Женски проблеми или защо лекарят ви моли да ядете повече. Лекарствена интоксикация - лечение с лекарства, съдържащи динатриев фолинат

Динатриев фолинат – активно вещество, антидот на антагонисти фолиева киселина, използвани за лечение на отравяне от някои лекарства, например метотрексат.

фармакологичен ефект

Фолиевата киселина е изключително важно веществорегулиране на процесите значителна сума биохимични процеси, които имат важна метаболитна роля. По-специално, той участва в реакциите на биосинтеза пуринови бази, пиримидинови нуклеотиди и други биологично активни компоненти, без които е невъзможно да си представим нормална работапо-голямата част от живите организми.

Антагонистите на фолиевата киселина често са в основата на терапевтичния ефект върху пациента при наличие на заболявания като остра левкемия, злокачествени новообразуванияоргани храносмилателната система, рак на матката и някои други заболявания.

Динатриевият фолинат, като производно на фолиевата киселина, е в състояние да намали ефекта на антагонистите на това вещество върху тялото, като помага за възстановяване на реакциите на синтеза на нуклеинова киселина, попълвайки дефицита на това биологично активен компонент, потискащи токсичните ефекти на определени лекарствени съединения.

При венозно приложение, под въздействието на определени ензими, динатриевият фолинат се трансформира в 5-метилтетрахидрофолиева киселина, която е активен метаболит.

В по-нататъшни реакции 5-метилтетрахидрофолиевата киселина се трансформира във фолиева киселина, която се включва в съответния пул и се изпраща за задоволяване на текущите нужди на тялото.

В процеса на превръщане на динатриевия фолинат се синтезират други метаболити, които нямат изразена биохимична активност, които се екскретират през органите на отделителната система.

Динатриевият фолинат бързо прониква през повечето тъканни бариери. Наличието на това вещество се определя в кърма, амниотична и хематоенцефална течност. Това обстоятелство налага сериозни ограничения върху употребата на лекарства, съдържащи този компонент.

Лекарственото вещество не е склонно към кумулация (натрупване). Поради това не са регистрирани случаи на предозиране на динатриев фолинат. Освен това няма данни за наличието на токсични ефекти върху тялото на пациента.

Показания за употреба

Лекарствата се предписват в следните случаи:

Лечение на интоксикация на тялото с метотрексат, пириметамин и други антагонисти на фолиевата киселина;
Предотвратяване на интоксикация на организма с антагонисти на фолиевата киселина;
Като част комплексно лечениеотделни онкологични заболявания.

Използването на лекарства, съдържащи динатриев фолинат, е възможно само след цялостен преглед на пациента. Използването на такива средства трябва да се извършва само с участието на опитен специалист.

Противопоказания за употреба

Предписването на лекарства е неприемливо при наличие на следните условия:

Анемични състояния на базата на дефицит на цианокобаламин;
Бременност и кърмене.

В допълнение, лекарството е противопоказано за индивидуална непоносимост.

Приложение и дозировка

Лекарствата се предлагат под формата на разтвори и трябва да се прилагат интравенозно чрез болус или инфузия. Дозировката трябва да се изчисли въз основа на показанията за употреба и тежестта на състоянието на пациента. По правило за това трябва да се използват специални таблици, като се вземе предвид съдържанието на метотрексат в кръвната плазма на пациента.

Обикновено препоръчителната доза е от 100 до 500 милиграма от лекарството на 1 квадратен метър кожата. В изключително тежки случаи дозата може да бъде до 15 грама. Продължителността на лечението се определя от лекаря.

Странични ефекти

Поради липсата на токсичност препаратите с динатриев фолинат почти нямат странични ефекти. В доста в редки случаивъзможно развитие алергични реакциикато кожен обрив, анафилактични прояви и др.

Срещат се още по-рядко диспептични разстройствапод формата на диария, гадене, повръщане, подуване на корема, къркорене в корема и дифузна болезненост.

специални инструкции

Предписването на лекарства трябва да се извърши възможно най-скоро след диагностицирането на отравяне с антагонисти на фолиевата киселина. При продължителни токсични ефекти на метотрексат, ефективността на лекарствата е значително намалена.

При пациенти, получаващи антиепилептично лечение, честотата на гърчовете може да се увеличи. Това се дължи на намаляване на концентрацията антиконвулсантив кръвта. Ако е необходимо, лекуващият лекар трябва да актуализира дозировката на съответните лекарства.

Приложението на лекарството трябва да се комбинира с хидратация на пациента. Обикновено се препоръчва да се приемат три литра течност на ден, което трябва да помогне за премахване на подкисляването на урината и да ускори елиминирането на антагонистите на фолиевата киселина.

Препарати, съдържащи динатриев фолинат

Това вещество се намира в следното фармакологични средства: Фолинова киселина,.

Заключение

Говорихме за това как и как се лекува интоксикацията с лекарства - лечение с лекарства, съдържащи динатриев фолинат. Лечението на отравяне с метотрексат, както беше споменато по-рано, трябва да се извърши възможно най-рано. Само в този случай токсични ефектище бъде минимално изразен и в повечето случаи ще бъде възможно да се избегне тежки последствияинтоксикация.

Бъдете здрави!

Татяна, www.site
Google

- Уважаеми наши читатели! Моля, маркирайте печатната грешка, която сте намерили, и натиснете Ctrl+Enter. Пишете ни какво не е наред там.
- Моля, оставете своя коментар по-долу! Питаме ви! Трябва да знаем вашето мнение! Благодаря ти! Благодаря ти!

Фолатни антагонисти

Метотрексат(Метотрексат) – аналог на фолиевата киселина; инхибира необратимо дихидрофолат редуктазата и по този начин нарушава превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина. В тази връзка се нарушава образуването на пуринови основи и тимидилат и съответно синтеза на ДНК и клетъчното делене. Метотрексат има противотуморни, имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.

Метотрексат се предписва перорално, интравенозно и интрамускулно за рак Пикочен мехур, хорионепителиом на матката, остър лимфобластна левкемия. В относително ниски дози се използва метотрексат за ревматоиден артриткато противовъзпалително и имуносупресивно средство.

Странични ефектиметотрексат:

– язвен стоматит;

– гастрит;

– диария;

– потисничество костен мозък(левкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичност.

За да се намалят страничните ефекти на метотрексат, се предписва калциев фолинат(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) е антидот за антагонистите на фолиевата киселина, които в присъствието на метотрексат могат да се превърнат в коензими, без да се превръща дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолат. Тъй като нормалните клетки, за разлика от туморните клетки, са в състояние да концентрират фолинова киселина, целта на калциевия фолинат е да предотврати смъртта на нетуморни клетки от токсичен ефектметотрексат; предотвратява инхибиращия ефект върху костния мозък. На фона на калциев фолинат е възможно да се увеличи дозата на метотрексат. Калциевият фолинат се използва интрамускулно или интравенозно.

Пуринови аналози

Меркаптопурин(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) е тиоаналог на хипоксантина, който е прекурсор на аденин и гуанин. Конкурира се с хипоксантин и гуанин за хипоксаденин гуанин фосфорибозилтрансфераза и по този начин нарушава нуклеотидния синтез. Лекарството се предписва перорално за остра левкемия, хронична миелоидна левкемия, хорионепителиом на матката.

Тиогуанин(Тиогуанин) – пуринов антиметаболит; неговата структура и механизъм на действие са подобни на меркаптопурин. Има селективен ефект върху клетките на костния мозък. Предписан перорално за остра левкемия, еритремия.

Страничен ефектмеркаптопурин и тиогуанин – потискане на костния мозък.

Флударабин(Fludarabine) инхибира ДНК полимеразата и нарушава синтеза на ДНК. Инхибира РНК полимеразата и нарушава протеиновия синтез. Прилага се интравенозно при хронична лимфоцитна левкемия.

Пиримидинови аналози

Флуороурацил(Фторурацил; 5-флуороурацил) се превръща в 5-флуородеоксиуридин монофосфат в туморните клетки, който инхибира тимидилат синтетазата и по този начин нарушава синтеза на ДНК. Флуороурацил се прилага интравенозно при рак на хранопровода, стомаха, панкреаса, дебелото черво и ректума и шийката на матката.

Странични ефекти: потискане на костния мозък, язви на устната лигавица и стомашно-чревния тракт.

Тегафур(Tegafur; ftorafur) – пролекарство; в тялото се превръща в 5-флуороурацил, който инхибира тимидилат синтетазата и урацил синтетазата, участващи в синтеза на нуклеинови киселини. Лекарството се предписва перорално за рак на стомаха, дебелото черво и ректума.

Капецитабин(Капецитабин) в туморната тъкан под въздействието на тимидин фосфорилазата се превръща в 5-флуороурацил, чиято активност в тумора е 4 пъти по-висока, отколкото в здравите тъкани. Предписва се перорално при рак на гърдата и дебелото черво.

Цитарабин(Цитарабин) – цитозин арабинозид. Инхибира ДНК полимеразата. Има изразен ефект върху левкоцитите (фосфорилирането на цитарабин се извършва най-интензивно в миелобластите, лимфобластите и лимфоцитите). Прилага се интравенозно при остра левкемия и лимфогрануломатоза.

Известни са антагонисти както на биосинтезата, така и на използването на фолиевата киселина. За историята на откриването на антибактериалните сулфонамиди - типични представителиантагонисти на неговата биосинтеза, вече споменати в раздел. 2.1 и 6.3.1.

През 1940 г. Woods показа, че антибактериалният ефект на стрептоцида се определя от конкуренцията му с естествения метаболит, пара-аминобензоена киселина (PAB) (9.7). Впоследствие беше установено, че този процес се случва на мястото на ензима дихидрофолат синтетаза, който използва PAB за изграждане на молекулата на дихидрофолиевата киселина (2.14).

Ензимът погрешно приема стрептоцида за негов нормален субстрат поради голямото сходство на тяхната електронна и пространствена структура. PAB има pKa=4,9 и не е

амфотерен биполярен йон, като глицин; очевидно биологично активна форма- неговият анион (9.7). Стрептоцид - забележимо повече слаба киселина(pKa=10,3) и следователно е леко йонизиран при физиологични стойности pH. Първичните аминогрупи на двете вещества са слабо основни (pKa 2,5 и 2,6, съответно) и са нейонизирани при физиологични активни стойности pH. Размерите на PAB аниона (2.12) и нейонизираната стрептоцидна молекула (2.13) са почти еднакви. И двете молекули са плоски; и в двете първичната аминогрупа е в пара-позиция по отношение на електрон-оттеглящата група. По този начин изброените факти показват висока степен на сходство между две молекули и следователно възможността за проява биологична активностаналогова молекула. Посочените размери на обсъжданите вещества се променят малко по време на йонизация.

пара-амиобензоена киселина (PAB)

След въвеждане на стрептоцид (9.2) в клинична практикаПравени са опити да се модифицира неговата молекула, за да се създаде повече активни аналози. Установено е, че най-подходящи за тази цел са онези сулфонамиди, в които радикалът R в молекулата (9.8) е хетероцикличен пръстен. Bell и Roblin (1942) показаха, че това повишава степента на киселинна йонизация и че сулфонамидите, напълно йонизирани при pH 7 и следователно най-подобни на PAB, са най-мощните антибактериални средства (раздел 10.5). Сулфонамидите, които не са способни на киселинна йонизация, също могат да имат антибактериален ефект (например дифенилсулфон, сулгин), но той винаги е много по-слаб от този на лесно йонизираните сулфонамиди. Така че минималната инхибираща концентрация на сулфазин по отношение на E. coli е 1,02 µmol/l, което е приблизително. 100 пъти по-ниска от стрептоцида. Това е в съответствие с по-лесната йонизация на сулфазин (pKa = 6,5), 75% от който се превръщат в анион при pH 7. Във всички тези N-заместени сулфонамиди R радикалът, свързан с азотния атом, се измества навън от равнината на останалата част от молекулата и следователно не може да служи като пречка за нейната адсорбция върху рецептора, нормално зает от PAB аниона (9.7).

Избирателност антибактериално действиесулфонамидите се дължи на факта, че бозайниците не са в състояние да синтезират дихидрофолиева киселина и да я приемат от храната. В същото време патогенни бактериине могат да абсорбират екзогенна дихидрофолиева киселина и следователно са уязвими към действието на сулфонамиди, които инхибират нейния синтез.

Сулфапиридинът, първият сулфонамид с хетероцикличен заместител, скоро беше изместен от сулфатиазол, който от своя страна беше заменен от три по-селективни сулфопиримидина, представени в табл. 2.5 (том 1). Тези перорални лекарства са широко използвани при лечението на голямо числобактериални инфекции.

Понастоящем антибактериалните сулфонамиди обикновено се използват като уроантисептици, например при заболявания, причинени от E. coli и Proteus mirabilis. Те се предписват и при нокардиоза на белите дробове или краката, трахома на очите, венерен лимфогранулом и херпесен дерматит. Тяхното значение за профилактиката е голямо стрептококови инфекциипри пациенти, предразположени към тях, както и за предотвратяване на рецидиви на ревматично възпаление.

Антибактериалните сулфонамиди могат да бъдат разделени на два основни класа: (а) бързо елиминирани от тялото и (б) циркулиращи в кръвния поток за дълго време. Най-често използваните съединения от клас (а): 1) сулфазин, М"-(пиримидин-2-ил) сулфонамид (9.9), всъщност е стандартното съединение, с което се сравняват всички останали (обхватът му на приложение се разширява с способността му да прониква в терапевтични концентрации в гръбначно-мозъчна течност); 2) сулфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)сулфаниламидно лекарство широк обхватдействие, характеризиращо се с по-висока концентрация в урината в сравнение със сулфадиазин; 3) сулфаметоксазол (9.11), който има доста дълъг полуживот за този клас, е един от най-добрите лекарства, поради неговия синергизъм с триметоприм (точка 9.6); 4) сулфацитин (9.12) и 5) сулфаметизол (9.13) са най-предпочитани като уроантисептици поради краткия им полуживот в кръвния поток и липсата на специфично натрупване.

Сулфонамидите от клас (а), както и техните ацетилови производни, в които винаги се превръщат поне частично, трябва бързо да се екскретират от тялото и съответно да имат висока разтворимост в урината. Използването на лекарства, които не отговарят на тези изисквания, може да представлява заплаха за живота на пациентите. Така през 40-те години са докладвани много смъртни случаи поради бъбречна блокада, причинена от приемането на сулфатиазол. Проблеми от този вид не възникват при сулфонамиди от клас (b), т.е висока концентрациякоито остават в кръвта толкова дълго, че еднократна доза често е достатъчна за постигане на ефект. Основният недостатък на тези лекарства е продължителността на симптомите, които причиняват. нежелани реакции, понякога до няколко дни. Най-опасните негативни реакции към тези лекарства са синдромът на Stevens-Jones и множествената еритремия, които, макар и рядко, могат да бъдат фатални. Най-широко използвани следните лекарстватози клас: 1) сулфапиридазин (9.14)-N"-(6-метоксипиридазин-3-

ил) сулфаниламид; 2) сулфаметоксидиазин, N"-(5-метоксипиримидин-2-ил) сулфаниламид; 3) сулфаметопиразин, N"-(3-метоксипиразин-2-ил) сулфаниламид (9.15); 4) сулфадиметоксин, 1M"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сулфонамид; 5) сулфадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сулфонамид - един от най-малко токсичните сулфонамиди, широко използвани заедно с диаминопиримидин за постигане на последователно блокиране (точка 9.6). Освен това в специални случаиизползвани: сребърен сулфазин (външно при тежки изгаряния), натриев сулфацетамид (9.16) ( очни инфекции), сулфапиридин ( херпетичен дерматит), сулфазалазин (колит) и фталилсулфатиазол (преди операции за потискане на чревната флора).

Факторите, които определят разпределението на сулфонамидните лекарства, са обсъдени в Sect. 10.5.

Има много известни аналози на PAB, които не са сулфонамиди. От тях най-широко използваният е диафенилсулфон (9.17), основното лекарство за лечение на проказа. Някои от лекарствата от този тип не съдържат серен атом, но имат необходимото пространствено и електронно сходство с PAB. Например, въвеждането на хлорен атом в позиция 2 или 3 на PAB води до образуването на активен PAB антагонист. Диаминобензил (2.15) е няколко пъти по-активно антибактериално лекарство от стрептоцид, но ефектът му е обратим под въздействието на PAB. В допълнение, пара-аминобензоларсоновата киселина - атоксил (6.2) има типичен сулфонамиден ефект. Въпреки че като цяло арсеновите киселини не са антибактериални лекарства, атоксилът е изключение, тъй като е доста близък до PAB както по геометрични, така и по електронни параметри и може да бъде негов конкурент.

о=с=о

Деафенилсулфон

За да може едно вещество да взаимодейства с дихидрофолат синтетазата вместо с PAB, са необходими две условия. Първото и много важно вещество трябва да съдържа първична ароматна аминогрупа. В пара позиция, вместо N-група, могат да бъдат въведени само тези, които лесно ще се разпаднат в тялото и ще освободят първичната аминогрупа. Очевидно е, че азо групите или азометиновите групи, за разлика от ациламино или алкиламино групите, се разцепват по този начин, например в сулфаризоидина (3.30). Второто условие е, че молекулата трябва да съдържа отрицателно заредена група, разположена в пара позиция спрямо аминогрупата и на същото разстояние като в PAB. Значението на разстоянието между амино и електроотрицателната група за проявата на антагонистични свойства може да се илюстрира с примера на 4-амино-4"-сулфонамидодифенил (9.18), който не притежава тези свойства.

Мафенид (4-аминометилбензенсулфонамид) (9.19), съгласно структурна формуланаподобяващ стрептоцид, е силно основно вещество с специфична дейностот
по отношение на Clostridia (причиняващи газова гангрена). Лекарството не е антагонист на PAB и изглежда не играе никаква роля в метаболизма на фолиевата киселина.

Много от често използваните лекарства, съдържащи сулфонамидни групи, не са класифицирани като антибактериални средства, тъй като при създаването си не са се стремили към аналогия с PAB; някои от тях са диуретици (точка 9.4.7), други са антидиабетни средства (точка 12.4).

Известни са антагонисти както на биосинтезата, така и на използването на фолиевата киселина. Историята на откриването на антибактериални сулфонамиди, типични представители на антагонисти на неговия биосинтез, вече беше разгледана в раздела. 2.1 и 6.3.1.

През 1940 г. Woods показа, че антибактериалният ефект на стрептоцида се определя от конкуренцията му с естествения метаболит, пара-аминобензоена киселина (PAB) (9.7). Впоследствие беше установено, че този процес се случва на мястото на ензима дихидрофолат синтетаза, който използва PAB за изграждане на молекулата на дихидрофолиевата киселина (2.14).

Ензимът погрешно приема стрептоцида за негов нормален субстрат поради голямото сходство на тяхната електронна и пространствена структура. PAB има pK a = 4.9 и не е амфотерен биполярен йон, като глицин; Очевидно биологично активната форма е неговият анион (9.7). Стрептоцидът е значително по-слаба киселина (pK a = 10,3) и поради това е слабо йонизиран при физиологични стойности на pH. Първичните аминогрупи на двете вещества са слабо базични (pKa 2,5 и 2,6, съответно) и неойонизирани при физиологично активни стойности на pH. Размерите на PAB аниона (2.12) и нейонизираната стрептоцидна молекула (2.13) са почти еднакви. И двете молекули са плоски; и в двете първичната аминогрупа е в пара-позиция по отношение на електрон-оттеглящата група. По този начин изброените факти показват висока степен на сходство между двете молекули и следователно възможността аналоговата молекула да проявява биологична активност. Посочените размери на обсъжданите вещества се променят малко по време на йонизация.

След въвеждането на стрептоцида (9.2) в клиничната практика бяха направени опити за модифициране на неговата молекула с цел създаване на по-активни аналози. Установено е, че най-подходящи за тази цел са тези сулфонамиди, в които R радикалът в молекулата (9.8) е хетероцикличен 7-пръстен. Bell и Roblin (1942) показаха, че това повишава степента на киселинна йонизация и че сулфонамидите, напълно йонизирани при pH 7 и следователно най-подобни на PAB, са най-мощните антибактериални средства (раздел 10.5). Сулфонамидите, които не са способни на киселинна йонизация, също могат да имат антибактериален ефект (например дифенилсулфон, сулгин), но той винаги е много по-слаб от този на лесно йонизираните сулфонамиди. Така че минималната инхибираща концентрация на сулфазин по отношение на E. coli е 1,02 µmol/l, което е приблизително. 100 пъти по-ниска от стрептоцида. Това е в съответствие с по-лесната йонизация на сулфазин (pKa = 6,5), 75% от който се превръща в анион при pH 7. Във всички тези N-заместени сулфонамиди R радикалът, свързан с азотния атом, се измества от равнината на останалата част от молекулата и следователно не може да служи като пречка за нейната адсорбция върху рецептора, нормално зает от PAB аниона (9.7).

Селективността на антибактериалното действие на сулфонамидите се дължи на факта, че бозайниците не са в състояние да синтезират дихидрофолиева киселина и да я приемат от храната. В същото време патогенните бактерии не могат да абсорбират екзогенна дихидрофолиева киселина и следователно са уязвими към действието на сулфонамиди, които инхибират нейния синтез.

Сулфапиридинът, първият сулфонамид с хетероцикличен заместител, скоро беше изместен от сулфатиазол, който от своя страна беше заменен от три по-селективни сулфопиримидина, представени в табл. 2.5 (том 1). Тези перорални лекарства станаха широко използвани при лечението на голям брой бактериални инфекции.

Понастоящем антибактериалните сулфонамиди обикновено се използват като уроантисептици, например за заболявания, причинени от Е. coli и Proteus mirabilis. Те се предписват и при нокардиоза на белите дробове или краката, трахома на очите, венерен лимфогранулом и херпесен дерматит. Тяхното значение е голямо за профилактиката на стрептококови инфекции при предразположени към тях пациенти, както и за профилактика на рецидиви на ревматично възпаление.

Антибактериалните сулфонамиди могат да бъдат разделени на два основни класа: (а) бързо елиминирани от тялото и (б) циркулиращи в кръвния поток за дълго време. Най-често използваните съединения от клас (а): 1) сулфазин, N"-(пиримидин-2-ил) сулфонамид (9.9), всъщност е стандартното съединение, с което се сравняват всички останали (обхватът на приложението му се разширява с способността му да прониква в терапевтични концентрации в цереброспиналната течност); 2) сулфафуразол (9.10) -N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил) сулфаниламидно лекарство с широк спектър на действие, характеризиращо се с по-висока концентрация в урината в сравнение със сулфадиазин; 3) сулфаметоксазол (9.11), който има доста дълъг полуживот за този клас, е едно от най-добрите лекарства поради неговия синергизъм с триметоприм (раздел.

9.6); 4) сулфацитин (9.12) и 5) сулфаметизол (9.13) са най-предпочитани като уроантисептици поради краткия им полуживот в кръвния поток и липсата на способност за специфично натрупване.

Стрептоцид (анион) (R=H)

във формула (9.8):

Сулфонамидите от клас (а), както и техните ацетилови производни, в които винаги се превръщат поне частично, трябва бързо да се екскретират от тялото и съответно да имат висока разтворимост в урината. Използването на лекарства, които не отговарят на тези изисквания, може да представлява заплаха за живота на пациентите. Така през 40-те години са докладвани много смъртни случаи поради бъбречна блокада, причинена от приемането на сулфатиазол. Проблеми от този вид не възникват при сулфонамидите от клас (b), т.е. при тези, чиито високи концентрации в кръвта остават толкова дълго, че често е достатъчна еднократна доза за постигане на ефект. Основният недостатък на тези лекарства е продължителността на нежеланите реакции, които причиняват, понякога до няколко дни. Най-опасните негативни реакции към тези лекарства са синдромът на Stevens-Jones и множествената еритремия, които, макар и рядко, могат да бъдат фатални. Най-широко използваните лекарства от този клас са: 1) сулфапиридазин (9.14) - N"-(6-метоксипиридазин-3-ил) сулфаниламид; 2) сулфа метокси диазин, N"-(5-метоксипиримидин-2-ил) сулфонамид ; 3) сулфаметопиразин, N"-(3-Me-токсипиразин-2-ил) сулфонамид (9.15); 4) сулфадиметок

syn, N"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сулфонамид; 5) сулфадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сулфонамид - един от най-малко токсичните сулфонамиди, широко използван във връзка с диаминопиримидин за постигане на последователно блокиране (точка 9.6). Освен това в специални случаи се използват: сребърен сулфазин (външно при тежки изгаряния), натриев сулфацетамид (9.16) (очни инфекции), сулфапиридин (херпетичен дерматит), сулфасалазин (колит) и фталилсулфатиазол (преди операции за потискане на чревната флора). ).

Факторите, които определят разпределението на сулфонамидните лекарства, са обсъдени в Sect. 10.5.

Има много известни аналози на PAB, които не са сулфонамиди. От тях най-широко използваният е диафенилсулфон (9.17), основното лекарство за лечение на проказа. Някои от лекарствата от този тип не съдържат серен атом, но имат необходимото пространствено и електронно сходство с PAB. Например, въвеждането на хлорен атом в позиция 2 или 3 на PAB води до образуването на активен PAB антагонист. Диаминобензил (2.15) е няколко пъти по-активно антибактериално лекарство от стрептоцид, но ефектът му е обратим под въздействието на PAB. В допълнение, пара-аминобензоларсоновата киселина - атоксил (6.2) има типичен сулфонамиден ефект. Въпреки че като цяло арсеновите киселини не са антибактериални лекарства, атоксилът е изключение, тъй като е доста близък до PAB както по геометрични, така и по електронни параметри и може да бъде негов конкурент.

За да може едно вещество да взаимодейства с дихидрофолат синтетазата вместо с PAB, са необходими две условия. Първото и много важно вещество трябва да съдържа първична ароматна аминогрупа. В пара позиция, вместо N-група, могат да бъдат въведени само тези, които лесно ще се разпаднат в тялото и ще освободят първичната аминогрупа. Очевидно е, че азо групите или азометиновите групи, за разлика от ациламино или алкиламино групите, се разцепват по този начин, например в сулфаризоидина (3.30). Второто условие е, че молекулата трябва да съдържа отрицателно заредена група, разположена в пара позиция спрямо аминогрупата и на същото разстояние като в PAB. Значението на разстоянието между амино и електроотрицателната група за проявата на антагонистични свойства може да се илюстрира с примера на 4-амино-4"-сулфонамидодифенил (9.18), който не притежава тези свойства.

Мафенид (4-аминометилбензенсулфонамид) (9.19), чиято структурна формула наподобява стрептоцид, е силно основно вещество със специфична активност в

срещу клостридии (причиняващи газова гангрена). Лекарството не е антагонист на PAB и изглежда не играе никаква роля в метаболизма на фолиевата киселина.

Много от широко използваните лекарства, съдържащи сулфонамидни групи, не са антибактериални средства, тъй като по време на тяхното създаване не са се стремили към аналогия с PAB; някои от тях са диуретици (точка 9.4.7), други са антидиабетни средства (точка 12.4).

Метотрексат(Метотрексат) – аналог на фолиевата киселина; инхибира необратимо дихидрофолат редуктазата и по този начин нарушава превръщането на дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолиева киселина. В тази връзка се нарушава образуването на пуринови основи и тимидилат и съответно синтеза на ДНК и клетъчното делене. Метотрексат има противотуморни, имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.

Метотрексат се предписва перорално, интравенозно и интрамускулно за рак на пикочния мехур, хорионепителиом на матката и остра лимфобластна левкемия. В относително ниски дози метотрексатът се използва при ревматоиден артрит като противовъзпалително и имуносупресивно средство.

Странични ефекти на метотрексат:

– язвен стоматит;

– гастрит;

– диария;

– потискане на костния мозък (левкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичност.

За да се намалят страничните ефекти на метотрексат, се предписва калциев фолинат(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) е антидот за антагонистите на фолиевата киселина, които в присъствието на метотрексат могат да се превърнат в коензими, без да се превръща дихидрофолиевата киселина в тетрахидрофолат. Тъй като нормалните клетки, за разлика от туморните клетки, са в състояние да концентрират фолинова киселина, целта на калциевия фолинат е да предотврати смъртта на нетуморните клетки от токсичните ефекти на метотрексата; предотвратява инхибиращия ефект върху костния мозък. На фона на калциев фолинат е възможно да се увеличи дозата на метотрексат. Калциевият фолинат се използва интрамускулно или интравенозно.

Пуринови аналози

Меркаптопурин(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) е тиоаналог на хипоксантина, който е прекурсор на аденин и гуанин. Конкурира се с хипоксантин и гуанин за хипоксаденин гуанин фосфорибозилтрансфераза и по този начин нарушава нуклеотидния синтез. Лекарството се предписва перорално за остра левкемия, хронична миелоидна левкемия и хорионепителиом на матката.

Тиогуанин(Тиогуанин) – пуринов антиметаболит; неговата структура и механизъм на действие са подобни на меркаптопурин. Има селективен ефект върху клетките на костния мозък. Предписан перорално за остра левкемия, еритремия.

Страничен ефект на меркаптопурин и тиогуанин е потискане на костния мозък.

Флударабин(Fludarabine) инхибира ДНК полимеразата и нарушава синтеза на ДНК. Инхибира РНК полимеразата и нарушава протеиновия синтез. Прилага се интравенозно при хронична лимфоцитна левкемия.

Пиримидинови аналози

Флуороурацил(Фторурацил; 5-флуороурацил) се превръща в 5-флуородеоксиуридин монофосфат в туморните клетки, който инхибира тимидилат синтетазата и по този начин нарушава синтеза на ДНК. Флуороурацил се прилага интравенозно при рак на хранопровода, стомаха, панкреаса, дебелото черво и ректума и шийката на матката.

Странични ефекти: потискане на костния мозък, язви на устната лигавица и стомашно-чревния тракт.

Тегафур(Tegafur; ftorafur) – пролекарство; в тялото се превръща в 5-флуороурацил, който инхибира тимидилат синтетазата и урацил синтетазата, участващи в синтеза на нуклеинови киселини. Лекарството се предписва перорално за рак на стомаха, дебелото черво и ректума.

Капецитабин(Капецитабин) в туморната тъкан под въздействието на тимидин фосфорилазата се превръща в 5-флуороурацил, чиято активност в тумора е 4 пъти по-висока, отколкото в здравите тъкани. Предписва се перорално при рак на гърдата и дебелото черво.

Цитарабин(Цитарабин) – цитозин арабинозид. Инхибира ДНК полимеразата. Има изразен ефект върху левкоцитите (фосфорилирането на цитарабин се извършва най-интензивно в миелобластите, лимфобластите и лимфоцитите). Прилага се интравенозно при остра левкемия и лимфогрануломатоза.

Страничен ефект е потискане на костния мозък.

Гемцитабин(Гемцитабин) е аналог на цитарабин. Метаболитите на гемцитабин се включват в ДНК и нарушават нейния синтез. Лекарството се прилага интравенозно за рак на панкреаса (лекарство по избор), Не дребноклетъчен ракрак на белия дроб, пикочния мехур. .

Алтретамин(Алтретамин; хексален) е лекарство, чиито метаболити образуват ковалентни връзки с ДНК. Предписан перорално за рак на яйчниците.

вещества растителен произходи техните синтетични производни

Веществата от растителен произход включват:

1) Vinca rosea алкалоиди– винбластин, винкристин, винорелбин;

2) Podophyllum тиреоидни алкалоиди– подофилотоксин, етопозид, тенипозид;

3) таксани(получени от продуктите на преработката на тисови иглички) – паклитаксел, доцетаксел;

4) камптотецепс (алкалоидни производни на Campotheca acuminata)– топотекан, иринотекан.

Vinca rosea алкалоиди

Vinca rosea алкалоиди(Винка алкалоиди) – винбластин, винкристин, винорелбин – предотвратяват полимеризацията на тубулина и подпомагат неговата деполимеризация; в тази връзка те нарушават образуването и функциите на микротубулите в туморните клетки и по този начин предотвратяват деленето на клетките.

Винбластин(Винбластин; розевин) се прилага интравенозно при лимфоми, рак на тестисите, както и при лимфогрануломатоза, хронична левкемия, рак на белия дроб, бъбреците, пикочния мехур, яйчниците, хорионепителиом на матката, сарком на Капоши.

Странични ефекти: миелосупресия, парестезия.

Винорелбин(Винорелбин; навелбин) е полусинтетично производно на винбластин. Прилага се интравенозно за недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на гърдата.

Винкристин(Винкристин) се прилага венозно при рак на белия дроб, пикочния мехур, яйчниците, хорионепителиом на матката, остра левкемия, лимфом.

Странични ефекти: периферни невропатии (нарушени функции на микротубулите в периферните нервни влакна).

Алкалоиди на подофилната щитовидна жлеза

Тиреоидните алкалоиди на Podophyll и техните производни инхибират топизомераза-II (ДНК гираза) и по този начин пречат на репликацията и митозата на ДНК.

Подофилотоксин(Подофилотоксин) е подофилов алкалоид. Използва се за външно генитални брадавици. Разтворът на лекарството се прилага върху кондиломи.

Етопозид(Etoposide) е полусинтетично производно на подофилотоксин. Лекарството се прилага венозно при рак на белия дроб, стомаха, яйчниците, тестисите; лимфогрануломатоза.

Страничен ефект:

– потискане на костния мозък;

– алопеция;

– алергични реакции.

Тенипозид(Тенипозид) е производно на подофилотоксина. Прилага се интравенозно при рак на белия дроб и пикочния мехур; лимфогрануломатоза, остра левкемия.

Таксани

Паклитаксел(паклитаксел; таксол) се получава от кората на тихоокеанския тис (Taxus baccata). Стимулира сглобяването на дефектни микротубули от тубулиновите димери, предотвратява деполимеризацията на тубулина (стабилизира структурата на микротубулите) и по този начин предотвратява митозата.

Паклитаксел се прилага интравенозно за недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците, рак на гърдата и сарком на Капоши при пациенти със СПИН.

Страничен ефект: неутропения.

Доцетаксел(Docetaxel; taxotere) е полусинтетично производно на съединение, получено от игличките на европейския тис. Структурата и действието са подобни на паклитаксел.

Доцетаксел се прилага интравенозно за рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците.

Странични ефекти:

– потискане на костния мозък;

– невротоксичност;

– реакции на свръхчувствителност.

Camptothecines

Камптотецинът е алкалоид от дървото Campotheca acuminata; инхибитор на топизомераза-1 (ензим, участващ в свръхнавиването на ДНК).

Топотекан(Topotecan) е полусинтетичен аналог на камптотецин. Лекарството се прилага интравенозно при дребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците.

Иринотекан(Иринотекан; кампто) е полусинтетично производно на камптотецин. Прилага се венозно при рак на стомаха, панкреаса, дебелото и ректума.

Странични ефекти на каптотецините:

– потискане на костния мозък;