Kábítószer célpontok. A gyógyszerek biológiai aktivitása és szerkezetük kapcsolata A molekulaszerkezet főbb célpontjai az expozíció során

A farmakodinamika a klinikai farmakológia ága, amely a klinikai gyakorlatban használt gyógyszerek hatásmechanizmusait, farmakológiai hatásának természetét, erősségét és időtartamát vizsgálja.

A kábítószerek emberi szervezetre gyakorolt ​​​​hatásának módjai

A legtöbb gyógyszer receptorokhoz vagy más célmolekulákhoz kötődve „gyógyszer-receptor” komplexet képez, amely bizonyos fiziológiai vagy biokémiai folyamatokat (vagy azok mennyiségi változásait) indít el az emberi szervezetben. Ebben az esetben a gyógyszer közvetlen hatásáról beszélnek. A direkt hatású gyógyszer szerkezete általában hasonló az endogén mediátor szerkezetéhez (azonban amikor egy gyógyszer és egy mediátor kölcsönhatásba lép egy receptorral, gyakran eltérő hatásokat rögzítenek).

Gyógyszercsoportok

Az egyszerűség kedvéért feltételezzük, hogy az endogén mediátor receptorhoz kötődésének hatásának nagysága eggyel egyenlő. Ezen a feltételezésen alapul a gyógyszerek osztályozása.

Az agonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. Az agonisták eggyel egyenlő (vagy egynél nagyobb) hatást váltanak ki.

Az antagonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok; nincs hatással (ebben az esetben „nulla hatásról” beszélnek).

A részleges agonisták vagy agonista-antagonisták olyan gyógyszerek, amelyek ugyanazokhoz a receptorokhoz kötődnek, mint az endogén mediátorok. A feljegyzett hatás, amikor egy részleges agonista kölcsönhatásba lép egy receptorral, mindig nagyobb, mint nulla, de kisebb egynél.

Minden természetes mediátor a receptora agonistája.

Gyakran megfigyelhető egy közvetett hatás, amely a célmolekulák aktivitásának megváltoztatásában áll a gyógyszerek hatására (ezáltal befolyásolja a különböző anyagcsere-folyamatokat).

Gyógyszer célmolekulák

A gyógyszer a sejthez tartozó (vagy extracellulárisan elhelyezkedő) célmolekulához kötődve módosítja annak funkcionális állapotát, ami a szervezet filogenetikailag meghatározott reakcióinak erősítéséhez, gyengítéséhez vagy stabilizálásához vezet.

Receptorok.

- Membrán (I., II. és III. típusú receptorok).

- Intracelluláris (IV-es típusú receptorok).

A citoplazma membrán nem receptor célmolekulái.

- Citoplazmatikus ioncsatornák.

- A citoplazma membrán nem specifikus fehérjéi és lipidjei.

Immunglobulin célmolekulák.

Enzimek.

Szervetlen vegyületek (például sósav és fémek).

A célmolekulák komplementaritást mutatnak az endogén mediátorokkal és a megfelelő gyógyszerekkel, ami ionos, hidrofób, nukleofil vagy elektrofil funkciós csoportok bizonyos térbeli elrendezéséből áll. Számos gyógyszer (első generációs antihisztaminok, triciklusos antidepresszánsok és néhány más) képes morfológiailag hasonló, de funkcionálisan eltérő célmolekulákhoz kötődni.

A gyógyszerek és a célmolekulák közötti kapcsolatok típusai

A leggyengébb kötések a gyógyszer és a célmolekula között a van der Waals kötések, amelyeket dipólus kölcsönhatások okoznak; leggyakrabban meghatározzák a gyógyszer és a célmolekula közötti kölcsönhatás specifitását. A szteroid szerkezetű gyógyszerekre jellemző hidrofób kötések erősebbek. A glükokortikoszteroid hormonok hidrofób tulajdonságai és a plazmamembrán lipid kettős rétege lehetővé teszi, hogy az ilyen gyógyszerek a citoplazmatikus és intracelluláris membránokon keresztül könnyen behatoljanak a sejtbe és a sejtmagba a receptoraikhoz. Még erősebb hidrogénkötések jönnek létre a szomszédos molekulák hidrogén- és oxigénatomjai között. Hidrogén- és van der Waals kötések akkor jönnek létre, ha komplementaritás van a gyógyszer és a célmolekulák között (például egy agonista vagy antagonista és egy receptor között). Erősségük elegendő a gyógyszer-receptor komplex kialakulásához.

A legerősebb kötések ionos és kovalens kötések. Ionos kötések általában a fémionok és az erős savmaradékok (antacidok) között jönnek létre a polarizáció során. Ha egy gyógyszer és egy receptor egyesül, irreverzibilis kovalens kötések jönnek létre. Antagonis-

Visszafordíthatatlan hatása van, és kovalensen kötődik a receptorokhoz. A koordinációs kovalens kötések kialakítása nagy jelentőséggel bír. A stabil kelátkomplexek (például egy gyógyszer és ellenszere - unitiol* és digoxin kombinációja) a koordinációs kovalens kötés egyszerű modelljei. Ha kovalens kötés jön létre, a célmolekula általában „kikapcsol”. Ez magyarázza a tartós farmakológiai hatás kialakulását (az acetilszalicilsav vérlemezke-gátló hatása a vérlemezke ciklooxigenázzal való visszafordíthatatlan kölcsönhatás eredménye), valamint néhány mellékhatás kialakulását (az acetilszalicilsav ulcerogén hatása a kialakulásának következménye). elválaszthatatlan kötés e gyógyászati ​​anyag és a gyomornyálkahártya sejtjeinek ciklooxigenáza között).

Nem receptor plazmamembrán célmolekulák

Az inhalációs érzéstelenítéshez használt gyógyszerek példák azokra a gyógyszerekre, amelyek a plazmamembrán nem receptor célmolekuláihoz kötődnek. Az inhalációs érzéstelenítők (halotán, enflurán*) nem specifikusan kötődnek a központi idegsejtek plazmamembránjának fehérjéhez (ioncsatornákhoz) és lipidekhez. Úgy vélik, hogy az ilyen kötődés eredményeként a gyógyszerek megzavarják az ioncsatornák vezetőképességét (beleértve a nátriumot is), ami az akciós potenciál küszöbértékének növekedéséhez és előfordulási gyakoriságának csökkenéséhez vezet. Az inhalációs érzéstelenítő szerek a központi idegsejtek membránjainak elemeivel kombinálva reverzibilis változást okoznak rendezett szerkezetükben. Ezt a tényt kísérleti vizsgálatok is megerősítik: az altatott állatok gyorsan felépülnek az általános érzéstelenítés állapotából, ha hiperbár kamrába helyezik őket, ahol helyreállnak a membránzavarok.

A nem receptoros plazmastruktúrák (feszültségfüggő nátriumcsatornák) a helyi érzéstelenítők célmolekuláiként is funkcionálnak. A gyógyszerek az axonok és a központi idegsejtek feszültségfüggő nátriumcsatornáihoz kötődve blokkolják a csatornákat, és így megzavarják a nátriumionok vezetőképességét. Ennek eredményeként a sejtdepolarizáció megszakad. A helyi érzéstelenítők terápiás dózisai blokkolják a perifériás idegek vezetését, és toxikus mennyiségben a központi idegsejteket is gátolják.

Egyes gyógyszereknek hiányoznak a célmolekuláik. Az ilyen gyógyszerek azonban számos metabolikus reakció szubsztrátjaként működnek. Létezik a kábítószerek „szubsztrát hatásának” fogalma:

a szervezet számára szükséges különféle szubsztrátok (például aminosavak, vitaminok, vitamin-ásványi komplexek és glükóz) hiányának pótlására szolgálnak.

Receptorok

A receptorok fehérje makromolekulák vagy polipeptidek, amelyek gyakran poliszacharid ágakhoz és zsírsavmaradékokhoz (glikoproteinek, lipoproteinek) kapcsolódnak. Minden gyógyszer összehasonlítható egy kulccsal, amely illeszkedik a saját zárjához - egy adott anyag specifikus receptorához. A receptormolekulának azonban csak egy része, az úgynevezett kötőhely jelenti a kulcslyukat. A gyógyszer a receptorhoz kapcsolódva potencírozza benne a konformációs változások kialakulását, ami funkcionális változásokhoz vezet a receptormolekula más részein.

Egy tipikus receptor működési séma négy szakaszból áll.

Egy gyógyszer kötődése a sejtfelszínen (vagy intracellulárisan) elhelyezkedő receptorhoz.

Gyógyszer-receptor komplex kialakulása, és ennek következtében a receptor konformációjának megváltozása.

Jelátvitel a gyógyszer-receptor komplexből a sejtbe különböző effektor rendszereken keresztül, amelyek ismételten felerősítik és értelmezik ezt a jelet.

Celluláris válasz (gyors és késleltetett).

A receptoroknak négy farmakológiailag jelentős típusa van

A receptorok ioncsatornák.

G-fehérjéhez kapcsolt receptorok.

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok.

Intracelluláris receptorok. Membrán receptorok

Az I., II. és III. típusú receptorok a plazmamembránba vannak beágyazva – a transzmembrán fehérjék a sejtmembránhoz viszonyítva. A IV típusú receptorok intracellulárisan helyezkednek el - a sejtmagban és más szubcelluláris struktúrákban. Ezenkívül izolálják az immunglobulin receptorokat, amelyek glikoprotein makromolekulák.

Az I-es típusú receptorok ioncsatornák megjelenésével és szerkezetével rendelkeznek, és kötőhelyeik vannak egy specifikus gyógyszerhez vagy mediátorhoz, amely a receptor által kialakított ioncsatorna megnyitását idézi elő. Az I. típusú receptorok egyik képviselője az N-kolinerg receptor, egy glikoprotein, amely öt transzmembrán polipeptid alegységből áll. Négyféle alegység létezik - α, β, γ és δ típusú. A glikoprotein egy-egy β, γ és δ típusú alegységből áll,

két α alegység. A transzmembrán polipeptid alegységek hengerek formájában vannak, amelyek áthatolnak a membránon és egy keskeny csatornát vesznek körül. Mindegyik alegységtípus a saját génjét kódolja (a gének azonban jelentős homológiát mutatnak). Az acetilkolin kötőhelyek az α alegységek „extracelluláris végein” találhatók. Amikor a gyógyszer ezekhez a helyekhez kötődik, konformációs változások figyelhetők meg, amelyek a csatorna tágulásához vezetnek, és elősegítik a nátriumionok vezetését, és ennek következtében a sejt depolarizációját.

Az I. típusú receptorok az N-kolinerg receptoron kívül a GABA A receptort, a glicint és a glutamát receptorokat is tartalmazzák.

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (II. típusú) az emberi szervezetben található receptorok legnagyobb csoportja; fontos funkciókat lát el. A legtöbb neurotranszmitter, hormon és gyógyszer kötődik a II-es típusú receptorokhoz. Az ilyen típusú leggyakoribb sejtreceptorok közé tartozik a vazopresszin és az angiotenzin, az α-adrenerg receptorok, a β-adrenerg receptorok és az m-kolinerg receptorok, az opiát és a dopamin, az adenozin, a hisztamin és sok más receptor. A fenti receptorok mindegyike olyan gyógyszerek célpontja, amelyek széles farmakológiai csoportokat alkotnak.

A második típusú receptorok mindegyike egy N-terminálissal (az extracelluláris környezetben található) és egy C-terminálissal (a citoplazmában lokalizálva) rendelkező polipeptidláncot képvisel. Ebben az esetben a receptor polipeptid lánca hétszer hatol át a sejt plazmamembránján (hét transzmembrán szegmensből áll). Így a II-es típusú receptor szerkezete egy olyan cérnához hasonlítható, amely felváltva hétszer varrja az anyagot mindkét oldalon. A különböző 2-es típusú receptorok specifitása nemcsak az aminosav-szekvenciától függ, hanem a sejtből kifelé és befelé kinyúló „hurkok” hosszától és arányától is.

A második típusú receptorok komplexeket képeznek a membrán G fehérjével. A G fehérjék három alegységből állnak: α, β és γ. Miután a receptor kötődik a gyógyszerhez, gyógyszer-receptor komplex képződik. Ekkor konformációs változások következnek be a receptorban. A G-fehérje egy vagy két alegységet „célpontjaihoz” kötve aktiválja vagy gátolja azokat. Az adenilát-cikláz, foszfolipáz C, ioncsatornák, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) foszfodiészteráz a G-fehérje célpontjai. Jellemzően az aktivált enzimek továbbítják és felerősítik a „jelet” a második hírvivő rendszereken keresztül.

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok

Tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorok (III. típusú) - peptid hormonok receptorai, amelyek szabályozzák a növekedést, a differenciálódást és

fejlesztés. A peptidhormonok közé tartozik például az inzulin, az epidermális növekedési faktor, a vérlemezke növekedési faktor. Jellemzően a receptor kötődése egy hormonhoz aktiválja a tirozin protein kinázt, amely a receptor citoplazmatikus részét (doménjét) képviseli. A protein-kináz célpontja egy olyan receptor, amely képes autofoszforilálni. Minden polipeptid receptornak van egy transzmembrán szegmense (doménje).

Azonban, mint a vizsgálatok kimutatták, nem a tirozin protein kináz, hanem a guanilát-cikláz katalizálja a második hírvivő cGMP képződését, amely a pitvari natriuretikus peptid receptor citoplazmatikus doménjeként működik.

Intracelluláris receptorok

Az intracelluláris receptorok (IV. típus) magukban foglalják a glükokortikoszteroidok és a pajzsmirigyhormonok receptorait, valamint a retinoidok és a D-vitamin receptorait. Az intracelluláris receptorok csoportjába olyan receptorok tartoznak, amelyek nem kapcsolódnak a plazmamembránhoz, és a sejtmag belsejében lokalizálódnak (ez a fő különbség) .

Az intracelluláris receptorok oldható DNS-kötő fehérjék, amelyek szabályozzák bizonyos gének transzkripcióját. Mindegyik IV típusú receptor három doménből áll – hormonkötő, központi és N-terminális (a receptormolekula N-terminális doménje). Ezek a receptorok minőségileg és mennyiségileg szabályozzák egy bizonyos, az egyes receptorokra specifikus génkészletek transzkripciójának szintjét, valamint módosítják a sejt biokémiai és funkcionális állapotát és anyagcsere-folyamatait.

Effektor receptor rendszerek

A receptorok működése során keletkező jeleket többféleképpen továbbíthatjuk a sejtnek. A jelátviteli útvonal a receptor típusától függ (2-1. táblázat).

A fő másodlagos hírvivők a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP), a kalciumionok, az inozitol-trifoszfát és a diacil-glicerin.

Immunglobulinok (immunglobulin receptorok)

Az immunglobulin receptorok segítségével a sejtek képesek „felismerni” egymást vagy antigéneket. A receptorok kölcsönhatása következtében sejt-sejt adhézió vagy sejt-antigén adhézió lép fel. Az ilyen típusú receptorok közé tartoznak olyan antitestek is, amelyek szabadon keringenek az extracelluláris folyadékokban, és nem kapcsolódnak sejtszerkezetekhez. Az antitestek, amelyek a későbbi fagocitózis antigénjeit „jelölik meg”, felelősek a humorális immunitás kialakulásáért.

2-1. táblázat. Effektor receptor rendszerek

Receptor típusa Példa receptor Jelátviteli módszerek

Az immunglobulinok típusába olyan receptorok tartoznak, amelyek „jelző” funkciót látnak el az immunválasz és az immunmemória különböző típusainak és fázisainak kialakulása során.

Az immunglobulin típusú receptorok fő képviselői (szupercsalád).

Antitestek - immunglobulinok (Ig).

T sejt receptorok.

Glikoproteinek MHC I és MHC II (Fő hisztokompatibilitási komplexum- fő hisztokompatibilitási komplexum).

Sejtadhéziós glikoproteinek (pl. CD2, CD4 és CD8).

A CD3 komplex egyes polipeptidláncai T-sejt receptorokhoz kapcsolódnak.

Fc receptorok, amelyek különböző típusú leukocitákon (limfociták, makrofágok, neutrofilek) találhatók.

Az immunglobulin receptorok funkcionális és morfológiai izolációja lehetővé teszi, hogy külön típusba különítsük el őket.

Enzimek

Sok gyógyszer, ha enzimekhez kötődik, reverzibilisen vagy visszafordíthatatlanul gátolja vagy aktiválja azokat. Így az antikolinészteráz gyógyszerek az acetilkolin hatását fokozzák azáltal, hogy blokkolják az azt lebontó enzimet, az acetilkolinészterázt. A szén-anhidráz inhibitorok a diuretikumok egy csoportja, amelyek közvetve (karbonanhidráz hatására) csökkentik a nátriumionok reabszorpcióját a proximális tubulusokban. Az NSAID-ok ciklooxigenáz inhibitorok. Az acetilszalicilsav azonban, ellentétben más NSAID-okkal, visszafordíthatatlanul blokkolja a ciklooxigenázt azáltal, hogy acetilezi a szerin (aminosav) maradékokat az enzimmolekulában. A monoamin-oxidáz inhibitoroknak (MAOI-knak) két generációja létezik. A MAO-gátlók az antidepresszánsok csoportjába tartozó gyógyszerek. Az első generációs MAO-gátlók (például a fenelzin és az izokarboxazid) visszafordíthatatlanul blokkolják a monoaminokat, például a noradrenalint* és a szerotonint oxidáló enzimet (hiányukat depresszióban találják). A MAO-gátlók újabb generációi (pl. moklobemid) reverzibilisen gátolják az enzimet; ugyanakkor a mellékhatások (különösen a „tiramin” szindróma) kevésbé súlyosak.

Szervetlen vegyületek

Vannak olyan gyógyszerek, amelyek specifikusan semlegesítik vagy megkötik a különféle szervetlen vegyületek aktív formáit. Így az antacidok semlegesítik a gyomornedvben lévő felesleges sósavat, csökkentik

Ez károsítja a gyomor és a nyombél nyálkahártyáját.

A kelátképző anyagok (komplexonok) bizonyos fémekkel kombinálva kémiailag inert komplex vegyületeket képeznek. Ezt a hatást különféle fémeket (arzén, ólom, vas, réz) tartalmazó anyagok lenyelése (vagy belélegzése) okozta mérgezések kezelésére használják.

Idegen organizmusokon elhelyezkedő célmolekulák

Az antibakteriális, antiprotozoális, anthelmintikus, gombaellenes és vírusellenes szerek hatásmechanizmusa nagyon változatos. Az antibakteriális gyógyszerek szedése általában a bakteriális sejtfal szintézisének különböző szakaszaiban (például hibás fehérjék vagy RNS szintézisében egy bakteriális sejtben) vagy a sejt létfontosságú aktivitásának fenntartására szolgáló egyéb mechanizmusok megváltozásához vezet. mikroorganizmus. A kezelés fő célja a fertőző ágens elnyomása vagy felszámolása.

A β-laktám antibiotikumok, glikopeptidek és izoniazid baktericid hatásának mechanizmusa a mikrobiális sejtfal szintézisének különböző szakaszainak gátlása. Minden β-laktám antibiotikum (penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és monobaktámok) hasonló hatáselvű. A penicillinek baktericid hatást fejtenek ki a baktériumok penicillint kötő fehérjéihez kötve (enzimként működnek a bakteriális sejtfal fő összetevője - peptidoglikán - szintézisének végső szakaszában). A β-laktám antibiotikumok közös hatásmechanizmusa, hogy a peptidoglikánok polimerláncai közötti kötések kialakulását pentaglicin hidak segítségével akadályozza meg (az antibakteriális gyógyszerek szerkezetének egy része hasonlít a D-alanil-D-alanin-peptid láncra). bakteriális sejtfal). A glikopeptidek (vankomicin és teikoplanin*) más módon is megzavarják a sejtfal szintézisét. Így a vankomicinnek baktericid hatása van azáltal, hogy a pentapeptid szabad karboxilcsoportjával egyesül; így térbeli akadály keletkezik

vie a peptidoglikán farok megnyúlását (meghosszabbítását). Az izoniazid (tuberkulózis elleni gyógyszer) gátolja a mikolsavak szintézisét, amely a mikobakteriális sejtfal szerkezeti összetevője.

A polimixinek baktericid hatásának mechanizmusa a baktériumok citoplazmatikus membránjának integritásának megzavarása.

Az aminoglikozidok, tetraciklinek, makrolidok és a kloramfenikol* gátolják a fehérjeszintézist a baktériumsejtekben. A bakteriális riboszómák (50S alegységek és 30S alegységek) és a humán riboszómák (6OS alegységek és 40S alegységek) eltérő szerkezettel rendelkeznek. Ez magyarázza a gyógyászati ​​anyagok ezen csoportjainak a mikroorganizmusokra gyakorolt ​​szelektív hatását. Az aminoglikozidok és tetraciklinek a 30S riboszomális alegységhez kötődnek, és gátolják az aminoacil-tRNS kötődését ennek a tRNS-nek A helyéhez. Ezenkívül az aminoglikozidok megzavarják az mRNS leolvasási folyamatait, blokkolva a fehérjeszintézist. A Levomycetin * megváltoztatja a transzpeptidáció folyamatát (a riboszómán lévő növekvő aminosavlánc átvitele a P-helyről az A-helyre a tRNS által az újonnan hozott aminosavakba). A makrolidok a riboszóma 50S alegységéhez kötődnek, és gátolják a transzlokációs folyamatot (aminosavlánc átvitele az A helyről a P helyre).

A kinolonok és a fluorokinolonok gátolják a DNS girázokat (topoizomeráz II és topoizomeráz IV), azokat az enzimeket, amelyek elősegítik a bakteriális DNS spirálba csavarodását, ami a normális működéséhez szükséges.

A szulfonamidok gátolják a dihidropteroát szintetázt, ezáltal blokkolják a DNS és RNS felépítéséhez szükséges purin és pirimidin prekurzorok (dihidroptersav és dihidrofolsav) szintézisét. A trimetoprim gátolja a dihidrofolát-reduktázt (a bakteriális enzim iránti affinitása nagyon magas), megzavarva a tetrahidrofolsav (a purinok és pirimidinek prekurzora) képződését a dihidrofolsavból. Tehát a szulfonamidok és a trimetoprim szinergiában hatnak, blokkolva egy folyamat különböző szakaszait - a purinok és pirimidinek szintézisét.

Az 5-nitroimidazolok (metronidazol, tinidazol) szelektív baktericid hatást fejtenek ki azokkal a baktériumokkal szemben, amelyek enzimrendszerei képesek a nitrocsoport redukálására. Ezeknek a gyógyszereknek az aktív redukált formái, amelyek megzavarják a DNS-replikációt és a fehérjeszintézist, gátolják a szöveti légzést.

A rifampicin (tuberkulózis elleni gyógyszer) specifikusan gátolja az RNS szintézist.

A gombaellenes és vírusellenes szerek hatásmechanizmusában hasonlóak. Az imidazol és triazol származékok gátolják az ergoszterol, a fő szerkezeti komponens szintézisét

A gombás sejtfal nentje, és polién antibakteriális szerek (amfotericin, nystatin) kötődnek hozzá. A flucitozin (egy gombaellenes gyógyszer) gátolja a gomba DNS szintézisét. Számos vírusellenes gyógyszer (például acyclovir, idoxuridin, zidovudin - nukleozid analógok) szintén gátolja a vírus DNS szintézisét és

A helminták neuromuszkuláris szinapszisaiban található N-kolinerg receptorok olyan féreghajtó gyógyszerek célmolekulái, mint a pirantel és a levamizol. Ezeknek a receptoroknak a stimulálása teljes spasztikus bénulást okoz.

A gyógyszer jellege, ereje és hatásának időtartama

A gyógyszer és a célmolekula közötti interakció időtartama, erőssége és módja jellemzi a farmakológiai választ (általában a gyógyszer közvetlen hatása, ritkábban a kapcsolódó rendszer változása okozza, és csak elszigetelt esetekben egy reflex farmakológiai válasz rögzítve).

Egy gyógyszer fő hatásának az adott beteg kezelésében használt anyag hatását tekintjük. A kérdéses gyógyszer egyéb farmakológiai hatásait másodlagosnak (vagy kisebbnek) nevezik. A gyógyszer szedése által okozott funkcionális rendellenességek mellékhatásnak minősülnek (lásd a 4. fejezetet „A gyógyszerek mellékhatásai”). Egy és ugyanaz a hatás lehet az egyik esetben elsődleges, a másikban pedig másodlagos.

A kábítószerek általános vagy helyi (helyi) hatásai vannak. Helyi hatások figyelhetők meg, ha szájon át szedett kenőcsöket, porokat vagy gyógyszereket használnak, amelyek nem szívódnak fel a gyomor-bélrendszerben, vagy fordítva, jól felszívódnak, de egy szervben koncentrálódnak. A legtöbb esetben, amikor egy gyógyszer behatol a szervezet biológiai folyadékaiba, farmakológiai hatása a szervezetben bárhol előfordulhat.

Számos gyógyszer azon képessége, hogy monoterápia során a szabályozás és a sejtmetabolizmus különböző szintjein egyidejűleg több funkcionális rendszerben vagy szervben hat, bizonyítja farmakológiai hatásuk polimorfizmusát. Másrészt a célpontok ilyen sokfélesége a szabályozás minden szintjén megmagyarázza a különböző kémiai szerkezetű gyógyszerek azonos farmakológiai hatását.

A molekulák kaotikus mozgása lehetővé teszi, hogy a gyógyszer egy bizonyos terület közelében legyen (nagy affinitással a receptorokhoz); ebben az esetben a kívánt hatást akkor is elérik, ha alacsony koncentrációjú gyógyszereket írnak fel. A gyógyszermolekulák koncentrációjának növekedésével,

reagálnak más receptorok aktív központjaival (amihez kisebb affinitásuk van); ennek következtében megnő a farmakológiai hatások száma, szelektivitása megszűnik. Például a β 1 ​​-blokkolók kis dózisban csak a β 1 ​​-adrenerg receptorokat gátolják. A β 1 -adrenerg blokkolók dózisának növelésével azonban szelektivitása eltűnik, és az összes β-adrenerg receptor blokkolását észlelik. Hasonló kép figyelhető meg β-adrenerg agonisták felírásakor. Így a gyógyszer dózisának növelésével, valamint a klinikai hatás némi növekedésével, a mellékhatások számának növekedése mindig, és jelentősen.

A gyógyszer hatékonyságának előrejelzése és értékelése során figyelembe kell venni a célmolekula állapotát (mind a fő, mind a konjugált rendszerben). Gyakran előfordul, hogy a mellékhatások túlsúlya a főhatás felett a fiziológiai egyensúly felborulása miatt következik be, a betegség természetéből vagy a beteg egyéni jellemzőiből adódóan.

Sőt, maguk a gyógyszerek megváltoztathatják a célmolekulák érzékenységét azáltal, hogy változtatják szintézisük vagy lebomlásuk sebességét, vagy intracelluláris faktorok hatására a célpontok különféle módosulásainak kialakulását idézik elő – mindez a farmakológiai válasz megváltozásához vezet.

Farmakológiai hatásuk alapján a gyógyszerek két csoportra oszthatók - specifikus és nem specifikus hatású anyagokra. A nem specifikus gyógyszerek közé tartoznak azok a gyógyszerek, amelyek különféle biológiai támaszrendszerek befolyásolásával a farmakológiai hatások széles skálájának kialakulását idézik elő. Ez a gyógyszercsoport mindenekelőtt a szubsztrát anyagokat tartalmazza: vitaminkomplexek, glükóz és aminosavak, makroelemek és mikroelemek, valamint növényi adaptogének (például ginzeng és Eleutherococcus). Ezen gyógyszerek fő farmakológiai hatását meghatározó egyértelmű határok hiánya miatt nagyszámú betegnek írják fel őket különböző betegségekre.

Ha egy gyógyszer bizonyos rendszerek receptorain hat (agonistaként vagy antagonistaként), hatását specifikusnak tekintik. Ez a gyógyszercsoport magában foglalja az adrenerg receptorok különböző altípusainak antagonistáit és agonistáit, a kolinerg receptorokat stb. A receptorok szervi elhelyezkedése nem befolyásolja a specifikus hatású gyógyszerek hatását. Ezért e gyógyszerek hatásának specifikussága ellenére különböző farmakológiai válaszokat rögzítenek. Így az acetilkolin a hörgők és az emésztőrendszer simaizmainak összehúzódását okozza, és növeli a nyálmirigyek szekrécióját. Az atropin ellenkező hatást vált ki. Szavazó-

A gyógyszer hatásának specifitása vagy szelektivitása csak akkor figyelhető meg, ha a rendszer aktivitása csak annak egy bizonyos részében vagy egy szervben változik. Például a propranolol blokkolja a sympathoadrenalis rendszer összes β-adrenerg receptorát. Az atenolol egy szelektív β 1 -adrenerg blokkoló - csak a szív β 1 -adrenerg receptorait blokkolja, és nem befolyásolja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait (kis dózisok alkalmazása esetén). A szalbutamol szelektíven stimulálja a hörgők β 2 -adrenerg receptorait, enyhe hatással van a szív β 1 -adrenerg receptoraira.

A gyógyszer hatásának szelektivitása az anyag azon képessége, hogy felhalmozódjon a szövetben (a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól függően), és a kívánt hatást kiváltsa. A szelektivitást a vizsgált morfológiai egységhez való affinitás is meghatározza (figyelembe véve a sejtmembrán szerkezetét, a sejtmetabolizmus jellemzőit stb.). A szelektív hatású gyógyszerek nagy dózisai leggyakrabban az egész rendszert érintik, de a gyógyszer specifikus hatásának megfelelő farmakológiai választ okoznak.

Ha a receptorok nagy része kölcsönhatásba lép a gyógyszerrel, akkor a farmakológiai hatás gyors megjelenése és nagyobb súlyossága figyelhető meg. A folyamat csak a gyógyszer nagy affinitásával megy végbe (molekulájának szerkezete hasonló lehet a természetes agonista szerkezetéhez). A gyógyszer aktivitása és hatásának időtartama a legtöbb esetben arányos a komplex képződésének és disszociációjának sebességével a receptorral. A gyógyszerek ismételt beadásakor néha a hatás csökkenése (tachyphylaxia) figyelhető meg, mert nem minden receptor szabadult fel a gyógyszer előző adagjából. A hatás súlyosságának csökkenése a receptor kimerülése esetén is jelentkezik.

A gyógyszerek beadása során rögzített reakciók

Várható farmakológiai válasz.

A hiperreaktivitás a szervezet fokozott érzékenysége az alkalmazott gyógyszerre. Például, ha a szervezetet penicillinek érzékenyítik, ismételt beadásuk azonnali túlérzékenységi reakcióhoz vagy akár anafilaxiás sokk kialakulásához vezethet.

A tolerancia az alkalmazott gyógyszerrel szembeni érzékenység csökkenése. Például a β 2 -adrenerg agonisták ellenőrizetlen és hosszú távú alkalmazása esetén a tolerancia nő, és a farmakológiai hatás csökken.

Az idiosinkrácia az egyéni túlzott érzékenység (intolerancia) egy adott gyógyszerrel szemben. Például az egyediség oka lehet a genetikailag meghatározott hiány

az ezt az anyagot metabolizáló enzimek változásai (lásd a 7. fejezetet „Klinikai farmakogenetika”).

A tachyphylaxia egy gyorsan fejlődő tolerancia. Egyes gyógyszerekkel, például a nitrátokkal szemben (folyamatos és hosszan tartó használat mellett) különösen gyorsan alakul ki a tolerancia; ebben az esetben a gyógyszert kicserélik vagy adagját növelik.

Egy gyógyszer hatástartamának értékelésekor meg kell különböztetni a látens időszakot, a maximális hatást, a hatás retenciós idejét és az utóhatás idejét.

A kábítószerek látens időszaka, különösen sürgős helyzetekben, meghatározza a választásukat. Így egyes esetekben a látens időszak másodpercek (a nitroglicerin szublingvális formája), másokban napok és hetek (aminokinolin). A látens periódus időtartamát a gyógyszer (aminokinolin) állandó felhalmozódása okozhatja a hatás helyén. Gyakran a látens időszak időtartama a közvetett hatásmechanizmustól függ (a β-blokkolók hipotenzív hatása).

A hatás retenciós ideje egy objektív tényező, amely meghatározza az adagolás gyakoriságát és a gyógyszerhasználat időtartamát.

A gyógyszerek farmakológiai hatások szerinti felosztása során figyelembe kell venni, hogy ugyanaz a tünet eltérő hatásmechanizmusokon alapul. Ilyen például az olyan gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatása, mint a diuretikumok, β-blokkolók, lassú kalciumcsatorna-blokkolók (a különböző hatásmechanizmusok ugyanazt a klinikai hatást fejtik ki). Ezt a tényt figyelembe veszik a gyógyszerek vagy kombinációik kiválasztásakor az egyéni farmakoterápia során.

Vannak olyan tényezők, amelyek befolyásolják a hatás kifejlődésének sebességét, erősségét és időtartamát gyógyászati ​​anyagok alkalmazásakor.

A receptorral kölcsönhatásba lépő gyógyszer sebessége, beadási módja és dózisa. Például 40 mg furoszemid intravénás bolusban történő beadása gyorsabb és kifejezettebb vízhajtó hatást fejt ki, mint 20 mg intravénásan beadott gyógyszer vagy 40 mg orálisan beadott vízhajtó.

A betegség súlyos lefolyása és a kapcsolódó szervek és rendszerek szerves károsodása. Az életkorral összefüggő szempontok is nagy hatással vannak a főbb rendszerek funkcionális állapotára.

A használt gyógyszerek kölcsönhatása (lásd az 5. fejezetet „Kábítószer-kölcsönhatások”).

Fontos tudni, hogy egyes gyógyszerek alkalmazása csak akkor indokolt, ha kezdeti kóros elváltozás áll be a rendszerben vagy a célakceptorokban. Így a lázcsillapító szerek (lázcsillapítók) csak láz alatt csökkentik a hőmérsékletet.

2. A gyógyszerek lokális és reszorpciós hatásai

Egy anyag hatását, amely az alkalmazás helyén lép fel, helyinek nevezzük. Például a burkolóanyagok bevonják a nyálkahártyát, megakadályozva az afferens idegvégződések irritációját. Valójában helyi hatás azonban nagyon ritkán figyelhető meg, mivel az anyagok részben felszívódhatnak, vagy reflexhatást fejthetnek ki.

A felszívódás és az általános véráramba, majd a szövetekbe jutás után kialakuló anyag hatását reszorpciósnak nevezzük. A reszorpciós hatás a gyógyszer beadási módjától és a biológiai akadályokon való áthatolási képességétől függ.

Helyi és reszorptív hatású gyógyszerek közvetlen vagy reflex hatásúak. A közvetlen hatás az anyagnak a szövettel való közvetlen érintkezésének helyén valósul meg. A reflexhatás során az anyagok az extero- vagy interoreceptorokra hatnak, így a hatás akár a megfelelő idegközpontok, akár a végrehajtó szervek állapotának megváltozásával nyilvánul meg. Így a mustártapasz alkalmazása a légzőszervek patológiáiban reflexszerűen javítja azok trofizmusát (a bőr exteroceptorai révén).

6. előadás A farmakodinamika alapkérdései (1. rész)

A farmakodinamika fő feladata annak kiderítése, hogy a gyógyszerek hol és hogyan hatnak, bizonyos hatásokat okozva, azaz célpontokat állítson fel, amelyekkel a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek.

1. Kábítószer-célpontok

A gyógyszercélpontok közé tartoznak a receptorok, ioncsatornák, enzimek, transzportrendszerek és gének. A receptorok a szubsztrátok makromolekuláinak aktív csoportjai, amelyekkel az anyag kölcsönhatásba lép. Azokat a receptorokat, amelyek biztosítják az anyag hatásának megnyilvánulását, specifikusnak nevezzük.

4 típusú receptor létezik:

az ioncsatornák működését közvetlenül szabályozó receptorok (H-kolinerg receptorok, GAMK A receptorok);

az effektorhoz a „G-proteins-szekunder transzmitterek” vagy „G-fehérje-ion csatornák” rendszeren keresztül kapcsolt receptorok. Ilyen receptorok számos hormon és mediátor számára elérhetőek (M-kolinerg receptorok, adrenerg receptorok);

receptorok, amelyek közvetlenül szabályozzák az effektor enzim működését. Közvetlenül kapcsolódnak a tirozin-kinázhoz, és szabályozzák a fehérjék (inzulinreceptorok) foszforilációját;

DNS-transzkripciót végző receptorok. Ezek intracelluláris receptorok. A szteroid és a pajzsmirigyhormonok kölcsönhatásba lépnek velük.

Egy anyag receptorhoz való affinitását, amely egy „anyag-receptor” komplex kialakulásához vezet vele, az „affinitás” kifejezéssel jelöljük. Egy anyag azon képességét, hogy egy adott receptorral kölcsönhatásba lépve stimulálja azt és valamilyen hatást vált ki, belső aktivitásnak nevezzük.

2. Az agonista és antagonista anyagok fogalma

Azokat az anyagokat, amelyek specifikus receptorokkal kölcsönhatásba lépve olyan változásokat okoznak bennük, amelyek biológiai hatáshoz vezetnek, agonistáknak nevezzük. Egy agonista stimuláló hatása a receptorokra a sejtfunkció aktiválásához vagy gátlásához vezethet. Ha egy agonista receptorokkal kölcsönhatásba lépve a maximális hatást váltja ki, akkor teljes agonista. Ez utóbbival ellentétben a részleges agonisták ugyanazokkal a receptorokkal kölcsönhatásba lépve nem okozzák a maximális hatást.

Azokat az anyagokat, amelyek a receptorokhoz kötődnek, de nem stimulálják azokat, antagonistáknak nevezzük. Belső aktivitásuk nulla. Farmakológiai hatásuk az endogén ligandumokkal (mediátorok, hormonok), valamint az exogén agonista anyagokkal való antagonizmusnak köszönhető. Ha ugyanazokat a receptorokat foglalják el, amelyekkel az agonisták kölcsönhatásba lépnek, akkor kompetitív antagonistákról beszélünk; ha a makromolekula más részei nem egy adott receptorhoz kapcsolódnak, hanem azzal összekapcsolódnak, akkor nem kompetitív antagonistákról beszélnek.

Ha egy anyag agonistaként hat az egyik receptor altípusnál, és antagonistaként egy másik altípusnál, akkor agonista-antagonistának nevezzük.

Léteznek úgynevezett nem specifikus receptorok is, amelyekkel érintkezve az anyagok nem fejtenek ki hatást (vérplazmafehérjék, kötőszöveti mukopoliszacharidok); az anyagok nem specifikus kötődési helyeinek is nevezik őket.

Az „anyag-receptor” kölcsönhatás intermolekuláris kötéseken keresztül megy végbe. A kötések egyik legerősebb típusa a kovalens kötés. Néhány gyógyszerről ismert (egyes blasztóma elleni anyagok). A ganglionblokkolókra és az acetilkolinra jellemző gyakoribb ionkötés kevésbé stabil. A Van der Waals-erők (a hidrofób kölcsönhatások alapja) és a hidrogénkötések fontos szerepet játszanak.

Az „anyag-receptor” kötés erősségétől függően megkülönböztetünk reverzibilis hatást, amely a legtöbb anyagra jellemző, és irreverzibilis hatást (kovalens kötés esetén).

Ha egy anyag csak egy bizonyos hely funkcionálisan egyértelmű receptoraival lép kölcsönhatásba, és nincs hatással más receptorokra, akkor az ilyen anyag hatása szelektívnek minősül. A hatás szelektivitásának alapja az anyag affinitása (affinitása) a receptorhoz.

Egy másik fontos gyógyszercélpont az ioncsatornák. Különösen érdekes a Ca 2 + csatornák blokkolók és aktivátorok keresése, amelyek túlnyomórészt a szívre és az erekre hatnak. Az utóbbi években nagy figyelmet kaptak a K+ csatornák működését szabályozó anyagok.

Az enzimek számos gyógyszer fontos célpontjai. Például a nem szteroid gyulladásgátló szerek hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz gátlásának és a prosztaglandinok bioszintézisének csökkenésének köszönhető. A blastoma elleni gyógyszer, a metotrexát blokkolja a dihidrofolát-reduktázt, megakadályozva a tetrahidrofolát képződését, amely a purin-nukleotid-timidilát szintéziséhez szükséges. Az acyclovir gátolja a vírus DNS-polimerázt.

Egy másik lehetséges gyógyszercélpont a poláris molekulák, ionok és kis hidrofil molekulák transzportrendszerei. Az egyik legújabb vívmány ebben az irányban a propionpumpa-gátlók létrehozása a gyomornyálkahártyában (omeprazol).

A géneket számos gyógyszer fontos célpontjának tekintik. A génfarmakológiai kutatások egyre szélesebb körben terjednek.

7. előadás A farmakoterápiás hatás függése a gyógyszerek tulajdonságaitól és alkalmazási körülményeitől

1. Kémiai szerkezet

ÉN. Kémiai szerkezet, a gyógyszerek fizikai-kémiai és fizikai tulajdonságai. Az anyag és a receptor hatékony kölcsönhatása érdekében a gyógyszer olyan szerkezetére van szükség, amely biztosítja a legszorosabb érintkezést a receptorral. Az intermolekuláris kötések erőssége az anyagnak a receptorhoz való közelségének mértékétől függ. Egy anyag receptorral való kölcsönhatásához különösen fontos ezek térbeli megfeleltetése, azaz komplementaritása. Ezt a sztereoizomerek aktivitásában mutatkozó különbségek is megerősítik. Ha egy anyagnak több funkcionálisan aktív csoportja van, akkor a köztük lévő távolságot figyelembe kell venni.

Egy anyag hatásának számos mennyiségi és minőségi jellemzője olyan fizikai és fizikai-kémiai tulajdonságoktól is függ, mint a vízben és lipidekben való oldhatóság; por alakú vegyületeknél nagyon fontos az őrlés mértéke, illékony anyagoknál - az illékonyság mértéke stb.

2. Dózisok és koncentrációk

II. Az adagtól függően(koncentrációk) megváltoztatják a hatás kialakulásának sebességét, súlyosságát, időtartamát, és esetenként a hatás jellegét is. Jellemzően az adag növekedésével a látens időszak csökken, és a hatás súlyossága és időtartama nő.

Dózis Az anyag adagonkénti mennyiségét (egyszeri adag) nevezik. Az adagot grammban vagy a gramm töredékében adják meg. Azokat a minimális dózisokat, amelyeknél a gyógyszerek kezdeti biológiai hatást váltanak ki, küszöbértéknek vagy minimális hatásos dózisnak nevezik. A gyakorlati gyógyászatban leggyakrabban átlagos terápiás dózisokat alkalmaznak, amelyekben a gyógyszerek a betegek túlnyomó többségénél a szükséges farmakoterápiás hatást kifejtik. Ha a hatás nem kellően kifejezett a felírásukkor, az adagot a legmagasabb terápiás dózisra emelik. Ezen kívül megkülönböztetnek toxikus dózisokat, amelyekben az anyagok a szervezetre veszélyes toxikus hatásokat okoznak, és halálos dózisokat. Egyes esetekben a gyógyszer adagja egy kezelési ciklusra fel van tüntetve (kúra adag). Ha szükség van egy gyógyszer magas koncentrációjának gyors létrehozására a szervezetben, akkor az első adag (sokk) meghaladja a következő adagokat.

3. Gyógyszerek újrafelhasználása Kémiai szerkezet

III. Számos anyag fokozott hatása kumulációs képességükkel függnek össze. Anyagi kumuláció alatt egy farmakológiai anyag felhalmozódását értjük a szervezetben. Ez jellemző a hosszan tartó hatású gyógyszerekre, amelyek lassan ürülnek ki vagy szorosan kötődnek a szervezetben (például a digitálisz csoportba tartozó szívglikozidok egy része). Egy anyag felhalmozódása ismételt használat során mérgező hatásokat okozhat. Ebben a tekintetben az ilyen gyógyszereket a felhalmozódás figyelembevételével kell adagolni, fokozatosan csökkenteni az adagot vagy növelni a gyógyszer adagjai közötti intervallumokat.

Vannak ismert példák a funkcionális kumulációra, amelyben a hatás halmozódik fel, nem az anyag. Így alkoholizmus esetén a központi idegrendszerben bekövetkező fokozódó változások delírium tremenshez vezetnek. Ebben az esetben az anyag (etil-alkohol) gyorsan oxidálódik, és nem marad el a szövetekben. Ebben az esetben csak a neurotrop hatásokat összegezzük.

Az anyagok csökkentett hatékonysága ismételt használat esetén – függőség (megértés)– különböző gyógyszerek (fájdalomcsillapítók, vérnyomáscsökkentők és hashajtók) alkalmazásakor figyelhető meg. Ez összefüggésbe hozható az anyag felszívódásának csökkenésével, inaktiválódási sebességének növekedésével és (vagy) a kiválasztás növekedésével, a receptorok érzékenységének csökkenésével vagy a szöveti sűrűségük csökkenésével. Függőség esetén a kezdeti hatás eléréséhez növelni kell a gyógyszer adagját, vagy az egyik anyagot egy másikkal kell helyettesíteni. Az utóbbi lehetőségnél figyelembe kell venni, hogy keresztfüggőség áll fenn azokkal az anyagokkal, amelyek kölcsönhatásba lépnek ugyanazokkal a receptorokkal. A függőség egy speciális típusa a tachyphylaxis - a függőség nagyon gyorsan, néha egyetlen gyógyszeradag után jelentkezik.

Egyes anyagokkal kapcsolatban (általában neurotróp) ismételt alkalmazás esetén gyógyszerfüggőség alakul ki. A szer fogyasztása iránti ellenállhatatlan vágyban nyilvánul meg, általában a hangulat javítása, a közérzet javítása, a kellemetlen élmények és érzések megszüntetése, beleértve azokat is, amelyek a kábítószer-függőséget okozó anyagoktól való elvonás során keletkeznek. Mentális függőség esetén a kábítószer (kokain, hallucinogének) adásának abbahagyása csak érzelmi kényelmetlenséget okoz. Bizonyos anyagok (morfium, heroin) szedésekor testi függőség alakul ki. A gyógyszer megvonása ebben az esetben súlyos állapotot okoz, amely a hirtelen fellépő lelki változásokon túl sokféle, gyakran súlyos szomatikus rendellenességben nyilvánul meg, amely számos testrendszer működési zavarával jár, beleértve a halált is. Ez az úgynevezett elvonási szindróma.

8. előadás. Gyógyszerkölcsönhatások (1. rész)

1. A gyógyszerkölcsönhatások főbb típusai

Ha több gyógyszert írnak fel egyidejűleg, ezek kölcsönhatásba léphetnek egymással, ami a fő hatás súlyosságának és természetének, időtartamának megváltozásához, valamint a mellék- és toxikus hatások növekedéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. A gyógyszerkölcsönhatásokat általában a farmakológiaiÉs gyógyszerészeti.

Farmakológiai kölcsönhatások a gyógyszerek farmakokinetikájában és farmakodinamikájában bekövetkezett változásokon, a gyógyszerek kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatásain alapulnak a szervezet környezetében.

Gyógyszerkölcsönhatások különféle gyógyszerek kombinációihoz kapcsolódik, gyakran használják az orvosi gyakorlatban hasznos hatások fokozására vagy kombinálására. Az anyagok kombinálásakor azonban káros kölcsönhatás léphet fel, amelyet gyógyszer-inkompatibilitásnak neveznek. Az inkompatibilitás a farmakoterápiás hatás gyengülésével, teljes elvesztésével vagy természetének megváltozásával, illetve a mellék- vagy toxikus hatások fokozódásával nyilvánul meg. Ez akkor fordul elő, ha két vagy több gyógyszert írnak fel egyidejűleg (farmakológiai inkompatibilitás). A kombinált gyógyszerek gyártása és tárolása során is előfordulhat inkompatibilitás (gyógyszerészeti inkompatibilitás).

2. Farmakológiai kölcsönhatás

I. A kölcsönhatás farmakokinetikai típusa már az anyag felszívódásának szakaszában megnyilvánulhat, amely különböző okok miatt változhat. Így az emésztőrendszerben az anyagok megkötődhetnek adszorbensekkel (aktív szén, fehér agyag) vagy anioncserélő gyantákkal (kolesztiramin), és inaktív kelátvegyületek vagy komplexonok képződhetnek (a tetraciklin csoportba tartozó antibiotikumok kölcsönhatásba lépnek a vas-, kalcium- és magnéziumionokkal). ezen elv szerint). Mindezek a kölcsönhatások megzavarják a gyógyszerek felszívódását és csökkentik azok farmakoterápiás hatását. Számos anyag emésztőrendszerből való felszívódásához fontos a környezet pH-értéke. Így az emésztőnedvek reakciójának megváltoztatásával jelentősen befolyásolhatja a gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek felszívódásának sebességét és teljességét.

Az emésztőrendszer perisztaltikájának változásai az anyagok felszívódását is befolyásolják. Például a bélmotilitás kolinomimetikumok általi fokozása csökkenti a digoxin felszívódását. Ezenkívül vannak példák az anyagok kölcsönhatására a bélnyálkahártyán keresztül történő szállításuk szintjén (a barbiturátok csökkentik a griseofulvin felszívódását.

Az enzimaktivitás gátlása szintén befolyásolhatja a felszívódást. Így a difenin gátolja a folsav-dekonjugázt, és megzavarja a folsav élelmiszerekből való felszívódását. Ennek eredményeként folsavhiány alakul ki. Egyes anyagok (almagel, vazelin) rétegeket képeznek az emésztőrendszer nyálkahártyájának felületén, ami némileg megnehezítheti a gyógyszerek felszívódását.

Az anyagok kölcsönhatása a vérfehérjékkel való szállításuk szakaszában lehetséges. Ebben az esetben az egyik anyag kiszoríthatja a másikat a vérplazmafehérjékkel alkotott komplexből. Így az indometacin és a butadion indirekt antikoagulánsokat szabadít fel a plazmafehérjékkel alkotott komplexből, ami növeli a szabad antikoagulánsok koncentrációját és vérzést okozhat.

Egyes gyógyászati ​​anyagok képesek kölcsönhatásba lépni az anyagok biotranszformációjának szintjén. Vannak olyan gyógyszerek, amelyek növelik (indukálják) a mikroszomális májenzimek (fenobarbitál, difenin stb.) aktivitását. Hatásuk hátterében számos anyag biotranszformációja intenzívebben megy végbe.

Ez csökkenti hatásuk súlyosságát és időtartamát. A mikroszomális és nem mikroszómális enzimekre gyakorolt ​​gátló hatások miatt gyógyszerkölcsönhatások is lehetségesek. Így az allopurinol köszvény elleni gyógyszer növeli a daganatellenes merkaptopurin toxicitását.

A gyógyszerek kiürülése is jelentősen megváltozhat, ha az anyagokat kombináltan alkalmazzák. A gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek reabszorpciója a vesetubulusokban az elsődleges vizelet pH-értékétől függ. A reakció megváltoztatásával növelheti vagy csökkentheti az anyag ionizációs fokát. Minél alacsonyabb egy anyag ionizációs foka, annál nagyobb a lipofilitása, és annál intenzívebb a reabszorpció a vesetubulusokban. Az ionizált anyagok gyengén szívódnak fel, és nagyobb mértékben ürülnek ki a vizelettel. A nátrium-hidrogén-karbonátot a vizelet lúgosítására, az ammónium-kloridot pedig a vizelet savanyítására használják.

Szem előtt kell tartani, hogy amikor az anyagok kölcsönhatásba lépnek, azok farmakokinetikája egyszerre több szakaszban is megváltozhat.

II. Az interakció farmakodinámiás típusa. Ha a kölcsönhatás receptor szinten megy végbe, akkor az elsősorban a különböző típusú receptorok agonistáit és antagonistáit érinti.

Szinergia esetén az anyagok kölcsönhatása a végső hatás növekedésével jár együtt. A gyógyszerek szinergizmusa a végső hatás egyszerű összegzésével vagy potencírozásával nyilvánulhat meg. Az összegzett (additív) hatást az egyes komponensek hatásainak egyszerű összeadásával figyelhetjük meg. Ha két anyag beadásakor az összhatás meghaladja mindkét anyag hatásának összegét, akkor ez potencírozást jelez.

A szinergizmus lehet közvetlen (ha mindkét vegyület ugyanarra a szubsztrátumra hat) vagy közvetett (ha a hatásuk lokalizációja eltérő).

Az egyik anyag azon képességét, hogy egy másik anyag hatását ilyen vagy olyan mértékben csökkentse, antagonizmusnak nevezzük. A szinergiával analóg módon lehet közvetlen és közvetett.

Ezen kívül szinergikus antagonizmust azonosítanak, amelyben a kombinált anyagok egyes hatásai fokozódnak, míg mások gyengülnek.

III. A szervezet környezetében lévő anyagok kémiai vagy fizikai-kémiai kölcsönhatását leggyakrabban túladagolás vagy akut gyógyszermérgezés esetén alkalmazzák. Az antikoaguláns heparin túladagolása esetén annak ellenszerét írják fel - protamin-szulfátot, amely inaktiválja a heparint az elektrosztatikus kölcsönhatás miatt (fizikokémiai kölcsönhatás). A kémiai kölcsönhatásra példa a komplexonok képződése. Így a réz-, higany-, ólom-, vas- és kalciumionok megkötik a penicillamint.

9. előadás. Gyógyszerkölcsönhatások (2. rész)

1. Gyógyszerkölcsönhatások

Előfordulhatnak olyan gyógyszerészeti inkompatibilitási esetek, amikor a gyógyszerek gyártási folyamata és (vagy) tárolása, valamint egy fecskendőben való keverés során a keverék komponensei kölcsönhatásba lépnek, és olyan változások következnek be, amelyek következtében a gyógyszer válik. gyakorlati használatra alkalmatlan. Egyes esetekben új, esetenként kedvezőtlen (mérgező) tulajdonságok jelennek meg. Az összeférhetetlenség oka lehet az anyagok nem kielégítő oldhatósága vagy teljes oldhatatlansága az oldószerben, a gyógyszerformák koagulálódása, az emulzió rétegződése, a porok nedvesedése és megolvadása a higroszkóposságuk miatt, valamint a hatóanyagok nem kívánt felszívódása lehetséges. Helytelen felírás esetén az anyagok kémiai kölcsönhatása következtében esetenként üledék képződik, vagy megváltozik a gyógyszerforma színe, íze, illata, állaga.

2. A szervezet egyéni sajátosságainak és állapotának jelentősége a gyógyszerek hatásának megnyilvánulásában

ÉN. Kor. A gyógyszerekkel szembeni érzékenység az életkor függvényében változik. Ebben a tekintetben a perinatális farmakológia önálló tudományágként jelent meg, amely a gyógyszerek magzatra gyakorolt ​​​​hatásának jellemzőit tanulmányozza (24 héttel a születés előtt és legfeljebb 4 héttel a születés után). A gyógyszerészetnek azt az ágát, amely a gyógyszereknek a gyermekek szervezetére gyakorolt ​​hatásának jellemzőit vizsgálja, gyermekfarmakológiának nevezik.

A gyógyhatású anyagokra (kivéve a mérgező és erős anyagokat) egyszerűsített szabály vonatkozik a különböző életkorú gyermekek anyagszámítására, amely azon alapul, hogy a gyermek minden évére a felnőtt adag 1/20-a szükséges.

Idős és szenilis korban a gyógyszerek felszívódása lelassul, anyagcseréjük kevésbé hatékony, csökken a vesén keresztüli gyógyszerkiválasztás mértéke. A geriátriai farmakológia részt vesz a gyógyszerek hatásának és használatának jellemzőinek tisztázásában idős és szenilis embereknél.

II. Padló. A hímek kevésbé érzékenyek számos anyagra (nikotin, sztrichnin), mint a nőstények.

III. Genetikai tényezők. A gyógyszerekkel szembeni érzékenység genetikai eredetű lehet. Például a vérplazma kolinészteráz genetikai hiánya esetén az izomrelaxáns ditilin hatásának időtartama élesen megnő, és elérheti a 6-8 órát (normál körülmények között - 5-7 perc).

Vannak ismert példák az anyagokra adott atipikus reakciókra (idiosinkrácia). Például a 8-aminokinolin csoportba tartozó maláriaellenes szerek (primakin) hemolízist okozhatnak genetikai enzimpátiában szenvedő egyénekben. Egyéb potenciális hemolitikus hatású anyagok is ismertek: szulfonamidok (sztreptocid, szulfacil-nátrium), nitrofuránok (furazolidon, furadonin), nem kábító hatású fájdalomcsillapítók (aszpirin, fenacetin).

IV. A test állapota. A lázcsillapítók csak láz alatt hatnak (normotermia esetén hatástalanok), a szívglikozidok pedig csak a szívelégtelenség hátterében. A károsodott máj- és veseműködéssel járó betegségek megváltoztatják az anyagok biotranszformációját és kiválasztódását. A gyógyszerek farmakokinetikája is változik a terhesség és az elhízás során.

V. A cirkadián ritmusok jelentése. A gyógyszerek farmakológiai hatásának a napi periodicitástól való függésének vizsgálata a kronofarmakológia egyik fő feladata. A legtöbb esetben az anyagok legkifejezettebb hatása a maximális aktivitás időszakában figyelhető meg. Így az emberben a morfium hatása kora délután kifejezettebb, mint reggel vagy este.

A farmakokinetikai paraméterek a cirkadián ritmustól is függenek. A griseofulvin legnagyobb felszívódása körülbelül déli 12-kor következik be. A nap folyamán jelentősen megváltozik az anyagok anyagcseréjének intenzitása, a veseműködés és a farmakológiai anyagok kiválasztási képessége.