Системні прояви запалення. Бактеріємія та сепсис

Термін «сепсис» походить відгрецького sep-ein, що означає гнильне розкладання. Раніше його використовували як синонім інфекції, пізніше «септичною» називали фізіологічну реакцію організму хворого, який зазнає впливу грамнегативної інфекції. У 1970-х роках встановили, що летальний кінець, викликаний важкою інфекцією, передує прогресуюче погіршення функцій внутрішніх органів. Однак не у всіх пацієнтів з відповідними ознаками знаходили вогнища інфекції, але у всіх був ризик поліорганної недостатності та летального результату. Більш того, специфічне лікуванняінфекційних вогнищ не гарантувало одужання. Узгоджені визначення, що відносяться до запальної відповіді, були розроблені в 1991 (блок 18-1).

Синдром системної запальної відповіді(ССВО) - широко поширена початкова неспецифічна реакція (див. блок 18-1) на множину гострих станів(Блок 18-2). Очевидно, що ССВО спостерігають майже у всіх пацієнтів у критичному стані. У США приблизно у 70% хворих, які отримують високоспеціалізовану медичну допомогу, зустрічають ССВО, і у 30% випадків розвивається сепсис. Останній визначають як ССВО за наявності осередку інфекції. Септичний шок відносять до тяжкого сепсису.Для внесення ясності визначення блоку 18-1 варто додати, що під гіпоперфузією розуміється ацидоз, ол і гурія і тяжкі порушеннясвідомості.

Поява ССВО не обов'язково визначає розвиток сепсису або синдрому поліорганної недостатності (СПОН), але саме прогресування від ССВО до тяжкого сепсису підвищує ризик розвитку поліорганної недостатності. У зв'язку з цим своєчасна діагностикаССВО попереджає клініциста про можливе погіршення стану в той момент, коли ще можна провести екстрене втручання та запобігти вкрай негативні наслідки. Розвиток шоку підвищує летальність, що приписується ССВО: від ймовірності

Блок 18-1. Визначення синдрому системної запальної відповіді та її наслідків

Синдром системної запальної відповіді

Діагноз ССВО встановлюють за наявності двох або більше ознак:

Температура тіла >38 °С чи<36 °С

Пульс >90/хв

Частота дихання >20/хв або раС02<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Кількість лейкоцитів >12хЮ9/л (>12 000/мл) або<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% незрілих клітинних форм

Інфекція

Запальна реакція на мікроорганізми або їх інвазію у вихідно стерильні тканини організму людини

ССВО + підтверджений інфекційний процесВажкий сепсис

ССВО + дисфункція органів, гіпоперфузія та артеріальна

гіпотензія

Септичний шок

Сепсис із гіпотензією та гіпоперфузією, незважаючи на адекватне заповнення об'єму рідини Синдром поліорганної недостатності

Порушення функції органів при гострому захворюванні, при якому гомеостаз не може підтримуватись без втручання ззовні

Блок 18-2. Фактори, що посилюють синдром системної запальної відповіді

Інфекція Ендотоксини

Гіповолемія, включаючи кровотечу Ішемія

Реперфузійне ушкодження Обширна травма Панкреатит

Запальні захворювання кишечника менше 10% до 50% і більше, причому приблизно у 30% хворих на сепсис спостерігають дисфункцію хоча б одного органу. Частота смертельних наслідків від СПОН варіює між 20% і 80% і загалом підвищується у міру залучення більшої кількості систем органів, а також залежно від тяжкості фізіологічних порушень на початку захворювання. Система органів дихання часто страждає насамперед, проте послідовність розвитку органної дисфункції залежить ще від локалізації первинного ушкодження та від супутніх захворювань.

Розвиток ССВО супроводжується активацією компонентів гуморального та клітинного імунітету (блок 18-3). Ці медіатори регулюють процеси, що відповідають за вираженість імунної відповіді, та контролюють відповідні механізми. Медіатори обмежують власне вивільнення, стимулюють виділення антагоністів та інгібують власні функції залежно від локальної концентрації та взаємодій. Можна припустити, що запальна реакція спрямовано захист організму від ушкодження. Якщо специфічних компонентів системи імунітету відсутні, повторні інфекції становлять постійну загрозу життю. Проте неконтрольована активність прозапальних медіаторів завдає шкоди, і відносне благополуччя індивідуума щодо здоров'я та патології залежить від реактивності та ендогенної модуляції запальної відповіді.

Макрофаги є ключовими клітинами у розвитку процесу запалення. Вони виділяють медіатори, головним чином, фактор некрозу пухлини (ФНП) а, ІЛ-1 та ІЛ-6, які запускають каскад реакцій та активують нейтрофіли, а також клітини ендотелію судин та тромбоцити.

Активацію ендотеліальних клітин судин супроводжує експресія молекул лейкоцитарних адгезії.

Ендотеліоцити продукують різноманітні медіагори запалення, у тому числі цитокіїї та оксид азоту. Внаслідок стимуляції ендотелію відбувається вазоднлатація, і збільшується проникність капілярів, що веде до утворення запального ексудату. Антитромботичні властивості ендотсліальних клітин змінюють протромботичні: вивільняються тканинний фактор та інгібітор плазміногену. У мікросудинному руслі відбувається згортання крові, яке, ймовірно, служить для відмежування патологічного процесу та викликає його агента. На додаток до тромбогенних властивостей, тромбін має прозапальну дію, що посилює системну відповідь.

Місцева гіпоксія або пошкодження, спричинене ішемією та реперфузією, також безпосередньо стимулює ендотеліоцити. Виділення факторів хемотаксису приваблює нейтрофіли, які послідовно прикріплюються до ендотелію і проникають крізь нього міжклітинний простір. Як нейтрофіли, так і макрофаги беруть участь у руйнуванні та фагоцитозі інфекційних агентів. Після усунення місцевих причин, що провокують запалення, підвищується активність регуляторних механізмів, що обмежують. Макрофаги в кооперації з іншими клітинами регулюють репарацію тканин, посилюючи фіброз та ангіогенез, та видаляють апоптотичні нейтрофіли шляхом фагоцитозу.

Цим процесам супроводжують гіпертермія, нейроендокринна активність сприяє підвищенню частоти серцевих скорочень та ударного об'єму. Споживання кисню тканинами збільшується, і, незважаючи на його доставку у попередній кількості, розвивається анаеробний метаболізм. Такі фізіологічні події спостерігають у пацієнтів та здорових добровольців, які отримують у досвіді індуктори сепсису у вигляді інфузії.

Розвиток ССВО має три фази. Спочатку ініціюючий агент викликає лише місцеву активацію прозапальних медіаторів. На другому етапі медіатори виходять за межі вогнища ушкодження, надходять у загальний кровотік та стимулюють синтез у печінці білків гострої фази. Протизапальні механізми також беруть участь у реакціях. На третьому етапі регуляторні системи виснажуються, і виникає хибне коло неконтрольованого посилення ефектів прозапальних медіаторів. Розвиваються патологічні фізіологічні реакції, включаючи зниження скоротливості міокарда та загального периферичного судинного опору (ОПСС), накопичення рідини та білків в інтерстиції («секвестрація у третьому просторі»). Потім може бути артеріальна гіпотензія з гіпоперфузією тканин і гіпоксією, що веде до поступового порушення функцій органів. Гіпотеза «двох ударів» передбачає, що прогресування стану від ССВО до СПОН потрібні додаткове ушкодження. Перший стимул запускає запальну реакцію, другий зміщує рівновагу у бік переважання прозапальної активації та ушкодження органів. Дослідження підтверджують, що для стимуляції клітин зони запалення після первинної активації великими дозами медіаторів необхідний лише мінімальний подразник.

Розвиток ССВО супроводжується посиленням обміну речовин. Катаболізм прискорюється, рівень основного обміну та споживання кисню підвищуються. Дихальний коефіцієнт збільшується, що підтверджує окислення змішаних субстратів, а більшість енергії виділяється з амінокислот і ліпідів, причому маса тіла за вирахуванням жирової тканини швидко і послідовно зменшується. Більшість основного обміну зумовлена ​​свободою метаболічних посередників. Наведені зміни неможливо послабити за допомогою живлення доти, доки не буде усунуто першопричину. Сепсис супроводжується інсулінорезистентністю, що поряд з підвищенням рівня катехоламінів, гормону росту та кортизолу призводить до гіперглікемії.

При сепсисі часто виявляють гіпоальбумінемію, але вона не вказує на порушення аліментарного статусу. На концентрацію альбуміну впливає як загальний вміст в організмі білка, а й, що важливіше, обсяг плазми і проникність капілярів. Відповідно, гіпоальбумінемія швидше відображає розведення плазми та просочування з капілярів. Цей показник свідчить про несприятливий результат, гіпоальбумінемія та порушення харчування можуть зустрічатися одночасно. Штучне харчування може бути доцільним з інших причин, проте малоймовірно, що рівень альбуміну нормалізується до сепсису. Активація цитокінів супроводжує реакції гострої фази, а вимірювання альбуміну плазми та С-реактивного білка забезпечують лікаря цінною інформацією про прогрес стану пацієнта.

Гіперглікемія схиляє до сепсису, міопатії та нейропатії, всі перелічені стани затримують одужання.

У нещодавно проведеному дослідженні вивчали переваги суворого контролю за глікемією у дорослих пацієнтів на керованому диханні. Хворих розділили на дві групи: одні отримували інтенсивну інсулінотерапію, за допомогою якої рівень глюкози підтримували між 4,1 та 6,1 ммоль/л; в іншій групі інсулін вводили пацієнтам лише тоді, коли рівень глюкози перевищував 11,9 ммоль/л, показник зберігали в межах 10-11,1 ммоль/л. Активна інсулінотерапія супроводжувалася значним зниженням летальності серед пацієнтів, які перебували у відділенні інтенсивної терапії понад 5 днів. Максимальний ефект спостерігали щодо зменшення частоти смертельних наслідків, викликаних поліорганною недостатністю на тлі сепсису. Проведення інтенсивної інсулінотерапії, крім того, супроводжувалося меншою тривалістю штучної вентиляції, більш коротким періодом перебування у цьому відділенні та зменшенням потреби у гемофільтрації.

Термін «синдром поліорганної недостатності» є кращим, ніж «синдром множинної органної дисфункції», оскільки він точніше відображає прогресування порушень функцій органів, ніж патологічне зниження функцій за одномоментним принципом «все або нічого». СПОН передбачає існування потенційно оборотної ситуації, коли орган, нормально функціонував у стані здоров'я, неспроможна підтримувати гомеостаз при вплив серйозного захворювання. З цього випливає, що супутнє захворювання упереджено. вважає до СПОН (блок 18-4). Прояви органу дисфункції при тяжкому захворюванні представлені в блоці 18-5. Особливі стани, такі як респіраторний дистресс-синдром дорослих (РДСВ), Зп мають загальноприйняті визначення, але для станів дисфункції систем багатьох органів узгоджені назви не розроблені, хоча запропоновано низку варіантів. Первинний СПОН – пряме слід. ня специфічного пошкодження, яке призвело до раннього порушення функцій залучених ор. ганів. При вторинному СПОН органна дисфункція

Блок 18-4. Супутні стани, які схильні до розвитку системної запальної відповіді та її наслідків

Ранній і похилого віку Порушення харчування

Супутні злоякісні пухлини та передракові стани

Інтеркурентні захворювання

Порушення діяльності печінки чи жовтяниця

Порушення діяльності нирок

Респіраторні порушення

Цукровий діабет

Стан, що супроводжуються імуносулресією Стан після слленектомії Реципієнт органу-трансплантату ВІЛ-інфекція Первинні імунодефіцити Імуносупресивна терапія Глюкокортикоїди та азатіоприн Цитотоксична хіміотерапія Променева терапія

Блок 18-5. Клінічні прояви поліорганної недостатності

Легкові

Гіпоксія

Гіперкапнія

Порушення кислотно-основної рівноваги

Серцево-судинні

Артеріальна гіпотензія

Перевантаження рідиною Метаболічний ацидоз

Втрата концентраційної здатності Олігурія

Перевантаження рідиною

Порушення електролітного та кислотно-основного стану

Печінкові

Коагулопатія

Гіпоглікемія

Метаболічний ацидоз

Енцефалопатія

Шлунково-кишкові

Кишкова непрохідність

Панкреатит

Холецистит

Шлунково-кишкова кровотеча

Мальабсорбція

Метаболічні

Гіперглікемія

Гематологічні

Коагулопатія

Лейкопенія

Неврологічні

Зміна рівня свідомості

Судомні напади

Невропатія

- генералізоване залучення базових механізмів, які при класичному запаленні локалізуються в осередку запалення;

- провідну роль реакції мікросудин у всіх життєво важливих органах і тканинах;

- відсутність біологічної доцільності для організму загалом;

- системне запалення має механізми саморозвитку і є основною рушійною силою патогенезу критичних ускладнень, а саме: шокових станів різного генезу та синдрому поліорганної недостатності – головних причин летальних випадків.

XVIII. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ПУХЛИННОГО ЗРОСТАННЯ

У кожній науці існує невелика кількість таких завдань і проблем, які потенційно можуть бути вирішені, але рішення це або не знайдено, або через фатальний збіг обставин втрачено. Упродовж багатьох століть ці проблеми привертають до себе інтерес вчених. При спробі вирішити їх робляться визначні відкриття, народжуються нові науки, переглядаються старі уявлення, з'являються і вмирають нові теорії. Прикладами таких завдань та проблем можуть бути: у математиці – знаменита теорема Ферма, у фізиці – проблема пошуку елементарної структури матерії, у медицині – проблема пухлинного зростання. Ось цій проблемі і присвячений даний розділ.

Правильніше говорити не про проблему пухлинного росту, а про проблеми пухлинного зростання, тому що тут ми стикаємося з кількома проблемами.

По-перше, пухлина являє собою біологічну проблему, оскільки це єдине відоме нам захворювання, яке так широко поширене в природі і практично в однаковій формі зустрічається у всіх видів тварин, птахів, комах, незалежно від рівня їх організації та довкілля. Пухлини (остеоми) виявлені вже у копалин динозаврів, які жили 50 млн років тому. Новоутворення зустрічаються також і у рослин – у вигляді корончастих галів у дерев, картопляного «раку» та ін. зростання, поділу, розмноження та диференціювання клітин. Зрештою, тут є й третій бік: пухлина

є автономним розростанням клітин, отже, при дослідженні виникнення пухлин не можна обминути закономірності біологічної інтеграції клітин.

По-друге, пухлина являє собою проблему соціальну, хоча б тому, що є хворобою зрілого та літнього віку: злоякісні пухлини зустрічаються найчастіше у віці 45–55 років. Іншими словами, від злоякісних новоутворень умирають висококваліфіковані працівники, які перебувають ще в період активної творчої діяльності.

По-третє, пухлина являє собою проблему економічну, оскільки смерті онкологічних хворих передує зазвичай тривала і болісна хвороба, тому виникає необхідність у спеціалізованих лікувальних закладах для великої кількості хворих, підготовка спеціалізованого медичного персоналу, створення складної та дорогої апаратури. інститутів, зміст важковиліковних хворих.

По-четверте, пухлина являє собою психологічну проблему: поява онкологічного хворого суттєво змінює психологічний клімат у сім'ї та в колективі, де він працює.

Пухлина, нарешті, є і політичну проблему, оскільки у перемозі над онкологічними захворюваннями, так само як у збереженні миру, освоєнні космосу, у вирішенні проблеми охорони навколишнього середовища та проблеми сировинних ресурсів, зацікавлені всі люди на землі незалежно від їх расової приналежності, кольору шкіри, соціального та політичного устрою в їхніх країнах. Недаром практично всі країни, налагоджуючи між собою політичні та наукові контакти, завжди створюють двосторонні та багатосторонні програми боротьби з раком.

Для позначення будь-якої пухлини використовується один із наступних грецьких або латинських термінів: tumor, blastoma, neo plasma, oncos. Коли треба підкреслити, що йдеться про злоякісне зростання пухлини, то до одного з перерахованих термінів додають словоmalignus, при доброякісному зростанні - словоbenignus.

У 1853 р. була опублікована перша робота Вірхова (R. Vir chow), що викладала його погляди на етіологію та патогенез пухлин. З цього моменту клітинний напрямок в онкології зайняв панівне становище. "Omnis cellula ex cellula" . Пухлинна клітина, як і будь-яка клітина організму, утворюється лише з клітин. Своїм твердженням R. Virchow поклав кінець усім теоріям про виникнення пухлин з рідин, лімфи, крові, бластом, всім різновидом.

гуморальних теорій. Тепер у центрі уваги – пухлинна клітина, а основне завдання – вивчення причин, які викликають перетворення нормальної клітини на пухлинну, та шляхів, якими це перетворення відбувається.

Другим великим подією в онкології став вихід 1877 р. дисертації М.А. Новинського на ступінь магістра ветеринарних наук з описом його дослідів з перевивки трьох мікросарком собак на інших собак. Автор використовував для цих дослідів молодих тварин і прищеплював їм дрібні шматочки не з розпадаються (як це зазвичай робилося раніше), а з живих частин собачих пухлин. Ця робота ознаменувала, з одного боку, виникнення експериментальної онкології, з другого – поява методу трансплантації пухлин, тобто. перевивки спонтанно виникаючих та індукованих пухлин. Удосконалення цього методу дозволило визначити основні умови успішного щеплення.

1. Для щеплення треба брати живі клітини.

2. Кількість клітин може бути різною. Є повідомлення про успішне щеплення навіть однієї клітини, але чим більше клітин вводимо, тим більше ймовірність успішного щеплення пухлини.

3. Повторні щеплення вдаються швидше, а пухлини сягають великих розмірів, тобто. якщо виростити пухлину на тварині, взяти з неї клітини і прищепити їх іншій тварині того ж виду, то вони живляться краще, ніж у першої тварини (першого господаря).

4. Найкраще здійснюється аутологічна трансплантація, тобто. пересадка пухлини тому ж господареві, але на нове місце. Ефективна та сингенна трансплантація, тобто. перевивка пухлини на тваринах тієї ж інбредної лінії, до якої належить вихідне тваринне. Гірше щеплюються пухлини тваринам того ж виду, але іншої лінії (алогенна трансплантація), і зовсім погано приживляються пухлинні клітини при пересадці тварині іншого виду (ксено генна трансплантація).

Поруч із трансплантацією пухлин велике значення розуміння особливостей злоякісного зростання має і метод екс плантації, тобто. культивування пухлинних клітин поза організмом. Ще 1907 р. Гаррісон (R.G. Harrison) показав можливість вирощування клітин на штучних живильних середовищах, а невдовзі, 1910 р., Каррель і Берроус (A. Carrel і M. Burrows) опублікували дані про можливість культивування in vitro злоякісних тканин. Цей метод дозволив досліджувати пухлинні клітини різних тварин.

і навіть людини. До останніх належать штам Hela (з епі

дермоїдного раку шийки матки), Нер-1 (отриманий теж з шийки матки), Нер-2 (рак гортані) та ін.

Обидва методи не позбавлені недоліків, серед яких найбільш суттєвими є такі:

при повторних щепленнях та посівах у культурі змінюються властивості клітин;

порушується співвідношення та взаємодія пухлинних клітин зі стромальними та судинними елементами, що теж входять до складу пухлини, що росте в організмі;

знімається регулюючий вплив організму на пухлину (при культивуванні пухлинної тканини in vitro).

За допомогою описаних методів ми все ж таки можемо вивчати властивості пухлинних клітин, особливості обміну речовин у них, вплив на них різних хімічних та лікарських речовин.

Виникнення пухлин пов'язують із впливом на організм різних чинників.

1. Іонізуюча радіація. У 1902 р. Фрібен (A. Frieben) у Гамбурзі описав шкірний рак на тильній стороні кисті у службовця на фабриці, що виготовляє рентгенівські трубки. Цей робітник протягом чотирьох років перевіряв якість трубок, просвічуючи власну руку.

2. Віруси. У дослідах Еллермана та Банга (C. Ellerman, O. Bang)

в 1908 і Рауса (P. Rous) в 1911 встановлена ​​вірусна етіологія лейкозу і саркоми. Однак у той час лейкози не відносили до неопластичних захворювань. І хоча ці вчені створили новий, вельми перспективний напрямок у вивченні раку, їх роботи тривалий час ігнорувалися та не отримували високої оцінки. Лише 1966 р., через 50 років після відкриття, П. Раус був удостоєний Нобелівської премії.

Поряд з численними вірусами, що викликають пухлини у тварин, виділені віруси, які виступають як етіологічний фактор для індукції пухлин у людини. З РНК містять ретровірусів до них відноситься вірус HTLV-I (англ. hu man T-cell lymphotropic virus type I), що викликає розвиток одного з видів Т-клітинного лейкозу людини. За рядом своїх властивостей він схожий з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), що викликає розвиток синдрому набутого імунодефіциту (СНІД). До ДНК містять віруси, чия участь у розвитку пухлин людини доведено, відносяться вірус папіломи людини (рак шийки матки), віруси гепатиту B і C (рак печінки), вірус Епштейна-Барра (крім інфекційного мононуклеозу, є етіологічним фактором для лім Беркітта та назофарингеальної карциноми).

3. Хімічні речовини. У 1915 р. опублікована робота Яма Гіви та Ітікави (K. Yamagiwa і K. Ichikawa) «Експериментальне дослідження атипічної епітеліальної проліферації», в якій описувалося розвиток злоякісної пухлини у кроликів під впливом тривалого змащування шкіри внутрішньої поверхні вуха ка. Пізніше подібний ефект вдалося отримати при змащуванні цією смолою мишей. Безумовно, це спостереження було революцією в експериментальній онкології, оскільки пухлина була індукована в організмі експериментальної тварини. Так виник метод індукції пухлин. Але разом з тим виникло питання: що ж є активним початком, яке ж з безлічі речовин, що становлять смолу, є канцерогеном?

Наступні роки розвитку експериментальної та клінічної онкології характеризуються накопиченням фактичних даних, які з початку 60-х рр. XX ст. почали узагальнюватися у більш менш стрункі теорії. Тим не менш, і сьогодні ми можемо сказати, що знаємо досить багато про пухлинне зростання, але аж ніяк не все в ньому ще розуміємо і все ще далекі від остаточного вирішення онкологічних проблем. Але що ми сьогодні знаємо?

Пухлина, новоутворення– патологічна неконтрольована організмом проліферація клітин із відносною автономією обміну речовин та суттєвими відмінностями у будові та властивостях.

Пухлина являє собою клон клітин, які утворилися з однієї материнської клітини і мають однакові або близькі властивості. Академік Р.Є. Кавецький запропонував розрізняти три стадії у розвитку пухлини: ініціації, стимуляції та прогресії.

Стадія ініціації

Перетворення нормальної клітини в пухлинну характеризується тим, що вона набуває нових властивостей. Ці «нові» властивості пухлинної клітини слід співвідносити із змінами генетичного апарату клітини, які є пусковими для канцерогенезу.

Фізичний канцерогенез. Зміни структури ДНК, що призводять до розвитку пухлини, можуть бути викликані різними фізичними факторами – і на перше місце слід поставити тут іонізуючу радіацію. Під впливом радіоактивних речовин виникають мутації генів, деякі з яких можуть призвести до розвитку пухлини. Що стосується інших фізичних факторів, таких як механічне подразнення, тепловий вплив (хронічні опіки), полімерні речовини (металева фольга, синтетична фольга), то

вони стимулюють (чи активують) зростання вже індукованої, тобто. вже виникла пухлини.

Хімічний канцерогенез.Зміни структури ДНК можуть бути викликані і різними хімічними речовинами, що стало основою створення теорій хімічного канцерогенезу. Вперше на можливу роль хімічних речовин в індукції пухлини вказав у 1775 р. англійський лікар Персильваль Потт (Percivall Pott), який описав рак мошонки у сажотрусів і пов'язав виникнення цієї пухлини з впливом сажі з труб камінів англійських будинків. Але тільки в 1915 р. це припущення отримало експериментальне підтвердження в роботах японських дослідників Ямагіви та Ітікави (K. Yamagiwa і K. Ichikawa), які викликали злоякісну пухлину у кролів кам'яновугільною смолою.

На прохання англійського дослідника Кука (J.W. Cook) у 1930 р. на газовому заводі піддали фракційній перегонці 2 тонни смоли. Після багаторазової перегонки, кристалізації та приготування характерних похідних вдалося виділити 50 г якогось невідомого з'єднання. Це був 3,4-бензпірен, який, як було встановлено біологічними тестами, виявився цілком придатним для дослідження канцерогеном. Але 3,4-бензпірен не належить до найперших чистих канцерогенів. Ще раніше (1929 р.) Кук вже синтезував 1,2,5,6-дибензатрацен, який також виявився активним канцерогеном. Обидві сполуки – і 3,4-бензпірен, і 1,2,5,6 дибензатрацен – належать до класу поліциклічних вуглеводнів. Представники цього класу містять як основний будівельний блок бензольні кільця, які можуть бути об'єднані в численні кільцеві системи в різних поєднаннях. Пізніше були виявлені й інші групи канцерогенних речовин, такі як ароматичні аміни та аміди – хімічні барвники, що широко застосовуються в промисловості багатьох країн; нітрозосполуки – аліфатичні циклічні сполуки, які обов'язково мають у своїй структурі аміногрупу (диметилнітрозамін, діетилнітрозамін, нітрозометилсечовина та ін.); афлатоксини та інші продукти життєдіяльності рослин та грибків (циказин, сафрол, алкалоїди хрестовика та ін.); гетероциклічні ароматичні вуглеводні (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 та 3,4,5,6-дибензкарбазол та ін). Отже, канцерогенні речовини відрізняються одна від одної за хімічною будовою, проте всі вони мають ряд загальних властивостей.

1. Від моменту дії канцерогенної речовини та до виникнення пухлини проходить певний латентний період.

2. Дія хімічного канцерогену характеризується ефектом суммації.

3. Вплив канцерогенів на клітину необоротний.

4. Для канцерогенних речовин немає субпорогових доз, тобто. Будь-яка, навіть дуже мала доза канцерогену викликає пухлину. Однак при дуже малих дозах канцерогену латентний період може перевищувати тривалість життя людини або тварини та організм гине від іншої причини, а не від пухлини. Цим можна пояснити і велику частоту пухлинних захворювань у людей похилого віку (людина піддається впливу низьких концентрацій канцерогенів, отже, латентний період великий і пухлина розвивається тільки в літньому віці).

5. Канцерогенез – процес прискорений, тобто, розпочавшись під дією канцерогену, він вже не зупиниться і припинення дії канцерогену на організм не припиняє розвитку пухлини.

6. Фактично, все канцерогени токсичні, тобто. здатні вбити клітину. Це означає, що при особливо високих дозах добових канцерогенів клітини гинуть. Іншими словами, канцероген заважає самому собі: при високих добових дозах потрібна більша кількість речовини для отримання пухлини, ніж при низьких.

7. Токсичний ефект канцерогену спрямований в першу чергу проти нормальних клітин, внаслідок цього «резистентні» пухлинні клітини отримують переваги в селекції при дії канцерогену.

8. Канцерогенні речовини можуть замінювати одна одну (яву синканцерогенезу).

Можливо два варіанти появи канцерогенних речовин в організмі: надходження ззовні (екзогенні канцерогени) та утворення в самому організмі (ендогенні канцерогени).

Екзогенні канцерогени. Лише деякі з відомих екзогенних канцерогенних речовин без зміни своєї хімічної структури здатні викликати утворення пухлини, тобто. спочатку є канцерогенами. Серед поліциклічних вуглеводнів сам бензол, нафталін, антрацен та фенантрацен неканцерогенні. Мабуть, найбільш канцерогенні 3,4-бензпірен та 1,2,5,6-дибензантрацен, при цьому 3,4-бензпірен відіграє особливу роль у навколишньому середовищі людини. Залишки згоряння нафти, вихлопні гази, пил на вулицях, свіжа земля в полі, дим сигарет і навіть копчені продукти містять у деяких випадках істотну кількість цього канцерогенного вуглеводню. Ароматичні аміни самі по собі взагалі не канцерогенні, що було доведено прямими експериментами (Джорджіана

Бонсер). Отже, основна маса канцерогенних речовин повинна утворюватися в організмі тварини та людини з речовин, що надходять ззовні. Існує кілька механізмів утворення канцерогенних речовин в організмі.

По-перше, неактивні в канцерогенному відношенні речовини можуть активуватися в організмі під час хімічних перетворень. При цьому одні клітини здатні активувати канцерогенні речовини, а інші ні. Канцерогени, які можуть обходитися без активації і які для прояву своїх руйнівних властивостей не повинні проходити через процеси обміну речовин у клітині, слід розглядати як виняток. Іноді про активуючі реакції говорять як про процес токсикації, оскільки в організмі відбувається утворення справжніх токсинів.

По-друге, порушення реакцій детоксикації, в ході яких відбувається знешкодження токсинів, у тому числі канцерогенних речовин, також сприятиме канцерогенезу. Але навіть не будучи порушеними, ці реакції можуть сприяти канцерогенезу. Наприклад, канцерогени (зокрема, ароматичні аміни) перетворюються на ефіри (глікозиди) глюкуронової кислоти, а потім виділяються нирками через сечовод у сечовий міхур. А сеча містить глюкуронідазу, яка, руйнуючи глюкуронову кислоту, сприяє звільненню канцерогенів. Зважаючи на все, цей механізм відіграє важливу роль у виникненні раку сечового міхура під впливом ароматичних амінів. Глюкуронідаза була виявлена ​​в сечі людини і собаки, але її немає у мишей і щурів, і, як наслідок цього, людина і собака схильні до раку сечового міхура, а миші та щури.

Ендогенні канцерогени. В організмі людини і тварин чимало різноманітної «сировини» для виникнення речовин, які можуть мати канцерогенну активність, – це і жовчні кислоти, і вітамін D, і холестерин, і ряд гормонів стероїдної будови, зокрема статеві гормони. Все це звичайні складові частини тваринного організму, в якому вони синтезуються, піддаються значним хімічним змінам, утилізуються тканинами, що супроводжується зміною їхньої хімічної будови та виведенням з організму залишків їх метаболізму. При цьому в результаті того чи іншого порушення обміну речовин замість нормального, фізіологічного продукту, скажімо, стероїдної будови, виникає якийсь дуже близький, але все ж таки інший продукт, з іншим впливом на тканини - так і виникають ендогенні канцерогенні речовини. Як відомо, люди хворіють на рак найчастіше у 40–60 років. Цей вік має

біологічні особливості – це вік клімактерію у сенсі цього поняття. У цей період має місце не стільки припинення функції статевих залоз, скільки їх дисфункція, що призводить до розвитку гормонозалежних пухлин. Особливої ​​уваги заслуговують терапевтичні заходи із застосуванням гормонів. Описано випадки розвитку злоякісних пухлин молочної залози при непомірному призначенні натуральних і синтетичних естрогенів не тільки у жінок (при інфантилізмі), а й у чоловіків. Звідси зовсім не випливає, що взагалі не можна призначати естрогени, проте показання до їх застосування в необхідних випадках і особливо дози препаратів, що вводяться, повинні бути добре продумані.

Механізм дії канцерогенних речовин . Нині встановлено, що з температурі близько 37° C (тобто. температурі тіла) постійно відбуваються розриви ДНК. Ці процеси йдуть з досить великою швидкістю. Отже, існування клітини навіть за сприятливих умов можливе лише тому, що система відновлення (репарації) ДНК зазвичай «встигає» усувати такі пошкодження. Однак при певних станах клітини, і насамперед при її старінні, рівновага між процесами ушкодження та репарації ДНК порушується, що і є молекулярно-генетичною основою збільшення з віком частоти пухлинних захворювань. Хімічні канцерогени можуть прискорювати розвиток процесу мимовільного (спонтанного) пошкодження ДНК внаслідок збільшення швидкості утворення розривів ДНК, пригнічувати активність механізмів, що відновлюють нормальну структуру ДНК, а також змінювати вторинну структуру ДНК та характер її упаковки в ядрі.

Є два механізми вірусного канцерогенезу.

Перший – індукований вірусний канцерогенез. Суть цього механізму полягає в тому, що вірус, що існував поза організмом, потрапляє в клітину і викликає пухлинну трансформацію.

Другий – «природний» вірусний канцерогенез. Вірус, що викликає пухлинну трансформацію, потрапляє в клітину не ззовні, а є продуктом самої цієї клітини.

Індукований вірусний канцерогенез. В даний час відомо більше 150 онкогенних вірусів, які поділяються на дві великі групи: ДНК-іРНК-містять. Основною їх загальною властивістю є здатність трансформувати нормальні клітини в пухлинні.РНК-містять онковіруси (онкорнавіруси) є більш численною унікальною групою.

При попаданні вірусу в клітину можливі різні варіанти їхньої взаємодії та взаємовідносин між ними.

1. Повне руйнування вірусу у клітині – у разі інфекції нічого очікувати.

2. Повне відтворення у клітині вірусних частинок, тобто. множення вірусу в клітині. Це явище отримало назву продуктивної інфекції – з ним найчастіше стикаються інфекціоністи. Вид тварини, в якій в нормальних умовах циркулює вірус, передаючись від однієї тварини іншій, отримав назву природного господаря. Клітини природного господаря, заражені вірусом і продуктивно синтезують віруси, називаються пермісивними клітинами.

3. Через війну на вірус захисних клітинних механізмів він відтворюється в повному обсязі, тобто. клітина не здатна повністю знищити вірус, а вірус не може повністю забезпечити відтворення вірусних частинок та знищити клітину. Це частіше відбувається при попаданні вірусу у клітини не природного господаря, а тваринного іншого виду. Такі клітини називають непермісивними. Отже, в клітині одночасно існують і взаємодіють геном клітини та частина вірусного геному, що призводить до зміни властивостей клітини і може призвести до її пухлинної трансформації. Встановлено, що продуктивна інфекція та трансформація клітин під дієюДНК-містких онковірусів зазвичай взаємовиключають одна одну: клітини природного господаря головним чином продуктивно інфікуються (пермісивні клітини), у той час як клітини іншого виду частіше трансформуються (непермісивні клітини).

У Нині загальновизнано, що абортивна інфекція, тобто. переривання повного циклу репродукції онковіруса на будь-якому етапі, є обов'язковим фактором, що зумовлює пухлину

ну трансформацію клітини. Таке переривання циклу може виникнути при інфекції повним інфекційним вірусом генетично резистентних клітин, при інфекції дефективним вірусом пермісивних клітин і, нарешті, при інфекції повним вірусом сприйнятливих клітин у незвичайних (непермісивних) умовах, наприклад, при високій температурі (42°).

Клітини, трансформовані ДНК-содержащими онковіру самі, як правило, не реплікують (не відтворюють) інфекційний вірус, але в таких неопластично змінених клітинах постійно реалізується певна функція вірусного геному. Виявилося, що саме така абортивна форма відносин вірусу та клітини створює сприятливі умови для вбудовування, включення вірусного геному до клітинного. Для вирішення питання про природу включення геному вірусу в ДНК клітини необхідно відповісти на запитання: коли, де і як відбувається ця інтеграція?

Перше питання – коли? - Що стосується фази клітинного циклу, протягом якої можливий процес інтеграції. Це можливо в S фазі клітинного циклу, тому що в цей період синтезуються окремі фрагменти ДНК, які потім з'єднуються в єдину нитку за допомогою ферменту ДНК-лігази. Якщо серед таких фрагментів клітинної ДНК виявляться і фрагменти ДНК-місткого онковіруса, то і вони можуть бути включені в новостворену молекулу ДНК і вона матиме нові властивості, що змінюють властивості клітини і призводять до її пухлинної трансформації. Можливо, що ДНК онковіруса, проникнувши в нормальну клітину не в S-фазі, спочатку знаходиться в стані «спокою» в очікуванні S-фази, коли вона змішується з фрагментами синтезованої клітинної ДНК, щоб потім включитися в клітинну ДНК за допомогою ДНК- лігази.

Друге питання – де? - стосується місця включення ДНК онкогенного вірусу в геном клітини. Як показали експерименти, воно відбувається в регуляторні гени. Включення ж онковірусного геному в структурні гени є малоймовірним.

Третє питання – яким чином відбувається інтеграція?

логічно випливає із попереднього. Мінімальна структурна одиниця ДНК, з якою відбувається зчитування інформації – транскриптон, – представлена ​​регуляторною та структурною зонами. Зчитування інформації ДНК-залежної РНК-полімеразою починається з регуляторної зони і йде в напрямку структурної. Точка, з якою починається процес, одержала назву промотора. У разі включення ДНК-вірусу в транскриптон, в ньому виявляються два

мотора - клітинний і вірусний, а зчитування інформації починається з вірусного промотора.

У у разі інтеграції онковірусної ДНК між регуляторною

і структурними зонамиРНК-полімераза починає транскрипцію від вірусного промотора, минаючи клітинний промотор. У результаті утворюється гетерогенна химерична матрична РНК, частина якої відповідає генам вірусу (починаючи з вірусного промотору), а інша – структурному гену клітини. Отже, структурний ген клітин повністю виходить з-під контролю її регуляторних генів; регуляція втрачається. Якщо онкогенний ДНК-вірус включається в регуляторну зону, то частина регуляторної зони все ж таки транслюватиметься, і тоді втрата регуляції буде частковою. Але в будь-якому випадку утворення химерної РНК, що служить основою для синтезу білка ферментів, призводить до зміни властивостей клітин. За наявними даними, із клітинної ДНК може інтегруватися до 6–7 вірусних геномів. Все вищесказане відносилося до ДНК-вікогенних вірусів, гени яких безпосередньо включаються в ДНК клітини. Але вони викликають невелику кількість пухлин. Набагато більше пухлин викликають РНК-віруси, та й кількість їх більше, ніж ДНК-содержащих. У той же час добре відомо, що РНК сама по собі включатися в ДНК не може, отже, канцерогенез, викликаний РНК-вірусами, повинен мати ряд особливостей. Виходячи з неможливості з хімічної точки зору включення вірусної РНК онкорнавірусів в клітинну ДНК, американський дослідник Темін (H.М. Temin, Нобелівська премія 1975 р.), ґрунтуючись на своїх експериментальних даних, припустив, що онкорнавіруси в процесі своєї репродукції синтезують власні вірусну ДНК, яка і включається в клітинну ДНК так само, як у випадках ДНК-вірусів. Цю форму ДНК, що синтезується на вірусній РНК, Темін назвав провірусом. Ймовірно, тут доречно згадати про те, що провірусна гіпотеза Теміна з'явилася в 1964 р., коли повністю підтвердилося центральне положення молекулярної біології про те, що передача генетичної

інформація йде за схемою ДНК РНК білок. Гіпотеза Теміна вводила у цю схему новий етап – РНК ДНК. Теорія ця, зустрінута більшістю дослідників з явним недовірою та іронією, проте добре узгоджувалася з основним становищем вірусогенетичної теорії про інтеграцію клітинного та вірусного геномів, а головне, пояснювала його.

Знадобилося шість років для того, щоб гіпотеза Теміна отримала експериментальне підтвердження – завдяки відкриттю фер

менту, що здійснює синтез ДНК на РНК, - зворотної транс криптази. Цей фермент був виявлений у багатьох клітинах, був виявлений і в РНК-вірусах. Було встановлено, що зворотна транскриптаза РНК-пухлинних вірусів, що містять, відмінна від звичайних ДНК-полімераз; інформацію про її синтез закодовано у вірусному геномі; вона присутня лише у заражених вірусом клітинах; зворотну транскриптазу знайдено в пухлинних клітинах людини; вона необхідна лише для пухлинної трансформації клітини та не потрібна для підтримки пухлинного росту. При проникненні вірусу в клітину починає працювати його зворотна транскриптаза і відбувається синтез повної копії вірусного геному - ДНК-копія, яка являє собою провірус. Синтезований провірус потім включається в геном клітини господаря, а далі процес розвивається так само, як і у випадку з ДНК-вірусами. При цьому провірус може включатися повністю в одному місці ДНК, а може, розпавшись на кілька фрагментів, включатися в різні ділянки клітинної ДНК. Тепер при активації синтезу клітинної ДНК завжди активуватиметься і синтез вірусів.

В організмі природного господаря з провірусу відбувається повне копіювання вірусного геному і синтез повного вірусу. В організмі ж неприродного відбувається часткова втрата провірусу і транскрипція лише 30-50% повного вірусного геному, що й сприяє пухлинній трансформації клітин. Отже, і у разі РНК-вірусів пухлинна трансформація пов'язана з абортивною (перерваною) інфекцією.

До цього часу ми розглядали вірусний канцерогенез з позицій класичної вірусології, тобто. виходили з того, що вірус не є нормальною складовою клітини, а потрапляє до неї ззовні та викликає її пухлинну трансформацію, тобто. індукує формування пухлини, тому такий канцерогенез отримав назву індукованого вірусного канцерогенезу.

продукти нормальної клітини (або, як їх називають, ендогенними вірусами). Ці вірусні частки мають всі ознаки, характерні для онкорнавірусів. Разом з тим ці ендогенні віруси, як правило, апатогенні для організму, а часто взагалі навіть неінфекційні (тобто не передаються іншим тваринам), лише деякі з них мають слабкі онкогенні властивості.

На сьогодні ендогенні віруси виділені з нормальних клітин практично всіх видів птахів і всіх ліній мишей, а також щурів, хом'яків, морських свинок, кішок, свиней та мавп. Встановлено, що кожна клітина практично може бути продуцентом вірусу, тобто. така клітина містить необхідну інформацію для синте за ендогенного вірусу. Частина нормального клітинного геному, що кодує структурні компоненти вірусу, отримала назву вірогена (вірогенів).

Дві основні властивості вірогенів властиві всім ендогенним вірусам: 1) повсюдне поширення - більше того, в одній нормальній клітині може міститися інформація для вироблення двох і більше ендогенних вірусів, що відрізняються один від одного; 2) вертикальна спадкова передача, тобто. від матері потомству. Віроген може бути включений у клітинний геном не тільки у вигляді єдиного блоку, але й окремі гени або їх групи, що в цілому складають віроген, можуть бути включені до різних хромосом. Неважко уявити (оскільки немає єдиної функціонуючої структури), що у більшості випадків нормальні клітини, що містять у своєму складі віроген, повного ендогенного вірусу не утворюють, хоча можуть синтезувати окремі його компоненти в різних кількостях. Всі функції ендогенних вірусів у фізіологічних умовах повністю ще не з'ясовані, але відомо, що за їх допомогою здійснюється передача інформації від клітини клітині.

Участь ендогенних вірусів у канцерогенезі опосередковується різними механізмами. Відповідно до концепції R.J. Huebner та Y.J. Todaro (Хюбнера – Тодаро) віроген містить ген (або гени), відповідальний за пухлинну трансформацію клітини. Цей ген названий онкогеном. У звичайних умовах онкоген перебуває у бездіяльному (репресованому) стані, оскільки його активність блокується репресорами білками. Канцерогенні агенти (хімічні з'єднання, радіація та ін.) призводять до дерепресії (активації) відповідної генетичної інформації, в результаті чого з міститься в хромосомі попередника вірусу відбувається утворення віріонів, здатних викликати трансформацію нормальної клітини в пухлинну. H.M. Temin на підставі детальних досліджень пухлини

виття трансформації клітин вірусом саркоми Рауса постулювало, що віроген не містить онкогенів, тобто. генів, що детермінують трансформацію нормальної клітини в пухлинну. Ці гени виникають в результаті мутацій деяких ділянок клітинної ДНК (протовірів) і подальшого перенесення генетичної інформації по шляху, що включає зворотну транскрипцію (ДНК РНК ДНК). Виходячи з сучасних уявлень про молекулярні механізми канцерогенезу, можна стверджувати, що мутація проонкогену не є єдиним шляхом його перетворення на онкоген. До такого ж ефекту можуть призвести включення (вставка) промотора (ділянки ДНК, з яким зв'язується РНК-полімераза, ініціюючи транскрипцію гена) поряд з протоонкогеном. При цьому роль промотора виконують або ДНК-копії певних ділянок онкорновірусів, або мобільні генетичні структури або гени, що «стрибають», тобто. сегменти ДНК, здатні переміщатися і вбудовуватися в різні ділянки геному клітин. Трансформація протоонкогену в онкоген може бути обумовлена ​​також ампліфікацією (лат. amplificatio – поширення, збільшення

– це збільшення числа протоонкогенів, які в нормі мають невелику слідову активність, в результаті чого сумарна активність протоонкогенів значно зростає) або транслокацією (переміщенням) протоонкогену в локус з функціонуючим промо тором. За вивчення цих механізмів Нобелівську премію 1989 р.

отримали JM. Bishop та H.E. Varmus.

Таким чином, теорія природного онкогенезу розглядає вірусні онкогени як гени нормальної клітини. У цьому сенсі помітний афоризм Дарлінгтона (C.D. Darlington) «Вірус - це розлютився ген» найбільш точно відображає суть природного онкогенезу.

Виявилося, що вірусні онкогени, на існування яких вказував ще Л.А. Зільбер, кодують білки, що є регуляторами клітинного циклу, процесів проліферації та диференціювання клітин, апоптозу. В даний час відомо більше ста онкогенів, які кодують компоненти внутрішньоклітинних сигнальних шляхів: тирозинові та серин/треонінові протеїнкінази, ГТФ-зв'язуючі білки Ras-MAPK сигнального шляху, ядерні білки-регулятори транскрипції, а також фактори росту та їх рецептори.

Білковий продукт гена v-src вірусу саркоми Рауса працює як тирозинова протеїнкіназа, ферментна активність якої визначає онкогенні властивості v-src. Білкові продукти п'яти інших вірусних онкогенів (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) також виявилися тирозі новими протеїнкіназами. Тирозинові протеїнкінази – це ферменти, що фосфорують різні білки (ферменти, регуляторні

білки хромосом, мембранні білки та ін.) по залишках тирозину. Тирозинові протеїнкінази в даний час розглядаються як найважливіші молекули, що забезпечують трансдукцію (передачу) зовнішнього регуляторного сигналу на внутрішньоклітинний метаболізм, зокрема, доведено важливу роль цих ферментів в активації і подальшому запуску проліферації та диференціювання Т-і В лімфоцитів через їх антигенрас. Складається враження, що ці ферменти і сигнальні каскади, які вони запускають, інтимно залучені в регуляцію клітинного циклу, процесів проліферації та диференціювання будь-яких клітин.

Виявилося, що у нормальних, незаражених ретровірусами клітинах знаходяться нормальні гени клітин, споріднені з онкогенами вірусів. Ця спорідненість спочатку встановлена ​​в результаті відкриття гомологічності в нуклеотидних послідовностях трансформуючого онкогену вірусу саркоми Рауса v-src (вірусного src) і нормального гена курчати c-src (клітинного src). Очевидно, вірус саркоми Рауса став результатом рекомбінацій між с-src і давнім стандартним ретровірусом птахів. Такий механізм – рекомбінація між вірусним геном і геном господаря – є очевидним поясненням утворення трансформуючих вірусів. З цієї причини функції нормальних генів та їх роль у невірусних новоутвореннях викликають підвищений інтерес дослідників. У природі нормальні форми онкогенів дуже консервативні. Для кожного з них існують людські гомологи, деякі з них присутні у всіх еукаріотичних організмах до безхребетних і дріжджів включно. Такий консерватизм свідчить про те, що ці гени виконують у нормальних клітинах життєво важливі функції, а онкогенний потенціал набувається генами тільки після функціонально значущих змін (таких, наприклад, які відбуваються при рекомбінації з ретровірусом). Про такі гени говорять як про протоонкогени.

Деякі з цих генів, що об'єднуються в сімейство клітинних онкогенів ras, були виявлені шляхом трансфекції клітин за допомогою ДНК, взятої з клітин пухлин людини. Активація геновras звичайна для деяких хімічно індукованих епітеліальних карцином у гризунів, що передбачає активацію цих генів хімічними канцерогенами. Доведено важливу роль генів ras у регуляції активації, проліферації та диференціювання нормальних, не пухлинних клітин, зокрема, Т-лімфоцитів. Виявлено й інші протоонкогени людини, які виконують найважливіші функції у нормальних непухлинних клітинах. Вивчення білків, що кодуються вірус

ними онкогенами та їх нормальними клітинними гомологами, прояс няє механізми функціонування цих генів. Білки, що кодуються протоонкогеном ras, асоційовані з внутрішньою поверхнею клітинної мембрани. Їхня функціональна активність, що полягає у зв'язуванні ГТФ, є проявом функціональної активності ГТФ-зв'язувальних або G-білків. Гениras є філогенетично стародавніми, вони представлені не тільки в клітинах ссавців та інших тварин, а й у дріжджах. Основна функція їх продуктів полягає в запуску мітогенактивованого сигнального шляху, безпосередньо залученого в регуляцію проліферації клітин і що включає послідовну каскадну активацію MAPKKK (кіназа, фосфорилююча MAPKK; у хребетних - серін-треонінова для PK); нічних – протеїнкіназа MEK (від англ. mitogen-activated and extracellularly activated kinase) та MAPK (від англ. mitogen-activated protein kinase; у хребетних – протеїнкіназа ERK; від англ. extracellular signal-regulated kinase) протеїнкіназ. Отже, може виявитися, що трансформуючі білки Ras відносяться до класу змінених G-білків, що передають конститутивний сигнал зростання.

Білки, що кодуються трьома іншими онкогенами - myb, myc, fos, розміщуються в клітинному ядрі. У деяких, але не у всіх клітинах нормальний гомологоміб експресується у фазі Gl клітинного циклу. Функціонування двох інших генів є тісно пов'язаним з механізмами дії фактора зростання. Якщо фібробласти зі зупиненим зростанням піддати впливу тромбоцитарного фактора зростання, то починається експресія специфічного набору генів (за оцінками, від 10 до 30), включаючи протоонкогени с-fos і с-myc і рівні клітинної мРНК цих генів наростають. Експресія c-myc cти мулюється також у Т- і В-лімфоцитах, що покояться, після впливу відповідними мітогенами. Після входження клітини в цикл зростання, експресія c-myc залишається практично постійною. Після того, як клітина втрачає здатність ділитися (наприклад, у разі постмі тотичних диференційованих клітин), експресія с-myc припиняється.

Прикладом протоонкогенів, що виконують функцію рецепторів факторів росту, є гени, що кодують рецептори епідер мального фактора росту. У людини ці рецептори представлені 4 білками, що позначаються як HER1, HER2, HER3 і HER4 (англ. human epidermal growth factor receptor). Всі варіанти рецептора мають подібну структуру і складаються з трьох доменів: позаклітинного лігану, що зв'язує, трансмембранного ліпофільного і внутрішньоклітинно.

го, що володіє активністю тирозинової протеїнкінази і бере участь у передачі сигналу всередину клітини. Різко підвищена експресія HER2 виявлена ​​при раку молочної залози. Епідермальні фактори росту стимулюють проліферацію, попереджають розвиток апоптозу, стимулюють ангіогенез та метастазування пухлини. Доведена висока терапевтична ефективність моноклональних антитіл проти позаклітинного домену HER2 (лікарський препарат trastuzumab, що пройшов клінічні випробування в США) при лікуванні раку молочної залози.

Отже, протоонкогени можуть нормально функціонувати як регулятори «активації» росту та диференціювання клітин і служити ядерними мішенями для сигналів, що генеруються факторами зростання. При альтерації або розрегулюванні вони можуть забезпечити визначальний стимул нерегульованого зростання клітини та аномальної диференціювання, що є характерним для неопластичних станів. Розглянуті вище дані вказують на найважливішу роль протоон когенів у функціонуванні нормальних клітин, регуляції їх проліферації та диференціювання. «Поломка» цих механізмів усередині клітинної регуляції (внаслідок дії ретровірусів, хімічних канцерогенів, радіації тощо) може призвести до злоякісної трансформації клітини.

Крім протоонкогенів, що контролюють клітинну проліферацію, важлива роль в пухлинній трансформації належить ушкодженню ріст-інгібуючих пухлинних супресорних генів.

(англ. growth-inhibiting cancer-suppressor genes), що виконують функцію антионкогенів. Зокрема, при багатьох пухлинах виявляються мутації гена, що кодує синтез протеїну p53 (англ. p53 tumor suppressor protein), що запускає в нормальних клітинах сигнальні шляхи, які беруть участь у регуляції клітинного циклу (зупинка переходу з G1-фази в S фазу клітинного циклу) , індукції процесів апоптозу, гальмуванні ангіогенезу У пухлинних клітинах ретинобла стоми, остеосарком, дрібноклітинного раку легені відсутній синтез протеїну ретинобластоми (англ. pRB protein) внаслідок мутації до дирующего цей білок гена RB. Цей білок бере участь у регуляції G1 фази клітинного циклу. Важливу роль розвитку пухлин грає і мутація генів bcl-2 (англ. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

що призводить до інгібування апоптозу.

Для виникнення пухлини не менш важливим, ніж фактори, що її викликають, є і вибіркова чутливість клітин до цих факторів. Встановлено, що неодмінною передумовою появи пухлини є наявність у вихідної тканини популяції діля

кліток. Ймовірно, саме тому зрілі нейрони головного мозку дорослого організму, що повністю втратили здатність до поділу, ніколи не утворюють пухлину на відміну від гліальних елементів головного мозку. Тому ясно, що всі фактори, що сприяють проліферації тканини, сприяють виникненню неоплазми. Перше покоління діляться клітин високодиференційованих тканин не є точною копією батьківських, високоспеціалізованих клітин, а виявляється як би «кроком назад» у тому сенсі, що характеризується нижчим рівнем диференціювання, деякими ембріональними рисами. Надалі, у процесі поділу вони диференціюються в строго детермінованому напрямку, «дозріваючи» до фенотипу, властивого даної тканини. Ці клітини мають менш жорстку програму поведінки, ніж клітини з завершеним фенотипом, крім того, вони можуть бути некомпетентними до деяких регулюючих впливів. Природно, що генетичний апарат цих клітин легше перемикається на шлях пухлинної трансформації,

і вони служать безпосередніми мішенями для онкогенних факторів. Перетворившись на елементи неоплазми, вони зберігають деякі риси, що характеризують ту стадію онтогенетичного розвитку, де їх застав перехід у новий стан. З цих позицій стає зрозумілою підвищена чутливість до онкогенних факторів ембріональної тканини, що суцільно складається з незрілих, що діляться.

і елементів, що диференціюються. Це також багато в чому визначає феноментрансплацентарного бластомогенезу:дози бластомогенних хімічних сполук, нешкідливих для вагітної самки, діють на зародок, що призводить до появи пухлин у дитинча після народження.

Стадія стимуляції росту пухлини

За стадією ініціації настає стадія стимуляції зростання пухлини. На стадії ініціації відбувається переродження однієї клітини в пухлинну, але необхідна ще ціла серія клітинних поділів для продовження пухлинного росту. У ході цих повторних поділів утворюються клітини з різними здібностями до автономного росту. Клітини, які підкоряються регуляторним впливам організму, знищуються, а клітини, найбільш схильні до автономного зростання, набувають переваг у зростанні. Відбувається селекція, чи відбір найбільш автономних клітин, отже, і найбільш злоякісних. На зростання та розвиток цих клітин впливають різні фактори – одні з них прискорюють процес, а інші, навпаки, пригнічують його, чим перешкоджають розвитку пухлини. Чинники, які самі собою

не здатні ініціювати пухлину, не здатні викликати пухлинну трансформацію, але стимулюють зростання пухлинних клітин, що вже виникли, отримали назву коканцерогенів. До них насамперед відносять фактори, що викликають проліферацію, регенерацію або запалення. Це фенол, карболовий ефір, гормони, скипидар, рани, що гояться, механічні фактори, мітогени, клітинна регенерація та ін. Ці фактори викликають зростання пухлини тільки після або при сумісному дії з канцерогеном, наприклад рак слизової губи у курців трубок фактор), рак їжі та шлунка (механічний і термічний фактори), рак сечового міхура (результат інфекції та подразнення), первинна карцинома печінки (найчастіше на основі цирозу печінки), рак легенів (у сигаретному димі, крім канцерогенів) бензпірена і нітрозаміну, містяться феноли, що виступають у ролі коканцерогенів). Концепція до канцерогенезуне слід плутати з поняттям синканцерогенез, Про яке ми говорили раніше. Під синканцерогенез розуміють синергічну дію канцерогенів, тобто. речовин, здатних викликати, індукувати пухлину. Ці речовини здатні замінювати одна одну в індукції пухлини. Під коканцерогенезом мають на увазі фактори, які сприяють канцерогенезу, але самі по собі не є канцерогенами.

Стадія прогресії пухлини

Після ініціацією і стимуляцією настає стадія для гресії пухлини. Прогресія - це неухильне збільшення злоякісних властивостей пухлини в ході її зростання в організмі господаря. Оскільки пухлина являє собою клон клітин, які беруть свій початок від однієї материнської клітини, то, отже, і зростання, і прогресія пухлини підпорядковуються загальнобіологічним закономірностям клонального зростання. Насамперед, в пухлини можна виділити кілька клітинних пулів, або кілька груп клітин: пул стовбурових клітин, пул проліферуючих клітин, пул непроліферуючих клітин і пул клітин, що втрачаються.

Пул стовбурових клітин. Ця популяція пухлинних клітин має три властивості: 1) здатність до самопідтримання, тобто. здатністю зберігатися невизначено довго за відсутності надходження клітин: 2) здатністю продукувати диференційовані клітини; 3) здатністю відновлювати нормальну кількість клітин після ушкодження. Тільки стовбурові клітини мають необмежений проліферативний потенціал, тоді як нестволові клітини, що розмножуються, після низки поділів неминуче гинуть. Слі

Дозволено, стовбурові клітини в пухлинах можна визначити як клітини, здатні до необмеженої проліферації та відновлення росту пухлини після пошкодження, при метастазуванні та щепленні іншим тваринам.

Пул проліферуючих клітин. Проліферативний пул (чи ростова фракція) – це частка клітин, що у цей час у проліферації, тобто. що знаходяться у мітотичному циклі. Поняття про проліферативний пулі в пухлинах набуло за останні роки широкого поширення. Йому надається велике значення у зв'язку з проблемою лікування пухлин. Це пов'язано з тим, що багато активних протипухлинних агентів діють в основному на клітини, що діляться, і величина проліферативного пулу може бути одним з факторів, що визначають розробку схем лікування пухлин. При дослідженні проліферативної активності пухлинних клітин виявилося, що тривалість циклу у таких клітин менша, а проліферативний пул клітин більший, ніж у нормальній тканині, але в той же час обидва ці показники ніколи не досягають величин, характерних для регенеруючої або стимульованої нормальної тканини. Ми не маємо права говорити про різке зростання проліферативної активності пухлинних клітин, оскільки нормальна тканина може проліферувати і проліферує при регенерації більш інтенсивно, ніж росте пухлина.

Пул непроліферуючих клітин . Подано двома видами клітин. З одного боку, це клітини, здатні до поділу, але які вийшли з клітинного циклу і вступили в стадію G 0 , або фазу по коя. Основним чинником, визначальним поява цих клітин у пухлинах, є недостатність кровопостачання, що веде до гіпоксії. Строма пухлин росте повільніше за паренхіму. У міру зростання пухлини переростають власне кровопостачання, що призводить до зменшення проліферативного пулу. З іншого боку, пул непроліферуючих клітин представлений дозріваючими клітинами, тобто. частина клітин пухлини здатна до дозрівання і дозрівання до зрілих форм клітин. Однак при нормальній проліферації в дорослому організмі в умовах відсутності регенерації є рівновага між ділячими і дозріваючими клітинами. У такому стані диференціюються, а значить втрачають здатність до розмноження 50% клітин, що утворилися при розподілі. У пухлинах пул дозрівають клітин зменшується, тобто. диференціюється менше 50% клітин, що є обов'язковою умовою прогресивного зростання. Механізм такого порушення залишається незрозумілим.

Пул клітин, що губляться.Явище втрати клітин у пухлинах відомо давно, вона визначається трьома різними процесами: загибеллю клітин, метастазуванням, дозріванням і злущуванням клітин (характерніше для пухлин шлунково-кишкового тракту, шкіри). Очевидно, що для більшості пухлин основним механізмом клітинної втрати є загибель клітин. У пухлинах вона може йти двома шляхами: 1) за наявності зони некрозу клітини безперервно гинуть на межі цієї зони, що веде до збільшення кількості некротичного матеріалу; 2) загибель ізольованих клітин далеко від зони некрозу. До загибелі клітин можуть призвести чотири основні механізми:

1) внутрішні дефекти пухлинних клітин, тобто. дефекти ДНК клітин;

2) дозрівання клітин внаслідок збереження в пухлинах процесу, властивого нормальним тканинам; 3) недостатність кровопостачання, що виникає в результаті відставання зростання судин від росту пухлини (найважливіший механізм загибелі клітин в пухлинах); 4) їм мунне руйнування пухлинних клітин.

Стан перерахованих вище пулів клітин, що становлять пухлину, і визначає пухлинну прогресію. Закони цієї пухлинної прогресії були сформульовані в 1949 р. L. Foulds у вигляді шести правил розвитку незворотних якісних змін в пухлини, що ведуть до накопичення малігнізації (злоякісності).

Правило 1 . Пухлини виникають незалежно один від одного (процеси злоякісності йдуть незалежно один від одного в різних пухлинах у однієї і тієї ж тварини).

Правило 2 . Прогресія в цій пухлини не залежить від динаміки процесу в інших пухлинах того ж організму.

Правило 3 . Процеси малігнізації не залежать від зростання опу

Примітки:

а) при первинній маніфестації пухлина може бути на різній стадії малігнізації; б) незворотні якісні зміни, що виникають у

пухлини, що не залежать від розмірів пухлини.

Правило 4 . Прогресія пухлини може здійснюватися або поступово, або стрибками, раптово.

Правило 5 . Прогресія пухлини (або зміна властивостей пухлини) йде в якомусь одному (альтернативному) напрямку.

Правило 6 . Прогресія пухлини не завжди досягає своєї кінцевої точки розвитку протягом життя господаря.

З усього вищесказаного випливає, що пухлинна прогресія пов'язана з безперервним розподілом пухлинних клітин, в процесі

торого з'являються клітини, що відрізняються за своїми властивостями від початкових пухлинних клітин. Насамперед це стосується біохімічних зрушень у пухлинній клітині: у пухлини не так виникають нові біохімічні реакції або процеси, скільки відбувається зміна співвідношення між процесами, що протікають у клітинах нормальної, незміненої тканини.

У пухлинних клітинах спостерігається зниження процесів дихання (на думку Отто Варбурга, 1955, порушення дихання є основою пухлинної трансформації клітини). Дефіцит енергії, що виникає внаслідок зниження дихання, змушує клітину якимось чином заповнювати втрати енергії. Це призводить до активації аеробного та анаеробного гліколізу. Причинами підвищення інтенсивності гліколізу є збільшення активності гексокінази та відсутність цитоплазматичної гліцерофосфатдегідрогенази. Вважається, що близько 50% енергетичних потреб пухлинних клітин покривається за рахунок гліколізу. Утворення в пухлинної тканини для продуктів гліколізу (молочної кислоти) викликає ацидоз. Розпад глюкози в клітині йде і пентозофосфатним шляхом. З окислювальних реакцій у клітині здійснюється розпад жирних кислот та амінокислот. У пухлини різко підвищена активність анаболічних ферментів обміну нуклеїнових кислот, що свідчить про підвищення їхнього синтезу.

Більшість пухлинних клітин проліферують. Внаслідок підвищеної проліферації клітин посилюється синтез білків. Однак у пухлинній клітині крім звичайних клітинних білків починають синтезуватися і нові білки, які відсутні у нормальній вихідній тканині, це є наслідком дедиференціюванняпухливо лівих клітин, за своїми властивостями вони починають наближатися до ембріональних клітин і клітин-попередників. Пухлинні цифічні білки мають подібність з ембріональними білками. Їхнє визначення має значення для ранньої діагностики злоякісних новоутворень. Як приклад можна навести виділений Ю.С. Татаріновим та Г.І. Абелевим -фетопротеїн, що не визначається в сироватці крові здорових дорослих людей, але з великою сталістю зустрічається при деяких формах раку печінки, а також при надмірній регенерації печінки в умовах ушкодження. Ефективність запропонованої ними реакції була підтверджена для перевірки по лінії ВООЗ. Іншим білком, виділеним Ю.С. Татариновим, є трофобластичний 1-глікопротеїн, підвищення синте за якого спостерігається при пухлинах і вагітності. Важливе діагнозне значення має визначення канцероембріональних біл

ків з різною молекулярною масою, раковоембріонального антигену та ін.

Разом з тим порушення структури ДНК призводить до того, що клітина втрачає здатність синтезувати деякі білки, які вона синтезувала в нормальних умовах. Оскільки ферменти – це білки, клітина втрачає ряд специфічних ферментів і, як наслідок, ряд специфічних функцій. У свою чергу, це призводить до вирівнювання або нівелювання ферментативного спектру різних клітин, що складають пухлину. Пухлинні клітини мають відносно одноманітний ферментний спектр, що є відображенням їх дедиференціювання.

Можна виділити ряд властивостей, специфічних для пухлин і їх клітин.

1. Безконтрольна проліферація клітин. Ця властивість є невід'ємною рисою будь-якої пухлини. Пухлина розвивається за рахунок ресурсів організму та за безпосередньої участі гуморальних факторів організму-господаря, але це зростання не викликане і не обумовлене його потребами; навпаки, розвиток пухлини не тільки не підтримує гомеостаз організму, а й має постійну тенденцію його порушувати. Отже, під безконтрольністю зростання мають на увазі зростання, не обумовлене потребами організму. Разом з тим місцеві та системні обмежувальні фактори можуть впливати на пухлину в цілому, уповільнювати темпи зростання, визначати кількість клітин, що в ній проліферують. Уповільнення росту пухлини може йти і шляхом збільшення руйнування клітин пухлини (як, наприклад, у мишачих і щурих гепатомах, які при кожному мітотичному циклі втрачають до 90% клітин, що розділилися). Сьогодні ми вже не маємо права говорити, як це робили наші попередники ще 10–20 років тому, про те, що пухлинні клітини взагалі не чутливі до регулюючих стимулів і впливів. Так, ще недавно вважалося, що пухлинні клітини повністю втрачають здатність до контактного гальмування, тобто. не піддаються стримуючому поділ впливу сусідніх клітин (клітка, що ділиться при контакті з сусідньою клітиною в нормальних умовах перестає ділитися). Виявилося, що пухлинна клітина все ж таки зберігає здатність до контактного гальмування, тільки ефект настає при більшій, ніж у нормі, концентрації клітин і при контакті пухлинної клітини з клітинами нормальними.

Підпорядковується пухлинна клітина і гальмує проліферацію дії інгібіторів проліферації, що утворюються зрілими клітинами (наприклад, цитокінів і низькомолекулярних регуляторів). Впливають на зростання пухлини та цАМФ, цГМФ, простагландини: цГМФ

стимулює проліферацію клітин, а цАМФ гальмує її. У пухлини рівновага зрушена у бік цГМФ. Простагландини впливають на проліферацію пухлинних клітин через зміну концентрації циклічних нуклеотидів у клітині. Нарешті, на ріст пухлини можуть впливати сироваткові ростові фактори, які отримали назву поетинів, різні метаболіти, що доставляють в пухлину кров'ю.

Великий вплив на проліферацію пухлинних клітин надають клітини та міжклітинна речовина, що становлять основу опухолевого «мікрооточення». Так пухлина, що повільно зростає в одному місці організму, будучи пересаджена в інше місце, починає рости швидко. Наприклад, доброякісна папілома Шоупа кроли ка, будучи трансплантована тій же тварині, але в інші частини тіла (м'язи, печінка, селезінку, шлунок, під шкіру), перетворюється на високозлоякісну пухлину, яка, інфільтруючи і руйнуючи прилеглі тканини, у короткі терміни загибелі організму.

У патології людини зустрічаються стадії, коли клітини слизової оболонки потрапляють у стравохід і в ньому приживлюються. Така «дистопічна» тканина виявляє тенденцію до утворення пухлин.

Пухлинні клітини, однак, втрачають верхній "ліміт" числа їх поділів (так званий ліміт Хайфліка). Нормальні клітини діляться до певної максимальної межі (у ссавців в умовах клітинної культури – до 30–50 поділів), після чого вони гинуть. Пухлинні ж клітини набувають здатності до нескінченного поділу. Результатом цього феномену є імморталізація («безсмертя») даного клону клітин (при обмеженому терміні життя кожної окремої клітини, його складової).

Отже, нерегульоване зростання слід вважати фундаментальною ознакою будь-якої пухлини, тоді як усі наступні ознаки, про які йтиметься, є вторинними – результатом прогресії пухлини.

2. Анаплазія (від грец.ana – зворотне, протилежне іplasis – формування), катаплазія. Багато авторів вважають, що анаплазія, або зниження рівня диференціювання тканини (морфологічні та біохімічні характеристики) після її неопластичного перетворення, є характерною рисою злоякісної пухлини. Клітини пухлини втрачають характерну для нормальних клітин здатність утворювати специфічні тканинні структури та виробляти специфічні речовини. Катаплазія - явище складне, і воно не може бути пояснене лише збереженням рис незрілості, що відповідають тій стадії онтогенезу клітини, на якій її застало неопластичне перетворення. Цей процес зачіпає пухлинні

клітини не однаковою мірою, що часто призводить до утворення клітин, що не мають аналогів у нормальній тканині. У таких клітинах має місце мозаїка збережених та втрачених ознак клітин даного рівня зрілості.

3. Атипізм. З анаплазією пов'язаний атипізм (від грец.а - заперечення іtypicos - зразковий, типовий) пухлинних клітин. Розрізняють кілька різновидів атипізму.

Атипізм розмноження, обумовлений згаданим раніше нерегульованим зростанням клітин і втратою верхньої межі або «ліміту» числа їх поділів.

Атипізм диференціювання, що проявляється в частковій або повній інгібіції дозрівання клітин.

Морфологічний атипізм, який поділяється на клітинний та тканинний. У злоякісних клітинах має місце значна варіабельність розмірів та форми клітин, розмірів та числа окремих клітинних органоїдів, вмісту ДНК у клітинах, форми

і числа хромосом. У злоякісних пухлинах поряд з атипізмом клітин має місце тканинний атипізм, який виявляється у тому, що, порівняно з нормальними тканинами, у злоякісних пухлинах інша форма та величина тканинних структур. Наприклад, розміри та форма залізистих осередків у пухлинах із залізистої тканини аденокарцино мах різко відрізняються від вихідних нормальних тканин. Тканинний атипізм без клітинного атипізму характерний тільки для доброякісних пухлин.

Метаболічний та енергетичний атипізм, що включає: інтенсивний синтез онкобілків («пухлинних», або «пухлинних» білків); зниження синтезу та вмісту гістонів (білків-супресорів транскрипції); освіта не властивих зрілим

клітин ембріональних білків (у тому числі -фетопротеїну); зміна способу ресинтезу АТФ; поява субстратних “пасток”, які проявляються посиленим захопленням та споживанням глюкози для енергоутворення, амінокислот для побудови цитоплазми, холестерину для побудови мембран клітини, а також -токоферолу та інших антиоксидантів для захисту від вільних радикалів та стабілізації мембран; зниження в клітині концентрації внутрішньоклітинного месенджера цАМФ.

Фізико-хімічний атипізм, який зводиться до збільшення вмісту в пухлинних клітинах води та іонів калію на фоні зниження концентрації іонів кальцію та магнію. При цьому збільшення вмісту води полегшує дифузію субстратів метаболізму.

всередину клітин та її продуктів назовні; зниження вмісту Са2+ зменшує міжклітинну адгезію, а збільшення концентрації К+ перешкоджає розвитку внутрішньоклітинного ацидозу, обумовленого посиленням гліколізу і накопиченням молочної кислоти в периферичній, зростаючій зоні пухлини, оскільки відзначається інтенсивний вихід з структур К+, що розпадаються.

Функціональний атипізм, що характеризується повною або частковою втратою пухлинними клітинами здатності виробляти специфічні продукти (гормони, секрети, волокна); або неадекватним, недоцільним посиленням цієї продукції (наприклад, підвищенням синтезу інсуліну інсуломою – пухлиною з клітин панкреатичних острівців Лангерганса); або «збоченням» зазначеної функції (синтез пухлинними клітинами при раку молочної залози гормону щитовидної залози – кальціотоніну або синтез пухлинними клітинами раку легких гормонів передньої частки гіпофіза – адрено кортикотропного гормону, антидіуретичного гормону та ін.). Функціональний атипізм, як правило, пов'язаний з біохімічним атипізмом.

Антигенний атипізм, який проявляється в антигенному спрощенні або, навпаки, у появі нових антигенів. У першому випадку має місце втрата пухлинними клітинами антигенів, що були у вихідних нормальних клітинах (наприклад, втрата пухлинними гепатоцитами органоспецифічного печінкового h-антигена), а в

другий - поява нових антигенів (наприклад, -фетопротеїну).

Атипізм «взаємодії» пухлинних клітин з організмом, який полягає в тому, що клітини не беруть участь у узгодженій взаємопов'язаній діяльності органів і тканин організму, а навпаки, порушують цю гармонію. Наприклад, поєднання імунодепресії, зниження протипухлинної резистентності та потенціювання ним мунною системою росту пухлини веде до «вислизання» пухлинних клітин з-під системи імунного нагляду. Секреція пухлинними клітинами гормонів та інших біологічно активних речовин, позбавлення організму незамінних амінокислот, антиоксидантів, стресорний ефект пухлини і т.д. посилюють ситуацію.

4. Інвазивність та деструктивне зростання. Здатність пухлинних клітин вростати (інвазивність) в навколишні здорові тканини (деструктивний ріст) і руйнувати їх - характерні властивості всіх пухлин. Пухлина індукує зростання сполучної тканини, а це призводить до утворення підлягає пухлинної строми, як би «матриці», без якої розвиток пухлини неможливий. Клітини новообразо

ванної сполучної тканини у свою чергу стимулюють розмноження пухлинних клітин, які вростають у неї, виділяючи якісь біологічно активні речовини. Властивості інвазивності, строго кажучи, неспецифічні для злоякісних пухлин. Подібні процеси можна спостерігати і при звичайних запальних реакціях.

Інфільтруючий ріст пухлини призводить до деструкції нормальних прилеглих до пухлини тканин. Її механізм пов'язаний з виділенням протеолітичних ферментів (колагенази, катепсину B, ін.), виділенням токсичних речовин, конкуренцією з нормальними клітинами за енергетичний і пластичний матеріал (зокрема, за глю козу).

5. Хромосомні аномалії. Вони часто зустрічаються в пухлинних клітинах і можуть бути одним із механізмів прогресії пухлини.

6. Метастазування(Від грец.meta - середина, statis - положення). Поширення пухлинних клітин шляхом відокремлення від основного вогнища – головна ознака злоякісних пухлин. Зазвичай діяльність пухлинної клітини не закінчується в первинній пухлини, рано чи пізно пухлинні клітини мігрують з компактної маси первинної пухлини, переносяться кров'ю або лімфою і осідають десь у лімфатичному вузлі або іншій тканині. Для міграції є низка причин.

Важливим приводом для розселення є простий недолік місця (перенаселення веде до міграції): внутрішній тиск у первинній пухлині продовжує зростати доти, доки з неї не почнуть виштовхуватися клітини.

Клітини, що вступають у мітоз, округляються і значною мірою втрачають зв'язки з навколишніми клітинами, частково через порушення нормальної експресії молекул клітинної адгезії. Оскільки в пухлини одночасно ділиться значна кількість клітин, то їх контакти на даній невеликій ділянці слабшають, і такі клітини здатні з більшою легкістю випадати із загальної маси, ніж нормальні.

У ході прогресії пухлинні клітини все більше набувають здатності до автономного зростання, внаслідок чого вони відриваються від пухлини.

Розрізняють такі шляхи метастазування: лімфогенний, гематогенний, гематолімфогенний, «порожнинний» (перенесення пухлинних клітин рідинами в порожнинах тіла, наприклад, спинно-мозковою рідиною), імплантаційний (прямий перехід пухлинних клітин з поверхні пухлини на поверхню тканини або органу).

Чи буде пухлина матастазувати, і якщо буде, то коли визначається властивостями пухлинних клітин і їх безпосереднього оточення. Однак у тому, куди мігрувати клітина, де вона осяде і коли з неї утворюється зріла пухлина, чимала роль належить організму господаря. Клініцисти та експериментатори давно відзначили, що метастази в організмі поширюються нерівномірно, мабуть, віддаючи перевагу деяким тканинам. Так, селезінка майже завжди уникає цієї долі, тоді як печінка, легкі та лімфатичні вузли – улюблені місця осідання метастатичних клітин. Пристрасть деяких пухлинних клітин до певних органів досягає часом крайнього виразу. Наприклад, описана меланома миші з особливою спорідненістю до тканини легені. При трансплантації такої меланоми миші, в лапу якої попередньо імплантували тканину легені, меланома зростала тільки в легеневій тканині, причому як в імплантованій ділянці, так і в нормальній легкій тварині.

У ряді випадків метастазування пухлини починається настільки рано і за такої первинної пухлини, що обганяє її зростання і всі симптоми хвороби обумовлюються метастазами. Навіть на розкритті часом неможливо серед безлічі пухлинних вогнищ виявити первинне джерело метастазування.

Сам факт наявності пухлинних клітин у лімфатичних та кровеносних судинах ще не визначає розвиток метастазів. Відомі численні випадки, коли на певному етапі перебігу хвороби, найчастіше під впливом лікування, вони з крові зникають і метастази не розвиваються. Більшість пухлинних клітин, що циркулюють у судинному руслі, через певний термін гине. Інша частина клітин гине під дією антитіл, лімфоцитів, макрофагів. І лише найменша частина їх знаходить сприятливі умови для свого існування та розмноження.

Розрізняють метастази внутрішньоорганні, регіонарні та віддалені. Внутрішньоорганні метастази - це пухлини, що відшнуровалися, клітини, що закріпилися в тканинах того ж органу, в якому виросла пухлина, і дали вторинний ріст. Найчастіше таке метастазування йде лімфогенним шляхом. Регіонарними називаються метастази, що знаходяться в лімфатичних вузлах, що належать до органу, в якому виросла пухлина. На початкових етапах пухлинного росту лімфатичні вузли реагують наростаючою гіперплазією лімфоїдної тканини та ретикулярних клітинних елементів. Сенсибілізовані лімфоїдні клітини в міру розвитку пухлинного процесу мігрують з регіонарного лімфатичного вузла в більш віддалені.

При розвитку метастазів у лімфатичних вузлах проліферативні та гіперпластичні процеси в них знижуються, настає дистрофія клітинних елементів лімфатичного вузла та розмноження пухлинних клітин. Лімфатичні вузли у своїй збільшуються. Віддалені метастази знаменують дисемінацію або генералізацію пухлинного процесу і знаходяться за межами радикального лікувального впливу.

7. Рецидивування(Від лат.recedivas - Повернення; повторний розвиток хвороби). В його основі лежать: а) неповне видалення пухлинних клітин у процесі лікування; б) імплантація пухлинних клітин в навколишню нормальну тканину; в) перенесення онкогенів у нормальні клітини.

Перелічені властивості пухлин визначають особливості росту пухлини, особливості перебігу пухлинної хвороби. У клініці прийнято виділяти два різновиди росту пухлини: доброякісний і злоякісний, які мають такі властивості.

Для доброякісного зростанняхарактерні, як правило, повільне зростання пухлини з розсуванням тканини, відсутність метастазів, збереження структури вихідної тканини, низька мітотична активність клітин, переважання тканинного атипізму.

Для злоякісного зростанняхарактерні зазвичай швидке зростання з руйнуванням вихідної тканини і глибоким проникненням в оточуючі тканини, часте метастазування, суттєва втрата структури вихідної тканини, висока мітотична та амітотична активність клітин, переважання клітинного атипізму.

Просте перерахування особливостей доброякісного та злоякісного зростання свідчить про умовність такого поділу пухлин. Пухлина, що відрізняється доброякісним зростанням, локалізована в життєво важливих органах, становить для організму не меншу, якщо не більшу небезпеку, ніж злоякісна пухлина, локалізована далеко від життєво важливих органів. Більше того, доброякісні пухлини, особливо епітеліального походження, здатні озлокачуватися. Нерідко можна простежити малі нізацію доброякісних розростань у людини.

З позиції механізмів пухлинної прогресії доброякісне зростання (тобто доброякісна пухлина) є етапом цієї прогресії. Не можна стверджувати, що доброякісна пухлина у всіх випадках служить обов'язковою стадією у розвитку злоякісної пухлини, але той безсумнівний факт, що саме так нерідко буває, виправдовує уявлення про доброякісну пухлину як одну з початкових фаз прогресії. Відомі пухлини, які на

протягом життя організму не переходять у злоякісні. Це, як правило, пухлини, що дуже повільно ростуть, і, можливо, для їх малігнізації необхідний час, що перевищує тривалість життя організму.

Принципи класифікації пухлин

За клінічним перебігом усі пухлини діляться на доброякісні та злоякісні.

За гістогенетичним принципом, який заснований на визначенні належності пухлини до певного тканинного джерела розвитку, розрізняють пухлини:

епітеліальної тканини;

сполучної тканини;

м'язової тканини;

меланінутворюючої тканини;

нервової системи та оболонок мозку;

системи крові;

тератоми.

За гістологічним принципом, який заснований на ступені вираженості атипії, розрізняють зрілі пухлини (з переважанням тканинного атипізму) та незрілі (з переважанням клітинного атипізму).

За онконозологічним принципом пухлини характеризуються згідно з Міжнародною класифікацією хвороб.

За поширеністю процесу враховуються характеристики первинного вогнища, метастазів у лімфатичні вузли та віддалених метастазів. Використовується міжнародна система TNM, де Т (tumor)

– характеристика пухлини, N (nodus) – наявність метастазів у лімфатичні вузли, М (metastasis) – наявність віддалених метастазів.

Імунна система та пухлинне зростання

Пухлинні клітини змінюють свій антигенний склад, що було неодноразово показано (зокрема, у роботах академіка Л.А. Зільбера, який заснував у 50-х рр. XX ст. першу в нашій країні наукову лабораторію імунології пухлин). Отже, у процес неминуче повинна включатися імунна система, однією з найважливіших функцій якої є цензорна, тобто. виявлення та знищення «чужого» в організмі. Змінили свій антигенний склад пухолові клітини і представляють це «чуже», що підлягає знищенню.

ня. Пухлинна трансформація відбувається постійно і відносно часто протягом життя, але імунні механізми усувають або пригнічують розмноження пухлинних клітин.

Імуногістохімічний аналіз тканинних зрізів різних пухлин людини і тварин показує, що вони часто інфільтровані клітинами імунної системи. Встановлено, що за наявності в пухлини Т-лімфоцитів, NK-клітин або мієлоїдних дендритних клітин прогноз значно кращий. Наприклад, частота п'ятирічного виживання у хворих на рак яєчника у разі виявлення Т лімфоцитів у віддаленій при операції пухлини становить 38%, а за відсутності Т-лімфоцитарної інфільтрації пухлини лише 4,5%. У пацієнтів з раком шлунка цей же показник при інфільтрації пухлини NK-клітинами або дендритними клітинами становить відповідно 75% і 78%, а при низькій інфільтрації цими клітинами відповідно 50% і 43%.

Умовно виділяють дві групи механізмів протипухлинного імунітету: природну резистентність та розвиток імунної відповіді.

Провідна роль у механізмах природної резистентності належить NK-клітинам, а також активованим макрофагам і грану лоцитам. Ці клітини мають природну і антитілозалежну клітинну цитотоксичність по відношенню до пухлинних клітин. У зв'язку з тим, що для прояву цієї дії не потрібно тривалої диференціювання та антигензалежної проліферації відповідних клітин, механізми природної резистентності формують перший ешелон протипухлинного захисту організму, оскільки завжди включаються до неї негайно.

Основну роль в елімінації пухлинних клітин при розвитку імунної відповіді грають ефекторні Т-лімфоцити, що формують другий ешелон захисту. Слід підкреслити, що для розвитку імунної відповіді, що закінчується підвищенням числа цитотоксичних Т-лімфоцитів (синонім: Т-кілери) і Т-ефекторів гіперчутливості уповільненого типу (синонім: активовані прозапальні Th1-лімфоцити), необхідно від 4 до 12 суток. Це пов'язано з процесами активації, проліферації та диференціювання клітин відповідних клонів Т-лімфоцитів. Незважаючи на тривалість розвитку імунної відповіді, саме вона забезпечує другий ешелон захисту організму. Останній, завдяки високій специфічності антигенрозпізнаючих рецепторів Т-лімфоцитів, значному збільшенню (у тисячі–сотні тисяч разів) кількості клітин відповідних клонів у результаті проліферації та диферен

цирування попередників, набагато більш вибіркове і ефективне. За аналогією з діючими нині системами озброєння армій різних країн механізми природної резистентності можна порівняти з танковими арміями, а ефекторні Т-лімфоцити – з високоточною зброєю космічного базування.

Поряд зі збільшенням кількості ефекторних Т лімфоцитів та їх активації при розвитку імунної відповіді на пухлинні антигени в результаті взаємодії Т-і В-лімфоцитів відбувається клональна активація, проліферація та диференціювання В лімфоцитів у плазматичні клітини, що продукують антитіла. Останні в більшості випадків не пригнічують зростання пухлин, навпаки, вони можуть посилювати їх зростання (феномен імунологічного посилення, пов'язаний з «екрануванням» пухлинних антигенів). У той же час антитіла можуть брати участь в антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Пухлинні клітини з фіксованими на них антитілами класу IgG розпізнаються через рецептор до Fc-фрагменту IgG (Fc RIII, CD16) NK-клітинами. За відсутності сигналу з кілер інгібуючого рецептора (у разі одночасного зниження пухлинними клітинами експресії молекул гістосумісності I класу в результаті їх трансформації) NK-клітини лізують покриту анти тілами клітину-мішень. В антитілозалежній клітинній цитотоксичності можуть брати участь і природні антитіла, які присутні в організмі в низькому титрі до контакту з відповідним антигеном, тобто. до розвитку імунної відповіді Утворення природних антитіл – наслідок спонтанного диференціювання відповідних клонів В-лімфоцитів.

Для розвитку клітинноопосередкованої імунної відповіді необхідна повноцінна презентація антигенних пептидів у комплексі з молекулами головного комплексу гістосумісності I (для цитотоксичних Т-лімфоцитів) та II класу (для Th1-лімфоцитів) та додаткові костимулюючі сигнали (зокрема, сигнали . Цей набір сигналів Т-лімфоцити отримують при взаємодії з професійними антиген-презентуючими клітинами (дендритні клітини та макрофаги). Тому для розвитку імунної відповіді необхідна інфільтрація пухлини не тільки Т лімфоцитами, а й дендритними та NK-клітинами. Активовані NK-клітини лізують пухлинні клітини, що експресують ліганди для кілер-активуючих рецепторів і мають знижену експресію молекул головного комплексу гістосумісності I класу (останні виступають лігандом для кілер-інгібуючих рецепторів). Активація NK-клітин призводить і до секреції IFN-, TNF-,

гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючого фактора (GM-CSF), хемокінів. У свою чергу, ці цитокіни активують дендритні клітини, які мігрують у регіонарні лімфатичні вузли та запускають розвиток імунної відповіді.

При нормальному функціонуванні імунної системи ймовірність виживання поодиноких трансформованих клітин в організмі дуже невисока. Вона підвищується при деяких вроджених імунодефіцитних захворюваннях, пов'язаних із порушенням функції ефекторів природної резистентності, впливом імунодепресивних засобів, при старінні. Впливи, що пригнічують імунітет, сприяють виникненню пухлин, і навпаки. Сама пухлина має виражену імунодепресивну дію, різко гальмує імуногенез. Ця дія реалізується через синтез цитокінів (IL-10, трансформуючий фактор росту), низькомолекулярних медіаторів (простагландини), активацію CD4+ CD25+ FOXP3+ регуляторних Т-лімфоцитів. Експериментально доведено можливість прямої цитотоксичної дії пухлинних клітин на клітини імунної системи. З урахуванням вищесказаного нормалізація функцій імунної системи при пухлинах – необхідний компонент у комплексному патогенетичному лікуванні.

Лікування в залежності від виду пухлини, її розмірів, поширення, наявності або відсутності метастазів включає хірургічне втручання, хіміотерапію та променеву терапію, які самі по собі можуть чинити імунодепресивну дію. Корекція функцій імунної системи імуномодуляторами повинна проводитися тільки після закінчення променевої терапії та/або хіміотерапії (небезпека розвитку лікарсько-індукованої імунологічної толерантності до пухлинних антигенів внаслідок знищення протипухлинних клонів Т-лімфоцитів при активації їх проліферації перед). За відсутності наступної хіміотерапії або променевої терапії використання імуномодуляторів у ранньому післяопераційному періоді (наприклад, мієлопід лімфотропно, імунофан, поліоксидоній) дозволяє значно знизити кількість післяопераційних ускладнень.

Нині інтенсивно розробляються підходи до імунотерапії новоутворень. Проходять випробування методи активної специфічної імунотерапії (введення вакцин з пухлинних клітин, їх екстрактів, очищених або рекомбінантних антигенів пухлинних); активної неспецифічної імунотерапії (введення вакцини БЦЖ, вакцини на основі Corynebacterium parvum та інших мікроорганізмів для отримання ад'ювантного ефекту та перемикання

Міністерство освіти Російської Федерації

Пензенський державний університет

Медичний інститут

Кафедра хірургії

Зав. кафедрою д.м.н.

«Синдром системний запальної реакції»

Виконала: студентка V курсу

Перевірив: к.м.н., доцент

Пенза

План

1. Система функціонального комп'ютерного моніторингу в діагностиці станів, що «загрожують» розвитком синдрому системної запальної реакції

2. Висновки та аналіз

Література

1. Система функціонального комп'ютерного моніторингу в діагностиці станів, що «загрожують» розвитком синдрому системної запальної реакції

Успішне лікування синдрому системної запальної реакції та сепсису як однієї з його форм має ґрунтуватися насамперед на ранній діагностиці. Як правило, лікування занедбаних станів, що виявилися на повну клінічну картину, на жаль, малоефективне і призводить в основному до несприятливих результатів. Це становище давно і добре відоме практичним лікарям, проте методи ранньої діагностики “загрозливих” станів та їх профілактики досі не мають практичного втілення. Стратегія і тактика ранньої профілактичної терапії, тобто яким хворим, які препарати, в якій дозі і протягом якого періоду слід призначати - це вирішують по-своєму в кожному лікувальному закладі, а найчастіше кожен більш-менш досвідчений лікар. Таким чином, визначення ранніх, скоріше навіть загрозливих ознак розвитку ускладнень, є дуже важливим у практичному плані завданням.

Використання критеріїв системи функціонального комп'ютерного моніторингу дозволяє виділити низку моментів у динаміці клінічного перебігу, які можуть бути вирішальними у визначенні основних тенденцій розвитку подій у посттравматичному періоді. Як вже підкреслювалося в четвертому розділі, в ході патофізіологічної характеристики виділених кластерів вдалося виділити кластер "метаболічного дисбалансу", при якому ще немає видимої декомпенсації життєво важливих функцій, проте, мабуть, вже створюються для цього всі передумови.

Головна з них полягає в прогресуванні анаеробного характеру синтезу енергії в організмі, який вкрай невигідний енергетично (порівняно з аеробним) і призводить до накопичення неокислених продуктів. В основі цього феномену, як уже зазначалося, є кілька механізмів. Найбільш вірогідний – це блокування (ендотоксинами) внутрішньоклітинних механізмів кисневозависимого синтезу енергії – циклу трикарбонових кислот. Використання системи функціонального моніторингу дозволяє діагностувати ознаки цього патофізіологічного профілю в ранні терміни.

Дослідження за допомогою критеріїв функціонального комп'ютерного моніторингу спостережень з синдромом системної запальної реакції і сепсисом дозволило визначити, що з 53 спостережень з ССВР в 43 (що відповідає 81 %) вони розташовувалися в зоні профілю "метаболічного дисбалансу" - кластера В (тобто дистанція Центр конкретного спостереження до центру кластера В була в цей момент мінімальною). Таким чином, зону, в якій дистанція до кластера буде мінімальною, навіть за відсутності клінічних ознак ССВР можна вважати своєрідною “зоною ризику” для розвитку цього синдрому. Можна, мабуть, вважати, що розвиток клінічних ознак синдрому системної запальної реакції відбувається на тлі метаболічних порушень, характерних для патофізіологічного профілю "метаболічного дисбалансу". Стан хворих, як показує клінічний аналіз, характеризується нестійкістю основних патофізіологічних критеріїв, що супроводжується швидкою динамікою досліджуваних показників.

У такій ситуації система функціонального комп'ютерного моніторингу стає особливо необхідною. Ефективність її використання наочно демонструється за допомогою наступного клінічного прикладу.

Поранений С., 17 років, 23.03.1991 р. вступив до приймального відділення клініки військово-польової хірургії через 1 годину після отримання кількох вогнепальних поранень. У дорозі бригадою швидкої допомоги внутрішньовенно введено: поліглюкіну - 400 мл дисолю - 400 мл. атропіну сульфату – 0.7 мл, преднізолону 90 мг. каліпсолу – 100 мг.

У ході попереднього обстеження виявлено проникаюче поранення з пошкодженням органів черевної порожнини, що триває внутрішньочеревною кровотечею. У ході екстреної лапаротомії у черевній порожнині виявлено до 500 мл крові з великою кількістю калового вмісту, петлі кишок гіперемовані. В ході ревізії органів черевної порожнини діагностовано наскрізне проникаюче поранення сигмовидної кишки, поперечно-ободової кишки, множинні проникаючі поранення худої кишки (п'ять ран на ділянці 10 см), наскрізне проникне поранення антрального відділу шлунка, наскрізне поранення куполи діафрагми.

Зроблено ушивання ран поперечно-ободової кишки, шлунка, резекція ділянки худої кишки з накладенням анастомозу на кшталт “кінець у кінець”, виконана холецистостомія, ушивання ран печінки та купола діафрагми. Ділянку сигмовидної кишки з кульовими отворами виведено в лівій здухвинній ділянці у вигляді двоствольного протиприродного заднього проходу. Для декомпресії поперечно-ободової кишки накладено цекостому. Зроблено інтубацію тонкої кишки назогастроінтестинальним зондом.

Післяопераційний діагноз було сформульовано так: “Множинні поєднані кульові сліпі поранення тазу, живота, грудей, лівої верхньої кінцівки. Наскрізне кульове поранення лівого передпліччя, сліпе кульове торакоабдомінальне поранення з пошкодженням печінки, жовчного міхура, шлунка, худої, поперечно-ободової та сигмоподібної кишок, бані діафрагми. Триває внутрішньочеревна кровотеча, розлитий каловий перитоніт, реактивна фаза. Алкогольне сп'яніння. Травматичний шок 1 ступеня.

Вже після завершення операції, що тривала шість годин, у зв'язку з нестабільним станом постраждалого під час оперативного втручання було виконано езофагоскопію, торакоскопію та перикардіоцентез. Куля видалена із порожнини перикарда. Усього під наркозом в операційній хворій перебував 12 годин. З метою профілактики ранової інфекції пораненому вводився розчин метраджилу по 100 мл 2 рази на добу, натрієва сіль ампіциліну по 1 млн. од. 4 рази на день внутрішньовенно. Враховуючи таку тяжку травму - ISS=36. проводилася штучна вентиляція легенів апаратом "Фаза-5", тривала інтенсивна терапія, що включала інфузійну, гемотрансфузійну, симптоматичну - серцеві глікозиди, препарати камфари, кортикостероїди.

25,03.91 р через добу після переведення у відділення інтенсивної терапії, хворому було зроблено дослідження критеріїв СФКМ, які у подальшому виконували щодня, до закінчення гострого періоду. Цифрами відзначено послідовність виконання досліджень, а в дужках наведено ті кластери, відстань до яких на момент дослідження була мінімальною. У трьох точках – 3. 4, 5 – проставлені дні дослідження та час.

2. Висновки та аналіз

Аналіз представленої траєкторії свідчить, що на момент першого дослідження поранений перебував у стані, максимально близькому до профілю контрольних значень, - дистанція до R=3.95.

Оцінка показників гемодинаміки: стабільний артеріальний тиск у межах 120/60 – 120/80 мм рт. ст. частота пульсу склала 114 уд/хв, частота дихання - 25-30 за 1 хв. Загальноклінічний аналіз крові: НЬ - 130 г/л. еритроцити - 4.7-10 12 к/л. гематокрит – 0.46 л/л. лейкоцити - 7.2-10 4 к/л. паличкоядерних – 30 %. лейкоцитарний індекс інтоксикації – 7.3. температура тіла за весь час спостереження залишалася в межах 36.2-36.7”С.

До речі, відповідно до рішень “погоджувальної конференції”, у цій ситуації можна було виставити діагноз системної запальної реакції, проте ми вважаємо, що у випадках поєднаної травми для такого діагнозу необхідне поєднання всіх чотирьох критеріїв. Такий підхід зумовлений тією обставиною, що у разі тяжких ушкоджень системна запальна реакція обов'язково присутня як компонент нормальної реакції організму. Однак при появі вже всієї її розгорнутої картини, ймовірно, цей процес переходить із фізіологічного до патологічного.

Аналіз біохімічних показників свідчив про збереження в межах нормальних значень практично всіх показників (були дещо підвищені активність аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази). Загальна інфузія становила 4.320 мл. Добовий діурез – 2.2 л без застосування діуретиків. З першої доби після травми з метою профілактики розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання хворий почав отримувати антикоагулянтну терапію – гепарин та трентал. Для лікування перитоніту та профілактики його прогресування було проведено дренування лімфатичної протоки в першому міжпальцевому проміжку на тилі стопи та розпочато антеградну ендолімфатичну терапію, до складу якої входили гепарин, метрогіл, ампіцилін.

Мінімальну дистанцію до профілю R (профіль нормальних значень) у цей період можна інтерпретувати як результат комплексних зусиль хірургів та реаніматологів для стабілізації стану цього пораненого, що не дозволило повною мірою розвинутись патологічним процесам, які з'явилися в момент травми – перитоніт, гостра дихальна недостатність. У той самий час вважати, що це труднощі посттравматичного періоду позаду, певне, рано, що свідчить і високий бал АРАСНЕ II - 10.

На другу добу після травми визначається різке посилення серцевої діяльності, з підвищенням разової (СРЛЖ_І=98.85 г/м 2 ) та хвилинної (СІ=б.15 д/(хв-м 2)) продуктивності, таке характерне для патерну гіпердинамічної стресової реакції. Виходячи з цих даних, можна констатувати, що на другу добу відбувся розвиток тієї самої стресової реакції, яка повинна супроводжувати травму. За результатами аналізів відзначається деяке зниження виразності зсуву лейкоцитарної формули вліво – кількість паличкоядерних лейкоцитів зменшилася до 209г. знизився рівень лейкоцитарного індексу інтоксикації до 5.2. відзначається зниження інтегрального показника оцінки ступеня тяжкості стану - за шкалою АРАСНЕ II він дорівнює 1 балу. Об `єм інфузійної терапіїбув спланований у кількості 2800 мл. Проте в 15 годин, на тлі інфузійної терапії, що проводилася, був зафіксований підйом температури тіла до 38.8 "С. у зв'язку з чим (гіпертермія була розцінена як реакція на переливання інфузійного середовища) від подальшої терапії було вирішено відмовитися. При рентгенологічному обстеженні191. У хворого було діагностовано "наявність рідини в лівій плевральній порожнині". На цьому фоні з 7 години ранку 27.03 у хворого відзначався підйом артеріального тиску з 130 до 160 мм рт.ст. профілю (в системі критеріїв ФКМ) пораненого на даний момент часу змістилося по відношенню до 10.00 26.03.91 за рахунок різкого посилення метаболічних порушень в зону, найбільш близьку до профілю "метаболічного дисбалансу". зменшився серцевий викид і напруга вуглекислого газу венозної крові, знизився артеріовенозний градієнт кисню

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Реферат

ЗСистемна запальна реакція.Сепсис

Вступ

Термін «сепсис» у значенні, близькому до нинішнього розуміння, вперше був використаний Гіппоктатом понад дві тисячі років тому. Під цим терміном спочатку мав на увазі процес розпаду тканин, що неминуче супроводжується гниттям, хворобою та смертю.

Вирішальну роль переході від емпіричного досвіду до наукового підходу у вивченні хірургічних інфекцій зіграли відкриття Луї Пастера - одного з основоположників мікробіології та імунології. З цього часу проблему етіології та патогенезу хірургічних інфекцій та сепсису почали розглядати з погляду взаємовідносин макро- та мікроорганізмів.

У працях видатного російського патолога І.В. Давидовського було чітко сформульовано ідею провідну роль реактивності макроорганізму в патогенезі сепсису. Це був, безумовно, прогресивний крок, який орієнтує клініцистів на раціональну терапію, спрямовану, з одного боку, на ерадикацію збудника, з другого - на корекцію порушення функцій органів прокуратури та систем макроорганізму.

1. Сучасноні уявлення про запалення

Запалення слід розуміти як універсальну, філогенетично обумовлену реакцію на пошкодження організму.

Запалення має адаптаційно-пристосувальний характер, зумовлений реакцією захисних механізмів організму місцеве ушкодження. Класичні ознаки локального запалення – гіперемія, локальне підвищення температури, набряк, біль – пов'язані з:

· морфо-функціональною перебудовою ендотеліоцитів посткапілярних венул,

· коагуляцією крові в посткапілярних венулах,

· Адгезією та трансендотеліальною міграцією лейкоцитів,

· Активацією комплементу,

· Кініногенезом,

· Розширенням артеріол,

· Дегрануляція мастоцитів.

Особливе місце серед медіаторів запалення займає цитокінова мережа,

Контролююча процеси реалізації імунної та запальної реактивності

Головні продуценти цитокінів - Т-клітини та активовані макрофаги, а також, у тій чи іншій мірі, інші види лейкоцитів, ендотеліоцити посткапілярних венул, тромбоцити та різні типи стромальних клітин. Цитокіни діють насамперед у осередку запалення й у реагують лімфоїдних органах, виконуючи у результаті ряд захисних функцій.

Медіатори в малих кількостях здатні активувати макрофаги та тромбоцити, стимулювати викид з ендотелію молекул адгезії та продукцію гормону росту.

Острофазова реакція, що розвивається, контролюється прозапальними медіаторами інтерлейкінами ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП, а також їх ендогенними антагоністами, такими як ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13, розчинні рецептори до ФНП, що отримали назву . У нормальних умовах за рахунок підтримки балансу взаємин між про- та антизапальними медіаторами створюються передумови для загоєння ран, знищення патогенних мікроорганізмів, підтримки гомеостазу. До системних адаптаційних змін при гострому запаленні можна віднести:

· стресорну реактивність нейроендокринної системи,

· лихоманку,

· Вихід нейтрофілів в циркуляторне русло з судинного та кістковомозкового

· Підсилення лейкоцитопоезу в кістковому мозку,

· гіперпродукцію білків гострої фази в печінці,

· Розвиток генералізованих форм імунної відповіді.

При нездатності регулюючих систем до підтримки гомеостазу деструктивні ефекти цитокінів та інших медіаторів починають домінувати, що призводить до порушення проникності та функції ендотелію капілярів, запуску синдрому ДВЗ, формування віддалених вогнищ системного запалення, розвитку органної дисфункції. Сумарні ефекти, які надають медіатори, формують синдром системної запальної реакції (ЗВР).

Як критерії системної запальної реакції, що характеризує відповідь організму на місцеву деструкцію тканин, використовують: ШОЕ, С-реактивний білок, системну температуру, лейкоцитарний індекс інтоксикації та інші показники, що мають різну чутливість та специфічність.

На 1991 р. у Чикаго Погоджувальній конференції Американського коледжу пульмонологів та Товариства медицини критичних станів під керівництвом Роджера Бона (R. Bone) було запропоновано критеріями системної запальної реакції організму вважати, як мінімум, три з чотирьох уніфікованих ознак:

* ЧСС понад 90 за хвилину;

* Частоту дихальних рухів більше 20 в 1 хвилину;

* температуру тіла більше 38 ° С або менше 36 ° С;

* кількість лейкоцитів у периферичній крові більше 12хЮ6 або менше

4х106 чи кількість незрілих форм понад 10%.

Запропонований Р. Боном підхід до визначення системної запальної реакції викликав неоднозначні відгуки серед клініцистів – від схвалення до категоричного заперечення. Роки, що минули після публікації рішень Погоджувальної конференції, показали, що, незважаючи на численні критичні зауваження на адресу такого підходу до концепції системного запалення, він залишається на сьогодні єдиним загальновизнаним та загальновживаним.

2. Хутроанізм та структура запалення

сепсис пастер запальний хірургічний

Запалення можна уявити беручи базисну модель, у якій можна назвати п'ять основних ланок що у розвитку запальної відповіді:

· Активація системи згортання- за деякими думками провідна ланка запалення. При ньому досягається локальний гемостаз, а активований у процесі фактор Хегемана (фактор 12) стає центральною ланкою подальшого розвитку запальної відповіді.

· Тромбоцитарна ланка гемостазу- Виконує ту ж біологічну функцію, що і згортають фактори, - зупиняє кровотечу. Однак продукти, що виділяються в ході активації тромбоцитів, такі, як тромбоксанА2, простагландини, завдяки своїм вазоактивним властивостям відіграють найважливішу роль у подальшому розвитку запалення.

· Гладкі клітини, активовані фактором XII та продуктами активації тромбоцитів, стимулюють вивільнення гістаміну та інших вазоактивних елементів. Гістамін, безпосередньо впливаючи на гладку мускулатуру, розслаблює останню та забезпечує вазодилатацію мікросудинного русла, що призводить до збільшення проникності судинної стінки, зростання загального кровотоку через цю зону при одночасному зниженні швидкості кровотоку.

· Активація калікреїн-кініновоїсистеми стає можливою також завдяки фактору XII, що забезпечує конверсію прекаллікреїну в каллікренін - каталізатор для синтезу брадикініну, дія якого також супроводжується вазодилатацією та зростанням проникності судинної стінки.

· Активація системи комплементупротікає і класичним, і альтернативним шляхом. Це призводить до створення умов для лізису клітинних структур мікроорганізмів, крім того, активовані елементи комплементу мають важливі вазоактивні та хемоаттрактантні властивості.

Найважливіша загальна властивість цих п'яти різних індукторів запальної реакції – їх інтерактивність та взаємне посилення ефекту. Це означає, що з появі будь-якого з них у зоні ушкодження активізуються всі інші.

Фази запалення.

Перша фаза запалення – фаза індукції. Біологічний сенс дії активаторів запалення на даному етапі полягає у підготовці переходу до другої фази запалення – фази активного фагоцитозу. З цією метою у міжклітинному просторі вогнища ушкодження накопичуються лейкоцити, моноцити, макрофаги. Найважливішу роль цьому процесі грають клітини ендотелію.

При пошкодженні ендотелію відбувається активація клітин ендотелію та максимального синтезу NО - синтетази, що як наслідок веде до вироблення оксиду азоту та максимальної дилатації інтактних судин, та швидкого переміщення лейкоцитів та тромбоцитів у зону пошкодження.

Друга фаза запалення (фаза фагоцитозу) починається з того моменту, коли концентрація хемокінів досягає критичного рівня, необхідного для створення відповідної концентрації лейкоцитів. коли концентрація хемокінів (білок, що сприяє селективному накопиченню лейкоцитів в осередку) досягає критичного рівня, необхідного для створення відповідної концентрації лейкоцитів.

Суть цієї фази полягає у міграції лейкоцитів до місця ушкодження, а також моноцитів. моноцити досягають місця ушкодження, де вони диференціюються на дві різні субпопуляції: одна призначена для знищення мікроорганізмів, а інша - для фагоцитозу некротизованих тканин. Тканинні макрофаги обробляють антигени і доставляють їх до Т-і В-клітин, які беруть участь у знищенні мікроорганізмів.

Водночас протизапальні механізми запускаються одночасно з початком акту запалення. Вони включають прямі протизапальні ефекти цитокіни: ІЛ-4, ІЛ-10 і ІЛ-13. Також відбувається експресія рецепторних антагоністів, наприклад, рецепторного антагоніста ІЛ-1. Проте механізми припинення запальної відповіді досі недостатньо вивчені. Існує думка, що найбільш ймовірно, що ключову роль у припиненні запальної реакції грає зниження активності процесів, що її викликали.

3. Синдром системної запальної реакції (СРСР)

Після введення в клінічну практику термінів та понять, запропонованих на Погоджувальній конференції Р. Боном із співавторами у 1991 році, настав новий етап у вивченні сепсису, його патогенезу, принципів діагностики та лікування. Було визначено єдиний набір термінів та понять, орієнтованих на клінічні ознаки. Виходячи з них, в даний час склалися досить певні уявлення про патогенез генералізованих запальних реакцій. Провідними поняттями стали запалення, інфекція, сепсис.

Розвиток синдрому системної запальної реакції пов'язують із порушенням (проривом) відмежувальної функції локального запалення та потраплянням прозапальних цитокінів та медіаторів запалення у системний кровотік.

На цей час відомі досить численні групи медіаторів, що виконують функцію стимуляторів запального процесу та протизапального захисту. У таблиці представлені деякі з них.

Гіпотеза Р. Бона із співавт. (1997) про закономірності розвитку септичного процесу, прийнята в даний час як провідна, заснована на результатах досліджень, що підтверджують, що активація хемоаттрактантів і прозапальних цитокінів як індукторів запалення стимулює вивільнення контрагентів - протизапальних цитокінів, що основна.

Цей процес, наступний безпосередньо за активацією індукторів запалення, отримав назву «протизапальна компенсаторна реакція», в оригінальній транскрипції - «compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)». За вираженістю протизапальна компенсаторна реакція може лише досягати ступеня прозапальної реакції, а й перевищувати її.

Відомо, що при визначенні вільно циркулюючих цитокінів ймовірність помилки настільки значна (без урахування цитокінів на поверхні клітини-2 ки), що цей критерій не може бути використаний як діагностичний

°~ для синдрому протизапальної компенсаторної реакції.

Оцінюючи варіанти клінічного перебігу септичного процесу, можна виділити чотири групи хворих:

1. Хворі з тяжкими ушкодженнями, опіками, гнійними захворюваннями, у яких відсутні клінічні ознаки синдрому системної запальної реакції та тяжкість основної патології визначає перебіг хвороби та прогноз.

2. Хворі на сепсис або важкі захворювання (травма), у яких розвивається середнього ступеня тяжкості синдром системної запальної реакції, виникає дисфункція одного або двох органів, що досить швидко відновлюється при адекватній терапії.

3. Хворі, у яких швидко розвивається важка форма синдрому системної запальної реакції, що є важким сепсисом або септичним шоком. Летальність у цій групі хворих максимальна.

4. Хворі, у яких запальна реакція на первинне пошкодження виражена не настільки значно, проте вже через кілька днів після появи ознак інфекційного процесу прогресує органна недостатність (така динаміка запального процесу, що має форму двох піків, отримала назву «двогорба крива»). Летальність у цій групі пацієнтів також досить висока.

Проте чи можна пояснити такі значні відмінності варіантів клінічного перебігу сепсису активністю прозапальних медіаторів? Відповідь на поставлене питання дає гіпотеза патогенезу септичного процесу, запропонована Р. Боном та співавт. Відповідно до неї виділяють п'ять фаз сепсису:

1. Локальна реакція на ушкодження чи інфекцію. Первинне механічне пошкодження призводить до активації прозапальних медіаторів, які відрізняються ефектами взаємодії, що багаторазово перекривають, один з одним. Головний біологічний сенс такої відповіді полягає в об'єктивному визначенні обсягу вогнища ураження, його локального обмеження, створенні умов подальшого сприятливого результату. До складу протизапальних медіаторів входять: ІЛ-4,10,11,13, рецепторний антагоніст ІЛ-1.

Вони знижують експресію моноцитарного комплексу гістосумісності та знижують здатність клітин до продукції протизапальних цитокінів.

2. Первинна системна реакція. При тяжкому ступені первинного пошкодження прозапальні, а потім і протизапальні медіатори потрапляють у системну циркуляцію. Органні порушення, що відбулися в цей період через надходження в системний кровотік прозапальних медіаторів, як правило, минущі і швидко нівелюються.

3. Масоване системне запалення. Зниження ефективності регуляції прозапальної відповіді призводить до вираженої системної реакції, що клінічно проявляється ознаками синдрому системної запальної реакції. Основою цих проявів можуть бути такі патофізіологічні зміни:

* прогресивна дисфункція ендотелію, що веде до зростання мікросудинної проникності;

* стаз та агрегація тромбоцитів, що призводить до блокування мікроциркуля - торного русла, перерозподілу кровотоку і слідом за ішемією - постперфузійних порушень;

* активація системи згортання;

* Глибока вазодилатація, транссудація рідини в міжклітинний простір, що супроводжуються перерозподілом кровотоку та розвитком шоку. Початковим наслідком цього стає органна дисфункція, яка переростає в органну недостатність.

4. Надмірна імуносупресія. Надмірна активація протизапальної системи зустрічається не так вже й рідко. У вітчизняних публікаціях вона відома як гіпоергія чи анергія. У зарубіжній літературі цей стан отримав назву імунопаралічу або «вікна в імунодефіцит». Р. Бон із співавторами запропонували називати цей стан синдромом протизапальної компенсаторної реакції, вкладаючи в його значення ширший зміст, ніж імунопараліч. Переважна більшість протизапальних цитокінів не дозволяє розвиватися надмірному, патологічному запаленню, а також нормальному запальному процесу, який необхідний для завершення ранового процесу. Саме така реакція організму - причина ран, що довго не гояться, з великою кількістю патологічних грануляцій. І тут складається враження, що процес репаративної регенерації зупинився.

5. Імунологічний дисонанс. Кінцева стадія поліорганної неспроможності отримала назву "фаза імунологічного дисонансу". У цей період можуть зустрічатися і прогресуюче запалення, і протилежний стан - глибокий синдром протизапальної компенсаторної реакції. Відсутність стійкого балансу – найбільш характерна риса цієї фази.

На думку акад. РАН та РАМН В.С. Савельєва та чл.-кор. РАМН А.І. Кирієнко наведена вище гіпотеза, баланс між прозапальними та протизапальними системами може бути порушений в одному з трьох випадків:

* коли інфекція, важка травма, кровотеча тощо. настільки сильні, що цього цілком достатньо для масивної генералізації процесу, синдрому системної запальної реакції, поліорганної недостатності;

* коли через попереднє важке захворювання або травми хворі вже «підготовлені» до розвитку синдрому системної запальної реакції та поліорганної недостатності;

* коли передіснуючий (фоновий) стан хворого тісно пов'язаний саме з патологічним рівнем цитокінів.

Відповідно до концепції акад. РАН та РАМН В.С. Савельєва та чл.-кор. РАМН А.І. Кирієнко, патогенез клінічних проявівзалежить від співвідношення каскаду прозапальних (для системної запальної реакції) та протизапальних медіаторів (для протизапальної компенсаторної реакції). Формою клінічного прояву цієї багатофакторної взаємодії служить ступінь виразності поліорганної недостатності, яка визначається на основі однієї з міжнародних узгоджених шкал (APACHE, SOFA та ін.). Відповідно до цього виділяють три градації тяжкості сепсису: сепсис, важкий сепсис, септичний шок.

Діагностика

Відповідно до рішень Погоджувальної конференції, ступінь виразності системних порушень визначають з наступних установок.

Діагноз «сепсис» запропоновано встановлювати за наявності двох та більше симптомів системної запальної реакції при доведеному інфекційному процесі (до цього відноситься і верифікована бактеріємія).

Діагноз "важкий сепсис" запропоновано встановлювати за наявності органної недостатності у хворого на сепсис.

Діагностику органної недостатності проводять на підставі узгоджених критеріїв, що лягли в основу шкали SOFA (Sepsis oriented failure assessment)

Лікування

Вирішальні зрушення в методиці лікування відбулися після того, як були прийняті узгоджені визначення сепсису, важкого сепсису та септичного шоку.

Це дозволило різним дослідникам говорити однією мовою, використовуючи одні й самі поняття і терміни. Другим найважливішим чинником стало запровадження принципів доказової медицини у клінічну практику. Дві вказані обставини дозволили розробити науково обґрунтовані рекомендації щодо лікування сепсису, опубліковані у 2003 р. та які отримали назву «Барселонська декларація». У ній було заявлено про створення міжнародної програми, відомої як «Рух за ефективне лікуваннясепсису» (Surviving sepsis campaign).

Первинні заходи інтенсивної терапії. Направлені на досягнення в перші 6 годин інтенсивної терапії (заходи починають проводити відразу після встановлення діагнозу) наступних значень параметрів:

* ЦВД 8-12 мм рт. ст.;

* Середній АТ >65 мм рт. ст.;

* кількість сечі, що виділяється >0,5 млДкгхч);

* Сатурація змішаної венозної крові >70%.

Якщо переливанням різних інфузійних середовищ не вдається досягти підйому ЦВД та рівня сатурації змішаної венозної крові до зазначених цифр, то рекомендують:

* переливання еритромаси до рівня гематокриту, рівного 30%;

* інфузію добутаміну в дозі 20 мкг/кг на хвилину.

Проведення зазначеного комплексу заходів дозволяє знизити летальність із 49,2 до 33,3%.

Антибіотикотерапія

* Всі проби на мікробіологічні дослідження беруть відразу при надходженні хворого, до початку антибактеріальної терапії.

*Лікування антибіотиками широкого спектрудії починають протягом першої години після встановлення діагнозу.

*Залежно від отриманих результатів мікробіологічних дослідженьчерез 48-72 год схему використовуваних антибактеріальних препаратівпереглядають для вибору більш вузької та цілеспрямованої терапії.

Контролює джерело інфекційного процесу.Кожен пацієнт з ознаками важкого сепсису має бути ретельно обстежений для виявлення джерела інфекційного процесу та проведення відповідних заходів щодо контролю за джерелом, до складу яких входять три групи оперативних втручань:

1. Дренування порожнини абсцесу. Абсцес утворюється в результаті запуску запального каскаду та формування фібринової капсули, що оточує рідинний субстрат, що складається з некротичних тканин, поліморфноядерних лейкоцитів та мікроорганізмів і добре відомий клініцистам як гній.

Дренування абсцесу – обов'язкова процедура.

2. Вторинна хірургічна обробка(Некректомія). Видалення некротично змінених тканин, залучених до інфекційного процесу, - одне з основних завдань у досягненні контролю за джерелом.

3. Видалення сторонніх тіл, що підтримують (ініціюють) інфекційний процес.

До основних напрямів терапії важкого сепсису та септичного шоку, які отримали доказову базута відображеним у документах «Руху за ефективне лікування сепсису», відносять:

Алгоритм інфузійної терапії;

застосування вазопресорів;

Алгоритм інотропної терапії;

використання малих доз стероїдів;

Використання рекомбінантного активованого протеїну;

Алгоритм трансфузійної терапії;

Алгоритм ШВЛ при синдромі гострого пошкодженнялегень/респіраторний - дистрес-синдром дорослих (СОПЛ/РДСВ);

Протокол седації та аналгезії у хворих з тяжким сепсисом;

протокол контролю глікемії;

Протокол лікування ГНН;

Протокол використання бікарбонату;

Профілактику тромбозу глибоких вен;

Профілактику стрес-виразок.

Висновок

Запалення є необхідним компонентом репаративної регенерації, без якого процес загоєння неможливий. Однак за всіма канонами сучасного трактування сепсису його слід розглядати як патологічний процесз яким потрібно боротися. Цю колізію добре розуміють всі провідні фахівці з сепсису, тому в 2001 р. була спроба розробки нового підходу до сепсису, по суті своєї теорії Р. Бона, що продовжує і розвиває. Цей підхід отримав назву "концепція ПІРО" (PIRO - predisposition infection response outcome). Літера П означає схильність ( генетичні фактори, попередні хронічне захворюванняі т.д.), І – інфекцію (вид мікроорганізмів, локалізацію процесу тощо), Р – результат (вихід процесу) та О – відповідь (характер відповіді різних системорганізму на інфекцію). Таке трактування видається досить перспективним, проте складність, гетерогенність процесу та надзвичайна широта клінічних проявів не дозволили до цього часу уніфікувати та формалізувати зазначені ознаки. Розуміючи всю обмеженість трактування, запропонованої Р. Боном, його широко використовують виходячи з двох уявлень.

По-перше, безсумнівно, важкий сепсис - результат взаємодії мікроорганізмів і макроорганізму, що спричинив порушення функцій однієї чи кількох провідних систем життєзабезпечення, що визнають усі вчені, які займаються цією проблемою.

По-друге, простота і зручність підходу, що використовується в діагностиці важкого сепсису (критерії системної запальної реакції, інфекційний процес, критерії діагностики органних порушень) дають можливість виділяти більш-менш однорідні групи хворих. Використання такого підходу дозволило на сьогоднішній день позбутися таких понять, що неоднозначно визначаються, як «септицемія», «септикопіємія», «хроніосепсис», «рефрактерний септичний шок».

Розміщено на Allbest.ru

...

Подібні документи

Найбільш поширені збудники сепсису. Етіологічна структура нозокоміальних інфекцій крові. Патофізіологічні зміни при сепсисі та пов'язані з ними фармакокінетичні ефекти. Клінічна картина, симптоми, перебіг та ускладнення хвороби.

презентація , доданий 16.10.2014


Механізм розвитку та мікрозбудники сепсису – важкого патологічного стану, яке характеризується однотипною реакцією організму та клінічною картиною Основні засади лікування сепсису. Сестринський доглядпри сепсисі. Особливості діагностики.

реферат, доданий 25.03.2017


Системна запальна реакція та сепсис у постраждалих із тяжкою механічною травмою. Система функціонального комп'ютерного моніторингу при неускладненому перебігу раннього постшокового періоду. Інтенсивна терапіята оцінка стану перед операцією.

реферат, доданий 03.09.2009


Ознайомлення із критеріями діагностики сепсису. Визначення збудників сепсису: бактерій, грибків, найпростіших. Характеристика клініки септичного шоку. Дослідження та аналіз особливостей інфузійної терапії. Вивчення патогенезу септичного шоку.

презентація , доданий 12.11.2017


Діагностичні критеріїта ознаки сепсису, етапи його розвитку та порядок встановлення точного діагнозу. Критерії органної дисфункції при тяжкому сепсисі та його класифікація. Терапевтичне та хірургічне лікуваннясепсису, профілактика ускладнень.

реферат, доданий 29.10.2009


Смертність при акушерсько-гінекологічному сепсисі. Поняття сепсису та його класифікація. Фази течії гнійної інфекції. Збудники септичних станів. Внутрішній механізм зсідання крові шляхом активації фактора Хагемана та колагенових структур.

реферат, доданий 25.12.2012


Гнійний медіастиніт як ускладнення інфекційно- запальних процесів щелепно-лицьової області, його причини, клінічна картинасимптоми. Розтин гнійного осередку – медіастинотомія. Тромбофлебіт лицьових вен. Одонтогенний сепсис: діагностика та лікування.

презентація , доданий 25.05.2012


Характеристика трьох періодів отогенного сепсису: консервативно-терапевтичний, хірургічний, профілактичний. Етіологія, патогенез, клінічна картина, симптоми сепсису. Діагностика та лікування сепсису у хворого на хронічний гнійний середній отит.

курсова робота , доданий 21.10.2014


Класифікація генералізованих запальних процесів. Необхідні умовизабору крові на стерильність та встановлення бактеріємії. Новий сепсис маркер. Санація осередку інфекції. Клініка, діагностика, схема лікування. Відновлення тканинної перфузії.

лекція, доданий 09.10.2014


Причинні фактори запальних захворюваньпародонту, їх поділ на первинні та вторинні. Концепція патогенезу пародонтиту. Розвиток ураження пародонту із клінічно здорової ясна протягом 2-4 днів після акумуляції бляшки. Основні види захисту.

Історія виникненняSIRS, поняття, критеріїSIRS, сучасні положеннядіагностики сепсису; сучасні положенняSIRS.

Синдром системної відповіді на запалення = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) = синдром системної відповіді на запалення (ССВО).

У 1991 р. на погоджувальній конференції Американського товариства торакальних хірургів та лікарів екстрених станів, присвяченій питанням визначення сепсису, було запроваджено нове поняття – синдром системної відповіді на запалення – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) чи ССВО. Терміни ССВО (синдром системної відповіді запалення) і СВО (системний запальний відповідь) використовуються у літературі країн СНД і аналогічні терміну SIRS. ССВО, СВО і SIRS – це поняття, яке є клініко-лабораторними проявами генералізованої форми запальної реакції. На погоджувальній конференції (1991 р.) було вироблено ряд положень SIRS:

Тахікардія > 90 ударів за 1 хв.;

Тахіпное > 20 за 1 хв. або Pa CO2 – 32 мм рт. ст. на фоні ШВЛ;

Температура > 38,0 град. З або< 36,0 град. С;

Кількість лейкоцитів у периферичній крові > 12 × 10 9 /л< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Діагноз SIRS констатується тільки в тих випадках, коли виявлено вогнище інфекції та два або більше двох вищевказаних критеріїв (ознак);

Визначено відмінність SIRS від сепсису - при початкових стадіях запального процесу при SIRS інфекційний компонент може бути відсутнім, а при сепсисі повинна бути генералізована внутрішньосудинна інфекція, для якої характерна бактеріємія.

У початкових стадіях генералізованої форми запалення – SIRS утворюється за надмірної активації поліпептидних та інших медіаторів, а також їх клітин, які утворюють цитокінову мережу.

Надалі, генералізоване запалення прогресує, відбувається втрата захисної функції локального запального вогнища та одночасно вступають у дію механізми системної альтерації.

Цитокінова мережа - це комплекс функціонально пов'язаних клітин, що складається з поліморфноядерних лейкоцитів, моноцитів, макрофагів і лімфоцитів, які виділяють цитокіни та інші медіатори запалення (тканинні медіатори запалення, лімфокіни імунної системонокини та ін.) цю групу входять ендотеліоцити) будь-якої функціональної спеціалізації, які відповідають дії активаційних агентів.

У зв'язку з появою наукових праць 1991-2001 р.р. , присвячених проблемі SIRS , рекомендації погоджувальної конференції у Чикаго (1991 р.) було визнано занадто широкими і недостатньо специфічними. На останній конференції у 2001 р. (Вашингтон), присвяченій виробленню нового підходу до визначення сепсису, було визнано відсутність повної ідентичності між SIRS та сепсисом. А також, для практичної медицини було запропоновано використовувати додаткові (стосовно SIRS) розширені критерії діагностики сепсису; останні складаються з ключових та запальних змін, змін у гемодинаміці, проявів органної дисфункції та індикаторів тканинної гіпоперфузії. До появи розширених критеріїв діагностики сепсису (до 2001 р.), діагноз "сепсис" був правомочний за наявності вогнища інфекції та двох критеріїв. Рішенням конференції від 2001 р. (Вашингтон) і в даний час, діагноз «сепсис» виставляється за наявності вогнища інфекції та за наявності ознак органної дисфункції, які мають місце хоча б в одній органній системі в комплексі з виявленим зниженням тканинної перфузії.