Esempi di antagonismo farmacologico chimico farmacologico. Fondamenti di farmacologia clinica: farmacodinamica, agonismo e antagonismo, specificità del farmaco
Quando i farmaci vengono utilizzati in combinazione, il loro effetto può essere potenziato (sinergismo) o indebolito (antagonismo).
Il sinergismo (dal greco syn - insieme, erg - lavoro) è l'azione unidirezionale di due o più farmaci, in cui si sviluppa un effetto farmacologico più forte di quello di ciascuna sostanza separatamente. Il sinergismo dei farmaci si manifesta in due forme: sommatoria e potenziamento degli effetti.
Se la gravità dell'effetto dell'uso combinato di un farmaco è pari alla somma degli effetti delle singole sostanze comprese nell'associazione, l'effetto è definito di sommatoria, o effetto additivo. La sommatoria si verifica quando vengono introdotti nel corpo farmaci che colpiscono gli stessi substrati (recettori, cellule
Quando una sostanza potenzia in modo significativo l’effetto farmacologico di un’altra sostanza, l’interazione viene chiamata potenziamento. Con il potenziamento, l'effetto totale della combinazione di due sostanze supera la somma degli effetti di ciascuna.
I farmaci possono agire sullo stesso substrato (sinergismo diretto) oppure avere localizzazioni d’azione diverse (sinergismo indiretto).
L'antagonismo (dal greco anti - contro, agon - lotta) è una riduzione o la completa eliminazione dell'effetto farmacologico di un farmaco da parte di un altro quando vengono usati insieme. Il fenomeno dell'antagonismo viene utilizzato nel trattamento degli avvelenamenti e per eliminare le reazioni indesiderate ai farmaci.
Si distinguono i seguenti tipi di antagonismo:
Antagonismo funzionale diretto
· antagonismo funzionale indiretto,
antagonismo fisico
· antagonismo chimico.
L'antagonismo funzionale diretto si sviluppa quando i farmaci hanno effetti opposti (multidirezionali) sugli stessi elementi funzionali (recettori, enzimi, sistemi di trasporto). Un caso speciale di antagonismo diretto è l'antagonismo competitivo. Si verifica se i farmaci hanno una struttura chimica simile e competono per la comunicazione con recettore.
L'antagonismo funzionale indiretto si sviluppa nei casi in cui i farmaci hanno un effetto opposto sul funzionamento di un organo e, allo stesso tempo, la loro azione si basa su meccanismi diversi.
L'antagonismo fisico si verifica a seguito dell'interazione fisica dei farmaci: adsorbimento di un farmaco sulla superficie di un altro, con conseguente formazione di farmaci inattivi o scarsamente assorbiti
L'antagonismo chimico si verifica a seguito di una reazione chimica tra sostanze, che porta alla formazione di composti o complessi inattivi. Gli antagonisti che agiscono in questo modo sono chiamati antidoti.
Quando si prescrivono farmaci in combinazione, è necessario assicurarsi che non vi sia antagonismo tra loro. La prescrizione simultanea di più farmaci (politerapia) può portare a cambiamenti nella velocità di insorgenza dell'effetto farmacologico, nella sua gravità e durata.
Avendo una chiara comprensione dei tipi di interazioni farmacologiche, il farmacista può fornire le seguenti raccomandazioni per prevenire conseguenze indesiderabili per il paziente dei farmaci combinati:
- assumere i farmaci non contemporaneamente, ma ad intervalli di 30–40–60 minuti;
- sostituire uno dei farmaci con un altro;
- modificare il regime posologico (dose e intervallo tra le somministrazioni) dei farmaci;
Interrompere uno dei farmaci (se i primi tre passaggi non eliminano le conseguenze negative dell'interazione della combinazione di farmaci prescritta).
Con l'uso combinato di sostanze medicinali il loro effetto può essere potenziato (sinergismo) o indebolito (antagonismo).
Sinergia(dal greco sin- insieme, erg- lavoro) - l'azione unidirezionale di due o più sostanze medicinali, in cui si sviluppa un effetto farmacologico che supera gli effetti di ciascuna sostanza separatamente. Il sinergismo delle sostanze medicinali si presenta in due forme: sommatoria e potenziamento degli effetti.
Se l'effetto dell'uso combinato di sostanze medicinali è pari alla somma degli effetti delle singole sostanze comprese nella combinazione, l'effetto è determinato come somma
, O azione additiva
. La somma si verifica quando vengono introdotte nell'organismo sostanze medicinali che agiscono sugli stessi substrati (recettori, cellule, ecc.). Ad esempio, vengono riassunti gli effetti vasocostrittori e ipertensivi della norepinefrina e della fenilefrina, che stimolano i recettori a-adrenergici nei vasi periferici; vengono riepilogati gli effetti degli agenti anestetici inalatori.
Se una sostanza aumenta significativamente l'effetto farmacologico di un'altra, viene chiamata questa interazione potenziamento
. Con il potenziamento, l'effetto totale della combinazione di due sostanze supera la somma di questi effetti. Ad esempio, la clorpromazina (un farmaco antipsicotico) potenzia l'effetto dell'anestesia, consentendo di ridurre la concentrazione di quest'ultimo.
I farmaci possono agire sullo stesso substrato ( sinergia diretta
) o hanno una diversa localizzazione dell'azione ( sinergia indiretta
).
Il fenomeno della sinergia è spesso utilizzato nella pratica medica, poiché consente di ottenere l'effetto farmacologico desiderato prescrivendo più farmaci in dosi più piccole. Allo stesso tempo, il rischio di un aumento degli effetti collaterali è ridotto.
Antagonismo(dal greco anti- contro. agone– lotta) – riduzione o completa eliminazione dell’effetto farmacologico di una sostanza medicinale da parte di un’altra quando usate insieme. Il fenomeno dell'antagonismo viene utilizzato nel trattamento degli avvelenamenti e per eliminare le reazioni indesiderate ai farmaci.
Si distinguono i seguenti tipi di antagonismo: antagonismo funzionale diretto, antagonismo funzionale indiretto, antagonismo fisico, antagonismo chimico.
Antagonismo funzionale diretto si sviluppa quando le sostanze medicinali hanno effetti opposti (multidirezionali) sugli stessi elementi funzionali (recettori, enzimi, sistemi di trasporto, ecc.). Ad esempio, gli antagonisti funzionali includono stimolanti e bloccanti dei recettori b-adrenergici, stimolanti e bloccanti dei recettori M-colinergici. Un caso speciale di antagonismo diretto - competitivo
antagonismo. Si verifica quando i farmaci hanno strutture chimiche simili e competono per legarsi al recettore. Pertanto, il naloxone viene utilizzato come antagonista competitivo della morfina e di altri analgesici narcotici.
Alcune sostanze medicinali hanno una struttura chimica simile ai metaboliti dei microrganismi o delle cellule tumorali e competono con loro per la partecipazione a una delle fasi del processo biochimico. Tali sostanze sono chiamate antimetaboliti
. Sostituendo uno degli elementi della catena di reazioni biochimiche, gli antimetaboliti interrompono la riproduzione di microrganismi e cellule tumorali. Ad esempio, i sulfamidici sono antagonisti competitivi dell'acido para-aminobenzoico, necessario per lo sviluppo di alcuni microrganismi, e il metotrexato è un antagonista competitivo della diidrofolato reduttasi nelle cellule tumorali.
Antagonismo funzionale indiretto si sviluppa nei casi in cui le sostanze medicinali hanno effetti opposti sul funzionamento di qualsiasi organo e, allo stesso tempo, la loro azione si basa su meccanismi diversi. Ad esempio, gli antagonisti indiretti rispetto all'effetto sugli organi muscolari lisci includono l'aceclidina (aumenta il tono degli organi muscolari lisci stimolando i recettori m-colinergici) e la papaverina (riduce il tono degli organi muscolari lisci a causa di un effetto miotropico diretto).
Antagonismo fisico si verifica a seguito dell'interazione fisica delle sostanze medicinali: l'adsorbimento di una sostanza medicinale sulla superficie di un'altra, con conseguente formazione di complessi inattivi o scarsamente assorbiti (ad esempio, l'adsorbimento di sostanze medicinali e tossine sulla superficie di sostanze medicinali attivate carbonio). Il fenomeno dell'antagonismo fisico viene utilizzato nel trattamento dell'avvelenamento.
Antagonismo chimico si verifica a seguito di una reazione chimica tra sostanze, a seguito della quale si formano composti o complessi inattivi. Vengono chiamati gli antagonisti che agiscono in questo modo antidoti
. Ad esempio, in caso di avvelenamento con composti di arsenico, mercurio e piombo, viene utilizzato il tiosolfato di sodio, a seguito di una reazione chimica con la quale si formano solfati non tossici. In caso di sovradosaggio o avvelenamento con glicosidi cardiaci, viene utilizzato il dimercaprolo, che forma con essi composti complessi inattivi. In caso di sovradosaggio di eparina, viene somministrato protiamina solfato, i cui gruppi cationici si legano ai centri anionici dell'eparina, neutralizzandone l'effetto anticoagulante.
Se, come risultato dell'uso combinato di farmaci, si ottiene un effetto terapeutico più pronunciato, le reazioni negative vengono indebolite o prevenute, tale combinazione di farmaci è considerata razionale e terapeuticamente appropriata. Ad esempio, per prevenire l'effetto neurotossico dell'isoniazide, viene prescritta la vitamina B6, per prevenire la candidosi come complicanza durante il trattamento con antibiotici ad ampio spettro - nistatina o levorina, per eliminare l'ipokaliemia durante il trattamento con saluretici - cloruro di potassio.
Se, a seguito dell'uso simultaneo di più farmaci, l'effetto terapeutico viene indebolito, impedito o distorto, o si sviluppano effetti indesiderati, tali combinazioni sono considerate irrazionali e terapeuticamente inappropriate ( incompatibilità farmacologica
).
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(Scienza e pratica giuridica moderna)
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Farmacodinamica
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sul corpo umano, il meccanismo della loro azione e la relazione tra la concentrazione del farmaco e il suo effetto.
L'attività della maggior parte dei farmaci cardiovascolari è dovuta principalmente all'interazione con enzimi, proteine strutturali o di trasporto, canali ionici, ligandi dei recettori ormonali, neuromodulatori e neurotrasmettitori, nonché alla rottura della membrana cellulare (anestetici generali) o a reazioni chimiche (colestiramina, sostanze che legano il colesterolo , attivi come composti chelati). Il legame enzimatico altera la produzione o il metabolismo delle principali sostanze endogene: l'acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente l'enzima prostaglandina sintasi (cicloossigenasi), prevenendo così lo sviluppo di una risposta infiammatoria; Gli ACE inibitori prevengono la produzione di angiotensina II e contemporaneamente sopprimono la degradazione della bradichinina, pertanto aumenta la sua concentrazione e aumenta l'effetto vasodilatatore; i glicosidi cardiaci inibiscono l'attività di H+, K+-ATPasi.
Agonismo e antagonismo
La maggior parte dei farmaci agiscono come ligandi che si legano ai recettori responsabili degli effetti cellulari. Il legame al recettore può provocarne la normale attivazione (agonista, agonista parziale), il blocco (antagonista) o anche l'azione inversa (agonista inverso o inverso). Il legame di un ligando (LG) a un recettore avviene secondo la legge dell'azione di massa e il rapporto di legame-dissociazione può essere utilizzato per determinare la concentrazione di equilibrio dei recettori legati. La risposta al farmaco dipende dal numero di recettori legati (occupazione). La relazione tra il numero di recettori occupati e l’effetto farmacologico è solitamente non lineare.
I principi di base dell'interazione farmaco-recettore si basano sul presupposto che l'agonista interagisca in modo reversibile con il recettore e, quindi, induca il suo effetto. Gli antagonisti si legano agli stessi recettori degli agonisti, ma solitamente non hanno altro effetto se non quello di interferire con il legame delle molecole agoniste al recettore e, di conseguenza, sopprimere gli effetti mediati da quest'ultimo. Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente ai recettori. Se gli antagonisti sono in grado di ridurre gli effetti massimi degli agonisti, l'antagonismo è considerato non competitivo o irreversibile. La farmacologia sperimentale ha dimostrato che alcuni bloccanti del recettore di tipo 1 dell'angiotensina II (ARB) mostrano effetti irreversibili, ma il significato clinico di questo risultato è discutibile perché, nell'ambito dell'intervallo di dosaggio raccomandato per l'uso clinico, gli effetti irreversibili degli ARB sono piccoli o trascurabili. Le concentrazioni di agonisti e antagonisti nell'uomo non sono mai così elevate come nell'esperimento e gli effetti di tutti gli antagonisti sono principalmente di natura competitiva, cioè reversibile.
Specificità (selettività) dei farmaci cardiovascolari
La specificità di una molecola è determinata dalla sua attività su un recettore, sottotipo di recettore o enzima. A seconda dell'obiettivo terapeutico, è possibile ottenere la specificità dell'azione del farmaco all'interno del sistema cardiovascolare. Ad esempio, poiché i canali del calcio voltaggio-dipendenti hanno solo un effetto minore sul tono delle cellule muscolari lisce venose, i bloccanti dei canali del calcio lenti fungono da dilatatori arteriosi selettivi.
Allo stesso modo, gli agonisti della vasopressina hanno un effetto vasocostrittore principalmente sui vasi degli organi interni, quindi vengono utilizzati nel trattamento dell'ipertensione portale. Il sildenafil (inibitore della fosfodiesterasi di tipo V) ha un effetto dilatante sul letto vascolare del pene e dei polmoni, che può riflettere l'espressione di questo enzima in questi letti vascolari. Oltre alla loro presenza negli organi bersaglio, i recettori con strutture simili si trovano anche in altre cellule e tessuti.
Quando attivati, portano allo sviluppo di effetti collaterali noti: gli agonisti dei recettori 5-HT1 e la vasopressina causano spasmo coronarico, gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo V causano ipotensione sistemica. Inoltre, all’aumentare della dose, solitamente si verifica una perdita di specificità. Nella fig. La Figura 1 mostra una curva dose-risposta per un farmaco che agisce su due recettori, ma con potenze diverse. Sotto l'influenza di piccole dosi di farmaci, il recettore A viene attivato in modo specifico, ma quando vengono utilizzate dosi elevate (il punto in cui convergono le curve), i recettori A e B vengono attivati allo stesso modo. La selettività dei farmaci è relativa, non assoluta.
Si prevede che gli antagonisti cardioselettivi dei recettori β-adrenergici (β-bloccanti) agiscano solo sui recettori β1-adrenergici cardiaci, ma a dosi elevate possono anche influenzare i recettori β2-adrenergici nei bronchi e nei vasi sanguigni, stimolando così la broncocostrizione e la vasocostrizione. La selettività di un farmaco può essere espressa come il rapporto tra le forze leganti relative dei diversi antagonisti. È ovvio che la terapia mirata richiede farmaci con un elevato grado di selettività.
Quando i farmaci interagiscono, possono svilupparsi le seguenti condizioni: a) aumento degli effetti di una combinazione di farmaci b) indebolimento degli effetti di una combinazione di farmaci c) incompatibilità dei farmaci
Il rafforzamento degli effetti di una combinazione di farmaci viene implementato in tre opzioni:
1)
somma degli effetti o interazione additiva– un tipo di interazione farmacologica in cui l’effetto della combinazione è uguale alla semplice somma degli effetti di ciascun farmaco separatamente. Quelli. 1+1=2
. Caratteristico dei farmaci dello stesso gruppo farmacologico che hanno un obiettivo d'azione comune (l'attività di neutralizzazione dell'acido della combinazione di idrossido di alluminio e magnesio è uguale alla somma delle loro capacità di neutralizzazione dell'acido separatamente)
2) sinergismo - un tipo di interazione in cui l'effetto della combinazione supera la somma degli effetti di ciascuna delle sostanze prese separatamente. Quelli. 1+1=3
. Il sinergismo può riguardare sia gli effetti desiderati (terapeutici) che quelli indesiderati dei farmaci. La somministrazione combinata del diuretico tiazidico diclorotiazide e dell'ACE inibitore enalapril porta ad un aumento dell'effetto ipotensivo di ciascun farmaco, che viene utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. Tuttavia, la somministrazione simultanea di antibiotici aminoglicosidici (gentamicina) e del diuretico dell'ansa furosemide provoca un forte aumento del rischio di ototossicità e dello sviluppo di sordità.
3) potenziamento - un tipo di interazione farmacologica in cui uno dei farmaci, che di per sé non ha questo effetto, può portare ad un forte aumento dell'effetto di un altro farmaco. Quelli. 1+0=3
(l'acido clavulanico non ha un effetto antimicrobico, ma può potenziare l'effetto dell'antibiotico β-lattamico amoxicillina perché blocca la β-lattamasi; l'adrenalina non ha un effetto anestetico locale, ma quando aggiunta alla soluzione di ultracaina, prolunga notevolmente il suo effetto anestetico rallentando l'assorbimento dell'anestetico dal sito di iniezione).
Effetti di riduzione I farmaci usati insieme sono chiamati antagonismo:
1)
antagonismo o antidotismo chimico– interazione chimica delle sostanze tra loro con la formazione di prodotti inattivi (l'antagonista chimico degli ioni ferro deferoxamina, che li lega in complessi inattivi; protamina solfato, la cui molecola ha una carica positiva in eccesso - l'antagonista chimico dell'eparina, molecola di cui ha una carica negativa in eccesso). L'antagonismo chimico è alla base dell'azione degli antidoti (antidoti).
2)
antagonismo farmacologico (diretto).- antagonismo causato dall'azione multidirezionale di 2 farmaci sugli stessi recettori nei tessuti. L’antagonismo farmacologico può essere competitivo (reversibile) o non competitivo (irreversibile):
a) antagonismo competitivo: un antagonista competitivo si lega in modo reversibile al sito attivo del recettore, cioè lo protegge dall'azione dell'agonista. Perché Il grado di legame di una sostanza al recettore è proporzionale alla concentrazione di tale sostanza, quindi l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato aumentando la concentrazione dell'agonista. Sposterà l'antagonista dal centro attivo del recettore e causerà una risposta tissutale completa. Quello. un antagonista competitivo non modifica l'effetto massimo dell'agonista, ma è necessaria una maggiore concentrazione dell'agonista per l'interazione dell'agonista con il recettore. Antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell'agonista verso destra rispetto ai valori iniziali e aumenta la EC 50
per l'agonista, senza alterare il valore di E massimo .
Nella pratica medica viene spesso utilizzato l'antagonismo competitivo. Poiché l'effetto di un antagonista competitivo può essere superato se la sua concentrazione scende al di sotto del livello dell'agonista, durante il trattamento con antagonisti competitivi è necessario mantenerne costantemente il livello sufficientemente elevato. In altre parole, l’effetto clinico di un antagonista competitivo dipenderà dalla sua emivita e dalla concentrazione dell’agonista completo.
b) antagonismo non competitivo: un antagonista non competitivo si lega in modo quasi irreversibile al centro attivo del recettore o generalmente interagisce con il suo centro allosterico. Pertanto, non importa quanto aumenta la concentrazione dell'agonista, non è in grado di spostare l'antagonista dalla sua connessione con il recettore. Poiché alcuni dei recettori associati ad un antagonista non competitivo non sono più in grado di attivarsi , Valore E massimo diminuisce, ma l'affinità del recettore per l'agonista non cambia, quindi il valore EC 50
rimane lo stesso. Su una curva dose-risposta, l’effetto di un antagonista non competitivo appare come una compressione della curva rispetto all’asse verticale senza spostarlo verso destra.
Schema 9. Tipi di antagonismo.
A – un antagonista competitivo sposta la curva dose-effetto verso destra, cioè riduce la sensibilità del tessuto all'agonista senza modificarne l'effetto B - un antagonista non competitivo riduce l'entità della risposta del tessuto (effetto), ma non influenza la sua sensibilità all'agonista. C – possibilità di utilizzare un agonista parziale in concomitanza con un agonista completo. All’aumentare della concentrazione, l’agonista parziale sposta quello completo dai recettori e, di conseguenza, la risposta tissutale diminuisce dalla risposta massima all’agonista completo alla risposta massima all’agonista parziale.
Gli antagonisti non competitivi sono utilizzati meno frequentemente nella pratica medica. Da un lato, hanno un indubbio vantaggio, perché il loro effetto non può essere superato dopo il legame con il recettore e quindi non dipende né dall'emivita dell'antagonista né dal livello dell'agonista nell'organismo. L'effetto di un antagonista non competitivo sarà determinato solo dalla velocità di sintesi di nuovi recettori. Ma d'altra parte, se si verifica un sovradosaggio di questo medicinale, sarà estremamente difficile eliminarne l'effetto.
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Antagonista competitivo
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Antagonista non competitivo
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Simile nella struttura ad un agonista
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Differisce nella struttura dall'agonista
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Si lega al sito attivo del recettore
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Si lega al sito allosterico del recettore
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Sposta la curva dose-risposta verso destra
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Sposta verticalmente la curva dose-risposta
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L'antagonista riduce la sensibilità del tessuto all'agonista (EC 50), ma non influenza l'effetto massimo (E max) che può essere ottenuto ad una concentrazione più elevata.
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L'antagonista non modifica la sensibilità del tessuto all'agonista (EC 50), ma riduce l'attività interna dell'agonista e la massima risposta tissutale ad esso (E max).
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L’effetto antagonista può essere invertito da una dose elevata di agonista
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Gli effetti dell’antagonista non possono essere annullati da una dose elevata di agonista.
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L'effetto dell'antagonista dipende dal rapporto tra le dosi di agonista e antagonista
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L'effetto di un antagonista dipende solo dalla sua dose.
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Il losartan è un antagonista competitivo per i recettori dell’angiotensina AT 1; interrompe l’interazione dell’angiotensina II con i recettori e aiuta ad abbassare la pressione sanguigna. L'effetto del losartan può essere superato somministrando una dose elevata di angiotensina II. Valsartan è un antagonista non competitivo per questi stessi recettori AT1. Il suo effetto non può essere superato nemmeno con la somministrazione di alte dosi di angiotensina II.
Di interesse è l'interazione che avviene tra gli agonisti recettoriali completi e parziali. Se la concentrazione dell'agonista completo supera il livello dell'agonista parziale, si osserva una risposta massima nel tessuto. Se il livello di un agonista parziale inizia ad aumentare, sposta l’agonista completo dal legame al recettore e la risposta tissutale inizia a diminuire dal massimo per l’agonista completo al massimo per l’agonista parziale (vale a dire, il livello al quale inizia ad aumentare). occupa tutti i recettori).
3)
antagonismo fisiologico (indiretto).– antagonismo associato all’influenza di 2 farmaci su vari recettori (bersagli) nei tessuti, che porta ad un reciproco indebolimento del loro effetto. Ad esempio, si osserva un antagonismo fisiologico tra insulina e adrenalina. L'insulina attiva i recettori dell'insulina, a seguito dei quali aumenta il trasporto del glucosio nella cellula e il livello glicemico diminuisce. L'adrenalina attiva i recettori 2 -adrenergici nel fegato e nei muscoli scheletrici e stimola la degradazione del glicogeno, che alla fine porta ad un aumento dei livelli di glucosio. Questo tipo di antagonismo viene spesso utilizzato nelle cure di emergenza di pazienti con un sovradosaggio di insulina che ha portato al coma ipoglicemico.
