in membrane apparentemente normali possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, che in totale rappresentano circa i 3/4 di tutti i casi in questo studio.

Studio morfologico di 1000 aborti (secondo Hertig e Sheldon, 1943)
Disturbi patologici grossolani dell'uovo fetale: ovulo fecondato senza embrione o con embrione indifferenziato	489
Anomalie locali degli embrioni	32
anomalie della placenta	96	617
Un uovo fecondato senza anomalie grossolane
con germi macerati	146
		763
con embrioni non macerati	74
Anomalie uterine	64
Altre violazioni	99

Ulteriori studi di Mikamo e Miller e Polland hanno permesso di chiarire la relazione tra il termine di aborto spontaneo e la frequenza dei disturbi dello sviluppo dell'embrione. Si è scoperto che più breve è il periodo di aborto spontaneo, maggiore è la frequenza delle anomalie. Nei materiali degli aborti verificatisi prima della 5a settimana dopo il concepimento, nel 90% dei casi si verificano anomalie morfologiche macroscopiche dell'uovo fetale, con un periodo di aborto spontaneo da 5 a 7 settimane dopo il concepimento - nel 60%, con un periodo superiore a 7 settimane dopo il concepimento - meno del 15-20%.

L'importanza di fermare lo sviluppo dell'embrione nei primi aborti spontanei è stata dimostrata principalmente dalla ricerca fondamentale di Arthur Hertig, che nel 1959 ha pubblicato i risultati di uno studio sui feti umani fino a 17 giorni dopo il concepimento. Era il frutto dei suoi 25 anni di lavoro.

In 210 donne sotto i 40 anni sottoposte a isterectomia (asportazione dell'utero), la data dell'intervento è stata confrontata con la data dell'ovulazione (possibile concepimento). Dopo l'operazione, l'utero è stato sottoposto all'esame istologico più approfondito per identificare una possibile gravidanza a breve termine. Delle 210 donne, solo 107 sono state trattenute nello studio a causa della scoperta di segni di ovulazione e dell'assenza di gravi violazioni delle tube e delle ovaie, che hanno impedito l'inizio della gravidanza. Sono state trovate trentaquattro sacche gestazionali, di cui 21 erano esternamente normali e 13 (38%) presentavano segni evidenti di anomalie che, secondo Hertig, avrebbero necessariamente portato ad aborto spontaneo o nella fase dell'impianto o poco dopo l'impianto. Poiché a quel tempo non era possibile condurre uno studio genetico sulle uova fetali, le cause dei disturbi dello sviluppo degli embrioni rimanevano sconosciute.

Durante l'esame di donne con fertilità confermata (tutte le pazienti avevano diversi figli), è stato riscontrato che uno dei tre ovuli fetali presenta anomalie ed è soggetto ad aborto spontaneo prima dell'inizio dei segni di gravidanza.

Dati epidemiologici e demografici

I sintomi clinici sfocati degli aborti spontanei precoci portano al fatto che una percentuale piuttosto ampia di aborti spontanei a breve termine passa inosservata alle donne.

Nel caso di gravidanze clinicamente confermate, circa il 15% di tutte le gravidanze termina con un aborto spontaneo. La maggior parte degli aborti spontanei (circa l'80%) si verifica nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, se teniamo conto del fatto che spesso gli aborti spontanei si verificano 4-6 settimane dopo l'interruzione della gravidanza, possiamo affermare che oltre il 90% di tutti gli aborti spontanei sono associati al primo trimestre.

Speciali studi demografici hanno permesso di chiarire la frequenza della mortalità intrauterina. Quindi, francese e birmano nel 1953-1956. ha registrato tutte le gravidanze nelle donne Kanai e ha mostrato che su 1000 gravidanze diagnosticate dopo 5 settimane, 237 non si sono tradotte in un bambino vitale.

Un'analisi dei risultati di diversi studi ha permesso a Leridon di compilare una tabella della mortalità intrauterina, che include i fallimenti della fecondazione (rapporti sessuali al momento ottimale - entro un giorno dall'ovulazione).

Tabella completa all'interno della mortalità uterina (per 1000 uova a rischio di fecondazione) (secondo Leridon, 1973)
settimane dopo il concepimento	Arresto dello sviluppo seguito dall'espulsione	Percentuale di gravidanze continue
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - fallimento del concepimento

Tutti questi dati indicano un'enorme frequenza di aborti spontanei e l'importante ruolo dei disturbi dello sviluppo dell'uovo fetale in questa patologia.

Questi dati riflettono la frequenza complessiva dei disturbi dello sviluppo, senza distinguere tra loro specifici fattori esogeni ed endogeni (immunologici, infettivi, fisici, chimici, ecc.).

È importante notare che, indipendentemente dalla causa dell'effetto dannoso, quando si esamina il materiale degli aborti, si riscontra una frequenza molto elevata. malattie genetiche(aberrazioni cromosomiche (oggi le meglio studiate) e mutazioni geniche) e anomalie dello sviluppo come i difetti del tubo neurale.

Anomalie cromosomiche responsabili dell'arresto dello sviluppo della gravidanza

Gli studi citogenetici sul materiale degli aborti spontanei hanno permesso di chiarire la natura e la frequenza di alcune anomalie cromosomiche.

Frequenza comune

Quando si valutano i risultati di grandi serie di analisi, è necessario tenere presente quanto segue. I risultati di studi di questo tipo possono essere significativamente influenzati dai seguenti fattori: il metodo di raccolta del materiale, la frequenza relativa di aborti precedenti e successivi, la percentuale di materiale sull'aborto indotto nello studio, che spesso non è suscettibile di valutazione accurata, il successo della coltura di colture cellulari abortus e l'analisi cromosomica del materiale, metodi sottili di lavorazione del materiale macerato.

La stima complessiva della frequenza delle aberrazioni cromosomiche nell'aborto spontaneo è di circa il 60% e nel primo trimestre di gravidanza - dall'80 al 90%. Come verrà mostrato di seguito, un'analisi basata sulle fasi di sviluppo dell'embrione consente di trarre conclusioni molto più accurate.

Frequenza relativa

Quasi tutti i grandi studi sulle aberrazioni cromosomiche nel materiale degli aborti hanno dato risultati sorprendentemente simili per quanto riguarda la natura delle violazioni. Anomalie quantitative costituiscono il 95% di tutte le aberrazioni e sono così distribuite:

Anomalie cromosomiche quantitative

Vari tipi di aberrazioni cromosomiche quantitative possono derivare da:

• fallimento della divisione meiotica: stiamo parlando di casi di "non disgiunzione" (non separazione) di cromosomi appaiati, che porta alla comparsa di trisomia o monosomia. La mancata separazione può verificarsi sia durante la prima che durante la seconda divisione meiotica e può coinvolgere sia gli ovuli che lo sperma.
• fallimenti che si verificano durante la fecondazione:: casi di fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia), risultanti in un embrione triploide.
• fallimenti che si verificano durante le prime divisioni mitotiche: tetraploidia completa si verifica quando la prima divisione ha provocato un raddoppio dei cromosomi, ma nessuna separazione del citoplasma. I mosaici sorgono nel caso di tali fallimenti nella fase delle successive divisioni.

monosomia

La monosomia X (45,X) è una delle anomalie più comuni nel materiale degli aborti spontanei. Alla nascita corrisponde alla sindrome di Shereshevsky-Turner e alla nascita è meno comune di altre anomalie quantitative dei cromosomi sessuali. Questa notevole differenza tra l'incidenza relativamente alta di cromosomi X extra nei neonati e il rilevamento relativamente raro della monosomia X nei neonati indica l'alto tasso di mortalità della monosomia X nel feto. Inoltre, l'altissima frequenza di mosaici nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner attira l'attenzione. Nel materiale degli aborti spontanei, al contrario, i mosaici con monosomia X sono estremamente rari. I dati della ricerca hanno dimostrato che solo meno dell'1% di tutte le monosomie X raggiunge il termine. La monosomia degli autosomi nel materiale degli aborti spontanei è piuttosto rara. Ciò contrasta notevolmente con l'alta frequenza delle trisomie corrispondenti.

Trisomia

Nel materiale degli aborti spontanei, la trisomia rappresenta più della metà di tutte le aberrazioni cromosomiche quantitative. È interessante notare che nei casi di monosomia, il cromosoma mancante è solitamente il cromosoma X, e nei casi di cromosomi in eccesso, il cromosoma in più è molto spesso un autosoma.

L'identificazione accurata del cromosoma extra è stata resa possibile dal metodo del G-banding. Gli studi hanno dimostrato che tutti gli autosomi possono partecipare alla non disgiunzione (vedi tabella). È interessante notare che i tre cromosomi che si trovano più spesso nelle trisomie neonatali (15°, 18° e 21°) si trovano più spesso nelle trisomie letali negli embrioni. Le variazioni nelle frequenze relative delle varie trisomie negli embrioni riflettono in gran parte il momento in cui si verifica la morte degli embrioni, poiché più letale è la combinazione di cromosomi, prima si arresta lo sviluppo, meno spesso tale aberrazione sarà rilevata nel materiali di aborti spontanei (più breve è lo sviluppo del periodo di arresto, più difficile è rilevare un tale embrione).

Cromosoma extra nella trisomia letale nel feto (dati di 7 studi: Bue (Francia), Carr (Canada), Creasy (Regno Unito), Dill (Canada), Kaji (Svizzera), Takahara (Giappone), Terkelsen (Danimarca))
Autosoma aggiuntivo		Numero di osservazioni
UN	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidia

Estremamente rara nei nati morti, la triploidia è la quinta anomalia cromosomica più comune nell'aborto spontaneo. A seconda del rapporto dei cromosomi sessuali, possono esserci 3 varianti di triploidia: 69XYY (la più rara), 69, XXX e 69, XXY (la più frequente). L'analisi della cromatina sessuale mostra che nella configurazione 69, XXX, viene rilevato più spesso solo un grumo di cromatina e nella configurazione 69, XXY, la cromatina sessuale il più delle volte non viene rilevata.

La figura seguente illustra i vari meccanismi che portano allo sviluppo della triploidia (diandry, digyny, dyspermy). Con l'aiuto di metodi speciali (marcatori cromosomici, antigeni di compatibilità tissutale), è stato possibile stabilire il ruolo relativo di ciascuno di questi meccanismi nello sviluppo della triploidia nell'embrione. Si è scoperto che su 50 casi di osservazioni, la triploidia era il risultato di diginia in 11 casi (22%), deandria o dispermia in 20 casi (40%), dispermia in 18 casi (36%).

tetraploidia

La tetraploidia si verifica in circa il 5% dei casi di aberrazioni cromosomiche quantitative. La tetraploidia più comune 92, XXXX. Tali cellule contengono sempre 2 grumi di cromatina sessuale. Nelle cellule con tetraploidia 92, XXYY, la cromatina sessuale non è mai visibile, ma in esse si trovano 2 cromosomi Y fluorescenti.

doppie aberrazioni

L'elevata frequenza di anomalie cromosomiche nel materiale degli aborti spiega l'elevata frequenza di anomalie combinate nello stesso embrione. Al contrario, nei neonati, le anomalie combinate sono estremamente rare. Di solito in questi casi ci sono combinazioni di anomalie del cromosoma sessuale e anomalie dell'autosoma.

A causa della maggiore frequenza di trisomie autosomiche nel materiale degli aborti spontanei, con anomalie cromosomiche combinate negli aborti, le doppie trisomie autosomiche sono più comuni. È difficile dire se tali trisomie siano dovute alla doppia non disgiunzione nello stesso gamete, o all'incontro di due gameti anomali.

La frequenza delle combinazioni di diverse trisomie nello stesso zigote è casuale, il che suggerisce che il verificarsi di doppie trisomie è indipendente l'uno dall'altro.

La combinazione di due meccanismi che portano alla comparsa di doppie anomalie può spiegare la comparsa di altre anomalie del cariotipo che si verificano negli aborti spontanei. La "non disgiunzione" nella formazione di uno dei gameti in combinazione con i meccanismi di formazione della poliploidia spiega la comparsa di zigoti con 68 o 70 cromosomi. Il fallimento della prima divisione mitotica in un tale zigote trisomico può provocare cariotipi come 94, XXXX, 16+, 16+.

Anomalie cromosomiche strutturali

Secondo studi classici, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche strutturali nel materiale degli aborti spontanei è del 4-5%. Tuttavia, molti studi sono stati condotti prima dell'uso diffuso del metodo G-banding. La ricerca moderna indica una maggiore frequenza di anomalie cromosomiche strutturali negli aborti. Più tipi diversi anomalie strutturali. In circa la metà dei casi queste anomalie sono ereditate dai genitori, in circa la metà dei casi si verificano di nuovo.

L'influenza delle anomalie cromosomiche sullo sviluppo dello zigote

Le anomalie cromosomiche dello zigote di solito compaiono già nelle prime settimane di sviluppo. Scoprire le manifestazioni specifiche di ciascuna anomalia è associato a una serie di difficoltà.

In molti casi, è estremamente difficile determinare l'età gestazionale quando si analizza il materiale degli aborti spontanei. Di solito, il 14° giorno del ciclo è considerato il termine del concepimento, ma le donne con aborto spontaneo hanno spesso ritardi nel ciclo. Inoltre, è molto difficile stabilire la data di "morte" dell'uovo fetale, poiché può passare molto tempo dal momento della morte all'aborto spontaneo. In caso di triploidia, questo periodo può essere di 10-15 settimane. Applicazione farmaci ormonali potrebbe allungare ulteriormente questo tempo.

Date queste riserve, possiamo dire che più breve è l'età gestazionale al momento della morte dell'uovo fetale, maggiore è la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Secondo gli studi di Creasy e Loritsen, con aborti spontanei prima delle 15 settimane di gestazione, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa il 50%, con un periodo di 18-21 settimane - circa il 15%, con un periodo di oltre 21 settimane - circa 5 -8%, che corrisponde approssimativamente alla frequenza delle aberrazioni cromosomiche negli studi sulla mortalità perinatale.

Manifestazioni fenotipiche di alcune aberrazioni cromosomiche letali

Monosomia X di solito smettono di svilupparsi entro 6 settimane dal concepimento. In due terzi dei casi, la vescica fetale, di 5-8 cm di dimensione, non contiene un embrione, ma è presente una formazione cordonale con elementi di tessuto embrionale, resti del sacco vitellino e la placenta contiene sangue subamniotico coaguli. In un terzo dei casi la placenta presenta le stesse alterazioni, ma si riscontra un embrione morfologicamente immutato che è morto all'età di 40-45 giorni dopo il concepimento.

Con tetraploidia lo sviluppo si interrompe entro 2-3 settimane dal concepimento; morfologicamente questa anomalia è caratterizzata da un "sacco fetale vuoto".

Con trisomia si osservano diversi tipi di anomalie dello sviluppo, a seconda di quale cromosoma è superfluo. Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, lo sviluppo si interrompe in una fase molto precoce e non vengono trovati elementi dell'embrione. Questo caso classico"uovo fetale vuoto" (anembrionia).

La trisomia 16, anomalia molto comune, è caratterizzata dalla presenza di un piccolo uovo fetale del diametro di circa 2,5 cm, nella cavità del corion è presente una piccola vescicola amniotica di circa 5 mm di diametro e un germe embrionale 1–2 mm di dimensione. Molto spesso, lo sviluppo si ferma allo stadio del disco embrionale.

Con alcune trisomie, ad esempio, con le trisomie 13 e 14, è possibile lo sviluppo dell'embrione fino a un periodo di circa 6 settimane. Gli embrioni sono caratterizzati da una forma della testa ciclocefalica con difetti nella chiusura delle collinette mascellari. Le placente sono ipoplasiche.

Gli embrioni con trisomia 21 (sindrome di Down nei neonati) non sempre presentano anomalie dello sviluppo e, se lo fanno, sono minori, il che non può causare la loro morte. Le placente in questi casi sono povere di cellule e sembrano aver interrotto lo sviluppo in una fase iniziale. La morte dell'embrione in questi casi sembra essere una conseguenza dell'insufficienza placentare.

derive. L'analisi comparativa dei dati citogenetici e morfologici ci permette di distinguere due tipi di nei: la mola idatiforme classica e la mola triploide embrionale.

Gli aborti spontanei in triploidia hanno un quadro morfologico chiaro. Ciò si esprime in una combinazione di degenerazione vescicolare completa o (più spesso) parziale della placenta e una vescicola amniotica con un embrione, la cui dimensione (l'embrione) è molto piccola rispetto alla vescicola amniotica relativamente grande. L'esame istologico mostra non ipertrofia, ma ipotrofia del trofoblasto vescicolarmente alterato, che forma microcisti a seguito di numerose intussuscezioni.

Contro, classico scivolo a bolle non influisce né sul sacco amniotico né sul feto. Nelle vescicole si riscontra un'eccessiva formazione di sinciziotrofoblasto con vascolarizzazione pronunciata. Citogeneticamente, la maggior parte delle talpe idatiformi classiche ha un cariotipo 46,XX. Gli studi condotti ci hanno permesso di stabilire rotture cromosomiche coinvolte nella formazione della mola idatiforme. È stato dimostrato che i 2 cromosomi X nella mola idatiforme classica sono identici e di derivazione paterna. Il meccanismo più probabile per lo sviluppo della mola idatiforme è la vera androgenesi, che si verifica a seguito della fecondazione dell'uovo da parte di uno spermatozoo diploide, risultante da un fallimento della seconda divisione meiotica e successiva completa esclusione del materiale cromosomico dell'uovo. Dal punto di vista della patogenesi, tali disturbi cromosomici sono vicini ai disturbi della triploidia.

Valutazione della frequenza dei disturbi cromosomici al momento del concepimento

Puoi provare a calcolare il numero di zigoti con anomalie cromosomiche al momento del concepimento, in base alla frequenza delle anomalie cromosomiche riscontrate nel materiale degli aborti spontanei. Tuttavia, prima di tutto, va notato che la sorprendente somiglianza dei risultati degli studi sul materiale dell'aborto, condotti in diverse parti del mondo, suggerisce che le interruzioni cromosomiche al momento del concepimento sono un fenomeno molto caratteristico nella riproduzione umana. Inoltre, si può affermare che le anomalie meno comuni (ad esempio le trisomie A, B e F) sono associate all'arresto dello sviluppo in fasi molto precoci.

Un'analisi della frequenza relativa di varie anomalie che si verificano quando i cromosomi non si separano durante la meiosi ci consente di trarre le seguenti importanti conclusioni:

1. L'unica monosomia trovata nel materiale degli aborti spontanei è la monosomia X (15% di tutte le aberrazioni). Al contrario, le monosomie autosomiche non si trovano praticamente nel materiale degli aborti spontanei, anche se teoricamente dovrebbero essercene tante quante le trisomie autosomiche.

2. Nel gruppo delle trisomie autosomiche, la frequenza delle trisomie di diversi cromosomi varia in modo significativo. Gli studi eseguiti utilizzando il metodo G-banding hanno dimostrato che tutti i cromosomi possono essere coinvolti nella trisomia, ma alcune trisomie sono molto più comuni, ad esempio la trisomia 16 si verifica nel 15% di tutte le trisomie.

Da queste osservazioni, possiamo concludere che, molto probabilmente, la frequenza di non disgiunzione di diversi cromosomi è approssimativamente la stessa, e la diversa frequenza di anomalie nel materiale degli aborti è dovuta al fatto che le aberrazioni cromosomiche individuali portano all'arresto dello sviluppo a molto fasi iniziali e quindi sono difficili da rilevare.

Queste considerazioni ci permettono di calcolare approssimativamente l'effettiva frequenza delle anomalie cromosomiche al momento del concepimento. I calcoli di Bue lo hanno dimostrato ogni secondo concepimento dà uno zigote con aberrazioni cromosomiche.

Queste cifre riflettono la frequenza media delle aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento nella popolazione. Tuttavia, queste cifre possono variare in modo significativo tra le coppie. Alcune coppie hanno maggiori probabilità di sperimentare aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento rispetto al rischio medio nella popolazione. In tali coppie, l'aborto spontaneo a breve termine si verifica molto più spesso che in altre coppie.

Questi calcoli sono confermati da altri studi condotti con altri metodi:

1. Gli studi classici di Hertig
2. Determinazione del livello di ormone corionico (CH) nel sangue delle donne dopo 10 anni dal concepimento. Spesso questo test risulta positivo, sebbene le mestruazioni arrivino puntuali o con un leggero ritardo, e la donna non si accorga soggettivamente dell'inizio della gravidanza ("gravidanza biochimica")
3. L'analisi cromosomica del materiale ottenuto durante gli aborti artificiali ha mostrato che durante gli aborti a un periodo di 6-9 settimane (4-7 settimane dopo il concepimento), la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa l'8% e durante gli aborti artificiali a un periodo di 5 settimane (3 settimane dopo il concepimento), questa frequenza aumenta al 25%.
4. È stato dimostrato che la non disgiunzione cromosomica durante la spermatogenesi è un evento molto comune. Così Pearson et al. ha scoperto che la probabilità di non disgiunzione nel processo di spermatogenesi per il 1 ° cromosoma è del 3,5%, per il 9 ° cromosoma - 5%, per il cromosoma Y - 2%. Se altri cromosomi hanno una probabilità di non disgiunzione di circa lo stesso ordine, solo il 40% di tutti gli spermatozoi ha un set cromosomico normale.

Modelli sperimentali e patologia comparata

Frequenza di arresto dello sviluppo

Sebbene le differenze nel tipo di placentazione e nel numero di feti rendano difficile confrontare il rischio di aborto spontaneo negli animali domestici e nell'uomo, si possono vedere alcune analogie. Negli animali domestici la percentuale di concepimenti letali oscilla tra il 20 e il 60%.

Uno studio sulle mutazioni letali nei primati ha prodotto cifre paragonabili a quelle degli esseri umani. Delle 23 blastocisti isolate dai macachi prima del concepimento, 10 presentavano anomalie morfologiche grossolane.

Frequenza delle anomalie cromosomiche

Solo studi sperimentali consentono di effettuare un'analisi cromosomica degli zigoti in diversi stadi di sviluppo e di stimare la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Gli studi classici di Ford hanno rivelato aberrazioni cromosomiche nel 2% dei feti di topo tra gli 8 e gli 11 giorni di età dopo il concepimento. Ulteriori studi hanno dimostrato che questa è una fase troppo avanzata dello sviluppo embrionale e che la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è molto più alta (vedi sotto).

L'impatto delle aberrazioni cromosomiche sullo sviluppo

Un grande contributo a chiarire la portata del problema è stato dato dagli studi di Alfred Gropp di Lubecca e Charles Ford di Oxford, condotti sui cosiddetti "topi del tabacco" ( Mus poschiavinus). L'incrocio di tali topi con topi normali offre un'ampia gamma di triploidie e monosomie, che consente di valutare l'influenza di entrambi i tipi di aberrazioni sullo sviluppo.

I dati del professor Gropp (1973) sono riportati nella tabella.

Distribuzione di embrioni euploidi e aneuploidi in topi ibridi
Fase di sviluppo	Giorno	Cariotipo			Totale
		monosomia	Euploidia	Trisomia
Prima dell'impianto	4	55	74	45	174
Dopo l'impianto	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
topi vivi			58		58

Questi studi ci hanno permesso di confermare l'ipotesi che le monosomie e le trisomie hanno la stessa probabilità di verificarsi al momento del concepimento: le monosomie autosomiche si verificano con la stessa frequenza delle trisomie, ma gli zigoti con monosomie autosomiche muoiono prima dell'impianto e non si trovano nel materiale degli aborti spontanei.

Nelle trisomie, la morte degli embrioni avviene in fasi successive, ma nessun embrione nelle trisomie autosomiche nei topi sopravvive al parto.

Una ricerca del gruppo Groppa ha mostrato che, a seconda del tipo di trisomia, gli embrioni muoiono termini diversi: con trisomie 8, 11, 15, 17 - fino a 12 giorni dopo il concepimento, con trisomie 19 - più vicine alla data di nascita.

La patogenesi dell'arresto dello sviluppo nelle anomalie cromosomiche

Uno studio sul materiale degli aborti spontanei mostra che in molti casi di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi viene bruscamente interrotta, così che gli elementi dell'embrione non vengono rilevati affatto ("uova fetali vuote", anembrionia) (lo sviluppo si interrompe prima di 2-3 settimane dopo il concepimento). In altri casi, è possibile rilevare elementi dell'embrione, spesso non formati (arresto dello sviluppo fino a 3-4 settimane dopo il concepimento). In presenza di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è spesso o del tutto impossibile, oppure è gravemente disturbata fin dai primissimi stadi di sviluppo. Le manifestazioni di tali disturbi sono molto più pronunciate nel caso delle monosomie autosomiche, quando lo sviluppo dello zigote si interrompe nei primi giorni dopo il concepimento, ma nel caso delle trisomie dei cromosomi, che sono di fondamentale importanza per l'embriogenesi, si arresta anche lo sviluppo nei primi giorni dopo il concepimento. Quindi, ad esempio, la trisomia 17 si trova solo negli zigoti che hanno interrotto lo sviluppo nelle prime fasi. Inoltre, molte anomalie cromosomiche sono generalmente associate a una ridotta capacità di dividere le cellule, come dimostrato dallo studio delle colture di tali cellule. in vitro.

In altri casi lo sviluppo può continuare fino a 5-6-7 settimane dopo il concepimento, in rari casi anche più a lungo. Come hanno dimostrato gli studi di Philip, in tali casi la morte del feto non è dovuta a una violazione dello sviluppo embrionale (i difetti rilevabili in sé non possono essere la causa della morte dell'embrione), ma a una violazione della formazione e del funzionamento della placenta (lo stadio di sviluppo del feto è in anticipo rispetto allo stadio di formazione della placenta.

Studi su colture di cellule placentari con varie anomalie cromosomiche hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi la divisione delle cellule placentari avviene molto più lentamente rispetto a un cariotipo normale. Questo spiega in gran parte perché i neonati con anomalie cromosomiche di solito hanno un basso peso corporeo e una ridotta massa placentare.

Si può presumere che molti disturbi dello sviluppo nelle aberrazioni cromosomiche siano associati proprio a una ridotta capacità delle cellule di dividersi. In questo caso, c'è una forte dissincronizzazione dei processi di sviluppo dell'embrione, sviluppo della placenta e induzione della differenziazione e migrazione cellulare.

La formazione insufficiente e ritardata della placenta può portare a malnutrizione e ipossia del feto, nonché a una diminuzione della produzione ormonale della placenta, che può essere un'ulteriore ragione per lo sviluppo di aborti spontanei.

Studi sulle linee cellulari nelle trisomie 13, 18 e 21 nei neonati hanno dimostrato che le cellule si dividono più lentamente che in un normale cariotipo, che si manifesta in una diminuzione della densità cellulare nella maggior parte degli organi.

È un mistero perché, con l'unica trisomia autosomica compatibile con la vita (trisomia 21, sindrome di Down), in alcuni casi vi sia un ritardo nello sviluppo dell'embrione nelle prime fasi e aborto spontaneo, mentre in altri - sviluppo inalterato di gravidanza e la nascita di un bambino vitale. Il confronto di colture cellulari di materiale da aborti spontanei e neonati a termine con trisomia 21 ha mostrato che le differenze nella capacità delle cellule di dividersi nel primo e nel secondo caso sono nettamente diverse, il che potrebbe spiegare il diverso destino di tali zigoti.

Cause di aberrazioni cromosomiche quantitative

Lo studio delle cause delle aberrazioni cromosomiche è estremamente difficile, principalmente a causa dell'alta frequenza, si potrebbe dire, dell'universalità di questo fenomeno. È molto difficile raccogliere correttamente un gruppo di controllo di donne in gravidanza, con grande difficoltà si prestano allo studio dei disturbi della spermatogenesi e dell'oogenesi. Nonostante ciò, sono stati identificati alcuni fattori eziologici che aumentano il rischio di aberrazioni cromosomiche.

Fattori direttamente correlati ai genitori

L'effetto dell'età materna sulla probabilità di avere un figlio con la trisomia 21 suggerisce un possibile effetto dell'età materna sulla probabilità di aberrazioni cromosomiche letali nel feto. La tabella seguente mostra la relazione tra l'età della madre e il cariotipo del materiale dell'aborto.

L'età media della madre con aberrazioni cromosomiche di aborti
Cariotipo	Numero di osservazioni	Età media
Normale	509	27,5
Monosomia X	134	27,6
triploidia	167	27,4
tetraploidia	53	26,8
Trisomie autosomiche	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

Come si può vedere dalla tabella, non è stata trovata alcuna relazione tra età materna e aborti spontanei associati a monosomia X, triploidia o tetraploidia. È stato notato un aumento dell'età media della madre per le trisomie autosomiche in generale, ma sono stati ottenuti numeri diversi per diversi gruppi di cromosomi. Tuttavia, il numero totale di osservazioni nei gruppi non è sufficiente per giudicare con sicurezza eventuali modelli.

L'età materna è più legata a rischio aumentato aborti spontanei con trisomie di cromosomi acrocentrici dei gruppi D (13, 14, 15) e G (21, 22), che coincide anche con la statistica delle aberrazioni cromosomiche nei nati morti.

Per alcuni casi di trisomia (16, 21) è stata determinata l'origine del cromosoma extra. Si è scoperto che l'età materna è associata ad un aumentato rischio di trisomia solo nel caso di origine materna del cromosoma extra. Non è stata trovata alcuna relazione tra l'età paterna e un aumentato rischio di trisomia.

Alla luce degli studi sugli animali, sono stati fatti suggerimenti su un possibile legame tra l'invecchiamento dei gameti e la fecondazione ritardata e il rischio di aberrazioni cromosomiche. L'invecchiamento dei gameti è inteso come l'invecchiamento degli spermatozoi nel tratto genitale femminile, l'invecchiamento dell'uovo, sia come risultato di una sovramaturità all'interno del follicolo o come risultato di un ritardo nel rilascio dell'uovo dal follicolo, o come risultato della sovramaturità tubarica (fecondazione tardiva nel tubo). Molto probabilmente, leggi simili operano negli esseri umani, ma non sono state ancora ricevute prove affidabili di ciò.

fattori ambientali

È stato dimostrato che la probabilità di aberrazioni cromosomiche al concepimento è aumentata nelle donne esposte a radiazioni ionizzanti. Si presume che esista una connessione tra il rischio di aberrazioni cromosomiche e l'azione di altri fattori, in particolare quelli chimici.

Conclusione

1. Non tutte le gravidanze possono essere salvate per brevi periodi. In una grande percentuale di casi, gli aborti spontanei sono dovuti ad anomalie cromosomiche nel feto ed è impossibile dare alla luce un bambino vivo. Il trattamento ormonale può ritardare il momento dell'aborto spontaneo, ma non può aiutare il feto a sopravvivere.

2. L'aumentata instabilità del genoma dei coniugi è uno dei fattori causali dell'infertilità e dell'aborto spontaneo. L'esame citogenetico con analisi delle aberrazioni cromosomiche aiuta a identificare tali coppie sposate. In alcuni casi di aumentata instabilità genomica, una specifica terapia anti-mutagena può aiutare ad aumentare le possibilità di concepimento. bambino sano. In altri casi, si raccomanda l'inseminazione del donatore o l'uso di un ovulo donato.

3. In caso di aborto spontaneo dovuto a fattori cromosomici, il corpo di una donna può "ricordare" una risposta immunologica sfavorevole a un uovo fetale (imprinting immunologico). In tali casi, è possibile sviluppare una reazione di rigetto agli embrioni concepiti dopo l'inseminazione del donatore o utilizzando un ovulo del donatore. In tali casi, si raccomanda uno speciale esame immunologico.

(trisomia 18, o trisomia sul 19° cromosoma) è una rara malattia genetica in cui una parte del 18° cromosoma umano è duplicata o l'intera coppia di cromosomi è duplicata. Le persone con un tale difetto di solito hanno basso peso alla nascita, scarsa intelligenza e malformazioni multiple, tra cui spiccata microcefalia, padiglioni auricolari malformati, nuca sporgente e caratteristiche facciali uniche. In 60 casi su 100, embrioni con questo difetto genetico, stanno morendo.

La sindrome di Edwards è più comune nelle donne che negli uomini - quasi l'80% dei pazienti sono donne. Un bambino con la sindrome di Edwards può comparire nelle donne di età superiore ai 30 anni (sebbene ci siano eccezioni molto meno comuni). Solo il 12% di tutti i bambini nati con questo difetto vive fino a un'età in cui è già possibile valutare le capacità mentali del bambino. Tutti i bambini che sopravvivono hanno, di regola, già gravi difetti alla nascita, quindi non vivono molto a lungo.

Cause dello sviluppo della sindrome di Edwards

Le cause della sindrome di Edwards non sono completamente comprese. Questa sindromeè associato a un gran numero di disturbi e difetti relativi al cervello, al cuore, alla struttura craniofacciale, allo stomaco e ai reni.

Nel corpo umano, ogni cellula ha 23 coppie ereditate dai genitori. E in ogni cellula sessuale - lo stesso numero di serie: negli uomini è lo sperma XY, nelle donne sono le uova XX. Quando un ovulo fecondato si divide, sotto l'influenza di determinati fattori, si verifica una mutazione, a seguito della quale un'altra coppia appare nella 18a coppia di cromosomi, una aggiuntiva. È la causa dell'emergere e dello sviluppo della sindrome di Edwards.

Invece di due copie, i bambini con questa sindrome hanno tre copie dei loro cromosomi. Questa mutazione è chiamata trisomia. Il nome contiene anche il numero della coppia di cromosomi in cui si è verificata la mutazione - trisomia 18. Questa variante è una trisomia completa, che è molto difficile e presenta tutti i segni della malattia.

Devo dire che ci sono altri due tipi di mutazioni. Di tutti i bambini con sindrome di Edwards, il 2% dei bambini ha una traslocazione nella 18a coppia. Ciò significa che solo una parte del cromosoma extra è apparsa nella 18a coppia di cromosomi. Il 3% dei bambini ha la trisomia a mosaico, quando un cromosoma in più non è presente in tutte le cellule del corpo.

Le malattie cromosomiche sono un grande gruppo di malattie ereditarie congenite. Occupano uno dei posti principali nella struttura della patologia ereditaria umana. Secondo studi citogenetici tra i neonati, la frequenza della patologia cromosomica è dello 0,6-1,0%. La più alta frequenza di patologia cromosomica (fino al 70%) è stata registrata nel materiale dei primi aborti spontanei.

Di conseguenza, la maggior parte delle anomalie cromosomiche nell'uomo sono incompatibili anche con le prime fasi dell'embriogenesi. Tali embrioni vengono eliminati durante l'impianto (7-14 giorni di sviluppo), che si manifesta clinicamente come ritardo o perdita del ciclo mestruale. Alcuni embrioni muoiono poco dopo l'impianto (aborti precoci). Relativamente poche varianti di anomalie cromosomiche numeriche sono compatibili con lo sviluppo postnatale e portano a malattie cromosomiche (Kuleshov N.P., 1979).

Le malattie cromosomiche compaiono come risultato di un danno al genoma che si verifica durante la maturazione dei gameti, durante la fecondazione o nelle prime fasi della scissione dello zigote. Tutte le malattie cromosomiche possono essere suddivise in tre grandi gruppi: 1) associate a ploidia compromessa; 2) causato da una violazione del numero di cromosomi; 3) associato a cambiamenti nella struttura dei cromosomi.

Le anomalie cromosomiche associate ai disturbi della ploidia sono rappresentate dalla triploidia e dalla tetraploidia, che si verificano principalmente nel materiale degli aborti spontanei. Sono stati notati solo casi isolati di nascita di bambini triploidi con gravi malformazioni incompatibili con la normale attività della vita. La triploidia può verificarsi sia a seguito di digeny (fecondazione di un uovo diploide da parte di uno spermatozoo aploide), sia a causa di diandry (la versione inversa) e dispermia (fecondazione di un uovo aploide da parte di due spermatozoi).

Le malattie cromosomiche associate a una violazione del numero di singoli cromosomi in un set sono rappresentate da un'intera monosomia (uno dei due cromosomi omologhi nella norma) o da un'intera trisomia (tre omologhi). L'intera monosomia nei nati vivi si verifica solo sul cromosoma X (sindrome di Shereshevsky-Turner), poiché la maggior parte delle monosomie sui restanti cromosomi del set (cromosoma Y e autosomi) muoiono nelle primissime fasi dello sviluppo intrauterino e sono piuttosto rare anche nel materiale di embrioni e feti abortiti spontaneamente.

Tuttavia, va notato che la monosomia X con una frequenza piuttosto elevata (circa il 20%) viene rilevata negli aborti spontanei, il che indica la sua elevata mortalità prenatale, che supera il 99%. La causa della morte di embrioni con monosomia X in un caso e della nascita viva di ragazze con sindrome di Shereshevsky-Turner in un altro è sconosciuta. Ci sono una serie di ipotesi che spiegano questo fatto, una delle quali collega l'aumento della morte di embrioni monosomici X con una maggiore probabilità di manifestazione di geni letali recessivi su un singolo cromosoma X.

Le trisomie intere nei nati vivi si verificano sui cromosomi X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 e 22. La più alta frequenza di disturbi cromosomici - fino al 70% si osserva negli aborti precoci. La trisomia sui cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 è rara anche nel materiale abortivo, il che indica il grande significato morfogenetico di questi cromosomi. Più spesso si verificano intere mono e trisomie su un numero di cromosomi di un set in stato di mosaico sia negli aborti spontanei che nei bambini con CMHD (malformazioni congenite multiple).

Le malattie cromosomiche associate a una violazione della struttura dei cromosomi rappresentano un ampio gruppo di sindromi di mono o trisomia parziale. Di norma, sorgono a seguito di riarrangiamenti strutturali dei cromosomi presenti nelle cellule germinali dei genitori, che, a causa dell'interruzione dei processi di ricombinazione nella meiosi, portano alla perdita o all'eccesso di frammenti cromosomici coinvolti nel riarrangiamento. Mono o trisomie parziali sono note per quasi tutti i cromosomi, ma solo alcuni di essi formano sindromi cliniche chiaramente diagnosticate.

Le manifestazioni fenotipiche di queste sindromi sono più polimorfiche di quelle di intere sindromi mono e trisomiche. Ciò è in parte dovuto al fatto che la dimensione dei frammenti cromosomici e, di conseguenza, la loro composizione genica, può variare in ogni singolo caso, nonché al fatto che in presenza di una traslocazione cromosomica in uno dei genitori, trisomia parziale su un cromosoma in un bambino può essere combinato con una monosomia parziale sull'altro.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie cromosomiche numeriche.

1. Sindrome Patau (trisomia sul cromosoma 13). Descritto per la prima volta nel 1960. Le varianti citogenetiche possono essere diverse: trisomia intera 13 (non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi, nell'80% dei casi nella madre), variante di traslocazione (traslocazioni Robertsoniane D/13 e G/13), forme a mosaico, cromosoma ad anello aggiuntivo 13, isocromosomi.

I pazienti presentano gravi anomalie della struttura: scissione del palato molle e duro, labbro leporino, sottosviluppo o assenza di occhi, orecchie basse malformate, ossa deformate delle mani e dei piedi, numerosi disturbi degli organi interni, ad esempio congeniti difetti cardiaci (difetti di setti e grossi vasi). Profondo idiota. L'aspettativa di vita dei bambini è inferiore a un anno, più spesso 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 7800.

2. Sindrome di Edwards (trisomia sul cromosoma 18). Descritto nel 1960. Citogeneticamente nella maggior parte dei casi è rappresentata da una trisomia intera 18 (una mutazione gametica di uno dei genitori, più spesso sulla linea materna). Inoltre, si incontrano anche forme a mosaico e molto raramente si osservano traslocazioni. Il segmento critico responsabile della formazione delle caratteristiche principali della sindrome è il segmento 18q11. Non sono state trovate differenze cliniche tra le forme citogenetiche. I pazienti hanno una fronte stretta e un'ampia nuca sporgente, orecchie deformate molto basse, sottosviluppo della mascella inferiore, dita larghe e corte. Da

i difetti interni dovrebbero essere annotati difetti combinati del sistema cardiovascolare, rotazione intestinale incompleta, malformazioni dei reni, ecc. I bambini con sindrome di Edwards hanno un basso peso alla nascita. C'è un ritardo nello sviluppo psicomotorio, idiozia e imbecillità. Aspettativa di vita fino a un anno - 2-3 mesi. La frequenza della popolazione è di 1 su 6500.

4.

Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21). Descritto per la prima volta nel 1866 dal medico inglese Down. La frequenza nella popolazione è di 1 caso ogni 600-700 nati. La frequenza della nascita dei bambini con questa sindrome dipende dall'età della madre e aumenta notevolmente dopo i 35 anni. Le varianti citogenetiche sono molto diverse, ma su Fig. 15. S. Downa (6) in alto (8) in basso

5.

Il 95% dei casi è rappresentato da una semplice trisomia del cromosoma 21, come conseguenza della non disgiunzione dei cromosomi nella meiosi nei genitori. La presenza di marcatori genetici molecolari polimorfici consente di determinare il genitore specifico e lo stadio della meiosi in cui si è verificata la non disgiunzione. Nonostante lo studio intensivo della sindrome, le cause della non disgiunzione dei cromosomi non sono ancora chiare. Eziologicamente fattori importanti si considera la sovramaturazione intra ed extrafollicolare dell'uovo, una diminuzione del numero o l'assenza di chiasma nella prima divisione della meiosi. Sono state notate forme a mosaico della sindrome (2%), varianti di traslocazione Robertsoniana (4%). Circa il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate dai genitori e il 50% sono mutazioni. di nuovo. Il segmento critico responsabile della formazione delle caratteristiche principali della sindrome è la regione 21q22.

I pazienti hanno arti accorciati, un cranio piccolo, un ponte nasale piatto e largo, fessure palpebrali strette con un'incisione obliqua, una piega sporgente della palpebra superiore - epicanto, pelle in eccesso sul collo, arti corti, piega palmare trasversale a quattro dita (solco di scimmia). Dei difetti degli organi interni, difetti cardiaci congeniti e tratto gastrointestinale, che determinano l'aspettativa di vita dei pazienti. Caratterizzato da ritardo mentale di moderata gravità. I bambini con sindrome di Down sono spesso affettuosi e affettuosi, obbedienti e attenti. La loro vitalità è ridotta.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche delle sindromi associate ad anomalie dei cromosomi sessuali.

1. Sindrome di Shereshevsky-Turner (monosomia del cromosoma X). Questa è l'unica forma di monosomia negli esseri umani che può essere

riscontrato nei nati vivi. Oltre alla semplice monosomia sul cromosoma X, che è del 50%, ci sono forme a mosaico, delezioni del braccio lungo e corto del cromosoma X, cromosomi iso-X e anche cromosomi X ad anello. È interessante notare che il mosaicismo 45,X/46,XY rappresenta il 2-5% di tutti i pazienti con questa sindrome ed è caratterizzato da un'ampia gamma di caratteristiche: dalla tipica sindrome di Shereshevsky-Turner a un normale fenotipo maschile.

La frequenza nella popolazione è di 1 su 3000 nati. I pazienti hanno bassa statura, torace a botte, spalle larghe, bacino stretto, arti inferiori accorciati. Una caratteristica molto caratteristica è un collo corto con pieghe di pelle che si estendono dalla parte posteriore della testa (il collo della sfinge). Hanno una bassa crescita dei capelli nella parte posteriore della testa, iperpigmentazione della pelle, diminuzione della vista e dell'udito. Gli angoli interni degli occhi sono più alti di quelli esterni. Le malformazioni congenite del cuore e dei reni sono comuni. I pazienti hanno sottosviluppo delle ovaie. Sterile. Lo sviluppo intellettuale è nella norma. C'è un po 'di infantilismo delle emozioni, instabilità dell'umore. I pazienti sono abbastanza vitali.

2. Sindrome da polisomia X ( Trisomia X). Le forme 47, ХХХ, 48, ХХХХ e 49, ХХХХХ sono rivelate citogeneticamente. Con un aumento del numero di cromosomi X, aumenta il grado di deviazione dalla norma. Nelle donne con tetra e pentasomia X, vengono descritte deviazioni nello sviluppo mentale, anomalie dello scheletro e degli organi genitali. Le donne con un cariotipo di 47,XXX in forma completa o a mosaico hanno generalmente uno sviluppo fisico e mentale normale e intelligenza - entro il limite inferiore della normalità. Queste donne hanno una serie di lievi deviazioni nello sviluppo fisico, disfunzione ovarica, menopausa prematura, ma possono avere figli. La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 neonate.

3. La sindrome di Klinefelter. Descritto nel 1942. La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Le varianti citogenetiche della sindrome possono essere diverse: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Si notano sia le forme complete che quelle a mosaico. Pazienti di alta statura con arti sproporzionatamente lunghi. Nell'infanzia si distinguono per un fisico fragile e dopo 40 anni sono obesi. Sviluppano un tipo di corpo astenico o eunucoide: spalle strette, bacino largo, deposizione di grasso femminile, poco sviluppato

muscolatura, peli facciali radi. I pazienti hanno sottosviluppo dei testicoli, mancanza di spermatogenesi, diminuzione del desiderio sessuale, impotenza e infertilità. Il ritardo mentale di solito si sviluppa. QI inferiore a 80.

4. Sindrome della polisemia del cromosoma Y (doppia U o "cromosoma Y extra"). La frequenza della popolazione è di 1 ogni 1000 ragazzi. Forme complete e a mosaico marcate citogeneticamente. La maggior parte delle persone nello sviluppo fisico e mentale non differisce da quelle sane. Le gonadi sono sviluppate normalmente, la crescita è generalmente elevata, sono presenti alcune anomalie dei denti e dell'apparato scheletrico. Osservato tratti psicopatici: instabilità delle emozioni, comportamento antisociale, tendenza all'aggressività, omosessualità. I pazienti non mostrano ritardo mentale significativo, e alcuni pazienti hanno generalmente un normale intelligenza. Possono avere una prole normale nel 50% dei casi.

Caratteristiche cliniche e genetiche delle sindromi associate a riarrangiamenti strutturali dei cromosomi.

Sindrome "grido di gatto" (monosomia 5p). Descritto nel 1963. La frequenza della popolazione è di 1 su 50.000 Le varianti citogenetiche variano dalla delezione parziale a quella completa del braccio corto del cromosoma 5. Il segmento 5p15 è di grande importanza per lo sviluppo delle caratteristiche principali della sindrome. Oltre a una semplice delezione, sono stati osservati cromosomi circolari 5, forme a mosaico, nonché traslocazioni tra il braccio corto del cromosoma 5 (con la perdita di un segmento critico) e un altro autosoma.

I segni diagnostici della malattia sono: microcefalia, un pianto o pianto insolito, che ricorda il miagolio di un gatto (soprattutto nelle prime settimane dopo la nascita); incisione antimongoloide degli occhi, strabismo, viso a forma di luna, ponte nasale largo. I padiglioni auricolari sono bassi e deformati. C'è una piega palmare trasversale, anomalie nella struttura delle mani e delle dita. Ritardo mentale nella fase di imbecille. Va notato che segni come una faccia a forma di luna e il grido di un gatto si attenuano con l'età e la microcefalia e lo strabismo vengono alla luce più chiaramente. L'aspettativa di vita dipende dalla gravità delle malformazioni congenite degli organi interni. La maggior parte dei pazienti muore nei primi anni di vita.

Caratteristiche cliniche e citogenetiche di sindromi e neoplasie maligne associate ad anomalie microstrutturali dei cromosomi.

Recentemente, studi clinici e citogenetici hanno iniziato a fare affidamento su metodi ad alta risoluzione di analisi cromosomica, che hanno permesso di confermare l'ipotesi dell'esistenza di mutazioni microcromosomiche, la cui rilevazione è sull'orlo delle capacità di un microscopio ottico.

Utilizzando metodi citogenetici standard, è possibile ottenere una risoluzione visiva di cromosomi con non più di 400 segmenti e utilizzando i metodi di analisi della prometafase proposti da Younis nel 1976, è possibile ottenere cromosomi con un massimo di 550-850 segmenti. Disturbi minori nella struttura dei cromosomi possono essere rilevati utilizzando questi metodi di analisi cromosomica non solo tra i pazienti con CMHD, ma anche in alcune sindromi mendeliane sconosciute, vari tumori maligni. La maggior parte delle sindromi associate a microanomalie cromosomiche sono rare: 1 caso ogni 50.000-100.000 neonati.

Retinoblastoma. I pazienti con retinoblastoma - un tumore maligno della retina, rappresentano lo 0,6-0,8% di tutti i pazienti con cancro. Questo è il primo tumore per il quale è stato stabilito un legame con una patologia cromosomica. Citogeneticamente, questa malattia rivela una microdelezione del cromosoma 13, segmento 13q14. Oltre alle microdelezioni, esistono forme a mosaico e varianti di traslocazione. Sono stati descritti diversi casi di traslocazione di un segmento del cromosoma 13 nel cromosoma X.

Non c'era alcuna correlazione tra la dimensione del frammento eliminato e manifestazioni fenotipiche. La malattia di solito inizia all'età di circa 1,5 anni ei primi segni sono il bagliore delle pupille, una reazione lenta della pupilla alla luce, e quindi una diminuzione della vista fino alla cecità. Le complicanze del retinoblastoma sono il distacco della retina, il glaucoma secondario. Nel 1986 è stato scoperto un gene oncosoppressore nel segmento critico 13ql4 RBI, che è stato il primo anti-oncogene scoperto nell'uomo.

Malattie monogeniche manifestate da instabilità cromosomica.

Ad oggi, sono stati stabiliti nuovi tipi di variabilità del genoma che differiscono per frequenza e meccanismi dal normale processo di mutazione. Una delle manifestazioni dell'instabilità del genoma a livello cellulare è l'instabilità cromosomica. L'instabilità cromosomica è valutata da un aumento della frequenza spontanea e/o indotta di aberrazioni cromosomiche e scambi di cromatidi fratelli (SChO). Per la prima volta, nel 1964 è stata dimostrata un'aumentata frequenza di aberrazioni cromosomiche spontanee in pazienti con anemia di Fanconi e un'aumentata frequenza di CHO è stata riscontrata nella sindrome di Bloom. Nel 1.968, è stato riscontrato che la xeroderma pigmentosa - fotodermatosi, in cui la frequenza delle aberrazioni cromosomiche indotte dalla radiazione UV è aumentata, è associata a una violazione della capacità delle cellule di riparare (riparare) il proprio DNA dai danni causati dalla radiazione UV.

Attualmente sono noti circa una dozzina e mezza di segni patologici monogenici associati a una maggiore fragilità dei cromosomi. In queste malattie non ci sono siti specifici di danno cromosomico, ma aumenta la frequenza complessiva delle aberrazioni cromosomiche. Il meccanismo molecolare di questo fenomeno è più spesso associato a difetti nei singoli geni che codificano gli enzimi di riparazione del DNA. Pertanto, la maggior parte delle malattie accompagnate da instabilità cromosomica sono anche chiamate malattie di riparazione del DNA. Nonostante queste malattie differiscano nelle loro manifestazioni cliniche, tutte sono caratterizzate da una maggiore suscettibilità alle neoplasie maligne, segni di invecchiamento precoce, disordini neurologici, stati di immunodeficienza, malformazioni congenite, manifestazioni cutanee si osserva spesso ritardo mentale.

Oltre alle mutazioni nei geni di riparazione del DNA, le malattie con instabilità cromosomica possono essere basate su difetti in altri geni che assicurano la stabilità del genoma. Recentemente si sono accumulati sempre più dati secondo cui, oltre alle malattie manifestate dall'instabilità della struttura cromosomica, esistono anche difetti monogenici che portano a malattie con instabilità del numero di cromosomi. Le condizioni patologiche rare possono essere distinte come un gruppo indipendente di malattie monogeniche, indicando una natura non casuale, ereditariamente determinata della non disgiunzione dei cromosomi nelle cellule somatiche durante l'embriogenesi.

L'esame citogenetico di questi pazienti in una piccola parte delle cellule (di solito 5-20%) rivela mosaicismo somatico su più cromosomi del set contemporaneamente, oppure una coppia sposata può avere diversi fratelli con mosaicismo cromosomico. Si presume che tali pazienti siano "mutanti mitotici" per geni recessivi che controllano le singole fasi del passaggio della mitosi. Non c'è dubbio che la maggior parte di queste mutazioni sia letale e che gli individui sopravvissuti abbiano forme relativamente lievi di patologia della divisione cellulare. Nonostante il fatto che le suddette malattie siano causate da difetti nei singoli geni, studi citogenetici su pazienti con sospetto questa patologia aiuterà il medico nella diagnosi differenziale di queste condizioni.

Malattie con instabilità della struttura dei cromosomi:

Sindrome di Bloom. Descritto nel 1954. I principali segni diagnostici sono: basso peso alla nascita, ritardo di crescita, volto stretto con eritema a farfalla, naso massiccio, stati di immunodeficienza, suscettibilità alle neoplasie maligne. L'arretratezza mentale è annotata non in tutti i casi. È citogeneticamente caratterizzato da un aumento del numero di scambi di cromatidi fratelli (SChO) per cellula fino a 120-150, anche se normalmente il loro numero non supera i 6-8 scambi per 1 cellula. Inoltre, le rotture dei cromatidi vengono rilevate con un'alta frequenza, così come i dicentrici, gli anelli e i frammenti cromosomici. I pazienti presentano mutazioni nel gene della DNA ligasi 1 situato sul cromosoma 19 - 19q13.3, ma il gene della sindrome di Bloom è mappato nel segmento 15q26.1.

Anemia Fanconi . Malattia a trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1927. Principali segni diagnostici: ipoplasia raggio e pollice, crescita e sviluppo ritardati, iperpigmentazione della pelle nelle aree inguinali e ascellari. Inoltre, si notano ipoplasia del midollo osseo, tendenza alla leucemia e ipoplasia degli organi genitali esterni. È citogeneticamente caratterizzato da molteplici aberrazioni cromosomiche - rotture cromosomiche e scambi di cromatidi. Questa è una malattia geneticamente eterogenea, ad es. un fenotipo clinicamente simile è dovuto a mutazioni in geni diversi. Esistono almeno 7 forme di questa malattia: A - il gene è localizzato nel segmento 16q24.3; B - la localizzazione del gene è sconosciuta; C - 9q22.3; D - Зр25.3; Mi - 6r22; FA - 11r15; SOL (MIM 602956) - 9r13. La forma più comune è A - circa il 60% dei pazienti.

Sindrome di Werner (sindrome da invecchiamento precoce). Malattia a trasmissione autosomica recessiva. Descritto nel 1904. Le principali caratteristiche diagnostiche sono: ingrigimento precoce e calvizie, atrofia del tessuto adiposo sottocutaneo e del tessuto muscolare, cataratta, aterosclerosi precoce, patologia endocrina (diabete mellito). Sono caratteristici l'infertilità, una voce alta, una tendenza alle neoplasie maligne. I pazienti muoiono all'età di 30-40 anni. Citogeneticamente caratterizzato da cloni cellulari con diverse traslocazioni cromosomiche (mosaicismo per diverse traslocazioni). Il gene della malattia si trova nel segmento 8p11-p12.

Sindrome dell'X fragile.

Di norma, le rotture cromosomiche o le lacune cromatidiche che si verificano con maggiore frequenza in determinati segmenti cromosomici specifici (i cosiddetti siti fragili o siti fragili dei cromosomi) non sono associati ad alcuna malattia. Tuttavia, c'è un'eccezione a questa regola. Nel 1969, in pazienti con una sindrome accompagnata da ritardo mentale, è stata trovata la presenza di uno specifico marcatore citogenetico: nella parte distale del braccio lungo del cromosoma X nel segmento Xq27.3, viene registrato un gap o gap di cromatidi nelle singole celle.

Successivamente è stato dimostrato che la prima descrizione clinica di una famiglia con una sindrome in cui il ritardo mentale è il principale segno clinico è stata descritta già nel 1943 dai medici inglesi P. Martin e Y. Bell. La sindrome di Martin-Bell o sindrome dell'X fragile è caratterizzata da un cromosoma X fragile (fragile) nel segmento Xq27.3, che viene rilevato in speciali condizioni di coltura cellulare in un mezzo carente di acido folico.

Il sito fragile in questa sindrome è stato designato FRAXA. I principali segni diagnostici della malattia sono: ritardo mentale, viso largo con caratteristiche di acromegalia, grandi orecchie sporgenti, autismo, ipermobilità, scarsa concentrazione, difetti del linguaggio, più pronunciati nei bambini. Ci sono anche anomalie del tessuto connettivo con iperestensibilità articolare e difetto della valvola mitrale. Solo il 60% degli uomini con un cromosoma X fragile presenta una gamma relativamente completa di segni clinici, il 10% dei pazienti non presenta anomalie facciali, il 10% presenta solo ritardo mentale senza altri segni.

La sindrome dell'X fragile è interessante per la sua insolita ereditarietà e per l'elevata frequenza di popolazione (1 su 1500-3000). Un'eredità insolita è che solo l'80% dei maschi portatori del gene mutante ha segni della malattia, mentre il restante 20% è sia clinicamente che citogeneticamente normale, anche se dopo aver trasmesso la mutazione alle figlie, potrebbero aver colpito i nipoti. Questi uomini sono chiamati trasmettitori, cioè trasmettitori di un gene mutante inespresso che viene espresso nelle generazioni successive.

Inoltre, ci sono due tipi di donne: portatrici eterozigoti del gene mutante:

a) figlie di trasmettitori maschi che non presentano sintomi della malattia, nelle quali non è rilevato il cromosoma X fragile;

b) nipoti di maschi trasmettitori normali e sorelle di maschi affetti, che presentano i segni clinici della malattia nel 35% dei casi.

Pertanto, una mutazione genetica nella sindrome di Martin-Bell esiste in due forme che differiscono nella loro penetranza: la prima forma è una premutazione fenotipicamente non manifestata che si trasforma in una mutazione completa (seconda forma) quando passa attraverso la meiosi femminile. È stata riscontrata una chiara dipendenza dello sviluppo del ritardo mentale dalla posizione dell'individuo nel pedigree. Allo stesso tempo, il fenomeno dell'anticipazione è ben tracciato, una manifestazione più grave della malattia nelle generazioni successive.

Il meccanismo molecolare della mutazione divenne chiaro nel 1991, quando il gene responsabile dello sviluppo di questa malattia. Il gene è stato chiamato FMR1 (inglese - Fragile site Mental Retardation 1 - una regione fragile del cromosoma associata allo sviluppo del ritardo mentale di tipo 1). È stato riscontrato che la base delle manifestazioni cliniche e dell'instabilità citogenetica nel locus Xq27.3 è un aumento multiplo del primo esone del gene FMR-1 del semplice trinucleotide ripetuto CGG.

Nelle persone normali, il numero di queste ripetizioni sul cromosoma X varia da 5 a 52, mentre nelle persone malate il loro numero è di 200 o più. Un tale fenomeno di cambiamento acuto e spasmodico nel numero di ripetizioni CGG nei pazienti è stato chiamato l'espansione del numero di ripetizioni trinucleotidiche: è stato dimostrato che l'espansione delle ripetizioni CGG dipende in modo significativo dal sesso della prole, è notevolmente aumentata quando la mutazione viene trasmessa da madre in figlio. È importante notare che l'espansione delle ripetizioni nucleotidiche è un evento postzigotico e si verifica nelle primissime fasi dell'embriogenesi.

Sindrome di Edwards O trisomia 18è una grave malattia congenita causata da anomalie cromosomiche. È una delle patologie più comuni in questa categoria ( secondo solo alla sindrome di Down in frequenza). La malattia è caratterizzata da numerosi disturbi dello sviluppo vari corpi e sistemi. La prognosi per un bambino è solitamente sfavorevole, ma molto dipende dalle cure che i genitori sono in grado di fornirgli.

La prevalenza della sindrome di Edwards nel mondo varia dallo 0,015 allo 0,02%. Non c'è una chiara dipendenza dalla località o dalla razza. Statisticamente, le ragazze si ammalano 3-4 volte più spesso dei ragazzi. Una spiegazione scientifica per questa proporzione non è stata ancora identificata. Tuttavia, sono stati notati numerosi fattori che possono aumentare il rischio di questa patologia.

Come altre mutazioni cromosomiche, la sindrome di Edwards è, in linea di principio, una malattia incurabile. I metodi più moderni di trattamento e cura possono solo mantenere in vita il bambino e contribuire a qualche progresso nel suo sviluppo. Non ci sono raccomandazioni uniformi per la cura di questi bambini a causa dell'enorme varietà di possibili disturbi e complicanze.

Fatti interessanti

• La descrizione dei principali sintomi di questa malattia è stata fatta all'inizio del XX secolo.
• Fino alla metà del 1900 non era possibile raccogliere informazioni sufficienti su questa patologia. In primo luogo, ciò richiedeva un adeguato livello di sviluppo tecnologico che consentisse il rilevamento di un cromosoma in più. In secondo luogo, la maggior parte dei bambini è morta nei primi giorni o settimane di vita a causa del basso livello di assistenza medica.
• La prima descrizione completa della malattia e della sua causa sottostante ( la comparsa di un 18esimo cromosoma in più) è stato realizzato solo nel 1960 dal medico John Edward, da cui è stata poi intitolata la nuova patologia.
• La frequenza reale della sindrome di Edwards è di 1 caso per 2,5 - 3 mila concepimenti ( 0,03 – 0,04% ), ma le cifre ufficiali sono molto inferiori. Ciò è dovuto al fatto che quasi la metà degli embrioni con questa anomalia non sopravvive e la gravidanza termina con un aborto spontaneo o morte intrauterina del feto. Raramente viene eseguita una diagnosi dettagliata della causa di un aborto spontaneo.
• La trisomia è una variante di una mutazione cromosomica in cui le cellule di una persona non contengono 46, ma 47 cromosomi. Ci sono solo 3 sindromi in questo gruppo di malattie. Oltre alla sindrome di Edwards, queste sono sindromi di Down ( trisomia 21 cromosomi) e Patau ( trisomia 13 cromosomi). In presenza di altri cromosomi extra, la patologia è incompatibile con la vita. Solo in questi tre casi è possibile avere un figlio vivo e il suo ulteriore ( seppur lento) crescita e sviluppo.

Cause di patologia genetica

La sindrome di Edwards è malattia genetica che è caratterizzato dalla presenza di un cromosoma in più nel genoma umano. Per comprendere le ragioni che causano le manifestazioni visibili di questa patologia, è necessario scoprire quali sono i cromosomi stessi e il materiale genetico nel suo insieme.

Ogni cellula umana ha un nucleo, che è responsabile della conservazione e dell'elaborazione delle informazioni genetiche. Il nucleo contiene 46 cromosomi ( 23 coppie), che sono una molecola di DNA a impacchettamento multiplo ( Acido desossiribonucleico). Questa molecola contiene alcune sezioni chiamate geni. Ogni gene è il prototipo di una specifica proteina nel corpo umano. Se necessario, la cellula legge le informazioni da questo prototipo e produce la proteina appropriata. I difetti genetici portano alla produzione di proteine ​​​​anomale, responsabili dell'insorgenza di malattie genetiche.

Una coppia di cromosomi consiste di due molecole di DNA identiche ( uno è paterno, l'altro è materno), che sono collegati tra loro da un piccolo ponte ( centromero). Il punto di adesione di due cromosomi in una coppia determina la forma dell'intera connessione e il suo aspetto al microscopio.

Tutti i cromosomi immagazzinano diverse informazioni genetiche (circa proteine ​​diverse) e sono suddivisi nei seguenti gruppi:

• gruppo A include 1 - 3 paia di cromosomi, che sono grandi e a forma di X;
• gruppo B comprende 4-5 paia di cromosomi, anch'essi grandi, ma il centromero si trova più lontano dal centro, motivo per cui la forma ricorda la lettera X con il centro spostato verso il basso o verso l'alto;
• gruppo C include 6 - 12 coppie di cromosomi, che assomigliano ai cromosomi del gruppo B in forma, ma sono di dimensioni inferiori a loro;
• gruppo D comprende 13-15 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati da dimensioni medie e posizione del centromero all'estremità delle molecole, che dà una somiglianza con la lettera V;
• gruppo E comprende 16 - 18 coppie di cromosomi, che sono caratterizzati da piccole dimensioni e posizione mediana del centromero ( Forma X);
• gruppo F include 19-20 coppie di cromosomi, che sono leggermente più piccoli dei cromosomi del gruppo E e di forma simile;
• gruppo g comprende 21 - 22 coppie di cromosomi, caratterizzati da una forma a V e dimensioni molto ridotte.

Le suddette 22 coppie di cromosomi sono chiamate somatiche o autosomi. Inoltre, ci sono i cromosomi sessuali, che costituiscono la 23a coppia. Non sono simili nell'aspetto, quindi ognuno di essi è designato separatamente. Il cromosoma sessuale femminile è designato X ed è simile al gruppo C. Il cromosoma sessuale maschile è designato Y ed è simile per forma e dimensioni al gruppo G. Se il bambino ha entrambi i cromosomi femminili ( tipo XX), quindi nasce una ragazza. Se uno dei cromosomi sessuali è femmina e l'altro maschio, nasce un maschio ( digitare XY). La formula cromosomica è chiamata cariotipo e può essere designata come segue: 46,XX. Qui il numero 46 indica il numero totale di cromosomi ( 23 coppie), e XX è la formula dei cromosomi sessuali, che dipende dal genere ( l'esempio mostra il cariotipo di una donna normale).

La sindrome di Edwards si riferisce alle cosiddette malattie cromosomiche, quando il problema non è un difetto genetico, ma un difetto nell'intera molecola di DNA. Per essere più precisi, la forma classica di questa malattia implica la presenza di un 18esimo cromosoma in più. Il cariotipo in questi casi è designato come 47,XX, 18+ ( per ragazza) e 47,XY, 18+ ( per ragazzo). L'ultima cifra indica il numero del cromosoma extra. Un eccesso di informazioni genetiche nelle cellule porta alla comparsa delle corrispondenti manifestazioni della malattia, che sono combinate sotto il nome di "sindrome di Edwards". La presenza di un ulteriore terzo) il cromosoma numero 18 ha dato un altro ( più scientifico) il nome della malattia è trisomia 18.

A seconda della forma del difetto cromosomico, si distinguono tre tipi di questa malattia:

• Trisomia completa 18. La forma completa o classica della sindrome di Edwards suggerisce che tutte le cellule del corpo hanno un cromosoma in più. Questa variante della malattia si verifica in oltre il 90% dei casi ed è la più grave.
• Trisomia parziale 18. La trisomia parziale 18 è un fenomeno molto raro ( meno del 3% di tutti i casi di sindrome di Edwards). Con esso, le cellule del corpo non contengono un intero cromosoma in più, ma solo un frammento di esso. Tale difetto può essere il risultato di una divisione impropria del materiale genetico, ma è molto raro. A volte una parte del diciottesimo cromosoma è attaccata a un'altra molecola di DNA ( penetra nella sua struttura, allungando la molecola, o semplicemente "si aggrappa" con l'aiuto di un ponte). La successiva divisione cellulare porta al fatto che il corpo ha 2 cromosomi normali numero 18 e un'altra parte dei geni di questi cromosomi ( frammento conservato di una molecola di DNA). In questo caso, il numero di difetti alla nascita sarà molto inferiore. C'è un eccesso non di tutte le informazioni genetiche codificate nel 18° cromosoma, ma solo di una parte di esso. Per i pazienti con trisomia parziale 18, la prognosi è migliore rispetto ai bambini con la forma completa, ma rimane ancora sfavorevole.
• forma a mosaico. La forma a mosaico della sindrome di Edwards si verifica nel 5-7% dei casi di questa malattia. Il meccanismo del suo aspetto differisce dalle altre specie. Il fatto è che qui il difetto si è formato dopo la fusione dello spermatozoo e dell'uovo. Entrambi i gameti ( cellule sessuali) inizialmente aveva un cariotipo normale e portava un cromosoma di ogni specie. Dopo la fusione si è formata una cellula con una normale formula 46,XX o 46,XY. Nel processo di divisione di questa cella, si è verificato un errore. Raddoppiando il materiale genetico, uno dei frammenti ha ricevuto un ulteriore 18° cromosoma. Così, a un certo stadio, si è formato un embrione, alcune delle cui cellule hanno un cariotipo normale ( ad esempio 46,XX), e parte è il cariotipo della sindrome di Edwards ( 47, XX, 18+). La percentuale di cellule patologiche non supera mai il 50%. Il loro numero dipende da quale fase della divisione della cella iniziale si è verificato il guasto. Più tardi ciò accade, minore sarà la proporzione di cellule difettose. La forma ha preso il nome dal fatto che tutte le cellule del corpo sono una specie di mosaico. Alcuni di loro sono sani e alcuni hanno una grave patologia genetica. Allo stesso tempo, non ci sono schemi nella distribuzione delle cellule nel corpo, cioè tutte le cellule difettose non possono essere localizzate in un solo posto in modo che possano essere rimosse. Stato generale il paziente è più facile che con la classica forma di trisomia 18.

La presenza di un cromosoma in più nel genoma umano presenta molti problemi. Il fatto è che le cellule umane sono programmate per leggere le informazioni genetiche e duplicare solo il numero di molecole di DNA fornite dalla natura. Le violazioni anche nella struttura di un gene possono portare a gravi malattie. In presenza di un'intera molecola di DNA, si sviluppano molteplici disturbi anche nella fase di sviluppo intrauterino prima della nascita di un bambino.

Secondo studi recenti, il cromosoma numero 18 contiene 557 geni che codificano per almeno 289 proteine ​​diverse. In termini percentuali, si tratta di circa il 2,5% del materiale genetico totale. I disturbi che provoca uno squilibrio così grande sono molto gravi. Una quantità errata di proteine ​​predetermina molte anomalie nello sviluppo di vari organi e tessuti. Nel caso della sindrome di Edwards, le ossa del cranio, alcune parti del sistema nervoso, i sistemi cardiovascolare e genito-urinario soffrono più spesso di altri. Apparentemente, ciò è dovuto al fatto che i geni situati su questo cromosoma sono correlati allo sviluppo di questi organi e sistemi.

Pertanto, la principale e unica causa della sindrome di Edwards è la presenza di un'ulteriore molecola di DNA. più frequentemente ( nella forma classica della malattia) è ereditato da uno dei genitori. Normalmente, ogni gamete ( sperma e uovo) contengono 22 cromosomi somatici spaiati, più un cromosoma sessuale. Una donna invia sempre a un bambino un set standard di 22+X e un uomo può inviare 22+X o 22+Y. Questo determina il sesso del bambino. Le cellule germinali dei genitori si formano come risultato della divisione delle cellule ordinarie in due serie. Normalmente la cellula madre si divide in due parti uguali, ma a volte non tutti i cromosomi si dividono a metà. Se la diciottesima coppia non si è dispersa lungo i poli della cella, allora una delle uova ( o uno degli spermatozoi) sarà difettoso in anticipo. Non avrà 23, ma 24 cromosomi. Se è questa cellula che partecipa alla fecondazione, il bambino riceverà un 18esimo cromosoma in più.

I seguenti fattori possono influenzare la divisione cellulare impropria:

• Età dei genitori. È stato dimostrato che la probabilità di anomalie cromosomiche aumenta in proporzione diretta con l'età della madre. Nella sindrome di Edwards, questa relazione è meno pronunciata che in altre patologie simili ( ad esempio la sindrome di Down). Ma per le donne sopra i 40 anni il rischio di avere un figlio con questa patologia è in media 6-7 volte superiore. Una dipendenza simile dall'età del padre si osserva in misura molto minore.
• Fumo e alcol. Le cattive abitudini come il fumo e l'abuso di alcol possono influire sistema riproduttivo umana, influenzando la divisione delle cellule germinali. Pertanto, l'uso regolare di queste sostanze ( così come altri farmaci) aumenta il rischio di errata allocazione del materiale genetico.
• Assunzione di medicinali. Alcuni farmaci se presi in modo errato nel primo trimestre, possono influenzare la divisione delle cellule germinali e provocare una forma a mosaico della sindrome di Edwards.
• Malattie della zona genitale. Infezioni trasferite con lesioni organi riproduttivi può influenzare la corretta divisione cellulare. Aumentano il rischio di malattie cromosomiche e genetiche in generale, sebbene tali studi non siano stati condotti specificamente per la sindrome di Edwards.
• radiazione di radiazione. L'esposizione degli organi genitali ai raggi X o ad altre radiazioni ionizzanti può causare mutazioni genetiche. Tale influenza esterna è particolarmente pericolosa nell'adolescenza, quando la divisione cellulare è più attiva. Le particelle che formano la radiazione penetrano facilmente nei tessuti ed espongono la molecola di DNA ad una sorta di “bombardamento”. Se ciò accade al momento della divisione cellulare, il rischio di mutazione cromosomica è particolarmente elevato.

In generale, non si può dire che le cause dello sviluppo della sindrome di Edwards siano finalmente note e ben studiate. I suddetti fattori aumentano solo il rischio di sviluppare questa mutazione. non escluso e predisposizione congenita alcune persone alla distribuzione errata del materiale genetico nelle cellule germinali. Ad esempio, si ritiene che in una coppia sposata che ha già partorito un bambino con la sindrome di Edwards, la probabilità di avere un secondo figlio con una patologia simile sia del 2-3% ( circa 200 volte superiore alla prevalenza media di questa malattia).

Che aspetto hanno i neonati con la sindrome di Edwards?

Come sapete, la sindrome di Edwards può essere diagnosticata prima della nascita, ma nella maggior parte dei casi questa malattia viene rilevata immediatamente dopo la nascita di un bambino. I neonati con questa patologia presentano una serie di anomalie dello sviluppo pronunciate, che a volte consentono di sospettare immediatamente la diagnosi corretta. La conferma viene effettuata successivamente con l'ausilio di una speciale analisi genetica.

I neonati con sindrome di Edwards presentano le seguenti caratteristiche anomalie dello sviluppo:

• cambiamento nella forma del cranio;
• cambiamento nella forma delle orecchie;
• anomalie nello sviluppo del cielo;
• sedia a dondolo;
• lunghezza anomala delle dita;
• cambiamento nella forma della mascella inferiore;
• fusione delle dita;
• anomalie nello sviluppo degli organi genitali;
• posizione flessoria delle mani;
• caratteristiche dermatoglifiche.

Cambiare la forma del cranio

Un sintomo tipico della sindrome di Edwards è la dolicocefalia. Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nella forma della testa di un neonato, che si verifica anche in alcune altre malattie genetiche. Nei dolicocefali ( bambini con questo sintomo) un cranio più lungo e più stretto. La presenza di questa anomalia è confermata con precisione da misurazioni speciali. Determina il rapporto tra la larghezza del cranio a livello delle ossa parietali e la lunghezza del cranio ( dalla sporgenza sopra il ponte del naso all'occipite). Se il rapporto risultante è inferiore al 75%, questo bambino appartiene ai dolicocefali. Di per sé, questo sintomo non è una grave violazione. Questo è solo un tipo di forma del cranio che si trova anche in persone completamente normali. I bambini con sindrome di Edwards nell'80-85% dei casi sono pronunciati dolicocefalici, in cui la sproporzione nella lunghezza e larghezza del cranio può essere vista anche senza misurazioni speciali.

Un'altra variante di un'anomalia nello sviluppo del cranio è la cosiddetta microcefalia, in cui la dimensione della testa nel suo insieme è troppo piccola rispetto al resto del corpo. Prima di tutto, questo non si applica al cranio facciale ( mascelle, zigomi, orbite), vale a dire il cranio, in cui si trova il cervello. La microcefalia è meno comune nella sindrome di Edwards rispetto alla dolicocefalia, ma si verifica anche con una frequenza maggiore rispetto alle persone sane.

Cambiare la forma dell'orecchio

Se la dolicocefalia può essere una variante della norma, allora la patologia dello sviluppo del padiglione auricolare nei bambini con sindrome di Edwards è molto più grave. In una certa misura, questo sintomo è osservato in oltre il 95% dei bambini con la forma completa di questa malattia. Con una forma a mosaico, la sua frequenza è leggermente inferiore. Il padiglione auricolare si trova solitamente più in basso rispetto alle persone normali ( a volte sotto il livello degli occhi). I caratteristici rigonfiamenti della cartilagine che forma il padiglione auricolare sono poco definiti o assenti. Anche il lobo dell'orecchio o il trago possono essere assenti ( una piccola area sporgente di cartilagine davanti al condotto uditivo). Il condotto uditivo stesso è solitamente ristretto e in circa il 20-25% è completamente assente.

Anomalie nello sviluppo del cielo

I processi palatali della mascella superiore si fondono insieme durante lo sviluppo dell'embrione, formando un palato duro. Nei bambini con sindrome di Edwards, questo processo rimane spesso incompleto. Nel luogo in cui si trova la sutura mediana nelle persone normali ( si può sentire al centro del palato duro con la lingua) hanno uno spazio longitudinale.

Esistono diverse varianti di questo difetto:

• non occlusione del palato molle ( dorso, parte profonda del palato che sovrasta la faringe);
• parziale non chiusura del palato duro ( il divario non si estende per tutta la mascella superiore);
• completa non chiusura del palato duro e molle;
• completa non chiusura del palato e delle labbra.

In alcuni casi, la divisione del cielo è bilaterale. Due angoli sporgenti del labbro superiore sono l'inizio di crepe patologiche. Il bambino non può chiudere completamente la bocca a causa di questo difetto. Nei casi più gravi è chiaramente visibile la comunicazione delle cavità orale e nasale ( anche a bocca chiusa). I denti anteriori potrebbero mancare o crescere lateralmente in futuro.

Questi difetti dello sviluppo sono noti anche come palatoschisi, palatoschisi e labbro leporino. Tutti loro possono verificarsi al di fuori della sindrome di Edwards, tuttavia, nei bambini con questa patologia, la loro frequenza è particolarmente elevata ( quasi il 20% dei neonati). Molto più frequentemente ( fino al 65% dei neonati) hanno una caratteristica diversa nota come cielo alto o gotico. Può essere attribuito alle varianti della norma, poiché si trova anche nelle persone sane.

La presenza di palatoschisi o labbro superiore non conferma ancora la sindrome di Edwards. Questa malformazione può verificarsi con una frequenza abbastanza elevata e indipendentemente senza disturbi concomitanti da altri organi e sistemi. Esistono numerosi interventi chirurgici standard per correggere questa anomalia.

Piede a dondolo

Questo è il nome di un cambiamento caratteristico nel piede, che si verifica principalmente nel quadro della sindrome di Edwards. La sua frequenza in questa malattia raggiunge il 75%. Il difetto consiste nella non corretta posizione dell'astragalo, del calcagno e dello scafoide. Appartiene alla categoria delle deformità piatto-valgo del piede nei bambini.

Esternamente, il piede di un neonato ha questo aspetto. Il tubercolo calcaneale, su cui poggia la parte posteriore del piede, sporge all'indietro. In questo caso, il caveau potrebbe essere completamente assente. Questo è facile da vedere guardando il piede con dentro. Normalmente appare una linea concava che va dal tallone alla base dell'alluce. Con un arresto a dondolo, questa linea è assente. Il piede è piatto o addirittura convesso. Questo gli conferisce una somiglianza con le gambe di una sedia a dondolo.

Lunghezza anomala delle dita

Nei bambini con sindrome di Edwards, si può osservare una proporzione anormale nella lunghezza delle dita dei piedi sullo sfondo dei cambiamenti nella struttura del piede. Parliamo in particolare del pollice, che normalmente è il più lungo. Nei neonati con questa sindrome, è di lunghezza inferiore al secondo dito. Questo difetto può essere visto solo quando si raddrizzano le dita e le si esamina attentamente. Con l'età, man mano che il bambino cresce, diventa più evidente. Poiché l'accorciamento dell'alluce si verifica principalmente con il piede oscillante, la prevalenza di questi sintomi nei neonati è pressoché la stessa.

Negli adulti, l'accorciamento dell'alluce non ha un tale valore diagnostico. Tale difetto può essere una caratteristica individuale in una persona sana o una conseguenza di altri fattori ( deformità articolare, malattia ossea, indossare scarpe che non si adattano correttamente). A questo proposito, questo segno dovrebbe essere considerato come un possibile sintomo solo nei neonati in presenza di altre anomalie dello sviluppo.

Modifica della forma della mascella inferiore

I cambiamenti nella forma della mascella inferiore nei neonati si verificano in quasi il 70% dei casi. Normalmente il mento nei bambini non sporge in avanti come negli adulti, ma nei pazienti con sindrome di Edwards è troppo retratto. Ciò è dovuto al sottosviluppo della mascella inferiore, che si chiama micrognazia ( microgenia). Questo sintomo si verifica in altre malattie congenite. Non è raro trovare adulti con caratteristiche facciali simili. In assenza di patologie concomitanti, questa è considerata una variante della norma, sebbene comporti alcune difficoltà.


I neonati con micrognazia di solito sviluppano rapidamente i seguenti problemi:

• incapacità di tenere la bocca chiusa per lungo tempo ( sbavando);
• difficoltà di alimentazione;
• sviluppo tardivo dei denti e loro posizione errata.

Lo spazio tra la mascella inferiore e quella superiore può essere superiore a 1 cm, il che è molto, date le dimensioni della testa del bambino.

Fusione delle dita

La fusione delle dita, o scientificamente sindattilia, si verifica in circa il 45% dei neonati. Molto spesso, questa anomalia colpisce le dita dei piedi, ma si riscontra anche sindattilia sulle mani. Nei casi lievi, la fusione è formata da una piega cutanea simile a una breve membrana. Nei casi più gravi si osserva la fusione con ponti di tessuto osseo.

La sindattilia si verifica non solo nella sindrome di Edwards, ma anche in molte altre malattie cromosomiche. Ci sono anche casi in cui questa malformazione era l'unica, e per il resto il paziente non differiva in alcun modo dai bambini normali. A questo proposito, la fusione delle dita è solo uno dei possibili segni della sindrome di Edwards, che aiuta a sospettare la diagnosi, ma non la conferma.

Anomalie nello sviluppo degli organi genitali

Immediatamente dopo il parto nei neonati con sindrome di Edwards, a volte si possono osservare anomalie nello sviluppo degli organi genitali esterni. Di norma, sono combinati con difetti nello sviluppo dell'intero apparato genito-urinario, ma ciò non può essere stabilito senza speciali misure diagnostiche. Più frequenti anomalie, visibili esternamente, sono il sottosviluppo del pene nei ragazzi e l'ipertrofia ( aumentare di dimensioni) clitoride nelle ragazze. Si verificano in circa il 15-20% dei casi. Un po' meno spesso si può osservare una posizione anormale dell'uretra ( ipospadia) o assenza di testicoli nello scroto nei ragazzi ( criptorchidismo).

Posizione flessoria delle mani

La posizione flessoria delle mani è una disposizione speciale delle dita, causata non tanto da disturbi strutturali nell'area della mano quanto dall'aumento del tono muscolare. I flessori delle dita e delle mani sono costantemente tesi, motivo per cui il pollice e il mignolo sembrano coprire il resto delle dita, che sono premute sul palmo. Questo sintomo è osservato in molte patologie congenite e non è caratteristico della sindrome di Edwards. Tuttavia, se viene trovato un pennello di forma simile, si deve presumere questa patologia. Con esso, la posizione flessoria delle dita si osserva in quasi il 90% dei neonati.

Caratteristiche dermatoglifiche

Con molte anomalie cromosomiche, i neonati presentano alterazioni dermatoglifiche caratteristiche ( modelli e pieghe anormali sulla pelle dei palmi). Con la sindrome di Edwards, alcuni segni possono essere trovati in quasi il 60% dei casi. Sono importanti principalmente per la diagnosi preliminare in caso di mosaico o forma parziale della malattia. Con la trisomia 18 completa, non si ricorre ai dermatoglifi, poiché ci sono abbastanza altre anomalie dello sviluppo più evidenti per sospettare la sindrome di Edwards.


Le principali caratteristiche dermatoglifiche della sindrome di Edwards sono:

• gli archi sulla punta delle dita si trovano più frequentemente che nelle persone sane;
• piega della pelle tra l'ultimo ( chiodo) e penultimo ( mezzo) le falangi delle dita sono assenti;
• Il 30% dei neonati ha un cosiddetto solco trasversale nel palmo ( linea scimmia, linea scimmia).

Studi speciali possono rivelare altre deviazioni dalla norma, tuttavia, subito dopo la nascita, senza il coinvolgimento di specialisti ristretti, questi cambiamenti sono sufficienti per i medici.

Oltre alle funzionalità sopra elencate, ci sono intera linea possibili anomalie dello sviluppo che possono aiutare nella diagnosi preliminare della sindrome di Edwards. Secondo alcuni dati, con un esame esterno dettagliato, è possibile rilevare fino a 50 segni esterni. La combinazione dei sintomi più comuni presentati sopra indica con un'alta probabilità che il bambino abbia questa grave patologia. Con una variante a mosaico della sindrome di Edwards, potrebbero non esserci più anomalie, ma la presenza anche di una sola di esse è un'indicazione per uno speciale test genetico.

Che aspetto hanno i bambini con la sindrome di Edwards?

I bambini con la sindrome di Edwards di solito sviluppano una varietà di comorbilità man mano che invecchiano. I loro sintomi iniziano a comparire entro poche settimane dalla nascita. Questi sintomi possono essere la prima manifestazione della sindrome, poiché con una variante a mosaico, in rari casi, la malattia può passare inosservata subito dopo la nascita. Quindi la diagnosi della malattia diventa più complicata.

La maggior parte delle manifestazioni esteriori della sindrome osservate alla nascita rimangono e diventano più evidenti. Stiamo parlando della forma del cranio, del piede dondolante, della deformità del padiglione auricolare, ecc. A poco a poco, altri iniziano ad aggiungersi a loro. manifestazioni esterne, che non poteva essere notato subito dopo la nascita. In questo caso si tratta di segni che possono comparire nei bambini nel primo anno di vita.

I bambini con la sindrome di Edwards hanno le seguenti caratteristiche esterne:

• ritardo nello sviluppo fisico;
• piede equino;
• tono muscolare anormale;
• reazioni emotive anomale.

Ritardo nello sviluppo fisico

Il ritardo nello sviluppo fisico è spiegato dal basso peso corporeo del bambino alla nascita ( solo 2000 - 2200 g a una normale età gestazionale). Svolge un ruolo significativo e difetto genetico che non consente a tutti i sistemi del corpo di svilupparsi normalmente e armoniosamente. I principali indicatori con cui vengono valutati la crescita e lo sviluppo del bambino sono notevolmente ridotti.

Puoi notare l'arretrato di un bambino dai seguenti indicatori antropometrici:

• altezza del bambino;
• peso del bambino;
• circonferenza del torace;
• Circonferenza della testa ( questo indicatore può essere normale o addirittura aumentato, ma non è affidabile a causa della deformità congenita del cranio).

Piede equino

Il piede torto è il risultato della deformazione delle ossa e delle articolazioni dei piedi, nonché della mancanza del normale controllo da parte del sistema nervoso. I bambini hanno difficoltà a camminare la maggior parte non sopravvive a questo stadio a causa di malformazioni congenite). Esternamente, la presenza del piede torto può essere giudicata dalla deformità dei piedi, dalla posizione anormale delle gambe a riposo.

Tono muscolare anormale

Il tono anomalo, che alla nascita provoca una posizione flessoria della mano, inizia a manifestarsi in altri gruppi muscolari man mano che cresce. Molto spesso, nei bambini con sindrome di Edwards, la forza muscolare è ridotta, sono pigri e privi di tono normale. A seconda della natura del danno al sistema nervoso centrale, alcuni gruppi possono avere un tono aumentato, che si manifesta con contrazioni spastiche di questi muscoli ( ad esempio flessori del braccio o estensori della gamba). Esternamente, questo si manifesta con la mancanza di una coordinazione minima dei movimenti. A volte le contrazioni spastiche portano ad attorcigliamenti anormali degli arti o addirittura a lussazioni.

Reazioni emotive anomale

L'assenza o la manifestazione anormale di qualsiasi emozione è il risultato di anomalie nello sviluppo di alcune parti del cervello ( il più delle volte cervelletto e corpo calloso). Questi cambiamenti portano a un grave ritardo mentale, che si osserva in tutti, senza eccezioni, i bambini con sindrome di Edwards. Esternamente, un basso livello di sviluppo si manifesta con una caratteristica espressione facciale "assente", mancanza di risposta emotiva agli stimoli esterni. Il bambino non è in grado di mantenere il contatto visivo non segue un dito che si muove davanti agli occhi, ecc.). La mancanza di risposta ai suoni acuti può essere il risultato di danni sia al sistema nervoso che all'apparecchio acustico. Tutti questi segni si riscontrano man mano che il bambino cresce nei primi mesi di vita.

Che aspetto hanno gli adulti con la sindrome di Edwards?

Nella stragrande maggioranza dei casi, i bambini nati con la sindrome di Edwards non sopravvivono fino all'età adulta. Nella forma completa di questa malattia, quando in ogni cellula del corpo è presente un cromosoma in più, il 90% dei bambini muore prima dell'età di 1 anno a causa di gravi anomalie nello sviluppo degli organi interni. Anche con la correzione chirurgica di possibili difetti e cure di qualità, il loro corpo è più suscettibile alle malattie infettive. Ciò è facilitato dai disturbi alimentari che si verificano nella maggior parte dei bambini. Tutto ciò spiega la più alta mortalità nella sindrome di Edwards.

Con una forma a mosaico più lieve, quando solo una frazione delle cellule del corpo contiene un insieme anormale di cromosomi, il tasso di sopravvivenza è leggermente maggiore. Tuttavia, anche in questi casi, solo pochi pazienti sopravvivono fino all'età adulta. Il loro aspetto è determinato da anomalie congenite che erano presenti alla nascita ( labbro leporino, padiglione auricolare deformato, ecc.). Il sintomo principale, presente in tutti i bambini senza eccezioni, è un grave ritardo mentale. Avendo vissuto fino all'età adulta, un bambino con la sindrome di Edwards è un oligofrenico profondo ( QI inferiore a 20, che corrisponde al grado più grave di ritardo mentale). In generale, nella letteratura medica sono descritti casi isolati in cui i bambini con la sindrome di Edwards sono sopravvissuti fino all'età adulta. Per questo motivo, sono stati accumulati troppo pochi dati oggettivi di cui parlare segni esterni questa malattia negli adulti.

Diagnosi di patologia genetica

Attualmente, ci sono tre fasi principali nella diagnosi della sindrome di Edwards, ognuna delle quali ne comprende diverse metodi possibili. Poiché questa malattia è incurabile, i genitori dovrebbero prestare attenzione alle possibilità di questi metodi e usarli. La maggior parte dei test viene effettuata in appositi centri per la diagnosi prenatale, dove sono presenti tutte le attrezzature necessarie per la ricerca delle malattie genetiche. Tuttavia, anche un consulto con un genetista o un neonatologo può essere utile.

La diagnosi della sindrome di Edwards è possibile nelle seguenti fasi:

• diagnosi prima del concepimento;
• diagnosi durante lo sviluppo fetale;
• diagnosi dopo la nascita.

Diagnosi prima del concepimento

La diagnosi prima del concepimento è opzione ideale, ma, sfortunatamente, allo stato attuale dello sviluppo della medicina, le sue possibilità sono molto limitate. I medici possono utilizzare diversi metodi per suggerire una maggiore possibilità di avere un bambino con un disturbo cromosomico, ma non di più. Il fatto è che con la sindrome di Edwards, in linea di principio, non è possibile rilevare violazioni nei genitori. Una cellula sessuale difettosa con 24 cromosomi è solo una delle molte migliaia. Pertanto, è impossibile dire con certezza fino al momento del concepimento se un bambino nascerà con questa malattia.

I principali metodi diagnostici prima del concepimento sono:

• Storia famigliare. Una storia familiare è un interrogatorio dettagliato di entrambi i genitori sui loro antenati. Il medico è interessato a tutti i casi di ereditarietà ( e soprattutto cromosomico) malattie in famiglia. Se almeno uno dei genitori ricorda un caso di trisomia ( Sindrome di Edwards, sindrome di Down, Patau), che aumenta notevolmente la probabilità di avere un figlio malato. Tuttavia, il rischio è ancora inferiore all'1%. Con casi ripetuti di queste malattie negli antenati, il rischio aumenta molte volte. In effetti, l'analisi si riduce a un consulto con un neonatologo o un genetista. In precedenza, i genitori possono provare a raccogliere informazioni più dettagliate sui loro antenati ( preferibilmente 3-4 ginocchia). Ciò migliorerà la precisione di questo metodo.
• Rilevazione dei fattori di rischio. Il principale fattore di rischio che oggettivamente aumenta il rischio di anomalie cromosomiche è l'età della madre. Come accennato in precedenza, nelle madri dopo i 40 anni, la probabilità di avere un figlio con la sindrome di Edwards aumenta molte volte. Secondo alcuni rapporti, dopo 45 anni ( età della madre) quasi ogni quinta gravidanza è accompagnata da una patologia cromosomica. La maggior parte di loro finisce con un aborto spontaneo. Altri fattori includono malattie infettive pregresse, malattie croniche, cattive abitudini. Tuttavia, il loro ruolo nella diagnosi è molto inferiore. Anche questo metodo non fornisce una risposta esatta alla domanda se un bambino con la sindrome di Edwards sarà concepito.
• Analisi genetica dei genitori. Se i metodi precedenti si limitavano a intervistare i genitori, l'analisi genetica è uno studio completo che richiede attrezzature speciali, reagenti e specialisti qualificati. Il sangue viene prelevato dai genitori, dai quali i leucociti vengono isolati in laboratorio. Dopo il trattamento con sostanze speciali in queste cellule, i cromosomi nella fase di divisione diventano chiaramente visibili. Pertanto, viene compilato il cariotipo dei genitori. Nella maggior parte dei casi è normale con disordini cromosomici che si possono trovare qui, la probabilità di procreazione è trascurabile). Inoltre, con l'aiuto di marcatori speciali ( frammenti di catene molecolari) è possibile rilevare sezioni di DNA con geni difettosi. Tuttavia, qui non si troveranno anomalie cromosomiche, ma mutazioni genetiche che non influiscono direttamente sulla probabilità della sindrome di Edwards. Pertanto, anche l'analisi genetica dei genitori prima del concepimento, nonostante la complessità e l'alto costo, non fornisce una risposta univoca sulla prognosi di questa patologia.

Diagnosi durante lo sviluppo fetale

Durante lo sviluppo fetale, ci sono diversi modi che possono confermare direttamente o indirettamente la presenza di una patologia cromosomica nell'embrione. L'accuratezza di questi metodi è molto più elevata, poiché i medici non hanno a che fare con i genitori, ma con il feto stesso. Sia l'embrione stesso che le sue cellule con il proprio DNA sono disponibili per lo studio. Questa fase è anche chiamata diagnosi prenatale ed è la più importante. In questo momento è possibile confermare la diagnosi, avvertire i genitori della presenza di patologia e, se necessario, interrompere la gravidanza. Se la donna decide di partorire e il neonato è vivo, allora i medici potranno prepararsi in anticipo per fornirgli l'assistenza necessaria.

I principali metodi di ricerca nell'ambito della diagnosi prenatale sono:

• Ecografia ( ecografia) . Questo metodo Non è invasivo, cioè non comporta danni ai tessuti materni o fetali. È completamente sicuro ed è raccomandato a tutte le donne in gravidanza come parte della diagnosi prenatale ( indipendentemente dalla loro età o dall'aumentato rischio di disturbi cromosomici). Il programma standard suggerisce che l'ecografia dovrebbe essere eseguita tre volte ( a 10 - 14, 20 - 24 e 32 - 34 settimane di gravidanza). Se il medico curante presume la possibilità di malformazioni congenite, può essere eseguita anche un'ecografia non pianificata. La sindrome di Edwards può essere indicata dal ritardo del feto in termini di dimensioni e peso, una grande quantità di liquido amniotico, anomalie dello sviluppo visibili ( microcefalia, deformità ossea). È molto probabile che questi disturbi indichino gravi malattie genetiche, ma la sindrome di Edwards non può essere confermata in modo definitivo.
• Amniocentesi. L'amniocentesi è un esame citologico ( cellulare) analisi del liquido amniotico. Il medico inserisce delicatamente un ago speciale sotto il controllo di una macchina ad ultrasuoni. La puntura viene eseguita in un punto in cui non sono presenti anelli del cordone ombelicale. Con l'aiuto di una siringa viene prelevata la quantità di liquido amniotico necessaria per lo studio. La procedura può essere eseguita in tutti i trimestri di gravidanza, ma il momento ottimale per la diagnosi dei disturbi cromosomici è il periodo successivo alla 15a settimana di gravidanza. Tasso di complicanze ( fino all'aborto spontaneo) è fino all'1%, quindi la procedura non dovrebbe essere eseguita in assenza di indicazioni. Dopo aver prelevato il liquido amniotico, il materiale ottenuto viene elaborato. Contengono cellule liquide dalla superficie della pelle del bambino, che contengono campioni del suo DNA. Sono loro che vengono testati per la presenza di malattie genetiche.
• Cordocentesi. La cordocentesi è il metodo più informativo di diagnosi prenatale. Dopo l'anestesia e sotto il controllo di un ecografo, il medico perfora un vaso che passa attraverso il cordone ombelicale con un ago speciale. Pertanto, si ottiene un campione di sangue ( fino a 5 ml) di un bambino in via di sviluppo. La tecnica di analisi è simile a quella per gli adulti. Questo materiale può essere esaminato con elevata precisione per varie anomalie genetiche. Ciò include il cariotipo fetale. In presenza di un 18esimo cromosoma aggiuntivo, possiamo parlare di sindrome di Edwards confermata. Questa analisi è raccomandata dopo la 18a settimana di gravidanza ( ottimale 22 - 25 settimane). La frequenza di possibili complicanze dopo la cordocentesi è dell'1,5 - 2%.
• Biopsia corionica. Il corion è una delle membrane germinali contenenti cellule con l'informazione genetica del feto. Questo studio comporta la puntura dell'utero in anestesia attraverso la parete addominale anteriore. Utilizzando speciali pinze per biopsia, viene prelevato un campione di tessuto per l'analisi. Quindi viene eseguito uno studio genetico standard del materiale ottenuto. Il cariotipo viene eseguito per diagnosticare la sindrome di Edwards. Il momento ottimale per una biopsia del corion è considerato 9-12 settimane di gravidanza. La frequenza delle complicanze è del 2-3%. Il vantaggio principale che lo distingue da altri metodi è la velocità di ottenimento del risultato ( entro 2-4 giorni).

Diagnosi dopo la nascita

La diagnosi della sindrome di Edwards dopo la nascita è la più semplice, veloce e accurata. Purtroppo a questo punto è già nato un bambino con una grave patologia genetica, trattamento efficace che attualmente non esiste. Se la malattia non è stata rilevata nella fase della diagnosi prenatale ( o non sono stati condotti studi pertinenti), il sospetto di sindrome di Edwards appare subito dopo la nascita. Il bambino è solitamente a termine o addirittura post-termine, ma il suo peso è ancora al di sotto della media. Inoltre, alcuni dei difetti congeniti sopra menzionati attirano l'attenzione. Se vengono notati, viene eseguita un'analisi genetica per confermare la diagnosi. Il bambino prende il sangue per l'analisi. Tuttavia, in questa fase, confermare la presenza della sindrome di Edwards non è il problema principale.

Il compito principale alla nascita di un bambino con questa patologia è l'individuazione di anomalie nello sviluppo degli organi interni, che di solito portano alla morte nei primi mesi di vita. È sulla loro ricerca che la maggior parte procedure diagnostiche subito dopo la nascita.

Per rilevare malformazioni nello sviluppo degli organi interni, vengono utilizzati seguenti metodi ricerca:

• ecografia cavità addominale;
• amniocentesi, cordocentesi, ecc.) comportano un certo rischio di complicanze e non vengono eseguite senza particolari indicazioni. Le principali indicazioni sono la presenza di casi di malattie cromosomiche in famiglia e l'età della madre oltre i 35 anni. Il programma di diagnostica e gestione della paziente in tutte le fasi della gravidanza può essere modificato dal medico curante, se necessario.

  Prognosi per bambini con sindrome di Edwards

  Dati i molteplici disturbi dello sviluppo inerenti alla sindrome di Edwards, la prognosi per i neonati con questa diagnosi è quasi sempre sfavorevole. Dati statistici ( da vari studi indipendenti) dicono che più della metà dei bambini ( 50 – 55% ) non vivono oltre i 3 mesi di età. Meno del dieci per cento dei bambini riesce a festeggiare il primo compleanno. Quei bambini che sopravvivono fino all'età avanzata hanno seri problemi di salute e necessitano di cure costanti. L'estensione della vita spesso richiede complessi operazioni chirurgiche sul cuore, sui reni o su altri organi interni. La correzione dei difetti congeniti e la costante assistenza qualificata sono, infatti, l'unico trattamento. Nei bambini con forma classica Sindrome di Edwards ( trisomia completa 18) non ci sono praticamente possibilità di un'infanzia normale o di una vita lunga.

  Con la trisomia parziale o la forma a mosaico della sindrome, la prognosi è leggermente migliore. In questo caso, l'aspettativa di vita media aumenta a diversi anni. Ciò è spiegato dal fatto che le anomalie dello sviluppo nelle forme più lievi non portano così rapidamente alla morte del bambino. Tuttavia, il problema principale, vale a dire un grave ritardo mentale, è inerente a tutti i pazienti senza eccezioni. Al raggiungimento dell'adolescenza, non vi è alcuna possibilità di continuare la prole ( la pubertà di solito non si verifica), né la possibilità di lavorare ( anche meccanico, che non richiede particolari abilità). Esistono centri speciali per la cura dei bambini con malattie congenite, dove i pazienti con sindrome di Edwards vengono assistiti e, se possibile, ne promuovono lo sviluppo intellettuale. Con uno sforzo sufficiente da parte di medici e genitori, un bambino che vive da più di un anno può imparare a sorridere, rispondere ai movimenti, mantenere autonomamente la posizione del corpo o mangiare ( in assenza di malformazioni dell'apparato digerente). Pertanto, si osservano ancora segni di sviluppo.

  L'elevata mortalità infantile dovuta a questa malattia è spiegata da un gran numero di malformazioni degli organi interni. Sono invisibili direttamente alla nascita, ma sono presenti in quasi tutti i pazienti. Nei primi mesi di vita, i bambini di solito muoiono per arresto cardiaco o respiratorio.

  Molto spesso, si osservano malformazioni nei seguenti organi e sistemi:

  • sistema muscoloscheletrico ( ossa e articolazioni, compreso il cranio);
  • il sistema cardiovascolare;
  • sistema nervoso centrale;
  • apparato digerente;
  • sistema urinario;
  • altre violazioni.

  Sistema muscoloscheletrico

  Le principali malformazioni nello sviluppo del sistema muscolo-scheletrico sono la posizione anormale delle dita e la curvatura dei piedi. Nell'articolazione dell'anca, le gambe sono unite in modo tale che le ginocchia quasi si tocchino e i piedi sembrino leggermente di lato. Non è raro che i bambini con la sindrome di Edwards abbiano uno sterno insolitamente corto. Questo deforma il torace nel suo insieme e crea problemi respiratori che peggiorano con la crescita, anche se i polmoni stessi non ne risentono.

  Le malformazioni del cranio sono per lo più estetiche. Tuttavia, vizi come palatoschisi, labbro leporino e palato alto creano serie difficoltà nell'alimentazione del bambino. Spesso, prima delle operazioni per correggere questi difetti, il bambino viene trasferito a nutrizione parenterale (sotto forma di contagocce con soluzioni nutritive). Un'altra opzione è utilizzare una gastrostomia, un tubo speciale attraverso il quale il cibo entra direttamente nello stomaco. La sua istituzione richiede un intervento chirurgico separato.

  In generale, le malformazioni del sistema muscolo-scheletrico non rappresentano una minaccia diretta per la vita del bambino. Tuttavia, influenzano indirettamente la sua crescita e il suo sviluppo. La frequenza di tali cambiamenti nei pazienti con sindrome di Edwards è di circa il 98%.

  Il sistema cardiovascolare

  Le malformazioni del sistema cardiovascolare sono la principale causa di morte nella prima infanzia. Il fatto è che tali violazioni si verificano in quasi il 90% dei casi. Molto spesso, interrompono seriamente il processo di trasporto del sangue attraverso il corpo, portando a una grave insufficienza cardiaca. La maggior parte delle patologie cardiache può essere corretta chirurgicamente, ma non tutti i bambini possono sottoporsi a un'operazione così complessa.

  Le anomalie più comuni del sistema cardiovascolare sono:

  • fenditura setto interatriale;
  • non chiusura del setto interventricolare;
  • fusione dei lembi valvolari ( o, al contrario, il loro sottosviluppo);
  • coartazione ( costrizione) aorta.
  Tutti questi difetti cardiaci portano a gravi violazioni circolazione. Il sangue arterioso non scorre nel giusto volume verso i tessuti, motivo per cui le cellule del corpo iniziano a morire.

  sistema nervoso centrale

  Il difetto più caratteristico dal lato del sistema nervoso centrale è il sottosviluppo del corpo calloso e del cervelletto. Questa è la ragione per la maggior parte varie violazioni, compreso il ritardo mentale, che si osserva nel 100% dei bambini. Inoltre, i disturbi a livello del cervello e del midollo spinale provocano un tono muscolare anormale e una predisposizione a convulsioni o contrazioni muscolari spastiche.

  Apparato digerente

  La frequenza delle malformazioni dell'apparato digerente nella sindrome di Edwards è fino al 55%. Molto spesso, queste anomalie dello sviluppo rappresentano una seria minaccia per la vita del bambino, poiché non gli consentono di assorbire normalmente nutrienti. Mangiare bypassando gli organi digestivi naturali indebolisce notevolmente il corpo e aggrava le condizioni del bambino.

  Maggior parte vizi frequenti sviluppo dal sistema digestivo sono:

  • Diverticolo di Meckel processo cieco in intestino tenue );
  • atresia esofagea crescita eccessiva del suo lume, a causa della quale il cibo non passa nello stomaco);
  • atresia biliare ( accumulo di bile nella vescica).
  Tutte queste patologie richiedono una correzione chirurgica. Nella maggior parte dei casi, l'operazione aiuta solo leggermente a prolungare la vita del bambino.

  sistema genito-urinario

  I vizi più gravi da parte sistema genito-urinario associato a disfunzione renale. In alcuni casi si osserva atresia degli ureteri. Il rene su un lato può essere duplicato o fuso con i tessuti adiacenti. Se c'è una violazione della filtrazione, i prodotti di scarto tossici iniziano ad accumularsi nel corpo nel tempo. Inoltre, potrebbe esserci un aumento della pressione sanguigna e disturbi nel lavoro del cuore. Gravi anomalie nello sviluppo dei reni rappresentano una minaccia diretta per la vita.

  Altre violazioni

  Altri possibili disturbi dello sviluppo sono le ernie ( ombelicale, inguinale). Possono anche essere rilevate ernie del disco della colonna vertebrale, che porteranno a problemi neurologici. Dal lato degli occhi, a volte si osserva microftalmia ( piccoli bulbi oculari).

  La combinazione di queste malformazioni determina un'elevata mortalità infantile. Nella maggior parte dei casi, se la sindrome di Edwards viene diagnosticata all'inizio della gravidanza, i medici raccomanderanno l'aborto per motivi medici. Tuttavia, la decisione finale viene presa dalla paziente stessa. Nonostante la gravità della malattia e la prognosi infausta, molte persone preferiscono sperare per il meglio. Ma, sfortunatamente, nel prossimo futuro, a quanto pare, non sono previsti grandi cambiamenti nei metodi di diagnosi e trattamento della sindrome di Edwards.