Yeni ilaçların gelişim aşamaları. Yeni ilaçlar yaratmanın ilkeleri
Farmakolojinin temel görevleri, yeni ilaçların daha sonra yaygın tıbbi uygulamaya dahil edilmeleri için etki mekanizmalarını araştırmak ve incelemektir. Bir ilacın yaratılması süreci oldukça karmaşıktır ve birbiriyle ilişkili birkaç aşamayı içerir. İlaçların oluşturulması ve incelenmesinde farmakologların yanı sıra sentetik kimyagerler, biyokimyacılar, biyofizikçiler, morfologlar, immünologlar, genetikçiler, toksikologlar, endüstri mühendisleri, eczacılar ve klinik farmakologların da doğrudan yer aldığı vurgulanmalıdır. Gerekirse, diğer uzmanlar da bunların yaratılmasına dahil olur. İlaç yaratmanın ilk aşamasında, sentetik kimyagerler potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni kimyasal bileşikleri sentezleyerek çalışmalarına başlarlar. Tipik olarak sentetik kimyagerler, bileşiklerin hedefe yönelik sentezini gerçekleştirir veya halihazırda bilinen endojen (vücutta üretilen) biyolojik olarak aktif maddelerin veya ilaçların kimyasal yapısını değiştirir. Tıbbi maddelerin hedefe yönelik sentezi, önceden belirlenmiş farmakolojik özelliklere sahip biyolojik olarak aktif maddelerin oluşturulmasını içerir. Kural olarak, böyle bir sentez, spesifik aktiviteye sahip maddelerin önceden tanımlandığı bir dizi kimyasal bileşikte gerçekleştirilir. Örneğin alifatik fenotiyazin türevlerinin (promazin, klorpromazin vb.) psikoz tedavisinde etkili olan ilaç grubuna ait olduğu bilinmektedir. Alifatik fenotiyazin türevlerinin kimyasal yapı olarak benzer şekilde sentezlenmesi, yeni sentezlenen bileşiklerde antipsikotik aktivitenin varlığını düşündürmektedir. Böylece alimemazin, levomepromazin vb. antipsikotik ilaçlar sentezlendi ve daha sonra yaygın tıbbi uygulamaya sokuldu.Bazı durumlarda sentetik kimyagerler, halihazırda bilinen ilaçların kimyasal yapısını değiştirir. Örneğin 70'lerde. XX yüzyıl Rusya'da, antiaritmik ilaç morasizin sentezlendi ve yaygın tıbbi uygulamaya dahil edildi; bu, önde gelen ABD kardiyoloğu B. Lown'a göre, o zamanın en umut verici antiaritmik ilacı olarak kabul edildi. Morasisin molekülündeki morfolin grubunun dietilamin ile değiştirilmesi, yeni, orijinal, son derece etkili bir antiaritmik ilaç olan etasizinin yaratılmasını mümkün kıldı. Endojen (vücutta mevcut) biyolojik olarak aktif maddelerin eksojen analoglarını (yapay olarak elde edilen) sentezleyerek oldukça etkili yeni ilaçlar oluşturmak da mümkündür. Örneğin yüksek enerjili bileşik kreatin fosfatın hücredeki enerji transferinde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. Şu anda, kreatin fosfatın sentetik bir analoğu olan neoton ilacı, kararsız anjina, akut miyokard enfarktüsü vb. tedavisinde başarıyla kullanılan klinik uygulamaya girmiştir. Bazı durumlarda, endojen bir biyolojik maddenin tam bir yapısal analoğu sentezlenmez, ancak yapı olarak ona yakın bir kimyasal bileşik sentezlenir. Bu durumda bazen sentezlenen analogun molekülü, ona bazı yeni özellikler verecek şekilde değiştirilir. Örneğin, endojen biyolojik olarak aktif madde norepinefrinin yapısal bir analoğu olan fenilefrin ilacı, benzer bir vazokonstriktör etkiye sahiptir, ancak norepinefrinden farklı olarak, vücuttaki fenilefrin, katekol-O-metiltransferaz enzimi tarafından pratik olarak yok edilmez ve bu nedenle daha uzun süre etki eder. İlaçların yönlendirilmiş sentezinin başka bir yolu da mümkündür - bunların yağlarda veya sudaki çözünürlüklerini değiştirmek, yani. ilaçların lipofilikliği veya hidrofilikliğindeki değişiklik. Örneğin iyi bilinen asetilsalisilik asit suda çözünmez. Asetilsalisilik asit molekülüne (ilaç lizin asetilsalisilat) lizinin eklenmesi, bu bileşiği kolayca çözünür hale getirir. Kana emilen bu ilaç, asetilsalisilik asit ve lizine hidrolize edilir. İlaçların hedefe yönelik sentezinin birçok örneği vardır. Biyolojik olarak aktif bileşikler ayrıca mikroorganizmalardan, bitki ve hayvan dokularından da elde edilebilir; biyoteknolojik olarak. Biyoteknoloji -İlaçlar da dahil olmak üzere malzeme üretmek için çeşitli biyolojik süreçlerin kullanıldığı biyolojik bilimin bir dalı. Örneğin, doğal antibiyotiklerin üretimi, bir dizi mantar ve bakterinin, bakteriyolitik (bakterilerin ölümüne neden olan) veya bakteriyostatik (bakteri hücrelerinin çoğalma yeteneğinin kaybına neden olan) biyolojik olarak aktif maddeler üretme yeteneğine dayanmaktadır. ) etki. Ayrıca biyoteknoloji yardımıyla biyolojik aktivite açısından doğal bitkilere yakın olan şifalı bitkilerin hücre kültürlerinin yetiştirilmesi mümkündür. Yeni yüksek etkili ilaçların yaratılmasında önemli bir rol, biyoteknolojinin bu tür alanlarına aittir. Genetik mühendisliği. Bu alanda insan genlerinin klonlanabileceğini gösteren son keşifler (klonlama, belirli özelliklere sahip hücrelerin yapay olarak elde edilmesi, örneğin bir insan geninin bakterilere aktarılması ve ardından verilen özelliklerle biyolojik olarak aktif maddeler üretmeye başlama işlemidir). özellikleri), önceden belirlenmiş özelliklere sahip hormonların, aşıların, interferonların ve diğer oldukça etkili ilaçların geniş bir endüstriyel üretimine başlanmasını mümkün kılmıştır. Örneğin vücudunda insülin üretiminden sorumlu bir insan geninin patojen olmayan bir mikroorganizmaya (Escherichia coli) nakli (E.koli), endüstriyel ölçekte insan insülini üretmeyi mümkün kıldı. Son zamanlarda, vücuttaki metabolizmalarının (dönüşümlerinin) özelliklerinin incelenmesine dayanarak, oldukça etkili yeni ilaçların yaratılmasında başka bir yön ortaya çıkmıştır. Örneğin parkinsonizmin beynin ekstrapiramidal sistemindeki nörotransmiter dopamin eksikliğinden kaynaklandığı bilinmektedir. Parkinsonizmi tedavi etmek için endojen dopamin eksikliğini telafi edecek eksojen dopaminin kullanılması doğal olacaktır. Bu tür girişimlerde bulunuldu, ancak eksojen dopaminin kimyasal yapısı nedeniyle kan-beyin bariyerini (kan ve beyin dokusu arasındaki bariyer) geçemediği ortaya çıktı. Daha sonra, dopaminin aksine, kan-beyin bariyerini beyin dokusuna kolayca nüfuz eden, burada metabolize edildiği (dekarboksile edildiği) ve dopamine dönüştürüldüğü levodopa ilacı sentezlendi. Bu tür ilaçlara başka bir örnek, bazı anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleridir (ACE inhibitörleri) - perindopril, ramipril, enalapril, vb. Bu nedenle, karaciğerde metabolize edilen (hidrolize edilen) biyolojik olarak aktif olmayan enalapril, biyolojik olarak oldukça aktif bir metabolit olan enalaprilat oluşturur. hipotansif (kan basıncını düşürücü) bir etki. Bu tür ilaçlara ön ilaç denir veya biyoöncüler(metabolik öncüler). Metabolizmalarını incelemeye dayalı ilaçlar oluşturmanın bir başka olası yolu da "taşıyıcı madde" komplekslerinin oluşturulmasıdır. - biyolojik olarak aktif madde." Örneğin, penisilin grubundan yarı sentetik bir antibiyotik olan ampisilinin, gastrointestinal sistemde (GIT) zayıf bir şekilde emildiği bilinmektedir - alınan dozun% 30-40'ından fazla değildir. Ampisilinin emilimini (biyoyararlanımını) arttırmak için, üçüncü nesil yarı sentetik bir penisilin sentezlendi - antimikrobiyal etkisi olmayan ancak bağırsakta neredeyse tamamen emilen bikampisilin (% 90 - 99). Kana girdikten sonra bikampisilin, belirgin bir antimikrobiyal etkiye sahip olan ampisiline 30-45 dakika içinde metabolize edilir (hidrolize edilir). Biyoöncüler ve taşıyıcı maddelerle ilgili ilaçlar toplu olarak ön ilaçlar olarak adlandırılır. Bilinen ilaçların yapısının hedeflenen sentezi veya modifikasyonu yoluyla elde edilen farmakolojik olarak aktif kimyasal bileşiklerin araştırılmasına ek olarak, daha önce araştırılmamış olan bitki ve hayvan kökenli çeşitli kimyasal bileşik sınıfları veya ürünler arasında biyolojik olarak aktif maddelerin araştırılması mümkündür. potansiyel ilaçlar. Bu durumda çeşitli testler kullanılarak bu bileşikler arasından maksimum biyolojik aktiviteye sahip maddeler seçilir. Çok ampirik(Yunanca'dan imparatorluk - deneyim) yaklaşımın adı verildi tarama farmakolojik ilaçlar. Tarama (İngilizce'den. tarama) - seçme, eleme, sıralama. Bileşikler incelenirken farmakolojik aktivitelerinin tüm spektrumunun değerlendirilmesi durumunda, tam ölçekli tarama, ve örneğin antikonvülsan gibi herhangi bir spesifik farmakolojik aktiviteye sahip maddelerin aranması durumunda, tıbbi maddelerin hedefe yönelik taranmasından bahsediyoruz. Bundan sonra hayvan deneylerinde (içinde canlı) ve/veya vücut dışında, örneğin hücre kültüründe gerçekleştirilen deneyler (içinde vitro), yeni sentezlenen veya ampirik olarak seçilen bileşiklerin farmakolojik aktivitesinin spektrumu ve özelliklerine ilişkin sistematik bir çalışmaya geçin. Bu durumda bileşiklerin biyolojik aktivitesinin incelenmesi hem sağlıklı hayvanlar üzerinde hem de model deneylerde gerçekleştirilir. Örneğin, antiaritmik aktiviteye sahip maddelerin farmakolojik aktivite spektrumunun incelenmesi, kalp ritmi bozuklukları modellerinde ve antihipertansif (kan basıncını düşürücü - BP) bileşikler üzerinde - spontan hipertansif sıçanlar (özel olarak yetiştirilmiş bir sıçan dizisi) üzerinde yapılan deneylerde gerçekleştirilir. konjenital hipertansiyon ile - yüksek tansiyon). İncelenen bileşiklerde, en azından halihazırda bilinen (referans) ilaçların aktivitesinden daha düşük olmayan yüksek spesifik aktiviteyi belirledikten sonra, etki mekanizmalarının özelliklerini incelemeye devam ederler, yani etkisinin özelliklerini incelemeye devam ederler. Bu bileşikler vücuttaki belirli biyolojik süreçlere etki ederek spesifik farmakolojik etkilerini gerçekleştirirler. Örneğin, lokal anesteziklerin lokal anestezik (analjezik) etkisi, sinir lifi zarlarının Na + iyonları için geçirgenliğini azaltma ve böylece efferent impulsların bunlar aracılığıyla iletilmesini engelleme yeteneklerine veya b-adrenerjik blokerlerin kalp kası, miyokard hücrelerinin hücre zarında bulunan b 1 -adrenerjik reseptörleri bloke etme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır. Bu çalışmalara farmakologların yanı sıra biyokimyacılar, morfologlar, elektrofizyologlar vb. de katılmaktadır. Farmakolojik çalışmaların tamamlanmasının ardından ve incelenen bileşiklerin etki mekanizmalarının belirlenmesinin ardından, potansiyel ilaçların toksisitesinin değerlendirilmesi olan yeni bir aşama başlar. Toksisite(Yunanca'dan toksikon - zehir) - fizyolojik fonksiyonlarda bir bozukluk ve/veya organ ve dokuların morfolojisinde ölüme kadar bozulma şeklinde ifade edilebilen, vücuda zarar veren bir ilacın etkisi. Yeni sentezlenen bileşiklerin toksisitesi, özel toksikolojik laboratuvarlarda incelenir; burada toksisitenin kendisine ek olarak, bu bileşiklerin mutajenitesi, teratojenitesi ve onkojenitesi de belirlenir. Mutajenite(lat. mutasyon - değiştir, Yunanca. genler - üretken) - bir maddenin, bir hücrenin genetik spektrumunda değişikliklere neden olma yeteneğini karakterize eden ve değişen özelliklerinin kalıtımına yol açan bir tür toksisite. Teratojenisite(Yunanca'dan teras - canavar, ucube, Yunan. genler - üreten) - bir maddenin fetüs üzerinde zararlı bir etkiye sahip olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. Onkojenite(Yunanca'dan onkoma - tümör, Yunanca genler - üreten) - bir maddenin kansere neden olma yeteneğini karakterize eden bir tür toksisite. Bir maddenin toksisitesinin incelenmesine paralel olarak proses mühendisleri, üzerinde çalışılan maddenin dozaj formunu geliştirir, dozaj formunu saklama yöntemlerini belirler ve sentetik kimyagerlerle birlikte maddenin endüstriyel üretimi için teknik belgeler geliştirir. Madde(aktif madde, aktif madde) - tıbbi ürünün kendi terapötik, önleyici veya teşhis etkisi olan bir bileşeni. Dozaj formu (klinik uygulamada kullanıma uygun ve istenen etkinin elde edildiği bir durum), kendi başına farmakolojik aktiviteye sahip olmayan yardımcı maddeleri (şeker, tebeşir, çözücüler, stabilizatörler vb.) de içerir. Toksikolojik çalışmalardan sonra incelenen maddenin vücut için güvenliğinin kanıtlandığı durumlarda, farmakolojik ve toksikolojik çalışmaların sonuçları özetlenir, geçici bir Farmakope monografisi hazırlanır ve materyaller Federal Devlet Kurumu "Bilim Merkezine" sunulur. Aşama I klinik deneylerini yürütmek için izin almak üzere Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na bağlı Tıbbi Ürünlerin Uzmanlığı” (FGU “NTsESMP”). Farmakope makalesi - Kalitelerini izlemek için göstergelerin ve yöntemlerin bir listesini içeren devlet ilaç standardı. FGU "NTsESMP", Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'nın uzman bir organıdır ve yerli ve yabancı tıbbi, önleyici, teşhis ve fizyoterapötik ajanların yanı sıra yardımcı maddelerin pratik kullanımıyla ilgili konularla ilgilenmektedir. Federal Devlet Kurumu “NTsESMP”nin ele aldığı ana konu, yeni ilaçların tıbbi kullanımının yetkilendirilmesi için Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığına tavsiyelerin hazırlanmasıdır. Belgeler Federal Devlet Kurumu "NTsESMP" tarafından alındıktan sonra, ilacın klinik öncesi çalışmasının tüm materyalleri, ülkenin önde gelen uzmanlarını (farmakologlar, toksikologlar, klinik farmakologlar, klinisyenler) içeren özel bir uzman konseyi tarafından ayrıntılı olarak incelenir. gönderilen materyallerin olumlu değerlendirilmesi durumunda faz I klinik araştırma testlerinin yapılmasına karar verilir. Federal Devlet Kurumu "NTsESMP"den izin alınması durumunda test ilacı, sınırlı sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilecek faz I klinik araştırmalar için klinik farmakologlara devredilir. Bazı ülkelerde, sağlıklı denekler - gönüllüler (20 - 80 kişi) üzerinde faz I klinik araştırmalar yürütülmektedir. Bu durumda, test ilacının tek ve çoklu dozlarının güvenliği ve tolere edilebilirliği ile farmakokinetiğinin özelliklerinin incelenmesine özel önem verilir. Yeni bir ilacın Faz II klinik denemeleri, incelenen ilacın tedavisi için kullanılması gereken bir hastalıktan muzdarip hastalar (200 - 600 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Faz II klinik araştırmalarının temel amacı, üzerinde çalışılan ilacın klinik etkinliğini kanıtlamaktır. Faz II klinik çalışmalarının ilacın etkinliğini göstermesi durumunda, daha fazla sayıda (2.000'den fazla) hasta üzerinde yürütülen faz III çalışmalarına geçiliyor. Faz III klinik araştırmalarının temel amacı, araştırılmakta olan ilacın, ilacın yaygın tıbbi kullanımına izin verilmesi durumunda kullanılacağı koşullara mümkün olduğunca yakın koşullar altında etkinliğini ve güvenliğini belirlemektir. Klinik araştırmaların bu aşaması başarıyla tamamlanırsa, mevcut tüm belgeler özetlenir, uygun bir sonuca varılır ve materyaller, ilacın yaygın klinik kullanımı için nihai onay almak üzere Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'na aktarılır. . Klinik araştırmaların son aşaması (faz IV), yeni bir ilacın klinik kullanımı için Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'ndan izin alındıktan sonra gerçekleştirilir; Faz IV klinik çalışmalarına pazarlama sonrası çalışmalar denir. - Pazarlama sonrası denemeler). Faz IV klinik araştırmalarının amacı:
- ilaç dozaj rejimlerinin iyileştirilmesi;
- Bu patolojinin farmakoterapisinde kullanılan incelenen ilaçlar ve referans ilaçlarla tedavinin etkinliğinin karşılaştırmalı analizi;
- incelenmekte olan ilaç ile bu sınıftaki diğer ilaçlar arasındaki farkların belirlenmesi;
- incelenen ilacın gıda ve/veya diğer ilaçlarla etkileşim özelliklerinin tanımlanması;
- çalışılan ilacın çeşitli yaş gruplarındaki hastalarda kullanımının özelliklerinin belirlenmesi;
- uzun vadeli tedavi sonuçlarının belirlenmesi vb.
Yeni ilaçların geliştirilmesi bir dizi ardışık süreci içermektedir. aşamalar.
İlk aşama amaçlanan umut verici bileşikleri arayın muhtemelen tıbbi bir etkisi vardır. Ana yollar yukarıda özetlenmiştir.
İkinci aşama- Bu biyolojik aktivitenin klinik öncesi çalışması daha ileri çalışmalar için belirlenen maddeler. Maddenin klinik öncesi çalışması ikiye ayrılır: farmakolojik ve toksikolojik.
Hedef farmakolojik araştırma- sadece ilacın terapötik etkinliğinin ve vücut sistemleri üzerindeki etkisinin değil, aynı zamanda farmakolojik aktiviteyle ilişkili olası advers reaksiyonların belirlenmesi.
Şu tarihte: toksikolojik çalışmalar Deney hayvanlarının doğasını ve vücut üzerindeki olası zararlı etkilerini belirlemek. Vurgulamak üç aşama toksikolojik çalışmalar: 1) ilacın tek bir uygulamadan sonra toksisitesinin incelenmesi; 2) 1 yıl veya daha uzun süre tekrarlanan uygulama sonrasında bir maddenin kronik toksisitesinin belirlenmesi; 3) bileşiğin spesifik etkisinin belirlenmesi (onkojenite, mutajenite, fetüs üzerindeki etki vb.).
Üçüncü aşama - klinik araştırmalar yeni tıbbi madde. Tutulmuş terapötik veya profilaktik etkinliğin, tolere edilebilirliğin değerlendirilmesiİlacın dozlarının ve kullanım rejimlerinin yanı sıra diğer ilaçlarla karşılaştırmalı özelliklerin belirlenmesi. Klinik deneyler sırasında izole ediyorlar dört aşama.
İÇİNDE aşama Içalışma ilacının tolere edilebilirliğini ve terapötik etkisini belirlemek Sınırlı sayıda hasta (5-10 kişi), sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi.
İÇİNDE Aşama II klinik denemeler şu şekilde yürütülmektedir: bir grup hastada (100-200 kişi), aynı zamanda kontrol grubunda da. Güvenilir veriler elde etmek için şunu kullanın: "çift kör" yöntemi Ne hasta ne de doktor, yalnızca araştırmanın lideri hangi ilacın kullanıldığını biliyor. Yeni bir farmakolojik ilacın etkinliği ve tolere edilebilirliği plasebo veya benzer etkiye sahip ilaçla karşılaştırıldığında.
Amaç aşama III Araştırmaların amacı, üzerinde çalışılan farmakolojik ajan hakkında ek bilgi elde etmektir. Aynı zamanda konuyla ilgili araştırmalar yapılıyor. yüzlerce hatta binlerce hasta hem yatan hasta hem de ayakta tedavi ortamlarında. Kapsamlı klinik araştırmalardan sonra Farmakoloji Komitesi pratik kullanım için bir öneride bulunur.
Aşama IV Araştırma, bir ilacın çeşitli durumlardaki uygulamadaki etkisini incelerken, incelenen ilaçların yan etkilerine ilişkin verilerin toplanmasına ve analizine özel önem verilir.
Her ilaç, pratik tıpta kullanılmaya başlamadan önce, bir yandan ilacın belirli bir patolojinin tedavisinde etkinliğini, diğer yandan da ilacın etkinliğini garanti edecek belirli bir çalışma ve kayıt prosedüründen geçmelidir. onun güvenliği.
Bir ilacın incelenmesi iki aşamaya ayrılır: klinik öncesi ve klinik.
Klinik öncesi aşamada, ilacın farmakolojik profilini belirlemek, akut ve kronik toksisitesini, teratojenik (yavrularda kalıtsal olmayan kusurlar), mutajenik (çocuklarda kalıtsal olmayan kusurlar) belirlemek için ilaç maddesi oluşturulur ve ilaç hayvanlar üzerinde test edilir. yavru) ve kanserojen etkiler (hücrenin tümör dönüşümü). Gönüllüler üzerinde klinik araştırmalar yapılıyor ve üç aşamaya ayrılıyor. İlk aşama az sayıda sağlıklı insan üzerinde gerçekleştiriliyor ve ilacın güvenliğinin belirlenmesine hizmet ediyor. İkinci aşama sınırlı sayıda hasta (100-300 kişi) üzerinde gerçekleştirilmektedir. Terapötik dozların hasta bir kişi tarafından tolere edilebilirliği ve beklenen istenmeyen etkiler belirlenir. Üçüncü aşama çok sayıda hasta (en az 1.000-5.000 kişi) üzerinde gerçekleştirilir. Terapötik etkinin ciddiyet derecesi belirlenir ve istenmeyen etkiler açıklığa kavuşturulur. Çalışma ilacını alan bir grupla paralel bir çalışmada, standart bir karşılaştırma ilacı (pozitif kontrol) veya çalışma ilacını yüzeysel olarak taklit eden aktif olmayan bir ilacı (plasebo kontrol) alan bir grup seçilir. Bu ilaçla tedavi sırasında kendi kendine telkin unsurunu ortadan kaldırmak için bu gereklidir. Üstelik sadece hastanın kendisi değil, doktor ve hatta çalışmayı yürüten kişi de hastanın kontrol ilacı mı yoksa yeni bir ilaç mı aldığını bilemeyebilir. Yeni bir ilacın satışının başlamasına paralel olarak, farmasötik endişesi klinik araştırmaların dördüncü aşamasını (pazarlama sonrası çalışmalar) düzenlemektedir. Bu aşamanın amacı ilacın nadir fakat potansiyel olarak tehlikeli yan etkilerini tanımlamaktır. Bu aşamanın katılımcıları, ilacı reçete eden tüm uygulayıcıları ve onu kullanan hastayı içerir. Ciddi eksiklikler tespit edilirse, ilaç endişeyle geri çağrılabilir. Genel olarak yeni bir ilacın geliştirilmesi süreci 5 ila 15 yıl sürmektedir.
Klinik araştırmalar sırasında temel ve klinik farmakoloji, toksikoloji, klinik tıp, genetik, moleküler biyoloji, kimya ve biyoteknoloji alanındaki uzmanlar arasındaki iletişim ve işbirliğinin yoğunluğu arttı.
Farmakokinetik ve farmakodinamik parametreler hem klinik öncesi farmakolojik ve toksikolojik çalışmalar aşamasında hem de klinik araştırmalar aşamasında belirlenmeye başlandı. Doz seçimi, ilaçların ve bunların vücuttaki metabolitlerinin konsantrasyonlarının değerlendirilmesine dayanmaya başladı. Toksikolojinin cephaneliği araştırmaları içerir laboratuvar ortamında ve hastalık modellerini gerçek hayattaki insan hastalıklarına yaklaştırmayı mümkün kılan transgenik hayvanlar üzerinde deneyler.
Yerli bilim adamları farmakolojinin gelişimine büyük katkı sağladı. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936), S.P. Botkin (1879 - 1890) kliniğindeki deney laboratuvarına başkanlık etti, St. Petersburg Askeri Tıp Akademisi'nde (1890 -1895) farmakoloji bölümüne başkanlık etti. Bundan önce, 1890'da Imperial Tomsk Üniversitesi'nde farmakoloji bölümünün başına seçildi. I. P. Pavlov'un bir farmakolog olarak faaliyetleri, geniş bir bilimsel kapsam, parlak deney tasarımı ve derin fizyolojik analiz ile ayırt edildi.
farmakolojik veriler. I. P. Pavlov tarafından oluşturulan fizyolojik yöntemler, kardiyak glikozitlerin (vadi zambağı, adonis, karaca otunun) kalp ve kan dolaşımı üzerindeki terapötik etkisini incelemeyi, antipirinin antipirin etkisinin mekanizmasını kurmayı, etkisini araştırmayı mümkün kıldı. alkaloitler (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), asitler, alkaliler ve sindirimde acılık.
I. P. Pavlov'un bilimsel çalışmasının parlak doruk noktası, yüksek sinir aktivitesinin fizyolojisi ve farmakolojisi üzerine yaptığı çalışmaydı. Koşullu refleksler yöntemi kullanılarak etil alkol, bromürler ve kafeinin merkezi sinir sistemi üzerindeki etki mekanizması ilk kez keşfedildi. 1904'te I.P. Pavlova'ya Nobel Ödülü verildi.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924), yerli farmakolojinin modern gelişim aşamasının genel olarak tanınan kurucusu, büyük bir bilimsel okulun yaratıcısı, Askeri Tıp Akademisi'nde bölüm başkanıdır (1899 - 1924). Farmakolojide yeni bir deneysel patolojik yön açtı, izole organ yöntemini deneysel uygulamaya soktu, önerdi ve cerrah S.P. Fedorov ile birlikte klinikte hedonal ile intravenöz anestezi gerçekleştirdi. N.P. Kravkov, yerli endüstriyel toksikolojinin, evrimsel ve karşılaştırmalı farmakolojinin kurucusudur ve ilaçların endokrin sistem üzerindeki etkisini inceleyen ilk kişidir. N.P. Kravkov'un iki ciltlik "Farmakolojinin Temelleri" kılavuzu 14 kez yayınlandı. Seçkin bilim adamının anısına, farmakolojinin gelişimine önemli katkı sağlayan çalışmalara bir ödül ve madalya verildi.
N.P. Kravkov'un öğrencileri Sergei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) ve Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986), merkezi sinir sisteminin işlevlerini düzenleyen sinaptotropik ajanlar ve ilaçlar üzerine temel araştırmalar yaptılar.
Farmakolojide ilerici yönler, M. P. Nikolaev (ilaçların kardiyovasküler sistem hastalıklarındaki etkisini inceledi), V. I. Skvortsov (sinaptotropik ve hipnotik ilaçların farmakolojisini inceledi), N. V. Vershinin (tıbbi uygulama tesisleri için Sibirya tıbbi ilaçlarının önerilen preparatları ve yarı sentetik levorotator kafur), A. I. Cherkes (kardiyak glikozitlerin toksikolojisi ve biyokimyasal farmakolojisi üzerine temel çalışmaların yazarı), N. V. Lazarev (ilaçların etkilerini değerlendirmek için hastalık modelleri geliştirdi, endüstriyel toksikoloji alanında önemli bir uzman), A. V. Waldman (etkili psikotrop ilaçların yaratıcısı), M. D. Mashkovsky (orijinal antidepresanların yaratıcısı, doktorlar için popüler bir farmakoterapi rehberinin yazarı), E. M. Dumenova (epilepsi tedavisi için etkili ilaçlar yarattı), A. S. Saratikov (klinik için önerildi) , kafur preparatları, psikostimulanlar-adaptojenler, hepatotropik ajanlar, interferon indükleyiciler).
Yeni bir ilaç yaratma algoritması
Tipik olarak yeni bir ilacın geliştirilmesi aşağıdaki aşamaları içerir:
1. fikir;
2. laboratuvar sentezi;
3. biyo-tarama;
4. klinik araştırmalar;
Yeni ilaç arayışı aşağıdaki alanlarda gelişmektedir:
BEN. İlaçların kimyasal sentezi
A. Yönlendirilmiş sentez:
1) besinlerin çoğaltılması;
2) antimetabolitlerin oluşturulması;
3) bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşik moleküllerinin modifikasyonu;
4) ilacın etkileşime girdiği substratın yapısının incelenmesi;
5) iki bileşiğin yapı parçalarının gerekli özelliklere sahip bir kombinasyonu;
6) vücuttaki maddelerin kimyasal dönüşümlerinin incelenmesine dayanan sentez (ön ilaçlar; maddelerin biyotransformasyon mekanizmalarını etkileyen ajanlar).
B. Ampirik yol:
1) rastgele bulgular; 2) tarama.
II. Tıbbi hammaddelerden ilaç elde etmek ve bireysel maddeleri izole etmek:
1) hayvansal kökenli;
2) bitki kökeni;
3) minerallerden.
III. Mantar ve mikroorganizmaların atık ürünleri olan tıbbi maddelerin izolasyonu; biyoteknoloji (hücre ve genetik mühendisliği)
Şu anda ilaçlar esas olarak kimyasal sentez yoluyla üretilmektedir. Yönlendirilmiş sentezin önemli yollarından biri, canlı organizmalarda veya bunların antagonistlerinde oluşan besinlerin çoğaltılmasıdır. Örneğin adrenalin, norepinefrin, γ-aminobutirik asit, prostaglandinler, bir dizi hormon ve diğer fizyolojik olarak aktif bileşikler sentezlendi. Yeni ilaç bulmanın en yaygın yollarından biri, bilinen biyolojik aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonudur. Son zamanlarda, vücuttaki çeşitli moleküllerin yapısı iyi kurulduğundan, bir maddenin reseptörler, enzimler vb. gibi bir substratla etkileşiminin bilgisayar modellemesi aktif olarak kullanılmaktadır. Moleküllerin bilgisayar modellemesi, grafik sistemlerin ve ilgili istatistiksel yöntemlerin kullanılması, farmakolojik maddelerin üç boyutlu yapısının ve elektronik alanlarının dağılımının oldukça eksiksiz bir resmini elde etmeyi mümkün kılar. Fizyolojik olarak aktif maddeler ve substrat hakkındaki bu tür özet bilgiler, yüksek tamamlayıcılık ve afiniteye sahip potansiyel ligandların verimli tasarımını kolaylaştırmalıdır. Yönlendirilmiş senteze ek olarak, ilaç elde etmek için ampirik yol hala belli bir öneme sahiptir. Deneysel araştırmaların bir türü taramadır (bir ilacın önce fareler, sonra da insanlar üzerindeki etkisine ilişkin oldukça emek yoğun bir test).
Potansiyel ilaçların farmakolojik çalışmasında maddelerin farmakodinamiği ayrıntılı olarak incelenir: spesifik aktiviteleri, etki süreleri, etki mekanizması ve lokalizasyonu. Çalışmanın önemli bir yönü maddelerin farmakokinetiğidir: vücutta emilim, dağılım ve dönüşümün yanı sıra eliminasyon yolları. Yan etkilere, tek ve uzun süreli kullanımda toksisiteye, teratojeniteye, kanserojenliğe, mutajeniteye özellikle dikkat edilir. Yeni maddeleri aynı gruptaki bilinen ilaçlarla karşılaştırmak gerekir. Bileşiklerin farmakolojik değerlendirmesinde çeşitli fizyolojik, biyokimyasal, biyofiziksel, morfolojik ve diğer araştırma yöntemleri kullanılmaktadır.
İlgili patolojik durumlarda (deneysel farmakoterapi) maddelerin etkinliğinin araştırılması büyük önem taşımaktadır. Böylece, antimikrobiyal maddelerin terapötik etkisi, belirli enfeksiyonların patojenleri, anti-blastoma ilaçları - deneysel ve spontan tümörleri olan hayvanlar ile enfekte olmuş hayvanlar üzerinde test edilir.
İlaç olarak umut vaat eden maddelere ilişkin çalışmanın sonuçları, çeşitli uzmanlık alanlarından uzmanların (çoğunlukla farmakologlar ve klinisyenler) yer aldığı Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakoloji Komitesine aktarılıyor. Farmakoloji Komitesi yürütülen deneysel çalışmaların kapsamlı olduğunu düşünürse, önerilen bileşik, tıbbi maddeler üzerinde çalışma konusunda gerekli deneyime sahip kliniklere aktarılır.
Klinik araştırma, tıbbi ürünlerin (ilaçlar dahil) insanlarda etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirliğine ilişkin bilimsel bir çalışmadır. İyi Klinik Uygulamaları için uluslararası bir standart vardır. Rusya Federasyonu GOSTR 52379-2005 Ulusal Standardı "İyi Klinik Uygulama", bu terimin tam eşanlamlısını belirtir - ancak etik kaygılardan dolayı daha az tercih edilen klinik deneme.
Klinik çalışmaların (testlerin) yürütülmesinin temeli, uluslararası “Uluslararası Uyumlaştırma Konferansı” (ICH) örgütünün belgesidir. Bu belgeye "İyi Klinik Uygulama Kılavuzu" adı verilir ("GCP standardının açıklaması"; İyi Klinik Uygulama, "İyi Klinik Uygulama" olarak çevrilmiştir).
Tipik olarak klinik araştırmalarda hekimlerin yanı sıra çalışan başka klinik araştırma uzmanları da vardır.
Klinik araştırmalar Helsinki Bildirgesi'nin temel etik ilkelerine, GCP standardına ve geçerli düzenleyici gerekliliklere uygun olarak yürütülmelidir. Bir klinik araştırmaya başlamadan önce, öngörülebilir risk ile gönüllü ve toplum için beklenen fayda arasındaki ilişkiye ilişkin bir değerlendirme yapılmalıdır. Deneğin haklarının, güvenliğinin ve sağlığının bilimin ve toplumun çıkarlarından önce gelmesi ilkesi ön plana çıkarılır. Denek, yalnızca çalışma materyallerinin ayrıntılı bir incelemesinden sonra elde edilen gönüllü bilgilendirilmiş onam (IS) temelinde çalışmaya dahil edilebilir. Bu onam hastanın (denek, gönüllü) imzasıyla onaylanır.
Klinik araştırma bilimsel olarak gerekçelendirilmeli ve çalışma protokolünde ayrıntılı ve açık bir şekilde açıklanmalıdır. Riskler ve faydalar dengesinin değerlendirilmesinin yanı sıra çalışma protokolünün ve klinik araştırmaların yürütülmesine ilişkin diğer belgelerin gözden geçirilmesi ve onaylanması Kurumsal İnceleme Kurulu/Bağımsız Etik Komitesinin (IRB/IEC) sorumluluklarıdır. IRB/IEC'den onay alındıktan sonra klinik deneme başlayabilir.
Çoğu ülkede yeni ilaçların klinik denemeleri genellikle 4 aşamadan geçer.
1. aşama. Küçük bir grup sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirildi. İstenilen etkiye neden olan optimum dozajlar belirlenir. Maddelerin emilimi, yarı ömrü ve metabolizması ile ilgili farmakokinetik çalışmaların da yapılması tavsiye edilir. Bu tür çalışmaların klinik farmakologlar tarafından yapılması önerilmektedir.
2. aşama. Bu ilacın önerildiği hastalığa sahip az sayıda hasta (genellikle 100-200'e kadar) üzerinde gerçekleştirilir. Maddelerin farmakodinamiği (plasebo dahil) ve farmakokinetiği ayrıntılı olarak incelenmekte ve ortaya çıkan yan etkiler kayıt altına alınmaktadır. Bu test aşamasının uzmanlaşmış klinik merkezlerde yapılması tavsiye edilir.
3. aşama. Geniş bir hasta kohortu üzerinde (birkaç bine kadar) klinik (rastgele kontrollü) çalışma. Maddelerin etkinliği (“çift-kör kontrol” dahil) ve güvenliği ayrıntılı olarak incelenmektedir. İlacın alerjik reaksiyonları ve toksisitesi dahil yan etkilerine özellikle dikkat edilir. Bu gruptaki diğer ilaçlarla karşılaştırma yapılır. Çalışmanın sonuçları olumlu ise materyaller, ilacın pratik kullanım için kayıt altına alınmasına ve serbest bırakılmasına izin veren resmi kuruluşa sunulur. Ülkemizde kararları Sağlık Bakanı tarafından onaylanan Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Farmakoloji Komitesi'dir.
4. aşama.İlacın mümkün olan en fazla sayıda hasta üzerinde kapsamlı bir çalışması. En önemli veriler, özellikle uzun vadeli, dikkatli ve kapsamlı izleme gerektiren yan etkiler ve toksisiteye ilişkindir. Ayrıca uzun süreli tedavi sonuçları da değerlendirilir. Elde edilen veriler, ilacın serbest bırakılmasına izin veren kuruluşa gönderilen özel bir rapor şeklinde derlenir. Bu bilgi ilacın gelecekteki kaderi (yaygın tıbbi uygulamada kullanımı) açısından önemlidir.
Kimya-ilaç endüstrisi tarafından üretilen ilaçların kalitesi genellikle Devlet Farmakopesinde belirtilen kimyasal ve fiziksel-kimyasal yöntemler kullanılarak değerlendirilir. Bazı durumlarda etken maddelerin yapısının bilinmemesi veya kimyasal yöntemlerin yeterince hassas olmaması durumunda biyolojik standardizasyona başvurulur. Bu, ilaçların biyolojik nesneler üzerindeki aktivitesinin (en tipik etkilere dayanarak) belirlenmesi anlamına gelir.
Uluslararası kabul görmüş bilgi kaynağı Wikipedia'ya göre, Rusya'da şu anda esas olarak kanser tedavisi alanında yeni ilaçlar üzerinde çalışılıyor ve endokrin sistem hastalıklarının tedavisi ikinci sırada yer alıyor. Dolayısıyla günümüzde yeni ilaçların üretimi tamamen devlet ve onun kontrol ettiği kurumlar tarafından kontrol edilmektedir.
Yeni ilaçların geliştirilmesi, kimya, farmakoloji ve eczacılık alanındaki uzmanların oynadığı temel rol ile birçok bilim dalı tarafından ortaklaşa yürütülmektedir. Yeni bir ilacın oluşturulması, her biri devlet kurumları tarafından onaylanan belirli hükümleri ve standartları karşılaması gereken bir dizi ardışık aşamadan oluşur: Farmakope Komitesi, Farmakoloji Komitesi ve Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Giriş Bölümü. Yeni İlaçlar.
Yeni ilaçların yaratılma süreci, GLP (İyi Laboratuvar Uygulamaları), GMP (İyi Üretim Uygulamaları) ve GCP (İyi Klinik Uygulamaları) uluslararası standartlarına uygun olarak yürütülmektedir.
Geliştirilmekte olan yeni bir ilacın bu standartlara uygunluğunun bir işareti, IND'nin (Yeni İlaç Araştırması) daha ileri araştırma sürecinin resmi olarak onaylanmasıdır.
Yeni bir aktif maddenin (aktif madde veya madde kompleksi) üretimi üç ana yönde ilerlemektedir.
Yeni ilaçlar yaratmanın yolları I. İlaçların kimyasal sentezi, yönlendirilmiş sentez; ampirik yol. II. İlaçların tıbbi hammaddelerden elde edilmesi ve tek tek maddelerin izole edilmesi: hayvansal kökenli; bitki kökenli; minerallerden. III. Mikroorganizmaların ve mantarların hayati aktivitesinin ürünleri olan tıbbi maddelerin izolasyonu. Biyoteknoloji.
İlaçların senteze yönelik kimyasal sentezi Besinlerin çoğaltılması Adrenalin, norepinefrin, γ-aminobütirik asit, hormonlar, prostaglandinler ve diğer fizyolojik olarak aktif bileşikler. Antimetabolitlerin oluşturulması Doğal metabolitlerin zıt etkileri olan yapısal analoglarının sentezi. Örneğin, antibakteriyel ajanlar sülfonamidler yapı olarak mikroorganizmaların yaşamı için gerekli olan para-aminobenzoik asit ile benzerdir ve onun antimetabolitleridir:
İlaçların kimyasal sentezine yönelik sentez Bilinen aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonu Ana görev, halihazırda bilinenlerle (daha aktif, daha az toksik) olumlu şekilde karşılaştırılan yeni ilaçlar yaratmaktır. 1. Adrenal korteks tarafından üretilen hidrokortizona dayanarak, su-tuz metabolizması üzerinde daha az etkiye sahip olan çok daha fazla aktif glukokortikoid sentezlenmiştir. 2. Yüzlerce sentezlenmiş sülfonamid bilinmektedir, bunlardan yalnızca birkaçı tıbbi uygulamaya girmiştir. Bir dizi bileşiğin incelenmesi, bunların yapıları, fizikokimyasal özellikleri ve biyolojik aktiviteleri arasındaki ilişkiyi açıklamayı amaçlamaktadır. Bu tür modellerin oluşturulması, yeni ilaçların daha hedefe yönelik sentezine olanak sağlar. Aynı zamanda maddelerin ana etkilerini hangi kimyasal grupların ve yapısal özelliklerin belirlediği de netleşiyor.
Bilinen aktiviteye sahip bileşiklerin kimyasal modifikasyonu: Bitki kökenli maddelerin modifikasyonu Tubokurarin (kürar zehiri) ve sentetik analogları İskelet kaslarını gevşetin. Önemli olan iki katyonik merkez (N+ - N+) arasındaki mesafedir.
İlaçların kimyasal sentezine yönelik sentez İlacın etkileşime girdiği substratın yapısının incelenmesi Temel, biyolojik olarak aktif madde değil, etkileşime girdiği substrattır: reseptör, enzim, nükleik asit. Bu yaklaşımın uygulanması ilacın hedefi olan makromoleküllerin üç boyutlu yapısına ilişkin verilere dayanmaktadır. Bilgisayar modellemeyi kullanan modern bir yaklaşım; X-ışını kırınım analizi; nükleer manyetik rezonansa dayalı spektroskopi; istatistiksel yöntemler; genetik mühendisliği.
İlaçların kimyasal sentezi, yönlendirilmiş sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin incelenmesine dayanan sentez. Ön ilaçlar. 1. Kompleksler “taşıyıcı madde - aktif madde” Hedef hücrelere yönlendirilmiş taşıma ve etki seçiciliği sağlar. Aktif madde, enzimlerin etkisi altında etki bölgesinde salınır. Taşıyıcıların işlevi proteinler, peptidler ve diğer moleküller tarafından gerçekleştirilebilir. Taşıyıcılar biyolojik bariyerlerin geçişini kolaylaştırabilir: Ampisilin bağırsakta zayıf bir şekilde emilir (~%40). Ön ilaç bakampisilin aktif değildir ancak %9899'u emilir. Serumda esterazların etkisi altında aktif ampisilin parçalanır.
İlaçların kimyasal sentezi, yönlendirilmiş sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin incelenmesine dayanan sentez. Ön ilaçlar. 2. Biyoöncüler Kendi başlarına aktif olmayan bireysel kimyasal maddelerdir. Vücutta onlardan başka maddeler oluşur - biyolojik aktivite sergileyen metabolitler: prontosil - L-DOPA sülfonamid - dopamin
İlaçların kimyasal sentezi, yönlendirilmiş sentez Bir maddenin vücuttaki kimyasal dönüşümlerinin incelenmesine dayanan sentez. Biyotransformasyonu etkileyen ajanlar. Maddelerin metabolizmasını sağlayan enzimatik süreçlerin bilgisine dayanarak, enzimlerin aktivitesini değiştiren ilaçların oluşturulmasına olanak sağlar. Asetilkolinesteraz inhibitörleri (prozerin), doğal aracı asetilkolinin etkisini arttırır ve uzatır. Kimyasal bileşiklerin (fenobarbital) detoksifikasyon süreçlerinde yer alan enzimlerin sentezinin indükleyicileri.
İlaçların deneysel yolla kimyasal sentezi Rastgele bulgular. Sülfonamidlerin kullanımıyla ortaya çıkan kan şekeri seviyelerindeki azalma, belirgin hipoglisemik özelliklere sahip türevlerinin (butamid) oluşmasına yol açtı. Diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılırlar. Kauçuk üretiminde kullanılan teturam'ın (antabuse) etkisi tesadüfen keşfedildi. Alkolizm tedavisinde kullanılır. Tarama. Her türlü biyolojik aktivite için kimyasal bileşiklerin test edilmesi. Emek yoğun ve etkisiz bir yol. Ancak yapılarına göre özellikleri tahmin edilmesi zor olan yeni bir kimyasal madde sınıfı üzerinde çalışılırken bu durum kaçınılmazdır.
Tıbbi hammaddelerden elde edilen müstahzarlar ve ayrı ayrı maddeler Çeşitli ekstraktlar, tentürler ve az çok saflaştırılmış müstahzarlar kullanılır. Örneğin laudanum, ham afyonun bir tentürüdür.
Tıbbi hammaddelerden elde edilen müstahzarlar ve bireysel maddeler Bireysel maddeler: Digoksin - yüksükotundan elde edilen kardiyak glikozit Atropin - belladonna'dan M-antikolinerjik ajan Salisilik asit - söğütten anti-inflamatuar madde Kolşisin - gut tedavisinde kullanılan çiğdem alkaloidi.
İlaç geliştirme aşamaları İlacın hazırlanması Hayvanlar üzerinde test edilmesi Doğal kaynaklar Etkinlik Seçicilik Etki mekanizmaları Metabolizma Güvenlik değerlendirmesi ~ 2 yıl İlaç maddesi (aktif bileşik) Kimyasal sentez ~ 2 yıl Klinik çalışmalar Aşama 1 ilaç güvenli midir? Aşama 2: İlaç etkili midir? Aşama 3: İlaç çift kör durumlarda etkili midir? Metabolizma Güvenlik değerlendirmesi ~ 4 yıl Pazarlama İLAÇLARIN GİRİŞİ 1 yıl 4. Aşama pazarlama sonrası gözetim Genetiğin ortaya çıkışı Kullanım onayından sonra 17 yıl Patentin sona ermesi
