Hormonok és hatásmechanizmusuk. A szervezet létfontosságú funkcióinak szabályozása
A hormonok hatása bizonyos enzimek katalitikus funkciójának stimulálásán vagy gátlásán alapul a célszervek sejtjeiben. Ez a hatás a már meglévő enzimek aktiválásával vagy gátlásával érhető el. Sőt, fontos szerep illeti meg ciklikus adenozin-monofoszfát(cAMP), ami itt van másodlagos közvetítő(az elsődleges szerepe
maga a hormon működik közvetítőként). Az enzimek koncentrációjának növelése a bioszintézisük génaktiválással történő felgyorsításával is lehetséges.
A peptid és szteroid hormonok hatásmechanizmusa különböző. Aminok és peptid hormonok nem hatol be a sejtbe, hanem a felszínén lévő sejtmembrán specifikus receptoraihoz kötődik. A receptor enzimhez kötődik adenilát-cikláz. A hormon-receptor komplex aktiválja az adenilát-ciklázt, amely az ATP-t lebontva cAMP-t képez. A cAMP hatása összetett reakcióláncon keresztül valósul meg, amely bizonyos enzimek foszforilációján keresztül aktiválódik, ezek fejtik ki a hormon végső hatását (2.3. ábra).
|
|
|
Rizs. 2.4 Hatásmechanizmus szteroid hormonok én - a hormon belép a sejtbe, és a citoplazmában egy receptorhoz kötődik; II - a receptor szállítja a hormont a sejtmagba; III - a hormon reverzibilisen kölcsönhatásba lép a kromoszómák DNS-ével; IV - a hormon aktiválja a gént, amelyen a hírvivő RNS (mRNS) képződik; A V-mRNS elhagyja a sejtmagot, és elindítja a fehérjeszintézist (általában egy enzimet) a riboszómákon; az enzim megvalósítja a végső hormonális hatást; 1 - sejtmembrán, 2 - hormon, 3 - receptor, 4 - nukleáris membrán, 5 - DNS, 6 - mRNS, 7 - riboszóma, 8 - fehérje (enzim) szintézis. |
Szteroid hormonok és TkÉs T 4(tiroxin és trijódtironin) zsírban oldódnak, így áthatolnak a sejtmembránon. A hormon egy receptorhoz kötődik a citoplazmában. A létrejövő hormon-receptor komplex a sejtmagba kerül, ahol reverzibilis kölcsönhatásba lép a DNS-sel, és indukálja egy fehérje (enzim) vagy több fehérje szintézisét. Az egyik kromoszóma egy bizonyos DNS szakaszán specifikus gének bekapcsolásával mátrix (hírvivő) RNS (mRNS) szintetizálódik, amely a sejtmagból a citoplazmába jut, riboszómákhoz kötődik és itt fehérjeszintézist indukál (2.4. ábra).
Az enzimaktiváló peptidekkel ellentétben a szteroid hormonok új enzimmolekulák szintézisét okozzák. Ebben a tekintetben a szteroid hormonok hatása sokkal lassabban jelentkezik, mint a peptid hormonok hatása, de általában tovább tart.
2.2.5. A hormonok osztályozása
Funkcionális kritériumok alapján megkülönböztetik a hormonok három csoportja: 1) a célszervre közvetlenül ható hormonok; ezeket a hormonokat nevezik effektor 2) hormonok, amelyek fő funkciója az effektor hormonok szintézisének és felszabadulásának szabályozása;
ezeket a hormonokat nevezik tropikus 3) termelődő hormonok idegsejtekÉs az adenohipofízis hormonok szintézisének és felszabadulásának szabályozása; Ezeket a hormonokat nevezzük releasing hormonoknak, vagy liberineknek, ha stimulálják ezeket a folyamatokat, vagy gátló hormonoknak, statinoknak, ha ellenkező hatást fejtenek ki. A központi idegrendszer és az endokrin rendszer közötti szoros kapcsolat főként ezeknek a hormonoknak a segítségével valósul meg.
Egy összetett rendszerben hormonális szabályozás az élőlényeket többé-kevésbé megkülönböztetik hosszú láncok szabályozás. A kölcsönhatások fő vonala: CNS → hypothalamus → agyalapi mirigy → perifériás belső elválasztású mirigyek. Ennek a rendszernek minden elemét visszacsatolásos kapcsolatok egyesítik. Egyes endokrin mirigyek működése nem az adenohipofízis hormonok szabályozó hatása alatt áll (például mellékpajzsmirigy, hasnyálmirigy stb.).
A mirigyek által kiválasztott hormonok belső szekréció plazma transzport fehérjékhez kötődnek, vagy bizonyos esetekben adszorbeálódnak a vérsejteken és eljutnak a szervekbe és szövetekbe, befolyásolva azok működését és anyagcseréjét. Egyes szervek és szövetek nagyon érzékenyek a hormonokra, ezért nevezik őket célszervek vagy szövetek–célpontok. A hormonok szó szerint befolyásolják a szervezet anyagcseréjét, működését és szerkezetét.
A modern elképzelések szerint a hormonok hatása bizonyos enzimek katalitikus működésének stimulálásán vagy gátlásán alapul. Ezt a hatást a sejtekben meglévő enzimek aktiválásával vagy gátlásával érik el, szintézisük felgyorsításával génaktiválással. A hormonok növelhetik vagy csökkenthetik a sejtes és szubcelluláris membránok permeabilitását az enzimekkel és más biológiailag aktív anyagokkal szemben, ezáltal elősegítve vagy gátolva az enzim működését.
A hormonok hatásmechanizmusának következő típusait különböztetjük meg: membrán, membrán-intracelluláris és intracelluláris (citoszol).
Membrán mechanizmus . A hormon a sejtmembránhoz kötődik, és a kötődés helyén megváltoztatja a glükóz, aminosavak és egyes ionok permeabilitását. Ebben az esetben a hormon a membrántranszport effektoraként működik. Az inzulin a glükóz transzport megváltoztatásával fejti ki ezt a hatást. De ez a fajta hormontranszport ritkán fordul elő izolált formában. Az inzulin például membránon és membránon belüli hatásmechanizmussal is rendelkezik.
Membrán-intracelluláris mechanizmus . A hormonok a membrán-intracelluláris típus szerint hatnak, amelyek nem hatolnak be a sejtbe, ezért egy intracelluláris kémiai közvetítőn keresztül befolyásolják az anyagcserét. Ide tartoznak a fehérje-peptid hormonok (a hipotalamusz, az agyalapi mirigy, a hasnyálmirigy és a mellékpajzsmirigy hormonjai, a tirokalcitonin pajzsmirigy); aminosav-származékok (mellékvese-medulla hormonjai - adrenalin és noradrenalin, pajzsmirigyhormonok - tiroxin, trijódtironin).
A hormonok intracelluláris kémiai hírvivőinek funkcióit ciklikus nukleotidok látják el - ciklikus 3 ׳ ,5׳ – adenozin-monofoszfát (cAMP) és ciklikus 3 ׳ ,5׳ – guanozin-monofoszfát (cGMP), kalciumionok.
Hormonok befolyásolják a ciklikus nukleotidok képződését: cAMP - adenilát-ciklázon, cGMP - guanilát-ciklázon keresztül.
Az adenilát-cikláz beépül a sejtmembránba, és 3 egymással összefüggő részből áll: receptor (R), amelyet a membránon kívül elhelyezkedő membránreceptorok halmaza képvisel, konjugálva (N), amelyet a lipidrétegben található speciális N fehérje képvisel. membrán, és katalitikus (C), amely egy enzimatikus fehérje, vagyis maga az adenilát-cikláz, amely az ATP-t (adenozin-trifoszfátot) cAMP-vé alakítja.
Az adenilát-cikláz a következő séma szerint működik. Amint a hormon a receptorhoz (R) kötődik, és hormon-receptor komplex képződik, létrejön az N-protein-GTP (guanozin-trifoszfát) komplex, amely aktiválja az adenilát-cecláz katalitikus (C) részét. Az adenilát-cikláz aktiválása cAMP képződéséhez vezet a sejten belül, a membrán belső felületén ATP-ből.
A receptorhoz kötődő hormon egyetlen molekulája is működésbe hozza az adenilát-ciklázt. Ebben az esetben a kötött hormon egy molekulájára 10-100 cAMP molekula képződik a sejten belül. Az adenilát-cikláz mindaddig aktív marad, amíg a hormon-receptor komplex létezik. A guanilát-cikláz hasonló módon működik.
Az inaktív protein kinázok a sejt citoplazmájában találhatók. A ciklikus nukleotidok - cAMP és cGMP - aktiválják a protein kinázokat. Vannak cAMP-dependens és cGMP-függő proteinkinázok, amelyeket ciklikus nukleotidjuk aktivál. Az adott hormonhoz kötődő membránreceptortól függően vagy az adenilát-ceklász, vagy a guanilát-ceklász bekapcsol, ennek megfelelően cAMP vagy cGMP képződik.
A legtöbb hormon a cAMP-n keresztül hat, és csak az oxitocin, a tirokalcitonin, az inzulin és az adrenalin hat a cGMP-n keresztül.
Az aktivált protein kinázok segítségével az enzimaktivitás kétféle szabályozása valósul meg: a meglévő enzimek aktiválása kovalens módosítással, azaz foszfolációval; az enzimfehérje mennyiségének megváltoztatása a bioszintézis sebességének változása miatt.
A ciklikus nukleotidok hatása a biokémiai folyamatok leáll egy speciális enzim - foszfodiészteráz - hatására, amely elpusztítja a cAMP-t és a cGMP-t. Egy másik enzim, a foszfoprotein foszfáz a protein kináz hatásának eredményét tönkreteszi, vagyis leválasztja a foszforsavat az enzimfehérjékről, aminek következtében azok inaktívvá válnak.
Nagyon kevés kalciumion van a sejten belül, több van a sejten kívül. Az extracelluláris környezetből a membrán kalciumcsatornáin keresztül jutnak be. A sejtben a kalcium kölcsönhatásba lép a kalciumkötő fehérjével, a calmodulinnal (CM). Ez a komplex megváltoztatja az enzimek aktivitását, ami a sejtek élettani funkcióinak megváltozásához vezet. Az oxitocin, az inzulin és a prosztaglandin F 2α hormonok kalciumionokon keresztül hatnak. Így a szövetek és szervek hormonokkal szembeni érzékenysége a membránreceptoroktól függ, specifikus szabályozó hatásukat pedig intracelluláris mediátor határozza meg.
Intracelluláris (citoszolos) hatásmechanizmus . A szteroid hormonokra (kortikoszteroidok, nemi hormonok - androgének, ösztrogének és gesztagének) jellemző. A szteroid hormonok kölcsönhatásba lépnek a citoplazmában található receptorokkal. Az így létrejövő hormon-receptor komplex átkerül a sejtmagba, és közvetlenül a genomra hat, serkenti vagy gátolja annak aktivitását, azaz. a DNS szintézisre hat, megváltoztatva a transzkripció sebességét és a hírvivő RNS (mRNS) mennyiségét. Az mRNS mennyiségének növekedése vagy csökkenése befolyásolja a fehérjeszintézist a transzláció során, ami a sejt funkcionális aktivitásának megváltozásához vezet.
4 fő anyagcsere-szabályozó rendszer: Központi idegrendszer(az idegimpulzusokon és neurotranszmittereken keresztül történő jelátvitel miatt); Endokrin rendszer(a mirigyekben szintetizálódó és a célsejtekbe szállított hormonok segítségével (A. ábra); Parakrin és autokrin rendszerek (a sejtekből az intercelluláris térbe szekretált jelzőmolekulák részvételével - eikozanoidok, hisztaminok, gasztrointesztinális hormonok, citokinek) (B és C ábrán) Immunrendszer (specifikus fehérjéken keresztül - antitestek, T-receptorok, hisztokompatibilitási komplex fehérjék.) A szabályozás minden szintje integrált és egyetlen egészként működik.
Az endokrin rendszer hormonokon keresztül szabályozza az anyagcserét. Hormonok (ógörög ὁρμάω - izgalom, bátorítom) - - biológiailag aktív szerves vegyületek, amelyek kis mennyiségben a belső elválasztású mirigyekben termelődnek, az anyagcsere humorális szabályozását végzik, és eltérő kémiai szerkezetűek.
A klasszikus hormonoknak számos jellemzőjük van: Hatástávolság - szintézis a belső elválasztású mirigyekben, és a távoli szövetek szabályozása Hatás szelektivitása A hatás szigorú specifitása Rövid hatástartam Nagyon alacsony koncentrációban fejtik ki hatásukat, a központi idegrendszer irányítása alatt, ill. hatásuk szabályozását a legtöbb esetben a visszacsatolás típusa végzi. Közvetve fejtik ki hatásukat fehérjereceptorokon és enzimrendszereken keresztül
A neurohormonális szabályozás megszervezése A hormonok szigorú hierarchiája vagy alárendeltsége van. A hormonszint fenntartása a szervezetben a legtöbb esetben negatív visszacsatolási mechanizmust biztosít.
A szervezet hormonszintjének szabályozása A metabolitok koncentrációjának megváltoztatása a célsejtekben egy negatív visszacsatolási mechanizmuson keresztül elnyomja a hormonszintézist, akár az endokrin mirigyekre, akár a hipotalamuszra hat. Vannak belső elválasztású mirigyek, amelyekre nincs trópusi hormonok szabályozása - egy pár pajzsmirigy, csontvelő mellékvesék, renin-aldoszteron rendszer és hasnyálmirigy. Ezeket idegi hatások vagy bizonyos anyagok koncentrációja szabályozza a vérben.
A hormonok osztályozása biológiai funkciók szerint; hatásmechanizmus szerint; Által kémiai szerkezete; 4 csoport van: 1. Protein-peptid 2. Aminosav eredetű hormonok 3. Szteroid hormonok 4. Eikozanoidok
1. Fehérje - peptid hormonok A hipotalamusz hormonjai; agyalapi mirigy hormonok; hasnyálmirigy hormonok - inzulin, glukagon; a pajzsmirigy és a mellékpajzsmirigy hormonjai - kalcitonin és mellékpajzsmirigy hormon. Főleg célzott proteolízissel állítják elő őket. A hormonokban egy kis időélettartama, 3-250 AMK maradékot tartalmaz.
A fő anabolikus hormon az inzulin, a fő katabolikus hormon a glukagon.
A fehérje-peptid hormonok néhány képviselője: tiroliberin (pyroglu-his-pro-NN HH 22), inzulin és szomatosztatin.
2. A hormonok aminosavak származékai, a tirozin aminosav származékai. Ide tartoznak a pajzsmirigyhormonok – a trijódtironin (II 33) és a tiroxin (II 44), valamint az adrenalin és a noradrenalin – a katekolaminok.
3. Szteroid jellegű hormonok Koleszterinből szintetizálva (ábrán) Mellékvesekéreg hormonjai - kortikoszteroidok (kortizol, kortikoszteron) Mellékvesekéreg hormonjai - mineralokortikoidok (andoszteron) Nemi hormonok: androgének (19 “C”) és ösztrogének "C")
Eikozanoidok Az összes eikozanoid előfutára az arachidonsav. Három csoportra oszthatók - prosztaglandinok, leukotriének, tromboxánok. Az eikazonoidok mediátorok (helyi hormonok) - a jelzőanyagok széles körben elterjedt csoportja, amelyek a test szinte minden sejtjében képződnek, és rövid hatástartamúak. Így különböznek a klasszikus hormonoktól, amelyeket az endokrin mirigyek speciális sejtjeiben szintetizálnak. .
Jellegzetes különböző csoportok eikasonoidok Prosztaglandinok (Pg) - szinte minden sejtben szintetizálódnak, kivéve az eritrociták és a limfociták. A prosztaglandinok következő típusait különböztetjük meg: A, B, C, D, E, F. A prosztaglandinok funkciói a hörgők, a húgyúti és a húgyúti simaizomzat tónusának megváltoztatására redukálódnak. érrendszerek, gyomor-bél traktus, míg a változások iránya a prosztaglandinok típusától és állapotától függően változik. A testhőmérsékletet is befolyásolják. A prosztaciklinek a prosztaglandinok (Pg I) egy altípusa, de emellett speciális funkciójuk is van - gátolják a vérlemezke-aggregációt és értágulatot okoznak. Különösen aktívan szintetizálódnak a szívizom, a méh és a gyomor nyálkahártyájának ereinek endotéliumában. .
Tromboxánok és leukotriének A tromboxánok (Tx) a vérlemezkékben képződnek, serkentik aggregációjukat és összehúzódást okoznak kis hajók. A leukotriének (Lt) aktívan szintetizálódnak a leukocitákban, a tüdő, a lép, az agy és a szív sejtjeiben. A leukotriének 6 típusa létezik: A, B, C, D, E, F. A leukocitákban serkentik a mozgékonyságot, a kemotaxist és a sejtek gyulladásos helyére történő migrációját. A hisztaminnál 100-1000-szer kisebb dózisban a hörgőizmok összehúzódását is okozzák.
Hormonok kölcsönhatása célsejt receptorokkal Megnyilvánuláshoz biológiai aktivitás A hormonoknak a receptorokhoz való kötődésének olyan jelet kell eredményeznie, amely biológiai választ vált ki. Például: a pajzsmirigy a tirotropin célpontja, melynek hatására megnő az acinussejtek száma és nő a pajzsmirigyhormonok szintézisének sebessége. A célsejtek megkülönböztetik a megfelelő hormont a megfelelő receptor jelenléte miatt.
A receptorok általános jellemzői A receptorok elhelyezkedhetnek: - a sejtmembrán felszínén - a sejt belsejében - a citoszolban vagy a sejtmagban. A receptorok olyan fehérjék, amelyek több doménből állhatnak. A membránreceptoroknak van egy hormonfelismerő és -kötő doménje, egy transzmembrán és egy citoplazmatikus doménje. Intracelluláris (nukleáris) – a transzdukciót szabályozó hormonkötő domének, DNS- és fehérjekötő domének.
A hormonális jelátvitel főbb szakaszai: membránon (hidrofób) és intracelluláris (hidrofil) receptorokon keresztül. Ezek a gyors és lassú utak.
A hormonális jel megváltoztatja az anyagcsere folyamatok sebességét: - megváltoztatja az enzimek aktivitását - megváltoztatja az enzimek számát. A hatásmechanizmus szerint a hormonok megkülönböztethetők: - kölcsönhatásba lépnek a membránreceptorokkal (peptid hormonok, adrenalin, eikozanoidok) és - kölcsönhatásba lépnek az intracelluláris receptorokkal (szteroid és pajzsmirigyhormonok)
Hormonális jelek átvitele a szteroid hormonok (mellékvesekéreg hormonok és nemi hormonok), pajzsmirigyhormonok (T 3 és T 4) intracelluláris receptorain keresztül. Lassú sebességváltó típus.
Hormonális jel átvitele membránreceptorokon keresztül A hormon elsődleges hírvivőjétől származó információ továbbítása a receptoron keresztül történik. A receptorok ezt a jelet koncentrációváltozássá alakítják át másodlagos közvetítők, úgynevezett másodlagos hírvivők. A receptor és az effektor rendszer összekapcsolása a GG fehérjén keresztül történik. Általános mechanizmus, amelyen keresztül a biológiai hatások megvalósulnak, az „enzimek foszforilációja - defoszforilációja” folyamata. különböző mechanizmusok hormonális jelek átvitele membránreceptorokon keresztül - adenilát-cikláz, guanilát-cikláz, inozitol-foszfát rendszerek és mások.
A hormonból származó jel a másodlagos hírvivők koncentrációjának változásává alakul át - c. AMF, c. GTP, IF 3, DAG, CA 2+, NO.
A hormonális jelek membránreceptorokon keresztül történő továbbításának leggyakoribb rendszere az adenilát-cikláz rendszer. A hormon-receptor komplex egy G-fehérjéhez kapcsolódik, amelynek 3 alegysége van (α, β és γ). A hormon hiányában az α alegység a GTP-hez és az adenilát-ciklázhoz kapcsolódik. A hormon-receptor komplex a βγ dimer lehasadásához vezet az α GTP-ből. A GTP α alegysége aktiválja az adenilát-ciklázt, amely katalizálja a ciklikus AMP (c. AMP) képződését. c. Az AMP aktiválja a protein kináz A-t (PKA), amely foszforilálja az enzimeket, amelyek megváltoztatják az anyagcsere-folyamatok sebességét. A protein kinázokat A, B, C stb. osztályba sorolják.
Az adrenalin és a glukagon az adenilát-cikláz hormonális jelátviteli rendszeren keresztül aktiválja a hormonfüggő adipocita TAG lipázt. Akkor fordul elő, amikor a szervezet stresszes (böjt, hosszan tartó izommunka, hűtés). Az inzulin blokkolja ezt a folyamatot. A protein kináz A foszforilálja a TAG lipázt és aktiválja azt. A TAG lipáz zsírsavakat hasít le a triacilglicerinekből, így glicerint képez. Zsírsav oxidálják és energiával látják el a szervezetet.
Jelátvitel az adrenerg receptoroktól. AC – adenilát-cikláz, Pk. A – protein kináz A, Pk. C – protein kináz C, Fl. C – foszfolipáz C, Fl. A 2 – foszfolipáz A 2, Fl. D – foszfolipáz D, PC – foszfatidilkolin, PL – foszfolipidek, FA – foszfatidsav, Ach. K – arachidonsav, PIP 2 – foszfatidil-inozitol-bifoszfát, IP 3 – inozit-trifoszfát, DAG – diacilglicerin, Pg – prosztaglandinok, LT – leukotriének.
Minden típusú adrenerg receptor Gs fehérjéken keresztül fejti ki hatását. Ennek a fehérjének az α-alegységei aktiválják az adenilát-ciklázt, amely biztosítja a c szintézisét a sejtben. AMP az ATP-ből és a c. AMP-függő protein kináz A. A Gs fehérje ββ γ-alegysége aktiválja az L-típusú Ca 2+ és maxi-K+ csatornákat. Hatása alatt c. Az AMP-dependens protein kináz A foszforilálja a miozin könnyű lánc kinázt, és inaktívvá válik, nem képes foszforilálni a miozin könnyű láncait. A könnyű láncok foszforilációs folyamata leáll, és a simaizomsejt ellazul.
Robert Lefkowitz és Brian Kobilka amerikai tudósokat díjazták Nóbel díj 2012-ben az adrenalin receptorok és a G-fehérjék kölcsönhatási mechanizmusainak megértéséhez. A béta-2 receptor (kék színnel jelölve) kölcsönhatása a G-fehérjékkel (a zöld). A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok nagyon szépek, ha a sejt építészeti molekuláris összeállításait a természet remekeinek tekintjük. Ezeket "félspirálnak" nevezik, mert csavarvonalban vannak becsomagolva sejt membrán karácsonyfa szerpentin módjára, és hétszer „szúrja át”, így a felszínre tárja a jelet fogadni képes „farkat”, amely a konformációs változásokat továbbítja az egész molekulára.
A G-fehérjék olyan fehérjék családja, amelyek a GTP-ázokhoz tartoznak, és közvetítőként működnek az intracelluláris jelátviteli kaszkádokban. A G fehérjéket azért nevezték így el, mert jelátviteli mechanizmusukban a GDP helyettesítését használják. Kék szín) a GTF-re ( zöld szín) molekuláris funkcionális „kapcsolóként” a sejtfolyamatok szabályozására.
A G fehérjék két fő csoportra oszthatók - heterotrimer („nagy”) és „kicsi”. A heterotrimer G fehérjék kvaterner szerkezetű fehérjék, amelyek három alegységből állnak: alfa (α), béta (β) és gamma (γ). A kis G-fehérjék egy polipeptid láncból származó fehérjék, molekulatömegük 20-25 k, és a kis GTPázok Ras szupercsaládjába tartoznak. Egyetlen polipeptid láncuk homológ a heterotrimer G fehérjék α alegységével. A G-fehérjék mindkét csoportja részt vesz az intracelluláris jelátvitelben.
A ciklikus adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP, c. AMP, c. AMP) egy ATP-származék, amely másodlagos hírvivőként működik a szervezetben, és bizonyos hormonok (például glukagon vagy adrenalin) jeleinek sejten belüli elosztására szolgál, amelyek nem tudnak átjutni. a sejtmembránon keresztül. .
A hormonális jelátviteli rendszerek mindegyike a protein kinázok egy meghatározott osztályának felel meg.Az A típusú protein kinázok aktivitását a c. AMP, protein kináz G - c. GMF. A Ca 2+ - kalmodulin-dependens protein kinázokat a CA 2+ koncentrációja szabályozza. A C típusú protein kinázokat a DAG szabályozza. Bármely második hírvivő szintjének növekedése a protein-kinázok egy bizonyos osztályának aktiválásához vezet. Néha egy membránreceptor alegységnek enzimaktivitása lehet. Például: inzulin receptor tirozin protein kináz, amelynek aktivitását a hormon szabályozza.
Az inzulin hatása a célsejtekre a membránreceptorokhoz való kötődés után kezdődik, és a receptor intracelluláris doménje tirozin-kináz aktivitással rendelkezik. A tirozin-kináz kiváltja az intracelluláris fehérjék foszforilációját. A receptor ebből eredő autofoszforilációja az elsődleges jel növekedéséhez vezet. Az inzulinreceptor komplex a foszfolipáz C aktiválását, második hírvivő inozitol-trifoszfát és diacil-glicerin képződését, a protein kináz C aktiválását, a c. AMF. Számos másodlagos hírvivő rendszer bevonása magyarázza az inzulin hatásának sokféleségét és különbségeit a különböző szövetekben.
Egy másik rendszer a guanilát-cikláz hírvivő rendszer. A receptor citoplazmatikus doménje guanilát-cikláz (hem-tartalmú enzim) aktivitással rendelkezik. Molekulák c. A GTP aktiválhatja az ioncsatornákat vagy a GG protein kinázt, amely enzimeket foszforilál. c. A GMP szabályozza a vízcserét és az iontranszportot a vesékben és a belekben, és relaxációs jelként szolgál a szívizomban.
Inozitol-foszfát rendszer. Egy hormon receptorhoz való kötődése megváltoztatja a receptor konformációját. Megtörténik a G-G fehérje disszociációja, és a GDP-t GTP váltja fel. A GTP-molekulához kapcsolódó elválasztott α-alegység affinitást szerez a foszfolipáz C-hez. A foszfolipáz-C hatására a membrán lipid foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát (PIP 2) hidrolizálódik, és inozitol-1, 4, 5- trifoszfát (IP 3) és diacilglicerin (DAG) képződik. A DAG részt vesz a protein-kináz C (PKC) enzim aktiválásában. Az inozitol-1, 4, 5-trifoszfát (IP 3) az ER membrán Ca 2+ csatornájának specifikus központjaihoz kötődik, ez a fehérje konformációjának megváltozásához és a csatorna megnyílásához vezet - a Ca 2+ belép a citoszolba. Ha a citoszolban nincs IF, a 3-as csatorna zárva van.
A hormonok hatásútját két alternatív lehetőségnek tekintik:
1) a hormon hatása a sejtmembrán felszínéről egy specifikus membránreceptorhoz való kötődés után, és ezáltal biokémiai átalakulások láncát váltja ki a membránban és a citoplazmában (peptidhormonok és katekolaminok hatásai);
2) a hormon hatása a membránon keresztül történő behatolás révénés a citoplazmatikus receptorhoz való kötődés, amely után a hormon-receptor komplex behatol a sejt magjába és sejtszervecskéibe, ahol megvalósítja szabályozó hatását (szteroid hormonok, pajzsmirigyhormonok).
Guanilát cikláz-cGMP rendszer
Guanilát cikláz-cGMP rendszer. A membrán-guanilát-cikláz aktiválása nem a hormon-receptor komplex közvetlen hatása alatt, hanem közvetve a membránok ionizált kalciumán és oxidatív rendszerein keresztül történik. A guanilát-cikláz aktivitásának tipikus stimulálása acetilkolinnal szintén közvetett módon, Ca++-on keresztül valósul meg. A guanilát-cikláz aktiválása révén megvalósul a pitvari nátriuretikus hormon, az atriopeptid hatása. A peroxidáció aktiválásával biológiailag stimulálja a gu-anilát-ciklázt hatóanyag (szöveti hormon) érfal- relaxáló endothel faktor. A guanilát-cikláz hatására a GTP-ből cGMP szintetizálódik, amely aktiválja a cGMP-függő protein kinázokat, amelyek csökkentik a miozin könnyű láncok foszforilációjának sebességét az érfalak simaizmában, ami ezek ellazulásához vezet. A legtöbb szövetben a cAMP és a cGMP biokémiai és élettani hatása ellentétes. A példák közé tartozik a szívösszehúzódások stimulálása cAMP hatására és a kontrakciók gátlása cGMP-vel, a bél simaizomzatának cGMP-vel történő összehúzódásának stimulálása és a cAMP gátlása. A cGMP szerepet játszik a retina receptorainak hiperpolarizációjában a fény fotonjainak hatására. A cGMP enzimatikus hidrolízisét specifikus foszfodiészteráz segítségével hajtják végre.
JEGY 8. sz
A parathormon és a kalcitonin szerepe a vér kalciumszintjének szabályozásában. Kémiai eredetű, hatásmechanizmusok, célszervek, anyagcsere hatások. E hormonok hiper- és hipofunkciójával kapcsolatos patológiák.
Mellékpajzsmirigy hormon- egy 84 aminosavból álló polipeptid, amelyet a mellékpajzsmirigyek nagy molekulatömegű prohormon formájában hoznak létre és választanak ki. Miután elhagyta a sejteket, a prohormon proteolízisen megy keresztül, és parathormon keletkezik. A mellékpajzsmirigyhormon termelése, szekréciója és hidrolitikus hasítása szabályozza a kalcium koncentrációját a vérben. Csökkentése serkenti a szintézist és a hormon felszabadulását, csökkentése pedig ellenkező hatást vált ki. A parathormon növeli a kalcium és a foszfát koncentrációját a vérben. Mellékpajzsmirigy hormon oszteoblasztokra hat, a csontszövet fokozott demineralizációját okozva. Nemcsak maga a hormon aktív, hanem amino-terminális peptidje is (1-34 aminosav). A hepatocitákban a mellékpajzsmirigyhormon hidrolízise során, azokban a vesékben képződik több annál alacsonyabb a kalcium koncentrációja a vérben. Az oszteoklasztokban aktiválódnak a köztes csontanyagot elpusztító enzimek, és a vese proximális tubulusainak sejtjeiben gátolja a foszfátok fordított reabszorpcióját. A kalcium felszívódása fokozódik a belekben.
Kalcitonin- peptid jellegű hipokalcémiás hormon, amely a pajzsmirigy C-sejtjeiben (parafollikuláris sejtjeiben) szintetizálódik. Egy bizonyos mennyiség szintetizálódik a tüdőből. D. Knopp 1962-ben hívta fel először a figyelmet a kalcitonin létezésére, amely képes fenntartani a kalcium állandó szintjét a vérben, aki tévesen azt hitte, hogy ezt a hormont a mellékpajzsmirigyek szintetizálják.
A hormon hatásának fő célpontjai a csontok és a vesék. Fő élettani szerepe A kalcitonin a hiperkalcémia megelőzésére szolgál, ami akkor lehetséges, ha a kalcium bejut a szervezetbe. Ez a funkció nagy valószínűséggel a kalcium csontokból történő felszabadulásának gátlásával valósul meg.
Ennek a hormonnak a fő funkciója a mellékpajzsmirigy hormonra (a mellékpajzsmirigyek által termelt hormonra, amely szintén részt vesz a kalcium-anyagcsere szabályozásában, és növeli a vér kalciumszintjét. Lásd "Parathormon") szembeni antagonista hatása. A kalcitonin és a mellékpajzsmirigy hormon csontokra gyakorolt hatása általában ellentétes, ugyanakkor nem antiparatiroid hormon. Ezek a hormonok valószínűleg a csontok különböző típusú sejtjeire hatnak.
A kalcitonin szintézis szabályozását a vér kalciumkoncentrációja szabályozza. A kalciumkoncentráció növekedése serkenti a hormonszintézist, a csökkenés pedig a fordított hatás. A kalcitonin hatása abban nyilvánul meg, hogy gátolja az oszteoklasztok aktivitását, csökkenti a csontfelszívódást, megakadályozza a kalcium felszabadulását a csontból, és ennek következtében csökkenti a vér kalciumszintjét. A kalcitonin közvetlen hatással van a vesére, fokozza a kalcium, foszfor és nátrium kiválasztását azáltal, hogy gátolja azok tubuláris reabszorpcióját. A kalcitonin gátolja a kalcium felszívódását vékonybél.
BAN BEN klinikai gyakorlat a vér kalcitonintartalmának meghatározása lehet fontos medulláris pajzsmirigyrák diagnosztizálására, mivel a vérszérum tartalma megnő ebben a rákformában. Figyelembe kell venni, hogy a vér kalcitoninszintjének emelkedése fordulhat elő, amikor tüdőrák valamint emlő- és egyéb helyű daganatok (prosztatarák). Terhesség, ösztrogén kezelés, kalcium adás, D-vitamin túladagolás esetén előfordulhat némi tartalom emelés, ezért a diagnózis felállítása minden szempont figyelembevételével történik. lehetséges módszerek vizsgálatok.
Célszervek PTH esetében - csontok és vesék. A specifikus receptorok a vese- és csontsejtekben lokalizálódnak, amelyek kölcsönhatásba lépnek a mellékpajzsmirigyhormonnal, ami események sorozatát idézi elő, ami az adenilát-cikláz aktiválásához vezet. A sejten belül megnő a cAMP molekulák koncentrációja, amelyek hatása serkenti a kalciumionok mobilizálását az intracelluláris tartalékokból. A kalciumionok aktiválják a specifikus fehérjéket foszforiláló kinázokat, amelyek specifikus gének transzkripcióját indukálják.
Hyperparathyreosis
Nál nél primer hyperparathyreosis a hiperkalcémiára adott válaszként a mellékpajzsmirigyhormon-szekréció elnyomásának mechanizmusa megszakad. Ez a betegség 1:1000 gyakorisággal fordul elő. Az okok a mellékpajzsmirigy daganata (80%) vagy diffúz mirigyhiperplázia, egyes esetekben mellékpajzsmirigyrák (kevesebb, mint 2%) lehet. A mellékpajzsmirigyhormon túlzott szekréciója a kalcium és a foszfát fokozott mobilizációjához vezet a csontszövetből, megnövekedett kalcium reabszorpciójához és a foszfát vesékben történő kiválasztásához. Ennek eredményeként hypercalcaemia lép fel, ami a neuromuszkuláris ingerlékenység csökkenéséhez és izom hipotónia. A betegek általános és izomgyengeség, fáradtság és fájdalom bizonyos izomcsoportokban, nő a gerinctörések kockázata, combcsontés az alkar csontjai. Megnövekedett foszfát- és kalciumionok koncentrációja vesetubulusok vesekő képződést okozhat, és hyperphosphaturiához és hypophosphataemiához vezet.
Másodlagos hyperparathyreosis krónikus formában fordul elő veseelégtelenségés D 3 -vitamin-hiány, és hipokalcémiával jár együtt, amely főként a bélben a kalcium felszívódásának károsodásával jár, ami az érintett vesék által a kalcitriol képződésének gátlása miatt következik be. Ebben az esetben a mellékpajzsmirigyhormon szekréciója nő. azonban megnövekedett szint A mellékpajzsmirigyhormon nem tudja normalizálni a kalciumionok koncentrációját a vérplazmában a kalcitriol szintézis károsodása és a bélben a kalcium felszívódásának csökkenése miatt. A hipokalcémiával együtt gyakran megfigyelhető hyperfostataemia. A betegek csontvázkárosodást (csontritkulás) alakítanak ki a csontszövetből származó kalcium fokozott mobilizációja miatt. Egyes esetekben (adenóma vagy hiperplázia kialakulásával mellékpajzsmirigyek) a mellékpajzsmirigyhormon autonóm hiperszekréciója kompenzálja a hipokalcémiát és hiperkalcémiához vezet ( tercier hyperparathyreosis).
Hypoparathyreosis
Az elégtelenség okozta hypoparathyreosis fő tünete mellékpajzsmirigyek, - hypocalcaemia. A kalciumionok koncentrációjának csökkenése a vérben neurológiai, szemészeti és szív- és érrendszeri rendellenességeket, valamint elváltozásokat okozhat kötőszöveti. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegnél a neuromuszkuláris vezetés, tónusos görcsrohamok, görcsök légzőizmokés rekeszizom, laryngospasmus
A hormonok hatásmechanizmusainak megfejtése állatokban lehetőséget ad a fiziológiai folyamatok - az anyagcsere szabályozása, a fehérje bioszintézis, a szövetek növekedése és differenciálódása - jobb megértésére.
Ez gyakorlati szempontból is fontos, az egyre inkább széleskörű használat természetes és szintetikus hormonális gyógyszerek az állattenyésztésben és az állatgyógyászatban.
Jelenleg mintegy 100 olyan hormon létezik, amelyek a belső elválasztású mirigyekben képződnek, bejutnak a vérbe, és sokrétűen befolyásolják a sejtekben, szövetekben és szervekben zajló anyagcserét. Nehéz azonosítani azokat a fiziológiai folyamatokat a szervezetben, amelyek nem a hormonok szabályozó hatása alatt állnak. Ellentétben sok enzimmel, amelyek egyéni, szűken célzott változásokat okoznak a szervezetben, a hormonok többféle hatással vannak az anyagcsere folyamatokra és más élettani funkciók. Ugyanakkor általában egyik hormon sem biztosít teljes szabályozást egyéni funkciókat. Ehhez számos hormon befolyása szükséges egy bizonyos sorrendés interakció. Például a szomatotropin csak akkor serkenti a növekedési folyamatokat aktív részvétel inzulin és pajzsmirigyhormonok. A tüszők növekedését elsősorban a follitropin biztosítja, érésük és az ovuláció folyamata pedig a lutropin stb. szabályozó hatására megy végbe.
A legtöbb vérben lévő hormon albuminokhoz vagy globulinokhoz kötődik, ami megvédi őket az enzimek általi gyors elpusztulástól, és fenntartja a metabolikusan aktív hormonok optimális koncentrációját a sejtekben és szövetekben. A hormonok közvetlen hatással vannak a fehérje bioszintézis folyamatára. A célszövetekben a szteroid és fehérjehormonok (nemi hormonok, hármas hipofízis hormonok) a sejtek számának és térfogatának növekedését okozzák. Más hormonok, mint például az inzulin, a glükokortikoidok és a mineralokortikoidok közvetetten befolyásolják a fehérjeszintézist.
Az első link élettani hatás Az állati szervezetben lévő hormonok sejtmembrán receptorok. Ugyanabban a cellában vannak Nagy mennyiségű többféle típus; specifikus receptorok, amelyek segítségével szelektíven megkötik a vérben keringő különböző hormonok molekuláit. Például, zsírsejtek membránjukban specifikus receptoraik vannak a glukagonra, lutropinra, tirotropinra, kortikotropinra.
A legtöbb fehérje jellegű hormon molekuláinak nagy mérete miatt nem tud behatolni a sejtekbe, hanem azok felszínén helyezkedik el, és a megfelelő receptorokkal kölcsönhatásba lépve befolyásolja a sejten belüli anyagcserét. Így különösen a tirotropin hatása molekuláinak a pajzsmirigysejtek felszínén történő rögzítésével jár, aminek hatására a sejtmembránok nátriumionok permeabilitása nő, jelenlétükben pedig a glükóz oxidációjának intenzitása. Az inzulin növeli a sejtmembránok permeabilitását a szövetekben és szervekben a glükózmolekulák számára, ami segít csökkenteni a vérben való koncentrációját és a szövetekbe való átvitelét. A szomatotropin a sejtmembránokra hatva serkenti a nukleinsavak és fehérjék szintézisét is.
Ugyanazok a hormonok befolyásolhatják anyagcsere folyamatok szöveti sejtekben különféle módokon. Az áteresztőképesség változásával együtt sejtmembránokés intracelluláris struktúrák membránjai különböző enzimek és mások számára vegyi anyagok, ugyanazon hormonok hatására megváltozhat a sejten kívüli és sejten belüli környezet ionösszetétele, valamint a különböző enzimek aktivitása és az anyagcsere-folyamatok intenzitása.
A hormonok nem közvetlenül, hanem mediátorok (közvetítők) segítségével befolyásolják az enzimek aktivitását és a sejtek génapparátusát. Az egyik ilyen mediátor a ciklikus 3', 5'-adenozin-monofoszfát (ciklikus AMP). A ciklikus AMP (cAMP) a sejtek belsejében adenozin-trifoszforsavból (ATP) képződik a sejtmembránon található adenil-cikláz enzim részvételével, amely aktiválódik, ha a megfelelő hormonoknak van kitéve. Az intracelluláris membránokon egy foszfodiészteráz enzim található, amely a cAMP-t kevésbé aktív anyaggá - 5′-adenozin-monofoszfáttá - alakítja át, és ezáltal leállítja a hormon hatását.
Ha egy sejt több olyan hormon hatásának van kitéve, amelyek serkentik a benne lévő cAMP szintézisét, akkor a reakciót ugyanaz az adenil-cikláz katalizálja, de a sejtmembránok receptorai ezekre a hormonokra szigorúan specifikusak. Ezért például a kortikotropin csak a mellékvesekéreg sejtjeit érinti, a tirotropin pedig a pajzsmirigy sejtjeit stb.
Részletes tanulmányok kimutatták, hogy a legtöbb fehérje- és peptidhormon hatása az adenil-cikláz aktivitásának stimulálásához és a cAMP koncentrációjának növekedéséhez vezet a célsejtekben, ami további információtovábbítással jár. hormonális hatások számos protein kináz aktív részvételével. A cAMP a hormon intracelluláris közvetítőjeként játszik szerepet, biztosítva a tőle függő protein-kinázok aktivitásának növekedését a citoplazmában és a sejtmagokban. A cAMP-függő protein kinázok viszont katalizálják a riboszómális fehérjék foszforilációját, ami közvetlenül kapcsolódik a fehérjeszintézis szabályozásához a célsejtekben peptid hormonok hatására.
A szteroid hormonok, katekolaminok és pajzsmirigyhormonok kis molekulaméretük miatt átjutnak a sejtmembránon, és kölcsönhatásba lépnek a sejten belüli citoplazmatikus receptorokkal. Ezt követően a szteroid hormonok receptoraikkal kombinálva, amelyek savas fehérjék, átjutnak a sejtmagba. Feltételezzük, hogy a peptidhormonok, mivel a hormon-receptor komplexek felhasadnak, a citoplazmában, a Golgi-komplexben és a nukleáris membránban specifikus receptorokra is hatnak.
Nem minden hormon serkenti az adenil-cikláz enzim aktivitását és koncentrációjának növekedését a sejtekben. Egyes peptidhormonok, különösen az inzulin, az ocitocin, a kalcitonin, gátolják az adenil-ciklázt. Hatásuk élettani hatása feltehetően nem a cAMP-koncentráció növekedésének, hanem annak csökkenésének köszönhető. Ugyanakkor az említett hormonokra specifikusan érzékeny sejtekben megnő egy másik ciklikus nukleotid, a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációja. A hormonok hatásának eredménye a test sejtjeiben végső soron mindkét ciklikus nukleotid - a cAMP és a cGMP - hatásától függ, amelyek univerzális intracelluláris mediátorok - hormonközvetítők. Ami a szteroid hormonok hatását illeti, amelyek receptoraikkal együtt behatolnak a sejtmagba, a cAMP és a cGMP intracelluláris közvetítőként betöltött szerepe megkérdőjelezhető.
Sok, ha nem minden hormon véges élettani hatás közvetetten manifesztálódnak - az enzimfehérjék bioszintézisének változásai révén. A fehérje bioszintézis egy összetett, többlépcsős folyamat, amelyet a sejt génberendezésének aktív részvételével hajtanak végre.
A hormonok fehérje-bioszintézisre gyakorolt szabályozó hatását főként az RNS polimeráz reakció stimulálásával, riboszómális és nukleáris RNS-fajták, valamint hírvivő RNS képződésével, valamint az RNS befolyásolásával fejtik ki. funkcionális tevékenység riboszómák és a fehérjeanyagcsere más részei. A sejtmagokban lévő specifikus protein kinázok serkentik a megfelelő fehérjekomponensek foszforilációját és az RNS polimeráz reakciót a sejtekben és a célszervekben a fehérjék szintézisét kódoló hírvivő RNS-ek képződésével. Ugyanakkor a sejtek magjában a gének derepresszálódnak, amelyek felszabadulnak a specifikus represszorok - nukleáris hisztonfehérjék - gátló hatásából.
A sejtek magjában lévő hormonok, például az ösztrogének és androgének a hisztonfehérjékhez kötődnek, amelyek elnyomják a megfelelő géneket, és ezáltal aktiválják a sejtek génrendszerét. funkcionális állapot. Ugyanakkor az androgének kevésbé befolyásolják a sejtek génberendezését, mint az ösztrogének, ami az utóbbiak kromatinnal való aktívabb kapcsolatának és az RNS-szintézis gyengülésének köszönhető a sejtmagokban.
A sejtekben a fehérjeszintézis aktiválásával párhuzamosan hisztonfehérjék képződnek, amelyek a génaktivitás represszorai, és ez megakadályozza anyagcsere funkciók magok és a túlzott növekedési stimuláció. Következésképpen a sejtmagok saját mechanizmussal rendelkeznek az anyagcsere és a növekedés genetikai és mitotikus szabályozására.
A hormonoknak a szervezetben zajló anabolikus folyamatokra gyakorolt hatása miatt a retenció növekszik tápanyagok a takarmány és ennek következtében az intersticiális anyagcseréhez szükséges szubsztrátok mennyisége nő, a biokémiai folyamatok szabályozó mechanizmusai több hatékony felhasználása nitrogéntartalmú és egyéb vegyületek.
A sejtekben a fehérjeszintézis folyamatait a szomatotropin, a kortikoszteroidok, az ösztrogének és a tiroxin befolyásolják. Ezek a hormonok serkentik a különböző hírvivő RNS-ek szintézisét, és ezáltal fokozzák a megfelelő fehérjék szintézisét. A fehérjeszintézis folyamataiban az inzulin is fontos szerepet játszik, amely serkenti a hírvivő RNS-ek kötődését a riboszómákhoz, és ennek következtében aktiválja a fehérjeszintézist. A sejtek kromoszómális apparátusának aktiválásával a hormonok befolyásolják a fehérjeszintézis sebességének és az enzimek koncentrációjának növekedését a máj sejtjeiben és más szervekben és szövetekben. A hormonok intracelluláris anyagcserére gyakorolt hatásának mechanizmusát azonban még nem vizsgálták kellőképpen.
A hormonok hatása általában szorosan összefügg a sejtekben, szövetekben és szervekben zajló biokémiai folyamatokat biztosító enzimek funkcióival. A hormonok részt vesznek biokémiai reakciók mint az enzimek specifikus aktivátorai vagy inhibitorai, amelyek hatásukat az enzimekre úgy fejtik ki, hogy biztosítják azok kapcsolatát különböző biokolloidokkal.
Mivel az enzimek fehérjetestek, a hormonok funkcionális aktivitásukra gyakorolt hatása elsősorban az enzimek és a katabolikus koenzimfehérjék bioszintézisének befolyásolásában nyilvánul meg. A hormonok aktivitásának egyik megnyilvánulása, hogy részt vesznek számos enzim kölcsönhatásában az összetett reakciók és folyamatok különböző részeiben. Mint ismeretes, a vitaminok bizonyos szerepet játszanak a koenzimek felépítésében. Úgy tartják, hogy ezekben a folyamatokban a hormonok szabályozó funkciót is ellátnak. Például a kortikoszteroidok befolyásolják egyes B-vitaminok foszforilációját.
A prosztaglandinok számára különösen fontos magas fiziológiai aktivitásuk és nagyon alacsony mellékhatás. Ma már ismert, hogy a prosztaglandinok közvetítőként működnek a sejtekben és játszanak fontos szerep a hormonok hatásának felismerésében. Ezzel egyidejűleg beindulnak a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintézisének folyamatai, amely képes a hormonok szűken célzott hatásának átvitelére. Lehetséges azt feltételezni farmakológiai anyagok specifikus prosztaglandinok termelésével hatnak a sejten belül. Jelenleg sok országban vizsgálják a prosztaglandinok hatásmechanizmusát sejt- és molekuláris szinten, mivel a prosztaglandinok hatásának átfogó vizsgálata lehetővé teszi az anyagcsere és más fiziológiai folyamatok specifikus befolyásolását az állatok testében.
A fentiek alapján megállapíthatjuk, hogy a hormonok összetett és sokrétű hatást fejtenek ki az állatok szervezetében. Az összetett hatása az ideges és humorális szabályozás biztosítja az összes biokémiai és élettani folyamatok. A hormonok hatásmechanizmusának legfinomabb részleteit azonban még nem vizsgálták kellőképpen. Ez a probléma sok tudóst érdekel, és nagy érdeklődést mutat az endokrinológia elmélete és gyakorlata, valamint az állattenyésztés és az állatgyógyászat számára.
