Проблеми на жените или защо лекарят иска да яде повече. Лекарствена интоксикация - лечение с лекарства с динатриев фолинат

Динатриев фолинат - активно вещество, противоотрова на антагонисти фолиева киселинаизползвани за лечение на отравяне с определени лекарствакато метотрексат.

фармакологичен ефект

Фолиевата киселина е изключително важно вещество, който регулира протичащите процеси значителна сума биохимични процесикоито играят важна метаболитна роля. По-специално, той участва в биосинтетични реакции пуринови бази, пиримидинови нуклеотиди и други биологично активни компоненти, без които е невъзможно да си представим нормална работапо-голямата част от живите организми.

Антагонистите на фолиевата киселина често са в основата на терапевтичния ефект върху пациента при наличие на заболявания като остра левкемия, злокачествени новообразуваниятела храносмилателната система, рак на матката и някои други заболявания.

Динатриевият фолинат, като производно на фолиевата киселина, е в състояние да намали въздействието върху тялото на антагонистите на това вещество, като помага за възстановяване на реакциите на синтеза на нуклеинова киселина, компенсирайки дефицита на това биологично активна съставка, потискащи токсичния ефект на някои лекарствени съединения.

При венозно приложение, под въздействието на отделни ензими, динатриевият фолинат се трансформира в 5-метилтетрахидрофолиева киселина, която е активен метаболит.

При по-нататъшни реакции 5-метилтетрахидрофолиевата киселина се трансформира във фолиева киселина, която се включва в съответния пул и се насочва към действителните нужди на организма.

В процеса на превръщане на динатриев фолинат се синтезират и други метаболити, които нямат изразена биохимична активност, които се екскретират с помощта на органите на отделителната система.

Динатриевият фолинат бързо прониква през повечето тъканни бариери. Наличието на това вещество се определя в кърма, амниотична и хематоенцефална течност. Това обстоятелство налага сериозни ограничения върху употребата на лекарства, съдържащи този компонент.

Лекарственото вещество не е склонно към кумулация (натрупване). Поради това не са регистрирани случаи на предозиране на динатриев фолинат. Освен това няма данни за наличието на токсични ефекти върху тялото на пациента.

Показания за употреба

Назначаването на лекарства се извършва в следните случаи:

Лечение на интоксикация на тялото с метотрексат, пириметамин и други антагонисти на фолиевата киселина;
Предотвратяване на интоксикация на организма с антагонисти на фолиевата киселина;
Като част комплексно лечениеиндивидуални ракови заболявания.

Използването на препарати, съдържащи динатриев фолинат, е възможно само след цялостен преглед на пациента. Използването на такива средства трябва да се извършва само с участието на опитен специалист.

Противопоказания за употреба

Назначаването на лекарства е неприемливо при наличие на следните условия:

Анемични състояния на базата на дефицит на цианокобаламин;
Бременност и кърмене.

В допълнение, лекарството е противопоказано, когато индивидуална непоносимост.

Приложение и дозировка

Лекарствата се предлагат под формата на разтвори и трябва да се прилагат интравенозно чрез струя или инфузия. Дозировката трябва да се изчисли въз основа на показанията за употреба и тежестта на състоянието на пациента. По правило за това трябва да се използват специални таблици, като се вземе предвид съдържанието на метотрексат в кръвната плазма на пациента.

Обикновено препоръчителната доза е от 100 до 500 милиграма от лекарството на 1 квадратен метър. кожата. В изключително тежки случаи дозата може да бъде до 15 грама. Продължителността на лечението се определя от лекаря.

Странични ефекти

Поради липсата на токсичност препаратите с динатриев фолинат почти нямат странични ефекти. В доста редки случаивъзможно развитие алергични реакциикато кожен обрив, анафилактични прояви и др.

Срещат се още по-рядко диспептични разстройствапод формата на диария, гадене, повръщане, подуване на корема, къркорене в корема и дифузна болезненост.

специални инструкции

Предписването трябва да се извърши възможно най-скоро след поставяне на диагнозата отравяне с антагонист на фолиева киселина. При продължителни токсични ефекти на метотрексат, ефективността на лекарствата е значително намалена.

При пациенти, получаващи антиепилептично лечение, е възможно увеличаване на честотата на пристъпите. Това се дължи на намаляване на концентрацията антиконвулсантив кръвта. Ако е необходимо, лекуващият лекар трябва да актуализира дозировката на съответните лекарствени продукти.

Приложението на лекарството трябва да се комбинира с хидратация на пациента. Обикновено се препоръчва да се приемат три литра течност на ден, което трябва да помогне за премахване на подкисляването на урината и да ускори елиминирането на антагонистите на фолиевата киселина.

Препарати, съдържащи динатриев фолинат

Това вещество се намира в следното фармакологични средства: Фолинова киселина,.

Заключение

Говорихме за това как и как се лекува интоксикацията с лекарства - лечение с лекарства с динатриев фолинат. Лечението на отравяне с метотрексат, както беше споменато по-рано, трябва да се извърши възможно най-рано. Само в този случай токсичен ефектще бъде минимално изразен и в повечето случаи ще бъде възможно да се избегне тежки последствияинтоксикация.

Бъдете здрави!

Татяна, www.site
Google

- Уважаеми наши читатели! Моля, маркирайте намерената правописна грешка и натиснете Ctrl+Enter. Уведомете ни какво не е наред.
- Моля, оставете своя коментар по-долу! Питаме ви! Трябва да знаем вашето мнение! Благодаря ти! Благодаря ти!

антагонисти на фолиевата киселина

Метотрексат(Метотрексат) - аналог на фолиевата киселина; инхибира необратимо дихидрофолат редуктазата и по този начин нарушава превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина. В тази връзка се нарушава образуването на пуринови бази, тимидилат и съответно синтеза на ДНК и клетъчното делене. Метотрексат има противотуморни, имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.

Задайте метотрексат перорално, интравенозно и интрамускулно при рак Пикочен мехур, хорионепителиом на матката, остър лимфобластна левкемия. В относително ниски дози се използва метотрексат за ревматоиден артриткато противовъзпалително и имуносупресивно средство.

Странични ефектиметотрексат:

– язвен стоматит;

- гастрит;

- диария;

- потисничество костен мозък(левкопения, тромбоцитопения);

- нефротоксичност.

За да намалите страничните ефекти на метотрексат, предписвайте калциев фолинат(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) е антидот на антагониста на фолиевата киселина, който може да се преобразува в коензими в присъствието на метотрексат, без да се превръща дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолат. Тъй като нормалните клетки, за разлика от туморните клетки, са в състояние да концентрират фолинова киселина, прилагането на калциев фолинат има за цел да предотврати смъртта на нетуморни клетки от токсично действиеметотрексат; предотвратява инхибиращия ефект върху костния мозък. На фона на калциев фолинат е възможно повишаване на дозата на метотрексат. Прилагайте калциев фолинат интрамускулно или интравенозно.

Пуринови аналози

Меркаптопурин(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) е тиоаналог на хипоксантина, който е прекурсор на аденин и гуанин. Конкурира се с хипоксантин и гуанин за хипоксаденингуанин фосфорибозилтрансфераза и по този начин нарушава нуклеотидния синтез. Лекарството се прилага перорално с остра левкемия, хронична миелоидна левкемия, хорионепителиом на матката.

тиогуанин(Тиогуанин) – пуринов антиметаболит; подобен по структура и механизъм на действие на меркаптопурин. Има селективен ефект върху клетките на костния мозък. Задайте вътре за остра левкемия, еритремия.

Страничен ефектмеркаптопурин и тиогуанин - потискане на костния мозък.

флударабин(Fludarabine) инхибира ДНК полимеразата и нарушава синтеза на ДНК. Инхибира РНК полимеразата и нарушава протеиновия синтез. Прилага се интравенозно при хронична лимфоцитна левкемия.

Пиримидинови аналози

Флуороурацил(Ftoruracil; 5-fluorouracil) в туморните клетки се превръща в 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, който инхибира тимидилат синтетазата и по този начин нарушава синтеза на ДНК. Флуороурацил се прилага интравенозно при рак на хранопровода, стомаха, панкреаса, дебелото черво и ректума и шийката на матката.

Странични ефекти: потискане на костния мозък, язви на устната лигавица и стомашно-чревния тракт.

Тегафур(Tegafur; ftorafur) - пролекарство; в тялото се превръща в 5-флуороурацил, който инхибира тимидилат синтетазата и урацил синтетазата, участващи в синтеза на нуклеинови киселини. Лекарството се предписва перорално за рак на стомаха, дебелото черво и ректума.

Капецитабин(Капецитабин) в туморната тъкан под въздействието на тимидин фосфорилазата се превръща в 5-флуороурацил, чиято активност в тумора е 4 пъти по-висока, отколкото в здравите тъкани. Присвояване вътре за рак на гърдата и дебелото черво.

Цитарабин(Cytarabine) - цитозин арабинозид. Инхибира ДНК полимеразата. Има изразен ефект върху левкоцитите (фосфорилирането на цитарабин се извършва най-интензивно в миелобластите, лимфобластите и лимфоцитите). Прилага се интравенозно при остра левкемия, лимфогрануломатоза.

Известни антагонисти и биосинтеза, и използване на фолиева киселина. За историята на откриването на антибактериални сулфонамиди- типични представителиантагонисти на неговата биосинтеза, вече споменати в Sec. 2.1 и 6.3.1.

През 1940 г. Woods показа, че антибактериалното действие на стрептоцида се определя от конкуренцията му с естествения метаболит, пара-аминобензоена киселина (PAB) (9.7). Впоследствие беше установено, че този процес се извършва на мястото на ензима дихидрофолат синтетаза, който използва PAB за изграждане на молекулата на дихидрофолиевата киселина (2.14).

Ензимът погрешно приема стрептоцида като нормален субстрат поради голямото сходство на тяхната електронна и пространствена структура. PAB има pKa=4,9 и не е

амфотерен биполярен йон като глицин; очевидно биологично активна форма- неговият анион (9.7). Стрептоцид - забележимо повече слаба киселина(pKa=10,3) и следователно ниско йонизиран при физиологични стойности pH. Първичните аминогрупи на двете вещества са нискоосновни (pKa 2,5 и 2,6, съответно) и са нео-йонизирани при физиологични активни стойности pH. Размерите на PAB аниона (2.12) и нейонизираната стрептоцидна молекула (2.13) са почти еднакви. И двете молекули са планарни, и в двете първичната аминогрупа е в парапозиция по отношение на електрон-оттеглящата група. По този начин горните факти показват висока степен на сходство на две молекули и, следователно, възможността за проява биологична активностаналогова молекула. Посочените размери на обсъжданите вещества се променят малко при йонизация.

пара-амиобензоена киселина (PAB)

След въвеждането на стрептоцид (9.2) в клинична практикаса правени опити за модифициране на неговата молекула, за да се създаде повече активни аналози. Установено е, че най-подходящи за това са тези сулфонамиди, в които радикалът R в молекулата (9.8) е хетероцикличен пръстен. Bell и Roblin (1942) показаха, че това повишава степента на киселинна йонизация и че сулфонамидите, които са напълно йонизирани при pH 7 и следователно най-подобни на PAB, са най-мощните антибактериални средства (раздел 10.5). Сулфонамидите, които не са способни на киселинна йонизация, също могат да имат антибактериален ефект (например дифенилсулфон, сулгин), но той винаги е много по-слаб от този на лесно йонизираните сулфонамиди. Така че минималната инхибираща концентрация на сулфазин по отношение на E. coli е 1,02 µmol / l, което е приблизително 1,5 пъти. 100 пъти по-ниска от стрептоцида. Това е в съответствие с по-лесната йонизация на сулфазин (pKa = 6,5), 75% от който се превръща в анион при pH 7. Във всички тези N-заместени сулфонамиди, радикалът R, свързан с азотния атом, се отстранява от равнината на останалата част от молекулата и следователно не може да служи като пречка за неговата адсорбция върху рецептора, който обикновено е зает от P АВ анион (9.7).

Избирателност антибактериално действиесулфонамидите се дължи на факта, че бозайниците не са в състояние да синтезират дихидрофолиева киселина и да я приемат с храната. В същото време патогенни бактериине могат да абсорбират екзогенна дихидрофолиева киселина и следователно са уязвими към действието на сулфонамиди, които инхибират нейния синтез.

Сулфапиридинът, първият сулфонамид с хетероцикличен заместител, скоро беше заменен от сулфатиазол, който от своя страна беше заменен от трите по-селективни сулфопиримидини, показани в таблица 1. 2.5 (том 1). Тези перорални препарати са широко използвани при лечението Голям бройбактериални инфекции.

Понастоящем антибактериалните сулфонамиди обикновено се използват като уроантисептици, например при заболявания, причинени от Е. coli и Proteus mirabilis. Те се предписват и при нокардиоза на белите дробове или краката, трахома на очите, венерически лимфогрануломи, херпесен дерматит. Голямо значение за профилактиката стрептококови инфекциипри предразположени към тях пациенти, както и за предотвратяване на рецидиви на ревматични възпаления.

Антибактериалните сулфонамиди могат да бъдат разделени на два основни класа: (а) бързо екскретиращи се от тялото и (б) дългосрочно циркулиращи в кръвния поток. Най-често използваните съединения от клас (а) са: 1) сулфазин, N'-(пиримидин-2-ил)сулфаниламид (9.9), всъщност е референтното съединение, с което се сравняват всички останали (обхватът му се разширява чрез способността му да прониква в терапевтични концентрации в гръбначно-мозъчна течност); 2) сулфафуразол (9.10) -N "-(3,4-диметилизоксазол-5-ил) сулфаниламидно лекарство широк обхватдействие, характеризиращо се с по-висока концентрация в урината в сравнение със сулфадиазин; 3) сулфаметоксазол (9.11), който има доста дълъг полуживот за този клас, е един от най-добрите лекарствапоради неговия синергизъм с триметоприм (точка 9.6); 4) сулфацитин (9.12) и 5) сулфаметизол (9.13) са най-предпочитаните уроантисептици поради краткия им полуживот в циркулацията и липсата на специфично натрупване.

Сулфонамидите от клас (а), както и техните ацетилови производни, в които винаги се превръщат поне частично, трябва бързо да се елиминират от тялото и съответно да имат висока разтворимост в урината. Използването на лекарства, които не отговарят на тези изисквания, може да представлява заплаха за живота на пациентите. Така през 40-те години са регистрирани много смъртни случаи поради блокада на бъбреците, причинена от приема на сулфатиазол. Проблеми от този вид не възникват при сулфонамидите от клас (b), т.е висока концентрациякоито остават в кръвта толкова дълго, че еднократна доза често е достатъчна за постигане на ефекта. Основният недостатък на тези лекарства е продължителността на нежелани реакциипонякога до няколко дни. Най-опасните нежелани реакции към тези лекарства са синдромът на Stevens-Jones и множество еритремии, които, макар и редки, могат да бъдат фатални. Най-широко използваните следните лекарстваот този клас: 1) сулфапиридазин (9.14) -N "-(6-метоксипиридазин-3-

ил) сулфаниламид; 2) сулфаметоксидиазин, N"-(5-метоксипиримидин-2-ил) сулфаниламид; 3) сулфаметопиразин, N"-(3-метоксипиразин-2-ил) сулфаниламид (9.15); 4) сулфадиметоксин, 1М"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил)сулфаниламид; 5) сулфадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил)сулфаниламид - един от най-малко токсичните сулфаниламиди, широко използван във връзка с диаминопиримидин за постигане на последователно блокиране (Раздел 9.6). Освен това в специални случаиупотреба: сребърен сулфазин (локално при тежки изгаряния), натриев сулфацетамид (9.16) ( очни инфекции), сулфапиридин ( херпетичен дерматит), сулфазалазин (колит) и фталилсулфатиазол (преди операции за потискане на чревната флора).

Факторите, които определят разпределението на сулфатните лекарства, са обсъдени в раздел. 10.5.

Има много аналози на PAB, които не са сулфонамиди. От тях най-широко използваният е диафенилсулфон (9.17), основното лекарство за лечение на проказа. Някои от препаратите от този тип не съдържат серен атом, но имат необходимото пространствено и електронно сходство с ПАБ. Например, въвеждането на хлорен атом в позиция 2 или 3 на PAB води до образуването на активен PAB антагонист. Диаминобензил (2.15) е няколко пъти по-активно антибактериално лекарство от стрептоцид, но ефектът му е обратим под действието на PAB. В допълнение, пара-аминобензоларсоновата киселина - атоксил (6.2) има типично сулфаниламидно действие. Въпреки че арсеновите киселини обикновено не са антибактериални лекарства, атоксилът е изключение, тъй като е доста близо до PAB както по геометрични, така и по електронни параметри и може да бъде негов конкурент.

о=с=о

Деафенилсулфон

За да може едно вещество да взаимодейства с дихидрофолат синтетазата вместо с PAB, са необходими две условия. Първото и много важно вещество трябва да съдържа първична ароматна аминогрупа. В пара-позиция, вместо N-групата, могат да бъдат въведени само тези, които лесно ще се разградят в тялото и ще освободят първичната аминогрупа. Очевидно азо групите или азометиновите групи, за разлика от ациламино или алкиламино групите, се разцепват по този начин, например в сулфахризоидина (3.30). Второто условие е, че молекулата трябва да съдържа отрицателно заредена група, разположена в пара позиция спрямо аминогрупата и на същото разстояние като в PAB. Значението на разстоянието между амино и електроотрицателните групи за проявата на антагонистични свойства може да се илюстрира с примера на 4-амино-4"-сулфонамидодифенил (9.18), който не притежава тези свойства.

Мафенид (4-аминометилбензенсулфонамид) (9.19) след структурна формуланаподобяващ стрептоцид, е силно основно вещество с специфична дейностот
към клостридии (причиняващи газова гангрена). Лекарството не е антагонист на PAB и изглежда не играе никаква роля в метаболизма на фолиевата киселина.

Много от често използваните лекарства, съдържащи сулфонамидни групи, не са антибактериални средства, тъй като при създаването им не са се стремели към аналогия с PAB; някои от тях са диуретици (точка 9.4.7), други са антидиабетни средства (точка 12.4).

Известни антагонисти и биосинтеза, и използване на фолиева киселина. Историята на откриването на антибактериални сулфонамиди, типични представители на антагонисти на неговия биосинтез, вече беше обсъдена в раздел. 2.1 и 6.3.1.

През 1940 г. Woods показа, че антибактериалното действие на стрептоцида се определя от конкуренцията му с естествения метаболит, пара-аминобензоена киселина (PAB) (9.7). Впоследствие беше установено, че този процес се извършва на мястото на ензима дихидрофолат синтетаза, който използва PAB за изграждане на молекулата на дихидрофолиевата киселина (2.14).

Ензимът погрешно приема стрептоцида като нормален субстрат поради голямото сходство на тяхната електронна и пространствена структура. PAB има pK a = 4.9 и не е амфотерен биполярен йон като глицин; очевидно биологично активната форма е неговият анион (9.7). Стрептоцидът е значително по-слаба киселина (pK a = 10,3) и поради това е слабо йонизиран при физиологични стойности на pH. Първичните аминогрупи на двете субстанции са леко базични (pKa 2,5 и 2,6, съответно) и неойонизирани при физиологично активни pH стойности. Размерите на PAB аниона (2.12) и нейонизираната стрептоцидна молекула (2.13) са почти еднакви. И двете молекули са планарни, и в двете първичната аминогрупа е в парапозиция по отношение на електрон-оттеглящата група. По този начин горните факти показват висока степен на сходство между двете молекули и, следователно, възможността за биологична активност на аналоговата молекула. Посочените размери на обсъжданите вещества се променят малко при йонизация.

След въвеждането на стрептоцида (9.2) в клиничната практика бяха направени опити за модифициране на неговата молекула с цел създаване на по-активни аналози. Установено е, че най-подходящи за това са тези сулфонамиди, в които радикалът R в молекулата (9.8) е хетероцикличен пръстен. Bell и Roblin (1942) показаха, че това повишава степента на киселинна йонизация и че сулфонамидите, които са напълно йонизирани при pH 7 и следователно най-подобни на PAB, са най-мощните антибактериални средства (раздел 10.5). Сулфонамидите, които не са способни на киселинна йонизация, също могат да имат антибактериален ефект (например дифенилсулфон, сулгин), но той винаги е много по-слаб от този на лесно йонизираните сулфонамиди. Така че минималната инхибираща концентрация на сулфазин по отношение на E. coli е 1,02 µmol / l, което е приблизително 1,5 пъти. 100 пъти по-ниска от стрептоцида. Това е в съответствие с по-лесната йонизация на сулфазин (pKa = 6,5), 75% от който се превръща в анион при pH 7. Във всички тези N-заместени сулфонамиди, радикалът R, свързан с азотния атом, се отстранява от равнината на останалата част от молекулата и следователно не може да служи като пречка за неговата адсорбция върху рецептора, който обикновено е зает от P АВ анион (9.7).

Селективността на антибактериалното действие на сулфонамидите се дължи на факта, че бозайниците не са в състояние да синтезират дихидрофолиева киселина и да я приемат с храна. В същото време патогенните бактерии не могат да абсорбират екзогенна дихидрофолиева киселина и следователно са уязвими към действието на сулфонамиди, които инхибират нейния синтез.

Сулфапиридинът, първият сулфонамид с хетероцикличен заместител, скоро беше заменен от сулфатиазол, който от своя страна беше заменен от трите по-селективни сулфопиримидини, показани в таблица 1. 2.5 (том 1). Тези орални препарати са широко използвани при лечението на голям брой бактериални инфекции.

Понастоящем антибактериалните сулфонамиди обикновено се използват като уроантисептици, например при заболявания, причинени от Е. coli и Proteus mirabilis. Те се предписват и при нокардиоза на белите дробове или краката, трахома на очите, венерически лимфогрануломи, херпесен дерматит. Те са от голямо значение за профилактиката на стрептококови инфекции при предразположени към тях пациенти, както и за профилактика на рецидиви на ревматични възпаления.

Антибактериалните сулфонамиди могат да бъдат разделени на два основни класа: (а) бързо екскретиращи се от тялото и (б) дългосрочно циркулиращи в кръвния поток. Най-често използваните съединения от клас (а): 1) сулфазин, N"-(пиримидин-2-ил)сулфаниламид (9.9), всъщност е референтното съединение, с което се сравняват всички останали (обхватът му се разширява чрез способността му да прониква в терапевтични концентрации в цереброспиналната течност); 2) сулфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)сулф анил широкоспектърно амидно лекарство, характеризиращо се с по-висока концентрация в урината в сравнение със сулфадиазин; 3) сулфаметоксазол (9.11), който има доста дълъг полуживот за този клас, е едно от най-добрите лекарства поради неговия синергизъм с триметоприм (Разд.

9.6); 4) сулфацитин (9.12) и 5) сулфаметизол (9.13) са най-предпочитаните уроантисептици поради краткия им полуживот в циркулацията и липсата на специфично натрупване.

Стрептоцид (анион) (R=H)

във формула (9.8):

Сулфонамидите от клас (а), както и техните ацетилови производни, в които винаги се превръщат поне частично, трябва бързо да се елиминират от тялото и съответно да имат висока разтворимост в урината. Използването на лекарства, които не отговарят на тези изисквания, може да представлява заплаха за живота на пациентите. Така през 40-те години са регистрирани много смъртни случаи поради блокада на бъбреците, причинена от приема на сулфатиазол. Проблеми от този вид не възникват при сулфонамидите от клас (b), т.е. при тези, чиято висока концентрация в кръвта се задържа толкова дълго, че често е достатъчна еднократна доза за постигане на ефекта. Основният недостатък на тези лекарства е продължителността на нежеланите реакции, които причиняват, понякога до няколко дни. Най-опасните нежелани реакции към тези лекарства са синдромът на Stevens-Jones и множество еритремии, които, макар и редки, могат да бъдат фатални. Следните лекарства от този клас са най-широко използвани: 1) сулфапиридазин (9.14) - N "-(6-метоксипиридазин-3-ил) сулфаниламид; 2) сулфа метокси диазин, N" - (5-метоксипиримидин-2-ил) сулфаниламид; 3) сулфаметопиразин, N "-(3-метоксипиразин-2-ил) сулфаниламид (9.15); 4) сулфадиметок

syn, N"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил)сулфаниламид; 5) сулфадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил)сулфаниламид е един от най-малко токсичните сулфаниламиди, широко използван във връзка с диаминопиримидин за постигане на последователно блокиране (Раздел 9.6). Освен това в специални случаи се използват сребърен сулфазин (локално при тежки изгаряния), натриев сулфацетамид (9.16) (очни инфекции), сулфапиридин (херпетичен дерматит), сулфазалазин (колит) и фталилсулфатиазол (преди операции за потискане на чревната флора).

Факторите, които определят разпределението на сулфатните лекарства, са обсъдени в раздел. 10.5.

Има много аналози на PAB, които не са сулфонамиди. От тях най-широко използваният е диафенилсулфон (9.17), основното лекарство за лечение на проказа. Някои от препаратите от този тип не съдържат серен атом, но имат необходимото пространствено и електронно сходство с ПАБ. Например, въвеждането на хлорен атом в позиция 2 или 3 на PAB води до образуването на активен PAB антагонист. Диаминобензил (2.15) е няколко пъти по-активно антибактериално лекарство от стрептоцид, но ефектът му е обратим под действието на PAB. В допълнение, пара-аминобензоларсоновата киселина - атоксил (6.2) има типично сулфаниламидно действие. Въпреки че арсеновите киселини обикновено не са антибактериални лекарства, атоксилът е изключение, тъй като е доста близо до PAB както по геометрични, така и по електронни параметри и може да бъде негов конкурент.

За да може едно вещество да взаимодейства с дихидрофолат синтетазата вместо с PAB, са необходими две условия. Първото и много важно вещество трябва да съдържа първична ароматна аминогрупа. В пара-позиция, вместо N-групата, могат да бъдат въведени само тези, които лесно ще се разградят в тялото и ще освободят първичната аминогрупа. Очевидно азо групите или азометиновите групи, за разлика от ациламино или алкиламино групите, се разцепват по този начин, например в сулфахризоидина (3.30). Второто условие е, че молекулата трябва да съдържа отрицателно заредена група, разположена в пара позиция спрямо аминогрупата и на същото разстояние като в PAB. Значението на разстоянието между амино и електроотрицателните групи за проявата на антагонистични свойства може да се илюстрира с примера на 4-амино-4"-сулфонамидодифенил (9.18), който не притежава тези свойства.

Мафенид (4-аминометилбензенсулфонамид) (9.19), структурно напомнящ на стрептоцид, е силно основно вещество със специфична активност при

по отношение на клостридии (причиняващи газова гангрена). Лекарството не е антагонист на PAB и изглежда не играе никаква роля в метаболизма на фолиевата киселина.

Много от широко използваните лекарства, съдържащи сулфаниламидни групи, не принадлежат към антибактериални средства, тъй като при създаването им не са се стремили към аналогия с PAB; някои от тях са диуретици (точка 9.4.7), други са антидиабетни средства (точка 12.4).

Метотрексат(Метотрексат) - аналог на фолиевата киселина; инхибира необратимо дихидрофолат редуктазата и по този начин нарушава превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина. В тази връзка се нарушава образуването на пуринови бази, тимидилат и съответно синтеза на ДНК и клетъчното делене. Метотрексат има противотуморни, имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.

Метотрексат се предписва перорално, интравенозно и интрамускулно за рак на пикочния мехур, хорионепителиом на матката, остра лимфобластна левкемия. В относително ниски дози метотрексатът се използва при ревматоиден артрит като противовъзпалително и имуносупресивно средство.

Странични ефекти на метотрексат:

- язвен стоматит;

- гастрит;

- диария;

- депресия на костния мозък (левкопения, тромбоцитопения);

- нефротоксичност.

За да намалите страничните ефекти на метотрексат, предписвайте калциев фолинат(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) е антидот на антагониста на фолиевата киселина, който може да се преобразува в коензими в присъствието на метотрексат, без да се превръща дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолат. Тъй като нормалните клетки, за разлика от туморните клетки, са в състояние да концентрират фолинова киселина, назначаването на калциев фолинат е за предотвратяване на смъртта на нетуморни клетки от токсичния ефект на метотрексат; предотвратява инхибиращия ефект върху костния мозък. На фона на калциев фолинат е възможно повишаване на дозата на метотрексат. Прилагайте калциев фолинат интрамускулно или интравенозно.

Пуринови аналози

Меркаптопурин(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) е тиоаналог на хипоксантина, който е прекурсор на аденин и гуанин. Конкурира се с хипоксантин и гуанин за хипоксаденингуанин фосфорибозилтрансфераза и по този начин нарушава нуклеотидния синтез. Лекарството се предписва перорално за остра левкемия, хронична миелоидна левкемия, хорионепителиом на матката.

тиогуанин(Тиогуанин) – пуринов антиметаболит; подобен по структура и механизъм на действие на меркаптопурин. Има селективен ефект върху клетките на костния мозък. Задайте вътре за остра левкемия, еритремия.

Страничен ефект на меркаптопурин и тиогуанин е потискане на костния мозък.

флударабин(Fludarabine) инхибира ДНК полимеразата и нарушава синтеза на ДНК. Инхибира РНК полимеразата и нарушава протеиновия синтез. Прилага се интравенозно при хронична лимфоцитна левкемия.

Пиримидинови аналози

Флуороурацил(Ftoruracil; 5-fluorouracil) в туморните клетки се превръща в 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, който инхибира тимидилат синтетазата и по този начин нарушава синтеза на ДНК. Флуороурацил се прилага интравенозно при рак на хранопровода, стомаха, панкреаса, дебелото черво и ректума и шийката на матката.

Странични ефекти: потискане на костния мозък, язви на устната лигавица и стомашно-чревния тракт.

Тегафур(Tegafur; ftorafur) - пролекарство; в тялото се превръща в 5-флуороурацил, който инхибира тимидилат синтетазата и урацил синтетазата, участващи в синтеза на нуклеинови киселини. Лекарството се предписва перорално за рак на стомаха, дебелото черво и ректума.

Капецитабин(Капецитабин) в туморната тъкан под въздействието на тимидин фосфорилазата се превръща в 5-флуороурацил, чиято активност в тумора е 4 пъти по-висока, отколкото в здравите тъкани. Присвояване вътре за рак на гърдата и дебелото черво.

Цитарабин(Cytarabine) - цитозин арабинозид. Инхибира ДНК полимеразата. Има изразен ефект върху левкоцитите (фосфорилирането на цитарабин се извършва най-интензивно в миелобластите, лимфобластите и лимфоцитите). Прилага се интравенозно при остра левкемия, лимфогрануломатоза.

Страничен ефект е потискане на костния мозък.

Гемцитабин(Гемцитабин) е аналог на цитарабин. Метаболитите на гемцитабин се включват в ДНК и нарушават нейния синтез. Лекарството се прилага интравенозно за рак на панкреаса (лекарство по избор), Не дребноклетъчен карциномрак на белия дроб, пикочния мехур. .

Алтретамин(Altretamin; hexalen) е лекарство, чиито метаболити образуват ковалентни връзки с ДНК. Присвояване вътре за рак на яйчниците.

вещества растителен произходи техните синтетични производни

Билковите съставки включват:

1) алкалоиди от винка роза- винбластин, винкристин, винорелбин;

2) podophyllum тиреоидни алкалоиди- подофилотоксин, етопозид, тенипозид;

3) таксани(получени от продукти от преработката на тисови иглички) - паклитаксел, доцетаксел;

4) камптотеципс (производни на алкалоидите на Campotheca acuminata)- топотекан, иринотекан.

Vinca rosea алкалоиди

Vinca rosea алкалоиди(Винка алкалоиди) - винбластин, винкристин, винорелбин - предотвратяват полимеризацията на тубулина и насърчават неговата деполимеризация; в тази връзка те нарушават образуването и функционирането на микротубулите в туморните клетки и по този начин предотвратяват деленето на клетките.

Винбластин(Винбластин; розевин) се прилага интравенозно при лимфоми, рак на тестисите, а също и при лимфогрануломатоза, хронична левкемия, рак на белия дроб, бъбреците, пикочния мехур, яйчниците, хорионепителиом на матката, сарком на Капоши.

Странични ефекти: миелосупресия, парестезия.

Винорелбин(Винорелбин; навелбин) е полусинтетично производно на винбластин. Прилага се венозно при недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на гърдата.

Винкристин(Винкристин) се прилага интравенозно при рак на белия дроб, пикочния мехур, яйчниците, хорионепителиома на матката, остра левкемия, лимфоми.

Странични ефекти: периферна невропатия (нарушена функция на микротубулите в периферните нервни влакна).

Алкалоиди на щитовидната подофилум

Подофилните алкалоиди на щитовидната жлеза и техните производни инхибират топизомераза-II (ДНК гираза) и по този начин предотвратяват репликацията и митозата на ДНК.

подофилотоксин(Подофилотоксин) е алкалоид на подофила. Използва се за външно генитални брадавици. Разтворът на лекарството се прилага върху кондиломи.

етопозид(Etoposide) е полусинтетично производно на подофилотоксин. Лекарството се прилага венозно при рак на белия дроб, стомаха, яйчниците, тестисите; лимфогрануломатоза.

Страничен ефект:

- потискане на костния мозък;

- алопеция;

- алергични реакции.

Тенипозид(Тенипозид) е производно на подофилотоксина. Прилага се венозно при рак на белия дроб, пикочния мехур; лимфогрануломатоза, остра левкемия.

Таксани

Паклитаксел(паклитаксел; таксол) се извлича от кората на тихоокеанския тис (Taxus baccata). Стимулира сглобяването на дефектни микротубули от тубулиновите димери, предотвратява деполимеризацията на тубулина (стабилизира структурата на микротубулите) и по този начин предотвратява митозата.

Паклитаксел се прилага интравенозно при недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците, рак на гърдата, сарком на Капоши при пациенти със СПИН.

Страничен ефект - неутропения.

Доцетаксел(Docetaxel; taxotere) е полусинтетично производно на съединение, получено от игличките на европейския тис. Относно структурата и действието е подобен на паклитаксел.

Доцетаксел се прилага интравенозно за рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците.

Странични ефекти:

- потискане на костния мозък;

– невротоксичност;

- реакции на свръхчувствителност.

Камптотецини

Камптотецинът е алкалоид от дървото Campotheca acuminata; инхибитор на топизомераза-1 (ензим, участващ в свръхнавиването на ДНК).

Топотекан(Topotecan) е полусинтетичен аналог на камптотецин. Лекарството се прилага интравенозно при дребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците.

Иринотекан(Иринотекан; кампто) е полусинтетично производно на камптотецин. Прилага се венозно при рак на стомаха, панкреаса, дебелото и ректума.

Странични ефекти на каптотецините:

- потискане на костния мозък;