Kéziratként

PETRENKO

Tatyana Igorevna

TÜDŐTUBERKULÓZIS KOMBINÁCIÓBAN A

KRÓNIKUS VÍRUSOS HEPATITIS:

DIAGNÓZIS, KEZELÉS, PROGNÓZIS

14.00.26 – ftiziológia

szakdolgozatok tudományos fokozat megszerzéséhez

az orvostudományok doktora

Novoszibirszk – 2008

A munkát a Szövetségi Egészségügyi Ügynökség Novoszibirszk Tuberkulózis Kutatóintézetében végezték. társadalmi fejlődés

Tudományos tanácsadók:

Az orvostudományok doktora, Krasznov Vlagyimir Aleksandrovics professzor

Az orvostudományok doktora, Tolokonskaya Natalya Petrovna professzor

Hivatalos ellenfelek:

Az orvostudományok doktora, Kononenko Vlagyimir Grigorjevics professzor

Az orvostudományok doktora, Kira Igorevna Chuikova professzor

Az orvostudományok doktora, Kopylova Inna Fedorovna professzor

Vezető szervezet: A Szövetségi Egészségügyi és Társadalmi Fejlesztési Ügynökség Szentpétervári Phthisiopulmonológiai Kutatóintézete

A védésre 2008. „___”_________ órakor kerül sor a Disszertációs Tanács D 208.062.01 ülésén a Novoszibirszki Állami Orvostudományi Egyetemen, a Szövetségi Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Ügynökség Novoszibirszki Állami Orvostudományi Egyetemén a következő címen: 630091, Novoszibirszk, Krasny Prospekt, 52.

A disszertáció a Novoszibirszki Állami Egyetem könyvtárában található Orvostudományi Egyetem

az Értekezési Tanács tudományos titkára,

Az orvostudományok kandidátusa, N. G. Paturina docens

A MUNKA ÁLTALÁNOS LEÍRÁSA

A probléma relevanciája. A tüdőtuberkulózis (PT) az egyik legfontosabb modern egészségügyi és szociális problémák a széles körű elterjedtség, a betegek számának, magas rokkantságuk és halálozásuk folyamatos növekedési tendenciája, fogyatékosokés a tuberkulózis elleni terápia toxicitása (Krasnov V.A. et al., 2003; Levashev Yu.N., 2003; Shilova M.V., 2005; Mishin V.Yu., 2007). Az elmúlt években a különböző vírusokat érintő kombinált fertőzések előfordulásának növekedését regisztrálták. A fertőző betegség kialakulását számos tényező határozza meg: a méregtelenítési mechanizmusok meghibásodása miatti xenobiotikumoknak való kitettség, a szervezet belső környezetének és az immunrendszernek a megzavarása, a kompenzációs tartalékok kimerülése az egyidejű patológiában szenvedő személyeknél (Tolokonskaya N. P. et). al., 2007). A homeosztázis változásai, az anyagcsere- és immunreakciók természete tartós vírusfertőzések esetén a tuberkulózis új minőségi jellemzőit határozzák meg.

Az új évszázadban a tuberkulózis és a vírusos hepatitis B és C a vezető patológiaként ismert (WHO, 2002). Két fertőzés – a TL és a krónikus vírusos hepatitis (CH) – kölcsönös befolyásának kérdése nagy érdeklődésre tart számot a kombinációjuk gyakori gyakorisága miatt (Elkin A. V. et al., 2005), valamint a máj vezető szerepe miatt a fertőzésben. immunválasz és a tuberkulózis elleni gyógyszerek méregtelenítése és metabolizmusa (Mishin V. Yu., 2007).

A máj monooxigenáz rendszerének (MOS) gátlása a gyógyszerekre adott toxikus reakciók gyakoriságának növekedéséhez vezet, amelyek inaktiválását a máj végzi (Mayansky D.N., Ursov I.G., 1997; Pospelova T.I., Nechunaeva I.N., 2004). A MOS aktivitás egyik leginformatívabb mutatója az antipirin teszt, amely a „májgyógyszerek oxidatív metabolizmusát” tükrözi (Gurley B. J. et al., 1997), és egy „általános metabolikus teszt” (Matzke G. R. et al. , 2000). Annak ellenére, hogy jelentős számú munka foglalkozik az antipirin metabolizmusával különböző betegségekben, csak néhányan értékelik a MOS aktivitását tbc-s betegekben (Hamide A. et al., 1990), valamint a MOS állapotának a módszerektől való függőségét. és a tuberkulózis elleni gyógyszerek szedésének gyakoriságát nem határozták meg.

A tuberkulózis hagyományos, több hónapos napi bakteriosztatikus terápiája gyakran okoz káros (különösen hepatotoxikus) reakciókat a betegekben, gyógyszer okozta megbetegedéseket, és a beteg halálát is okozhatja (Kolpakova T. A., 2002; Decocq G. et al., 1996; Ungo J. R. et al. ., 1998). Az emberkereskedelem gyógyszerrezisztens formáinak növekedése miatt a WHO szakértői napi 6-8 tuberkulózis elleni gyógyszer (ATD) felírását javasolják figyelmen kívül hagyva. egyidejű patológiaés MOS tevékenység. Az ilyen kezelés az esetek 17%-ában okoz mellékhatásokat a fő anti-TB gyógyszerekre (Mishin V. Yu. et al., 2003), és a 2. vonalbeli gyógyszerekre - 73%-ban (Chukanov V. I. et al., 2004). ). A mellékhatások kialakulása korlátozza a kemoterápia lehetőségeit, és csökkenti a TL-ben szenvedő betegek kezelésének hatékonyságát olyan kritériumok szerint, mint a baktériumok kiürülésének megszűnésének időzítése és az üregek bezáródása (Mishin V. Yu., 2007).

A 70-es évek óta a Novoszibirszki Tuberkulóziskutató Intézetben a tuberkulózisban szenvedő betegek baktericid intravénás kemoterápiáját fejlesztették ki, és a kezelés első napjaitól kezdve szakaszos módban alkalmazzák (Ursov I.G. et al., 1979). A kísérlet kimutatta, hogy a heti 2 és 3 alkalommal végzett intravénás kezelés a PTP napi orális vagy intravénás beadásával összehasonlítva jelentősen csökkenti a máj szerkezeti és anyagcserezavarainak súlyosságát (Kurunov Yu. N. et al., 1982). Klinikai környezetben a rezsim intravénás kezelés A heti 2 vagy 3 alkalom rendkívül hatékony, jelentősen csökkenti a mellékhatások számát (Borovinskaya T. A., 1983, Kononenko V. G., 1998). Ennek a kemoterápiás technikának a bevezetése a tuberkulózis elleni intézmények széles körben elterjedt gyakorlatába azonban nehéz az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának 2003. március 21-i 109. számú rendelete miatt, amely 4 vagy több szájon át szedhető antibakteriális gyógyszer felírását szabályozza. tuberkulózis elleni gyógyszerek naponta 2 vagy több hónapig. Az indoklás az az általánosan elfogadott vélemény, hogy az időszakos tuberkulózis elleni terápia a kórokozó másodlagos gyógyszerrezisztenciájának (SDR) kialakulásához vezet. De ez nem bizonyított a heti 2-3 alkalommal történő intravénás szteroid felírása esetén, amikor a vérben a gyógyszerek koncentrációja többszöröse a minimális gátlókoncentrációjuknak, és a kezelés kontrollált.

Az etiotróp kemoterápia önmagában, anélkül, hogy befolyásolná a kóros folyamat mechanizmusait, gyakran nem teszi lehetővé jó eredmények kezelés. Meggyőző tények halmozódtak fel, amelyek arra utalnak, hogy a TL destruktív formáiban (Vasilieva G. Yu., 2004), krónikus hepatitis B-ben és C-ben (Zmyzgova A. V., 2002) szenvedő betegek immunitása elnyomott. Az immunitás negatív változásai mind tuberkulózisban, mind hepatitisben a T-sejtek számának csökkenésében, szubpopulációjuk szerkezetének változásában, a T-limfociták mitogénekre adott válaszának proliferatív jellegében, a monociták funkcionális aktivitásának megzavarásában nyilvánulnak meg, egyensúlyhiány a citokinrendszerben (Roit A. et al., 2000; Voronkova O. V. et al., 2007; Lai C. K. és mtsai, 1997). Az immunszuppresszió jelenléte és a súlyosságának mértéke és a kapcsolódó súlyossága közötti kapcsolat fertőző patológia(tüdőtuberkulózis és vírusos hepatitis) szükségessé teszi az immunkorrekció hatékony eszközeinek megtalálását. fontos összetevője terápia. Jelenleg a biológiai terápia egyik ígéretes területe a klinikai gyógyászatban a citokinek, például az interferon-α alkalmazása. A gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő citokinek kiegyensúlyozott termelésének elindítójaként korábban kimutatták különféle típusok fertőző patológia (Rakhmanova A. G. et al., 1998; Malinovskaya V. V., 1999; Varfolomeeva S. R. et al., 2003; Zein N. N., 1998). Ki kell dolgozni a szervezet önszabályozását célzó univerzális terápiát, amelynek jeladó jellegű, amelyet a gyógyszerek lehető legalacsonyabb dózisának és beadási módszereinek megválasztásával érnek el (Kolpakov M. A., 2001; Tolokonskaya N. P. et al. ., 2007). Ezek az érvek szolgálták e tanulmány céljának és célkitűzéseinek megtervezését, amely a kombinált fertőző patológia diagnózisának, kezelésének és prognózisának fontos kérdéseivel foglalkozik.

A munka célja. A diagnosztikai jellemzők, a progressziós mintázatok tanulmányozása, a tuberkulózis elleni kezelési rendek összehasonlítása és a prognózist befolyásoló tényezők azonosítása alapján terápiás taktika kidolgozása kombinált fertőző patológiás - tüdőtuberkulózis és krónikus hepatitis B és/vagy C - betegek kezelésére. .

Kutatási célok:

1. A HBV és HCV fertőzés kimutatási gyakoriságának és diagnosztikai markereinek tartományának meghatározása tuberkulózisellenes kórházakban szenvedő betegeknél. különböző kifejezések tüdőtuberkulózis lefolyása.
2. A tüdőtuberkulózis kedvezőtlen lefolyásával kapcsolatos orvosi és társadalmi tényezők azonosítása (krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a hepatitisben nem szenvedő betegekkel összehasonlítva).
3. Az immunológiai jellemzőkkel rendelkező máj kóros folyamatainak morfológiai aktivitása és a tuberkulózis elleni terápiára adott válasz közötti kapcsolat meghatározása egyidejű fertőző patológiában szenvedő betegeknél.
4. Újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek máj monooxigenáz rendszerének állapotának felmérése intermittáló intravénás terápia során, összehasonlítva a napi hagyományos antituberkulózis kezeléssel.
5. A Mycobacterium tuberculosis másodlagos gyógyszerrezisztenciájának gyakoriságának, kialakulásának időzítésének és spektrumának tanulmányozása újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél, akik intravénás intermittáló kemoterápiát kaptak.
6. Mono- és vegyes fertőzésben szenvedő betegek tüdőtuberkulózisának kezelési eredményeinek elemzése a különböző kezelési rendek (intravénás intermittáló és napi hagyományos) figyelembevételével.
7. Hatékony terápiás taktika kidolgozása tüdőtuberculosisban szenvedő betegek fekvőbeteg kezelésében krónikus vírusos hepatitissel kombinálva, a reaferon bevonásával a tuberkulózis elleni terápiába.
8. Az interferonterápia hatásának értékelése a szöveti reakciók jellemzőire olyan tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél, akiknél egyidejűleg krónikus hepatitis B és C is van.

Tudományos újdonság. Első alkalommal tanulmányozták a betegek válaszreakcióit a makroorganizmus több rendszerének különböző fertőző ágensek általi egyidejű károsodására, valamint a különböző etiológiájú kóros folyamatok egymásra és mindegyik kezelésének sikerére gyakorolt ​​​​hatását.

Első alkalommal határozták meg a krónikus vérkontaktus hepatitis markerprofilját különböző TL periódusú tuberkulózisos kórházakban. Kimutatták, hogy az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózis a HBV fertőzés fokozott relatív kockázatával, a hosszú távú tuberkulózis, beleértve a krónikus tuberkulózist is, a HCV és a HCV + HBV fertőzéssel jár.

Megállapították a krónikus vírusos hepatitis kimutatásával kapcsolatos tényezőket TL-ben szenvedő betegeknél. Meghatározták a vegyes fertőzés lefolyásának klinikai jellemzőit, valamint azokat az immunológiai, morfológiai és biokémiai paramétereket, amelyek kedvezőtlenül befolyásolják a tüdőtuberkulózis prognózisát. Kimutatták, hogy az egyidejű fertőző patológia jelenléte negatívan befolyásolja az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésének eredményeit.

Megállapítást nyert, hogy a kemoterápia toxikus szövődményeinek előrejelzésére és monitorozására, a tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek májában zajló anyagcsere-folyamatok sebességének meghatározására az optimális kutatási módszer egy könnyen értelmezhető, egyszerűen végrehajtható, ill. a beteg számára atraumatikus ("Az antipirin nyálban történő meghatározására szolgáló módszer" című találmányra vonatkozó szabadalom, 2004.127706/15, 2004.09.16.).

Első alkalommal mutatták ki, hogy tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél a máj monooxigenáz rendszerének aktivitása a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel való napi kezelés során csökken az intravénás intermittáló kemoterápiában részesülő betegekhez képest, ami a napi TL kemoterápia agresszívabb jellegére utal. összefüggésben van a máj metabolikus funkciójával.

Megállapítást nyert, hogy az egyidejűleg krónikus hepatitis B-vel és C-vel járó tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél előnyben kell részesíteni egy rendkívül hatékony kezelési módszert, amely megakadályozza a toxikus reakciók előfordulását - hetente kétszer intravénás intermittáló kemoterápia.

Első alkalommal vizsgálták a másodlagos gyógyszerrezisztencia előfordulását intravénás intermittáló kemoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a napi orális kezeléssel. Kiderült, hogy a betegcsoportokban a másodlagos nyirokcsomók kialakulásának gyakorisága azonos, az időszakos kezelés során ritkábban alakult ki több nyirokcsomó. Az intravénás intermittáló kemoterápia során a másodlagos nyirokcsomók lassabban jelentek meg, mint a kezelés során napi bevitel kemoterápiás gyógyszerek, átlagosan 3 hónap a kemoterápia kezdetétől számítva.

A tuberkulózis elleni gyógyszerek „dózissűrűségének” mutatóját fejlesztették ki és alkalmazták azzal a céllal, hogy a betegeket objektíven napi és időszakos kezelési csoportokra osztják, és pártatlanul értékeljék a tbc kezelés eredményeit. Ez a mutató lehetővé tette azon „problémás” betegek köztes csoportjának azonosítását, akiknél a gyógyszerszedés rendszeressége különböző okok miatt megszakadt, illetve a tüdőtuberkulózis lefolyására vonatkozó kedvezőtlen prognosztikai tényezőik elemzését.

Első alkalommal alkalmazták a reaferont (interferon-α) olyan tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek kezelésére, akik egyidejűleg krónikus hepatitis B-vel és C-vel járó hepatitis B-t és C-t is, 3 millió NE adagban rektálisan csepegtetve az intravénás intermittáló tuberkulózis elleni terápia napjain. (2002. november 20-án kelt 2002131208/14 számú találmány szerinti szabadalom). Kimutatták, hogy a reaferont kapó betegek csoportjában több olyan beteg volt, aki a terápiás stádiumban és korábban érte el a baktériumok kiürülésének megszűnését és a bomlási üreg(ek) lezárását, mint az összehasonlító csoportban. Megállapítást nyert, hogy a reaferonnal történő kombinált kezelés intravénás intermittáló kemoterápiával kombinálva hetente kétszer a hemogram-paraméterek helyreállítási idejének csökkenéséhez, a vér limfociták és alosztályaik számának növekedéséhez, valamint a citolízis megnyilvánulásainak csökkenéséhez vezetett. és cholestasis.

Először a reaferon gyulladáscsökkentő hatásának morfológiai jeleit észlelték (ha a TL-ben szenvedő betegek terápiájában szerepel), mind közvetlenül a specifikus gyulladás területén, mind a környező tüdőszövetekben.

Elméleti és gyakorlati jelentősége. A tanulmány eredményei lehetővé teszik, hogy bővítsük a meglévő ismereteket a vegyes fertőzés (TL + CHG) kölcsönhatásáról a páciens testében, valamint a hepatotróp vírusok hatásáról a tüdőtuberkulózis lefolyására, kezelésére és prognózisára.

A tüdőtuberculosisban szenvedő betegek kivizsgálására olyan rendszert dolgoztak ki, amely lehetővé teszi náluk a krónikus vírusos hepatitis azonosítását etiológiájuktól, biokémiai és morfológiai aktivitásuktól függően, és ennek figyelembevételével a kezelési intézkedések megtervezését.

A kombinált fertőzés klinikai lefolyásának azonosított jellemzői, amelyeket az egyes betegségek gyenge tünetei külön-külön jellemeznek, jelezve a makroorganizmus metabolikus és immunreakcióinak elégtelen aktivitását, meghatározzák a további diagnosztikai és terápiás intézkedések, amelynek célja a tüdő tuberkulózisából származó beteg teljes klinikai gyógyítása vírusperzisztencia esetén.

A tüdőtuberkulózis és a krónikus hepatitis B és C lefolyásának és kimenetelének, valamint a tbc-s betegek mellékhatásainak előrejelzésére egy nagyon egyszerű, nem invazív, könnyen értelmezhető antipirin teszt, amelyet a tuberkulózis elleni küzdelem során végeznek el. terápiát javasoltak.

A betegek kezelési rend szerinti objektív csoportosítása és a kemoterápia hatékonyságának felmérése érdekében javasolták a tuberkulózis elleni gyógyszerek „dózissűrűségének” mutatóját.

Az antipirin teszt és a „dózissűrűség” indikátor alkalmazása a hagyományos klinikai és laboratóriumi kutatási módszerekkel együtt lehetővé tette annak bizonyítását, hogy az intravénás intermittáló kemoterápia előnyösebb az egyidejű CG-vel járó TL-ben szenvedő betegeknél, mint hatékony kezelési módszer, amely megelőzi a toxikus hatásokat. reakciók a vírus által károsodott máj állapotában.

A kapott klinikai, biokémiai, immunológiai és morfológiai adatok a reaferon magas terápiás hatékonyságát jelzik TL-ben szenvedő betegeknél, egyidejű CG-vel, és lehetővé teszik, hogy ajánljuk praktikus alkalmazás.

A vegyes fertőzésben szenvedő betegek kezelésének kidolgozott taktikája 89%-kal javíthatja a krónikus vírusos hepatitis diagnózisának igazolását a ftiziátriai gyakorlatban, növelheti a tüdőgümőkór kezelésének hatékonyságát: 1,8 hónappal csökkentheti a bakteriális kiválasztódás leállási idejét, üregek 1,4 hónapra.

A védekezésre vonatkozó rendelkezések:

1. A novoszibirszki tbc-kórházakban a betegek átfogó immun-biokémiai vizsgálata lehetővé teszi a HBV és a HCV fertőzés diagnosztikai markereinek azonosítását az esetek 32-48% -ában. Hosszan tartó tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél a HCV és HCV + HBV fertőzés relatív kockázata megnő, az újonnan diagnosztizált tuberkulózisban szenvedő betegeknél pedig a HBV fertőzés relatív kockázata.
2. A szociálisan rosszul alkalmazkodó tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél megnő a krónikus vírusos hepatitis kimutatásának relatív kockázata. A tüdőtuberkulózis és a krónikus hepatitis B és C kombinációját a következők jellemzik: túlnyomórészt enyhe tuberkulózis-mérgezés tünetei, amelyek hiánya hőmérsékleti reakció; a hepatitis C tünetmentes lefolyása megnövekedett szintek ALT, AST és GGTP; a bakteriális kiválasztódás korai (legfeljebb 3 hónapos) leállításának valószínűségének kétszeres csökkenése az etambutollal és a kanamicinnel szembeni gyógyszerrezisztencia kialakulásának relatív kockázatával; a kedvező valószínűségének 2,3-szoros csökkenése Röntgen kép a kórházból való kibocsátáskor. A kombinált patológia (TL + CG) nyilvánvaló klinikai jeleinek hiányában a szerepe további módszerek vizsgálatok (laboratóriumi, morfológiai), amelyeket fontos együttesen figyelembe venni a kezelés és a prognózis optimális megközelítésének kialakításához.
3. A tüdőtuberkulózis kedvezőtlen lefolyásának tényezői egyidejű patológiában szenvedő betegeknél: a) a CHC vagy CHV jelenléte a CHB-hez képest; b) enyhe versus közepes vagy súlyos májfibrózis; c) a hepatitis alacsony morfológiai aktivitása a közepeshez vagy magashoz képest; d) normál versus emelkedett ALT és AST szint; e) kifejezett neutrophilia a sinusoidokban és a hepatociták lipofuscinosisa, összehasonlítva ezen paraméterek hiányával vagy gyenge expressziójával; f) az összes limfocita szintje kevesebb, mint 1000/µl, a CD4+ sejtek szintje pedig kevesebb, mint 400 sejt/µl, összehasonlítva a magasabb szintjükkel.
4. Az intravénás intermittáló kemoterápia számos előnnyel jár a napi kemoterápiához képest: a) a szuvasodási üregek gyakoribb záródása, b) a máj monooxigenáz rendszerének szuppressziójának hiánya és a toxikus szövődmények ritka kialakulása, c) a másodlagos nyirokgyulladás gyakoriságának hiánya. csomópontok, előfordulása esetén pedig későbbi fejlesztés.
5. A reaferon immunmoduláló hatásának eredményei intravénás intermittáló (hetente kétszer) kemoterápiával kombinálva az egyidejűleg krónikus vírusos hepatitisben szenvedő tuberkulózisban szenvedő betegeknél: a) lerövidül a baktériumok kiürülésének leállási ideje és a szuvasodási üregek bezáródása, b) csökken citolízis és cholestasis jelei esetén c) redukció morfológiai megnyilvánulások konkrét és nem specifikus gyulladás a tüdőszövetben.

A munka jóváhagyása. A disszertáció anyagait bemutatták és megvitatták: a Phthisiatricians 7. Orosz Kongresszusán „Tuberculosis Today” (Moszkva, 2003), az Európai Légzőszervi Társaság Nemzetközi Kongresszusán (Glasgow, 2004), nemzetközi konferencia„Nemzetközi együttműködés fejlesztése a tanulmányi területen fertőző betegségek"(Novoszibirszk, 2004), az NNIIT belső tudományos és gyakorlati konferenciáján (Novoszibirszk, 2005), az NNIIT Tudományos Tanácsának ülésén (2005. június 24.), az Európai Légzőgyógyászati ​​Társaság nemzetközi kongresszusán (Koppenhága, 2005), a phthisiatricusok regionális társaságában (Novoszibirszk, 2005) Novoszibirszk, 2006. május 31., az Európai Légzőgyógyászati ​​Társaság nemzetközi kongresszusán (München, 2006), a II. orosz-német konferencián „Tuberkulózis, AIDS, vírusos hepatitis” (Tomsk, 2007), a „Modern egészségügy: problémák és kilátások” évfordulós interregionális tudományos és gyakorlati konferencián (Novoszibirszk, 2007).

Kutatási eredmények megvalósítása. A disszertáció anyagait, következtetéseit és ajánlásait a Novoszibirszki Állami Orvostudományi Egyetem Tuberkulózis Tanszékének és a Novoszibirszki Állami Orvostudományi Egyetem Patológiai Anatómiai Tanszékének oktatási folyamatában használják fel. A vegyes fertőzésben szenvedő betegek kezelésének kidolgozott taktikája bekerült a klinikák klinikai gyakorlatába. Novoszibirszki Kutatóintézet tuberkulózis, St. Petersburg Phthisiopulmonology Kutatóintézet, Jekatyerinburg Phthisiopulmonology Kutatóintézet, 3. számú speciális tuberkulóziskórház (Novoszibirszk).

A dolgozat terjedelme és felépítése. A munka egy bevezetőből, 4 fejezetből áll, amelyek tartalmazzák a szakirodalom elemző áttekintését, a kutatási módszerek és a betegek jellemzőinek ismertetését, saját kutatásaink eredményeit és a kapott eredmények tárgyalását, következtetéseket, gyakorlati ajánlások. A disszertáció 232 oldalon, gépelt szöveggel, 58 táblázatot és 32 ábrát tartalmaz. A felhasznált irodalom mutatója 120 hazai és 157 külföldi forrást tartalmaz.

A szerző személyes részvétele. A munkát a Novoszibirszki Tuberkulóziskutató Intézet klinikáján (igazgató - V. A. Krasnov professzor), a Novoszibirszki Állami Orvostudományi Egyetem Patológiai Anatómiai Tanszékén végezték (osztályvezető - az Orosz Orvostudományi Akadémia akadémikusa, V. A. Shkurupiy professzor), az Orosz Orvostudományi Akadémia Szibériai Tagozatának Klinikai Immunológiai Intézetében (igazgató - az Orosz Orvostudományi Akadémia akadémikusa, V. A. Kozlov professzor), Novoszibirszk 3. számú Regionális Gyermekklinikai Kórháza (vezetője) orvos - az orvostudományok kandidátusa, N. A. Nikiforova), Novoszibirszk 3. számú tuberkulóziskórháza (főorvos - E. I. Vitenkov).

A szerző a kapott adatokat önállóan gyűjtötte, statisztikailag feldolgozta és elemezte. A klinikai vizsgálatot az Orosz Orvosi Technológiák Novoszibirszk Tuberkulózis Kutatóintézetének helyi etikai bizottsága hagyta jóvá.

A szerző őszinte köszönetét fejezi ki a közös kutatásban részt vevő kollégáinak: az NSMU Patológiai Anatómiai Tanszékének docensének, az orvostudományok doktorának. P.N. Filimonov, fej. Klinikai Immunológiai Laboratórium, IKI SB RAMS, az orvostudományok doktora, Prof. V.S. Kozhevnikov, az NNIIT Immunológiai Laboratóriumának kutatója, Ph.D. V.V. Romanov, az NNIIT klinikai-biokémiai laboratóriumának orvosai, Ph.D. Yu.M. Kharlamova és N.S. Kizilova, fej adósság. DIKB No. 3 Ph.D. MINT. Pozdnyakov, a Novoszibirszki 3. számú NNIIT és tuberkulóziskórház alkalmazottai. A szerző külön köszönetét fejezi ki tanárainak – prof. I.G. Ursov, prof. Yu.N. Kurunov és tudományos tanácsadók – az orvostudományok doktora, Prof. V.A. Krasznov, az orvostudományok doktora, professzor N.P. Tolokonszkaja.

A KUTATÁS ANYAGAI ÉS MÓDSZEREI

A vizsgálatba bevont betegek jellemzői, a „dózissűrűség” mutató fogalma.Összesen 566 beteget vizsgáltak meg, akik a tüdő tuberkulózisának különböző formáiban szenvedtek az NNIIT klinikáján és a novoszibirszki 3. számú tuberkulóziskórházban 2000-2007 között.

Az 1. ábra sematikusan mutatja be a vizsgálat szakaszait.

1. kép Dizájnt tanulni

Kutatási szerkezet. A vizsgálat 1. szakaszában - a tuberkulózis és a vírusos hepatitis B és/vagy C kórokozói által okozott társfertőzés problémájának megoldására. A HBV és HCV fertőzések kimutatási gyakoriságát és diagnosztikai markereinek tartományát 188 betegnél határozták meg egymás után. 2002-2003 között felvételt nyert az NNIIT-be. valamint a 2003–2004-ben a novoszibirszki 3. számú tuberkulóziskórházban 154 betegnél. különböző periódusú tüdőtuberkulózissal. A hosszan tartó TL-ben szenvedő betegeket a kategóriába soroltuk rendelői megfigyelés amely a TB szolgáltatásban 1 évtől vagy még tovább terjedt.

Vizsgáltuk azokat az orvosi és társadalmi tényezőket, amelyek meghatározzák a tüdőtuberkulózis kedvezőtlen lefolyását (krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a hepatitisben nem szenvedő betegekkel összehasonlítva). Az NNIIT klinikán 224 beteget vizsgáltunk és prospektíven megfigyeltünk, akik közül 95 betegnél nem volt hepatitis (1. csoport), 129 betegnél krónikus hepatitis B és C (2. csoport): B (CHB) - 58 betegnél C ( CHC) – 29-ben, B + C (CHVS) – 42-ben. A CHB-ben szenvedő betegek idősebbek voltak (36,3 ± 12,2 év), mint a CHC-ben szenvedők (26,6 ± 5,6 év, p = 0,0003) és a CHV-ben szenvedők (29,7 ± 8,7 év, p = 0,005). A hepatitisben nem szenvedő betegek átlagos életkora 30,9 ± 11,2 év volt. Az 1. csoportba tartozó betegeket véletlen számok segítségével választottuk ki. Kizárási kritériumok: fokális és rostos-barlangos tuberkulózis, kazeos tüdőgyulladás, a tuberkulózis elsődleges formái, generalizált tuberkulózis, a beteg életkora 17 év alatti és 70 év feletti.

A vizsgálat 2. szakaszában az egyidejűleg fertőző patológiában szenvedő betegeknél a máj patológiás folyamatainak morfológiai aktivitása és az immunológiai jellemzők, valamint a tuberkulózis elleni terápiára adott válasz közötti összefüggést vizsgáltuk. A kórházi tartózkodás első 2 hetében 84 tüdőtuberculosisban szenvedő, egyidejűleg krónikus hepatitis B-vel és C-vel járó betegnél végeztek szúrásos májbiopsziát. Ezeknél a betegeknél a klinikai, biokémiai, morfológiai és immunológiai paraméterek közötti összefüggéseket határoztuk meg. Ezen túlmenően ezen betegek és 49 hepatitisben nem szenvedő TL-es beteg immunológiai vizsgálatának és kórházi kezelésének eredményeit hasonlítottuk össze. A csoportok nem, koruk vagy a tuberkulózis folyamatának formáiban nem különböztek egymástól.

A tanulmány 3. szakaszában - a makro- és mikroorganizmusok reakciójának tanulmányozása különböző tuberkulózisellenes terápiákra. Az újonnan diagnosztizált TL-ben szenvedő betegek máj monooxigenáz rendszerének állapotát intravénás intermittáló terápia során értékelték, összehasonlítva a tuberkulózis elleni gyógyszerek hagyományos napi bevitelével. Az antipirin tesztet a Tuberkulózis Kutatóintézet klinikáján való tartózkodás első 2 hetében, majd 6 hónappal később 47 intermittáló kezelési csoportban (hetente kétszer intravénás terápia hátterében) és 52 újonnan diagnosztizált betegen vizsgálták. a napi kezelési csoportba tartozó betegek.

Meghatároztuk a Mycobacterium tuberculosis (MBT) kifejlődésének gyakoriságát és időzítését, a másodlagos gyógyszerrezisztencia (SDR) spektrumát intravénás intermittáló kemoterápiában részesülő újonnan diagnosztizált tbc-s betegekben (beleértve az egyidejű CHG-t is). Elemeztük a mikobaktériumok gyógyszerérzékenységi tesztjének adatait 76 újonnan diagnosztizált TL-s bakteriális izolátumban, akiket 2004-2005-ben a Novoszibirszki Tuberkulóziskutató Intézet klinikáján vettek fel kezelésre. Ezek a betegek nem részesültek tuberkulózis elleni kezelésben a kórházba való felvétel előtt. A betegeket véletlenszerűen választottuk ki a napi és az időszakos kezelésű csoportokba. A betegek követési ideje 5-14 hónap volt. 38 betegnek (főcsoport) írtak elő intravénás intermittáló kemoterápiát a kezelés első napjaitól kezdve; PTP napi használata - 38 beteg, akik az összehasonlító csoportot alkották. A főcsoportban 11, míg az összehasonlító csoportban 8 beteg volt egyidejűleg CHB és/vagy CHC tuberkulózisban szenvedő beteg. A betegek megfigyelési ideje 5 és 14 hónap között volt (a teljes kórházi tartózkodás alatt).

A vizsgálat 4. szakaszában - mono- és vegyes fertőzésben szenvedő betegek tüdőtuberkulózisának kezelési eredményeinek elemzése, figyelembe véve a különböző kemoterápiás sémákat (intravénás intermittáló és napi hagyományos) és az optimális kezelés kialakítását. terápiás taktika. Az SPSS statisztikai táblázatába a kórházi kezelés során 224 beteg klinikai, biokémiai, radiológiai, bakteriológiai, szerológiai, biokémiai, immunológiai, morfológiai dinamikus vizsgálatával kapcsolatos információk kerültek be. Az alkalmazott kezelési rendek utólagos elemzése során kiderült, hogy nem minden betegnek sikerült a tuberkulózis elleni terápiát az előírt formában befejeznie. Így egyes betegeknél a kezelés visszafordíthatatlan vagy súlyos nemkívánatos reakcióinak kialakulását figyelték meg, ami arra kényszerítette őket, hogy egy időre abbahagyják a PTP-kezelést, majd fokozatosan meg kell választani a gyógyszereket és az adagokat. A kezelés során számos más betegnél kiderült gyógyszer-rezisztencia MBT, amelyet a betegség progressziójának klinikai és radiológiai jelei kísérnek, ami a kezelési rendek és sémák felülvizsgálatát kényszeríti ki. Elosztottuk az egyes betegeknél az anti-TB gyógyszerekkel végzett kezelés napjainak számát (adagok számát) a klinikán eltöltött fekvőbeteg-napok számával, és megkaptuk a „dózissűrűség”-nek nevezett mértéket. Ez lehetővé tette egy olyan betegcsoport (X) azonosítását 224 betegből, akiket nem lehetett besorolni sem az időszakos kezelési csoportba (hetente kétszer), sem a napi kezelési csoportba.

A 0,22 és 0,3 közötti „dózissűrűségű” betegeket az A csoportba soroltuk: 128 fő (a kórházi tartózkodásuk teljes időtartama alatt heti 2 alkalommal követték a kezelési rendet); kevesebb, mint 0,22 és 0,31-ről 0,6-ra – X csoportba: 45 beteg (a kezelési rend a fent felsorolt ​​okok miatt módosult); 0,61 és többtől – a B csoportba: 51 beteg (heti 5-7 alkalommal szed gyógyszert). Azokat a betegeket, akik nem fejezték be a fekvőbeteg-kezelést (a rendszer megsértése miatt korán elbocsátották, az ágynapjuk 8 naptól 3 hónapig terjedt), kizártuk a tuberkulózis elleni terápia eredményeinek elemzéséből.

A krónikus hepatitis B és C egyidejűleg szenvedő tüdőtuberculosisban szenvedő betegek fekvőbeteg kezelésének hatékony terápiás taktikájának kidolgozása érdekében 134 tbc-s betegnél (68,7%) értékeltük a komplex intravénás intermittáló kemoterápia részeként végzett Reaferon-EC kezelés eredményeit. közülük - hCG B-vel és/vagy C-vel kombinálva. A betegek kiválasztása az összehasonlító csoportokba egy prospektív kohorsz vizsgálat kritériumai szerint történt: 67 fő kapott reaferont és az I. csoportba, 67 beteg a II. nem kapott reaferont. A reaferon-kezelés időtartama 6 hónap vagy több volt.

Az interferonterápia tüdőtuberkulózisban a szöveti reakciók jellemzőire gyakorolt ​​​​hatása jeleinek azonosítására 34, dezintegrációs fázisban lévő infiltratív tbc-s beteget választottak ki, akik előzetesen 5-6 hónapos PTP-kezelésen estek át. reaferon, amely után műtéti reszekciós kezelésre került sor. A műtét idején e csoportból 25 betegnél a tüdőfolyamatot tuberkulómák, 9 esetben rostos-barlangos tuberkulózist képviselték. Az összehasonlító csoportot 35 operált beteg alkotta, hasonló tüdőelváltozásokkal (tuberculoma - 25 fő, rostos üreg - 10 fő), akiket azonos körülmények között, de reaferon nélkül kezeltek. Amikor a betegeket az összehasonlító csoportba választottuk, arra törekedtünk, hogy minden paraméter megfeleljen: nem, életkor, a tuberkulózis folyamatának jellege az adott időpontban. műtéti beavatkozás, a krónikus vírusos hepatitis etiológiája.

A vizsgálat tárgya a tüdőből származó sebészeti anyag volt. A barlangfalak szövetdarabjait, a léziók és tuberkulómák kapszuláit, valamint a makroszkóposan változatlan területeket mikroszkópos vizsgálatnak vetették alá, a hörgőt a metszés helyén, a reszekció széle mentén vizsgáltuk. Hematoxilin és eozin festést, van Gieson picrofuchsint fuchselinnel kombinálva, valamint Ziehl-Neelsen festést használtunk az MBT-hez.

Tárgyiasításra morfológiai jellemzők Az összehasonlított csoportok betegeinek tüdőszövetét szövettani preparátumban vizsgáltuk, anélkül, hogy a betegről akkori információval rendelkeztünk volna. A tüdő fő szerkezeti elemeit egy általunk kidolgozott módszerrel, Dr. med. P. N. Filimonov sémák a félkvantitatív morfometriához:

1. Kapszulázott zónák kazeózus nekrózis(gócok és tuberkulómák)
1. Kapszula érettsége: érett – 0 (dominálnak a fibrociták, a kollagénkötegek sűrű elrendezése limfocita infiltráció nélkül, limfociták csak a kapszula körül ritka kis klaszterek formájában), éretlen – 1 (a fibroblasztok dominálnak, a kollagénkötegek laza, duzzadt, kapszula diffúzan infiltrált mononukleáris sejtekkel)
2. A kapszula specifikus károsodásának jelei: nem – 0, igen – 1 (a kapszulaszerkezetek esetes területei)
3. A kapszula körüli szövet gyulladásos infiltrációja: minimálisan produktív – 0, kifejezett produktív – 1, exudatív – 2
2. A specifikus gyulladás gócaitól távoli tüdőszövet
1. Krónikus hörghurut jelei: nincs – 0, remisszió – 1 (a peribronchialis szövet fokális mononukleáris infiltrációja epitheliotropizmus jelei nélkül), exacerbáció – 2 (diffúz, gyakran muffszerű peribronchiális infiltráció, plazmasejtek és neutrofil granulociták jelentős keveredése az infiltrátum között sejtek, a hörgőhám károsodásának jelei, ödéma stroma)
2. A bronchitis obstruktív jellege: nem – 0, igen – 1 (nyálkás és/vagy gennyes váladék jelenléte, hámsejtek hámlása a hörgő lumenében)
3. Fokális tüdőgyulladás: nem – 0, igen – 1 (levegőtlen területek, váladék az alveolusok lumenében, az interalveoláris septa neutrofil infiltrációja)
4. Interstitialis-desquamatív tüdőgyulladás (az interalveoláris septák fokális vagy diffúz megvastagodása mononukleáris sejtek infiltrációja, az alveoláris makrofágok és a 2-es típusú alveolociták alveoláris lumenébe történő hiperplázia és hámlása miatt): nem – 0, minimális – 1, közepes/súlyos – 2
3. Bronchialis tuberkulózis: nem – 0, igen – 1 (a hörgők falának kazeosodásának bármilyen jele a hám károsodásával)
4. Pneumofibrosis (a kollagéntömegek túlzott lerakódása, a különböző érettségű fibroblasztok proliferációja)
1. Perivascularis és peribronchialis: nincs vagy minimális – 0, közepes – 1, kifejezett – 2
2. Intersticiális (az erekkel és hörgőkkel való látható kapcsolat nélkül): nincs – 0, minimális – 1, közepes/súlyos – 2.

A tüdő tuberkulózisban szenvedő betegek vizsgálatának köre. A vizsgálatban részt vevő összes betegre vonatkozó információk egy speciális táblázatba kerültek. Tartalmazták az útlevéladatokat, az anamnézist, a panaszokat és a betegség objektív jeleit, kísérő betegségek, a tuberkulózis folyamatának szövődményei, laboratóriumi és egyéb kutatási módszerek eredményei, a kezelés jellege és eredményei. Dinamika klinikai tünetek A betegségeket a kórtörténet és a vizsgált betegek napi klinikai vizsgálatának eredményei alapján értékelték.

A röntgenvizsgálat része volt a mellkasi szervek felmérő röntgenfelvétele két vetületben, a tüdőszövet gyulladásos reakciózónájának célzott tomográfiája, digitális tomográfia, ill. komputertomográfia mellkasi szervek. A tuberkulózis folyamatának dinamikájának röntgenvizsgálatát havonta végezték. A „széles körben elterjedt” tuberkulózisos folyamatnak számított, amely a tüdő 3 vagy több szegmensét érintette.

A bakteriológiai vizsgálat során köpettenyésztést végeztünk MBT-re és fluoreszcens mikroszkóppal, amelyeket a felvételkor háromszor, a tuberkulózis elleni terápia során havonta kétszer végeztünk. A bakteriális kiválasztású betegeknél megvizsgálták az iroda gyógyszerérzékenységét az összes tuberkulózis elleni gyógyszerrel szemben (1. és 2. vonal), és ezt a tesztet 2 havonta megismételték, ha a baktériumok kiürülése a kemoterápia alatt is fennmaradt.

Az ilyen gondos monitorozás lehetővé tette az elsődleges gyógyszerrezisztencia azonosítását és az MBT másodlagos gyógyszerrezisztenciája kialakulásának megállapítását, a bakteriális kiürülés megszűnésének pillanatának megállapítását, a köpet negativitásának fennmaradását, valamint a szuvasodási üregek bezáródási és radiológiai állapotának megítélését. dinamika az összehasonlított csoportokban.

A vírusos hepatitis diagnosztizálásának vizsgálati köre. A betegeknél a hepatitist egy speciális vizsgálat során azonosították, amely magában foglalta anamnézist, panaszokat, objektív vizsgálatot, biokémiai vérvizsgálatot, ultrahangvizsgálat hasi szervek, enzim immunoassay módszer, amely lehetővé tette a hepatitis B (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), hepatitis C (aHCV total, aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3NS5Ig4, aHCVNS3NS5IgG) markerek kimutatását (aHDV total ), polimeráz láncreakció punkciós biopszia során vett vér és májszövet, májbiopsziák morfológiai vizsgálata.

Az anamnézis felvételekor a gyakori alkoholfogyasztás magában foglalta az erős alkoholos italok hetente egyszeri vagy gyakrabban történő fogyasztását.

A biokémiai vizsgálatokat Konelab 20 automata rendszeranalizátorral végeztük, óránként 200 fotometriai vizsgálat termelékenységével. A munkához a finn Thermo Clinical Labsystems Konelab biokémiai készleteit és kontrollanyagait használtuk.

A kulcsmutatók dinamikája funkcionális állapot májvizsgálatokat végeztek biokémiai vérvizsgálat alapján, amelyet a kórházi felvételkor, majd havonta végeztek. Felmérték a teljes, kötött és szabad bilirubin szintjét, a májmarker enzimek (ALT, AST, GGTP, ALP) aktivitását, protrombin indexet - PTI, fibrinogén, timol tesztet.

A hepatitis B és/vagy C markerekkel rendelkező betegeknél a máj szúrásos biopsziáján, gyulladáson és szklerózison esett át a szövettani preparátumok R. G. Knodell (1981), V. V. Serov, L.O. Severgina (1996).

A máj perkután punkciós biopsziáját Menghini tűvel végezték altatásban egy műtőben. A szúrt anyagot a patológiai laboratóriumba küldték. A szövetfragmenseket 10%-os semleges formalinban fixáltuk, növekvő koncentrációjú alkoholokban dehidratáltuk és paraffinba ágyaztuk. A hematoxilinnel és eozinnal és van Giesonnal festett metszetekben a necroinflammatorikus elváltozások aktivitását a szemi-kvantitatív értékelés elvei szerint határozta meg R.G. Knodell és munkatársai V.V. Serova, L.O. Severgina olyan paraméterek hozzáadásával, mint pl zsíros degeneráció hepatocyták (0-3 pont), neutrofil granulociták jelenléte a sinusoidokban (0-3 pont), pericelluláris (0-3 pont) és pericentrális fibrózis (0-3 pont), apoptotikus testek perisinusoidálisan (0-2 pont) , plazmacita infiltrációs portális traktusok (0-3 pont).

A B.B. módszeren alapuló javított antipirin tesztünket alkalmaztuk. Brodie és társszerzői (1949), D. Davidsson, J. Mac Intyre (1956) által módosított (2004127706/15 számú találmány szerinti szabadalom, 2004.09.16.).

Immunológiai módszerek kutatás. Az immunológiai vizsgálat része volt a CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ molekulákat hordozó limfociták és alosztályaik kvantitatív értékelése Sorbent (R. MedBio) és Beccton D MedBio által termelt fluorokrómokkal (FITC, fikoeritrin, peridid-klorofill protein) jelölt monoklonális antitestek felhasználásával. (EGYESÜLT ÁLLAMOK). Funkcionális tevékenység a monocita-makrofág kapcsolatot a FITC-vel jelölt latexet abszorbeált granulociták és monociták meghatározásával, valamint a HLA-DR molekulák (Sorbent, Oroszország) monocitákon történő expressziójának meghatározásával értékeltük; a neutrofilek aktivált és spontán lucigenin-dependens kemilumineszcenciája, a TNF-termelő sejtek tartalma.

A citometriát a CellQuest programmal (Becton Dickinson, USA) FACSCallibur készüléken (Becton Dickinson, USA) végeztük. Ezeket a módszereket az antitestgyártók utasításaiban leírtak szerint végeztük.

A tuberkulózis elleni terápiás rendek. A betegek egy csoportja szakaszos kezelésben részesült négy tuberkulózis elleni gyógyszerben (ATD) hetente kétszer: 20 mg/kg etambutolt orálisan vagy 25 mg/kg pirazinamidot, 1 órával később intramuszkulárisan sztreptomicint vagy kanamicint 16 mg/kg dózisban. 1 óra elteltével egy másik - intravénás csepegtető izoniazid 12 mg/kg, majd rifampicin 7,5 mg/kg. A gyógyszeradagolás szigorú sorrendjét figyelték meg, figyelembe véve a tüdőben a gyógyszerek maximális koncentrációjának létrehozásának sebességét, különböző beadási módokkal.

A napi kemoterápiát a 2003. 03. 21-i 109. számú rendeletben foglaltak szerint végeztük.

A hat hónapon át végzett kemoterápia hátterében a tuberkulózis folyamatának dinamikáját a következő kritériumok alapján vizsgálták: a baktériumok kiürülésének megszűnésének üteme és a bomlási üregek bezáródása.

Módszertan komplex kezelés pulmonális tuberkulózisban szenvedő betegek egyidejű CG-vel, beleértve a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel és a reaferonnal végzett időszakos kezelést. Az egyidejűleg krónikus hepatitis B-vel és C-vel járó tüdőtuberculosisban szenvedő betegek terápiás kezelésének hatékonyságának növelése érdekében rekombináns interferon-α - reaferon-EC-t (Vector-Medica, Novoszibirszk, Oroszország) alkalmaztak 3 millió NE száraz adagban. 50 ml-ben feloldott anyagot sóoldat végbél csepegtetése 30 percig 15-20 percig intravénás kemoterápia után hetente 2 alkalommal, a tuberkulózis elleni terápia napjain.

A betegek átlagosan 6 hónapig kaptak reaferont időszakos tuberkulózis elleni terápiával párhuzamosan (2002. november 20-án kelt 2002131208/14 számú találmány szerinti szabadalom).

statisztikai módszerek kutatás. A kutatási eredmények statisztikai feldolgozása standard módszerekkel, Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 és SPSS 12.0 szoftverrel történt. Ugyanakkor meghatározásra kerültek olyan statisztikai mutatók, mint az átlag számtani átlaga, szórása és standard hibája. Ha az eloszlás normalitási feltétele teljesült (Kolmogorov–Smirnov teszt), a különbségek statisztikai szignifikanciáját (p) Student-féle t-próbával, Pearson χ-próbával, Mann-Whitney u-próbával és páros Wilcoxon-próbával határoztuk meg. Ha egy 2 x 2-es táblázatban az összehasonlított gyakoriságok közül legalább egy kisebb volt 5-nél, akkor Fisher-féle egzakt tesztet használtunk az elért szignifikanciaszint p értékének meghatározásához.

A relatív kockázatot a kockázati tényezőknek kitett és nem kitett egyének előfordulásának arányaként számítottuk ki. Az esélyhányados (OR) az egyik csoport eseményének esélye és a másik csoport eseményének esélye közötti arány. A megfigyelt hatás méretére vonatkozó becslés statisztikai pontosságát 95%-os konfidencia intervallumokkal (95% CI) fejeztük ki.

A kimenetel valószínűségét (a bakteriális kiválasztódás megszűnése vagy az üregek bezáródása) Kaplan–Meier (K–M) módszerekkel és páronkénti összehasonlítással, log-rank teszttel értékeltük. A táblázatokban szereplő adatok az átlag számtani átlaga ± standard hibája. A különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük p< 0,05.

A KUTATÁS EREDMÉNYEI ÉS MEGBESZÉLÉSE

A tüdőtuberkulózis és a krónikus vírusos hepatitis B és/vagy C kombinációja az tényleges probléma az orvostudomány gyakori előfordulása, az ilyen betegek kezelésére és kezelésére vonatkozó kidolgozott taktika hiánya, a tüdőtuberkulózis lefolyásának és kimenetelének ismeretének hiánya az egyidejű krónikus hepatitisben szenvedő betegeknél.

Egyéni szerzők tanulmányai és saját megfigyeléseik azt mutatják, hogy a tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek körében magas a HBV és HCV fertőzések előfordulása. Ennek a kimutatásnak a számai jelentősen eltérnek, ami a járványhelyzet eltéréseivel (területtől és időszaktól függően), a krónikus hepatitis diagnosztizálására alkalmazott módszerek terjedelmével, valamint a vizsgált betegpopulációk eltéréseivel magyarázható.

Így Zaretsky B.V. (1997) és Kamelzhanova B.T. (2003) tájékoztatást nyújt az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegekről. Vezető fertőzésük a HBV fertőzés volt.

188 újonnan diagnosztizált tüdőtuberculosisban szenvedő beteg vizsgálatakor, akik 2002-2003-ban egymást követően kerültek az NIIT-be. infiltratív tuberkulózis tüdő - 165 fő, disszeminált tüdőgümőkór - 19, tuberkulózisos mellhártyagyulladás - 4) azt találták, hogy 60 főnél (31,9%) volt pozitív eredmény a HBV és HCV fertőzések egy vagy több ELISA markerére. Náluk sokkal magasabb volt a HCV és a HBV + HCV fertőzés előfordulása, mint a fenti vizsgálatokban (1. táblázat).

2003-2004 között 154, egymást követően a Novoszibirszki 3. számú tuberkulóziskórházba került betegnél vizsgálták meg a HBV és HCV fertőzés markereit. Ezek közül 74 betegnél (48%) azonosítottak markereket. Leggyakrabban férfiak (65 beteg - 87,8%) fertőzöttek a TL krónikus formáinak súlyosbodásával, akik hosszú ideig voltak betegek. Így a tuberkulózis folyamat exacerbációját disszeminált tuberkulózis formájában 7 embernél (9,5%), infiltratív - 15-nél (20,3%) figyelték meg, rostos-barlangos TL – 19 esetben (25,7%), kazeos tüdőgyulladás (fibros-cavernosus tuberkulózis következményeként) – 3 esetben (4%), i.e. Összesen 44 ilyen tartósan beteg beteg volt (59,5%). 7 (9,5%) újonnan diagnosztizált beteg volt disszeminált tuberculosisban, és 23 (31%) infiltratív tuberkulózisban szenvedett. A betegek aránya különféle lehetőségeket a hepatitis megközelítőleg azonosnak bizonyult (2. ábra).

Asztal 1. A HBV és HCV fertőzés különböző ELISA markereinek előfordulási gyakorisága tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél különböző szerzők szerint (%)

A következő markereket azonosították: aHBcorIgM - 1-ben (1,35%), HBsAg - 8-ban (10,8%), aHBcorIgG - 48-ban (64,9%), HBeAg - 1-ben (1,35%), aHCVIgG - 50-ben (67,6%) , aHCVIgM – 22-ben (29,7%), azaz aHBcorIgG és aHCVIgG volt a leggyakrabban, és 50 aHCVIgG-s betegből 22-ben (44%) találtak aHCVIgM-et, ami a HCV vírus lehetséges reprodukciós aktivitására utal.

A hosszan tartó TL-ben szenvedő betegek csoportjában (n = 44) nagy volt a HBV-fertőzöttek (43,2%) és a HBV + HBV-ben szenvedők (43,2%) aránya, a HBV-fertőzöttek aránya 13,6 % . Az újonnan diagnosztizált TL-ben szenvedők csoportjában (n = 30) a HBV-fertőzöttek aránya (63,3%) volt túlsúlyban, mint a HBV-ben (20%) és a HBV + HCV-ben (16,7%) (a tartós betegekhez képest). = 0,0001,). Így a hosszú távú tuberkulózisban szenvedő vírusfertőzött betegeknél az újonnan diagnosztizáltakhoz képest a HCV-fertőzés (2,2-szeres, 95% CI 1,8–2,5), HCV + HBV (2,6-szoros, 95% CI) relatív kockázata 2,1–3), a HBV-fertőzés relatív kockázata pedig éppen ellenkezőleg, csökken (4,6-szoros, 95%-os CI 3,7–5,6). Ez azzal magyarázható, hogy a huzamosabb ideig tuberkulózisban szenvedő betegek 4,3-szor nagyobb valószínűséggel utalnak arra, hogy korábban börtönben voltak (p = 0,006). Ebben a folyamatban bizonyos szerepet játszhat a HBV fertőzés integratív formáinak magas gyakorisága is, amelyeket nehéz diagnosztizálni.

A tüdőtuberculosisban szenvedő betegek szociális helytelen alkalmazkodóképességére utaló tényezők azonosítása növeli a krónikus vírusos hepatitis B és C kimutatásának relatív kockázatát:

• hiány állandó munka(p=0,03);
• alkohollal való visszaélés (p = 0,009), dohányzás (p = 0,047), drogfogyasztás (p = 0,0005);
• korábbi börtönben tartózkodás (p = 0,0003);
• a tuberkulózis elleni terápia gyenge adherenciája (p = 0,01).

A tüdőtuberkulózis klinikai tüneteinek hiányát az 1. csoportba tartozó (tüdőtuberkulózisban szenvedő) 95 beteg közül 33-nál (34,7%), a 2. csoportba tartozó 129 (krónikus egyidejű tuberkulózisos hepatitis B-ben és C-ben szenvedő) beteg közül 53-nál (41,1%) mutatták ki. p > 0,05, χ2). Vagyis a betegek 38,4%-a jelezte, hogy nincs panasz. A tüdőgümőkórt fluorográfiás vizsgálatkor, leggyakrabban állásra jelentkezéskor mutatták ki.

Az 1. és 2. csoportba tartozó betegeknél a leggyakoribb panaszok a köhögés (62,9%) köpettermeléssel (50,4%), gyengeség (45,1%), izzadás (41,1%), testsúlycsökkenés, alacsony fokú láz, légszomj voltak. val vel a fizikai aktivitás. Panaszok a lázas szintig emelkedett hőmérsékletről, fájdalomról mellkas légzés és köhögés esetén étvágytalanság. A betegek egyik leggyakrabban jelentett panasza a láz volt, a testhőmérséklet subfebrilis szintről lázas szintre emelkedése (50,9%), ami arra késztette a betegeket, hogy orvosi segítséget kérjenek. Ezt a panaszt szignifikánsan ritkábban észlelték hepatitisben szenvedő betegeknél: 129-ből 58-nál, míg 95-ből 56-nál (p = 0,04, χ2).

Az 1. és 2. csoportba tartozó betegek egyformán ritkán jelentkeztek gyomor-bélrendszeri panaszokkal a felvételkor: az 1. csoportban 95-ből 6, a 2. csoportban 129 betegből 11 (p = 0,7, χ2). A leggyakoribb panaszok az émelygés, a jobb hypochondrium elnehezülése és fájdalma, valamint az étvágytalanság voltak.

A fizikális adatok (ütőhangszerek tompulása, megváltozott légzés, zihálás a tüdőben) értékelése nem mutatott szignifikáns különbséget a betegek között az összehasonlított csoportokhoz képest. Nem volt különbség az összehasonlított csoportokban az általános vérvizsgálati paraméterekben, valamint a bakteriális kiürülés gyakoriságában, amelyet az 1. csoportban 95-ből 74-ben (77,9%), illetve a TL-es betegek csoportjában mutattak ki kombinációban. krónikus hepatitis B-vel és C-vel - 129 beteg közül 105-ben (81,4%) (p = 0,4, χ2).

Figyelemre méltó az a tény, hogy az etambutollal szembeni gyógyszerrezisztencia kockázata 2,2-szer nagyobb< 0,05) и в 2,9 раза – к канамицину (р < 0,05) у пациентов с микст-инфекцией. Оказалось неприемлемым использовать эти весьма активные противотуберкулёзные препараты с наименьшим гепатотоксическим действием у больных с компрометированной вирусом печенью.

A hepatitis jelenléte háromszorosára növelte az ALT-szint emelkedésének esélyét< 0,01), в 3,3 раза – АСТ (р < 0,001) и в 4,6 раза – ГГТП (р < 0,0001) в начале противотуберкулёзной терапии. Морфологическая активность гепатита (по шкале Knodell R. G., 1981) прямо коррелировала с уровнями АЛТ (r = 0,49, p = 0,000003), АСТ (r = 0,45, p = 0,00002) и ГГТП (r = 0,4, p = 0,00033).

Így az egyidejű CG-vel járó TL-ben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő a krónikus hepatitis B és/vagy C alacsony tünetegyüttes formái (91,5%), amelyeket a gastrointestinalis tünetek hiánya, az ALT és AST aktivitás hiánya vagy enyhe növekedése jellemez. (1,25 -2,45 alkalom). Nem volt sárgaságuk a kórházi tartózkodás teljes ideje alatt.

A hCG látens lefolyása gyakran aluldiagnosztizáláshoz és a májkárosodás tuberkulózisban betöltött szerepének alulbecsüléséhez vezet. Kiderült, hogy a krónikus hepatitis hátrányosan befolyásolja a tüdőfolyamatot: a vírusos hepatitis jelenléte tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél kétszeresére csökkentette a bakteriális kiválasztódás korai (akár 3 hónapos) leállásának valószínűségét, és csökkentette a kedvező radiológiai kép valószínűségét. 2,3-szorosára engedték el a kórházat.

84, újonnan diagnosztizált TL-ben szenvedő betegnél végeztek szúrásos májbiopsziát, akiknél az NNIIT klinikára történő felvételkor a következőket találták: krónikus hepatitis B - 36 (42,9%), C - 23 (27,4%), B + C-25 (29,8%). Az összehasonlító csoportban 49 TL-ben szenvedő beteg volt hepatitis tünetei nélkül.

Felfedezték a tüdő tuberkulózisban szenvedő betegek hepatitisének morfológiai jellemzőit: a gyulladás reaktív komponensének - polimorfonukleáris leukociták - gyakrabban észlelhető a portális traktusok és a lebenyes parenchyma gyulladásos infiltrátum sejtjei között; lipofuscinosis, főleg peri központi osztályok lebenyek; centro-pericentrális sokaság, amelyet néha a hepatocita trabeculák sorvadása kísér a lebenyek központi részein; pericentrális fibrózis. Mindezek a jellemzők nyilvánvalóan arra utalnak, hogy a betegeknél a máj vénás kiáramlásának hosszú távú zavara van, és morfológiailag tükrözik a vizsgált csoportok betegeinél gyakoribb alkohol- és kábítószer-használattal összefüggő változásokat. gyakori használat Alkoholt a krónikus hepatitisben szenvedő TL-es betegek fele, intravénás droghasználatot a betegek 1/5-e jelezett.

A máj szövettani változásainak szemikvantitatív értékelésének összes paramétere esetében a CHC és a CHB mutatói magasabbak voltak, mint a CHB indikátorai. Érdekes összehasonlítás morfológiai változások, amelyek a krónikus hepatitis etiológiájának úgynevezett „morfológiai markerei” közé tartoznak. A CHC-re jellemző jelek hármasa (hepatocyták zsíros degenerációja, limfoid tüszők, károsodás epe vezetékek), szignifikánsan ritkábban fordult elő CHB-ben szenvedő betegeknél. Két vírus (B + C) jelenléte fokozott májkárosodáshoz vezetett (2. táblázat). Adataink a krónikus vesebetegségben (fibrózis) is kifejezettebb stádiumra utalnak a vizsgálat időpontjában a CHC-ben és CHV-ben szenvedő betegeknél, ami lehetővé teszi, hogy a tuberkulózisellenes intézményekben ezt a betegcsoportot egy csoportnak tekintsük. megnövekedett kockázat hepatotoxikus reakciók kialakulása a tuberkulózis elleni terápia során.

2. táblázat. Vírusos hepatitisben szenvedő betegek májbiopsziáinak patomorfológiai paramétereinek szemikvantitatív értékelésének* eredményei

Megjegyzések: * – Serov V.V. és Severgina L.O. szerint (1996, kiegészítővel);

** – Mann–Whitney teszt; # – statisztikailag szignifikáns különbségek (p< 0,05)

Az észlelt morfológiai változások súlyossága gyakran nem felelt meg a kedvező biokémiai és klinikai képnek, de lehetővé tette a gyulladás aktivitásának és a májfibrózis stádiumának megállapítását, valamint a krónikus hepatitis diagnózisának pontosítását LT-ben szenvedő betegeknél.

A máj punkciós biopsziájának elvégzésekor minden típusú hepatitisben szenvedő betegeknél a gyulladás morfológiai aktivitásának domináns mértéke minimális volt - 49 embernél (58,3%) és közepes - 35 (41,7%) (V.V. Serov, L. O. Severgina, 1996). Ugyanakkor az aktivitási fokok megoszlása ​​a hepatitisek között egyenlőtlen volt (3. ábra), a CHB esetében az aktivitás statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a CHC és a CHV esetén (p = 0,0001, χ2).

Kiderült, hogy a hepatitis morfológiai aktivitásának növekedése (összesen CHC + CHV) a bakteriális kiválasztódás átlagos megszűnésének időtartamának csökkenéséhez vezet: V. V. Serov szerint 2-3 pontos aktivitással - 3,4 hónap (95% CI 2,5–4,3), aktivitással pedig 1 pont – 7,4 hónap (95% CI 4–10,8, p = 0,014, Kaplan-Meier analízis).

CHC + CHVS esetén és súlyos fibrózis jelenlétében (Ishak szerint 3-4 pont) mind a 14 betegnél leállt a bakteriális kiválasztódás, gyenge (1-2 pont) fibrózis esetén pedig csak 25 betegből 18-nál (p = 0, 08, χ2).

Összefüggést állapítottak meg a máj citolízis markerei és a tuberkulózis kezelésének hatékonysága között: 24 betegből 23-ban (TL + CHG) megemelkedett ALT-szinttel leállt a bakteriális kiválasztódás, 15-ből 9-nél normál szinttel (p = 0,016); az üregek 24 betegből 23-ban (TL + CHG) emelkedett ALT-szinttel zártak (terápiásan), normál szinten - 20-ból 11-ben (p = 0,0045). Hasonló tendenciát találtak az AST esetében is. Így kezdetben többel magas árak a hepatitis biokémiai aktivitása, a tuberkulózis folyamat kezelésére adott válasz magasabb volt.

A CG morfológiai és biokémiai megnyilvánulásainak hiánya vagy gyenge súlyossága, pl. A makroorganizmus hiporegeneratív típusú válasza vírusfertőzésre, az alkalmazkodási és immunitási mechanizmusok kudarcát jelzi, ami nem teszi lehetővé a beteg számára a teljes körű elérését. klinikai gyógymód tüdő tuberkulózis.

A sinusoidok enyhe neutrofiliájánál 44 betegből csak 2-nél nem záródott be az üreg, és 34-ből 10-nél szignifikáns neutrophilia esetén (p = 0,007, χ2). A szinuszos neutrofilia a vér neutrofileinek általános szintjét és a hepatitis reaktív komponensének súlyosságát egyaránt tükrözi, és nagymértékben összefüggésbe hozható alkoholos betegség máj. Az adatok azt mutatják, hogy a hepatitis kifejezettebb reaktív komponense esetén a tüdő regenerációja károsodik: a szuvasodási üregek gyakrabban záródnak be minimális szinuszoidális neutrofil jelenlétében, mint egy jelentősnél (OR 8,8; 95% CI 1,8–43,5).

A tüdőtuberculosisban szenvedő betegek példáját használva, akik egyidejűleg CHC-vel és CHV-vel is szenvedtek, azt találták, hogy a hepatocyták súlyos lipofuscinosisa esetén az üregek 5 betegből 3-nál nem záródnak be, míg gyenge lipofuscinosis vagy annak hiánya esetén - 41-ből csak 5-ben (p = 0,042, χ2). A hepatociták súlyos lipofuscinosisa a bacilusok folyamatos kiürülésének fokozott kockázatának markere is lehet: e paraméter jelenlétében 4 betegből 1-nél, ennek hiányában 35 betegből 31-nél leállt a baktériumok kiürülése (p = 0,015, χ2), azaz A sinusoidok kifejezett neutrofilózisa és a hepatociták lipofuscinosisa negatív tényezők, amelyek negatívan befolyásolják a tüdőtuberkulózis prognózisát.

A hepatitisben nem szenvedő betegeknél nem találtak szignifikáns különbséget az LT (üregek bezáródása) kimenetelének valószínűségében két különböző CD4+ vér limfocitaszintű csoport között, míg az egyidejű CH-ban szenvedő betegeknél (üregek bezáródása egy rövid időn belül). több mint 6 hónap, terápiás záródás) Ilyen eltérések voltak: 400 sejt alatti CD4+ szint mellett (bevételkor) az üregek bezáródásának átlagos időtartama 5,4 hónap volt (95% CI 4,7-6,1), és 400-nál több sejt szintje – 3,6 hónap (95% CI 3-4,1, p = 0,013, K-M). Ugyanezt a mintát találták az 1000/μl-nél kisebb összlimfocitaszám esetén is az egyidejű CH-ban szenvedő betegeknél: a záródásig eltelt átlagos idő 5,6 hónap volt (95% CI 4,9–6,3), míg a magasabb limfocitaszámmal rendelkezőknél 3,6 hónap volt. 95% CI 3–4,1, p = 0,01, K–M). A tüdőben lévő üregek terápiás módszerekkel történő bezáródásának időzítésénél minden betegnél (beleértve a hCG-vel nem rendelkezőket is) az is kiderült, hogy 1000/μl-nél kisebb összlimfocita-szint esetén az üregek bezáródási ideje majdnem megnyúlt. 2 hónap az 1000/µl feletti limfocitaszinthez képest (6,9 hónap, 95% CI 5,6–8,1 és 5,1 hónap, 95% CI 4,3–5,9, p = 0,036, K–M). A kapott eredmények azt mutatják, hogy az abszolút és CD4+ limfopéniában szenvedő egyénekben (amelyek feltételezhetően hepatotrop és egyéb vírusfertőzések jelenlétével, alulsúllyal, gyógyszerhasználattal stb. társulnak) a tüdőreparáció folyamatai egyértelműen lelassulnak.

Kimutatták, hogy a hCG-vel kombinált TL-ben szenvedő betegeknél a tuberkulózis kedvezőtlen lefolyása figyelhető meg, ha:

• a CHC vagy CHV jelenléte a CHB jelenlétével szemben;
• a hepatitis alacsony morfológiai aktivitása a mérsékelt vagy magas szinthez képest;

• enyhe versus közepes vagy súlyos májfibrózis;
• normál szinten ALT és AST versus emelkedett;
• kifejezett neutrophilia a máj sinusoidjaiban az enyhehez képest;
• a hepatocyták súlyos lipofuscinosisa az enyhe vagy hiányzó állapothoz képest;
• a teljes limfocitaszám kevesebb, mint 1000/µl és a CD4+ szint kevesebb, mint 400 sejt/µl egy magasabb szinthez képest.

A fent felsorolt ​​jeleket figyelembe kell venni az egyidejű CG-vel járó TL-es betegek kezelésének és kezelésének taktikájának megválasztásakor. Ezek a kérdések sürgősek a gyakorlati ftisziáterek számára, mert nem tanulmányozták őket, és külön megbeszélést igényelnek. Ismeretes, hogy a tuberkulózis elleni szerek mellékhatásokat okoznak, amelyek közül a legsúlyosabbak a súlyosság és lehetséges következményei neuro- és hepatotoxikus. Mishin M. Yu. és munkatársai szerint. (2004) a kombinált kemoterápia során a szervezet általános anyagcsere háttere (homeosztázis) és a méregtelenítő rendszer főbb szerveinek - a máj és a vese - működése felborul. A májműködés károsodása a PTP kezelése során abból adódik, hogy sok gyógyszer metabolizálódik benne, és ez okozza azok hepatotoxicitását. mérgező hatások, amelyet a máj antitoxikus, fehérjeszintetikus funkcióinak megsértése, az indikátor enzimek - ALT, AST, GGTP, alkalikus foszfatáz, össz- és közvetlen bilirubin. Kiderült, hogy egy nagyon egyszerű, nem invazív, könnyen értelmezhető antipirin-teszt, amelyet a tuberkulózis elleni terápia során idővel végeznek, lehetővé teszi a tbc-s betegek mellékhatásainak előrejelzését.

Az antipirin teszt szerint statisztikailag szignifikánsan csökkent a máj MOS aktivitása (az antipirin felezési idejének növekedése (p = 0,001), az eliminációs állandó csökkenése (p = 0,001)) a TB-s betegekben a napi anti- tuberkulózis terápia (n = 52), összehasonlítva az időszakos kezelésben részesülő betegek csoportjával (n = 47). A nemkívánatos reakciók előfordulási gyakorisága a napi kezelést kapó csoportban is szignifikánsan magasabb volt, túlsúlyban a toxikus reakciók voltak, amelyek a kemoterápia leállítását és a hosszú távú (2 héttől 3 hónapig tartó) patogenetikai kezelést igényeltek (OR 4,3, 95% CI 1,8-10,5) ( 3. táblázat).

3. táblázat. A nemkívánatos reakciók jellemzői az összehasonlított csoportok betegeinél a tuberkulózis elleni terápia során

Az intermittáló kezelésben részesülő csoportban túlnyomórészt allergiás reakciókat figyeltek meg, amelyek deszenzibilizáló gyógyszerek (1-2 nap) adásával gyorsan enyhültek.

A 4. táblázat azokat az adatokat mutatja, amelyek a citolízis és a kolesztázis biokémiai markereinek szintjének növekedését jelzik a napi kemoterápiában részesülő betegeknél, szemben az intermittáló kezelési csoporttal.

Mindezek a tények rámutatnak az intermittáló intravénás kemoterápiás technika legfontosabb előnyére - jobb tolerálhatóságára a beteg szervezetének csökkent gyógyszerterhelése miatt. A TL kezelésének ez a megközelítése a jelenleg létezők közül a legártalmatlanabb, mivel nem befolyásolja a máj monooxigenáz rendszerének aktivitását, és nem okoz citolízist és kolesztázist a betegben. Az intravénás intermittáló kemoterápia módszere javasolt tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek krónikus hepatitissel kombinálva történő kezelésében, mivel kíméletes és megakadályozza a toxikus hatásokat májkárosodás esetén.

A „normális” ALT- és AST-szintekkel egyidejűleg CG-vel rendelkező TL-betegeknél az antipirin-inaktiváció mértéke magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél magas a citolízis markerek szintje, és nem változott az anti-tuberkulózis-terápia során. A krónikus hepatitisben szenvedő betegek ALT és AST „normális” szintjének egyik oka talán a genetikailag meghatározott képesség a xenobiotikumok gyors inaktiválására, beleértve ezeket a biokémiai markereket is. Úgy tűnik, hogy ezeknél a betegeknél a magas metabolikus ráta felelős a normál (alacsony) ALT és AST szintért. Különös figyelmet kell fordítani az ilyen betegekre, mivel ők ugyanolyan gyakran tapasztalnak mellékhatásokat a kemoterápia során, mint az emelkedett ALT- és AST-szintű hCG-ben szenvedő betegek (a mellékhatások 11-ből 3-nál, normális ALT- és AST-szintű betegből, valamint 3-nál jelentkeztek 12 betegnél ezeknek a biokémiai markereknek az értéke emelkedett (p = 1,0, TTF)), és a kemoterápiás gyógyszerek magas inaktiválási aránya a TL kezelésében kudarcokhoz és VLU mikobaktériumok kialakulásához vezethet.

4. táblázat. Biokémiai vérparaméterek az összehasonlított csoportok betegeiben

kórházi felvételkor és 3 hónapos tuberkulózis elleni kezelés után

Megjegyzések: * – a különbségeket a páros Wilcoxon teszttel hasonlítottuk össze

# – statisztikailag szignifikáns eltérések az eredeti értékekhez képest (p< 0,05)

Az elmúlt években a kutatók kimutatták, hogy a szérum ALT értéke nem korrelál a májbetegség súlyosságával, és önmagában is csekély prognosztikai értéke (Kaplan M. M., 2002). Habár magas szint Az ALT általában jelentős májsejt-károsodással jár, az alacsony ALT-aktivitás nem mindig utal enyhe májbetegségre. Tanulmányok kimutatták, hogy a HCV-fertőzött és normál ALT-szintű betegek 1-29%-ánál 3-4-es stádiumú fibrózis van a biopsziás anyag alapján (Bacon B. R., 2002). Shiffman et al. (2000) a normál ALT aktivitású betegek 11,4%-ánál előrehaladott májkárosodást (hídfibrózis/cirrhosis), további 25,7%-ban pedig gyulladásos elváltozásokat mutattak ki a portális traktusokban. Ennek a jelenségnek az egyik magyarázata véleményünk szerint az ALT és AST felgyorsult inaktiválása lehet a „gyors metabolizáló” monooxigenáz rendszer által.

Így nehéz túlbecsülni az antipirin teszt jelentőségét, amely lehetővé teszi a metabolikus ráta azonosítását TL és HCG kombinációban szenvedő betegeknél a toxikus gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel végzett kezelés során, amikor az ALT és az ALT normál értékei Az AST súlyos májkárosodást rejthet.

Azoknál a betegeknél, akiknél mérsékelt aktivitású krónikus hepatitis, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek minimális gyulladásos aktivitása volt (a májbiopszia eredményei szerint), a tuberkulózis elleni terápia során hajlamos az antipirin inaktiválási sebességének gátlására és a máj kimutatták a máj MOS aktivitását (5. táblázat). Ez nem befolyásolta a mellékhatások előfordulását ezeknél a betegeknél, mivel legtöbbjüket (9-ből 7-et) intermittáló kezeléssel kezelték. Mellékhatások 3 minimális hCG aktivitású és 3 közepes aktivitású betegnél fordultak elő (p = 0,9, TTF).

5. táblázat. Az antipirin teszt fő farmakokinetikai paraméterei olyan tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél, akiknél kezdetben és az anti-tuberculosis kezelés alatt minimális és közepes hepatitis aktivitás van

Megjegyzés: * – Mann-Whitney u-teszt

A mellékhatásokat 76 hepatitis nélküli TL-ben szenvedő beteg közül 32-nél (42,1%), és 23-ból 6-ban (26,1%) egyidejűleg CH-ban szenvedő betegeknél diagnosztizáltak (p = 0,26, χ2).

A tuberkulózis elleni szerek időszakos adagolása vélhetően másodlagos gyógyszerrezisztencia (SDR) kialakulásához vezet a Mycobacterium tuberculosisban. Ez a kérdés azonban nincs lezárva: vannak olyan tanulmányok, amelyek az intermittáló kemoterápia rövid tanfolyamairól szólnak, amelyek cáfolják a fenti véleményt. Annak érdekében, hogy a VLU mycobacterium tuberculosis kialakulásának gyakoriságát és spektrumát tanulmányozzák újonnan diagnosztizált, intravénás intermittáló kemoterápiában részesülő tbc-s betegeknél a napi kezelési csoportban lévő hasonló betegekkel összehasonlítva, bakteriológiai vizsgálatot végeztek 76 baktériumürítő beteg bevonásával, akik közül 38-an. a napi kezelési csoportba, 38 pedig az időszakos kezelési csoportba tartozott.kezelés.

A kemoterápia hatására a főcsoport 36 (94,7%), az összehasonlító csoport 34 betegénél (89,5%) átlagosan 3,17 ± 0,4, illetve 2,7 ± 0,5 hónap elteltével állt le a baktériumok kiürülése (p = 0,17, Mann-Whitney u-teszt). A főcsoportból 2 betegnél, míg az összehasonlító csoportból 4 betegnél megmaradt a bakteriális kiürülés a kórházból való kibocsátáskor.

Az intravénás intermittáló kemoterápia során 5 (13,2%) személynél fordult elő VDR, ebből egynél multidrog rezisztencia. A napi kezelési csoportban 4 főnél (10,5%) alakult ki VDR, ebből 3 főnél multidrog rezisztencia. Az RLN átlagos megjelenési ideje 3 ± 0,3, illetve 2 ± 0 hónap volt (p = 0,03, Mann–Whitney u teszt).

Így a VDR incidenciája intravénás intermittáló kemoterápia esetén megegyezik a napi orális antituberculosis gyógyszerekkel, de másodlagos multidrog rezisztencia ritkábban alakul ki. Az intravénás intermittáló kemoterápia során az RLN lassabban jelenik meg, mint a napi kemoterápia esetén.

Pozitívan értékeltük azt a tényt, hogy az intermittáló kezelési csoportban egyetlen esetben sem azonosítottak rifampicin VDR-t (kivéve egy másodlagos multirezisztens beteget), mivel ismert, hogy a gyógyszerrel szembeni rezisztencia a szám jelentős növekedéséhez vezet. a kezelés sikertelensége és a folyamat visszaesése, még a 3 vagy 4 gyógyszeres standard kemoterápiás sémák mellett is (Espinal M. A., 2000). A WHO szakértői hangsúlyozzák, hogy a rifampicin a modern tuberkulózis kemoterápia kulcsfontosságú összetevője, és a legfontosabb gyógyszer a rövid távú kezelési rendben (Toman, 2004). A napi kezelési csoportban 3 betegnél figyeltek meg másodlagos multidrog rezisztenciát, 1 betegnél pedig a rifampicinnel, rifabutinnal és protionamiddal szembeni gyógyszerrezisztenciát. Ezen eredmények alapján arra a következtetésre jutottak, hogy intravénás rifampicin adásával elkerülhető a VDR kialakulása ehhez a gyógyszerhez, amely biztosítja a kemoterápia sterilizáló hatását tuberkulózisban szenvedő betegeknél.

A tuberkulózis elleni gyógyszerek „dózissűrűsége” mutatója segítségével a betegeket objektíven szakaszos (A) és napi (B) kezelésű csoportokra osztották, hogy értékeljék a tbc kezelés eredményeit. Ez a mutató lehetővé tette a változó terápiás sémában részesülő betegek köztes csoportjának (X csoport) azonosítását és a tüdőtuberkulózis lefolyására vonatkozó kedvezőtlen prognosztikai tényezők elemzését.

Így a X csoportban több volt a disszeminált kétoldali tüdőbetegségben szenvedő (p = 0,02, TTF), a tuberkulózis klinikai megnyilvánulásaival: a betegség akut kezdete (p = 0,036), étvágytalanság (p = 0,08, TTF), Auskultáció - nedves és száraz rales a tüdő felett (p = 0,069), a betegek közel fele szekretált multirezisztens MBT-t (p = 0,07, TTF). A kemoterápia hatékonyságát elemezve azt mutatták ki, hogy az időszakos és napi kezelésben részesülő betegekhez képest csökkent a bakteriális kiválasztódás megszűnésének üteme (p = 0,005, K–M) és a szuvasodási üregek záródása (p = 0,047, K–M). kezelési csoportok.

A másik két csoport (A és B) betegei hasonló klinikai képet mutattak a tüdőtuberculosisról, és megközelítőleg azonos ütemben szűntek meg a baktériumok kiürülése és záródnak be a szuvasodási üregek. Az időszakos kezelést kapó csoportban azonban több olyan beteg volt, aki elérte a szuvasodási üregek teljes bezárását, mint a napi kezelést kapó csoportban (p = 0,012, χ2) (6. táblázat).

6. táblázat. A szuvasodási üregek lezárása különböző csoportokba tartozó betegeknél

A „dózissűrűség” növekedésével a toxikus reakciók előfordulásának és súlyosságának növekedését figyelték meg (p = 0,0001, TTF) (7. táblázat). Nem volt kapcsolat a toxikus reakciók kialakulása és az egyidejű krónikus hepatitis jelenléte között (p = 0,78, χ2). A toxikus reakciókban szenvedő betegeknél a tuberkulózis elleni terápia hatékonysága rosszabb volt a toxikus reakciók nélküli betegekhez képest: a B és X csoportba tartozó betegeknél a szuvasodási üregek záródási idejének növekedését tapasztalták az A csoporthoz képest (p = 0,059, K-M) és a bakteriális kiválasztódás megszűnésének idejének növekedése az X csoportba tartozó betegeknél az A és B csoporthoz képest (p = 0,04, K-M). Ezt nem figyelték meg a toxikus reakcióktól mentes betegeknél az összehasonlított csoportokban. Tekintettel arra, hogy a betegek többségénél a kórházi tartózkodás első 10-14 napjában alakultak ki toxikus reakciók (40 betegből 32-nél), a toxikus reakciók kialakulásának megelőzésére a legjobb módszer a PTP időszakos beadása volt. a kezelés első napjai.

7. táblázat. A tuberkulózis elleni terápia tolerálhatósága különböző csoportokba tartozó betegeknél

Megjegyzés: * – Pearson χ2; # – statisztikailag szignifikáns különbségek (p< 0,05)

A hepatitis B és C egyidejűleg szenvedő TL-es betegek kezelésének hatékony taktikájának kidolgozása érdekében átfogó vizsgálatés kezelésük hatékonyságának értékelése reaferonnal (interferon-), amelyet 3 millió NE dózisban rektálisan, csepegtetve írnak fel az intravénás intermittáló tuberkulózis elleni terápia napjain (hetente kétszer).

A reaferont kapó betegek csoportjában (I. csoport) a II. csoporthoz képest (1,8 hónappal korábban, p = 0,02) többen értek el a bakteriális kiválasztódás megszűnését a terápiás szakaszban, és korábban. Az egyidejű CG-ben szenvedő betegek bakteriális kiürülésének terápiás úton történő megszűnésének ütemét elemezve statisztikailag is szignifikánsnak bizonyult a csoportok közötti különbség. A 46 tüdőtuberculosisban, MBT+-ban szenvedő, egyidejű CHB B-vel és/vagy C-vel szenvedő betegből álló I. csoportban 43 betegnél (93,5%) a bakteriális kiválasztódás leállt a kórházi tartózkodás alatt. A 37 TL-ben, MBT+-ban szenvedő, egyidejű CHB B-vel és/vagy C-vel rendelkező betegből álló II. csoportban 27 betegnél (73,0%) a bakteriális kiürülés leállt a kórházi tartózkodás alatt. A bakteriális kiválasztódás nem állt le (cenzúrázott esetek) 3 (6,5%), illetve 10 (27,0%) egyidejű CH-ban szenvedő betegnél (p = 0,01, TTF).

Az I. csoportból 53, a II. csoportból 59 betegnél volt szuvasodás. Az NNIIT klinikán való tartózkodásuk és kezelésük során az I. csoportba tartozó 47 betegnél átlagosan 5,2 ± 0,4 hónap elteltével, míg a II. csoportban - átlagosan 42 személynél 6,6 ± 0,5 hónap elteltével zártuk le a szuvasodási üregeket. Az I. csoportban 6 (11,3%), a II. csoportban 17 (28,8%) cenzúrázott eset volt (azaz olyanok, amelyeknél nem sikerült a szuvasodási üregek bezáródása a teljes kórházi tartózkodás alatt). A Reaferonnal kezelt, egyidejűleg CG-vel rendelkező TL-ben szenvedő betegeket a szuvasodási üreg(ek) korábbi bezáródása jellemzi, összehasonlítva a Reaferonnal nem kezelt betegek csoportjával (1,4 hónappal korábban, p = 0,045). A 44 TL-ben szenvedő, egyidejű CHB B-vel és/vagy C-vel járó betegből álló I. csoportban 38 betegnél (86,4%) következett be a bomlás teljes lezárása a kórházi tartózkodás alatt. A 35 TL-ben szenvedő, egyidejű CHB B-vel és/vagy C-vel rendelkező betegből álló II. csoportban 24 betegnél (68,6%) a szuvasodási üregek teljesen bezárultak a kórházi tartózkodás alatt. Az üregek nem záródnak be (cenzúrázott esetek) 6 (13,6%) és 11 (31,4%) betegnél (p = 0,05, TTF).

A Reaferon-kezelés során a citolízis és a kolesztázis markereinek csökkenését figyelték meg (4. ábra), ami az összehasonlító csoportban nem volt megfigyelhető (5. ábra).

Megjegyzés: # – statisztikailag szignifikáns különbségek (o< 0,05)

A betegeknél alkalmazott Reaferon-terápia hozzájárult a hemogram-paraméterek korábbi normalizálódásához a II. csoportba tartozó betegekkel összehasonlítva (p = 0,048, K–M).

Az I. csoportba tartozó 45 és a II. csoportba tartozó, vegyes fertőzésben szenvedő 37 betegnél a kezelés kezdetén és 4 hónapos kezelés után immunológiai vizsgálatot végeztünk, amely a limfociták és CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ molekulákat hordozó alosztályaik kvantitatív felmérését foglalta magában. , CD19+ (8. táblázat).

Az I. csoportba tartozó betegeknél a reaferon-kezelés során a limfociták és CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ alosztályaik szintjének növekedését figyelték meg. Az összehasonlító csoportban (II. csoport) sz jelentős változás a limfociták és alosztályaik száma, a CD8+ limfociták tartalom növekedése mellett. Vagyis a klinikai és biokémiai javulás korrelált a betegek immunkompetens vérsejt-tartalmának növekedésével a reaferon-kezelés során.

A reaferon csoportban (n = 34) és az összehasonlító csoportban (n = 35) néhány betegnél reszekciós műtétet végeztek 5-6 hónapos tuberkulózis elleni kezelés után. A tüdő műtéti anyagát szövettani vizsgálatnak vetették alá, előkódolással, így a patológusnak a mikroszkópos vizsgálatkor semmilyen információja nem volt a betegről. A morfometria eredményeit pontszámok formájában mutattuk be, értékelésükhöz pedig kontingenciatáblázatokat használtunk a 2. kritérium számításával (vagy Fisher-féle egzakt teszttel). A kapott eredményeket a 9. és 10. táblázat tartalmazza.

8. táblázat. A limfociták fő szubpopulációinak tartalma az I. és II. csoportba tartozó betegek vérében kezdetben és 4 hónapos kezelés után

Megjegyzés: * – páros Wilcoxon teszt az I. csoporthoz; ** – páros Wilcoxon teszt a II. csoporthoz; # – statisztikailag szignifikáns eltérések a kezdeti értékekhez képest (o< 0,05)

9. táblázat. A reszekált tüdőszövet mikroszkópos vizsgálatának értékelése egy adott lézió területén az összehasonlított csoportok betegeinél

< 0,05)

10. táblázat. A reszekált tüdőszövet mikroszkópos vizsgálatának értékelése a specifikus elváltozás helyén kívül betegeknél

csoportokat hasonlított össze

Megjegyzés: * – Pearson χ2; ** – TTF; # – statisztikailag szignifikáns különbségek (p< 0,05)

A reaferon csoportba tartozó betegeknél gyakrabban találták meg a tuberkulózis fókusz érett kapszuláját, a kapszula körül kevésbé súlyos gyulladást, a környező tüdőszövetben pedig krónikus hörghurut, hörgőelzáródás és bronchiális tuberkulózis megnyilvánulásait figyelték meg. telephelyen kívül kevésbé gyakoriak, mint az összehasonlító csoportban. A kapott morfológiai eredmények azt mutatják, hogy a tuberkulózisban szenvedő betegeknél a reaferon intravénás intermittáló kemoterápiával együtt történő alkalmazása a gyulladás megnyilvánulásának csökkenésével jár mind közvetlenül a tuberkulózis helyén, mind távolról.

A fenti klinikai, biokémiai, immunológiai és morfológiai adatok igazolják a reaferon magas terápiás hatékonyságát és jó tolerálhatóságát tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél, egyidejűleg krónikus vírusos hepatitisben, és lehetővé teszik, hogy gyakorlati felhasználásra ajánljuk.

KÖVETKEZTETÉSEK

1. A tuberkulózis elleni kórházakban 32 és 48% között változik azon betegek aránya, akiknél vírusos hepatitis B és C markereket mutattak ki. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózis a HBV-fertőzés relatív kockázatának növekedésével, a hosszú távú tuberkulózis pedig a HBV-fertőzés és a HCV és a HCV+HBV-fertőzés relatív kockázatának növekedésével jár.

2. A tüdőtuberkulózis kedvezőtlen lefolyásával összefüggő orvosi és társadalmi tényezőket azonosítottak:

2.1. A tüdőtuberkulózisban szenvedő és a szociális helytelen alkalmazkodásra utaló jelekkel (állandó munka hiánya, alkoholizmus, dohányzás, kábítószer-használat; korábbi börtönben tartózkodások; a tuberkulózis elleni terápia rossz betartása) szenvedő betegeknél megnőtt a krónikus vírusos hepatitis relatív kockázata.

2.2. A tüdőtuberkulózis és a krónikus hepatitis B és C kombinációját a tuberkulózis mérgezés túlnyomórészt enyhe tünetei jellemzik hőmérsékleti reakció hiányával, a baktériumok nagy gyakoriságú kiürülése, az etambutollal és a kanamicinnel szembeni gyógyszerrezisztencia kialakulásának relatív kockázatával és tünetmentességgel. a hepatitis klinikai lefolyása emelkedett ALT-, AST- és GGTP-szinttel.

2.3. A vírusos hepatitis jelenléte tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél 2-szeresére csökkenti a bakteriális kiválasztódás korai (legfeljebb 3 hónapos) leállásának valószínűségét, és 2,3-szorosára csökkenti a kedvező röntgenkép kialakulásának valószínűségét a fekvőbeteg-kezelés befejezése után.

3. A krónikus hepatitissel kombinált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél a tuberkulózis kedvezőtlen lefolyása a következő esetekben figyelhető meg: CHC vagy CHBV jelenléte a CHB-hez képest; enyhe versus közepes vagy súlyos májfibrózis; a hepatitis alacsony morfológiai aktivitása a mérsékelt vagy magas szinthez képest; „normál” versus emelkedett ALT és AST szint; kifejezett neutrophilia a máj sinusoidjaiban az enyhehez képest; a hepatociták kifejezett lipofuscinosisa az enyhe vagy hiányzó állapothoz képest; a teljes limfocitaszám kevesebb, mint 1000/µl és a CD4+ szint kevesebb, mint 400 sejt/µl egy magasabb szinthez képest.

4. Az intravénás intermittáló tuberkulózis elleni terápia nem gátolja a máj monooxigenáz rendszerének aktivitását a hagyományos napi kezeléshez képest, ami klinikailag a toxikus anyagok mennyiségének csökkenésével jár. gyógyszeres szövődmények(OR 4,3; 95% CI 1,8–10,5).

5. A másodlagos gyógyszerrezisztencia előfordulása összehasonlítható volt a különböző kezelési sémák között (intravénás intermittáló és napi hagyományos). Intravénás intermittáló kemoterápiával a másodlagos multidrog rezisztencia kockázata csökken, a VLU lassabban jelenik meg, mint a napi kemoterápia esetén, átlagosan a kemoterápia megkezdésétől számított 3 hónap elteltével, ami mindkét csoport betegénél egybeesik a baktériumok kiürülésének megszűnésének időpontjával.

6. Mono- és vegyes fertőzésben szenvedő betegek tüdőtuberculosisának kezelési eredményeinek elemzése során, figyelembe véve a különböző kezelési sémákat, a következő adatokat kaptuk:

6.1. Az intravénás intermittáló kemoterápia során a szuvasodási üregek bezáródásában szenvedők aránya 12,5%-kal magasabb volt, mint a napi kezelésnél. A tuberkulózis elleni gyógyszerek „dózissűrűségének” növekedésével a nemkívánatos toxikus reakciók gyakorisága és súlyossága nőtt, ami negatívan befolyásolta a tuberkulózis elleni terápia hatékonyságát. A toxikus reakciók mennyiségi függősége nem volt az egyidejű krónikus hepatitis jelenlététől.

6.2. Azoknál a betegeknél, akiknek „dózissűrűsége” kisebb, mint 0,22 és 0,31-0,6, a tuberkulózis kedvezőtlen prognózisával szignifikánsan összefüggő tényezőket azonosítottak: disszeminált kétoldali tüdőkárosodás, a betegség akut kezdete, étvágytalanság, nedves és száraz orrfolyás. a tüdő, a mikobaktériumok váladékozása multidrog rezisztenciával, a toxikus reakciók előfordulásának és súlyosságának növekedésével.

7. Az intravénás intermittáló kemoterápia és a reaferon rektális csepegtető kezelésének kombinációja hetente kétszeri tüdőtuberculosis és egyidejű krónikus hepatitis B és C esetén növeli a kezelés hatékonyságát, ami a baktériumok kiürülésének leállási idejének lerövidülésében, ill. a bomlási üregek bezárása, a hemogram-paraméterek normalizálása, valamint a citolízis és a kolesztázis megnyilvánulásainak csökkenése, az immunkompetens sejtek tartalmának helyreállítása a betegek vérében.

8. A komplex intravénás intermittáló kemoterápia reaferonnal kombinálva a specifikus és nem specifikus gyulladás morfológiai megnyilvánulásainak csökkenéséhez vezet a tüdőszövetben.

1. Értékelés céljából funkcionális zavarok A kombinált fertőzések (tüdőtuberkulózis és krónikus hepatitis B és/vagy C) lefolyását meghatározó szabályozási rendszerekben számos mutatót kell alkalmazni: biokémiai elemzés vér (bilirubin és frakciói, ALT, AST, alkalikus foszfatáz, GGTP, timol teszt), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, aHCV-total enzim immunoassay segítségével, májbiopsziás minták morfológiai vizsgálata, immunállapot mutatói.
2. A tüdőtuberkulózis lefolyásának, kimenetelének és a tuberkulózis elleni terápia mellékhatásainak előrejelzéséhez vegyes fertőzésben szenvedő betegek kemoterápia kezdetén és alatt értékelni kell az antipirin metabolizmus farmakokinetikai paramétereit, figyelni kell a fele növekedésére. -élettartam és a clearance és elimination állandó csökkenése.
3. Az időszakosan és naponta kemoterápiás gyógyszerekkel kezelt betegek kezelési eredményeinek pártatlan összehasonlításához javasoljuk a „dózissűrűség” mutató használatát, amely megegyezik a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel végzett kezelés napjainak számával (adagok számával) osztva a teljes értékkel. a beteg által a kórházban eltöltött ágynapok száma. Ez a kutatási megközelítés lehetővé teszi, hogy azonosítsuk a „problémás” betegek csoportját, akiknek köszönhetően különböző okok nem tudják befejezni a számukra előírt kemoterápiás kezeléseket, és a kezelési intézkedések hatékonyságának egyénre szabott értékelését teszik szükségessé.
4. Mivel a legtöbb betegnél toxikus reakciók alakultak ki a tuberkulózis elleni szerek szedésének első 2 hetében, ezek megelőzésére olyan tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg krónikus hepatitis B-vel és C-vel (beleértve a „normális” ALT- és AST-értékkel rendelkező betegeket is), tanácsos intravénás intermittáló kemoterápiát végezni a kezelés első napjaitól kezdve.
5. A krónikus hepatitis B és C egyidejűleg szenvedő tüdőtuberculosisban szenvedő betegek kezelésének terápiás hatékonyságának növelése érdekében a kezelés első napjaitól kezdve a Reaferon-EC-t 3 millió NE adagban kell felírni, 50 ml fiziológiás oldatban oldva. Rektális csepegtető oldat 15-20 perccel a kemoterápiás gyógyszerek intravénás beadása után 2 hetente egyszer, a tuberkulózis elleni terápia napjain. A reaferon-kezelés időtartama legalább 6 hónap, figyelembe véve a klinikai, biokémiai és radiológiai adatokat.

1. Petrenko T. I. A limfotróp és endolimfatikus terápia alkalmazása tüdőbetegségben szenvedő betegeknél / E. A. Prokopenko, T. I. Petrenko, L. D. Sidorova, I. V. Savitskaya // Az Orosz Orvostudományi Akadémia szibériai fiókjának közleménye. – 1995. – 2. sz. – P. 96-98.
2. Petrenko T. I. Az antibakteriális gyógyszerek liposzómás adagolási formájának hatékonysága a kísérleti tuberkulózis inhalációs terápiájában / Yu. N. Kurunov, I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. I. Petrenko, N. N. Yakovchenko, A. V. Svistelnik, P. N. Filimonov problémái //. – 1995. – 1. sz. – P. 38-40
3. Petrenko T. I. A hagyományos és liposzómás formákban orálisan beadott rifampicin limfogén bejutása a pulmonalis keringésbe / T. I. Petrenko, I. G. Ursov, Yu. N. Kurunov, Yu. I. Borodin, L. D. Sidorova / / Tuberculosis problémái. – 1995. – 3. sz. – P. 53-54.
4. Petrenko T. I. Egy orálisan beadott lipofil antibiotikum limfohematogén bejutásának lehetősége a tüdőszövetbe / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, I. G. Ursov // Az Orosz Orvostudományi Akadémia szibériai részlegének közleménye.– 1999. – 2. sz. – P. 52-54.
5. Petrenko T. I. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberculosisban szenvedő betegek immunállapotának összehasonlító értékelése, és ha krónikus hepatitissel kombinálják / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, E. G. Ronzhina, E. M. Zhukova, Yu. N. Kurunov, V. S. Kozhevnikov // Mater. tudományos-gyakorlati konf. "Innovációk az emberek egészségének védelmében." – Novoszibirszk. – 2001. – P. 172-173.
6. Petrenko T. I. Ambuláns terápia tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek számára. Baktericid módszer/ I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryskina, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina. – Novoszibirszk. : SB RAS Termofizikai Intézet nyomdája, 2001. – 124 p.
7. Petrenko T. I. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózis lefolyásának klinikai és biokémiai jellemzői májpatológiával kombinálva / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Zene // Mater. tudományos-gyakorlati konf. "Innovációk az emberek egészségének védelmében." – Novoszibirszk. – 2001. – P. 97-99.
8. Petrenko T. I. A korlátozott tuberkulózis ambuláns kezelésének szervezése és hatékonysága Szibériában / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // Mater. tudományos-gyakorlati konf. "Innovációk az emberek egészségének védelmében." – Novoszibirszk. – 2001. – P. 203-205.
9. Petrenko T. I. A vírusos hepatitis expressz diagnosztikájának sémáinak összehasonlítása / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // Second Scientific Conf. "A fertőző patológia problémái Szibéria, a Távol-Kelet és a Távol-Észak régióiban." – Novoszibirszk. – 2002. – 52. o.
10. Petrenko T. I. A tuberkulózis klinikai és laboratóriumi jellemzői hepatitisszel kombinálva / E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // Second Scientific Conf. "A fertőző patológia problémái Szibéria, a Távol-Kelet és a Távol-Észak régióiban." – Novoszibirszk. – 2002. – 209. o.
11. Petrenko T. I. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózis lefolyásának klinikai és biokémiai jellemzői májpatológiával kombinálva / Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Music // International Conf. "A tuberkulózis régi probléma az új évezredben." – Novoszibirszk. – 2002. – P. 101-102.
12. Petrenko T. I. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberculosisban szenvedő betegek immunstátuszának összehasonlító értékelése és krónikus hepatitissel kombinálva / V. V. Romanov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, E. M. Zhukova, Yu. N. Kurunov, V. S. Kozhevnikov // International Conf. "A tuberkulózis régi probléma az új évezredben." – Novoszibirszk. – 2002. – 144. o.
13. Petrenko T. I. A korlátozott tuberkulózis ambuláns kezelésének szervezése és hatékonysága Szibériában / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // International Conf. – A tuberkulózis régi probléma az új évezredben. – Novoszibirszk. – 2002. – P. 166-168.
14. Petrenko T. I. A tüdőtuberkulózis lefolyásának jellemzői májpatológiával kombinálva / T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, V. V. Romanov, P. N. Filimonov, Yu. M. Kharlamova, Yu. N. Kurunov // 12th National Congress on Respiratory Diseases. – 2002. – 129. sz.
15. Petrenko T. I. Tuberculosisos betegek ambuláns kezelése at modern színpad/ I. G. Ursov, T. A. Borovinskaya, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, S. L. Naryshkina, T. I. Petrenko // 12th National Congress on Organ Diseases légzés. – 2002. – 177. sz.
16. Petrenko T. I. A morfológiai változások természete tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél hepatitisszel kombinálva / P. N. Filimonov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // 12 National Congress on Respiratory Diseases. – 2002. – 180. sz.
17. Petrenko T. I. Az újonnan diagnosztizált tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek járóbeteg-kezelésére való korai átállásáról / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryskina, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // Tuberkulózis problémák– 2003. – 2. sz. – P. 25-27.
18. Petrenko T. I. A tüdő tuberkulózis lefolyásának jellemzői májpatológiában szenvedő betegeknél / V. A. Krasnov, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. M. Kharlamova, L. V. Muzyko, P. N. Filimonov, N. P. Tolokonskaya, V. S. Kozhev // A tuberkulózis problémái.– 2003. – № 4. – 26-28.o.
19. Petrenko T. I. Dynamics of TNF-α production in monocytes in patients with pulmonary tuberculosis / V. V. Romanov, V. S. Kozhevnikov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // 13. Nemzeti Kongresszus a légúti betegségekről. - Szentpétervár. – 2003. – 289. o. – 106. sz.
20. Petrenko T. I. A tumor nekrózis faktor termelése monociták által pulmonalis tuberculosisban / V. S. Kozhevnikov, V. V. Romanov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // Materials of the 7th Russian congress of phthisiatricians “Tuberculosis today”. - Moszkva. – 2003. – 70. o.
21. Petrenko T. I. A tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek májkárosodásának morfológiai jellemzői / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // A „Tuberculosis Today” 7. orosz ftiziológuskongresszus anyagai. - Moszkva. – 2003. – 75. o.
22. Petrenko T. I. A máj morfológiai változásainak jellemzői tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél, különböző etiológiájú krónikus hepatitissel kombinálva / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov, D. V. Krasnov, T. G. Beschetny // Proceedings of the All- Orosz tudományos és gyakorlati. konferencia „Tuberkulózis. A diagnózis, a kezelés és a megelőzés problémái.” - Szentpétervár. – 2003. – P. 156-157.
23. Petrenko T. I. Tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek immunállapota és különböző etiológiájú májelváltozásokkal kombinálva (krónikus hepatitis B, C, B + C) / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // Tudományos munkák gyűjteménye. az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium Novoszibirszk Tuberkulózis Kutatóintézetének munkái (1999-2003) - Novoszibirszk. – 2003. – P. 86-102.
24. Petrenko T. I. A Liv-52 hatása a máj monooxigenázrendszereinek aktivitására tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // – 2004. –Vol. 24.– Supp. 34. – 340. o
25. Petrenko T. I. A máj monooxigenáz rendszerének aktivitása tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, Yu. M. Kharlamova, N. S. Kizilova // Nemzetközi jelentések absztraktjai. konf. "Nemzetközi együttműködés fejlesztése a fertőző betegségek tanulmányozása terén." – Novoszibirszk. – 2004. – 149. o.
26. Petrenko T. I. A máj morfológiai jellemzői újonnan diagnosztizált tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // A nemzetközi konferencia absztraktjai. "Nemzetközi együttműködés fejlesztése a fertőző betegségek tanulmányozása terén." – Novoszibirszk. – 2004. – 150. o.
27. Petrenko T. I. A klinika jellemzői, a korábban hatástalanul kezelt tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek diagnózisa és kezelése / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, L. V. Muzyko, E. M. Zhukova // Tudományos és gyakorlati művek gyűjteménye. konf. „A tuberkulózis problémái és modern módokon a döntéseiket." – Tomszk. – 2004. – P. 121-122
28. Petrenko T. I. A HPLC-módszer alkalmazása a farmakokinetika tanulmányozására a tüdőtuberkulózis baktericid terápiájában / L. A. Kozhanova, T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, L. I. Eremeeva, Yu. M. Kharlamova // VII. Konferencia "Analytics of Szibéria és a Távol-Kelet." – Novoszibirszk. – 2004. – 125. o.
29. Petrenko T. I. A hepatitis B és C markereinek előfordulása tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // A NOGR látogató plénuma „A gasztroenterológia új horizontja”. - Moszkva. – 2004. – G-23. – P. 200-201.
30. Petrenko T. I. A Liv-52 hatása a máj monooxigenáz rendszerének aktivitására tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, Yu. M. Kharlamova, N. S. Kizilova, E. M. Zhukova // A NOGR „New Horizons” gasztroenterológiai plénuma látogatója. - Moszkva. – 2004. – G-23. – 193-194.
31. Pat. 2228197 Orosz Föderáció, MPK7 A 61 K 38/21, A 61 R 31/06. A tüdőtuberkulózis kezelésének módszere / Petrenko T. I.; bejelentő és szabadalom birtokosa Novoszib. Tuberkulózis Kutatóintézet. – 2002131208/14 sz.; Alkalmazás 20.11.2002; publ. 05/10/04, Értesítő. 13. szám – 420 p. : ill.
32. Pat. 2243776 Orosz Föderáció, MPK7 A 61 K 35/10, A 61 R 31/06. A tüdőtuberkulózis kezelésének módszere / Petrenko T. I.; bejelentő és szabadalom birtokosa Novoszib. Tuberkulózis Kutatóintézet. – 2003120877/14 sz.; Alkalmazás 07/08/03; publ. 05.01.10., Értesítő. 1. szám – 615 p. : ill.
33. Petrenko T. I. A tüdőtuberkulózis progresszív formáinak diagnosztizálásának, klinikai képének és kezelési taktikájának jellemzői modern epidemiológiai körülmények között / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, N. S. Kizilova, E. A. Zhukova // All-Russian science.- pract. konf. " Aktuális kérdések a tuberkulózis diagnosztizálása és kezelése." - Szentpétervár. – 2005. – P. 91-93.
34. Petrenko T. I. A hidroxiláció fenotípusának becslése tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél, mint a polikemoterápia eredményeinek előrejelzésének módszere / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal.– 2005. –Vol. 26.– Supp. 49. – 656. o.
35. Petrenko T. I. Egyidejű krónikus hepatitis B és/vagy C hepatitisben szenvedő tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek klinikai és biokémiai állapota / T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // A tuberkulózis és a tüdőbetegségek problémái.– 2006. – № 3. – 42-45.
36. Petrenko T. I. Az egyidejűleg krónikus hepatitis B és/vagy C hepatitisben szenvedő tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek klinikai és biokémiai jellemzői / T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Fertőző betegségek.– 2006. –v. 4.– № 1. – 41-44.
37. Petrenko T. I. A krónikus hepatitissel egyidejű tüdőtuberkulózis klinikai és morfológiai eredményei / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kisilova, T. A. Hudiakova // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – P. 13. – E 194.
38. Petrenko T. I. Interferon-a és a máj monooxigenas rendszer tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, U. M. Harlamova // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – 140. o. – 876. o.
39. Petrenko T. I. A hidroxiláció hatásának fenotípusa az antituberculosis gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitásra / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // European Respiratory Journal.– 2006. –Vol. 28.– Supp. 50. – P. 505. – E 2913.
40. Pat. 2272286 Orosz Föderáció, IPC7 G 01 N 33/48. Módszer az antipirin meghatározására a nyálban / Petrenko T.I. ; bejelentő és szabadalom birtokosa Novoszib. Tuberkulózis Kutatóintézet. – 2004127706/15 sz.; Alkalmazás 09.16.04; publ. 2006.03.20., Értesítő. – 8. sz. – 673 p. : ill.
41. Petrenko T. I. A tüdőfolyamat lefolyásának és kimenetelének összehasonlító klinikai és morfológiai jellemzői krónikus hepatitissel kombinált tuberkulózisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Szibériai Konzílium.– 2006. – № 3. – 25-31.
42. Petrenko T. I. Krónikus vírusos hepatitis tüdőtuberkulózisban szenvedő betegnél / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // A Phthisiatricians VIII. orosz kongresszusának anyagai „Tuberkulózis Oroszországban. Az év 2007." - Moszkva. – 2007. – 412. o.
43. Petrenko T. I. Másodlagos gyógyszerrezisztencia intravénás intermittáló kemoterápiában részesülő betegeknél / T. I. Petrenko, A. G. Cherednichenko, V. A. Krasnov, L. V. Muzyko // A VIII. Orosz Phthisiologists Kongresszus anyagai „Tuberkulózis Oroszországban”. Az év 2007." - Moszkva. – 2007. – 443. o.
44. Petrenko T. I. Krónikus hepatitis B és C tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // A Koch-Mechnikov Fórum „Tuberkulózis, AIDS, vírusos hepatitis...” II. orosz-német konferenciája. – Tomszk. – 2007. – P. 104-105.
45. Petrenko T. I. A hepatitis B és C markerprofilja újonnan diagnosztizált és krónikus tüdőtuberculosisban szenvedő betegeknél / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, V. V. Romanov, E. I. Vitenkov, T. R. Amitina, I.K. Pasazhennikova, E.E. Lipkina // Siberian Consilium. – 2007. – 8. sz. – P. 70-72.

RÖVIDÍTÉSEK LISTÁJA

ALT – alanin aminotranszferáz

AST – aszpartát-aminotranszferáz

HV – hepatitis vírusok

SDR – másodlagos gyógyszerrezisztencia

GGTP – gammaglutamil-transzpeptidáz

DI – megbízhatósági intervallum

ELISA - kapcsolt immunszorbens vizsgálat

K-M – Kaplan-Meier módszer

MBT – Mycobacterium tuberculosis

MOS – monooxigenáz rendszer

NNIIT – Novoszibirszk Tuberkulóziskutató Intézet

VAGY – esélyhányados

PTP - tuberkulózis elleni gyógyszerek

TL - tüdő tuberkulózis

TTF – Fisher pontos tesztje

CH – krónikus hepatitis

CHB – krónikus vírusos hepatitis B

CHC – krónikus vírusos hepatitis C

CHV – krónikus vírusos hepatitis B+C

lúgos foszfát - alkalikus foszfatáz

HBV – hepatitis B vírus

HCV – hepatitis C vírus