Conosciuta anche come SIRS, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica è una condizione patologica associata a maggiori pericoli gravi conseguenze per il corpo del paziente. La SIRS è possibile grazie agli interventi chirurgici, attualmente estremamente diffusi, in particolare se stiamo parlando sulle patologie maligne. Non esiste altro modo per curare il paziente se non l'intervento chirurgico, ma l'intervento può provocare la SIRS.

Caratteristiche della domanda

Poiché la sindrome da risposta infiammatoria sistemica in chirurgia si verifica più spesso in pazienti a cui è stato prescritto un trattamento in un contesto di debolezza generale, malattia, probabilità corso severoè causato da effetti collaterali di altri metodi terapeutici utilizzati in un caso particolare. Indipendentemente da dove si trovi esattamente la lesione causata dall’intervento chirurgico, un periodo di riabilitazione precoce è associato ad un aumento del rischio di lesioni secondarie.

Come è noto dall'anatomia patologica, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica è dovuta anche al fatto che qualsiasi operazione provoca infiammazione in forma acuta. La gravità di tale reazione è determinata dalla gravità dell'evento e da una serie di fenomeni ausiliari. Quanto più sfavorevole è il contesto dell'operazione, tanto più grave sarà il corso della VSSO.

Cosa e come?

La sindrome da risposta infiammatoria sistemica è una condizione patologica caratterizzata da tachipnea, febbre e disturbi del ritmo cardiaco. Gli esami mostrano leucocitosi. In molti modi, questa risposta del corpo è dovuta alla peculiarità dell'attività delle citochine. Le strutture cellulari proinfiammatorie, che spiegano la SIRS e la sepsi, formano la cosiddetta ondata secondaria di mediatori, grazie alla quale l'infiammazione sistemica non diminuisce. Ciò è associato al pericolo di ipercitochinemia, una condizione patologica in cui si causano danni ai tessuti e agli organi del proprio corpo.

Il problema di determinare e prevedere la probabilità del verificarsi della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, crittografata nell'ICD-10 con il codice R65, in assenza metodo adatto valutazione delle condizioni iniziali del paziente. Esistono diverse opzioni e gradazioni per determinare quanto sia grave la salute del paziente, ma nessuna di esse è collegata ai rischi della SIRS. Si tiene conto del fatto che nelle prime 24 ore dopo l'intervento la SIRS appare immancabilmente, ma l'intensità della condizione varia, ciò è determinato da un complesso di fattori. Se il fenomeno è grave e prolungato, aumenta la probabilità di complicanze, polmonite.

A proposito di termini e teoria

La sindrome da risposta infiammatoria sistemica, codificata come R65 nell'ICD-10, è stata discussa nel 1991 in una conferenza che ha riunito i maggiori esperti nel campo della terapia intensiva e della pneumologia. Si è deciso di riconoscere la SIRS come un aspetto chiave che riflette qualsiasi processo infiammatorio di natura infettiva. Una tale reazione sistemica è associata alla proliferazione attiva delle citochine e non è possibile tenere questo processo sotto controllo da parte dell'organismo. I mediatori dell'infiammazione vengono generati nel sito primario infezione infettiva, da dove si spostano nel tessuto circostante, finendo così in sistema circolatorio. I processi avvengono con il coinvolgimento di macrofagi e attivatori. Altri tessuti del corpo, distanti dal focus primario, diventano aree di generazione di sostanze simili.

Secondo la fisiopatologia della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, l'istamina viene spesso utilizzata. I fattori che attivano le piastrine e quelli associati ai processi necrotici del tumore hanno effetti simili. È possibile la partecipazione di strutture molecolari adesive della cellula, parti del complemento e ossidi di azoto. La SIRS può essere spiegata dall'attività dei prodotti tossici della trasformazione dell'ossigeno e della perossidazione dei grassi.

Patogenesi

La sindrome da risposta infiammatoria sistemica, registrata dal codice R65 nell'ICD-10, si osserva quando il sistema immunitario di una persona non riesce a prendere il controllo ed estinguere la diffusione sistemica attiva di fattori che avviano i processi infiammatori. C'è un aumento del contenuto di mediatori nel sistema circolatorio, che porta ad un fallimento della microcircolazione dei fluidi. L'endotelio dei capillari diventa più permeabile, i componenti tossici del letto penetrano attraverso le fessure di questo tessuto nei vasi cellulari circostanti. Nel corso del tempo, i focolai infiammati appaiono lontani dall'area primaria e si osserva un cedimento gradualmente progressivo di varie strutture interne. Il risultato di questo processo è la sindrome DIC, la paralisi del sistema immunitario e l’incapacità di funzionare in più forme di organi.

Come hanno dimostrato numerosi studi sulla comparsa della sindrome da risposta infiammatoria sistemica in ostetricia, chirurgia e oncologia, tale risposta appare sia quando un agente infettivo entra nel corpo sia come risposta a un determinato fattore di stress. La SIRS può essere innescata da un infortunio di una persona. In alcuni casi, la causa principale è una reazione allergica al farmaco, l'ischemia di alcune aree del corpo. In una certa misura, la SIRS è una risposta universale del corpo umano ai processi malsani che si verificano in esso.

Sottigliezze della domanda

Durante lo studio della sindrome da risposta infiammatoria sistemica in ostetricia, chirurgia e altri rami della medicina, gli scienziati hanno prestato particolare attenzione alle regole per definire tale condizione, nonché alle complessità dell'uso di varie terminologie. In particolare, ha senso parlare di sepsi se la causa dell'infiammazione in forma sistemica è un focus infettivo. Inoltre, la sepsi si verifica se il funzionamento di alcune parti del corpo è compromesso. La sepsi può essere diagnosticata solo con l'identificazione obbligatoria di entrambi i segni: SIRS, infezione del corpo.

Se si osservano manifestazioni che consentono di sospettare una disfunzione degli organi e dei sistemi interni, cioè la reazione si è diffusa più ampia dell'obiettivo primario, viene identificata una versione grave della sepsi. Quando si sceglie il trattamento, è importante ricordare la possibilità della batteriemia da transistor, che non porta alla generalizzazione del processo infettivo. Se questa è diventata causa di SIRS o disfunzione d'organo, è necessario scegliere un percorso terapeutico indicato per la sepsi.

Categorie e gravità

Sulla base dei criteri diagnostici per la sindrome da risposta infiammatoria sistemica, è consuetudine distinguere quattro forme della condizione. Segnali chiave che ci permettono di parlare di SIRS:

• febbre superiore a 38 gradi o temperatura inferiore a 36 gradi;
• il cuore si contrae ad una frequenza superiore a 90 battiti al minuto;
• la frequenza respiratoria supera i 20 atti al minuto;
• con la ventilazione meccanica la PCO2 è inferiore a 32 unità;
• i leucociti durante l'analisi sono definiti come 12*10^9 unità;
• leucopenia 4*10^9 unità;
• i nuovi leucociti costituiscono più del 10% del totale.

Per diagnosticare la SIRS, il paziente deve presentare due o più di questi sintomi.

Informazioni sulle opzioni

Se un paziente presenta due o più segni delle suddette manifestazioni della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e gli studi mostrano un focolaio di infezione, l'analisi dei campioni di sangue dà un'idea dell'agente patogeno che ha causato la condizione, viene diagnosticata la sepsi .

In caso di fallimento che si sviluppa secondo uno scenario multiorgano, con disturbi acuti dello stato mentale del paziente, acidosi lattica, oliguria o pressione sanguigna patologicamente molto ridotta nelle arterie, viene diagnosticata una forma grave di sepsi. La condizione può essere mantenuta attraverso approcci terapeutici intensivi.

Lo shock settico viene rilevato se la sepsi si sviluppa in forma grave, la bassa pressione sanguigna è persistente, i fallimenti di perfusione sono stabili e non possono essere controllati con i metodi classici. Nella SIRS si considera ipotensione una condizione in cui la pressione è inferiore a 90 unità o inferiore a 40 unità rispetto alla condizione iniziale del paziente, quando non esistono altri fattori che possano provocare una diminuzione del parametro. Si tiene conto del fatto che l'assunzione di alcuni farmaci può essere accompagnata da manifestazioni indicanti una disfunzione d'organo, un problema di perfusione, mentre la pressione viene mantenuta adeguata.

Potrebbe andare peggio?

La versione più grave della sindrome da risposta infiammatoria sistemica si osserva se il paziente ha una funzionalità compromessa di una coppia o più organi necessari per mantenere la vitalità. Questa condizione è chiamata sindrome da insufficienza multiorgano. Ciò è possibile se la SIRS è molto grave, mentre i farmaci e i metodi strumentali non consentono di controllare e stabilizzare l'omeostasi, ad eccezione di metodi e tecniche di trattamento intensivo.

Concetto di sviluppo

Attualmente in medicina è noto un concetto a due fasi che descrive lo sviluppo della SIRS. La base del processo patologico è una cascata di citochine. Allo stesso tempo vengono attivate le citochine che avviano i processi infiammatori e con esse i mediatori che inibiscono l'attività del processo infiammatorio. In molti modi, il modo in cui procederà e si svilupperà la sindrome da risposta infiammatoria sistemica è determinato proprio dall’equilibrio di queste due componenti del processo.

SIRS procede per fasi. Il primo nella scienza si chiama induzione. Questo è un periodo durante il quale il focus dell'infiammazione è locale, a causa di una normale reazione organica all'influenza di qualche fattore aggressivo. La seconda fase è una cascata, durante la quale si generano troppi mediatori dell'infiammazione nel corpo e possono penetrare nel sistema circolatorio. Nella terza fase avviene l’aggressione secondaria, diretta contro le proprie cellule. Ciò spiega il decorso tipico della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, manifestazioni precoci di insufficiente funzionalità d'organo.

Il quarto stadio è la paralisi immunologica. In questa fase di sviluppo si osserva uno stato di immunità profondamente depresso e il funzionamento degli organi è notevolmente compromesso. La quinta e ultima fase è terminale.

Qualcosa può aiutare?

Se è necessario alleviare il decorso della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, la raccomandazione clinica è di monitorare le condizioni del paziente rilevando regolarmente i parametri vitali organi importanti e utilizzare anche farmaci. Se necessario, il paziente viene collegato ad apparecchiature speciali. Recentemente, i farmaci creati appositamente per alleviare la SIRS nelle sue varie manifestazioni sembrano particolarmente promettenti.

I farmaci efficaci per la SIRS sono basati sul nucleotide difosfopiridinico e includono anche l'inosina. Alcune versioni contengono digossina e lisinopril. I farmaci combinati, scelti a discrezione del medico curante, sopprimono la SIRS, indipendentemente da ciò che ha causato il processo patologico. I produttori assicurano che un effetto pronunciato può essere ottenuto nel più breve tempo possibile.

È necessario un intervento chirurgico?

Per la SIRS può essere prescritto un ulteriore intervento chirurgico. La sua necessità è determinata dalla gravità della condizione, dal suo decorso e dalle previsioni di sviluppo. Di norma è possibile effettuare un intervento di conservazione dell'organo, durante il quale viene drenata l'area suppurata.

Maggiori dettagli sui farmaci

Rivelando caratteristiche medicinali il nucleotide difosfopiridinico combinato con l'inosina ha offerto ai medici nuove opzioni. Tale farmaco, come ha dimostrato la pratica, è applicabile nel lavoro di cardiologi e nefrologi, chirurghi e pneumologi. I farmaci con questa composizione sono utilizzati da anestesisti, ginecologi ed endocrinologi. Attualmente vengono utilizzati i farmaci operazioni chirurgiche sul cuore e sui vasi sanguigni, se necessario, fornire assistenza al paziente nell'unità di terapia intensiva.

Un campo di applicazione così ampio è associato ai sintomi generali della sepsi, alle conseguenze di ustioni, alle manifestazioni del diabete che si verificano in un vantaggio scompensato, allo shock dovuto a traumi, DFS, processi necrotici nel pancreas e molte altre gravi manifestazioni patologiche. Il complesso dei sintomi caratteristico della SIRS, ed efficacemente alleviato dal nucleotide difosfopiridinico in combinazione con l'inosina, comprende debolezza, dolore e disturbi del sonno. Il farmaco allevia le condizioni del paziente che ha dolore e vertigini, compaiono sintomi di encefalopatia, la pelle diventa pallida o gialla, il ritmo e la frequenza delle contrazioni cardiache sono disturbati e si verificano interruzioni del flusso sanguigno.

Rilevanza della questione

Come mostrato ricerca statistica, La SIRS è attualmente una delle varianti più comuni dello sviluppo di grave ipossia, forte attività distruttiva delle cellule dei singoli tessuti. Inoltre, è molto probabile che tale sindrome si sviluppi sullo sfondo dell'intossicazione cronica. La patogenesi e l'eziologia delle condizioni che portano alla SIRS sono molto diverse.

Con qualsiasi shock, la SIRS viene sempre osservata. La reazione diventa un aspetto della sepsi, una condizione patologica causata da lesioni o ustioni. Non può essere evitato se una persona ha subito un trauma cranico o un intervento chirurgico. Come hanno dimostrato le osservazioni, la SIRS viene diagnosticata in pazienti con malattie dei bronchi, dei polmoni, dell'uremia, dell'oncologia e delle condizioni patologiche chirurgiche. È impossibile escludere la SIRS se si sviluppa un processo infiammatorio o necrotico nel pancreas o nella cavità addominale.

Come hanno dimostrato studi specifici, la SIRS si osserva anche in una serie di malattie a sviluppo più favorevole. Di norma, con loro questa condizione non minaccia la vita del paziente, ma ne riduce la qualità. Parliamo di infarto, ischemia, ipertensione, gestosi, ustioni, artrosi.

- coinvolgimento generalizzato dei meccanismi di base, che nell'infiammazione classica sono localizzati nel sito dell'infiammazione;

- il ruolo principale della reazione microvascolare in tutti gli organi e tessuti vitali;

- mancanza di fattibilità biologica per l'organismo nel suo insieme;

- l'infiammazione sistemica ha meccanismi di autosviluppo ed è la principale forza motrice patogenesi delle complicanze critiche, vale a dire: stati di shock di varia genesi e la sindrome da insufficienza multiorgano sono le principali cause di morte.

XVIII. PATOFISIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

In ogni scienza esiste un piccolo numero di compiti e problemi che potrebbero potenzialmente essere risolti, ma questa soluzione non viene trovata o, a causa di una combinazione fatale di circostanze, viene persa. Per molti secoli questi problemi hanno attirato l'interesse degli scienziati. Quando si cerca di risolverli, si fanno scoperte eccezionali, nascono nuove scienze, vecchie idee vengono riviste, nuove teorie appaiono e muoiono. Esempi di tali compiti e problemi includono: in matematica – il famoso teorema di Fermat, in fisica – il problema della ricerca della struttura elementare della materia, in medicina – il problema della crescita dei tumori. Questa sezione è dedicata a questo problema.

È più corretto parlare non del problema della crescita del tumore, ma dei problemi della crescita del tumore, poiché qui ci troviamo di fronte a diversi problemi.

In primo luogo, il tumore è un problema biologico, poiché è l'unica malattia a noi nota così diffusa in natura e si manifesta quasi nella stessa forma in tutte le specie di animali, uccelli e insetti, indipendentemente dal loro livello di organizzazione e habitat . Tumori (osteomi) sono già stati scoperti nei fossili di dinosauri vissuti 50 milioni di anni fa. Le neoplasie si trovano anche nelle piante - sotto forma di galle della corona negli alberi, "cancro" delle patate, ecc. Ma c'è un altro lato: un tumore è costituito da cellule del corpo stesso, quindi, comprendendo le leggi della comparsa e dello sviluppo di un tumore, possiamo comprendere molte leggi biologiche della crescita, divisione, riproduzione e differenziazione delle cellule. Infine, c’è una terza faccia: il tumore

rappresenta la proliferazione autonoma delle cellule; pertanto, quando si studia la comparsa dei tumori, è impossibile ignorare le leggi dell'integrazione biologica delle cellule.

In secondo luogo, un tumore è un problema sociale, se non altro perché è una malattia dell'età matura e anziana: i tumori maligni si verificano più spesso all'età di 45-55 anni. In altre parole, i lavoratori altamente qualificati che si trovano ancora nel periodo di attività creativa attiva muoiono di neoplasie maligne.

In terzo luogo, il tumore è un problema economico, poiché la morte dei malati di cancro è solitamente preceduta da una malattia lunga e dolorosa, quindi sono necessarie istituzioni mediche specializzate per un gran numero di pazienti, la formazione di personale medico specializzato, la creazione di di attrezzature complesse e costose, il mantenimento di istituti di ricerca, il mantenimento di pazienti intrattabili.

In quarto luogo, un tumore rappresenta un problema psicologico: l'aspetto di un malato di cancro cambia significativamente il clima psicologico nella famiglia e nell'équipe in cui lavora.

Un tumore, infine, è anche un problema politico, poiché nella vittoria sulle malattie oncologiche, così come nel preservare la pace, nell'esplorazione dello spazio, nella risoluzione del problema della protezione ambientale e del problema delle materie prime, tutte le persone sulla terra sono interessate, a prescindere della loro razza, colore della pelle, sistema sociale e politico nei loro paesi. Non sorprende che quasi tutti i paesi, stabilendo contatti politici e scientifici tra loro, creino sempre programmi bilaterali e multilaterali per combattere il cancro.

Per designare qualsiasi tumore si utilizza uno dei seguenti termini greci o latini: tumore, blastoma, neoplasma, oncologici. Quando è necessario sottolineare che si tratta di crescita tumorale maligna, a uno dei termini elencati viene aggiunta la parola malignus; per crescita benigna viene aggiunta la parola benignus.

Nel 1853 fu pubblicato il primo lavoro di Virchow (R. Vir chow), in cui delineava le sue opinioni sull'eziologia e la patogenesi dei tumori. Da quel momento in poi, la direzione cellulare in oncologia prese una posizione dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una cellula tumorale, come qualsiasi cellula del corpo, è formata solo da cellule. Con la sua dichiarazione R. Virchow mette fine a tutte le teorie sull'insorgenza di tumori da fluidi, linfa, sangue, blastomi, di tutte le varietà

legami delle teorie umorali. Ora l'attenzione è rivolta alla cellula tumorale e il compito principale è studiare le ragioni che causano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale e i percorsi lungo i quali avviene questa trasformazione.

Il secondo evento importante in oncologia fu la pubblicazione della dissertazione di M.A. nel 1877. Novinsky per un master in scienze veterinarie con la descrizione delle sue esperienze nell'innesto di tre microsarcomi da cani su altri cani. L'autore ha utilizzato animali giovani per questi esperimenti e ha inoculato loro piccoli pezzi non di animali in decomposizione (come si faceva solitamente prima), ma di parti vive di tumori canini. Questo lavoro ha segnato, da un lato, l'emergere dell'oncologia sperimentale e, dall'altro, l'emergere di un metodo di trapianto di tumori, ad es. innesto di tumori spontanei e indotti. Il miglioramento di questo metodo ha permesso di determinare le condizioni principali per il successo dell'innesto.

1. Per la vaccinazione è necessario prendere cellule viventi.

2. Il numero di celle può variare. Ci sono segnalazioni di innesti riusciti anche di una sola cellula, ma comunque, più cellule introduciamo, più più probabilmente innesto tumorale riuscito.

3. Le vaccinazioni ripetute hanno successo più rapidamente e i tumori raggiungono dimensioni maggiori, ad es. Se fai crescere un tumore su un animale, prendi delle cellule da esso e le inoculi in un altro animale della stessa specie, allora sopravvivranno meglio che nel primo animale (primo proprietario).

4. È meglio eseguire il trapianto autologo, ad es. trapianto di un tumore nello stesso ospite, ma in una nuova posizione. Anche il trapianto singenico è efficace, ad es. innesto di un tumore su animali della stessa linea inbred a cui appartiene l'animale originale. È meno probabile che i tumori si attecchiscano in animali della stessa specie, ma di un ceppo diverso (trapianto allogenico), e le cellule tumorali si attecchiscono molto male quando trapiantate in un animale di una specie diversa (trapianto xenogenico).

Insieme al trapianto di tumore, anche il metodo di espianto è di grande importanza per comprendere le caratteristiche della crescita maligna, vale a dire. coltivare cellule tumorali fuori dal corpo. Già nel 1907, R. G. Harrison dimostrò la possibilità di coltivare cellule su terreni nutritivi artificiali e presto, nel 1910, A. Carrel e M. Burrows pubblicarono dati sulla possibilità di coltivare tessuti maligni in vitro. Questo metodo ha permesso di studiare le cellule tumorali di vari animali

E anche una persona. Tra questi ultimi rientra il ceppo Hela (da epi

cancro dermoide della cervice), Hep-1 (ottenuto anche dalla cervice), Hep-2 (cancro della laringe), ecc.

Entrambi i metodi non sono esenti da inconvenienti, tra i quali i più significativi sono i seguenti:

con ripetute vaccinazioni e semine in coltura, le proprietà delle cellule cambiano;

la relazione e l'interazione delle cellule tumorali con gli elementi stromali e vascolari, che fanno anche parte del tumore che cresce nel corpo, viene interrotta;

l'influenza regolatoria del corpo sul tumore viene rimossa (durante la coltura del tessuto tumorale in vitro).

Utilizzando i metodi descritti, possiamo ancora studiare le proprietà delle cellule tumorali, le caratteristiche del metabolismo in esse e l'influenza di varie sostanze chimiche e farmaci su di esse.

La comparsa di tumori è associata all'effetto di vari fattori sul corpo.

1. Radiazioni ionizzanti. Nel 1902 A. Frieben descrisse ad Amburgo un cancro alla pelle sul dorso della mano di un dipendente di una fabbrica che produceva tubi a raggi X. Questo lavoratore ha trascorso quattro anni a controllare la qualità dei tubi radiografando la propria mano.

2. Virus. Negli esperimenti di Ellerman e Bang (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 e P. Rous nel 1911, fu stabilita l'eziologia virale della leucemia e del sarcoma. Tuttavia, a quel tempo, la leucemia non era classificata come malattia neoplastica. E sebbene questi scienziati abbiano creato una nuova, molto promettente direzione nello studio del cancro, il loro lavoro per molto tempo furono ignorati e poco apprezzati. Solo nel 1966, 50 anni dopo la scoperta, P. Rous ricevette il Premio Nobel.

Insieme a numerosi virus che provocano tumori negli animali, sono stati isolati virus che fungono da fattore eziologico per l'induzione di tumori nell'uomo. Tra i retrovirus contenenti RNA, questi includono il virus HTLV-I (inglese: virus linfotropico delle cellule T umane di tipo I), evolutivo uno dei tipi di leucemia umana a cellule T. In molte delle sue proprietà è simile al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che causa lo sviluppo della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). I virus contenenti DNA, la cui partecipazione allo sviluppo di tumori umani è stata dimostrata, comprendono il virus del papilloma umano (cancro cervicale), i virus dell'epatite B e C (cancro del fegato), il virus Epstein-Barr (oltre alla mononucleosi infettiva, è un fattore eziologico per linfoma di Burkitt e carcinoma nasofaringeo).

3. Prodotti chimici. Nel 1915 fu pubblicato il lavoro di Yama Giwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa) “ Studio sperimentale proliferazione epiteliale atipica", che descriveva lo sviluppo di un tumore maligno nei conigli sotto l'influenza di spalmatura a lungo termine della pelle della superficie interna dell'orecchio con catrame di carbone. Successivamente, un effetto simile è stato ottenuto imbrattando la schiena dei topi con questa resina. Naturalmente, questa osservazione fu una rivoluzione nell'oncologia sperimentale, poiché il tumore fu indotto nel corpo di un animale da esperimento. Ecco come è apparso il metodo di induzione del tumore. Ma allo stesso tempo è sorta la domanda: qual è il principio attivo, quale delle tante sostanze che compongono la resina è cancerogena?

Gli anni successivi di sviluppo dell'oncologia sperimentale e clinica sono caratterizzati dall'accumulo di dati fattuali, che dall'inizio degli anni '60. XX secolo cominciò ad essere generalizzato in teorie più o meno coerenti. Tuttavia, ancora oggi possiamo dire che sappiamo molto sulla crescita dei tumori, ma non ne comprendiamo ancora tutto e siamo ancora lontani da una soluzione definitiva ai problemi oncologici. Ma cosa sappiamo oggi?

Tumore, neoplasia– proliferazione patologica di cellule incontrollate dall’organismo con relativa autonomia di metabolismo e significative differenze di struttura e proprietà.

Un tumore è un clone di cellule che si sono formate da una cellula madre e hanno proprietà uguali o simili. L'accademico R.E. Kavetsky ha proposto di distinguere tre fasi nello sviluppo del tumore: iniziazione, stimolazione e progressione.

Fase di iniziazione

La trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è caratterizzata dal fatto che acquisisce nuove proprietà. Queste “nuove” proprietà della cellula tumorale dovrebbero essere correlate con i cambiamenti nell’apparato genetico della cellula, che sono fattori scatenanti della cancerogenesi.

Cancerogenesi fisica. I cambiamenti nella struttura del DNA che portano allo sviluppo di un tumore possono essere causati da vari fattori fisici - e qui le radiazioni ionizzanti dovrebbero essere messe al primo posto. Sotto l'influenza di sostanze radioattive si verificano mutazioni genetiche, alcune delle quali possono portare allo sviluppo di un tumore. Per quanto riguarda altri fattori fisici, come irritazioni meccaniche, effetti termici (ustioni croniche), sostanze polimeriche (lamina metallica, lamina sintetica), allora

stimolano (o attivano) la crescita di una già indotta, cioè tumore già esistente.

Cancerogenesi chimica. I cambiamenti nella struttura del DNA possono anche essere causati da varie sostanze chimiche, che sono servite come base per la creazione di teorie sulla cancerogenesi chimica. Il possibile ruolo delle sostanze chimiche nell’induzione dei tumori fu sottolineato per la prima volta nel 1775. Dottore inglese Percival Pott, che descrisse il cancro scrotale negli spazzacamini e associò la comparsa di questo tumore all'esposizione alla fuliggine dei camini delle case inglesi. Ma solo nel 1915 questa ipotesi ricevette conferma sperimentale nei lavori dei ricercatori giapponesi Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa), che causarono un tumore maligno nei conigli con catrame di carbone.

Su richiesta del ricercatore inglese J.W. Cook, nel 1930, 2 tonnellate di resina furono sottoposte a distillazione frazionata in un impianto a gas. Dopo ripetute distillazioni, cristallizzazioni e preparazione di derivati ​​caratteristici, è stato possibile isolare 50 g di un composto sconosciuto. Si trattava del 3,4-benzpirene che, come stabilito dai test biologici, si è rivelato un agente cancerogeno molto adatto alla ricerca. Ma il 3,4-benzpirene non è uno dei primi agenti cancerogeni puri. Ancor prima (1929), Cook aveva già sintetizzato l'1,2,5,6-dibenzatracene, che si rivelò anch'esso un agente cancerogeno attivo. Entrambi i composti, 3,4-benzopirene e 1,2,5,6 dibenzatracene, appartengono alla classe degli idrocarburi policiclici. I rappresentanti di questa classe contengono come elemento costitutivo principale gli anelli benzenici, che possono essere combinati in numerosi sistemi di anelli in varie combinazioni. Successivamente furono identificati altri gruppi di sostanze cancerogene, come le ammine e le ammidi aromatiche, coloranti chimici ampiamente utilizzati nell'industria di molti paesi; i composti nitroso sono composti ciclici alifatici che hanno necessariamente un gruppo amminico nella loro struttura (dimetilnitrosammina, dietilnitrosammina, nitrosometilurea, ecc.); aflatossine e altri prodotti dell'attività vitale di piante e funghi (cicasina, safrolo, alcaloidi dell'erba tossica, ecc.); idrocarburi aromatici eterociclici (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 e 3,4,5,6-dibenzacarbazolo, ecc.). Di conseguenza, le sostanze cancerogene differiscono l'una dall'altra nella struttura chimica, ma presentano tutte una serie di proprietà comuni.

1. Dal momento dell'azione di una sostanza cancerogena fino alla comparsa di un tumore, passa un certo periodo di latenza.

2. L'azione di un cancerogeno chimico è caratterizzata da un effetto di somma.

3. L'effetto degli agenti cancerogeni sulla cellula è irreversibile.

4. Non esistono dosi sottosoglia per le sostanze cancerogene, vale a dire qualsiasi, anche una dose molto piccola di agente cancerogeno provoca un tumore. Tuttavia, con dosi molto piccole di un agente cancerogeno, il periodo di latenza può superare l’aspettativa di vita di una persona o di un animale e l’organismo muore per una causa diversa dal tumore. Ciò può anche spiegare l'elevata frequenza di malattie tumorali nelle persone anziane (una persona è esposta a basse concentrazioni di agenti cancerogeni, quindi il periodo di latenza è lungo e il tumore si sviluppa solo in età avanzata).

5. La cancerogenesi è un processo accelerato, cioè, una volta iniziato sotto l'influenza di una sostanza cancerogena, non si fermerà e la cessazione dell'effetto della sostanza cancerogena sull'organismo non arresta lo sviluppo del tumore.

6. In sostanza, tutti gli agenti cancerogeni sono tossici, vale a dire capace di uccidere una cellula. Ciò significa che a dosi giornaliere particolarmente elevate di agenti cancerogeni, le cellule muoiono. In altre parole, la sostanza cancerogena interferisce con se stessa: a dosi giornaliere elevate, per produrre un tumore è necessaria una quantità maggiore di sostanza rispetto a quelle basse.

7. L'effetto tossico di una sostanza cancerogena è diretto principalmente contro le cellule normali, per cui le cellule tumorali "resistenti" ricevono vantaggi di selezione se esposte a una sostanza cancerogena.

8. Le sostanze cancerogene possono sostituirsi a vicenda (fenomeno della sincarcinogenesi).

Esistono due possibili opzioni per la comparsa di sostanze cancerogene nell'organismo: l'ingresso dall'esterno (agenti cancerogeni esogeni) e la formazione nell'organismo stesso (agenti cancerogeni endogeni).

Cancerogeni esogeni. Solo alcuni degli agenti cancerogeni esogeni conosciuti senza modificarli struttura chimica in grado di provocare la formazione di tumori, ad es. sono inizialmente cancerogeni. Tra gli idrocarburi policiclici, il benzene stesso, il naftalene, l'antracene e il fenantracene non sono cancerogeni. Forse i più cancerogeni sono il 3,4-benzpirene e l'1,2,5,6-dibenzantracene, mentre il 3,4-benzpirene svolge un ruolo speciale nell'ambiente umano. I residui della combustione dell'olio, i gas di scarico, la polvere delle strade, il terreno fresco dei campi, il fumo di sigaretta e in alcuni casi persino i prodotti affumicati contengono quantità significative di questo idrocarburo cancerogeno. Le ammine aromatiche di per sé non sono affatto cancerogene, come è stato dimostrato da esperimenti diretti (Georgiana

Bonser). Di conseguenza, la maggior parte delle sostanze cancerogene deve formarsi nel corpo degli animali e dell'uomo da sostanze provenienti dall'esterno. Esistono diversi meccanismi per la formazione di sostanze cancerogene nel corpo.

In primo luogo, le sostanze inattive dal punto di vista cancerogeno possono essere attivate nell'organismo durante le trasformazioni chimiche. Allo stesso tempo, alcune cellule sono in grado di attivare sostanze cancerogene, mentre altre no. Dovrebbero essere considerati un'eccezione gli agenti cancerogeni che possono aggirare l'attivazione e che non devono passare attraverso processi metabolici nella cellula per mostrare le loro proprietà distruttive. A volte le reazioni di attivazione vengono definite processi di intossicazione, poiché nel corpo avviene la formazione di vere e proprie tossine.

In secondo luogo, anche l’interruzione delle reazioni di disintossicazione, durante le quali vengono neutralizzate le tossine, comprese le sostanze cancerogene, contribuirà alla cancerogenesi. Ma anche se non compromesse, queste reazioni possono contribuire alla cancerogenesi. Ad esempio, gli agenti cancerogeni (in particolare le ammine aromatiche) vengono convertiti in esteri dell'acido glucuronico (glicosidi) e quindi escreti dai reni attraverso l'uretere nella vescica. E l'urina contiene glucuronidasi che, distruggendo l'acido glucuronico, aiuta a rilasciare agenti cancerogeni. Apparentemente, questo meccanismo gioca un ruolo importante nella comparsa del cancro della vescica sotto l'influenza delle ammine aromatiche. La glucuronidasi è stata trovata nelle urine degli esseri umani e dei cani, ma non è stata trovata nei topi e nei ratti e, di conseguenza, gli esseri umani e i cani sono suscettibili al cancro alla vescica, mentre i topi e i ratti

Cancerogeni endogeni. Nel corpo umano e animale ci sono molte diverse "materie prime" per la formazione di sostanze che possono avere attività cancerogena: si tratta di acidi biliari, vitamina D, colesterolo e una serie di ormoni steroidei, in particolare ormoni sessuali. Tutti questi sono componenti ordinari dell'organismo animale in cui sono sintetizzati, subiscono cambiamenti chimici significativi e vengono utilizzati dai tessuti, il che è accompagnato da un cambiamento nella loro struttura chimica e dalla rimozione dei resti del loro metabolismo dal corpo. Allo stesso tempo, a seguito di uno o un altro disordine metabolico, invece di un prodotto normale, fisiologico, ad esempio una struttura steroidea, appare un prodotto molto simile, ma comunque diverso, con un effetto diverso sui tessuti: ecco come si sviluppa l'endogeno si formano sostanze cancerogene. Come sapete, le persone più spesso si ammalano di cancro all'età di 40-60 anni. Questa età ha

le caratteristiche biologiche sono l'età della menopausa nel senso ampio di questo concetto. Durante questo periodo non si verifica tanto la cessazione della funzione delle gonadi, quanto piuttosto la loro disfunzione, che porta allo sviluppo di tumori ormono-dipendenti. Attenzione speciale meritano misure terapeutiche utilizzando gli ormoni. Sono stati descritti casi di sviluppo tumore maligno ghiandola mammaria con somministrazione eccessiva di estrogeni naturali e sintetici, non solo nelle donne (con infantilismo), ma anche negli uomini. Ciò non significa che gli estrogeni non debbano essere prescritti, ma solo indicazioni per il loro utilizzo casi necessari e soprattutto le dosi dei farmaci somministrati devono essere ben ponderate.

Meccanismo d'azione delle sostanze cancerogene . È ormai accertato che a temperature intorno ai 37° C (cioè la temperatura corporea) si verificano costantemente rotture del DNA. Questi processi avvengono a una velocità abbastanza elevata. Di conseguenza, l'esistenza di una cellula, anche in condizioni favorevoli, è possibile solo perché il sistema di riparazione del DNA solitamente “riesce” ad eliminare tale danno. Tuttavia, in determinate condizioni della cellula, e soprattutto durante il suo invecchiamento, viene disturbato l'equilibrio tra i processi di danneggiamento e riparazione del DNA, che è la base genetica molecolare per l'aumento dell'incidenza delle malattie tumorali con l'età. Gli agenti cancerogeni chimici possono accelerare lo sviluppo del processo di danno spontaneo al DNA a causa di un aumento del tasso di formazione delle rotture del DNA, sopprimere l'attività dei meccanismi che ripristinano struttura normale DNA, oltre a modificare la struttura secondaria del DNA e la natura del suo imballaggio nel nucleo.

Esistono due meccanismi di carcinogenesi virale.

Il primo è la carcinogenesi virale indotta. L'essenza di questo meccanismo è che un virus che esisteva all'esterno del corpo entra nella cellula e provoca la trasformazione del tumore.

La seconda è la carcinogenesi virale “naturale”. Il virus che provoca la trasformazione del tumore non entra nella cellula dall'esterno, ma è un prodotto della cellula stessa.

Cancerogenesi virale indotta. Attualmente sono noti più di 150 virus oncogeni, divisi in due grandi gruppi: DNA e contenente RNA. La loro principale proprietà comune è la capacità di trasformare le cellule normali in cellule tumorali. contenente RNA Gli oncovirus (oncornavirus) rappresentano un gruppo unico più ampio.

Quando un virus entra in una cellula, sono possibili diverse opzioni per la sua interazione e le relazioni tra loro.

1. Distruzione completa del virus nella cellula – in questo caso non si verificherà alcuna infezione.

2. Riproduzione completa delle particelle virali nella cellula, ad es. volte in cui il virus si moltiplica in una cellula. Questo fenomeno è chiamato infezione produttiva ed è ciò che gli specialisti in malattie infettive incontrano più spesso. La specie animale in cui il virus circola in condizioni normali, trasmesso da un animale all'altro, è detta ospite naturale. Le cellule di un ospite naturale che sono infettate da un virus e che sintetizzano in modo produttivo i virus sono chiamate cellule permissive.

3. A causa dell'azione dei meccanismi cellulari protettivi sul virus, questo non si riproduce completamente, cioè la cellula non è in grado di distruggere completamente il virus e il virus non può garantire completamente la riproduzione delle particelle virali e distruggere la cellula. Ciò si verifica spesso quando il virus entra nelle cellule di un animale di un’altra specie anziché nel suo ospite naturale. Tali celle sono chiamate nonpermissive. Di conseguenza, il genoma cellulare e parte del genoma virale esistono e interagiscono contemporaneamente nella cellula, il che porta a un cambiamento nelle proprietà della cellula e può portare alla sua trasformazione tumorale. È stato stabilito che l'infezione produttiva e la trasformazione cellulare sotto l'influenza di Gli oncovirus contenenti DNA sono generalmente mutuamente esclusivi: le cellule dell'ospite naturale vengono principalmente infettate in modo produttivo (cellule permissive), mentre le cellule di un'altra specie vengono più spesso trasformate (cellule non permissive).

IN È ormai generalmente accettato che l’infezione abortiva, ad es. l'interruzione dell'intero ciclo di riproduzione dell'oncovirus in qualsiasi fase è un fattore obbligatorio che causa il tumore

y trasformazione della cellula. Tale interruzione del ciclo può verificarsi durante l'infezione di cellule geneticamente resistenti con un virus infettivo completo, durante l'infezione di cellule permissive con un virus difettoso e, infine, durante l'infezione di cellule sensibili con un virus completo in condizioni insolite (non permissive), ad esempio ad esempio ad alta temperatura (42° C).

Le cellule trasformate con DNA contenente essi stessi oncovirus, di regola, non replicano (non riproducono) il virus infettivo, ma in tali cellule neoplasticamente alterate viene costantemente realizzata una certa funzione del genoma virale. Si è scoperto che è proprio questa forma abortiva del rapporto tra virus e cellula a creare condizioni favorevoli per l'integrazione e l'inclusione del genoma virale in quello cellulare. Per risolvere la questione sulla natura dell'inclusione del genoma del virus nel DNA della cellula, è necessario rispondere alle domande: quando, dove e come avviene questa integrazione?

La prima domanda è: quando? – si riferisce alla fase del ciclo cellulare durante la quale è possibile il processo di integrazione. Ciò è possibile nella fase S del ciclo cellulare, poiché durante questo periodo vengono sintetizzati singoli frammenti di DNA, che vengono poi uniti in un unico filamento mediante l'enzima DNA ligasi. Se tra tali frammenti di DNA cellulare ci sono anche frammenti di un oncovirus contenente DNA, allora possono anche essere inclusi nella molecola di DNA appena sintetizzata e avrà nuove proprietà che cambiano le proprietà della cellula e portano alla sua trasformazione tumorale. È possibile che il DNA dell'oncovirus, penetrato in una cellula normale non in fase S, si trovi prima in uno stato di “riposo”, in attesa della fase S, quando si mescola con frammenti di DNA cellulare sintetizzato, per poter poi essere incorporati nel DNA cellulare con l'aiuto delle DNA-ligasi

La seconda domanda è dove? – riguarda il luogo in cui il DNA di un virus oncogeno viene inserito nel genoma cellulare. Come hanno dimostrato gli esperimenti, si verifica nei geni regolatori. L'inclusione del genoma dell'oncovirus nei geni strutturali è improbabile.

La terza domanda è: come avviene l’integrazione?

segue logicamente dal precedente. L'unità strutturale minima del DNA da cui viene letta l'informazione, la trascrizione, è rappresentata da zone regolatorie e strutturali. La lettura delle informazioni da parte della RNA polimerasi DNA-dipendente inizia dalla zona regolatoria e procede verso quella strutturale. Il punto in cui inizia il processo è chiamato promotore. Se nella trascrizione è incluso un virus a DNA, contiene due pro

il motore è cellulare e virale e la lettura delle informazioni inizia dal promotore virale.

IN caso di integrazione del DNA oncovirale tra regolatorio

E zone strutturali La RNA polimerasi inizia la trascrizione dal promotore virale, bypassando il promotore cellulare. Si forma così un RNA messaggero chimerico eterogeneo, del quale una parte corrisponde ai geni del virus (a partire dal promotore virale), e l'altra al gene strutturale della cellula. Di conseguenza, il gene strutturale della cellula sfugge completamente al controllo dei suoi geni regolatori; la regolamentazione è andata perduta. Se un virus oncogeno a DNA viene incluso nella zona di regolamentazione, parte della zona di regolamentazione verrà comunque tradotta e quindi la perdita di regolamentazione sarà parziale. Ma in ogni caso, la formazione dell'RNA chimerico, che funge da base per la sintesi proteica enzimatica, porta a un cambiamento nelle proprietà delle cellule. Secondo i dati disponibili, fino a 6-7 genomi virali possono essere integrati con il DNA cellulare. Tutto quanto sopra si applica ai virus oncogeni contenenti DNA, i cui geni sono direttamente incorporati nel DNA della cellula. Ma causano un piccolo numero di tumori. Molti più tumori sono causati da virus contenenti RNA e il loro numero è maggiore di quello di quelli contenenti DNA. Allo stesso tempo, è noto che l’RNA stesso non può essere incorporato nel DNA; pertanto, la cancerogenesi causata da virus contenenti RNA deve avere una serie di caratteristiche. Basandosi sull'impossibilità dal punto di vista chimico dell'inclusione dell'RNA virale degli oncornavirus nel DNA cellulare, il ricercatore americano Temin (Premio Nobel 1975), sulla base dei suoi dati sperimentali, ha suggerito che gli oncornavirus sintetizzano il proprio DNA virale, che è incorporato nel DNA cellulare allo stesso modo del caso dei virus contenenti DNA. Temin chiamò provirus questa forma di DNA, sintetizzata sull'RNA virale. È probabilmente opportuno ricordare qui che l’ipotesi provirale di Temin apparve nel 1964, quando la posizione centrale della biologia molecolare secondo cui la trasmissione dei geni

le informazioni vanno secondo lo schema proteico DNA RNA. L'ipotesi di Temin ha introdotto uno stadio fondamentalmente nuovo in questo schema: l'RNA DNA. Questa teoria, accolta dalla maggior parte dei ricercatori con evidente sfiducia e ironia, concordava tuttavia bene con la posizione principale della teoria virogenetica sull'integrazione dei genomi cellulari e virali e, soprattutto, la spiegava.

Ci sono voluti sei anni perché l'ipotesi di Temin ricevesse conferma sperimentale, grazie alla scoperta di

mento che sintetizza il DNA in RNA - trascrittasi inversa. Questo enzima è stato trovato in molte cellule ed è stato trovato anche nei virus a RNA. Si è scoperto che la trascrittasi inversa dei virus tumorali contenenti RNA è diversa dalle DNA polimerasi convenzionali; le informazioni sulla sua sintesi sono codificate nel genoma virale; è presente solo nelle cellule infettate dal virus; la trascrittasi inversa si trova nelle cellule tumorali umane; è necessario solo per la trasformazione tumorale della cellula e non è necessario per mantenere la crescita del tumore. Quando un virus entra in una cellula, la sua trascrittasi inversa inizia a funzionare e viene sintetizzata una copia completa del genoma virale: una copia del DNA, che è un provirus. Il provirus sintetizzato viene quindi incorporato nel genoma della cellula ospite e quindi il processo si sviluppa come nel caso dei virus contenenti DNA. In questo caso, il provirus può essere incluso interamente in un punto del DNA, oppure può, dopo essersi frantumato in più frammenti, essere incluso in varie aree DNA cellulare. Ora, quando viene attivata la sintesi del DNA cellulare, sarà sempre attivata la sintesi dei virus.

Nel corpo di un ospite naturale, dal provirus avviene una copia completa del genoma virale e la sintesi del virus completo. In un organismo innaturale si verifica una perdita parziale del provirus e viene trascritto solo il 30-50% del genoma virale completo, il che contribuisce alla trasformazione tumorale delle cellule. Di conseguenza, nel caso dei virus contenenti RNA, la trasformazione del tumore è associata ad un’infezione abortiva (interrotta).

Finora abbiamo considerato la carcinogenesi virale dal punto di vista della virologia classica, cioè Siamo partiti dal fatto che il virus non è un componente normale della cellula, ma vi penetra dall'esterno e ne provoca la trasformazione tumorale, cioè induce la formazione di tumori, quindi questa carcinogenesi è chiamata carcinogenesi virale indotta.

prodotti di cellule normali (o, come vengono chiamati, virus endogeni). Queste particelle virali hanno tutte le caratteristiche caratteristiche degli oncornavirus. Allo stesso tempo, questi virus endogeni sono, di regola, apatogeni per l'organismo e spesso anche non infettivi (cioè non trasmessi ad altri animali), solo alcuni di essi hanno deboli proprietà oncogene.

Finora sono stati isolati virus endogeni da cellule normali di quasi tutte le specie di uccelli e di tutti i ceppi di topi, nonché di ratti, criceti, porcellini d'India, gatti, maiali e scimmie. È stato stabilito che praticamente qualsiasi cellula può essere produttrice di un virus, ad es. tale cellula contiene l'informazione necessaria per la sintesi del virus endogeno. La parte del genoma cellulare normale che codifica i componenti strutturali del virus è chiamata virogeno(i).

Due proprietà principali dei virogeni sono inerenti a tutti i virus endogeni: 1) distribuzione diffusa - inoltre, una cellula normale può contenere informazioni per la produzione di due o più virus endogeni che differiscono l'uno dall'altro; 2) trasmissione ereditaria verticale, cioè dalla madre alla prole. Il virogeno può essere incluso nel genoma cellulare non solo sotto forma di un singolo blocco, ma anche singoli geni o i loro gruppi, che nel loro insieme compongono il virogeno, possono essere inclusi in diversi cromosomi. Non è difficile immaginare (poiché non esiste un'unica struttura funzionante) che nella maggior parte dei casi le cellule normali contenenti un virogeno non formino un virus endogeno completo, sebbene possano sintetizzarne i singoli componenti in quantità variabili. Tutte le funzioni dei virus endogeni in condizioni fisiologiche non sono state ancora completamente chiarite, ma è noto che aiutano a trasmettere informazioni da cellula a cellula.

La partecipazione dei virus endogeni alla carcinogenesi è mediata da vari meccanismi. Secondo il concetto di R.J. Huebner e Y.J. Il virogeno Todaro (Hübner - Todaro) contiene un gene (o geni) responsabile della trasformazione tumorale della cellula. Questo gene è chiamato oncogene. In condizioni normali, l'oncogene è in uno stato inattivo (represso), poiché la sua attività è bloccata dalle proteine ​​​​repressori. Gli agenti cancerogeni (composti chimici, radiazioni, ecc.) portano alla derepressione (attivazione) dell'informazione genetica corrispondente, con conseguente formazione di virioni dal precursore del virus contenuto nel cromosoma che può causare la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale . H.M. Temin sulla base di studi dettagliati sul tumore

come le cellule vengono trasformate dal virus del sarcoma di Rous ha ipotizzato che il virogeno non contenga oncogeni, cioè geni che determinano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Questi geni derivano dalla mutazione di alcune sezioni del DNA cellulare (protovirus) e dal successivo trasferimento dell'informazione genetica lungo un percorso che include la trascrizione inversa (DNA RNA DNA). Proveniente da idee moderne Per quanto riguarda i meccanismi molecolari della cancerogenesi, si può sostenere che la mutazione di un prooncogene non è l'unico modo per trasformarlo in un oncogene. Lo stesso effetto può essere causato dall'inclusione (inserimento) di un promotore (una sezione di DNA a cui si lega la RNA polimerasi, dando inizio alla trascrizione del gene) vicino al proto-oncogene. In questo caso, il ruolo di promotore è svolto o da copie di DNA di alcune sezioni di oncornovirus, oppure da strutture genetiche mobili o geni “saltanti”, ad es. Segmenti di DNA che possono muoversi e integrarsi in diverse parti del genoma cellulare. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene può essere causata anche da un'amplificazione (amplificazione latina - distribuzione, aumento

– si tratta di un aumento del numero di proto-oncogeni, che normalmente hanno poca attività in tracce, per cui l'attività totale dei proto-oncogeni aumenta in modo significativo) o per traslocazione (movimento) di un proto-oncogene in un locus con un promotore funzionante. Per lo studio di questi meccanismi ha ricevuto il Premio Nobel nel 1989.

ha ricevuto J.M. Vescovo e S.E. Varmus.

Pertanto, la teoria dell'oncogenesi naturale considera gli oncogeni virali come i geni di una cellula normale. In questo senso, l’accattivante aforisma di C.D. Darlington “Un virus è un gene impazzito” riflette in modo più accurato l’essenza dell’oncogenesi naturale.

Si è scoperto che gli oncogeni virali, la cui esistenza è stata sottolineata da L.A. Zilber, codificano per proteine ​​che regolano il ciclo cellulare, i processi di proliferazione e differenziazione cellulare e l'apoptosi. Attualmente sono noti più di un centinaio di oncogeni che codificano componenti delle vie di segnalazione intracellulare: tirosina e proteina chinasi serina/treonina, proteine ​​che legano GTP della via di segnalazione Ras-MAPK, regolatori della trascrizione delle proteine ​​nucleari, nonché fattori di crescita e loro recettori.

Il prodotto proteico del gene v-src del virus del sarcoma di Rous funziona come una tirosina proteina chinasi, la cui attività enzimatica determina le proprietà oncogene di v-src. Prodotti proteici anche altri cinque oncogeni virali (fes/fpc, sì, ros, abl, fgr) si sono rivelati tirosin-protein chinasi. Le tirosin chinasi proteiche sono enzimi che fosforilano varie proteine ​​(enzimi, regolatori

proteine ​​cromosomiche, proteine ​​di membrana, ecc.) a base di residui di tirosina. Le tirosin-protein chinasi sono attualmente considerate le molecole più importanti che forniscono la trasduzione (trasmissione) di un segnale regolatore esterno al metabolismo intracellulare; in particolare, l'importante ruolo di questi enzimi nell'attivazione e nell'ulteriore innesco della proliferazione e differenziazione di T e B linfociti attraverso i loro recettori per il riconoscimento dell’antigene è stato dimostrato. Sembra che questi enzimi e le cascate di segnalazione da essi innescate siano intimamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, nei processi di proliferazione e differenziazione di qualsiasi cellula.

Si è scoperto che le cellule normali non infettate da retrovirus contengono geni cellulari normali legati agli oncogeni virali. Questa relazione è stata inizialmente stabilita come risultato della scoperta dell'omologia nelle sequenze nucleotidiche dell'oncogene trasformante del virus del sarcoma di Rous v-src (src virale) e del gene normale del pollo c-src (src cellulare). Apparentemente, il virus del sarcoma di Rous era il risultato di ricombinazioni tra c-src e l'antico retrovirus aviario standard. Questo meccanismo – la ricombinazione tra il gene virale e il gene ospite – fornisce una spiegazione ovvia per la formazione dei virus trasformanti. Per questo motivo, le funzioni dei geni normali e il loro ruolo nelle neoplasie non virali sono di crescente interesse per i ricercatori. In natura forme normali gli oncogeni sono molto conservati. Per ognuno di essi esistono omologhi umani, alcuni di essi sono presenti in tutti gli organismi eucarioti, compresi gli invertebrati e il lievito. Questo conservatorismo indica che questi geni svolgono funzioni vitali nelle cellule normali e il potenziale oncogenico dei geni viene acquisito solo dopo cambiamenti funzionalmente significativi (come, ad esempio, quelli che si verificano durante la ricombinazione con un retrovirus). Tali geni sono indicati come proto-oncogeni.

Alcuni di questi geni, raggruppati nella famiglia ras degli oncogeni cellulari, sono stati scoperti trasfettando cellule con DNA prelevato da cellule tumorali umane. L'attivazione dei geni ras è comune in alcuni carcinomi epiteliali indotti chimicamente nei roditori, suggerendo l'attivazione di questi geni da parte di agenti cancerogeni chimici. È stato dimostrato l'importante ruolo dei geni ras nella regolazione dell'attivazione, della proliferazione e della differenziazione delle cellule normali non tumorali, in particolare dei linfociti T. Sono stati identificati anche altri proto-oncogeni umani che svolgono funzioni essenziali nelle cellule normali non tumorali. Studio delle proteine ​​codificate dal virus

oncogeni e i loro normali omologhi cellulari, chiarisce i meccanismi di funzionamento di questi geni. Le proteine ​​codificate dal proto-oncogene ras sono associate alla superficie interna della membrana cellulare. La loro attività funzionale, consistente nel legame con GTP, è una manifestazione attività funzionale Legame GTP o proteine ​​G. I geni ras sono filogeneticamente antichi, sono presenti non solo nelle cellule dei mammiferi e di altri animali, ma anche nel lievito. La funzione principale dei loro prodotti è quella di attivare la via di segnalazione attivata dal mitogeno, che è direttamente coinvolta nella regolazione della proliferazione cellulare e comprende l'attivazione sequenziale a cascata di MAPKKK (MAPKK fosforilante chinasi; nei vertebrati, serina-treonina proteina chinasi Raf), MAPKK (MAPK fosforilante chinasi; nei vertebrati, nei vertebrati - proteina chinasi MEK; dall'inglese chinasi attivata dal mitogeno ed extracellulare attivata) e MAPK (dall'inglese proteina chinasi attivata dal mitogeno; nei vertebrati - proteina chinasi ERK; dall'inglese extracellulare chinasi regolata dal segnale) proteine ​​chinasi. Pertanto, potrebbe risultare che le proteine ​​trasformanti Ras appartengano alla classe delle proteine ​​G alterate che trasmettono un segnale di crescita costitutivo.

Le proteine ​​​​codificate da altri tre oncogeni: myb, myc, fos, si trovano nel nucleo della cellula. In alcune cellule, ma non in tutte, l'omologo normale di myb è espresso nella fase Gl del ciclo cellulare. Il funzionamento degli altri due geni sembra essere strettamente correlato ai meccanismi d'azione dei fattori di crescita. Quando i fibroblasti con crescita arrestata sono esposti al fattore di crescita derivato dalle piastrine, un insieme specifico di geni (stimati tra 10 e 30), inclusi i proto-oncogeni c-fos e c-myc, iniziano ad essere espressi e i livelli di mRNA cellulare di questi geni aumentano. L'espressione di c-myc è stimolata anche nei linfociti T e B a riposo dopo l'esposizione a mitogeni appropriati. Dopo che la cellula entra nel ciclo di crescita, l'espressione di c-myc rimane quasi costante. Una volta che una cellula perde la capacità di dividersi (ad esempio, nel caso delle cellule differenziate postmitotiche), l'espressione di c-myc cessa.

Un esempio di proto-oncogeni che funzionano come recettori del fattore di crescita sono i geni che codificano per i recettori del fattore di crescita epidermico. Nell'uomo questi recettori sono rappresentati da 4 proteine, denominate HER1, HER2, HER3 e HER4 (dall'inglese human epidermal growth factor recettore). Tutte le varianti del recettore hanno una struttura simile e sono costituite da tre domini: extracellulare che lega il ligando, lipofilo transmembrana e intracellulare.

Ha attività tirosina proteina chinasi ed è coinvolto nella trasmissione del segnale nella cellula. Un'espressione nettamente aumentata di HER2 è stata rilevata nel cancro al seno. I fattori di crescita epidermici stimolano la proliferazione, prevengono lo sviluppo dell'apoptosi, stimolano l'angiogenesi e le metastasi tumorali. Gli anticorpi monoclonali contro il dominio extracellulare di HER2 (il farmaco trastuzumab, che è stato sottoposto a studi clinici negli Stati Uniti) hanno dimostrato di essere altamente terapeutici nel trattamento del cancro al seno.

Di conseguenza, i proto-oncogeni possono funzionare normalmente come regolatori dell’“attivazione” della crescita e della differenziazione cellulare e servire come bersagli nucleari per i segnali generati dai fattori di crescita. Quando alterati o deregolamentati, possono fornire lo stimolo determinante per la crescita cellulare non regolata e la differenziazione anormale che caratterizza le condizioni neoplastiche. I dati discussi sopra indicano il ruolo più importante dei cogeni protonici nel funzionamento delle cellule normali, nella regolazione della loro proliferazione e differenziazione. La “rottura” di questi meccanismi all’interno della regolazione cellulare (come risultato dell’azione di retrovirus, agenti chimici cancerogeni, radiazioni, ecc.) può portare alla trasformazione maligna della cellula.

Oltre ai proto-oncogeni che controllano la proliferazione cellulare, il danno ai geni oncosoppressori che inibiscono la crescita gioca un ruolo importante nella trasformazione del tumore.

(inglese: geni soppressori del cancro che inibiscono la crescita), che svolgono la funzione di antioncogeni. In particolare, in molti tumori si riscontrano mutazioni nel gene che codifica per la sintesi della proteina p53 (proteina soppressore del tumore p53), che attiva vie di segnalazione nelle cellule normali che sono coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (bloccando la transizione dalla catena G1 fase S del ciclo cellulare), induzione di processi di apoptosi, inibizione dell'angiogenesi. Nelle cellule tumorali del retinoblastoma, dell'osteosarcoma e del cancro polmonare a piccole cellule, non vi è alcuna sintesi della proteina del retinoblastoma (proteina pRB) a causa di una mutazione nel gene RB che codifica per questa proteina. Questa proteina è coinvolta nella regolazione della fase G1 del ciclo cellulare. Anche la mutazione dei geni bcl-2 (proteina anti-apoptotica del linfoma a cellule B 2) svolge un ruolo importante nello sviluppo dei tumori.

portando all’inibizione dell’apoptosi.

Per l'insorgenza di un tumore, non meno importante dei fattori che lo causano è la sensibilità selettiva delle cellule a questi fattori. È stato stabilito che un prerequisito indispensabile per la comparsa di un tumore è la presenza di una popolazione in divisione nel tessuto originale

cellule in movimento. Questo è probabilmente il motivo per cui i neuroni maturi del cervello adulto, che hanno perso completamente la capacità di dividersi, non formano mai un tumore, a differenza degli elementi gliali del cervello. Pertanto è chiaro che tutti i fattori che promuovono la proliferazione dei tessuti concorrono anche alla formazione della neoplasia. La prima generazione di cellule in divisione di tessuti altamente differenziati non è una copia esatta delle cellule parentali altamente specializzate, ma risulta essere un “passo indietro” nel senso che è caratterizzata da un livello inferiore di differenziazione e da alcune caratteristiche embrionali . Successivamente, durante il processo di divisione, si differenziano in una direzione strettamente determinata, “maturando” fino al fenotipo insito in un dato tessuto. Queste cellule hanno un programma comportamentale meno rigido rispetto alle cellule con un fenotipo completo; inoltre, possono essere incompetenti verso alcune influenze regolatorie. Naturalmente, l'apparato genetico di queste cellule passa più facilmente alla via della trasformazione del tumore,

E servono come bersagli diretti per i fattori oncogenici. Essendosi trasformati in elementi di neoplasia, conservano alcune caratteristiche che caratterizzano lo stadio di sviluppo ontogenetico in cui sono stati colti nella transizione verso un nuovo stato. Da queste posizioni diventa chiaro maggiore sensibilità a fattori oncogeni del tessuto embrionale, interamente costituito da immaturi, in divisione

E elementi differenzianti. Anche questo determina in gran parte il fenomenoblastomogenesi transplacentare: dosi di composti chimici blastomogenici, innocui per una donna incinta, agiscono sull'embrione, provocando la comparsa di tumori nel bambino dopo la nascita.

Fase di stimolazione della crescita tumorale

Dopo la fase di inizio arriva la fase di stimolazione della crescita del tumore. Nella fase iniziale, una cellula degenera in una cellula tumorale, ma per continuare la crescita del tumore è necessaria un'intera serie di divisioni cellulari. Durante queste ripetute divisioni si formano cellule con diverse capacità di crescita autonoma. Le cellule che obbediscono alle influenze regolatrici del corpo vengono distrutte e le cellule che sono più inclini alla crescita autonoma ottengono vantaggi di crescita. Avviene la selezione, ovvero la selezione delle cellule più autonome, e quindi più maligne. La crescita e lo sviluppo di queste cellule sono influenzati da vari fattori: alcuni accelerano il processo, mentre altri, al contrario, lo inibiscono, impedendo così lo sviluppo del tumore. Fattori che stessi

non sono in grado di innescare un tumore, non sono in grado di provocare la trasformazione del tumore, ma stimolano la crescita di cellule tumorali già esistenti; sono chiamati cocarcinogeni. Questi includono principalmente fattori che causano proliferazione, rigenerazione o infiammazione. Questi sono fenolo, etere fenico, ormoni, trementina, ferite in via di guarigione, fattori meccanici, mitogeni, rigenerazione cellulare, ecc. Questi fattori causano la crescita del tumore solo dopo o in combinazione con un agente cancerogeno, ad esempio il cancro della mucosa delle labbra nei fumatori di pipa ( fattore meccanico cocarcinogenico), cancro dell'esofago e dello stomaco (fattori meccanici e termici), cancro della vescica (risultato di infezione e irritazione), carcinoma epatico primario (il più delle volte basato su cirrosi epatica), cancro del polmone (nel fumo di sigaretta, ad eccezione di cancerogeni - benzpirene e nitrosamina, contengono fenoli che agiscono come cocancerogeni). Concetto co-cancerogenesi non deve essere confuso con il concetto sincarcinogenesi, di cui abbiamo parlato prima. La sincarcinogenesi è intesa come l'effetto sinergico degli agenti cancerogeni, vale a dire sostanze in grado di provocare o indurre tumori. Queste sostanze possono sostituirsi a vicenda nell'induzione del tumore. La cocarcinogenesi si riferisce a fattori che contribuiscono alla cancerogenesi, ma non sono cancerogeni di per sé.

Stadio di progressione del tumore

Dopo l'inizio e la stimolazione, inizia la fase di progressione del tumore. La progressione è un aumento costante delle proprietà maligne di un tumore durante la sua crescita nel corpo ospite. Poiché un tumore è un clone di cellule originate da una cellula madre, sia la crescita che la progressione del tumore obbediscono alle leggi biologiche generali della crescita clonale. Innanzitutto in un tumore si possono distinguere più pool cellulari, o più gruppi di cellule: un pool di cellule staminali, un pool di cellule proliferanti, un pool di cellule non proliferanti e un pool di cellule perdenti.

Pool di cellule staminali. Questa popolazione di cellule tumorali ha tre proprietà: 1) la capacità di automantenersi, cioè la capacità di persistere indefinitamente in assenza di rifornimento cellulare: 2) la capacità di produrre cellule differenziate; 3) la capacità di ripristinare il normale numero di cellule dopo il danno. Solo le cellule staminali hanno un potenziale proliferativo illimitato, mentre le cellule proliferanti non staminali muoiono inevitabilmente dopo una serie di divisioni. Prossimo

Di conseguenza, le cellule staminali nei tumori possono essere definite come cellule capaci di proliferazione illimitata e di ripresa della crescita del tumore dopo danno, metastasi e inoculazione in altri animali.

Pool di cellule proliferanti. Il pool proliferativo (o frazione di crescita) è la proporzione di cellule attualmente coinvolte nella proliferazione, vale a dire nel ciclo mitotico. Negli ultimi anni si è diffuso il concetto di pool proliferativo nei tumori. È di grande importanza in relazione al problema del trattamento dei tumori. Ciò è dovuto al fatto che molti agenti antitumorali attivi agiscono principalmente sulle cellule in divisione e la dimensione del pool proliferativo può essere uno dei fattori che determinano lo sviluppo di regimi di trattamento del tumore. Studiando l'attività proliferativa delle cellule tumorali, si è scoperto che la durata del ciclo di tali cellule è più breve e il pool proliferativo delle cellule è maggiore rispetto al tessuto normale, ma allo stesso tempo entrambi questi indicatori non raggiungono mai i valori ​​caratteristica di rigenerare o stimolare il tessuto normale. Non abbiamo il diritto di parlare di un forte aumento dell'attività proliferativa delle cellule tumorali, poiché il tessuto normale può e prolifera durante la rigenerazione più intensamente di quanto cresca il tumore.

Pool di cellule non proliferanti . Presentato da due tipi di cellule. Da un lato si tratta di cellule in grado di dividersi, ma che hanno lasciato il ciclo cellulare ed sono entrate nello stadio G 0 , o la fase postnatale. Il fattore principale che determina la comparsa di queste cellule nei tumori è l'insufficiente apporto di sangue, che porta all'ipossia. Lo stroma tumorale cresce più lentamente del parenchima. Man mano che i tumori crescono, diventano troppo grandi per il loro stesso apporto di sangue, il che porta a una diminuzione del pool proliferativo. D'altra parte, il pool di cellule non proliferanti è rappresentato dalle cellule in maturazione, cioè Alcune cellule tumorali sono in grado di maturare e maturare in forme cellulari mature. Tuttavia, durante la normale proliferazione in un organismo adulto in assenza di rigenerazione, esiste un equilibrio tra la divisione e la maturazione delle cellule. In questo stato, il 50% delle cellule formate durante la divisione si differenziano, il che significa che perdono la capacità di riprodursi. Nei tumori, il pool di cellule in maturazione diminuisce, ad es. Meno del 50% delle cellule si differenzia, il che è un prerequisito per una crescita progressiva. Il meccanismo di questo disturbo rimane poco chiaro.

Pool di cellule perse. Il fenomeno della perdita cellulare nei tumori è noto da tempo; esso è determinato da tre diversi processi: morte cellulare, metastasi, maturazione e desquamazione delle cellule (più tipica per i tumori del tratto gastrointestinale e della pelle). È chiaro che per la maggior parte dei tumori il principale meccanismo di perdita cellulare è la morte cellulare. Nei tumori può avvenire in due modi: 1) in presenza di una zona di necrosi, le cellule muoiono continuamente al confine di questa zona, il che porta ad un aumento della quantità di materiale necrotico; 2) morte di cellule isolate lontano dalla zona di necrosi. Quattro meccanismi principali possono portare alla morte cellulare:

1) difetti interni delle cellule tumorali, ad es. difetti del DNA cellulare;

2) maturazione delle cellule come risultato della conservazione nei tumori di un processo caratteristico dei tessuti normali; 3) insufficienza di afflusso di sangue, che si verifica a causa del ritardo della crescita vascolare rispetto alla crescita del tumore (il meccanismo più importante di morte cellulare nei tumori); 4) distruzione immunitaria delle cellule tumorali.

Lo stato dei suddetti pool di cellule che compongono il tumore determina la progressione del tumore. Le leggi di questa progressione del tumore furono formulate nel 1949 da L. Foulds sotto forma di sei regole per lo sviluppo di cambiamenti qualitativi irreversibili nel tumore, che portano all'accumulo di tumore maligno (malignità).

Regola 1. I tumori insorgono indipendentemente l'uno dall'altro (i processi maligni si verificano indipendentemente l'uno dall'altro in tumori diversi nello stesso animale).

Regola 2. La progressione in un dato tumore non dipende dalla dinamica del processo in altri tumori dello stesso organismo.

Regola 3. I processi di malignità non dipendono dalla crescita dei tumori

Appunti:

a) durante la manifestazione iniziale, il tumore può trovarsi a vari stadi di malignità; b) cambiamenti qualitativi irreversibili che si verificano in

tumori, non dipendono dalla dimensione del tumore.

Regola 4. La progressione del tumore può avvenire gradualmente o in modo intermittente, improvviso.

Regola 5. La progressione del tumore (o i cambiamenti nelle proprietà del tumore) avviene in una direzione (alternativa).

Regola 6. La progressione del tumore non sempre raggiunge il suo punto finale durante la vita dell'ospite.

Da tutto quanto sopra ne consegue che la progressione del tumore è associata alla continua divisione delle cellule tumorali, nel processo di

Ciò si traduce nella comparsa di cellule che differiscono nelle loro proprietà dalle cellule tumorali originali. Si tratta innanzitutto di cambiamenti biochimici nella cellula tumorale: nel tumore non si verificano tanto nuove reazioni o processi biochimici, ma piuttosto un cambiamento nel rapporto tra i processi che si verificano nelle cellule del tessuto normale e invariato.

Nelle cellule tumorali si osserva una diminuzione dei processi respiratori (secondo Otto Warburg, 1955, la respirazione alterata è la base per la trasformazione tumorale della cellula). Il deficit energetico derivante dalla diminuzione della respirazione costringe la cellula a ricostituire in qualche modo le perdite energetiche. Ciò porta all'attivazione della glicolisi aerobica e anaerobica. Le ragioni dell'aumento dell'intensità della glicolisi sono l'aumento dell'attività dell'esochinasi e l'assenza della glicerofosfato deidrogenasi citoplasmatica. Si ritiene che circa il 50% del fabbisogno energetico delle cellule tumorali sia soddisfatto dalla glicolisi. La formazione di prodotti della glicolisi (acido lattico) nel tessuto tumorale provoca acidosi. La scomposizione del glucosio nella cellula avviene anche lungo la via del pentoso fosfato. Le reazioni ossidative nella cellula provocano la scomposizione degli acidi grassi e degli aminoacidi. Nel tumore, l'attività degli enzimi anabolizzanti del metabolismo degli acidi nucleici aumenta notevolmente, il che indica un aumento della loro sintesi.

La maggior parte delle cellule tumorali prolifera. A causa dell’aumento della proliferazione cellulare, aumenta la sintesi proteica. Tuttavia, nella cellula tumorale, oltre alle consuete proteine ​​cellulari, iniziano a essere sintetizzate nuove proteine ​​assenti nel tessuto normale originale; questa è una conseguenza dedifferenziazione cellule di sinistra del tumore, nelle loro proprietà iniziano ad avvicinarsi alle cellule embrionali e alle cellule precursori. Le proteine ​​tumore-specifiche sono simili alle proteine ​​embrionali. La loro determinazione è importante per la diagnosi precoce delle neoplasie maligne. Ad esempio, possiamo citare l'evidenziato Yu.S. Tatarinov e G.I. Abelev è una fetoproteina che non viene rilevata nel siero sanguigno di adulti sani, ma si ritrova con grande consistenza in alcune forme di cancro al fegato, nonché nell'eccessiva rigenerazione epatica in condizioni di danno. L'efficacia della reazione proposta è stata confermata dai test dell'OMS. Un'altra proteina isolata da Yu.S. Il tatarin è una 1-glicoproteina trofoblastica, la cui sintesi è aumentata nei tumori e nella gravidanza. La determinazione dei bianchi carcinoembrionali è di grande importanza diagnostica.

kov con diversi pesi molecolari, antigene carcinoembrionale, ecc.

Allo stesso tempo, una violazione della struttura del DNA porta al fatto che la cellula perde la capacità di sintetizzare alcune proteine ​​che ha sintetizzato in condizioni normali. E poiché gli enzimi sono proteine, la cellula perde una serie di enzimi specifici e, di conseguenza, una serie di funzioni specifiche. A sua volta, ciò porta all’allineamento o al livellamento dello spettro enzimatico delle varie cellule che compongono il tumore. Le cellule tumorali hanno uno spettro enzimatico relativamente uniforme, che riflette la loro dedifferenziazione.

È possibile identificare una serie di proprietà specifiche dei tumori e delle cellule che li costituiscono.

1. Proliferazione cellulare incontrollata. Questa proprietà è una caratteristica integrante di qualsiasi tumore. Il tumore si sviluppa a scapito delle risorse dell’organismo e con la partecipazione diretta di fattori umorali organismo ospite, ma questa crescita non è causata né condizionata dai suoi bisogni; al contrario, lo sviluppo di un tumore non solo non mantiene l'omeostasi dell'organismo, ma ha anche una tendenza costante a interromperla. Ciò significa che per crescita incontrollata si intende una crescita che non è determinata dai bisogni dell’organismo. Allo stesso tempo, fattori limitanti locali e sistemici possono influenzare il tumore nel suo insieme, rallentarne il tasso di crescita e determinare il numero di cellule che proliferano in esso. Il rallentamento della crescita del tumore può verificarsi anche lungo il percorso di crescente distruzione delle cellule tumorali (come, ad esempio, negli epatomi di topo e ratto, che perdono fino al 90% delle cellule divise durante ogni ciclo mitotico). Oggi non abbiamo più il diritto di parola, come lo avevano i nostri predecessori 10–20 anni fa, che le cellule tumorali non sono affatto sensibili agli stimoli e alle influenze regolatorie. Pertanto, fino a poco tempo fa si credeva che le cellule tumorali perdessero completamente la capacità di subire l'inibizione da contatto, cioè non rispondono all'influenza di limitazione della divisione delle cellule vicine (una cellula che si divide, al contatto con una cellula vicina, in condizioni normali smette di dividersi). Si è scoperto che la cellula tumorale conserva ancora la capacità di subire l'inibizione del contatto, solo l'effetto si verifica quando la concentrazione di cellule è superiore al normale e quando la cellula tumorale entra in contatto con le cellule normali.

La cellula tumorale obbedisce anche all'azione di inibizione della proliferazione degli inibitori della proliferazione formati da cellule mature (ad esempio citochine e regolatori a basso peso molecolare). Influiscono sulla crescita del tumore e sul cAMP, cGMP, prostaglandine: cGMP

stimola la proliferazione cellulare e il cAMP la inibisce. Nel tumore, l’equilibrio è spostato verso il cGMP. Le prostaglandine influenzano la proliferazione delle cellule tumorali modificando la concentrazione dei nucleotidi ciclici nella cellula. Infine, la crescita di un tumore può essere influenzata da fattori di crescita sierici chiamati poetine. vari metaboliti, consegnato al tumore tramite sangue.

La proliferazione delle cellule tumorali è fortemente influenzata dalle cellule e dalla sostanza intercellulare che costituiscono la base del “microambiente” tumorale. Pertanto, un tumore che cresce lentamente in una parte del corpo, quando trapiantato in un altro posto inizia a crescere rapidamente. Ad esempio, il papilloma benigno di Shoup di un coniglio, quando trapiantato nello stesso animale, ma in altre parti del corpo (muscoli, fegato, milza, stomaco, sottopelle), si trasforma in un tumore altamente maligno che, infiltrandosi e distruggendo i tessuti adiacenti, in breve tempo porta alla morte del corpo.

Nella patologia umana, ci sono fasi in cui le cellule della mucosa entrano nell'esofago e vi mettono radici. Tale tessuto “distopico” tende a formare tumori.

Le cellule tumorali, tuttavia, perdono il “limite” superiore del numero delle loro divisioni (il cosiddetto limite Highflick). Le cellule normali si dividono fino a un certo limite massimo (nei mammiferi in condizioni di coltura cellulare - fino a 30-50 divisioni), dopodiché muoiono. Le cellule tumorali acquisiscono la capacità di dividersi all'infinito. Il risultato di questo fenomeno è l'immortalizzazione (“immortalità”) di un dato clone cellulare (con una durata di vita limitata di ogni singola cellula che lo compone).

Pertanto, la crescita non regolata dovrebbe essere considerata una caratteristica fondamentale di qualsiasi tumore, mentre tutte le caratteristiche che verranno discusse di seguito sono secondarie - il risultato della progressione del tumore.

2. Anaplasia (dal greco ana - rovescio, opposto e plasis - formazione), cataplasia. Molti autori ritengono che l'anaplasia, ovvero una diminuzione del livello di differenziazione tissutale (caratteristiche morfologiche e biochimiche) dopo la sua trasformazione neoplastica, sia un segno caratteristico di un tumore maligno. Le cellule tumorali perdono la capacità, caratteristica delle cellule normali, di formare strutture tissutali specifiche e produrre sostanze specifiche. La cataplasia è un fenomeno complesso e non può essere spiegato solo con la conservazione delle caratteristiche di immaturità corrispondenti allo stadio dell'ontogenesi cellulare in cui è stata superata da una trasformazione non plastica. Questo processo colpisce il tumore

cellule non nella stessa misura, dando spesso luogo a cellule che non hanno controparti nel tessuto normale. In tali cellule c'è un mosaico di caratteristiche conservate e perdute di cellule di un dato livello di maturità.

3. Atipia. L'anaplasia è associata all'atipismo (dal greco a - negazione e errore di battitura - esemplare, tipico) delle cellule tumorali. Esistono diversi tipi di atipie.

Riproduzione atipica, causata dalla già citata crescita cellulare incontrollata e dalla perdita del limite superiore o “limite” del numero delle loro divisioni.

Atipia della differenziazione, manifestata nell'inibizione parziale o completa della maturazione cellulare.

Atipia morfologica, che è divisa in cellulare e tissutale. Nelle cellule maligne esiste una variabilità significativa nella dimensione e nella forma delle cellule, nella dimensione e nel numero dei singoli organelli cellulari, nel contenuto di DNA nelle cellule, nella forma

E numero di cromosomi. Nei tumori maligni, insieme all'atipia cellulare, si verifica l'atipismo dei tessuti, che si esprime nel fatto che, rispetto ai tessuti normali, i tumori maligni hanno una forma e una dimensione diversa delle strutture tissutali. Ad esempio, la dimensione e la forma delle cellule ghiandolari nei tumori da tessuto ghiandolare gli adenocarcinomi differiscono nettamente dai tessuti normali originali. L'atipismo tissutale senza atipismo cellulare è caratteristico solo dei tumori benigni.

Atipia metabolica ed energetica, che comprende: intensa sintesi di oncoproteine ​​​​(proteine ​​"produttrici di tumori" o "tumorali"); diminuzione della sintesi e del contenuto di istoni (proteine ​​​​soppressori della trascrizione); educazione non caratteristica della maturità

cellule di proteine ​​embrionali (compresa la fetoproteina); cambiare il metodo di risintesi dell'ATP; la comparsa di "trappole" di substrati, che si manifestano con un aumento dell'assorbimento e del consumo di glucosio per la produzione di energia, aminoacidi per la costruzione del citoplasma, colesterolo per la costruzione delle membrane cellulari, nonché -tocoferolo e altri antiossidanti per la protezione contro i radicali liberi e stabilizzazione della membrana; una diminuzione della concentrazione del cAMP messaggero intracellulare nella cellula.

Atipia fisico-chimica, che si riduce ad un aumento del contenuto di acqua e ioni potassio nelle cellule tumorali sullo sfondo di una diminuzione della concentrazione di ioni calcio e magnesio. Allo stesso tempo, un aumento del contenuto di acqua facilita la diffusione dei substrati metabolici

all'interno delle cellule e i suoi prodotti all'esterno; una diminuzione del contenuto di Ca2+ riduce l'adesione intercellulare e un aumento della concentrazione di K+ previene lo sviluppo di acidosi intracellulare, causata dall'aumento della glicolisi e dall'accumulo di acido lattico nella zona periferica e in crescita del tumore, poiché vi è un intenso rilascio di K+ e proteine ​​da strutture in decomposizione.

Atipia funzionale, caratterizzata dalla perdita totale o parziale della capacità delle cellule tumorali di produrre prodotti specifici (ormoni, secrezioni, fibre); o un aumento inadeguato e inappropriato di questa produzione (ad esempio, un aumento della sintesi di insulina da parte dell'insulinoma, un tumore delle cellule delle isole pancreatiche di Langerhans); o “perversione” della funzione osservata (sintesi dell’ormone da parte delle cellule tumorali nel cancro al seno ghiandola tiroidea– calciotonina o sintesi da parte delle cellule tumorali del cancro del polmone di ormoni dell’ipofisi anteriore – ormone adrenocorticotropo, ormone antidiuretico, ecc.). L'atipismo funzionale è solitamente associato all'atipismo biochimico.

Atipismo antigenico, che si manifesta nella semplificazione antigenica o, al contrario, nell'emergere di nuovi antigeni. Nel primo caso, si verifica una perdita da parte delle cellule tumorali degli antigeni presenti nelle cellule normali originarie (ad esempio, la perdita dell'antigene h epatico organo-specifico da parte degli epatociti tumorali), e nel

il secondo è la comparsa di nuovi antigeni (ad esempio -fetoproteina).

"Interazione" atipica delle cellule tumorali con il corpo, che consiste nel fatto che le cellule non partecipano all'attività interconnessa coordinata degli organi e dei tessuti del corpo, ma, al contrario, violano questa armonia. Ad esempio, una combinazione di immunosoppressione, diminuzione della resistenza antitumorale e potenziamento della crescita del tumore da parte del sistema immunitario porta alla “fuga” delle cellule tumorali dal sistema di sorveglianza immunitaria. Secrezione di ormoni e altre sostanze biologicamente attive da parte delle cellule tumorali, privazione del corpo di aminoacidi essenziali, antiossidanti, effetto stressante del tumore, ecc. aggravare la situazione.

4. Invasività e crescita distruttiva. La capacità delle cellule tumorali di crescere (invasività) nei tessuti sani circostanti (crescita distruttiva) e di distruggerli è una proprietà caratteristica di tutti i tumori. Il tumore induce la crescita del tessuto connettivo, e questo porta alla formazione dello stroma tumorale sottostante, una sorta di “matrice”, senza la quale lo sviluppo del tumore è impossibile. Nuove cellule

bagno di tessuto connettivo, a loro volta, stimolano la proliferazione delle cellule tumorali, che crescono al suo interno, rilasciando alcune sostanze biologicamente attive. Le proprietà di invasività, in senso stretto, non sono specifiche per i tumori maligni. Processi simili possono essere osservati durante le normali reazioni infiammatorie.

La crescita infiltrativa del tumore porta alla distruzione del tessuto normale adiacente al tumore. Il suo meccanismo è associato al rilascio di enzimi proteolitici (collagenasi, catepsina B, ecc.), segnaliamo sostanze tossiche, competizione con le cellule normali per l'energia e la materia plastica (in particolare per il glucosio).

5. Anomalie cromosomiche. Si trovano spesso nelle cellule tumorali e possono essere uno dei meccanismi di progressione del tumore.

6. Metastasi(dal greco meta - mezzo, statis - posizione). La diffusione delle cellule tumorali mediante separazione dal focus principale è la caratteristica principale dei tumori maligni. Tipicamente, l’attività di una cellula tumorale non termina nel tumore primario; prima o poi, le cellule tumorali migrano dalla massa compatta del tumore primario, vengono trasportate dal sangue o dalla linfa e si depositano da qualche parte in un linfonodo o in un altro tessuto. Ci sono una serie di ragioni per la migrazione.

Un motivo importante per la dispersione è la semplice mancanza di spazio (il sovraffollamento porta alla migrazione): la pressione interna nel tumore primario continua ad aumentare fino a quando le cellule iniziano a essere espulse da esso.

Le cellule che entrano nella mitosi diventano arrotondate e perdono in gran parte le connessioni con le cellule circostanti, in parte a causa dell'interruzione della normale espressione delle molecole di adesione cellulare. Poiché in un tumore un numero significativo di cellule si divide simultaneamente, i loro contatti in una data piccola area si indeboliscono e tali cellule sono in grado di cadere dalla massa totale più facilmente di quelle normali.

Man mano che le cellule tumorali progrediscono, acquisiscono sempre più la capacità di crescere autonomamente, inducendole a staccarsi dal tumore.

Si distinguono le seguenti vie di metastasi: linfogena, ematogena, ematolinfogena, “cavitaria” (trasferimento di cellule tumorali mediante fluidi nelle cavità corporee, ad esempio liquido cerebrospinale), impianto (transizione diretta delle cellule tumorali dalla superficie del tumore al superficie di un tessuto o di un organo).

Se il tumore metastatizzerà e, in caso affermativo, quando, sarà determinato dalle proprietà delle cellule tumorali e dal loro ambiente immediato. Tuttavia, l’organismo ospite gioca un ruolo significativo nel determinare dove migrerà la cellula rilasciata, dove si sistemerà e quando formerà un tumore maturo. Clinici e sperimentatori hanno da tempo notato che le metastasi nel corpo si diffondono in modo non uniforme, apparentemente dando la preferenza a determinati tessuti. Pertanto, la milza evita quasi sempre questo destino, mentre il fegato, i polmoni e i linfonodi sono i luoghi preferiti in cui si depositano le cellule metastatiche. La predilezione di alcune cellule tumorali per determinati organi raggiunge talvolta un'espressione estrema. Ad esempio, il melanoma del topo è stato descritto con una speciale affinità per il tessuto polmonare. Quando un melanoma di questo tipo veniva trapiantato in un topo, nella cui zampa era stato precedentemente impiantato il tessuto polmonare, il melanoma cresceva solo nel tessuto polmonare, sia nell'area impiantata che nel polmone normale dell'animale.

In alcuni casi, la metastasi del tumore inizia così presto e con un tumore così primario che supera la sua crescita e tutti i sintomi della malattia sono causati dalle metastasi. Anche durante l'autopsia, a volte è impossibile individuare la fonte primaria di metastasi tra molti focolai tumorali.

Il semplice fatto della presenza di cellule tumorali nei vasi linfatici e sanguigni non predetermina lo sviluppo di metastasi. Esistono numerosi casi in cui ad un certo stadio della malattia, molto spesso sotto l'influenza del trattamento, scompaiono dal sangue e le metastasi non si sviluppano. La maggior parte delle cellule tumorali circolanti nel letto vascolare muoiono dopo un certo periodo di tempo. Un'altra parte delle cellule muore sotto l'influenza di anticorpi, linfociti e macrofagi. E solo la più piccola parte di essi trova condizioni favorevoli per la propria esistenza e riproduzione.

Le metastasi si distinguono in intraorgano, regionali e a distanza. Le metastasi intraorgano sono cellule tumorali che si sono staccate, si sono stabilite nei tessuti dello stesso organo in cui è cresciuto il tumore e hanno avuto una crescita secondaria. Molto spesso, tali metastasi si verificano attraverso la via linfogena. Le metastasi regionali sono quelle che si trovano nei linfonodi vicini all'organo in cui è cresciuto il tumore. Nelle fasi iniziali della crescita del tumore, i linfonodi reagiscono con una crescente iperplasia del tessuto linfoide e reticolare elementi cellulari. Le cellule linfoidi sensibilizzate migrano dal linfonodo regionale a quelli più distanti man mano che si sviluppa il processo tumorale.

Con lo sviluppo di metastasi nei linfonodi, i processi proliferativi e iperplastici diminuiscono, si verifica la degenerazione degli elementi cellulari del linfonodo e la proliferazione delle cellule tumorali. I linfonodi si ingrossano. Le metastasi a distanza segnano la diffusione o la generalizzazione del processo tumorale e vanno oltre la portata di un'azione terapeutica radicale.

7. Ricorrenza(dal latino recedivas - ritorno; ri-sviluppo malattia). Si basa su: a) rimozione incompleta delle cellule tumorali durante il trattamento, b) impianto di cellule tumorali nel tessuto normale circostante, c) trasferimento di oncogeni nelle cellule normali.

Le proprietà elencate dei tumori determinano le caratteristiche della crescita del tumore e il decorso della malattia tumorale. In clinica è consuetudine distinguere due tipi di crescita del tumore: benigna e maligna, che hanno le seguenti proprietà.

Per crescita benigna Tipicamente caratterizzato da crescita lenta del tumore con espansione dei tessuti, assenza di metastasi, conservazione della struttura del tessuto originale, bassa attività mitotica delle cellule e predominanza di atipie tissutali.

Per crescita maligna Tipicamente caratterizzato da rapida crescita con distruzione del tessuto originale e profonda penetrazione nei tessuti circostanti, frequenti metastasi, significativa perdita della struttura del tessuto originale, elevata attività mitotica e amitotica delle cellule e predominanza di atipia cellulare.

Un semplice elenco delle caratteristiche della crescita benigna e maligna indica la convenzionalità di tale divisione dei tumori. Tumore diverso crescita benigna, localizzato negli organi vitali, rappresenta per l'organismo un pericolo non minore, se non maggiore, di un tumore maligno localizzato lontano dagli organi vitali. Inoltre, i tumori benigni, soprattutto quelli di origine epiteliale, possono diventare maligni. Spesso è possibile rintracciare la malignizzazione delle escrescenze benigne negli esseri umani.

Dal punto di vista dei meccanismi di progressione del tumore, la crescita benigna (cioè tumore benigno) è uno stadio di questa progressione. Non si può sostenere che un tumore benigno in tutti i casi serva come stadio obbligatorio nello sviluppo di un tumore maligno, ma il fatto indubbio che ciò accada spesso giustifica l'idea di un tumore benigno come una delle fasi iniziali della progressione. I tumori lo sanno

per tutta la vita del corpo non diventano maligni. Si tratta, di regola, di tumori a crescita molto lenta ed è possibile che la loro malignità richieda un tempo che supera l'aspettativa di vita dell'organismo.

Principi di classificazione dei tumori

Secondo il decorso clinico, tutti i tumori sono divisi in benigni e maligni.

Secondo il principio istogenetico, che si basa sulla determinazione se un tumore appartiene a uno specifico tessuto fonte di sviluppo, si distinguono i tumori:

tessuto epiteliale;

tessuto connettivo;

tessuto muscolare;

tessuto che forma melanina;

sistema nervoso e meningi;

sistemi sanguigni;

teratomi.

Secondo il principio istologico, che si basa sulla gravità dell'atipia, si distinguono i tumori maturi (con predominanza di atipia tissutale) e immaturi (con predominanza di atipia cellulare).

Sulla base del principio oncologico, i tumori sono caratterizzati secondo la classificazione internazionale delle malattie.

In base alla prevalenza del processo, vengono prese in considerazione le caratteristiche della lesione primaria, le metastasi ai linfonodi e le metastasi a distanza. Viene utilizzato il sistema internazionale TNM, dove T (tumore)

– caratteristiche del tumore, N (nodo) – presenza di metastasi ai linfonodi, M (metastasi) – presenza di metastasi a distanza.

Sistema immunitario e crescita dei tumori

Le cellule tumorali cambiano la loro composizione antigenica, come è stato ripetutamente dimostrato (in particolare, nei lavori dell'accademico L.A. Zilber, che fondò il primo laboratorio scientifico di immunologia tumorale nel nostro paese negli anni '50 del XX secolo). Di conseguenza, il processo deve inevitabilmente coinvolgere il sistema immunitario, una delle funzioni più importanti del quale è la censura, cioè la censura. identificazione e distruzione di “estranei” nel corpo. Le cellule tumorali che hanno cambiato la loro composizione antigenica rappresentano questo “estraneo” che deve essere distrutto

no. La trasformazione del tumore avviene costantemente e con relativa frequenza durante tutta la vita, ma i meccanismi immunitari eliminano o sopprimono la proliferazione delle cellule tumorali.

L'analisi immunoistochimica di sezioni di tessuto di vari tumori umani e animali mostra che spesso sono infiltrati da cellule del sistema immunitario. È stato stabilito che in presenza di linfociti T, cellule NK o cellule dendritiche mieloidi nel tumore, la prognosi è significativamente migliore. Ad esempio, il tasso di sopravvivenza a cinque anni nelle pazienti con cancro ovarico in caso di rilevamento di linfociti T in un tumore rimosso durante l'intervento chirurgico è del 38% e in assenza di infiltrazione di linfociti T nel tumore è solo del 4,5%. Nei pazienti con cancro gastrico, lo stesso indicatore per l'infiltrazione tumorale da parte delle cellule NK o delle cellule dendritiche è rispettivamente del 75% e del 78%, e con una bassa infiltrazione di queste cellule, rispettivamente del 50% e del 43%.

Convenzionalmente, esistono due gruppi di meccanismi dell'immunità antitumorale: la resistenza naturale e lo sviluppo di una risposta immunitaria.

Il ruolo principale nei meccanismi di resistenza naturale appartiene alle cellule NK, così come ai macrofagi e ai granulociti attivati. Queste cellule hanno una citotossicità cellulare naturale e anticorpo-dipendente nei confronti delle cellule tumorali. A causa del fatto che la manifestazione di questo effetto non richiede una differenziazione a lungo termine e una proliferazione antigene-dipendente delle cellule corrispondenti, i meccanismi di resistenza naturale formano il primo livello della difesa antitumorale del corpo, poiché vi sono sempre inclusi immediatamente .

Il ruolo principale nell'eliminazione delle cellule tumorali durante lo sviluppo della risposta immunitaria è svolto dai linfociti T effettori, che formano il secondo livello di difesa. Va sottolineato che per lo sviluppo di una risposta immunitaria, che porta ad un aumento del numero dei linfociti T citotossici (sinonimo: linfociti T killer) e degli effettori T dell’ipersensibilità di tipo ritardato (sinonimo: Th1 proinfiammatorio attivato linfociti), occorrono dai 4 ai 12 giorni. Ciò è dovuto ai processi di attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule dei corrispondenti cloni di linfociti T. Nonostante la durata dello sviluppo della risposta immunitaria, è proprio questa risposta che fornisce il secondo livello di difesa del corpo. Quest'ultimo, a causa dell'elevata specificità dei recettori per il riconoscimento dell'antigene dei linfociti T, un aumento significativo (da migliaia a centinaia di migliaia di volte) del numero di cellule dei cloni corrispondenti a seguito della proliferazione e differenziazione

citazioni dei predecessori, molto più selettive ed efficaci. Per analogia con i sistemi d'arma attualmente operativi degli eserciti di vari paesi, i meccanismi di resistenza naturale possono essere paragonati agli eserciti di carri armati e i linfociti T effettori possono essere paragonati alle armi spaziali ad alta precisione.

Insieme all'aumento del numero dei linfociti T effettori e alla loro attivazione durante lo sviluppo di una risposta immunitaria agli antigeni tumorali, come risultato dell'interazione dei linfociti T e B, l'attivazione clonale, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule che producono si verificano anticorpi. Questi ultimi, nella maggior parte dei casi, non inibiscono la crescita dei tumori; al contrario, possono favorirne la crescita (fenomeno di potenziamento immunologico associato alla “schermatura” degli antigeni tumorali). Allo stesso tempo, gli anticorpi possono partecipare alla citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Le cellule tumorali su cui sono fissati anticorpi IgG vengono riconosciute dalle cellule NK attraverso il recettore per il frammento Fc delle IgG (Fc RIII, CD16). In assenza di un segnale dal recettore inibitorio killer (nel caso di una diminuzione simultanea dell'espressione delle molecole di istocompatibilità di classe I da parte delle cellule tumorali a seguito della loro trasformazione), le cellule NK lisano la cellula bersaglio rivestita di anticorpi. La citotossicità cellulare anticorpo-dipendente può coinvolgere anche anticorpi naturali presenti nell'organismo a basso titolo prima del contatto con l'antigene corrispondente, ad es. prima dello sviluppo di una risposta immunitaria. La formazione di anticorpi naturali è una conseguenza della differenziazione spontanea dei corrispondenti cloni di linfociti B.

Per lo sviluppo di una risposta immunitaria cellulo-mediata è necessaria una presentazione completa di peptidi antigenici in complesso con molecole del complesso maggiore di istocompatibilità I (per linfociti T citotossici) e di classe II (per i linfociti Th1) e ulteriori segnali costimolatori (in particolare, segnali che coinvolgono CD80/CD86). I linfociti T ricevono questo insieme di segnali attraverso l'interazione con le cellule professionali presentanti l'antigene (cellule dendritiche e macrofagi). Pertanto, per lo sviluppo di una risposta immunitaria, è necessaria l'infiltrazione del tumore non solo da parte dei linfociti T, ma anche da parte delle cellule dendritiche e NK. Le cellule NK attivate lisano le cellule tumorali che esprimono ligandi per i recettori che attivano i killer e hanno un'espressione ridotta delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (queste ultime agiscono come ligando per i recettori che inibiscono i killer). L'attivazione delle cellule NK porta anche alla secrezione di IFN-, TNF-,

fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti (GM-CSF), chemochine. A loro volta, queste citochine attivano le cellule dendritiche, che migrano verso i linfonodi regionali e innescano lo sviluppo di una risposta immunitaria.

A funzionamento normale sistema immunitario, la probabilità di sopravvivenza delle singole cellule trasformate nel corpo è molto bassa. Aumenta in alcune malattie da immunodeficienza congenita associate alla disfunzione degli effettori di resistenza naturale, all’esposizione a farmaci immunosoppressori e all’invecchiamento. Le esposizioni che sopprimono il sistema immunitario promuovono lo sviluppo di tumori e viceversa. Il tumore stesso ha un pronunciato effetto immunosoppressivo e inibisce bruscamente l'immunogenesi. Questa azione si realizza attraverso la sintesi di citochine (IL-10, fattore di crescita trasformante), mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine), attivazione di linfociti T regolatori CD4+ CD25+ FOXP3+. La possibilità di un effetto citotossico diretto delle cellule tumorali sulle cellule del sistema immunitario è stata dimostrata sperimentalmente. Tenendo conto di quanto sopra, la normalizzazione delle funzioni del sistema immunitario nei tumori è una componente necessaria nel complesso trattamento patogenetico.

Il trattamento, a seconda del tipo di tumore, delle sue dimensioni, della diffusione e della presenza o assenza di metastasi, comprende la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia, che di per sé possono avere un effetto immunosoppressivo. La correzione delle funzioni del sistema immunitario con immunomodulatori dovrebbe essere effettuata solo dopo la fine della radioterapia e/o della chemioterapia (il pericolo di sviluppare tolleranza immunologica indotta da farmaci agli antigeni tumorali a seguito della distruzione dei cloni antitumorali di T- linfociti quando la loro proliferazione viene attivata prima della somministrazione di citostatici). In assenza di successiva chemioterapia o radioterapia, l'uso di immunomodulatori nel primo periodo postoperatorio (ad esempio, linfotropico mielopide, imunofan, poliossidonio) può ridurre significativamente il numero di complicanze postoperatorie.

Attualmente, gli approcci all'immunoterapia delle neoplasie vengono sviluppati intensamente. Sono in fase di sperimentazione metodi di immunoterapia specifica attiva (somministrazione di vaccini da cellule tumorali, loro estratti, antigeni tumorali purificati o ricombinanti); immunoterapia attiva non specifica (somministrazione di vaccino BCG, vaccino a base di Corynebacterium parvum e altri microrganismi per ottenere un effetto adiuvante e switch

Determinare e valutare la gravità del trattamento per questa malattia è disponibile per qualsiasi istituzione medica. Il concetto di “sindrome da risposta infiammatoria sistemica” è stato accettato come termine dalla comunità internazionale di medici di varie specialità nella maggior parte dei paesi del mondo.

Sintomi dello sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Secondo le statistiche, l'incidenza della malattia nei pazienti raggiunge il 50%. Allo stesso tempo, nei pazienti con alta temperatura corpi (questo è uno dei sintomi della sindrome) situati nell'unità di terapia intensiva, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica è osservata nel 95% dei pazienti.

La sindrome può durare solo pochi giorni, ma può esistere per un periodo più lungo, finché i livelli di citochine e monossido di azoto (NO) nel sangue non diminuiscono, finché non viene ripristinato l'equilibrio tra citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie e viene ripristinata la funzione del sistema immunitario di controllare la produzione di citochine.

Con una diminuzione dell'ipercitochinemia, i sintomi della risposta infiammatoria sistemica possono gradualmente attenuarsi; in questi casi il rischio di sviluppare complicanze diminuisce drasticamente e ci si può aspettare un recupero nei prossimi giorni.

Sintomi della sindrome da risposta infiammatoria sistemica grave

Nelle forme gravi della malattia esiste una correlazione diretta tra il contenuto di citochine nel sangue e la gravità delle condizioni del paziente. I mediatori pro e antinfiammatori possono in definitiva potenziare reciprocamente i loro effetti fisiopatologici, creando una crescente dissonanza immunologica. È in queste condizioni che i mediatori dell'infiammazione iniziano ad avere un effetto dannoso sulle cellule e sui tessuti del corpo.

La complessa interazione delle citochine e delle molecole neutralizzanti le citochine nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica determina probabilmente le manifestazioni cliniche e il decorso della sepsi. Anche una risposta sistemica grave alla sindrome infiammatoria non può essere considerata sepsi a meno che il paziente non abbia una fonte primaria di infezione (porta d'ingresso), la batteriemia, confermata dall'isolamento dei batteri dal sangue attraverso colture multiple.

Sepsi come segno di risposta sistemica alla sindrome infiammatoria

La sepsi come sintomo clinico della sindrome è difficile da definire. Il Consensus Committee of American Physicians definisce la sepsi come una forma molto grave di risposta sistemica alla sindrome infiammatoria in pazienti con un sito primario di infezione confermato da emocoltura, in presenza di segni di depressione della funzione del sistema nervoso centrale e insufficienza multiorgano.

Non dobbiamo dimenticare la possibilità di sviluppare sepsi anche in assenza di una fonte primaria di infezione. In questi casi, microrganismi ed endotossine possono comparire nel sangue a causa della traslocazione batteri intestinali ed endotossine nel sangue.

Quindi l'intestino diventa una fonte di infezione, che non è stata presa in considerazione durante la ricerca delle cause della batteriemia. La traslocazione di batteri ed endotossine dall'intestino al flusso sanguigno diventa possibile quando la funzione barriera della mucosa intestinale viene interrotta a causa dell'ischemia delle pareti durante

• peritonite,
• ostruzione intestinale acuta,
• e altri fattori.

In queste condizioni, l’intestino con sindrome da risposta infiammatoria sistemica diventa simile ad una “cavità purulenta non drenata”.

Complicazioni della sindrome da risposta infiammatoria sistemica

Uno studio cooperativo che ha coinvolto diversi centri medici negli Stati Uniti ha mostrato che del numero totale di pazienti con sindrome da risposta infiammatoria sistemica, solo il 26% ha sviluppato sepsi e il 4% - shock settico. La mortalità aumentava a seconda della gravità della sindrome. Nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica grave era del 7%, nella sepsi del 16% e nello shock settico del 46%.

Caratteristiche del trattamento della sindrome da risposta sistemica all'infiammazione

La conoscenza della patogenesi della sindrome ci consente di sviluppare una terapia anti-citochina, la prevenzione e il trattamento delle complicanze. Per questi scopi, nel trattamento della malattia viene utilizzato quanto segue:

anticorpi monoclonali contro le citochine,

anticorpi contro le citochine proinfiammatorie più attive (IL-1, IL-6, fattore di necrosi tumorale).

Sono segnalati casi di buona efficienza della filtrazione del plasma attraverso apposite colonne che permettono la rimozione delle citochine in eccesso dal sangue. Per inibire la funzione di produzione di citochine dei leucociti e ridurre la concentrazione di citochine nel sangue nel trattamento della sindrome da risposta infiammatoria sistemica, vengono utilizzati (anche se non sempre con successo) grandi dosi ormoni steroidei. Il ruolo più importante nel trattamento dei pazienti con sintomi della sindrome appartiene al trattamento tempestivo e adeguato della malattia di base, alla prevenzione completa e al trattamento della disfunzione degli organi vitali.

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Saggio

CONrisposta infiammatoria sistemica.Sepsi

introduzione

Il termine "sepsi" in un significato vicino all'attuale comprensione fu usato per la prima volta da Ippotto più di duemila anni fa. Con questo termine originariamente si intendeva il processo di decomposizione dei tessuti, inevitabilmente accompagnato da putrefazione, malattia e morte.

Le scoperte di Louis Pasteur, uno dei fondatori della microbiologia e dell'immunologia, hanno giocato un ruolo decisivo nel passaggio dall'esperienza empirica all'approccio scientifico nello studio delle infezioni chirurgiche. Da quel momento, il problema dell'eziologia e della patogenesi delle infezioni chirurgiche e della sepsi cominciò a essere considerato dal punto di vista della relazione tra macro e microrganismi.

Nelle opere dell'eccezionale patologo russo I.V. Davydovsky ha chiaramente formulato l'idea del ruolo principale della reattività del macroorganismo nella patogenesi della sepsi. Questo è stato, ovviamente, un passo progressivo, che ha orientato i medici verso una terapia razionale mirata, da un lato, a eradicare l'agente patogeno e, dall'altro, a correggere la disfunzione degli organi e dei sistemi del macroorganismo.

1. ModernoDati sull'infiammazione

L’infiammazione dovrebbe essere intesa come una risposta universale e filogeneticamente determinata del corpo al danno.

L'infiammazione ha una natura adattativa, causata dalla reazione dei meccanismi di difesa dell'organismo al danno locale. I classici segni di infiammazione locale - iperemia, aumento locale della temperatura, gonfiore, dolore - sono associati a:

· ristrutturazione morfo-funzionale delle cellule endoteliali delle venule post-capillari,

coagulazione del sangue nelle venule postcapillari,

adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti,

attivazione del complemento

· chininogenesi,

dilatazione delle arteriole,

· degranulazione dei mastociti.

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete delle citochine,

Controllare i processi di reattività immunitaria e infiammatoria

I principali produttori di citochine sono le cellule T e i macrofagi attivati, nonché, in varia misura, altri tipi di leucociti, cellule endoteliali delle venule postcapillari, piastrine e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel sito dell’infiammazione e negli organi linfoidi che rispondono, svolgendo infine una serie di funzioni protettive.

I mediatori in piccole quantità possono attivare i macrofagi e le piastrine, stimolare il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione dell'ormone della crescita.

Lo sviluppo della reazione di fase acuta è controllato dai mediatori proinfiammatori interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, TNF, nonché dai loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10, IL-13, recettori solubili per il TNF, chiamati mediatori antinfiammatori. In condizioni normali, mantenendo un equilibrio nella relazione tra mediatori pro- e antinfiammatori, si creano i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell’omeostasi. I cambiamenti adattativi sistemici nell’infiammazione acuta includono:

· reattività allo stress del sistema neuroendocrino,

· febbre,

rilascio di neutrofili nella circolazione dal midollo vascolare e osseo

· aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo,

iperproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato,

· sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

Quando i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, iniziano a prevalere gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori, che portano all'interruzione della permeabilità e della funzione dell'endotelio capillare, all'inizio della sindrome della coagulazione intravascolare disseminata, alla formazione di focolai distanti di omeostasi sistemica. infiammazione e lo sviluppo di disfunzioni d’organo. Gli effetti totali esercitati dai mediatori formano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIR).

I criteri per una reazione infiammatoria sistemica, che caratterizza la risposta del corpo alla distruzione dei tessuti locali, sono: VES, proteina C-reattiva, temperatura sistemica, indice di intossicazione leucocitaria e altri indicatori che hanno sensibilità e specificità variabili.

Alla Consensus Conference dell'American College of Chest Physicians e della Society of Critical Care Medicine, tenutasi a Chicago nel 1991 sotto la guida di Roger Bone, è stato proposto che i criteri per una risposta infiammatoria sistemica dell'organismo dovessero essere considerati almeno tre dei quattro segni unificati:

* Frequenza cardiaca superiore a 90 al minuto;

* frequenza respiratoria superiore a 20 al minuto;

* temperatura corporea superiore a 38°C o inferiore a 36°C;

*numero di leucociti in sangue periferico più di 12x106 o meno

4x106 o il numero di forme immature è superiore al 10%.

L'approccio proposto da R. Bohn per determinare la risposta infiammatoria sistemica ha causato risposte contrastanti tra i medici: dall'approvazione completa al rifiuto categorico. Gli anni trascorsi dalla pubblicazione delle decisioni della Conferenza di Conciliazione hanno dimostrato che, nonostante numerose critiche, questo approccio al concetto di infiammazione sistemica rimane oggi l'unico generalmente accettato e comunemente utilizzato.

2. Pellicciaanismo e struttura dell'infiammazione

sepsi pastor infiammatoria chirurgica

L’infiammazione può essere immaginata utilizzando un modello di base in cui possiamo distinguere cinque principali anelli coinvolti nello sviluppo della risposta infiammatoria:

· Attivazione del sistema di coagulazione- secondo alcune opinioni, l'anello principale dell'infiammazione. Con esso si ottiene l'emostasi locale e il fattore Hegeman attivato nel suo processo (fattore 12) diventa l'anello centrale nel successivo sviluppo della risposta infiammatoria.

· Componente piastrinica dell'emostasi- svolge la stessa funzione biologica dei fattori della coagulazione - arresta il sanguinamento. Tuttavia, i prodotti rilasciati durante l’attivazione piastrinica, come il trombossano A2 e le prostaglandine, grazie alle loro proprietà vasoattive, svolgono un ruolo fondamentale nel successivo sviluppo dell’infiammazione.

· Mastociti, attivati ​​dal fattore XII e da prodotti di attivazione piastrinica, stimolano il rilascio di istamina e di altri elementi vasoattivi. L'istamina, agendo direttamente sulla muscolatura liscia, rilassa quest'ultima e garantisce la vasodilatazione del letto microvascolare, che porta ad un aumento della permeabilità della parete vascolare, un aumento del flusso sanguigno totale attraverso quest'area riducendo contemporaneamente la velocità del flusso sanguigno .

· Attivazione della callicreina chinina Il sistema è possibile anche grazie al fattore XII, che assicura la conversione della precallicreina in callicrenina, catalizzatore della sintesi della bradichinina, la cui azione è accompagnata anche da vasodilatazione e aumento della permeabilità della parete vascolare.

· Attivazione del sistema del complemento procede lungo sia il percorso classico che quello alternativo. Ciò porta alla creazione di condizioni per la lisi delle strutture cellulari dei microrganismi; inoltre, gli elementi attivati ​​del complemento hanno importanti proprietà vasoattive e chemiotattiche.

Il più importante proprietà generale questi cinque diversi induttori della risposta infiammatoria: la loro interattività e l'effetto di rafforzamento reciproco. Ciò significa che quando uno di essi appare nella zona danneggiata, tutti gli altri vengono attivati.

Fasi dell'infiammazione.

La prima fase dell'infiammazione è la fase di induzione. Il significato biologico dell'azione degli attivatori dell'infiammazione in questa fase è preparare il passaggio alla seconda fase dell'infiammazione: la fase della fagocitosi attiva. A tale scopo, leucociti, monociti e macrofagi si accumulano nello spazio intercellulare della lesione. Le cellule endoteliali svolgono un ruolo fondamentale in questo processo.

Quando l'endotelio è danneggiato, le cellule endoteliali vengono attivate e la NO sintetasi viene sintetizzata al massimo, il che porta di conseguenza alla produzione di ossido nitrico e alla massima dilatazione dei vasi intatti, nonché al rapido movimento dei leucociti e delle piastrine verso l'area danneggiata.

La seconda fase dell'infiammazione (fase di fagocitosi) inizia dal momento in cui la concentrazione di chemochine raggiunge il livello critico necessario per creare un'adeguata concentrazione di leucociti. quando la concentrazione di chemochine (una proteina che promuove l'accumulo selettivo di leucociti nella lesione) raggiunge il livello critico necessario per creare un'adeguata concentrazione di leucociti.

L'essenza di questa fase è la migrazione dei leucociti e dei monociti nel sito del danno. I monociti raggiungono il sito della lesione, dove si differenziano in due diverse sottopopolazioni: una dedicata alla distruzione dei microrganismi e l'altra alla fagocitosi del tessuto necrotico. I macrofagi tissutali elaborano gli antigeni e li consegnano alle cellule T e B, che sono coinvolte nella distruzione dei microrganismi.

Allo stesso tempo, contemporaneamente alla comparsa dell'infiammazione vengono avviati meccanismi antinfiammatori. Includono citochine che hanno un effetto antinfiammatorio diretto: IL-4, IL-10 e IL-13. Si verifica anche l'espressione di antagonisti dei recettori, come l'antagonista del recettore IL-1. Tuttavia, i meccanismi di cessazione della risposta infiammatoria non sono ancora del tutto chiari. Si ritiene che molto probabilmente il ruolo chiave nell'arresto della reazione infiammatoria sia svolto riducendo l'attività dei processi che l'hanno causata.

3. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

Dopo l'introduzione nella pratica clinica dei termini e dei concetti proposti alla Consensus Conference da R. Bon e coautori nel 1991, è iniziata una nuova fase nello studio della sepsi, della sua patogenesi, dei principi di diagnosi e trattamento. Un insieme unificato di termini e concetti incentrati su Segni clinici. Sulla base di essi sono ora emerse idee abbastanza precise sulla patogenesi delle reazioni infiammatorie generalizzate. I concetti principali erano “infiammazione”, “infezione”, “sepsi”.

Lo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica è associato a un'interruzione (sfondamento) della funzione di delimitazione dell'infiammazione locale e all'ingresso di citochine proinfiammatorie e mediatori dell'infiammazione nel flusso sanguigno sistemico.

Ad oggi sono noti numerosi gruppi di mediatori che agiscono come stimolatori del processo infiammatorio e di difesa antinfiammatoria. La tabella ne mostra alcuni.

Ipotesi di R. Bon et al. (1997) sui modelli di sviluppo del processo settico, attualmente accettati come principali, si basa sui risultati di studi che confermano che l'attivazione di chemioattraenti e citochine proinfiammatorie come induttori dell'infiammazione stimola il rilascio di controagenti - citochine antinfiammatorie , la cui funzione principale è ridurre la gravità della risposta infiammatoria.

Questo processo, immediatamente successivo all'attivazione degli induttori infiammatori, è chiamato “reazione compensatoria antinfiammatoria”, nella trascrizione originale - “sindrome della risposta antinfiammatoria compensativa (CARS)”. In termini di gravità, la reazione compensatoria antinfiammatoria può non solo raggiungere il livello della reazione proinfiammatoria, ma anche superarla.

È noto che quando si determinano le citochine liberamente circolanti, la probabilità di errore è così significativa (senza tener conto delle citochine sulla superficie cellulare) che questo criterio non può essere utilizzato come criterio diagnostico.

°~ per la sindrome da risposta compensatoria antinfiammatoria.

Valutando le opzioni per il decorso clinico del processo settico, possiamo distinguere quattro gruppi di pazienti:

1. Pazienti con lesioni gravi, ustioni, malattie purulente, che non presentano segni clinici di sindrome da risposta infiammatoria sistemica e la gravità della patologia sottostante determina il decorso della malattia e la prognosi.

2. Pazienti con sepsi o malattia grave (trauma) che sviluppano un grado moderato di sindrome da risposta infiammatoria sistemica, con disfunzione di uno o due organi, che si riprende abbastanza rapidamente con una terapia adeguata.

3. Pazienti che sviluppano rapidamente una forma grave di sindrome da risposta infiammatoria sistemica, che rappresenta sepsi grave o shock settico. La mortalità in questo gruppo di pazienti è massima.

4. Pazienti nei quali la reazione infiammatoria alla lesione primaria non è così pronunciata, ma entro pochi giorni dalla comparsa dei segni del processo infettivo, l'insufficienza d'organo progredisce (questa dinamica del processo infiammatorio, che ha la forma di due picchi , è detta “curva a doppia gobba”). Anche la mortalità in questo gruppo di pazienti è piuttosto elevata.

Tuttavia, differenze così significative nel decorso clinico della sepsi possono essere spiegate dall’attività dei mediatori proinfiammatori? La risposta a questa domanda è data dall'ipotesi della patogenesi del processo settico, proposta da R. Bohn et al. Secondo esso, ci sono cinque fasi di sepsi:

1. Reazione locale a danno o infezione. Il danno meccanico primario porta all'attivazione di mediatori proinfiammatori, che hanno molteplici effetti sovrapposti di interazione tra loro. Il principale significato biologico di tale risposta è determinare oggettivamente il volume della lesione, la sua limitazione locale e creare le condizioni per un successivo esito favorevole. I mediatori antinfiammatori includono: IL-4,10,11,13, antagonista del recettore IL-1.

Riducono l'espressione del complesso di istocompatibilità dei monociti e riducono la capacità delle cellule di produrre citochine antinfiammatorie.

2. Reazione sistemica primaria. Con un grave danno primario, i mediatori proinfiammatori e successivamente antinfiammatori entrano nella circolazione sistemica. I disturbi d'organo che si sono verificati durante questo periodo a causa dell'ingresso di mediatori proinfiammatori nella circolazione sistemica sono, di regola, transitori e si livellano rapidamente.

3. Massiccia infiammazione sistemica. Una diminuzione dell'efficienza della regolazione della risposta proinfiammatoria porta ad una reazione sistemica pronunciata, manifestata clinicamente con segni di sindrome da risposta infiammatoria sistemica. La base di queste manifestazioni possono essere i seguenti cambiamenti fisiopatologici:

* progressiva disfunzione endoteliale che porta ad un aumento della permeabilità microvascolare;

* stasi e aggregazione delle piastrine, con conseguente blocco del microcircolo, ridistribuzione del flusso sanguigno e, in seguito ad ischemia, disturbi post-perfusionali;

*attivazione del sistema di coagulazione;

* vasodilatazione profonda, trasudazione di liquidi nello spazio intercellulare, accompagnata da ridistribuzione del flusso sanguigno e sviluppo di shock. La conseguenza iniziale di ciò è la disfunzione d'organo, che si sviluppa in insufficienza d'organo.

4. Immunosoppressione eccessiva. L’attivazione eccessiva del sistema antinfiammatorio non è rara. Nelle pubblicazioni nazionali è noto come ipoergia o anergia. Nella letteratura straniera, questa condizione è chiamata immunoparalisi o “finestra sull’immunodeficienza”. R. Bohn e coautori hanno proposto di chiamare questa condizione la sindrome della reazione compensatoria antinfiammatoria, attribuendo al suo significato un significato più ampio dell'immunoparalisi. La predominanza delle citochine antinfiammatorie non consente lo sviluppo di un'infiammazione eccessiva e patologica, così come il normale processo infiammatorio, necessario per completare il processo della ferita. È questa reazione del corpo che provoca ferite non cicatrizzate a lungo termine con un gran numero di granulazioni patologiche. In questo caso sembra che il processo di rigenerazione riparativa si sia fermato.

5. Dissonanza immunologica. La fase finale dell’insufficienza multiorgano è chiamata “fase di dissonanza immunologica”. Durante questo periodo possono verificarsi sia un'infiammazione progressiva che la sua condizione opposta, una sindrome profonda di reazione compensatoria antinfiammatoria. La mancanza di un equilibrio stabile è la cosa più importante caratteristica questa fase.

Secondo l'accademico RAS e RAMS V.S. Savelyev e membro corrispondente. RAMS A.I. Secondo l’ipotesi di Kiriyenko di cui sopra, l’equilibrio tra i sistemi pro-infiammatori e antinfiammatori può essere interrotto in uno dei tre casi:

* in caso di infezione, lesione grave, sanguinamento, ecc. così forte che questo è abbastanza per una massiccia generalizzazione del processo, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, insufficienza multiorgano;

* quando, a causa di una precedente malattia o infortunio grave, i pazienti sono già “preparati” allo sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica e dell'insufficienza multiorgano;

*quando la condizione preesistente (di fondo) del paziente è strettamente correlata al livello patologico delle citochine.

Secondo il concetto di accademico RAS e RAMS V.S. Savelyev e membro corrispondente. RAMS A.I. Kiriyenko, la patogenesi delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra la cascata di mediatori proinfiammatori (per una risposta infiammatoria sistemica) e antinfiammatori (per una reazione compensatoria antinfiammatoria). La forma di manifestazione clinica di questa interazione multifattoriale è la gravità dell'insufficienza multiorgano, determinata sulla base di una delle scale concordate a livello internazionale (APACHE, SOFA, ecc.). In base a ciò, si distinguono tre gradazioni di gravità della sepsi: sepsi, sepsi grave, shock settico.

Diagnostica

Secondo le decisioni della Conferenza di Conciliazione, la gravità delle violazioni sistemiche è determinata sulla base delle seguenti linee guida.

Si propone che la diagnosi di sepsi venga stabilita in presenza di due o più sintomi di una reazione infiammatoria sistemica con un processo infettivo accertato (questo include anche batteriemia accertata).

Si propone di stabilire la diagnosi di “sepsi grave” in presenza di insufficienza d'organo in un paziente affetto da sepsi.

La diagnosi di insufficienza d'organo viene effettuata sulla base di criteri concordati, che costituiscono la base della scala SOFA (Sepsis Oriented Failure Assessment).

Trattamento

Cambiamenti cruciali nel trattamento si sono verificati dopo l’adozione delle definizioni consensuali di sepsi, sepsi grave e shock settico.

Ciò ha permesso a diversi ricercatori di parlare la stessa lingua, utilizzando gli stessi concetti e termini. Il secondo fattore più importante è stata l’introduzione dei principi della medicina basata sull’evidenza nella pratica clinica. Queste due circostanze hanno permesso di sviluppare raccomandazioni basate sull’evidenza per il trattamento della sepsi, pubblicate nel 2003 e chiamate “Dichiarazione di Barcellona”. Ha annunciato la creazione di un programma internazionale noto come campagna Surviving sepsis.

Misure di terapia intensiva primaria. Mirato a raggiungere i seguenti valori dei parametri nelle prime 6 ore di terapia intensiva (le misure iniziano immediatamente dopo la diagnosi):

*CVP 8-12 mmHg. Arte.;

*pressione arteriosa media >65 mm Hg. Arte.;

* quantità di urina escreta >0,5 mlDkghch);

*saturazione del sangue venoso misto >70%.

Se la trasfusione di vari mezzi di infusione non riesce a ottenere un aumento della pressione venosa centrale e del livello di saturazione del sangue venoso misto ai valori indicati, si raccomanda:

* trasfusione di massa eritrocitaria fino al raggiungimento di un livello di ematocrito pari al 30%;

*infusione di dobutamina alla dose di 20 mcg/kg al minuto.

L’attuazione di questo insieme di misure può ridurre la mortalità dal 49,2 al 33,3%.

Terapia antibiotica

* Tutti i campioni per gli studi microbiologici vengono prelevati immediatamente al momento del ricovero del paziente, prima dell'inizio della terapia antibatterica.

*Il trattamento con antibiotici ad ampio spettro inizia entro la prima ora dalla diagnosi.

*A seconda dei risultati degli studi microbiologici, dopo 48-72 ore, il regime dei farmaci antibatterici utilizzati viene rivisto per selezionare una terapia più ristretta e mirata.

Controllo della fonte del processo infettivo. Ogni paziente con segni di sepsi grave deve essere attentamente esaminato per identificare la fonte del processo infettivo ed attuare misure appropriate per controllare la fonte, che comprendono tre gruppi di interventi chirurgici:

1. Drenaggio della cavità ascessuale. Un ascesso si forma a seguito dell'avvio di una cascata infiammatoria e della formazione di una capsula di fibrina che circonda un substrato fluido costituito da tessuto necrotico, leucociti polimorfonucleati e microrganismi e ben noto ai medici come pus.

Drenare un ascesso è una procedura obbligatoria.

2. Trattamento chirurgico secondario (necrectomia). La rimozione del tessuto necrotico coinvolto nel processo infettivo è uno dei compiti principali per ottenere il controllo della fonte.

3. Rimozione di corpi estranei che supportano (avviano) il processo infettivo.

Le principali aree di trattamento per la sepsi grave e lo shock settico, che hanno ricevuto una base di prove e si riflettono nei documenti del “Movimento per il trattamento efficace della sepsi”, includono:

Algoritmo della terapia infusionale;

Uso di vasopressori;

Algoritmo della terapia inotropa;

Uso di basse dosi di steroidi;

Utilizzo della proteina C attivata ricombinante;

Algoritmo della terapia trasfusionale;

Algoritmo di ventilazione meccanica per la sindrome da danno polmonare acuto/sindrome da distress respiratorio negli adulti (SAPL/ARDS);

Protocollo per sedazione e analgesia in pazienti con sepsi grave;

Protocollo di controllo glicemico;

Protocollo di trattamento per l'insufficienza renale acuta;

Protocollo sull'uso del bicarbonato;

Prevenzione della trombosi venosa profonda;

Prevenzione delle ulcere da stress.

Conclusione

L'infiammazione è una componente necessaria della rigenerazione riparativa, senza la quale il processo di guarigione è impossibile. Tuttavia, secondo tutti i canoni della moderna interpretazione della sepsi, essa deve essere considerata come un processo patologico da combattere. Questo conflitto è ben compreso da tutti i maggiori esperti di sepsi, quindi nel 2001 si è tentato di sviluppare un nuovo approccio alla sepsi, essenzialmente continuando e sviluppando le teorie di R. Bohn. Questo approccio è chiamato “concetto PIRO” (PIRO – predisposizione infezione risposta risultato). La lettera P sta per predisposizione ( fattori genetici, precedenti malattie croniche, ecc.), I - infezione (tipo di microrganismi, localizzazione del processo, ecc.), P - risultato (esito del processo) e O - risposta (la natura della risposta di vari sistemi corporei a infezione). Questa interpretazione sembra molto promettente, tuttavia, la complessità, l'eterogeneità del processo e l'estrema ampiezza delle manifestazioni cliniche non hanno consentito fino ad oggi di unificare e formalizzare questi segni. Comprendendo i limiti dell'interpretazione proposta da R. Bon, essa è ampiamente utilizzata sulla base di due idee.

In primo luogo, non vi è dubbio che la sepsi grave sia il risultato dell'interazione di microrganismi e macroorganismi, con conseguente interruzione delle funzioni di uno o più principali sistemi di supporto vitale, cosa riconosciuta da tutti gli scienziati che si occupano di questo problema.

In secondo luogo, la semplicità e la comodità dell'approccio utilizzato nella diagnosi della sepsi grave (criteri per la risposta infiammatoria sistemica, processo infettivo, criteri per la diagnosi di disturbi d'organo) consentono di identificare gruppi più o meno omogenei di pazienti. L'uso di questo approccio ha ora permesso di eliminare concetti definiti in modo ambiguo come "setticemia", "setticopiemia", "croniosepsi", "shock settico refrattario".

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