нефротоксични лекарства. Антибиотици, токсични за бъбреците

Кушниренко С.В. ., д-р мед. sc., доцент, катедра по нефрология, NMAPE им. П.Л. Шупик, Киев, Украйна

Правилният избор на антибактериално лекарство и тактиката на антибактериалната терапия до голяма степен определят успеха на борбата с инфекциите при нефрологични пациенти.

Основните показания за употребата на антибиотици в нефрологията са

• Инфекции на горните и долните пикочни пътища

Флуорохинолони

Цефалоспорини 3 поколения

• Превенция на рисковите фактори при пациенти с хронично бъбречно заболяване, включително тези на диализа

Стрептококова агресия (пеницилини)

Диария (флуорохинолони)

• Соматични микробни процесипри всички категории пациенти, включително гломерулонефрит и пиелонефрит, и профилактика на инфекциозни усложнения при пациенти с бъбречна недостатъчност.

пиелонефрит.

За лечение на пиелонефрит днес има три възможности:

• В болницата - антибактериална стъпкова терапия
• Амбулаторно – антибиотик peros
• Болница/дома – интравенозно в болница, peros амбулаторно.

Лекарствата на избор при лечението на пиелонефрит при възрастни и деца са цефалоспорините (Таблица 1). Предпочитание се дава на 3-то поколение, в по-малка степен на 2-ро и 4-то. Говорейки за стъпкова терапия, имаме предвид парентерално приложение на антибиотик: започваме с интравенозно приложение (необходимо е да се изостави интрамускулна инжекция!!!) и веднага щом се постигне положителна динамика под формата на нормализиране на температурата за 24 часа, регресия на симптомите на интоксикация, тенденция за нормализиране на показателите на кръвта и урината, ние имаме право да прехвърлим пациента на перорално приложение .

Терапията без стъпки се използва по-често при извънболнична практикапедиатри, терапевти и семейни лекари. В този случай едно лекарство (цефутил или цефикс, лефлоцин или ципрофлоксацин) се прилага перорално в продължение на 10 дни. Трябва да се отбележи, че при грам-положителна флора амоксицилин в комбинация с клавуланова киселина може да се счита за лекарство по избор.

Поколение	Орален	Парентерално
	Цефуроксим аксетил (цефутил)	Цефуроксим (цефумакс)
	Цефиксим (цефикс)
	Цефтибутен (цедекс)
	Цефподоксим (цефодокс)
			x3p, 3–5 дни	Съпротива
Ко-амоксицилин/клавуланат 500 mg	x2p, 3–5 дни
Цефалексин 500 мг	x3p, 3–5 дни	Съпротива
	Един път
Триметоприм-сулфаметоксазол	x2p, 3–5 дни	Не използвайте триметоприм през 1-вия триместър и сулфаметоксазол през 3-тия триместър

Таблица 2. Лечение на бактериурия и цистит при бременни жени.

Лечение на пиелонефрит при бременни жени

Пиелонефритът при бременни жени със сигурност трябва да се разглежда като сложен инфекциозен и възпалителен процес. За лечение на пиелонефрит се използват цефалоспорини, пиперацилин и ампицилин (Таблица 3). Понастоящем продължителността на лечението на бременни жени, ако се получи положителна динамика, се намалява от 14 на 10 дни със задължителен последващ преход към превантивно лечение.

Антибиотик	Доза
	1–2 g IV или IM на ден
	1 g IV х 2-3 пъти
Пиперацилин-тазобактам	3,375–4,5 g iv x4r
Имипенем-циластатин	500 mg IV x4r
Гентамицин (възможен ототоксичен ефект върху плода!!!)	3–5 mg/kg/ден IV х 3 r

Таблица 3. Лечение на пиелонефрит при бременни жени.

Обобщавайки горното, искам да подчертая това

• за лечение на инфекции на долните пикочни пътища е по-добре да се използват цефалоспорини (курс на лечение за първи епизод - 3 дни, за рецидив - 7 дни)
• за лечение на пиелонефрит най-рационалният вариант днес е поетапният режим на лечение (детоксикация в комбинация с интравенозно приложение на цефалоспорин от 3-то поколение с последващ преход към перорално приложение на Cefix за 10 дни)
• в бъдеще е необходимо да се премине към превантивно лечение (профилактична доза на лекарството, Canephron N).

Гломерулонефрит

Провежда се антибиотична терапия при пациенти с гломерулонефрит

· ако има ясна връзка между инфекциозния причинител и изявата на процеса

· при наличие на огнища на хронична инфекция

· при продължителен престой на субклавиалния катетър.

Етиотропната антибактериална терапия се провежда в продължение на 10-14 дни, като се използват цефалоспорини от второ и трето поколение (може да се използва цефадокс 10 mg/kg, поради афинитета му към дихателната система; цефутил, поради неговия широк обхватефекти върху грам-положителната и грам-отрицателната флора, макролиди).

В случаите, когато е наличен съдов достъп, най-добре е антибиотиците да се прилагат интравенозно, за да се предотврати инфекция, свързана с катетъра.

Ако пациентът има положителни титри на антистрептолоизин О или е носител на β-хемолитичен стрептокок, след завършване на 14-дневен курс на антибактериална терапия, той трябва да бъде прехвърлен на адювантни форми на пеницилин (например бицилин 5). Ако има показания, антибактериалната терапия може да продължи. При провеждане на профилактика на инфекции, свързани с катетър, дозата на антибиотиците трябва да бъде 30-50% от терапевтичната доза.

Хронично бъбречно заболяване (CKD).

Според експерти от различни страни от 13 до 17,6% от пациентите с ХБН умират от инфекциозни усложнения. Днес инфекциозните усложнения при пациенти на диализа са третата водеща причина за смърт след сърдечно-съдовите заболявания и рака.

Рисковата група включва пациенти с поликистоза на бъбреците, захарен диабет, уролитиаза, везикоуретерален рефлукс, неврогенни уринарни заболявания, които се подготвят или са претърпели бъбречна трансплантация.

Искам да отбележа, че повечето антибиотици не изискват коригиране на дозата, когато скоростта на гломерулна филтрация е най-малко 20 - 30 ml/min (което е еквивалентно на третия стадий на бъбречна недостатъчност), с изключение на потенциално нефротоксични лекарства (аминогликозиди). , гликопептиди). Това се отнася не само за ХБН, но и за острата бъбречна недостатъчност.

Не забравяйте, че комбинацията от бримкови диуретици с цефалоспорини и аминогликозиди е нефротоксична!

Хемодиализа

Антибиотиците при пациенти на хемодиализа се прилагат интравенозно, за да се избегне появата на катетър-свързани инфекции (CAI) след диализната процедура. Рискът от CAI нараства значително при продължителен престой на катетъра (повече от 10 дни).

Превенцията на CAI е създаването на постоянен съдов достъп и антибиотична профилактика (цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон 1,0 g интравенозно след хемодиализа).

Ако пациентът има признаци на инфекция, свързана с катетъра, но не е възможно отстраняването на катетъра, се използват флуорохинолони (лефлоцин в наситена доза от 500 mg, след това 250 mg на всеки 48 часа; ванкомицин 1 g на всеки 710 дни; имипенем 250500 mg на всеки 12 часа).

Трансплантация на бъбрек

Бактериурия след бъбречна трансплантация се наблюдава при 35-80% от пациентите, като рискът е най-висок в ранния постоперативен период. Рецидивиращи инфекции на пикочните пътища се наблюдават при 42% от пациентите.

В тази връзка се използват следните тактики за лечение на пациенти с бъбречна трансплантация:

• задължително лечение на инфекции в реципиента преди трансплантация
• предоперативна антибактериална профилактика
• профилактика с триметоприм/сулфаметоксазол 480 mg на ден през следващите 6 месеца след трансплантацията
• нитрофурантоин и тетрациклини са противопоказни!!!
• емпирично лечение на манифестни инфекции с цефалоспорини, флуорохинолони, триметоприм/сулфаметоксазол за 1014 дни.

Отрицателни ефекти на антибиотиците

1. Токсичен ефект

Нефротоксичен ефект на аминогликозидите (нарушена концентрационна функция на бъбреците, протеинурия, азотемия). 72 часа след прилагането на аминогликозиди е необходимо да се следи креатинина в кръвта - повишаване на креатинина с 25% показва появата на нефротоксичност, с 50% или повече е индикация за спиране на лекарството.

Ототоксичност, вестибулотоксичност (аминогликозиди, ванкомицин). Ето защо тези лекарства не се предписват на бременни жени.

Парестезия, замайване (колистиметат натрий).

2. Промяна в качествения състав на урината:

Глюкозурия (преходна) в резултат на действието на цефалоспорините, които временно деактивират мембранните транспортни протеини, отговорни за реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули.

Цилиндрурия и интерстициален нефрит могат да бъдат провокирани от триметоприм със сулфометоксазол, гликопептиди и карбопенеми.

Кристалурия може да бъде провокирана от прием на флуорохинолони поради повишена екскреция на пикочна киселина.

3. Нарушения на стомашно-чревния тракт

Почти всяко лекарство може да причини диария и диспептични симптоми (гадене, повръщане). Но вече е доказано, че честотата на диарията, свързана с приема на антибиотици, не зависи от начина на приложение на лекарството (парентерално или орално). | Повече ▼ често явлениеразхлабените изпражнения при приемане на антибиотици перорално под формата на сироп от деца често могат да се обяснят със слабителния ефект на сорбитола, който е част от лекарството. Същото се случва и с макролидите, които поради ефекта си върху такива рецептори увеличават честотата на изхожданията.

4. Развитие на остра бъбречна недостатъчност. Почти всички антибиотици могат потенциално да причинят развитие на остра бъбречна недостатъчност:

При използване на аминогликозиди се развива нефротоксичен ефект при 10-15% от пациентите след 710 дни лечение, поради увреждане на S1, S2 сегментите на проксималните тубули.

Амфотерицин Б

Цефалоспорини (локализация на токсично увреждане - интерстициум)

Флуорохинолони, пеницилини, полимиксини, рифампицин, сулфонамиди, тетрациклин, ванкомицин

заключения

1. Днес цефалоспорините са най-популярната група антибиотици, използвани за всички нефрологични нозологии (инфекции на пикочните пътища, гломерулонефрит, остра бъбречна недостатъчност, хронични бъбречни заболявания).

2. Флуорохинолоните се използват най-често при инфекции на пикочните пътища.

3. Аминопеницилин/клавуланат се използва за грам-положителни микробни възпалителни бъбречни заболявания и като профилактика по време на инвазивни изследвания при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

4. Карбапенемите, гликопептидите, натриевият колистиметат са резервни лекарства и се използват при лечението на инфекции, свързани с катетър.

· Протокол за лечение на деца с инфекции на репродуктивната система и тубулоинтерстициален нефрит № 627 от 03.11.2008 г.

· Протокол за лечение на деца с хроничен никотинов дефицит № 365 от 20.07.2005 г.

· Протокол за оказване на медицинска помощ на пациенти с пиелонефрит № 593 от 2 декември 2004 г.

Докладът беше представен на научно-практическия семинар „Защита на бъбреците - спасяване на сърцето” (11.02.2011 г.), посветен на Световния ден на бъбрека, проведен в НМАПО им. П.Л. Шупик в Киев. Национален медицински интернет портал ЛИКАР. ИНФО беше информационен спонсор на събитието.

(AKI) достига 2000-3500 пациенти/милион, т.е. В течение на една година около 0,2-0,3% от общото население страда от остро бъбречно увреждане с различна етиология. Лекари от всички специалности, както медицински, така и хирургични, могат да се сблъскат с остро бъбречно увреждане. Самият AKI е доста сериозен синдром, който може да бъде свързан както с краткосрочна заплаха за живота на пациента, така и с дългосрочен риск от развитие на хронична бъбречна недостатъчност. Острото бъбречно увреждане също причинява влошаване на основното заболяване, може да доведе до развитие на кардиоренален синдром тип 3 и е свързано с високи разходи за лечение на пациенти. В същото време някои пациенти развиват остра увреждане на бъбрецитеможе да се избегне, на първо място, чрез минимизиране на приема на нефротоксични лекарства.

Има няколко основни класа лекарства, които имат потенциално нефротоксичен ефект. Разбира се, този списък не се ограничава до лекарствата, показани на слайда и обсъдени по-нататък; той е много по-широк. Изброените групи лекарства съдържат често използвани класове лекарства, някои от които освен това могат да бъдат закупени без рецепта във всяка аптека.

Специално трябва да се спомене употребата на потенциално нефротоксични лекарства при пациенти със съществуващо хронично бъбречно заболяване. Резултатите от дългосрочното проследяване в проучването AASK показват, че почти 8,5% от пациентите с ХБН изпитват епизоди на рязко намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, т.е. има наслояване на остро бъбречно увреждане върху хронична бъбречна недостатъчност. Ето защо при пациенти с хронично бъбречно заболяване се изисква специално внимание към потенциалните нефротоксични ефекти на лекарствата, лекарствените взаимодействия и, ако е необходимо, към елиминирането на хиповолемията преди назначаване на диагностични тестове или предписване на лекарства, които повлияват интрареналната хемодинамика. Освен това, тъй като много потенциално нефротоксични лекарства се предлагат без рецепта, пациентът трябва да е наясно със списъка на тези лекарства и преди да започне каквито и да е нови лекарства (включително билкови препаратии хранителни добавки) - консултирайте се с нефролог.

ξ Общи принципи при предписване на потенциално нефротоксични лекарства:

• Внимателно претеглете рисковете и ползите от приема на лекарството при този пациент. Редица потенциално нефротоксични лекарства имат аналози със сравнима ефективност без странични ефекти върху бъбреците.
• Пациент с хронично бъбречно заболяване трябва да се консултира с лекар преди да приема каквито и да е лекарства, включително лекарства без рецепта и хранителни добавки.
• При предписване на лекарства е необходимо да се вземе предвид скоростта на гломерулната филтрация и в зависимост от нея да се намали дозата и / или честотата на приложение на редица лекарства (поради това, преди да се вземат потенциално нефротоксични лекарства, е необходимо да се определи нивото на креатинин в кръвта при всички пациенти).
• След кратък курс на приемане на потенциално нефротоксични лекарства е необходимо да се определи отново нивото на креатинина в кръвта и да се гарантира, че пациентът няма остро бъбречно увреждане.
• При пациенти, приемащи потенциално нефротоксични лекарства за дълго време, е необходимо редовно да се определя плазменият калий. Необходимо е внимателно проследяване на нивата на лекарството в кръвта (инхибитори на калциневрин, литий).
• Ако е необходимо да се вземе едно или друго потенциално нефротоксично лекарство, е необходимо да се обмисли възможността за временно спиране на вече предписаните на пациента лекарства, които могат да повлияят на интрареналната хемодинамика (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокери на ангиотензин II рецептори, инхибитори на ренин , алдостеронови инхибитори, нестероидни противовъзпалителни средства) или водят до хиповолемия (диуретици)

ξ Рискови фактори за развитие на остро бъбречно увреждане:

• Напреднала възраст
• Хронично бъбречно заболяване
• Сърдечна недостатъчност
• атеросклероза
• Чернодробни заболявания
• Диабет
• хиповолемия
• Прием на нефротоксични лекарства

ξ Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

НСПВС са един от най-често използваните класове лекарства в общата практика. Тъй като НСПВС се предлагат без рецепта, пациентът винаги трябва да бъде информиран за възможните им нефротоксични ефекти и необходимостта от минимизиране на употребата им. Освен това трябва да помним, че пациентът не винаги има достатъчно познания, за да класифицира предписаното лекарство (или просто „добро“ болкоуспокояващо или „противгрипно“ лекарство, препоръчано от приятели) към класа на НСПВС. Следователно, преди да закупи или приеме лекарства, пациентът трябва да прочете листовката, за да разбере дали дадено лекарство принадлежи към класа на нестероидните противовъзпалителни средства. Трябва да се отбележи, че абсолютно всички НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа тип 2, имат потенциално нефротоксичен ефект.

Основният механизъм на нефротоксичност на НСПВС е намаляването на синтеза на простагландини (които имат вазодилатиращ ефект) в бъбречната тъкан, което може да доведе до повишаване на тонуса на аферентната артериола на бъбречния гломерул и съответно до намаляване на в притока на кръв в гломерула и намаляване на образуването на урина. В този случай може да се развие остро бъбречно увреждане. Дори при краткосрочна употреба, поради инхибиране на синтеза на вазодилатиращи прастоландини, НСПВС могат да доведат до повишаване на кръвното налягане и намаляване на ефективността на антихипертензивните лекарства, задържане на течности с появата на оток и развитие на сърдечна недостатъчност. При продължителна употреба на НСПВС може да се развие аналгетична нефропатия, която в редица страни играе много важна роля в структурата на крайната фаза на хронична бъбречна недостатъчност.

Тъй като основната индикация за приемане на НСПВС е болката, трябва да се каже, че болката може да има различни механизми на възникване и не винаги изисква приемане на НСПВС. Освен това е възможно намаляване на дозата на НСПВС чрез комбинирането им с лекарства от други класове за терапия на болката. Има доста литература за патогенезата и лечението на болката, включително специален брой на руския медицински журнал за синдрома на болката, който е публично достъпен.

Ако клинична ситуацияне ви позволява да избягвате приема на аналгетици и НСПВС, трябва да запомните стъпкова схематяхното предназначение (а за пациенти с хронично бъбречно заболяване - за характеристиките в сравнение с общата популация), което е насочено основно към минимизиране на развитието на нежелани реакции.

Поетапната схема за предписване на аналгетици включва няколко нива:

1. На първия етап, ако е възможно, е необходимо да се започне с използването на локални гелове или кремове с НСПВС, което избягва системна експозиция, включително развитие на нефротоксичност.
2. Ако болковият синдром е силен или употребата на гелове/кремове с НСПВС не е достатъчно ефективна, следващата стъпка е прилагането на ацетаминофен (парацетамол). Парацетамолът има преобладаващ ефект върху метаболизма на простагландините в централната нервна система, докато ефектът върху другите системи е минимален в сравнение с други аналгетици. За пациенти с хронично бъбречно заболяване трябва да се помни, че дозата на ацетаминофен не трябва да надвишава 650 mg * 4 пъти на ден. В допълнение, както при всяко лекарство, парацетамолът изисква адекватен прием на течности, за да се осигури адекватна хидратация и поддържане на нормална интраренална хемодинамика.
3. Ако местните лекарства и парацетамолът не са достатъчно ефективни, НСПВС могат да бъдат предписани с минимални странични ефекти (както по отношение на нефротоксичността, така и). За общата популация без хронично бъбречно заболяване тези лекарства са ибупрофен или напроксен. При пациенти с хронично бъбречно заболяване се препоръчва да се предписва само ибупрофен като лекарство с бр дълъг периодполуживот. Трябва също да се отбележи, че дори приемането на ибупрофен се препоръчва в намалена доза и общата дневна доза не трябва да надвишава 1200 mgв 3-4 приема. Когато приемате ибупрофен, обмислете временно спиране на други предписани лекарства, които повлияват интрареналната хемодинамика (включително АСЕ инхибитори, АРБ, ренин инхибитори, алдостеронови блокери) или потенциално хиповолемични диуретици, за да намалите риска от развитие на нефротоксичния ефект на НСПВС.
4. Ако горното лечение не е достатъчно ефективно, трябва да преминете към лекарства от други класове за лечение на болка. Трябва специално да се отбележи, че употребата на такива доста широко разпространени представители на НСПВС като диклофенак и индометацин, както и други НСПВС с дълъг полуживот (т.е. с честота на дозиране 1 или 2 пъти на ден) трябва да се избягва при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

При пациенти със скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min/m2 трябва да се избягва приема на НСПВС, като се използват лекарства от други класове за лечение на болка.

Трябва също да се помни, че едновременната употреба на литий и НСПВС е противопоказана, тъй като в този случай рискът от нефротоксичност значително се увеличава.

ξ Рентгеноконтрастни вещества

Рентгеноконтрастните вещества, използвани в редица методи на рентгеново изследване, могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане, предимно сред пациенти с рискови фактори за развитие на AKI (виж по-горе). Трябва да се помни, че Дори при пациенти без хронично бъбречно заболяване (т.е. всички пациенти) е необходима адекватна хидратация- перорално или интравенозно, в зависимост от оценката на риска от развитие на контрастно индуцирана нефропатия. Препоръки за използване на рентгеноконтрастни вещества и мерки за предотвратяване на развитието на индуцирана от контраст нефропатия бяха включени както в официални, така и в (преведени на руски) документи.

По-специално, при пациенти с GFR под 60 ml/min/m2 при използване на рентгеноконтрастни средства е необходимо:

• Внимателно претеглете рисковете и ползите от изследването
• Избягвайте употребата на високоосмоларни радиоконтрастни вещества
• Използвайте възможно най-ниската доза радиоконтрастно вещество
• Ако е възможно, преустановете приема на потенциално нефротоксични лекарства преди и след изследването.
• Осигурете адекватна хидратация преди, по време и след прегледа
• 48-96 часа след прилагане на рентгеноконтрастно средство

По отношение на употребата на лекарства, съдържащи гадолиний:

• Използването на лекарства, съдържащи гадолиний, за GFR е силно обезкуражено.<15 мл/мин/1,73м 2
• Ако е необходимо да се използват лекарства, съдържащи гадолиний, за GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Антибиотици

Редица антибиотици имат потенциално нефротоксичен ефект и могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане. Това се отнася преди всичко за аминогликозидите, амфотерицин В и сулфонамидите. Ако е възможно, трябва да изберете аналози на тези лекарства, които са сравними по антибактериална ефективност без нефротоксичен ефект. В този случай, както при предписване на други лекарства, трябва да се има предвид при пациента да коригира честотата и / или дозата на лекарството.

Насоките рязко ограничават употребата на амфотерицин B при пациенти с GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

Що се отнася до сулфонамидите и комбинацията триметоприм/сулфаметаксазол (ко-тримоксазол, бисептол, бактрим и други марки), която е доста популярна в Русия, трябва да се каже, че тя практически е загубила значението си при лечението на инфекции - както поради чести нефротоксични реакции и странични ефекти от други органи, както и сравнително висок процент резистентност на Е. coli към ко-тримоксазол.

ξ Инхибитори на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и блокерите на ангиотензин II рецепторите (ARB) са основните класове нефропротективни лекарства, т.е. насочени към забавяне на прогресията на бъбречната дисфункция, намаляване на намаляването на скоростта на гломерулна филтрация и тежестта на протеинурията. Техният нефропротективен ефект е доказан в множество изследвания при широк спектър от нефропатии.

В същото време трябва да се каже, че тези класове лекарства, поради техния ефект върху интрареналната хемодинамика, могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане. Ето защо определено трябва да запомните абсолютните противопоказания за предписването на инхибитори на RAAS - двустранна стеноза на бъбречната артерия (или стеноза на артерията на един бъбрек), бременност, некоригирана хиперкалиемия, индивидуална непоносимост. Инхибиторите на RAAS трябва да се предписват с повишено внимание в случаи на широко разпространена атеросклероза, с диабет тип 2, при възрастни хора, с дехидратация, докато приемате НСПВС (ако е невъзможно да ги отмените) и други състояния, при които има значително намаляване на интрагломерулната GFR възможен. Няколко дни преди да започнете да приемате ACEI или ARBs, трябва да се отбележат лекарства с възможни нефротоксични ефекти и, ако е възможно, диуретиците трябва временно да се спрат, за да се сведе до минимум рискът от хиповолемия.

Преди да започнете да приемате АСЕ инхибитор или ARB, както и 7-10 дни след началото на употребата им, е необходимо да се измери нивото на креатинина в кръвта и да се определи плазменото ниво на калий. Ако повишаването на нивото на креатинина или намаляването на GFR е 30% или повече от първоначалното ниво, тогава тези класове лекарства се прекратяват.

Лечението трябва да започне с малки дози и след всяко повишаване на дозата на ACEI или ARB (а също и периодично, докато се приемат стабилни дози от тези лекарства), трябва да се измери креатининът и да се изчисли GFR и да се определи плазменият калий изключват развитието на бъбречно увреждане. Както по време на първото предписване, така и по време на продължителна употреба на ACEI или ARB, трябва да се избягва хиповолемия (или да се коригира, ако се подозира). За да се сведе до минимум рискът от нефротоксичност, пациентът трябва да бъде информиран, че докато приема ACEI или ARB, потенциално нефротоксичните лекарства, описани по-горе (предимно нестероидни противовъзпалителни аналгетици), трябва да се избягват.

Трябва специално да се подчертае, че въпреки възможната нефротоксичност на ACEI и ARB, за по-голямата част от пациентите те са задължително основно лекарство за нефропротекция, за които ползите от приема им значително надвишават възможните рискове.

ξ Лекарства от други класове

Редица лекарства, изброени на първия слайд (имуносупресори, противотуморни лекарства) и други лекарства могат потенциално да доведат до остро бъбречно увреждане, но тяхното използване при значителна част от пациентите няма алтернатива. Следователно, за да се сведе до минимум вероятността от развитие на нефротоксичност, е необходимо да се следват общите принципи на предписване, изброени по-горе, както и да се осигури адекватна хидратация на пациента и да се наблюдава бъбречната функция (както преди започване на употребата им, за да се коригира дозата и/или честота в зависимост от GFR и за навременна диагностика на AKI).

ξ Лекарства без нефротоксичен ефект

Има редица лекарства, които нямат нефротоксичен ефект, но имат тесен терапевтичен прозорец и се елиминират напълно или до голяма степен от бъбреците. Това се отнася по-специално за дигоксин и метформин. При такива лекарства рискът от предозиране и свързаните с него нежелани реакции се увеличава значително с развитието на остро бъбречно увреждане и съответно намаляване на екскрецията им в урината. Ето защо препоръките съветват в случай на развитие на сериозни интеркурентни заболявания, които повишават риска от остро бъбречно увреждане, или ако е необходимо да се предписват потенциално нефротоксични лекарства, временно да се преустанови дигоксин, метформин и други лекарства с преобладаващо бъбречно елиминиране.

»» 2/2002

ЯЖТЕ. Лукянова
Руски държавен медицински университет, Москва

Употребата на антибактериални лекарства е основната причина за заболяването за всички възрастови групи. Увреждането на бъбреците възниква по два основни механизма, а именно директно и чрез имунологични медиатори. При някои антибиотици (аминогликозиди и ванкомицин) нефротоксичността, обратима след спиране на лекарството, е много честа нежелана реакция, включително остра бъбречна недостатъчност, чиято честота в момента нараства. Антибактериалните лекарства се използват много често в неонаталния период, особено при новородени с много ниско тегло.

Определянето на ранни неинвазивни маркери на бъбречно увреждане (микроглобулини в урината, протеини и растежни фактори) е много важно, докато традиционните лабораторни параметри на нефротоксичността се отклоняват от нормата само при наличие на значително бъбречно увреждане.

Понастоящем аминогликозидите и гликопептидите често се използват като монотерапия или в комбинация, въпреки ниския им терапевтичен индекс. Нефротоксичността може да бъде причинена от (бета-лактами и сродни съединения. Потенциалът за нефротоксичност е разпределен между лекарствата по следния начин: карбапенеми > цефалоспорини > пеницилини > монобактами. Цефалоспорините от трето поколение често се използват при новородени.

Нефротоксичността на други класове антибактериални лекарства не се обсъжда, било защото те се предписват на новородени при изключителни обстоятелства, например хлорамфеникол или ко-тримоксазол (триметоприм-сулфаметоксазол), или защото не са свързани с появата на значителна нефротоксичност, например макролиди, клиндамицин, хинолони, рифампицин и метронидазол.

При избора на антибактериална терапия при новородени трябва да се вземат предвид следните параметри:

Нефротоксичност на антибиотиците, антибактериален спектър на действие, фармакокинетика, ефект след употреба, клинична ефективност, профил на осн странични ефектии цената на лечението.

Основните причини за увреждане на бъбреците са значителна нефротоксичност на някои антибактериални лекарства, преобладаваща бъбречна екскреция на повечето антибиотици, висок бъбречен кръвоток и висока степен на специализация на тубулните клетки. Антибиотиците могат да причинят увреждане на бъбреците по два механизма. Директният тип увреждане (най-честият) е дозозависим, често с коварно начало (симптомите често не се откриват в ранните стадии) и се характеризира с некроза на някои клетки от проксималните тубули на бъбрека. Патологични променив тежки случаи те съответстват на модела на остра тубулна некроза, която е типична за увреждане в резултат на излагане на аминогликозиди и гликопептиди. Този вид увреждане се наблюдава при новородени.

Имунологично медиираният тип увреждане не зависи от дозата на лекарството и обикновено възниква остро, придружено от алергични прояви. Хистологично се характеризира с наличие на инфилтрати, състоящи се от мононуклеарни клетки, плазмени клетки и IgE имуноглобулин [3]. Реакцията на свръхчувствителност може да възникне чрез клетъчни механизми (най-често), водещи до остър тубулоинтерстициален нефрит, или чрез хуморални механизми (по-рядко), водещи до огнищен гломерулонефрит. Този вид увреждане е типично за пеницилините и е много рядко при новородени. Цефалоспорините могат да засилят увреждането, причинено както от директни, така и от имунологично медиирани пътища.

Трябва да се отбележи, че развитието на медикаментозно индуцираната нефропатия е напълно различно от това на идиопатичната нефропатия. Наистина, бъбречното увреждане обикновено отзвучава, когато лекарството се преустанови [I]. Въпреки това, увреждането на бъбречната функция може да попречи на фармакокинетиката на антибиотиците, намалявайки бъбречната екскреция и създавайки опасен порочен кръг. Възможна последица може да бъде засягане на други органи, като орган на слуха, и развитие на остра бъбречна недостатъчност.

В една трета от случаите при възрастни острата бъбречна недостатъчност се причинява от приема на антибактериални лекарства. При липса на систематични епидемиологични данни за появата на остра бъбречна недостатъчност при новородени, честотата се е увеличила 8 пъти през последните 10 години както при новородени, така и при деца от всички възрасти. Ролята на антибиотиците при нефротоксичността остава неясна, тъй като антибиотиците се предписват на новородени, които често са сериозно болни и имат хемодинамични и/или електролитни аномалии, които са свързани факторипри поява на бъбречни нарушения.

Антибактериалните лекарства се използват доста често в неонаталния период. При новородени с много ниско тегло употребата на антибиотици е много честа - до 98,8% от новородените - и тази група пациенти може да бъде изключително податлива на развитие на бъбречно увреждане. По този начин неонаталната възраст може да бъде рисков фактор за развитието на индуцирана от антибактериални лекарства нефротоксичност и тя става по-значима, колкото по-голяма е степента на недоносеност. Много изследователи твърдят, че увреждането на бъбреците, причинено от антибактериални лекарства (особено аминогликозиди или гликопептиди), е по-рядко и по-леко при новородени, отколкото при възрастни.

Понастоящем има три общоприети хипотези: (1) индексът на съотношението обем на бъбреците към обема на тялото е по-висок при новородени; (2) при новородени се постига по-малко антибиотично усвояване от проксималните тубули поради непълно съзряване на тубулите; (3) незрелите пъпки са по-малко чувствителни към токсичен агент. Важно е да се подчертае, че винаги трябва да се извършва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, преди натрупването на антибактериално лекарство да доведе до повишени бъбречни и екстраренални странични ефекти.

Определение и оценка на нефротоксичността

Определението за нефротоксичност е добре установено за аминогликозидите и може да се използва за други антибиотици. Индуцираната от аминогликозид нефротоксичност първоначално се дефинира клинично като повишаване на нивата на серумния креатинин с повече от 20% над изходното ниво. Нефротоксичността по-късно беше дефинирана по-подробно: повишаване на серумния креатинин от >44,2 микромола/L (0,5 mg/dL) при пациенти с изходни нива на креатинин<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 микромола/л при пациенти с първоначално ниво на креатинин >265 микромола/л (3 мг/дл) се счита за индикатор за нефротоксичност на предписаното лекарство.

Въпреки това, традиционните лабораторни параметри на нефротоксичност, като серумен креатинин, азотна урея и анализ на урината, са ненормални само при наличие на значително бъбречно увреждане. Наскоро беше изолиран нов параметър, цистатин С, от новородени, който е маркер за гломерулна функция при липса на повишаване на креатинина. Уринарните биомаркери за нефротоксичност (микроглобулини, протеини и растежни фактори) се използват в неонатологията за ранно неинвазивно идентифициране на увреждане на бъбречните тубули в резултат на антибиотична терапия. Освен това те помагат при определяне на степента на щетите и следене на времето за транспортиране.

Функционално увреждане на тубулите.Микроглобулините в урината (бета 2 микроглобулин, алфа 1 микроглобулин и ретинол свързващ протеин са протеини с ниско молекулно тегло (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Структурно увреждане на тубулите.Структурното увреждане се диагностицира чрез измерване на нивата на уринарните ензими, проксималните (като аденозин деаминаза свързващ протеин) и дисталните тубулни антигени и фосфолипиди (общ и фосфатидилинозитол).

Най-важните ензими са N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (EC: 3.2.1.30), присъстваща в лизозомите, и аланин аминопептидаза (EC: 3.4.11.2), открита в четката на тубулните клетки. Поради голямото си молекулно тегло (съответно 136 000 и 240 000 D), те не се филтрират от гломерула. При наличие на интактна гломерулна функция, високи нива на активност на аланин аминопептидаза и Н-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза в урината се появяват изключително когато бъбречният паренхим е увреден.

Премахване на бъбречна недостатъчност.Елиминирането на бъбречната недостатъчност се извършва от растежни фактори, които са полипептиди или протеини, които регулират основните аспекти на клетъчната пролиферация чрез автокринни и/или паракринни механизми. Особено важен е епидермалния растежен фактор (молекулно тегло - 6045 D), произведен от клетките на бримката на Хенле и дисталните тубули. Нивата на епидермалния растежен фактор в урината са намалени в случаи на остра или хронична бъбречна недостатъчност и тяхното повишаване след бъбречно увреждане е предсказващо нивото и степента на възстановяване на бъбречната функция. Други важни фактори са инсулиноподобен растежен фактор (IGF)-1 и IGF-2, трансформиращ растежен фактор (TGF)-алфа и TGF-бета и протеин на Tam-Horsfall.

Аминогликозиди

Аминогликозидите все още се използват въпреки ниския им терапевтичен индекс. В неонатологията комбинацията от ампицилин плюс аминогликозид вече се предлага като терапия на първи избор за емпирично лечение в началото на бактериална инфекция и голям брой новородени се лекуват с аминогликозиди. Например, приблизително 85% от всички новородени са получили антибиотика нетилмицин.

Приблизително 50% от случаите на остра бъбречна недостатъчност, възникващи в болница по време на прием на лекарства при пациенти от всички възрасти, се дължат на аминогликозиди. 6-26% от пациентите развиват остра бъбречна недостатъчност, докато приемат гентамицин. В структурата на острата бъбречна недостатъчност, възникваща при приемане на антибиотици, 80% се дължи на неуспех, възникващ при приемане на аминогликозиди (60% при лечение с едно лекарство и 20% при комбиниране с цефалоспорини).

Гломерулно увреждане по време на терапия с аминогликозиди се наблюдава при 3-10% от възрастните пациенти (и до 70% при високорисковите пациенти) и 0-10% от новородените [1]. Тубулно увреждане е наблюдавано при 50-100% както от възрастни, така и от новородени, получаващи аминогликозиди, въпреки индивидуалното терапевтично наблюдение на лекарството. И нивата на М-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза в урината се повишават до 20 пъти над базовите нива при възрастни и до 10 пъти при новородени.

Аминогликозидите се екскретират почти напълно чрез гломерулна филтрация. В клетките на проксималните тубули аминогликозидите взаимодействат с границата на четката, което води до нарушаване на нормалната реабсорбция на протеини в тубулите. По-специално, аминогликозидите се свързват с гликопротеин 330, рецептор върху проксималните тубулни клетки, който медиира клетъчното усвояване и токсичността на аминогликозидите. Клинично индуцираната от аминогликозид нефротоксичност се характеризира с асимптоматично повишаване на серумния креатинин, което настъпва след 5-10 дни лечение и се връща към нормалното в рамките на няколко дни след прекратяване на лечението. Пациентите обикновено не изпитват олигурия, въпреки че по-рядко могат да се появят по-тежки аномалии, особено когато има свързано бъбречно увреждане. Появата на протеини с ниско молекулно тегло и ензими в урината е находка, която може да предскаже повишаване на нивата на серумния креатинин. По-специално, повишаването на нивото на протеини в урината изглежда е първият откриваем индикатор за развитието на бъбречна недостатъчност, причинена от действието на аминогликозидите.

В клетките на проксималните тубули аминогликозидите се натрупват в лизозомите, където се свързват с фосфолипидите. Лизозомните фосфолипиди се освобождават, когато лизозомата се разкъса, митохондриалното дишане е нарушено, протеиновият синтез от ендоплазмения ретикулум е нарушен и натриево-калиевата помпа е инхибирана. Последващото структурно увреждане може да доведе до клетъчна некроза, която може да се види чрез светлина (агрегация на многослойни мембранни структури: миелоидни тела) или електронна микроскопия.

Аминогликозидите също инхибират процесите на възстановяване на клетките, когато са увредени. Установени са намалени нива на епидермалния растежен фактор при новородени, получаващи тобрамицин при липса на терапевтичен лекарствен мониторинг на лекарството.

Има хипотеза, че новороденият бъбрек има ниска чувствителност към развитие на индуцирана от аминогликозид нефротоксичност. Въпреки това трансплацентарните ефекти на гентамицин върху бъбречните проксимални тубулни клетки при плъхове, при които гентамицин е прилаган вътрематочно (20% намаление на крайния брой нефрони, забавено съзряване на гломерулната филтрационна бариера и протеинурия) показват, че е необходимо повишено внимание при прилагането на аминогликозиди, на които са изложени незрели нефрони бъбреците, особено в първите дни от живота.

Рискови фактори, свързани с аминогликозидите.

Степен на токсичност.Аминогликозидите могат да бъдат класифицирани в следния ред според тяхната склонност да причиняват гломерулна токсичност: гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин. Висока бъбречна тубулна поносимост към нетилмицин при възрастни също се наблюдава при новородени, когато степента на структурно бъбречно увреждане е измерена чрез нивата на протеин в урината, но не и когато фосфолипидите в урината са използвани като индикатор. Въпреки това, нито един от аминогликозидите не е установен като по-малко нефротоксичен от останалите.

Режими на дозиране на лекарства.Въпреки че аминогликозидите обикновено се предписват в две или три дози дневно, серия от данни предполагат, че веднъж дневно прилагане на лекарството в по-висока доза осигурява предимства по отношение на ефикасност, безопасност за цялото тяло и бъбреците. Експериментално режимите на приложение на аминогликозиди (продължителна или интермитентна инфузия) повлияват кинетиката на натрупване на аминогликозиди, въпреки тяхната нефротоксичност. Гентамицин и нетилмицин могат да се натрупват в бъбреците. Натрупването на гентамицин и нетилмицин в бъбречната медула е значително по-ниско, ако дозата се прилага на големи интервали, за предпочитане веднъж дневно. Принс и др. в популационно проучване на 1250 пациенти показва, че има 5-кратна разлика в нефротоксичността на гентамицин между режимите на дозиране веднъж дневно и три пъти дневно (5% от пациентите са получили цялата доза в една доза на ден и 24 % пациенти няколко пъти на ден). В други 12 проучвания на 1250 пациенти, получаващи различни аминогликозиди, не се наблюдава статистически значима разлика, въпреки че се наблюдава тенденция към намалена нефротоксичност при дозиране веднъж дневно.

Тобрамицинът, напротив, не се натрупва в бъбреците. Кинетиката на натрупване на амикацин в бъбреците е смесена, натрупва се при ниски серумни концентрации и не се натрупва при високи серумни концентрации, което се потвърждава от клинични проучвания. Обратно, при 105 доносени и недоносени новородени през първите 3 месеца от живота, получаващи гентамицин чрез продължителна или интермитентна инфузия, не са открити значителни разлики в ензимурията (аланин аминопептидаза и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза) при същата дневна доза .. Освен това не беше намерено значителни разликиза уринна екскреция на аланин аминопептидаза при 20 доносени новородени (през първите 3 месеца от живота), които са получили същата доза аминогликозид в режим на дозиране два пъти или веднъж дневно.

При възрастни скорошна поредица от мета-анализи, сравняващи еднократно и многократно дневно дозиране, показаха, че първият режим също е ефективен и потенциално по-малко токсичен от втория. За разлика от това, скорошен преглед на дозирането на аминогликозид веднъж дневно при възрастни установи, че този режим на дозиране не е по-ефективен или по-малко токсичен. Според авторите на този преглед значението на прилагането на аминогликозиди веднъж дневно за намаляване на токсичните ефекти на тези лекарства в неонаталния период изисква допълнително проучване.

Високи остатъчни и пикови концентрации.В момента се обсъжда възможността за намаляване на нефротоксичността чрез терапевтичен лекарствен мониторинг. Появата на повишени серумни най-ниски концентрации за продължителен период (постигнати с многократен дневен режим на дозиране) е по-вероятно да причини нефротоксичност (и ототоксичност), отколкото появата на преходни, високи пикови концентрации, постигнати с режим на дозиране веднъж дневно. Въпреки че изглежда, че високите пикови и най-ниски концентрации корелират с токсичността, те все още могат да бъдат лош предиктор за нефротоксичност при много пациенти. Много изследователи приписват нефротоксичността на високите остатъчни концентрации (измерени веднага след предишната доза аминогликозид).

продължителна терапия.При проучвания при възрастни, честотата на индуцирана от аминогликозид нефротоксичност може да варира от 2-4% до приблизително 55% от пациентите, в зависимост от продължителността на лечението. Наблюдавано е повишаване на риска от нефротоксичност с увеличаване на продължителността на лечението (повече от 10 дни).

Рискови фактори, свързани със съпътстващи заболявания

Клиничните състояния, наблюдавани най-често при новородени, могат да засилят индуцираната от аминогликозид нефротоксичност. Неонаталната хипоксия причинява бъбречен дистрес при 50% от новородените. При новородени с асфиксия нивото на ретинол-свързващия протеин в урината е показател, който предсказва развитието на остра бъбречна недостатъчност. Проучвания с бета 2-микроглобулин показват, че неонаталната аноксия и употребата на аминогликозиди имат взаимно потенциращ ефект.

Респираторният дистрес и механичната вентилация са добре познати Отрицателно влияниевърху бъбреците. Тези ефекти се засилват от употребата на аминогликозиди. При новородени с хипербилирубинемия билирубинът и неговите фотопроизводни, както и употребата на аминогликозиди водят до повишен увреждащ ефект върху бъбреците (с фокус върху ферментурия). Тези увреждащи ефекти се очакват в резултат на влиянието на всеки фактор поотделно, вероятно чрез влиянието му върху самите прицелни клетки (оксидативно фосфорилиране).

Сепсисът, причинен от грам-отрицателни бактерии, е свързан с индуцирано от аминогликозиди бъбречно увреждане, особено в условията на бъбречна хипоперфузия, треска и ендотоксемия.

Електролитни аномалии (хиперкалцемия или изчерпване на калий и магнезий) при новородени могат да се проявят като допълнителен рискпоявата на индуцирана от аминогликозид нефротоксичност. От друга страна, аминогликозидната терапия при недоносени бебета може да инициира порочен кръг, причинявайки повишена екскреция на натрий и магнезий.

Остава неясно дали основното бъбречно увреждане действително предразполага към индуцирана от аминогликозиди нефротоксичност или просто улеснява нейното откриване. Горната хипотеза не е потвърдена.

Фармакологични рискови фактори

Нефротоксичността в резултат на комбинираната употреба на аминогликозиди и цефалоспорини е широко докладвана в литературата, но не е достигнато окончателно заключение.

Употребата на индометацин може да повиши индуцираната от аминогликозид нефротоксичност по два начина: (1) чрез повишаване както на пиковата, така и на най-ниската концентрация на аминогликозид, (2) чрез блокиране на синтеза на простагландин Е2 в урината и (3) чрез блокиране на вазодилататорно вещество, което обикновено се произвежда от развитие на индуцирана от аминогликозиди нефротоксичност. При плъхове, третирани с аминогликозиди, нивото на М-ацетил-бета-D-глюкоза деаминаза в урината е обратно пропорционално на нивото на PGE 2 в урината.

Фуроземидът, най-често използваният диуретик в неонаталния период, засилва индуцираната от аминогликозид нефротоксичност, особено в случаите на намален кръвен обем. Други нефротоксини включват амфотерицин и радиоконтрастни вещества. И двете групи трябва да се избягват по време на лечение с аминогликозиди.

Когато се обсъжда този въпрос, първо трябва да се разгледа основата за употребата на аминогликозиди. Например, ниският нефротоксичен потенциал на трето поколение цефалоспорини и азтреонам е важен аргумент за по-широкото използване на тези лекарства, отколкото, например, аминогликозидите при повечето деца със сериозни инфекции. По-специално, употребата на аминогликозиди трябва да се избягва при пациенти с потенциален риск от развитие на фактори като хиповолемия, намалена бъбречна перфузия или нарушена бъбречна функция. От практическа гледна точка, наличието на висока екскреция с урината на N-ацетил-бета-D-глюкоза деаминаза преди лечението (по-голяма от 99°: >2 U/ден през първите 2 седмици от живота) може да предполага необходимост от алтернативна антибиотична терапия за емпирично лечение на инфекция. По същия начин, значителното повишаване на N-ацетил-бета-D-глюкоза деаминазата по време на лечението предполага, че терапията с аминогликозид трябва да продължи с повишено внимание.

Ако е взето решение за лечение с аминогликозиди, трябва да се използват по-малко нефротоксични вещества (нетилмицин, амикацин).

Във всеки случай емпиричната начална доза трябва да бъде както следва: 2,5 mg/kg на всеки 12 часа за гентамицин, тобрамицин и нетилмицин на 1 седмица от живота, след това на всеки 8 часа или на всеки 18 часа за новородени с много ниско тегло през първия месец живот и 7,5 mg/kg на всеки 12 часа, когато се използва амикадин на 1 седмица от живота (или при много ниско тегло при раждане), след това 7,5 до 10 mg/kg на всеки 8 до 12 часа след това.

Необходимо е терапевтично наблюдение на лекарството: пиковите и най-ниските концентрации трябва да се измерват след 5-та доза аминогликозид, ако лекарството се използва два пъти дневно.

На всеки втори ден от лечението е задължително определяне на плазмените нива на креатинин и електролити, като електролитните нарушения трябва да се коригират. Ако плазмените нива на креатинин се повишат до >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), терапията с аминогликозид трябва да се прекрати, дори ако концентрацията е субтоксична и не се открие друг източник на бъбречно увреждане. При достигане на токсична остатъчна концентрация е необходимо коригиране на дозата и/или интервала на дозиране.

Гликопептиди

Използването на гликопептиди, особено ванкомицин, при новородени сега е много широко разпространено. Всъщност ванкомицинът е в момента антибактериално лекарствоизбор за лечение на тежки стафилококови инфекции. Освен това, комбинацията от ванкомицин и цефтазидим може да се препоръча за емпирично лечение на неонатален сепсис с късно начало, особено в отделения за интензивно лечение на новородени, където е налице значителна метицилинова резистентност на коагулазоотрицателни стафилококи. В някои отделения за интензивно лечение на новородени резистентността към метицилин може да достигне до 70%. Въпреки това, употребата на ванкомицин много често е придружена от появата на анафилактоидни реакции и токсичен ефект върху органа на слуха и бъбреците. Използването на тейкопланин предполага предимства в лекарствения режим и е свързано с по-малко странични ефекти.

Ванкомицин.Понастоящем няма пълно разбиране на механизма на нефротоксичността на ванкомицин. Въпреки това голям брой експериментални и клинични проучвания осветляват някои аспекти на този проблем:

Натрупването на ванкомицин в лизозомите на проксималните тубулни клетки не е подобно на това на аминогликозидите;

Аминогликозидите са свързани с по-висока честота на нефротоксичност, отколкото гликопептидите. Установено е, че тобрамицинът е значително по-токсичен от ванкомицин, а употребата на комбинация от две лекарства е много по-токсична от употребата на едно лекарство. Същите резултати са получени за ванкомицин и гентамицин;

Токсичността, която настъпва известно време след прилагането на ванкомицин, се оценява от състоянието на границата на четката и лизозомните ензими. Освен това сутрешните дози от лекарството са свързани с по-малко странични ефекти от вечерните дози;

От фармакодинамична гледна точка нефротоксичността на ванкомицин е свързана с комбиниран ефект голяма площпод кривата концентрация-време и продължителност на терапията;

В повечето случаи нефротоксичността, свързана с ванкомицин, е обратима дори след приложение на големи дози от лекарството;

Първичният механизъм на нефротоксичността на ванкомицин включва два различни процеса: (1) енергийно зависим тубулен транспорт на гликопептиди от кръвта в тубулни клетки през базолатералната мембрана, както се случва при насищането на някои аминогликозиди от този транспорт, който се осъществява при определена концентрация ; (2) тубулна реабсорбция, въпреки че този механизъм вероятно е включен. Въпреки това не изглежда да е толкова силно свързано с появата на нефротоксичност.

Резултатите от публикуваните клинични проучвания за нефротоксичността на ванкомицин са противоречиви. Всъщност резултатите от тези проучвания варират значително в зависимост от следните фактори: период на проследяване, лекувана популация, използван режим на дозиране, продължителност на терапията, дефиниция на нефротоксичност, чувствителност на методите, използвани за определяне на бъбречно увреждане, вид на лекуваната инфекция, и наличност съпътстващи заболяванияи/или лекарства.

Нефротоксичността по време на лечение с ванкомицин се оценява като средна степентежест и се развива при по-малко от 5% от пациентите във всички възрастови групи; въпреки това, някои проучвания предполагат по-голяма честота при едновременно приложение с аминогликозиди. Колкото по-високо е пречистено лекарството, толкова по-рядко се появяват странични ефекти. Честотата на гломерулна токсичност при 460 възрастни пациенти, лекувани с ванкомицин като монотерапия, е 8,2%. Напротив, стойностите на основните биомаркери в урината остават стабилни при здрави доброволци, които получават ванкомицин в продължение на 3 дни.

Въпреки че темата е противоречива, бъбреците на новородените обикновено са по-малко чувствителни към токсичността на ванкомицин, отколкото бъбреците на възрастни, както се потвърждава от голям брой експериментални наблюдения. Незрелостта на клетките на проксималните тубули може да определи по-ниско усвояване на ванкомицин в сравнение с други педиатрични възрасти. Честотата на нефротоксичност е 11% при деца, получаващи само ванкомицин. Друго проучване установи, че ванкомицин се понася добре без аномалии в тестовете за бъбречна функция при новородени и малки деца, лекувани с ванкомицин. Въпреки това нивата на BUN и серумния креатинин трябва да се измерват 2 или 3 пъти седмично или седмично при новородени, получаващи терапия с ванкомицин.

Рискови фактори, свързани с ванкомицин.Все още има спорове относно необходимостта от терапевтичен мониторинг на ванкомицин. Въпреки че фармакокинетиката на ванкомицин при новородени е силно променлива, силно се препоръчва терапевтично проследяване на лекарството, за да се поддържат адекватни концентрации и да се избегнат неблагоприятни ефекти. Ситуацията остава неизяснена, защото различни изследваниявремето за вземане на проби след инфузия варира от 15 минути до 3 часа или повече. Плазмените концентрации трябва да се измерват 30 минути преди и 30 минути след инфузията, особено след третата доза ванкомицин. Също така няма консенсус относно това колко често трябва да се повтарят такива определения: това зависи от наличността различни факторириск.

Високи остатъчни стойности.Остатъчни концентрации на ванкомицин над 10 mg/l са свързани със 7,9-кратно увеличение на риска от нефротоксичност. Освен това високите остатъчни концентрации на лекарството могат да показват абнормен фармакодинамичен профил с повишен риск както от нефротоксичност, така и от ототоксичност. Ако терапевтичното проследяване на лекарството не е част от практиката, предложената доза трябва да се изчисли на 1 седмица от живота въз основа на гестационната възраст и състоянието на бъбречната функция след 1 седмица от живота. Таблицата предоставя указания за дозиране на ванкомицин.

78% от пациентите, лекувани съгласно тези насоки, са имали оптимални пикови и най-ниски концентрации на ванкомицин. Прилагането на лекарството чрез продължителна инфузия също се оценява като добре поносимо от бъбреците.

Високи остатъчни концентрации.Няма документирани доказателства, че преходните високи остатъчни концентрации (>40 mg/l) са свързани с токсичност. Поради това някои автори смятат, че непрекъснатото наблюдение на лекарството може да гарантира, че цялата необходима информация е налична.

продължителна терапия.Пациентите, лекувани повече от 3 седмици и следователно получаващи по-висока обща доза, са изложени на по-голям риск от развитие на нефротоксичност. В неонаталния период терапията изключително рядко се удължава повече от 2 седмици.

Таблица

Дозиране на ванкомицин при новородени

Рискови фактори, свързани със съпътстващи заболяванияВисокото начално ниво на серумен креатинин и наличието на чернодробно заболяване, неутропения и перитонит се считат за значими рискови фактори за развитие на нефротоксичност.

Фармакологични рискови фактори.Когато ванкомицин се комбинира с други нефротоксични лекарства като аминогликозиди, амфотерицин или фуроземид, рискът от нефротоксичност може да бъде много висок, с честота до 43%. Смята се, че комбинацията от аминогликозид с ванкомицин повишава риска от нефротоксичност 7 пъти; при педиатрични пациенти честотата на нефротоксичност е 22%. Обратно, внимателното терапевтично проследяване както на гликопептида, така и на аминогликозида сведе до минимум нефротоксичността при 60 деца и 30 новородени. Освен това не е установено, че ванкомицин потенцира индуцираната от амикацин тубулна нефротоксичност при деца с левкемия, треска и неутропения. Въпреки това, комбинацията аминогликозид плюс ванкомицин трябва да се използва с повишено внимание спрямо алтернативната комбинация, когато терапевтичното проследяване на двете лекарства не е възможно и при новородени с много ниско тегло при раждане.

Употребата на индометацин в комбинация с ванкомицин е свързана с двукратно увеличение на полуживота на гликопептида. Подобни резултати са описани при пациенти, лекувани с ванкомицин и екстракорпорална мембранна оксигенация.

Тейкопланин.В мета-анализ на 11 сравнителни проучвания при възрастни, общата честота на страничните ефекти е значително по-ниска при тези пациенти, които са получавали тейкопланин, а не ванкомицин (14 срещу 22%). Освен това, нефротоксичността с тейкопланин се наблюдава по-рядко (4,8%), когато лекарството се прилага в комбинация с аминогликозид, отколкото когато ванкомицин се комбинира с аминогликозид (10,7%).

В голямо популационно проучване на 3377 хоспитализирани възрастни, лекувани с тейкопланин, честотата на нефротоксичност (в този случай определена от преходно повишаване на серумния креатинин) е 0,6%. При педиатрични пациенти честотата на нефротоксичността е подобна или по-ниска.

Публикувани са резултати и прегледи на 7 проучвания по този въпрос при новородени и нито един от 187-те участници в проучването, които са получавали тейкопланин, не е имал преходно повишаване на нивата на серумния креатинин. Участниците в проучването са получили доза от 8-10 mg/kg след натоварващ режим от 15-20 mg/kg/ден. В една и съща група пациенти две проучвания сравняват честотата на нефротоксичност с ванкомицин и тейкопланин. В първото проучване, включващо 63 деца с неутропения, не е имало повишаване на серумния креатинин при 11,4% от пациентите, лекувани с ванкомицин, и съответно при 3,6% от пациентите, лекувани с тейкопланин. Второ проучване на 36 бебета с много ниско тегло при раждане (21 лекувани с тейкопланин, 15 с ванкомицин) съобщава за значителна разлика между средните серумни нива на креатинин в групите на тейкопланин и ванкомицин (съответно 60,5 и 84,4 cmol/L); обаче и двете стойности бяха в нормалните граници.

Доказана е добра цялостна и бъбречна безопасност за тейкопланин при недоносени новородени с късно начало на стафилококов сепсис и когато лекарството е използвано за профилактика при новородени с много ниско тегло при раждане. Доказано е, че теикопланин се понася добре от бъбреците дори когато дозата е превишена при новородени; Серумният креатинин, цистатин С, BUN и стойностите на биомаркера в урината остават постоянно в нормални граници.

Цефалоспорини

Цефалоспорините и други антибиотици от трето поколение много често се използват в спешната помощ в неонатологията. Ниската нефротоксичност е основният аргумент за по-честата им употреба, вместо аминогликозиди, при деца с тежки инфекциозни заболявания. Комбинацията от ампицилин + цефотаксим се използва като заместител на ампицилин + гентамицин като лечение на избор при неонатален сепсис и менингит, особено когато терапевтичното лекарствено проследяване не е възможно.

Нефротоксичността на цефалоспорините, която е широко изследвана, зависи главно от два фактора:

1) интракортикална концентрация на лекарството и

2) вътрешно реактивиране на лекарството.

Интракортикална концентрация.Значението на транспорта на органични киселини е абсолютно потвърдено. Всъщност нефротоксичността, причинена от цефалоспорини (главно (3-лактами)) е ограничена до компоненти, транспортирани извън тази система. Освен това предотвратяването на нефротоксичността е възможно чрез инхибиране или потискане на този транспорт. В крайна сметка, увеличаването на вътреклетъчното усвояване на цефалоспорините увеличава токсичността.

Вътрешна реактивност.Вътрешната реактивност на цефалоспорините се разделя на три нива въз основа на потенциалната им отрицателна интерактивност с клетъчни цели: липидна пероксидация, ацетилиране и инактивиране на клетъчни протеини и конкурентно инхибиране на митохондриалното дишане. Липидната пероксидация играе основна роля в патогенезата на индуцираното от цефалоридин увреждане. Конкурентното инхибиране на митохондриалното дишане може да бъде често срещано патологичнопри разширяване на увреждането в случай на комбинирана терапия с аминогликозиди и цефалоспорини. Цефалоридин и цефалоглицин в терапевтични дози са единствените цефалоспорини, които могат да причинят увреждане в тялото на детето на ниво митохондриално разрушаване.

В низходящ ред на нефротоксичността на цефалоспорините разпределението е както следва: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > цефазолин > цефалотин > цефалексин > цефтазидим. Цефалексин и цефтазидим са свързани с много малка нефротоксичност в сравнение с други агенти. Цефтазидим се счита за минимално токсичен при причиняване на бъбречно увреждане, когато се прилага адекватно.

Трето поколение цефалоспорини.Наличието на целева нефрологична токсичност (в зависимост от значително повишаване на нивата на креатинин в кръвта), свързано с употребата на цефалоспорини от трето поколение, се наблюдава при по-малко от 2% от наблюдаваните пациенти, с изключение на цефаперазон, при който тази цифра е 5 %.

При измерване на нивата на креатинин в кръвта, цефалоспорините могат да променят хода на реакцията на Jaffe, която обикновено се използва при лабораторните тестове на нивата на креатинин в кръвта и урината.

Цефалотаксим.Необичайно е цефалотаксим да причини значително увреждане на бъбреците. Той не демонстрира повишаване на нивата в урината на ензимите аланин аминопептидаза и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза, обикновено причинени от аминогликозиди и фуроземид.

Подобни резултати се откриват при нивата на ензимите в урината при пациенти с тежки инфекции или при пациенти, претърпели сложни хирургични интервенции. Цефалотаксим се използва активно в педиатрията и се понася добре от новородени пациенти, дори ако се предписва с нетилмицин.

Друг интересна характеристика cephalotaxime е с ниско съдържание на натрий (около 20 и 25% натрий съответно в cefazidime и ceftriaxone), което е оптимално за пациенти с хипернатриемия и/или високо съдържание на течности.

Цефтриаксон.Бъбречна поносимост към цефтриаксон е открита както при всички деца (промени в нивата на креатинин в кръвта са наблюдавани само при 3 от 4743 пациенти, получаващи цефтриаксон), така и при новородени, дори в комбинация с гентамицин. Ceftriaxone е привлекателен, защото се предписва веднъж дневно. Освен това може да се предписва на новородени, особено през първата седмица от живота и/или новородени с ниско тегло при раждане по две причини:

с освобождаване на билирубин и албумин с диария, наблюдавана при 24 - 40% от лекуваните деца. Също така е необходимо да се помни, че съдържанието на натрий в лекарството е 3,2 mmol. Дозировката на имипенем за новородени е 20 mg/kg на всеки 12 часа.

Меропенем има по-нисък потенциал за епилептогенна активност и нефротоксичност във всички възрасти. Тези данни обаче изискват допълнително потвърждение.

Монобактами

Азтреонамът е първият от класа монобактам. Няма доказателства за нефротоксичност за това лекарство при възрастни (2388 пациенти) или при деца (665 пациенти). В 5 международни проучвания на 283 лекувани новородени, нивата на серумния креатинин се повишават само в два случая (0,7%), а стойностите на ферментурия остават в нормални граници дори при бебета с ниско тегло при раждане. По този начин, азтреонам е разумна алтернатива на аминогликозидната терапия при новородени с Грам-отрицателни инфекции, за да се избегне нефротоксичност и ототоксичност, или когато терапевтичното лекарствено проследяване на аминогликозидите не е възможно. На 1 седмица от живота най-подходящ е следният режим на дозиране: 30 mg/kg на всеки 12 часа, след което същата доза се прилага на всеки 8 часа.

заключения

1. Антибактериалните лекарства са водещата причина за предизвикано от лекарства бъбречно заболяване във всички възрастови групи. Възникването на увреждане става чрез два механизма, а именно токсично и имунологично увреждане. Когато се обсъжда нефротоксичност при новородени, основното съображение е токсичното увреждане. Нефротоксичността обикновено е обратима при прекратяване на лечението. Въпреки това, може да възникне остра бъбречна недостатъчност и ролята на лекарствата за причиняване на бъбречно увреждане нараства, особено при новородени в интензивното отделение. Предотвратяването на появата на наранявания ще намали смъртността и ще намали продължителността и разходите за болничен престой.
2. При новородените, особено новородените с много ниско тегло при раждане, чувствителността към антибиотици може да бъде широко разпространена. Аминогликозидите (в комбинация с ампицилин) и ванкомицин (в комбинация с цефтазидим) се предлагат широко като емпирично лечение на инфекции с ранно и късно начало при новородени.
3. Аминогликозидите са най-нефротоксичните антибиотици и ванкомицин може да бъде свързан със значителна бъбречна токсичност. Горното е частично вярно при пациенти с висок риск. Други антибиотици, като пеницилини, цефалоспорини и монобактами, са по-малко нефротоксични.

Начините за предотвратяване на появата на нефротоксичност са както следва.

1. Намалете до минимум употребата на доказани нефротоксини. Цефалоспорини от трето поколение (като цефотаксим) или монобактами (като азтреонам) могат да се използват вместо аминогликозиди за емпирично лечение на инфекции с ранно начало при високорискови пациенти или когато не е възможно терапевтично проследяване на лекарствата с аминогликозиди. При такива обстоятелства тейкопланинът може да бъде алтернатива на ванкомицин при лечението на инфекции с късно начало.
2. Минимизирането на нефротоксичния потенциал на антибиотиците може да бъде постигнато чрез правилна целлекарство: а именно чрез провеждане на терапевтичен лекарствен мониторинг и поддържане на остатъчни концентрации в нормални граници, избягване на ненужна продължителност на лечението и, ако е възможно, прилагане на съпътстващи нефротоксини.
3. Ранна идентификациянефротоксичност, особено остра бъбречна недостатъчност, последвана от бързо оттегляне на причинителя. Повишената уринна екскреция на протеини и ензими с ниско молекулно тегло може да предшества повишаването на нивата на серумния креатинин. По-специално, бързото и изразено повишаване (>99° персентил) на N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазата в урината може да означава необходимост от преоценка или дори прекратяване на терапията.

По този начин, като се има предвид екстремната употреба на антибиотици в неонатологията и множеството потенциални нефротоксични фактори за новородени, познаването на точките, разгледани в тази статия, е особено важно за предотвратяване на ятрогенни ефекти.

Резюме

Антибактериалните лекарства са честа причина за лекарствено индуцирана нефротоксичност. Най-често нефротоксичните антибиотици са аминогликозидите и ванкомицинът. Останалите антибактериални лекарства, като b-лактами, са по-малко токсични за бъбреците. Има няколко начина за преодоляване на лекарствено индуцираната нефротоксичност:

1. Минимизиране на употребата на лекарства със сигурно доказани нафротоксични свойства.

2. Рационалното използване на антибактериални лекарства може да сведе до минимум потенциалното увреждане на бъбреците.

3. Откриването на нефротоксичност в ранните етапи на лечение, особено остра бъбречна недостатъчност позволява прекратяване на действителната схема на лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P.Медикаментозни нефропатии. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A. и др.Аминогликозиди, рискови фактори и неонатален бъбрек. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. 3. Поспишил Ю.0., Антонович М.А.Нефропатия, свързана с антибиотици. Pol J Pathol 1996; 47 (1): 13-7.
4. 4. Фанос В., Бенини Д., Винко С. и др.Гликопептиди и неонатален бъбрек. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Фанос В., Каталди Л.Индуцирана от аминогликозид нефротоксичност при новороденото. В: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, редактори. В процес на неонатална нефрология. Лече: Агора, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Монтини Г., Барбиери П., Зарамела П. и др.Епидемиология на острата бъбречна недостатъчност в неонаталния период. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Симеони В., Матис Й., Месер Дж.Клинични последици от бъбречната незрялост при малки, недоносени бебета. В: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, редактори. В процес на неонатална нефрология. Лече: Agora, 1996: 129-40.
8. 8. Верлато Г., Фанос В., Тато И. и др.Смъртността от бъбречни заболявания в италианското население на възраст над 20 години в периода 1979-99 г. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
9. Серени Ф., Асаел Б.М., Мели М.Л.Лекарства, бъбрек, развитие. UP 1998; 14: 463-73.
10. 10. Плебани М., Мусап М., Бертели Л. и др.Оценка на серумните нива на цистатин С при здрави бременни жени и съответно при техните новородени Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. 11. Мусап М., Плебани М., Фанос В. и др.Серумен цистатин С при здрави доносени новородени: предварителни референтни стойности за обещаващ ендогенен маркер на гломерулна филтрацияпроцент. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
12. Фанос В., Падовани Е.М.Значение на оценката на уринарните ензими и микроглобулини в неонаталния период UP 1995; 6: 775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R.Алфа 1 микроглобулин (протеин НС): характеристики на обещаващ индикатор за проксимална тубулна дисфункция. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
14. Неонатална тубулна протеинурия: нормални стойности на алфа-1 микроглобулина в урината. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. и др.Алфа 1 микроглобулин в урината като индекс на проксималната тубулна функция в ранна детска възраст. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al.Оценка на екскрецията на ретинол-свързващ протеин при нормални деца. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. и др.Съдържание на ензим и тубулен протеин в амниотичната течност. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al.Протеин с ниско молекулно тегло и уринарни ензими в амниотична течност на здрава бременна жена в прогресивни етапи на бременността. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.Стабилност на алфа-1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин и ретинол-свързващ протеин в урината. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.Екскреция в урината на аденозин дезаминаза свързващ протеин при новородени, лекувани с тобрамицин. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
21. Цена G.Ролята на NAG (N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза) в диагностиката на бъбречно заболяване, включително мониториране на нефротоксичност. Clin Nephrol 1992; 36 (1 допълнение): 14S-19S.
22. Мондорф А. В., Фолкенберг Ф. У., Линднер А.Бъбречна толерантност към ванкомицин: актуализация на употребата на гликопептиди при лечението на грам-положителни инфекции. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Тайру Т., Йошимура А., Лизука К. и др.Нива на епидермален растежен фактор в урината при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H.Клинична фармакология на антибактериални средства. В: Remington JS, Klein JO, редактори. Инфекциозни заболявания на плода, новородени и кърмачета. Филаделфия: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза (NAG) в урината и екскреция на микроглобулин алфа 1 като индекс на бъбречна тубулна дисфункция при новороденото. Eur J Lab Med 1997; 5 (H): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al.Проучване на антибиотичните терапии в педиатрични интензивни отделения. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Мара Ф., Партови Н., Джуърсън П.Прилагането на аминогликозид като единична дневна доза: подобрение на настоящата практика или повторение на предишни грешки? Наркотици 1996; 52(Н): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al.Доказателство, че епителният гликопротеин 330/мегалин медиира усвояването на многоосновни лекарства. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
29. Хок Р., Андерсън Р. Дж.Предотвратяване на лекарствено индуцирана нефротоксичност в интензивното отделение. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al.Трансплацентарни ефекти на гентамицин върху ендоцитозата в проксималните тубулни клетки на бъбреците на плъхове. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
31. Ибрахим С., Langhendries J.P., Bernard A.Екскреция на фосфолипиди в урината при новородени, лекувани с амикацин. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al.Гентамицин веднъж срещу три пъти дневно при пациенти със сериозна инфекция. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al.Ензимурия при новородени, получаващи продължителна интравенозна инфузия на гентамицин. APMIS 1992; 100: 119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies V. и др.Фармакокинетика и антибактериална активност на ежедневния гентамицин. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
35. Sprintage J.E.Токсични нефропатии. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
36. Deamer R., Dial L.Еволюцията на аминогликозидната терапия: еднократна дневна доза. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Хатала Р., Дин Р., Кук Д.Дозиране на аминогликозид веднъж дневно при имунокомпетентни възрастни: мета-анализ. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al.Може ли фармакокинетичното дозиране да намали нефротоксичността, свързана с аминогликозидната терапия? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al.Прогноза за остра бъбречна недостатъчност, асфиксия след раждане. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
40. Загер Р.А.Ендотоксемия, бъбречна хипоперфузия и треска: интерактивни рискови фактори за аминогликозид и свързана със сепсис остра бъбречна недостатъчност. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Андронику S., Cholesas V.I., et al.Бъбречна функция при недоносени бебета по време на терапия с аминогликозиди. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
42. Сузуки Т., Тогари Х.Ефект на хипоксията върху производството на бъбречни простагландини Е2 при новородени хора и плъхове. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D. и др.Антибиотична нефропатия в неонаталната възраст. Доктор педиатър 1997 г.; 12(b): 5-14.
45. Ожар Й.Неонаталните инфекции - частен случай? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. Одио С.Сепсис при деца - терапевтичен подход. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry S.A., Plank G.S. и др.Бейсово прогнозиране на серумните концентрации на ванкомицин при новородени и кърмачета. The Drug Monit 1995; 17: 239-46.
48. Фанос В., Верлато Г., Дал Моро А. и др.Изолиране на Staphylococcus epidermidis и антибиотична резистентност в интензивното отделение за новородени. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Фанос В., Касет Н.. Москони Г.Преглед на тикопланин при лечението на сериозни неонатални инфекции. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
50. Родволд К.А., Еверет Дж.А., Прука Р.Д. и др.Фармакокинетични и режими на приложение на ванкомицин при новородени, кърмачета и деца. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. и др.Сърдечен арест, свързан с ванкомицин при новородено. Arch Dis Child 1995; 73 (F Допълнение): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al.Субклетъчна локализация на тобрамицин и ванкомицин, дадени самостоятелно и в комбинация в проксимални тубулни клетки, Определена чрез маркиране с имуно злато. Антимикробни агенти Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
53. Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S.Хрононефротоксичност при плъхове на комбинация от ванкомицин и гентамицин. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Чоу А. У., Азар Р. У.Гликопептиди и нефротоксичност Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
55. Philips G., Golledge C.Ванкомицин и тейкопланин: нещо старо, нещо ново. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
56. Канту Т. Г., Яманака С., Юен Н. А. и др.Серумни концентрации на ванкомицин: reapprisa; от тяхната клинична стойност. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al.Нефротоксичност на ванкомицин, самостоятелно и с аминогликозид. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. и др.Продължителна инфузия на ванкомицин при новородени. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
59. Сондърс Н. Дж.Защо да наблюдавате пиковите концентрации на ванкомицин? Lancet 1995; 345: 645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al.Фармакокинетика на ванкомицин при новородени и кърмачета: ретроспективна оценка. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
61. Wood Mj.Ефикасността и безопасността на тейкопланин и ванкомицин. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
62. Контра Т.Теикопланин/ванкомицин: сравнителни проучвания при пациенти с неутропения Can J Infect 1995; 6: 309°С.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. и др.Протеинурия при новородени с много ниско тегло по време на профилактика на инфекция с тейкопланин и ванкомицин. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al.Използване на тейкопланин при недоносени новородени със стафилококов неонатален сепсис с късно начало. Biol Neonate 1998; 75(H): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al.Фармакология на теикопланин при профилактика на коагулазо-негативен стафилококов сепсис на бебета с много ниско тегло при раждане. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al.бъбречна; поносимост към тейкопланин в случай на неонатално предозиране. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
67. Fekkety F.R.Безопасност на родителските цефалоспорини от трето поколение. Am J Med 1990; 14: 616-52.
68. Cunha B.A.Цепохалоспорини от трето поколение: преглед. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
69. Тип В.М.Бъбречно тубулен транспорт и нефротоксичност на бета-лактамен антибиотик: връзка структура-активност. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
70. Тип В.М.Нефротоксичност на бет-лактамни антибиотици: механизъм и стратегии за превенция. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
71. Калоянидес Г. Дж.Свързана с антибиотици нефротоксичност. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 добавки): 130S-4S.
72. Касама Р., Сорбело А.Бъбречни и електролитни усложнения, свързани с антибиотична терапия. Am Fam Physician 1996; 53; (1 допълнение): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J.Цефтазидим и цефотаксим: изборът на клинициста, Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Брадли Дж.С., Чинг Д.Л.К., Уилсън Т.А. и др.Цефтриаксон веднъж дневно за завършване на лечението на неусложнена стрептококова инфекция от група B при новородени / Clin Pediatr 1992 май, 274-8.
75. Даяни А.С.Цефотаксим - безопасност, спектър и бъдещи перспективи. Форуми на Res Clin 1997; 19: 57-64.
76. Фанос В., Фостини Р., Панебианко А.Цефтазидим при чести педиатрични инфекции: опит с 262 случая Clin Ther 1991; 13: 327-32.
77. Фанос В.Цефалоспорини и неонатален бъбрек. Доклади от 8-ия международен семинар по неонатална нефрология Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, редактори. 1998 14 април; Рим. II Педиатра XX; 8: 39-42.
78. Едуардс М.С.Антимикробна терапия при бременност и новородени. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
79. Фрайд Т.Остър интерстициален нефрит: защо бъбреците отказват? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
80. Куи М.Нежелани лекарствени реакции при новородени. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Ариета А.Използване на меропенем при лечение на сериозни инфекции при деца: преглед на съвременната литература. Clin Infect Dis 1997; 24 Доп. 2: 207S-12S.
82. Брадли Дж.С.Меропенем: нов изключително широкоспектърен бета-лактамен антибиотик за сериозни инфекции в педиатрията. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H.Азтреонам: преглед на клиничния опит и потенциални употреби в педиатрията. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G.Употребата на азтреонам при педиатрични пациенти: преглед. Фармакотерапия 1991; 11:20-5.
85. Куцолин Л., Фанос В., Замбрери Д. и др.Фармакокинетика и бъбречна поносимост на азтреонам при недоносени деца. Антимикробни агенти Chemother 1991; 35: 1726-8.

Много от клинично важните вещества, които могат да причинят бъбречна токсичност. Повечето от тях имат директен токсичен ефект върху клетките по известен или неизвестен начин. Други могат да увредят бъбреците индиректно, често неочевидно от това, което знаем за веществото. Нефротоксичният ефект на много вещества е свързан с образуването на метхемоглобин.

Ако пациентът има бъбречно заболяване, трябва да бъдете особено внимателни с лекарствата, които бъбреците играят основна роля в отстраняването от тялото. При бъбречна недостатъчност, свързването на киселинни лекарства с протеини е значително намалено поради загуба на плазмени протеини. Връзката с протеините има важноне само за фармакокинетиката, но и за клетъчната токсичност в много органи. Бъбречната недостатъчност също засяга процесите на окисление и редукция на лекарства, тяхното свързване с глюкуронид, сулфати и глицерол, ацетилиране и хидролиза.

Само няколко нефротоксина могат да бъдат разгледани по-подробно тук. В болниците основната причина за нефротоксична бъбречна недостатъчност (около 25% от всички случаи на остра недостатъчност) е употреба на антибиотици,предимно аминогликозиди. Стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и сизомицин са нефротоксични. Те се натрупват в клетките на проксималните тубули, причиняват образуването на цитосегрозоми (цитоплазмени органели, които могат да се слеят с лизозомата, за да отстранят нежизнеспособен материал) с амилоидни тела, повишават съдържанието на ензими и протеин в урината и намаляват креатининовия клирънс ; ако токсичният ефект не е много изразен, обикновено води до неолигурична бъбречна недостатъчност.Изглежда, че аминогликозидите имат синергична токсичност с цефалоридин, цефалотин и метицилин. Поради кумулацията, токсичността може да се появи забавено или рано. повторете курсалечение. Полипептиди, като полимиксин, имат директен и предсказуем нефротоксичен ефект, както и бацитрацинът и фунгицидът амфотерицин В. Тетрациклинът с изтекъл срок на годност може да причини синдром, подобен на Fanconi.

При развитието на остър тубулоинтерстициален нефрит (TIN),причинени от пеницилини (особено метицилин), участват рифампин, сулфонамиди или комбинация от триметоприм и сулфаметоксазол алергични процеси.

Диагнозата остър TIN може да се приеме чрез повишена температура, еозинофилия, еозинофилурия, повишени нива на IgE и положителни резултатирадиоизотопно изследване на бъбреците с галий; за потвърждаване на диагнозата се използва бъбречна биопсия.

Всички рентгеноконтрастни средстваДонякъде нефротоксичен, особено когато се прилага интраартериално. Предразполагащите рискови фактори (в допълнение към честата употреба на тези вещества) включват тъканна хипоперфузия, изчерпване на обема на извънклетъчната течност, бъбречна недостатъчност, възраст над 60 години, единичен бъбрек, диабет, миелом, хиперурикемия и сърдечна недостатъчност.

Нефропатия, свързана с аналгетиципричинява приблизително 2% от крайния стадий на бъбречно заболяване в САЩ и 20% или повече в Австралия и Южна Африка. Като цяло почти всички периферно действащи противовъзпалителни аналгетици са потенциално нефротоксични, но повечето централно действащи аналгетици не са. Салицилатите имат директен нефротоксичен ефект и действат като синергисти при смесени аналгетични нефропатии. Трудно е да се оцени колко широко се използват в рутинната практика.

Почти всички нестероидни противовъзпалителни аналгетици(те са инхибитори на простагландин синтетазата с различна мощност) могат да причинят увреждане на тубуларния епител, хипоперфузия, папиларна некроза и хроничен TIN. Много от тях вече са лесно достъпни.

Повечето тежки металисе натрупва в проксималните нефрони поради техния транспорт или наличието на места за свързване, като сулфхидрилни (SH) групи. Токсичният ефект на оловото се наблюдава при хранителни извращения, промишлена експозиция, консумация на замърсена вода, вино и др алкохолни напитки, в минни предприятия, при вдишване на дим или продукти от горенето на бензин с оловни добавки. Тетраетил оловото прониква в непокътната кожа и бели дробове.

Прояви хронично отравяне с олововключват сбръчкани бъбреци, уремия, хипертония, базофилна гранулирана анемия, енцефалопатия, периферна невропатия и синдром на Fanconi. С повече остро отравянеВъзможна е спазматична болка в корема (оловни колики). Честотата на токсично увреждане на бъбреците, причинено от живак, бисмут и талий, сега изглежда намалява, но нефротоксичността, свързана с излагане на кадмий, мед, злато, уран, арсен и желязо, все още е често срещана; последният от тези елементи може да причини проксимална миопатия при хемохроматоза и други форми на претоварване с желязо, като например при пациенти на диализа с множество трансфузии.

Нефротоксичност на разтворителисе проявява главно чрез вдишване на въглеводороди (синдром на Гудпасчър), излагане на метанол, гликоли и халоген-съдържащи съединения, като въглероден тетрахлорид и трихлоретилен. Подозира се и участието на халогенирани анестетици (напр. метоксифлуран).

Лекарствата, които причиняват имунно комплексно бъбречно заболяване, протеинурия и много от характеристиките на нефротичния синдром, включват пенициламин, каптоприл, левамизол и златни соли, прилагани парентерално при лечението на ревматоиден артрит.

Изд. Н. Алипов

"Причини за токсична нефропатия" - статия от раздела

Тези лекарства са от съществено значение и дори могат да спасяват животи. Но също така е доказано, че такива лекарства влияят пряко на бъбречната функция.
Нашите бъбреци изпълняват функцията на филтриране на кръвта. Това означава, че всички токсини в тялото трябва да проникнат в бъбреците, където се трансформират и изхвърлят с урината. Цялата кръв в тялото се пречиства няколко пъти на ден с помощта на тези два малки органа.

Бъбречното заболяване е толкова трудно за откриване, че дори да сте загубили до 90% от бъбречната си функция, може да не почувствате никакви симптоми!
Лекарствата, които могат сериозно да увредят бъбреците, са известни като нефротоксични лекарства. Тези лекарства имат токсичен ефект и в 25% от случаите причиняват бъбречна дисфункция. За хора с дори лека бъбречна недостатъчност това е причина да се замислят сериозно и да се консултират с лекар преди да приемат тези лекарства.
Този списък включва обичайните антибиотици и аналгетици, които всеки приема.
антибиотицикато "Ципрофлоксацин", "Метицилин", "Ванкомицин", сулфонамиди. Нарушената бъбречна функция, дължаща се на антибиотици, се характеризира със силна жажда, увеличаване или намаляване на количеството отделена урина, болка в лумбалната област и повишаване на нивото на креатинина и уреята в кръвта.

Аналгетици, включително ацетаминофен и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): ибупрофен, напроксен, парацетамол, аспирин. Те намаляват кръвообращението в бъбреците, увеличавайки риска от увреждане на бъбреците, включително бъбречна недостатъчност.Аналгетиците трябва да се приемат само когато е абсолютно необходимо и във възможно най-малки дози.
Селективни COX-2 инхибитори, включително Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumetone и Etodolac. При приемането на тези лекарства е възможно увреждане на бъбреците: обратима бъбречна недостатъчност с повишени нива на креатинин, тубулна некроза, остър интерстициален нефрит, нефротичен синдром.

Лекарства против киселиниклас инхибитори протонна помпа(PPI) като омепразол, лансопразол, пантопразол. Според проучване в университета Джон Хопкинс в Балтимор, приемането на PPI два пъти на ден повишава риска от развитие на хронично заболяванебъбреците с 46%.

Антивирусни лекарства , включително ацикловир, индинавир и тенофовир. Използва се за лечение вирусни инфекции, херпес и HIV инфекция. Тези опасни хапчета причиняват хронична бъбречна недостатъчност и увеличават риска от развитие на бъбречно заболяване.Освен това е доказано, че тези лекарства провокират остра тубулна некроза (ATN).
хапчета за високо кръвно, включително Каптоприл, Лизиноприл, Рамиприл. Ангиотензин рецепторни блокери като кандесартан и валсартан. В някои случаи те могат да причинят намалена бъбречна функция, когато се приемат за първи път и трябва да се избягват при пациенти с дехидратация.

Лекарства за ревматоиден артрит, включително инфликсимаб. Опасността идва от лекарствата, използвани за лечение на малария и лупус еритематозус – хлорохин и хидроксихлорохин. В случай на обширно увреждане на тъканите, бъбречната функция намалява, което води до развитие на хронична бъбречна недостатъчност, която често е причина за смърт.
Антидепресанти, особено литиеви лекарства, използвани за лечение на биполярно разстройство. Според проучване на Медицинското училище в Салерно пациентите, приемащи амитриптилин, доксепин и флуоксетин, са изложени на осемкратен риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Химиотерапевтични лекарства, като интерферон, памидронат, карбоплатин, цисплатин, хинин. Както и някои лекарства за лечение щитовидната жлеза, като "Пропилтиоурацил", предписан за лечение повишена активностщитовидната жлеза.

Диуретициили диуретици като триамтерен, причиняват остър интерстициален нефрит и кристална нефропатия.

Сега знаете какви хапчета не трябва да приемате, за да не увредите бъбреците си. Ако видите лекарства, съдържащи горните вещества в списъка с препоръки, попитайте Вашия лекар дали те могат да бъдат заменени с други, които са по-малко токсични. Истинският специалист винаги ще се отнесе с разбиране към вашата молба.
Феновете на алкохола имат висок рискразвитие както на бъбречна, така и чернодробна недостатъчност. Затова се наслаждавайте на силни напитки в умерени количества или ги избягвайте напълно.