Kapsamlı ilaç direnci. İlaca dirençli tüberküloz türleri ve tedavisi

İlaca dirençli tüberküloz, normal tüberküloz gibi Koch basilinden kaynaklanır. Ancak hastalığın da kendine has farklılıkları var ve bunların birçoğu var. Dolayısıyla ilaca dirençli tüberküloz, alışılagelmiş hastalığa göre daha güçlü ve daha dirençli bir formdur. Bu aynı zamanda sıradan tüberküloza yönelik ilaçların LUT'tan önce etkisiz olduğu tedavi aşamasında da ifade edilir. Hastalığın kendisi zordur ve her yıl daha da kötüleşir.

Arka Son zamanlarda Engellenmeden büyüyen önemli sayıda LUT formu vardır. Daha önce bu tür bir hastalık, ilaçların yanlış kullanımı ve tedavideki tutarsızlıklar nedeniyle ortaya çıktıysa, şimdi bu teşhis, ilk kez bir phthisiatrics'e başvuran her ikinci hastayı tam anlamıyla rahatsız ediyor.

Risk altındaki hastalar

Aşağıdaki enfeksiyon ve hastalıklara sahip kişiler hastalığa duyarlı olabilir:

• AIDS enfeksiyonu sendromu tanısı alan kişiler;
• bağımlısı olan insanlar Narkotik ilaçlar ve alkol;
• bağışıklık yetersizliği ve azalmış bağışıklık sorunları olan halk üyeleri;
• daimi ikametgahı olmayan ve tamamen veya kısmen sağlıksız koşulların olduğu bölgelerde yaşayan kişiler;
• Cezaevlerinde ve duruşma öncesi gözaltı merkezlerinde hapsedilen kişiler. Büyük miktarda birikim farklı insanlar hastalığın yayılmasına yol açabilir. Ayrıca önemli rol iradeden yoksun bırakılan yerlerde yanlış tedavi yöntemiyle oynanır.
• daha önce hasta olan ve tedavi gören ancak iyileşme sürecinde gerçek bir sonuç elde edemeyen kişiler.

Hastalığın ana belirtileri aşağıdaki belirtileri içerir:

• kısmi alevlenmeleri olan hastalığın kronik seyri;
• röntgende küçük tüberküloz odakları değil, büyük şeritler görülüyorsa;
• Tüberküloz, balgamın içerdiği maddeler nedeniyle bakteriyel veya özel hastalıklar ve enfeksiyonlarla kolaylıkla etkileşime girebilir. büyük miktar mikrobakteriler.

İlaca dirençli tüberkülozun nedenleri

İlaca dirençli tüberküloz enfeksiyonunun ilk nedeni, bu hastalığın bir kişiden diğerine bulaşmasıdır. İkinci grup şunu ifade ediyor bulaşıcı enfeksiyon Tedavi sırasında. Yani, tüberkülozun olağan formuna sahip kişiler, ilaçların yanlış kullanımı veya bunların hastalık ve kaynağı üzerindeki etkisizliği nedeniyle belirli bir mutasyona uğrayabilirler.

Tedaviye bağlı olarak bakteri bileşimi değişebilir, bu da mutasyona neden olur ve gelecekte kabul edilmez. düzenli formlarönleme. Ancak sıradan bakterilerin yanı sıra, kusurları olan ve algılayamayanlar da her zaman olacaktır. ilaçlar bir tehdit olarak. Tüberkülozun yalnızca bir odağında aynı anda en az yüz milyon bakteri bulunduğunu hesaba katarsak, mutasyon formlarının mutlaka içlerinde bulunması gerekir. bulaşıcı bakteriler. Dünyada bilinen tüm ilaçlara karşı dirençli olacaklar.

İyileşme süreci doğru yönde giderse ve hiçbir hataya izin verilmezse mutasyona uğrayan bakterilerin herhangi bir rolü olmayacaktır. Yine uygun olmayan tedavide, eğer tedavi kursları planlanandan önce tamamlandıysa, ilaçlar küçük dozlarda verildiyse, ilaçlar yanlış seçilmişse veya ilaç kombinasyonu standartlara uygun değilse, bakteriler normale göre yanlış içerikteyse aynı değil tehlikeli bakteriler, büyüyor. Bunun sonucunda hastalık çok daha hızlı gelişir ve bakteri formları canlı bir görünüm kazanır, bu da onların hızla çoğalmasına yardımcı olur.

Tedavi sırasında LUT belirtileri

Hasta balgamla öksürmeye başlar. Kanamanın eşlik ettiği balgam da olabilir, artan terleme, keskin bir düşüş kiloda, halsizlik hissi. Doktor, bakteriyel duyarlılık testleri yapılmadan önce bile LUT'ları ayırt edebilecektir.

Bunu anlamaya değer geleneksel ilaçlar tüberkülozu tedavi eden basit tip Mutasyona uğramış bakteriler artık ilaçlara duyarlı olmadığı için tedavi edilemiyor. Doktor belirler ileri tedavi bireysel olarak. Bir uzmanın öğrenmesi gerektiğinden bireysel yapı Hastanın yanı sıra ilaçlara duyarlılığının eşiğini de görüyoruz. Tedavi süreci altı aylık bir muayeneden iki yıllık tedaviye kadar sürebilir. Kurtulma şansı benzer hastalık hastanın durumuna bağlı olarak yaklaşık %50-80 civarındadır.

Çoğu yedek ilacın toksisiteye sahip olduğunu ve bu nedenle hastanın uzun süreli acı çekmesine yol açacak yan etkilere neden olabileceğini unutmayın. Bazen doktorlar başvuruyor cerrahi müdahale tedavi sırasında yani enfekte akciğerin bir kısmı kesilir.

Ancak tedavinin temel prensipleri aynı kalır:

1. Tedavinin sürekliliği,
2. süresi,
3. başvuru çeşitli türler ilaç kombinasyonları.
4. sağlık çalışanlarının kontrolü.

Günümüzde tıpta atılımlar yapılmasına ve yeni ilaçların ortaya çıkmasına rağmen, birçok ilaca dirençli olması nedeniyle doktorlar MDR tüberkülozunu tamamen tedavi edemiyor. Genellikle tedavi edilir konservatif yöntemler. Bu hastalık hastalar arasında ölüm oranlarında ikinci sırada yer almaktadır. Ayrıca zamanla yeni türler ortaya çıkar. Bu türler, günümüzde mevcut olan ve tüberkülozla mücadeleye yönelik hemen hemen tüm ilaçlara dirençli olmaları ile ayırt edilir.

Günümüzde tüberküloz ancak ilaçla tedavi edilebiliyor modern ilaçlar, Sağlayan güçlü etki vücutta. Ancak bu tür araçlar ortaya çıktığında fokal tüberküloz akciğerler de bunlara uyum sağlamaya ve stabilite kazanmaya başladı. Bu forma çoklu ilaca dirençli tüberküloz denir.

Bu tür tüberkülozdan kurtulmak için birçok ilaç vardır. Bunlardan biri Rifampisindir. Ayrıca ikinci gruba ait diğer araçları da kullanırlar. Bunlar Sikloserin veya Prothionamid ve diğerleridir.

Hastalığın bağışıklığına bağlı olarak belirli türler ilaçlar aşağıdaki gruplara ayrılmaya başlandı:

• bir tür ilaca dirençli hastalık;
• iki veya daha fazla ilaç türüne direnç. Bu form hastaların %80'inde yaygındır;
• patoloji günümüzde kullanılan her türlü ilaca dirençlidir.

MDR hastalığının ortaya çıkışı

Henüz bugün değil tüm bilgiler kaç hastada fokal akciğer tüberkülozu olduğu hakkında. Geçtiğimiz yıllarda yaklaşık 500.000 kişi bundan muzdaripti. Normal tüberküloza benziyor ama pratik olarak tedavi edilemez. Sadece birkaçı tüberkülozun bu türünden kurtulabilecek kadar şanslıydı. İyileşen hasta, semptomların kötüleşmesini önlemek için yine de hapları almak zorundadır. Bu forma sahip hastaların çoğu Hindistan ve Rusya'da yaşıyor.

Peki nasıl teşhis edilir İlk aşama fokal akciğer tüberkülozu oldukça şiddetlidir ve az sayıda iyileşme vakası vardır. Bu tür hastalar çok sayıda ve bu nedenle bilim insanları bu durumu iyileştirmenin başka yollarını aramaya devam ediyor şiddetli form hastalıklar.

Ayrıca bu türün ortaya çıkmasının hem sosyal hem de tıbbi açıdan çeşitli nedenleri olduğu da belirtilmektedir:

• Hastalığın geç aşamada tanımlanması. Bu, tüberkülozun uzun süre gelişmesini ve başkalarına bulaşmasını mümkün kılar;
• laboratuvarlarda düşük kaliteli testler;
• düzensiz ilaç alımı;
• yanlış tanımlanmış tedavi;
• tedavinin kalitesi düşük (son kullanma tarihi geçmiş ilaçların kullanımı, yanlış dozaj);
• ilaçların hastanın vücudu tarafından zayıf adaptasyonu;
• tamamlanmamış tedavi süreci.

Bu formdaki enfeksiyonlarda artış olduğu için tedavisi daha zor hale geliyor. Enfeksiyonun etken maddesi sürekli olarak mutasyona uğrar ve bu nedenle onu tanımlamak daha zordur. Ayrıca başlangıçta doğru olanı seçmek zordur. gerekli ilaçlarİçin zamanında tedavi. Hastalığın bulaşabileceği belirtildi havadaki damlacıklar tarafından Bazı ilaçlara karşı mevcut direnç ile.

Doktorlar fokal akciğer tüberkülozunun hasta için kritik olmadığını söylüyor. Bunun tedavisi mümkün. Elemenin başarısı birçok faktöre bağlıdır. Öncelikle bunlar doğru seçilmiş ilaçlardır.

Burada etkisi kemoterapiye eşit olabilecek daha agresif ilaçları hemen kullanmaya başlamak önemlidir. Pek çok şeye neden olabilmelerine rağmen yan etkiler ve daha pahalıdır geleneksel araçlar, etkilidirler. Ancak her organizma tolere edemediğinden yan etkiler ve herkes bunu satın alamaz pahalı ilaç, nadiren kullanırlar.

Hastalığın belirtileri ve gelişimi

MDR tüberkülozunun semptomları normalden neredeyse hiç farklı değildir:

• vücudun hızlı yorgunluğu;
• Yüksek sıcaklık;
• akıntı ile öksürük;
• terlemek;
• kilo kaybı;
• nefes darlığı;
• göğüs bölgesinde ağırlık.

Ancak bu tür belirtiler her zaman tüberküloza işaret etmeyebilir. Sadece doktora görünmek ve test yaptırmak için bir neden olmalılar. Enfeksiyonun türünü belirlemek için laboratuvarda test edilmeniz gerekecektir. MDR hastalığının varlığı aşağıdaki noktalara göre değerlendirilebilir:

• tedaviden sonra testler uzun süre pozitif kalır;
• tedaviye rağmen hastanın durumu sürekli kötüleşiyor;
• X-ışını görüntüleri patolojinin gelişimini doğrular.

Ayrıca MDR tezahürünün nedeni yanlış gerçekleştirilebilir ilk tedavi. Test yapılırken hastalığın direncini belirlemek için bir analiz yapılır. belirli ilaçlar. Bu tür teşhisler hızlı bir şekilde gerçekleştirilmez ve yaklaşık 6-7 gün sürebilir.

Risk altındaki gruplar

İstatistikler, bu türün dünyadaki birçok ülkede tedavisinin zor olduğunu doğrulamaktadır. Koch basilinin insan vücuduna girmesi durumunda ne kadar hızlı gelişmeye başlayacağı bağışıklık sistemine ve Genel durum sağlık. Çevre de önemli bir rol oynar.

Aşağıdaki insan kategorileri (bunlar):

• bu tür hastalarla özellikle kapalı bir odada çok fazla temas halindedir;
• HIV ile enfekte insanlarla yaşıyor;
• hapishanede veya hastanedeyse;
• mide problemleri olan;
• Tüberküloz hastasıdır ve tedavisini tamamlamamıştır.

Tedavi ve özellikler

Bu forma sahip hastalar, bazı durumlarda tedavinin uzun ve zor olabileceğinin farkında olmalıdır. Bu iki yıl veya daha fazla sürebilir. Böyle bir dönemde doktorun tüm talimat ve tavsiyelerine harfiyen uymak önemlidir.

Terapinin sadece hastanede yapılması önemlidir. Ancak bu, her durumda ayrı ayrı doktor tarafından belirlenir. Zorunlu testlerden sonra kişiye kişiselleştirilmiş bir tedavi rejimi verilir. Patojenin türüne ve vücuttaki diğer hastalıkların varlığına göre derlenir.
Yoğun tedavi 6 ay sürebilir. Bu süre zarfında hastaya enjeksiyon yapılacak ve ilaç kullanılacaktır. Daha sonra tedavi rejimi değişir. Sonraki aşama Tedavi zaten yaklaşık bir buçuk yıl sürebilir.

Ayrıca tedavi için alınan ilaçların da unutulmaması gerekir. bu hastalığın toksiktir ve bu nedenle vücut üzerinde ciddi etkileri olabilir. yan etkiler. Bazı ilaçlar genellikle hasta için rahatsız edici olabilir ve yaşamı tehdit edebilir. Hasta ancak doktorun tüm gereksinimlerini sorgusuz sualsiz yerine getirirse böyle bir patolojiden kurtulacaktır.

Önleme

Hastalığın herhangi bir biçimini önlemek için aşağıdaki noktalara uymak önemlidir:

• kötü alışkanlıklardan vazgeçmek;
• Sağlıklı yiyecek;
• bağışıklığınızı uygun seviyede tutun;
• sıklıkla temiz havada olun;
• düzenli egzersiz.

MDR tüberkülozunun gelişmesini önlemek için, aşağıdaki ilaçlarla tam tedavi uygulanması faydalı olacaktır: İlk aşama. Bunu yapmak için zamanında bir doktora danışmanız ve onun tüm tavsiyelerine uymanız gerekir. gerekli fonlar. Tedavide hiçbir boşluk olmamalıdır. Eksiksiz tamamlanması da önemlidir.

Doktorun önerdiği bazı ilaçlar beklenen sonucu vermiyorsa, bunu derhal doktora bildirmeniz önemlidir. Terapiyi ne kadar erken yeniden düşünürse o kadar iyi olacaktır. daha iyi sonuç tedaviden. Bu aynı zamanda hastalığın gelişmesini de önleyecektir.

RIA AMI

Uyuşturucuların ortaya çıkma nedenleri hakkında kararlı formlar Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'nın baş phthisiatristi, Federal Devlet Bütçe Kurumu Tüberküloz Merkezi Araştırma Enstitüsü'nün phthisiology bölümünün başkanı Irina Vasilyeva, tüberküloz ve onlarla nasıl mücadele edileceğini anlatıyor:

Tedavi yanlış uygulandığında veya yeterince uzun süre uygulanmadığında ilaç direnci gelişir. Tüberkülozun tedavisi uzundur - en az 6 ay. 4 ay sonra hasta tedaviyi bırakırsa bazı çubuklar hayatta kalır. Mutasyona uğrar, güçlenir ve bu ilaçlara dirençli yeni bakteri popülasyonlarının oluşmasına neden olurlar. İlaç direncinin ortaya çıkışı, yanlış seçilmiş ilaç kombinasyonlarından veya düşük kaliteli ilaçlardan da kaynaklanabilir.

2012 yılı verilerine göre yeni tanı alan hastaların yaklaşık %20'si çoklu ilaca dirençli mikobakterilerle enfekte olmuştur. Daha önce tedavi görenler arasında bu oran %39'a ulaşıyor. Ve her yıl morbidite yapısında bu tür vakaların sayısı giderek artıyor.

Hastanın nüksetmesi varsa, büyük olasılıkla Hakkında konuşuyoruz ilaca dirençli form hakkında, çünkü nüksetme genellikle yeterince iyi tedavi edilmeyen kişilerde meydana gelir. Bu tedaviden sağ kurtulan Koch basilleri ilaca dirençli hale gelir, bu nedenle bu tür vakaların tedavisi özel çabalar. Bağışıklığı azaltan herhangi bir hastalık aynı zamanda nüksetmeye de yol açar.

Çoklu ilaca dirençli formların yanı sıra, tedavi edilmesi son derece zor olan ilaca dirençli formlar da vardır. Bu durumda hem birinci basamak ilaçlar hem de kısmen ikinci basamak ilaçlar güçsüzdür. Burada ihtiyaç duyulan şey hem tüberküloz karşıtı hem de anti-tüberkülozun muazzam bir kombinasyonudur. antibakteriyel ilaçlar Mycobacterium tuberculosis'e karşı etkili olduğundan tedavisi daha uzun ve pahalıdır.

Tüberküloz tedavisine yönelik ilaçlar birkaç gruba ayrılır. Birinci basamak ilaçlar, tüm ilaçlara duyarlı mikrobakterileri baskılamada en etkilidir. Günümüzde tüberküloz tedavisinde 4 ilacın kombinasyonu kullanılmaktadır.

En az iki en fazla ise önemli ilaçlarİlk basamakta direnç oluştuğunda daha az etkili ve daha fazla reçete yazmak gerekir. toksik ilaçlar ikinci sıra. Bununla birlikte, onlar da işe yarar, ancak tedavi süreci uzar, daha karmaşık hale gelir ve etkinliği azalır. Yardım etmezlerse üçüncü basamak ilaçlar kullanılır.

Şu anda Avrupa'da, çoklu ilaca dirençli tüberküloz formlarının tedavisinin etkinliği %49'dur. Ve kliniğimizde - Merkezi Araştırma Enstitüsü tüberküloz - çoklu ilaca dirençli tüberkülozun tedavisinde başarı oranı %96'ya ulaşır.

Bu çok yüksek bir orandır. Ülkeye ait verilerden bahsedecek olursak ülkemizde ilaca dirençli tüberküloz tedavisinin etkinliği çok yüksek değildir. Genellikle bu, hastanın tedaviden ayrılması, planlanandan önce taburcu edilmesi, izinsiz izne ayrılması veya başka bir bölgeye taşınması gibi durumlardan etkilenir...

Kliniğimize kural olarak başarısız lokal tedavi deneyimi olan kişiler gelir. Ve artık kesinlikle çıkmıyorlar. Neredeyse hiç “kopuş”umuz yok (%1'den az). Ayrıca Enstitümüzün uygulamaları karmaşık tedavi. Ayrıca terapötik tedavi, başka teknikler de kullanılır: cerrahi, bronkobloklama ve patogenetik yöntemler Vücudun enfeksiyona karşı direncini artıran tedaviler. Çökme terapisi gibi eski ama gerçek teknikler de kullanılmaktadır.

İlaç tedavisine gelince, her yerde aynı. İlaçlar aynı. Bu ilaçlara sahip olduğumuz ve başkalarının sahip olmadığı anlamına gelmiyor. Tek kelimeyle önemli bireysel yaklaşım her özel durum için.

20 yıldır kimse tüberkülozu tedavi edecek yeni ilaçlar üzerinde çalışmıyor. Ancak 90'lı yılların başlarında ortaya çıkan çeşitli tüberküloz salgınlarının ardından hem yabancı hem de yerli ilaç firmaları bu yönde araştırmalara başladı. Ancak bu uzun bir süreçtir: genellikle başlangıçtan itibaren bilimsel araştırma Sonuçlarının uygulamaya konması için onlarca yıl geçmesi gerekiyor.

Ancak 2013 yılında Dünya organizasyonu Sağlık hizmetleri, temelde yeni bir etki mekanizmasına sahip yeni tüberküloz ilaçlarından biri olan Bedaquiline'in kullanımına izin verdi. Bu Janssen'in yurt dışında yaptığı bir gelişme. O da bizde kayıtlı. Rus üreticileri Teknolojiyi benimsediler ve bu yıl ilaç ülkemizde üretilecek.

İlaç dünya çapında uzun yıllar süren araştırmalara tabi tutuldu (ülkemizdeki birçok merkez de testlere katıldı) ve gösterdi yüksek verim. Ancak tek bir ilaç sizi tüberkülozdan kurtaramaz; bunların bir kombinasyonuna ihtiyacınız var. Eğer yeni ilaç eski etkisiz düzene katılırsak yalnızca hastaya zarar vermiş oluruz. Rejimde Koch basilinin reaksiyona girdiği en az 4 ilaç kullanılmalıdır ve biz genellikle 5-6 ilacın bir kombinasyonunu reçete ederiz.

Doğru tedavi için iyi bir tedaviye ihtiyacınız var mikrobiyolojik teşhis Mycobacterium tuberculosis'in ilaçlardan etkilenecek özelliklerinin belirlenmesi amaçlandı. Yalnızca belirli bir hastadaki belirli bir mikobakterinin duyarlılığı veya direnci belirlendikten sonra doğru ve yeterli tedavi önerilebilir.

Şu anda hayata geçirdik modern teknolojilerİle hızlı karar Mycobacterium tuberculosis'in ilaç direnci, belirli bir hasta için başarılı bir şekilde çalışacak ilaç kombinasyonunu tam olarak reçete ederek enfeksiyonu hedeflememize olanak tanır.

İlaç direncini tespit etmeye yönelik geleneksel yöntemler oldukça zaman alıcıdır. Bir çubuğun büyümesi ve direncinin belirlenmesi üç ay sürer. Yani bunca zaman hasta tedavi edilebiliyor ancak çubuğun kullanılan ilaçlara dirençli olması nedeniyle bu tedavinin işe yaramadığı ortaya çıkıyor.

Birkaç saat içinde yeni hızlandırılmış moleküler genetik tanı yöntemleri Son çare olarak, iki gün) en önemli ilaçlardan bir veya ikisine karşı direnci belirler. Ayrıca, birinci ve ikinci basamak ilaçların tamamına karşı direnci belirlemek için hızlandırılmış kültürel testlere yönelik bir yöntem de mevcuttur.

Bu amaçla kullanılır otomatik sistem Mikobakterileri 2 ay yerine 2 haftada hızla büyütmenizi sağlayan "Baktek". İlaç direncinin belirlenmesi birkaç gün daha sürer. Yani, 3 hafta sonra hangi ilaçların hassas, hangilerinin dirençli olduğunu zaten biliyoruz ve yalnızca mikobakterinin reaksiyona girdiği ilaçların bireysel bir kombinasyonunu reçete ediyoruz.

Bu elbette büyük bir ilerleme. Şimdi bu teknolojileri ülkenin her bölgesine tanıtmaya çalışıyoruz. Bugün herkes bölgesel merkez birini veya diğerini kullanır yeni teknoloji Mikobakterilerin duyarlılığının ve direncinin hızlandırılmış belirlenmesi için. Ancak bölge büyükse bu yeterli değildir.

Şu anda hastaların %93,6'sı ilaç direnci açısından şu veya bu yöntemle test ediliyor. Ancak hızlandırılmış teşhis henüz her yerde kullanılmıyor. Şu anda çalışıyoruz hızlandırılmış yöntemler Nerede yaşarsa yaşasın her hastaya teşhis olanağı sunuldu. Daha sonra doğru tedavi reçete edilecektir.

V.Yu. Mişin

Tüberküloz ilaçlarına karşı ilaç direnci MBT değişkenliğinin en önemli belirtilerinden biridir.

WHO sınıflandırmasına göre (1998) MBT olabilir: tek dirençli- bir tüberküloz önleyici ilaca; çoklu ilaca dirençli- iki veya daha fazla anti-tüberküloz ilaca, ancak izoniazid ve rifampisin kombinasyonuna değil (en çok etkili ilaçlar, sahip bakterisidal etki MBT'de); çoklu ilaca dirençli- en azından izoniyazid ve rifampisin kombinasyonuna;

İle klinik sınıflandırma V.Yu. Mishina (2000), MBT salgılayan hastaları dört gruba ayırmaktadır:

• tüm anti-tüberküloz ilaçlara duyarlı MBT salgılayan hastalar;
• bir anti-tüberküloz ilaca dirençli MBT salgılayan hastalar;
• MBT salgılayan ve iki veya daha fazla anti-tüberküloz ilaca dirençli olan ancak izoniazid ve rifampisin kombinasyonuna dirençli olmayan hastalar;
• En azından izoniazid ve rifampisine çoklu dirençli MBT salgılayan hastalar iki alt gruba ayrılır:

1. diğer ana anti-tüberküloz ilaçları ile kombinasyon halinde izoniazid ve rifampisine dirençli MBT salgılayan hastalar: pirazinamid, etambutol ve/veya streptomisin;
2. MBT salgılayan, diğer ana ve yedek anti-tüberküloz ilaçları ile kombinasyon halinde izoniazid ve rifampisine dirençli hastalar: kanamisin, etiyonamid, sikloserin, PAS ve/veya florokinolonlar.

MBT'nin anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaç direncinin gelişmesinin ana mekanizmaları ilacın hedef proteininin sentezinden sorumlu gendeki mutasyonlar veya ilacı etkisiz hale getiren metabolitlerin aşırı üretimidir.

Büyük ve aktif olarak üreyen bir mikoda bakteri popülasyonu her zaman az sayıda ilaca dirençli spontan mutantlar şu oranda bulunur: 108 rifampisine dirençli başına 1 mutant hücre; 105 için 1 hücre mutantı - izoniazid, etambutol, streptomisin, kanamisin, florokinolonlar ve PAS'a; 103 başına 1 mutant - pirazinamid, etionamid, katzreomisin ve sikloserin.

Boşlukta mikobakteriyel popülasyonun büyüklüğünün 10 8 olduğu göz önüne alındığında, orada tüm anti-tüberküloz ilaçların mutantları bulunurken, odaklarda ve kistli kazeöz odaklarda - 10 5 . Mutasyonların çoğu spesifik olduğundan bireysel ilaçlar spontan mutantlar tipik olarak yalnızca bir ilaca dirençlidir. Bu olguya MBT'nin endojen (spontan) ilaç direnci denir.

Yürürken uygun kemoterapi mutantlar pratik önemi yok ama sonuç olarak uygunsuz muamele Hastalara yetersiz anti-tüberküloz ilaç rejimleri ve kombinasyonları reçete edildiğinde ve hastanın vücut ağırlığının mg/kg'ı hesaplanırken optimal dozlar verilmediğinde, ilaca dirençli ve hassas MBT sayısı arasındaki oran değişir.

Yetersiz kemoterapi nedeniyle anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaca dirençli mutantların doğal bir seçimi vardır; bu, uzun süreli maruz kalma durumunda, duyarlılığın tersine çevrilmesi olmadan MTB hücresinin genomunda değişikliklere yol açabilir. Bu koşullar altında esas olarak ilaca dirençli MBT çoğalır ve bakteri popülasyonunun bu kısmı artar. Bu fenomen eksojen (uyarılmış) ilaç direnci olarak tanımlanır.

Bugüne kadar anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaç direncini kontrol eden hemen hemen tüm MBT genleri incelenmiştir:

Rifampisin DNA'ya bağımlı RNA polimerazı (groB geni) etkiler. Vakaların büyük çoğunluğunda (suşların %95'inden fazlası) rifampisine direnç nispeten küçük bir parçadaki mutasyonlarla ilişkilidir. Bu parçanın boyutu 81 baz çiftidir (27 kodon). Bireysel kodonlardaki mutasyonların önemi farklılık gösterir. Böylece 526 ve 531 kodonlarındaki mutasyonlarla, yüksek seviye Rifampisine direnç. 511, 516, 518 ve 522 kodonlarındaki mutasyonlara eşlik eder düşük seviye Rifampisine direnç.

İzoniazid aslında bir ön ilaçtır. Tezahür için antibakteriyel aktivite Ancak ilaç molekülünün mikrobiyal hücre içerisinde aktive edilmesi gerekmektedir. kimyasal yapı izoniyazidin aktif formu kesin olarak tanımlanmamıştır. Aktivasyon, katalaz/peroksidaz enziminin (katG geni) etkisi altında gerçekleşir. Bu gendeki (genellikle 315. pozisyonda) enzim aktivitesinde %50 azalmaya yol açan mutasyonlar, izoniyazide dirençli MBT suşlarının yaklaşık yarısında bulunur.

MBT'nin izoniazide karşı direncinin gelişmesindeki ikinci mekanizma, eylem hedeflerinin aşırı üretilmesidir. aktif formlar ilaç. Bu hedefler, mikolik asit öncüllerinin taşınmasında ve biyosentezinde yer alan proteinleri içerir: taşıyıcı proteinin asetillenmiş taşıyıcı proteini (acpM geni), sentetazı (kasA geni) ve redüktazı (inhA geni).

Mikolik asit MBT hücre duvarının ana bileşenidir. Mutasyonlar genellikle bu genlerin promoter bölgelerinde tespit edilir. Direnç seviyesi, hedeflerin aşırı üretimi ile ilişkilidir ve kural olarak katalaz-peroksidaz genlerindeki mutasyonlardan daha düşüktür.

Etionamid (protiyonamid) ayrıca inhA geninde mutasyonlara neden olur. Bunun nedeni, izoniazid ve etiyonamilin ortak bir öncüyü, yani nikotinamidi paylaşmasıdır ve etionamide karşı direnç bazen izoniyazid direnciyle birlikte kazanılır. Etionamid bir ön ilaçtır ve henüz tanımlanamayan bir enzim tarafından aktivasyonu gerektirir.

Pirazinamid izoniazid gibi bir ön ilaçtır, çünkü ortak öncülleri de nikotinamiddir. Sonrasında pasif difüzyon Mikrobiyal hücrenin içinde pirazinamid, pirazinamidaz enziminin (pncA geni) etkisi altında pirazinoik aside dönüştürülür. Pirazinoik asit ise biyosentez enzimlerini inhibe eder yağ asitleri. Pirazinamide dirençli mikobakteriyel suşların %70-90'ında pirazinamidazın yapısal veya promotör bölgelerinde mutasyonlar bulunur.

Streptomisin ribozomun küçük alt birimi (I2S) ile antibiyotik bağlanma bölgesinin modifikasyonuna yol açan iki tür mutasyona neden olur: 16S rRNA'yı (rrs) kodlayan genlerdeki mutasyonlar ve 12S ribozomal proteini (rspL) kodlayan genlerdeki mutasyonlar. Fazlası var nadir grup MBT'nin streptomisine direncini artıran ribozomal gen mutasyonları, bu mutantlara streptomisin bağımlı olarak adlandırılmalarını sağlar, çünkü besin ortamına streptomisin eklenene kadar zayıf büyürler.

Kanamisin (amikasin), 1400/6S rRNA pozisyonundaki adenin, guanin ile değiştirildiğinde rrs genomunu kodlayan mutasyonlara neden olur.

Etambutol MBT hücre duvarı bileşenlerinin biyosentezinde yer alan etbB proteinini (arabinosiltransferaz) etkiler. Etambutole direnç, vakaların büyük çoğunluğunda kodon 306'daki bir nokta mutasyona bağlı olarak ortaya çıkar.

Florokinolonlar DNA giraz genlerinde (gyrA geni) mutasyonlara neden olur.

Bu nedenle, klinik uygulamaİlaç duyarlılığını incelemek ve bu verilerin sonuçlarına dayanarak uygun kemoterapi rejimini seçmek ve etkinliğini tüberküloz sürecinin dinamikleriyle karşılaştırmak gerekir.

Bunun yanı sıra öne çıkıyor MBT'nin birincil ilaç direnci Tüberküloza karşı ilaç almamış hastalarda tanımlanan direnç olarak tanımlanır. Bu durumda, hastanın bu özel MBT türüyle enfekte olduğu varsayılmaktadır.

MBT'nin birincil çoklu ilaç direnci Belirli bir bölgede dolaşan mikobakteriyel popülasyonun durumu ile karakterize edilir ve göstergeleri, salgın durumunun yoğunluk derecesini değerlendirmek ve standart kemoterapi rejimleri geliştirmek için önemlidir. Rusya'da birincil çoklu ilaç direncinin mevcut görülme sıklığı bireysel bölgeler%5-15'tir.

İkincil (edinilmiş) ilaç direnci kemoterapi sırasında gelişen MBT direnci olarak tanımlanır. Tedavinin başlangıcında hassas MBT'si olan ve 3-6 ay sonra direnç gelişen hastalarda kazanılmış ilaç direnci göz önünde bulundurulmalıdır.

MBT'nin ikincil çoklu ilaç direnci objektiftir klinik kriter etkisiz kemoterapi; Rusya'da bu oran %20-40'tır.

İlaç direnci oluşum mekanizmaları.

~ antibiyotiğin enzimatik inaktivasyonu

~ Antibiyotik için hedefin yapısında değişiklik

~ hedefin aşırı üretimi (ajan-hedef oranındaki değişiklik)

~ bir mikrobiyal hücreden antibiyotiğin aktif salınımı

~ hücre duvarı geçirgenliğinde değişiklik

~ “metabolik şantın” etkinleştirilmesi (metabolik bypass)

MBT'nin ilaç direncinin çeşitleri.

Monodirenç– bir anti-tüberküloz ilaca (ATD) direnç.

Çoklu ilaç direnci- bu MBT'nin izoniazid ve rifampisine eşzamanlı direnç olmaksızın iki veya daha fazla anti-TB ilaca karşı direncidir.

Çoklu ilaç direnci (MDR)- diğer anti-TB ilaçlara direnç olsun veya olmasın, izoniazid ve rifampisinin eşzamanlı etkisine karşı direnç. Mycobacterium tuberculosis'in bu suşları verilmiştir. Özel dikkatÇünkü bu tür suşlardan dolayı süreç oluşan hastaların tedavisi oldukça zordur. Uzundur, pahalıdır ve çoğu pahalı olan ve ciddi rahatsızlıklara yol açabilen yedek ilaçların kullanımını gerektirir. ters tepkiler. Ayrıca çoklu ilaca dirençli suşlar hastalığın ciddi, ilerleyici formlarına neden olur ve sıklıkla olumsuz sonuçlara yol açar.

İlaca karşı kapsamlı direnç (XDR, XDR, aşırı DR)- bu MBT'nin izoniazid, rifampisin, enjekte edilebilir aminoglikozidler ve florokinolonlara karşı eşzamanlı direncidir.

Toplam ilaç direnci– tüm trafik karşıtı ilaçlara karşı direnç.

Çapraz ilaç direnci– bu, bir anti-inflamatuar ilaca karşı direncin, diğer anti-inflamatuar ilaçlara karşı direnci gerektirdiği bir durumdur. Çapraz LN özellikle aminoglikozid grubu içinde sıklıkla gözlenir.

MBT DR'yi belirleme yöntemleri.

Mikobakterilerin anti-tüberküloz ilaçlara karşı direnç spektrumunun ve derecesinin belirlenmesi, önemli hastaların kemoterapi taktikleri, tedavinin etkinliğinin izlenmesi, hastalığın prognozunun belirlenmesi ve belirli bir bölge, ülke ve dünya topluluğu içinde mikobakterilerin ilaç direncinin epidemiyolojik izlenmesi için. Mikobakterilerin ilaç direncinin derecesi, hem ilacın anti-tüberküloz aktivitesine hem de lezyondaki konsantrasyonuna, maksimum değere bağlı olan belirlenmiş kriterlere göre belirlenir. terapötik doz, ilacın farmakokinetiği ve diğer birçok faktör.

Kültürel yöntem, MBT'nin anti-tüberküloz antibiyotiklere duyarlılığını ve direncini belirlemeyi mümkün kılar. Mikobakterilerin ilaç direncini belirlemek için en yaygın yöntem yoğun bir ortamda gerçekleştirilmelidir. besin ortamı Lowenstein-Jensen.

İlaç direncini belirlemeye yönelik tüm yöntemler iki gruba ayrılır:

Şu anda, uluslararası pratikte mikobakterilerin anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaç duyarlılığını belirlemek için kullanıyorlar. aşağıdaki yöntemler:

- Lowenstein-Jensen ortamı veya Middlebrook 7N10 ortamı üzerinde orantı yöntemi

- Levenstein-Jensen'in yoğun yumurta ortamı üzerinde mutlak konsantrasyon yöntemi

- direnç katsayısı yöntemi

- Bactec 460/960 radyometrik yönteminin yanı sıra diğer otomatik ve yarı otomatik sistemler

- mutasyonları tespit etmek için moleküler genetik yöntemler (TB biyoçipleri, GeneXpert)

Mutlak konsantrasyon yöntemi çoğu durumda ilaç direncinin dolaylı olarak belirlenmesi için kullanılır. Lowenstein-Jensen besiyerinde belirtilen yöntemi kullanarak ilaç direncini belirlemenin sonuçları genellikle materyalin aşılanmasından en geç 2 - 2,5 ay sonra elde edilir. “Novaya” besin ortamının kullanılması bu süreleri önemli ölçüde azaltabilir.

Mutlak konsantrasyon yöntemi için görünüm 20'den fazla CFU içeren bir besin ortamında mikobakteriler tıbbi ürün kritik bir konsantrasyonda olması, bu mikobakteri suşunun İlaç direnci.

İlacı içeren bir ortamın bulunduğu bir test tüpünde 20'den az küçük koloninin büyümesi durumunda, kültürün belirli bir ilaç konsantrasyonuna duyarlı olduğu kabul edilir. Bol büyüme bir kontrol tüpünde.

Bir kültürün, belirli bir test tüpünde bulunan ilacın konsantrasyonuna dirençli olduğu kabul edilir; eğer test tüpünde ortamla ("birleşik büyüme") 20'den fazla koloni büyümüş ve kontrolde bol miktarda çoğalmışsa.

Oranlar yöntemi. Yöntem, ilacın yokluğunda ve kritik konsantrasyonlarda varlığında gelişen izole bir kültürdeki mikobakterilerin sayısının karşılaştırılmasına dayanmaktadır. Bunu yapmak için hazırlanan mikobakteri süspansiyonu 10-4 ve 10-6 konsantrasyonuna kadar seyreltilir. Süspansiyonun her iki seyreltisi de ilaç içermeyen bir besin ortamına ve ilaç içeren bir ortam seti üzerine aşılanır. farklı ilaçlar. Eğer koloniler ilacın bulunduğu bir ortamda, ilacın bulunmadığı bir ortamda yetiştirilenlerin sayısının %1'inden daha fazla büyürse, kültürün dirençli olduğu kabul edilir. bu ilaç. Bu ilaca dirençli CFU sayısı %1'den az ise kültür duyarlı kabul edilir.

Direnç katsayısı yöntemi. Bu yöntem, belirli bir hastanın belirli bir suşu için belirlenen minimum inhibitör konsantrasyonunun (MIC), ilaca duyarlı standart bir suşun MIC'sine oranının belirlenmesine dayanmaktadır. N 37 Rv aynı deneyde test edilmiştir. Bu durumda zorlanma N 37 Rv deneyi kontrol etmek için değil, testi ayarlarken olası varyasyonları belirlemek için kullanılır. Bu açıdan Bu method yukarıda sıralanan üç yöntem arasında en doğru olanıdır ancak besin ortamı içeren çok sayıda test tüpü kullanma ihtiyacı nedeniyle aynı zamanda en pahalı olanıdır. İkinci durum, kullanımını keskin bir şekilde sınırlamaktadır.

VASTES sistemi. Bu yöntem için hazırlanan sıvı besin ortamındaki ilaçların mutlak konsantrasyonları kullanılır. Sonuçlar otomatik olarak kaydedilir.