Додати в обране
Головна УЗД черевної порожнини

Нефротоксичні препарати. Токсичні для нирок антибіотики

Кушніренко С.В ., к. мед. н., доцент кафедри нефрології НМАПО ім. П.Л. Шупика, Київ, Україна

Правильний вибір антибактеріального препарату та тактика проведення антибактеріальної терапії багато в чому визначає успіх боротьби з інфекціями у нефрологічних хворих.

Основними показаннями до застосування антибіотиків у нефрології є

  • Інфекцій верхніх та нижніх сечовивідних шляхів

Фторхінолони

Цефалоспорини 3 генерації

  • Профілактика ризик-факторів у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок, у тому числі і у хворих, які перебувають на діалізі

Стрептококової агресії (пеніциліни)

Діареї (фторхінолони)

  • Соматичні мікробні процесиу всіх категорій хворих, включаючи як гломерулонефрит та пієлонефрит, так і профілактику інфекційних ускладнень у хворих з нирковою недостатністю.

Пієлонефрит.

Для лікування пієлонефриту сьогодні існує три можливості:

  • У стаціонарі – антибактеріальна східчаста терапія
  • Амбулаторно – антибіотик peros
  • Стаціонар/будинок – внутрішньовенно у стаціонарі, peros амбулаторно.

Препаратами вибору при лікуванні пієлонефритів у дорослих та дітей є цефалоспорини (таб 1). Перевага надається 3-му поколінню, меншою мірою 2-му і 4-му. Говорячи про ступінчастої терапії, ми маємо на увазі парентеральне введення антибіотика: починаємо з внутрішньовенного введення (необхідно відмовитися від внутрішньом'язового введення!!!) і як тільки досягається позитивна динаміка у вигляді нормалізації температури 24 години, регресії симптомів інтоксикації, тенденції до нормалізації показників крові та сечі, ми маємо право перевести пацієнта на пероральний прийом.

Неступінчата тепапія частіше застосовується в амбулаторній практиціпедіатрів, терапевтів та сімейних лікарів. При цьому один препарат (цефутил або цефікс, лефлоцин або ципрофлоксацин) протягом 10 днів призначається перорально. Потрібно зауважити, що при грам-позитивній флорі як препарат вибору може розглядатися амоксицилін у поєднанні з клавулановою кислотою.

Генерація

Пероральні

Парентеральні

Цефуроксим аксетил (цефутил)

Цефуроксим (цефумакс)

Цефіксім (цефікс)

Цефтибутен (цедекс)

Цефподоксім (цефодокс)

х3р, 3-5 днів

Резистентність

Co-amoxicillin/clavulanate 500 mg

х2р, 3-5 днів

Cephalexin 500 mg

х3р, 3-5 днів

Резистетність

Одноразово

Trimethoprim-sulfamethoxazole

х2р, 3-5 днів

Не застосовувати trimethoprim in у 1 триместрі та sulfamethoxazole у 3 триместрі

Таблиця 2. Лікування бактеріурії та циститу у вагітних.

Лікування пієлонефриту у вагітних

Пієлонефрит у вагітних, безумовно, слід розглядати як ускладнений інфекційно-запальний процес. Для лікування пієлонефриту використовують цефалоспорини, піперацилін, ампіцилін (таб. 3). В даний час тривалість лікування вагітних при отриманні позитивної динаміки скорочена з 14 до 10 днів з обов'язковим наступним переходом на профілактичне лікування.

Антибіотик

Доза

1–2 g внутрішньовенно або внутрішньом'язово на добу

1 g в/в х2-3р

Piperacillin-tazobactam

3.375–4.5 g внутрішньовенно х4р

Imipenem–cilastatin

500 mg внутрішньовенно х4р

Gentamicin (можлива ототоксична дія на плід!!!)

3–5 mg/kg/добу внутрішньовенно х 3р

Таблиця 3. Лікування пієлонефриту у вагітних.

Підсумовуючи вищесказане, хочу підкреслити, що

  • для лікування інфекції нижніх сечових шляхів краще використовувати цефалоспорини (курс лікування при першому епізоді – 3 дні, при рецидиві – 7 днів)
  • для лікування пієлонефриту найбільш раціональною на сьогоднішній день є схема ступінчастої терапії (дезінтоксикація у поєднанні з внутрішньовенним введенням цефалоспорину 3-го покоління з переходом у подальшому на пероральний прийом Цефіксу протягом 10 днів)
  • надалі необхідно переходити на профілактичне лікування (профілактична доза препарату, канефрон Н).

Гломерулонефрит

Антибіотикотерапію у хворих на гломерулонефрит проводять

· за наявності чіткого зв'язку між інфекційним агентом та маніфестацією процесу

· за наявності вогнищ хронічної інфекції

· у разі тривалого перебування підключичного катетера.

Етіотропна антибактеріальна терапія проводиться протягом 10 - 14 днів з використанням цефалоспоринів другого та третього покоління (можна використовувати цефадокс 10 мг/кг, завдяки його тропності до дихальної системи; цефутил, завдяки його широкому спектрудії на грам-позитивну та грам-негативну флору, макроліди).

У випадках, коли є судинний доступ, антибіотики краще вводити внутрішньовенно для запобігання катетер-асоційованій інфекції.

Якщо у пацієнта визначаються позитивні титри антистрептолоїзину Про або він є носієм β-гемолітичного стрептококу, після закінчення 14-денного курсу антибактеріальної терапії, його обов'язково потрібно перевести на ад'ювантні форми пеніциліну (наприклад біцилін 5). За показаннями, антибактеріальна терапія може бути продовжена. Під час проведення профілактики катетер-асоційованих інфекцій доза антибіотиків має становити 30 – 50% терапевтичної дози.

Хронічні захворювання нирок (ХЗН).

За даними фахівців із різних країн від 13 до 17,6% пацієнтів із ХЗП помирає від інфекційних ускладнень. На сьогоднішній день інфекційні ускладнення у пацієнтів, які перебувають на діалізі, посідають третє місце серед причин смертності після серцево-судинних та онкологічних захворювань.

Групу ризику складають пацієнти з полікістозом нирок, цукровим діабетом, сечокам'яною хворобою, рефлюксами міхури, нейрогенними розладами сечовипускання, що готуються до або перенесли трансплантацію нирок.

Хочу звернути увагу, що більшість антибіотиків не вимагають корекції дози при швидкості клубочкової фільтрації не менше 20 – 30 мл/хв (що еквівалентно третій стадії ниркової недостатності), за винятком потенційно нефротоксичних препаратів (аміноглікозиди, глікопептиди). Це стосується не лише ХЗН, а й гострої ниркової недостатності.

Пам'ятайте, що комбінація петлевих діуретиків із цефалоспоринами, аміноглікозидами нефротоксична!

Гемодіаліз

Антибіотики у хворих, що перебувають на гемодіалізі, вводяться внутрішньовенно, щоб уникнути виникнення катерер-асоційованих інфекцій (КАІ), після проведення процедури діалізу. Ризик виникнення КАІ значно зростає за тривалого перебування катетера (понад 10 днів).

Профілактикою КАІ є створення постійного судинного доступу та проведення антибіотикопрофілактики (цефоперазон, цефотаксим, цефтріаксон 1,0 г внутрішньовенно після гемодіалізу).

Якщо у пацієнта з'явилися ознаки катетер-асоційованої інфекції але немає можливості видалити катетер, використовуються фторхінолони (лефлоцин у дозі насичення 500 мг, потім по 250 мг кожні 48 годин; ванкоміцин 1 г в 710 днів; іміпенем 250500).

Трансплантація нирок

Бактеріурія після трансплантації нирок спостерігається у 3580% пацієнтів, причому ризик найвищий у ранньому післяопераційному періоді. Рецидивуючий перебіг інфекцій сечовивідної системи спостерігається у 42% пацієнтів.

У зв'язку з цим використовується така тактика лікування пацієнтів із трансплантацією нирок:

  • обов'язкове лікування інфекцій у реципієнта до трансплантації
  • передопераційна антибактеріальна профілактика
  • профілактика триметопримом/сульфаметоксазолом 480 мг на добу наступні 6 місяців після трансплантації
  • нітрофурантоїн та тетрацикліни протипоказані!
  • емпіричне лікування явних інфекцій з використанням цефалоспоринів, фторхінолонів, триметоприму/сульфаметоксазолу протягом 1014 днів.

Негативні ефекти антибіотиків

1. Токсична дія

Нефротоксичний ефект аміноглікозидів (порушення концентраційної функції нирок, протеїнурія, азотемія). Через 72 години після призначення аміноглікозидів необхідно провести контроль креатиніну крові – підвищення креатиніну на 25% говорить про початок нефротоксичної дії, на 50% і більше є показанням до відміни препарату.

Ототоксичність, вестибулотоксичність (аміноглікозиди, ванкоміцин). Тому ці препарати не призначаються вагітним жінкам.

Парестезії, запаморочення (колістиметат натрію).

2. Зміна якісного складу сечі:

Глюкозурія (транзиторна) внаслідок дії цефалоспоринів, які тимчасово виводять з ладу мембранні білки-переносники, які відповідають за реабсорбцію глюкози у проксимальних канальцях.

Циліндрурію, інтерстиціальний нефрит можуть провокувати триметоприм із сульфометоксазолом, глікопептиди, карбопенеми.

Кристалура може провокуватися прийомом фторхінолонів, завдяки підвищенню екскреції сечової кислоти.

3. Розлади функції шлунково-кишкового тракту

Практично будь-який препарат може викликати діарею та диспепсичні явища (нудоту, блювання). Але вже доведено, що частота діареї, що асоціюється з прийомом антибіотиків, не залежить від шляху введення препарату (парентерального або перорального). Більше часте виникненнярідкого випорожнення при пероральному прийомі антибіотиків у формі сиропу дітьми часто можна пояснити послаблюючою дією сорбітолу, що входить до складу лікарського засобу. Те ж саме відбувається і з макролідами, які за рахунок впливу на подібні рецептори частішають акт дефекації.

4. Розвиток гострої ниркової недостатності. Практично будь-які антибіотики потенційно можуть бути причиною розвитку гострої ниркової недостатності:

При застосуванні аміноглікозидів нефротоксичний ефект розвивається у 1015% хворих через 710 днів лікування за рахунок ураження S1,S2 сегментів проксимальних канальців.

Амфотерицин В

Цефалоспорини (локалізація токсичної поразки – інтерстицій)

Фторхінолони, пеніциліни, поліміксини, рифампіцин, сульфаніламіди, тетрациклін, ванкоміцин

Висновки

1. На сьогоднішній день цефалоспорини є затребуваною групою антибіотиків, що використовується при всіх нефрологічних нозологіях (інфекції сечовивідних шляхів, гломерулонефрити, гостра ниркова недостатність, хронічні захворювання нирок).

2. Фторхінолони найчастіше застосовуються при інфекціях сечовивідних шляхів.

3. Амінопеніцилін/клавуланат використовують при грам-позитивному мікробному запальному ураженні нирок і як профілактику при інвазивних дослідженнях у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

4. Карбапенеми, глікопептиди, колистиметат натрію є препаратами резерву та використовуються при лікуванні катетер-асоційованих інфекцій.

· Протокол лікування дітей з інфекціями сечової системи та тубулоінтерстиціальним нефритом №627 від3.11.2008

· Протокол лікування дітей з ХНН №365 від 20.07.2005

· Протокол надання медичної допомоги хворим на пієлонефрит №593 від2.12.2004.

Доповідь була представлена ​​на науково-практичному семінарі «Оберігаючи нирки – збережемо серце» (11.02.2011), присвяченому Всесвітньому Дню нирки, що проходив у НМАПО ім. П.Л. Шупика у Києві. Національний медичний інтернет-портал Лікар. INFO виступив інформаційним спонсором заходу.

(ОПП) досягає 2000-3500 больн./млн, тобто. протягом року близько 0,2-0,3% від населення переносить гостре ниркове ушкодження різної етіології. З гострим нирковим ушкодженням можуть зіткнутися лікарі всіх спеціальностей як терапевтичних, так і хірургічних. ОПП саме по собі є досить серйозним синдромом, який може бути пов'язаний як із короткостроковою загрозою життю хворого, так і з довгостроковим ризиком розвитку хронічної ниркової недостатності. Гостре ниркове ушкодження також спричиняє погіршення перебігу основного захворювання, може призводити до розвитку кардіоренального синдрому 3-го типу, та пов'язане з високою вартістю лікування пацієнтів. При цьому у частини хворих на розвиток гострого ниркового ушкодженняможна уникнути, насамперед - за рахунок мінімізації прийому нефротоксичних препаратів.


Можна виділити кілька основних класів лікарських препаратів, які мають потенційно нефротоксичну дію. Безумовно, цей список не вичерпується наведеними на слайді і медикаментами, що обговорюються далі, він набагато ширший. Перелічені групи препаратів містять класи ліків, що часто використовуються, частину з яких, до того ж, можна купити без рецепта в будь-якій аптеці.

Слід спеціально сказати про застосування потенційно нефротоксичних препаратів у хворих із наявною (ХПБ). Результати багаторічного спостереження у дослідженні AASK демонструють, що майже у 8,5% хворих на ХХН відзначаються епізоди різкого зниження швидкості клубочкової фільтрації, тобто. має місце нашарування гострого ниркового ушкодження на хронічну ниркову недостатність. Тому щодо пацієнтів з хронічною хворобою нирок потрібна особлива уважність до потенційної нефротоксичної дії лікарських препаратів, взаємодії ліків, і при необхідності – до ліквідації гіповолемії перед призначенням діагностичних досліджень чи призначення медикаментів, що впливають на внутрішньониркову гемодинаміку. Більше того, оскільки багато потенційно нефротоксичних препаратів перебувають у безрецептурній відпустці, сам пацієнт повинен знати перелік цих препаратів, а перед початком прийому будь-яких нових медикаментів (включаючи рослинні препаратита харчові добавки) - консультуватися з нефрологом.

ξ Загальні принципи при призначенні потенційно нефротоксичних препаратів:

  • Ретельно зважити ризики та переваги прийому лікарського препарату у даного хворого. Ряд потенційно нефротоксичних препаратів має порівняні за ефективністю аналоги без побічної дії на нирки.
  • Пацієнт із хронічною хворобою нирок повинен проконсультуватися з лікарем перед прийомом будь-яких ліків, включаючи препарати безрецептурної відпустки та харчові добавки.
  • При призначенні ліків необхідно враховувати швидкість клубочкової фільтрації і залежно від неї зменшувати для низки препаратів дозу та/або кратність прийому (тому перед прийомом потенційно нефротоксичних препаратів обов'язково треба визначати рівень креатиніну крові та у всіх хворих).
  • Після короткого курсу прийому потенційно нефротоксичних препаратів необхідно повторно визначити рівень креатиніну крові та щоб переконатися у відсутності гострого ниркового пошкодження у хворого.
  • У пацієнтів, які тривало приймають потенційно нефротоксичні препарати, необхідно регулярно і визначати калій плазми. Необхідно ретельно моніторувати рівень препарату в крові (інгібітори кальцинейрину, літію).
  • При необхідності прийому того чи іншого потенційно нефротоксичного препарату необхідно розглянути можливість тимчасової відміни вже призначених хворому препаратів, які можуть впливати на внутрішньониркову гемодинаміку (інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину II, інгібітори реніну, інгібітори). до гіповолемії (діуретики)

ξ Фактори ризику гострого ниркового ушкодження:

  • Літній вік
  • Хронічна хвороба нирок
  • Серцева недостатність
  • Атеросклероз
  • Захворювання печінки
  • Цукровий діабет
  • Гіповолемія
  • Прийом нефротоксичних препаратів

ξ Нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП)

НСПЗП є одним із найчастіше використовуваних класів ліків у загальній практиці. Оскільки НСПЗП перебувають у безрецептурній відпустці, завжди треба інформувати хворого про їх можливу нефротоксичну дію та про необхідність мінімізації їх прийому. Крім того, треба пам'ятати, що хворий не завжди має достатній запас знань для віднесення препарату (або просто порекомендованого знайомими «хороших» знеболювальних або «протигрипозних» ліків) до класу НСПЗП. Тому перед покупкою або прийомом медикаментів пацієнт обов'язково повинен читати інструкцію-вкладиш, щоб дізнатися про належність того чи іншого препарату до нестероїдних протизапальних препаратів. Необхідно відзначити, що потенційно нефротоксичну дію мають абсолютно всі НСПЗП, включаючи і селективні інгібітори циклооксигенази 2 типу.

Основним механізмом нефротоксичності для НСПЗП є зниження синтезу простагландинів (які мають вазодилятуючий ефект) у тканині нирок, що може призвести до підвищення тонусу аферентної артеріоли ниркового клубочка і, відповідно, зменшення кровотоку в клубочку та зниження утворення сечі. При цьому може розвинутися гостре ниркове пошкодження. Навіть при короткочасному прийомі за рахунок пригнічення синтезу вазодилятуючих прастогландинів НСПЗП можуть призводити до підвищення артеріального тиску та зменшення ефективності антигіпертензивних препаратів, затримки рідини з виникненням набряків та розвитком серцевої недостатності. При тривалому прийомі НСПЗП може розвиватися аналгетична нефропатія, що у низці країн грає дуже істотну роль структурі термінальної хронічної ниркової недостатності.

Оскільки основним показанням до прийому НСПЗП є больовий синдром, слід сказати, що біль може мати різні механізми виникнення, і не завжди потребує прийому НСПЗП. Крім того, зменшення дозування НСПЗП можливе за рахунок їх комбінації із препаратами інших класів для терапії болю. Літератури з патогенезу та лікування болю досить багато, у тому числі у відкритому доступі знаходиться спецвипуск Російського медичного журналу з больового синдрому.

Якщо клінічна ситуаціяне дозволяє уникнути прийому анальгетиків і НСПЗП, слід пам'ятати про ступінчастою схемоюїх призначення (а для хворих з хронічною хворобою нирок – про особливості порівняно із загальною популяцією), яка націлена передусім на мінімізацію розвитку побічних реакцій.

Ступінчаста схема призначення анальгетиків передбачає кілька рівнів:

  1. На першому етапі при можливості необхідно починати з застосування місцевих гелів або кремів з НСПЗП, що дозволяє уникнути системного впливу, у тому числі розвитку нефротоксичності.
  2. Якщо больовий синдром сильно виражений, або застосування гелів/кремів з НСПЗП недостатньо ефективно, то наступним ступенем є призначення ацетамінофену (парацетамолу). Парацетамол надає переважний вплив на метаболізм простогландинів у центральній нервовій системі, тоді як вплив на інші системи мінімальний у порівнянні з іншими анальгетиками. Стосовно пацієнтів із хронічною хворобою нирок слід пам'ятати, що доза ацетамінофену не повинна перевищувати 650 мг*4 рази на добу. Крім того, як і при прийомі будь-яких медикаментів, прийом парацетамолу вимагає адекватного прийому рідини для забезпечення достатньої гідратації та підтримання нормальної внутрішньониркової гемодинаміки.
  3. При недостатній ефективності місцевих препаратів та парацетамолу можна призначити НСПЗП з мінімальними побічними діями (причому як щодо нефротоксичності, так і). Для загальної популяції без хронічної хвороби нирок такими препаратами є ібупрофен або напроксен. Для пацієнтів з хронічною хворобою нирок рекомендується призначення тільки ібупрофену як препарату великим періодомнапіввиведення. Слід також зазначити, що навіть прийом ібупрофену рекомендується у зниженому дозуванні, та сумарна добова доза не повинна перевищувати 1200 мгза 3-4 прийоми. При прийомі ібупрофену слід розглянути можливість тимчасової відміни інших призначених препаратів, що впливають на внутрішньониркову гемодинаміку (включаючи ІАПФ, БРА, інгібітори реніну, блокатори альдостерону) або діуретиків, що потенційно призводять до гіповолемії, для зменшення ризику розвитку нефротоксичного ефекту НСП.
  4. При недостатній ефективності перерахованого вище лікування слід перейти на препарати інших класів для лікування больового синдрому. Слід спеціально відзначити, що прийому таких досить поширених представників НСПЗП як диклофенак та індометацин, а також інших НСПЗП з великим періодом напіввиведення (тобто з кратністю прийому 1 або 2 рази на добу) у пацієнтів з хронічною хворобою нирок слід уникати.

У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/м 2 слід уникати прийому будь-яких НСПЗП, застосовуючи для терапії болю медикаменти інших класів.

Також слід пам'ятати, що одночасний прийом препаратів літію та НСПЗП протипоказаний, оскільки в цьому випадку суттєво підвищується ризик нефротоксичності.

ξ Радіоконтрастні препарати

Радіоконтрастні препарати, що застосовуються при ряді рентгенівських методів дослідження, можуть призводити до розвитку гострого ниркового ушкодження, насамперед серед пацієнтів з факторами ризику розвитку ОПП (див. вище). Необхідно пам'ятати, що навіть у пацієнтів без хронічної хвороби нирок (тобто у всіх хворих) необхідна адекватна гідратація— пероральна або внутрішньовенна залежно від оцінки ризику розвитку контраст-індукованої нефропатії. Рекомендації щодо використання радіоконтрастних препаратів та заходи запобігання розвитку контраст-індукованої нефропатії увійшли як до офіційних, так і до (перекладених російською мовою).

Зокрема, для пацієнтів із ШКФ менше 60 мл/хв/м 2 при застосуванні рентгеноконтрастних препаратів необхідно:

  • Ретельно зважити ризики та переваги дослідження
  • Уникати застосування високоосмолярних рентгеноконтрастних препаратів
  • Використовувати мінімально можливі дози радіоконтрастного препарату
  • При можливості скасувати потенційно нефротоксичні препарати перед та після дослідження
  • Забезпечити адекватну гідратацію до, під час та після дослідження
  • через 48-96 годин після введення радіоконтрастного препарату

Щодо використання препаратів, що містять гадоліній:

  • Вкрай не рекомендується використовувати гадоліній-вмісні препарати при ШКФ<15 мл/мин/1,73м 2
  • У разі необхідності використання гадоліній-вмісних препаратів при ШКФ< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Антибіотики

Цілий ряд антибіотиків мають потенційно нефротоксичний ефект і може призводити до розвитку гострого ниркового ушкодження. Насамперед це стосується аміноглікозидів, амфотерицину В та сульфаніламідів.. При нагоді слід вибирати порівняні за антибактеріальною ефективністю аналоги цих препаратів без нефротоксичного ефекту. При цьому слід, як і при призначенні інших препаратів, враховувати у хворого для корекції частоти та/або дози введення ліків.

Рекомендації різко обмежують використання амфотерицину В у хворих із ШКФ< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

Щодо сульфаніламідів і досить популярного в Росії поєднання триметоприм/сульфаметаксазол (ко-тримоксазол, бісептол, бактрім, та ін фірмові назви) слід сказати, що воно практично втратило свою значущість у терапії інфекцій - як внаслідок частих нефротоксичних реакцій, так і побічних дій з боку інших органів, а також досить високого відсотка резистентності E.coli до котримоксазолу.

ξ Інгібітори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) є основними класами нефропротективних препаратів, тобто. спрямованих на уповільнення прогресування ниркової дисфункції, зменшення зниження швидкості клубочкової фільтрації та вираженості протеїнурії. Їхня нефропротективна дія доведена у численних дослідженнях при широкому спектрі нефропатий..

У той же час слід сказати, що ці класи ліків за рахунок впливу на гемодіанаміку в нирках можуть призводити до розвитку гострого ниркового пошкодження. Тому обов'язково слід пам'ятати про абсолютні протипоказання до призначення інгібіторів РААС — двосторонній стеноз ниркової артерії (або стеноз артерії єдиної нирки), вагітність, нескориговану гіперкаліємію, індивідуальну непереносимість. З обережністю інгібітори РААС повинні призначатися при поширеному атеросклерозі, при ЦД 2 типу, у осіб похилого віку, при дегідратації, на фоні прийому НСПЗП (при неможливості їх відміни), та інших станах, при яких можливе суттєве зниження внутрішньоклубочкової СКФ. За кілька днів перед початком прийому ІАПФ або БРА слід відзначити препарати з можливою нефротоксичною дією, а при можливості скасувати на час і діуретики для мінімізації ризику гіповолемії.

Обов'язково перед початком прийому ІАПФ або БРА, а також через 7-10 днів після початку їх прийому вимірювати вміст креатиніну крові з визначенням вмісту калію плазми. Якщо зростання рівня креатиніну чи зниження СКФ становить 30% і більше від вихідного рівня, ці класи препаратів скасовуються.

Лікування необхідно починати з малих доз, і після кожного збільшення дози ІАПФ або БРА (а також періодично на фоні прийому стабільних доз цих препаратів) слід вимірювати креатинін та розраховувати СКФ, визначати калій плазми для виключення розвитку ураження нирок. Як за першому призначенні, і при тривалому прийомі ИАПФ чи БРА слід уникати гиповолемии (чи проводити корекцію за підозри неї). Для мінімізації ризику розвитку нефротоксичності пацієнта слід інформувати про те, що на фоні прийому ІАПФ або БРА слід уникати прийому потенційно нефротоксичних препаратів, описаних вище (насамперед нестероїдних протизапальних анальгетиків).

Слід спеціально наголосити, що незважаючи на можливу нефротоксичність ІАПФ та БРА, для переважної більшості пацієнтів вони є обов'язковим базовим препаратом для нефропротекції, щодо яких переваги їх прийому суттєво перевищують можливі ризики..

ξ Препарати інших класів

Ряд перерахованих на першому слайді препаратів (імуносупресанти, протипухлинні) та інші ліки можуть потенційно призводити до гострого ниркового ушкодження, проте їх застосування у значній частині хворих не має альтернатив. Тому для мінімізації ймовірності розвитку нефротоксичності необхідно дотримуватись загальних принципів призначення, перерахованих вище, а також забезпечити адекватну гідратацію хворого, та моніторувати ниркову функцію (як перед початком їх прийому для корекції дози та/або кратності залежно від СКФ, так і для своєчасної діагностики ОПП ).

ξ Препарати без нефротоксичного ефекту

Є ціла низка препаратів, які не мають нефротоксичного ефекту, проте мають вузьке терапевтичне вікно і при цьому повністю або значною мірою елімінуються нирками. Зокрема, це стосується дигоксину та метформіну. Для таких препаратів ризик передозування та пов'язаних з нею побічних реакцій суттєво збільшується при розвитку гострого ниркового ушкодження та, відповідно, зменшення їх виведення із сечею. Тому рекомендації радять при розвитку серйозних інтеркурентних захворювань, які підвищують ризик розвитку гострого ниркового ушкодження, або за необхідності призначення потенційно нефротоксичних препаратів, тимчасово відмінити дигоксин, метформін та інші препарати з нирковою елімінацією.

»» 2 / 2002

Є.М. Лук'янова
Російський державний медичний університет, м. Москва

Застосування антибактеріальних препаратів є основною причиною захворювання для всіх вікових груп. Ушкодження нирок відбувається за допомогою двох основних механізмів, зокрема безпосередньо та за допомогою імунологічних медіаторів. Для деяких антибіотиків (аміноглікозиди та ванкоміцин) нефроток-січність, оборотна після відміни препарату, є дуже частим побічним ефектом, аж до виникнення гострої ниркової недостатності, частота виникнення якої в даний час зростає. Антибактеріальні препарати дуже часто використовуються в неонатальному періоді, особливо у новонароджених з дуже низькою масою тіла при народженні.

Визначення ранніх неінвазивних маркерів ушкодження нирки (мікроглобуліни в сечі, білки та фактори росту) дуже важливе доти, поки значення традиційних лабораторних параметрів нефротоксичності відхиляються від норми лише за наявності суттєвого пошкодження нирок.

В даний час часто використовуються аміноглікозиди і глікопептиди як монотерапія або в комбінації, незважаючи на їх низький терапевтичний індекс. Нефротоксичність може бути викликана (бета-лактамами та спорідненими сполуками. Потенційна можливість для виникнення нефротоксичності розподіляється щодо препаратів наступним чином: карбапенеми > цефалоспорини > пеніциліни > монобактами. Цефалоспорини третього покоління часто використовуються у новонароджених.

Нефротоксичність інших класів антибактеріальних препаратів не обговорюється або тому, що вони призначаються новонародженим за виняткових обставин, наприклад хлорамфенікол або котримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол), або тому, що вони не пов'язані з виникненням значної нефротоксичності, наприклад макроліди, кліндаміцин, рифампіцин та метронідазол.

При виборі антибактеріальної терапії у новонароджених мають бути враховані такі параметри:

Нефротоксичність антибіотиків, антибактеріальний спектр дії, фармакокінетика, ефект після застосування, клінічна ефективність, профіль основних побічних ефектівта вартість лікування.

Основними причинами ушкодження нирки є суттєва нефротоксичність деяких антибактеріальних препаратів, переважна ниркова екскреція більшості антибіотиків, високий нирковий кровотік та високий рівень спеціалізації клітин канальців. Антибіотики можуть надавати шкідливу дію на нирки за допомогою двох механізмів. Прямий тип ушкодження (найчастіший) є дозозалежним, часто з непомітним початком (симптоми часто не визначаються на ранніх стадіях), і характеризується некрозом частини клітин проксимальних канальців нирки. Патологічні зміниу важких випадках відповідають картині гострого тубулярного некрозу, що є типовим для пошкодження внаслідок дії аміноглікозидів та глікопептидів. У немовлят відзначається саме такий тип ушкодження.

Імунологічно опосередкований тип ушкодження залежить від дози препарату і зазвичай виникає гостро, супроводжуючись алергічними проявами. Гістологічно характеризується наявністю інфільтратів, що складаються з мононуклеарних клітин, плазматичних клітин та імуноглобуліну IgE [З]. Реакція гіперчутливості може виникати за допомогою клітинних механізмів (найчастіше), результуючи в гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит або за допомогою гуморальних механізмів (менш часто), результатом чого є фокальний гломерулонефрит. Подібне пошкодження типове для пеніцилінів і дуже рідко зустрічається у новонароджених. Цефалоспорини можуть посилювати пошкодження, заподіяне і прямим, та імунологічно опосередкованим шляхом.

Не можна не відзначити, що розвиток нефропатії, спричиненої прийомом лікарських препаратів, повністю відрізняється від такого при ідіопатичній нефропатії. Справді, ушкодження нирок зазвичай згасають при відміні препарату [I]. Однак пошкодження функції нирок може порушувати фармакокінетику антибіотиків, знижуючи ниркову екскрецію та утворюючи небезпечне порочне коло. Можливим наслідком може бути залучення інших органів, таких як орган слуху, розвиток гострої ниркової недостатності.

У третині випадків у дорослих гостра ниркова недостатність викликана прийомом антибактеріальних препаратів. За відсутності систематичних епідеміологічних даних щодо виникнення ГНН у новонароджених, частота виникнення зросла в 8 разів за останні 10 років і у новонароджених, і у дітей різного віку. Неясною залишається роль антибіотиків у виникненні нефротоксичності, оскільки антибіотики призначаються тим новонародженим, які часто серйозно хворі, які мають гемодинамічні порушення та/або електролітні розлади. супутніми факторамиу виникненні ниркових порушень.

Антибактеріальні препарати часто використовуються в неонатальному періоді. У новонароджених з дуже низькою масою при народженні застосування антибіотиків поширене дуже широко - до 98,8% новонароджених, і ця група пацієнтів може бути схильна до виникнення пошкодження нирок. Таким чином, неонатальний вік може бути фактором ризику для розвитку нефротоксичності, викликаної прийомом антибактеріальних препаратів, і він стає тим більш значущим, чим більший ступінь недоношеності. Багато дослідників стверджують, що ушкодження нирок, спричинене прийомом антибактеріальних препаратів (особливо аміноглікозидів або глікопептидів), зустрічається рідше і протікає менш тяжко у новонароджених, ніж у дорослих.

На даний час існують три загальноприйняті гіпотези: (1) індекс "відношення ниркового об'єму до об'єму тіла" вище у новонароджених; (2) у новонароджених досягається менший захоплення антибіотика проксимальними канальцями через неповне дозрівання канальців; (3) нирки, що не дозріли, менш чутливі до токсичному агенту. Важливо наголосити, що відпрацювання дози препарату завжди має бути проведене у пацієнтів з пошкодженням функції нирок до того, як накопичення антибактеріального препарату може призвести до посилення ниркових та позаниркових побічних ефектів.

Визначення та оцінка нефротоксичності

Визначення нефротоксичності добре розроблено для аміноглікозидів та може бути використане для інших антибіотиків. Нефротоксичність, викликана прийомом аміноглікозидів, спочатку була клінічно визначена як збільшення рівня сироваткового креатиніну більш ніж на 20% порівняно з початковим рівнем. Пізніше нефротоксичність була більш детально: збільшення рівня сироваткового креатиніну на >44,2 мікромоль/л (0,5 мг/дл) у пацієнтів з початковим рівнем креатиніну<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 мікромоль/л у пацієнтів із початковим рівнем креатиніну >265 мікромоль/л (3 мг/дл) розцінювалося як показник нефротоксичної дії призначеного препарату.

Проте традиційні лабораторні параметри нефротоксичності, такі як рівень сироваткового креатиніну, азот сечовини та показники аналізів сечі, мали відхилення від норми лише за наявності суттєвого пошкодження нирки. Нещодавно у новонароджених було виділено новий показник цистатин С, який є маркером функції клубочків у період відсутності збільшення креатиніну. Біомаркери нефротоксичності в сечі (мікроглобуліни, білки та фактори росту) використовуються в неонатології для ранньої неінвазивної ідентифікації пошкодження ниркових канальців, що виникає у разі застосування антибактеріальної терапії. Більше того, вони допомагають у визначенні ступеня пошкодження та моніторингу часу проходження.

Функціональні ушкодження канальців.Мікроглобуліни сечі (бета 2-мікроглобулін, альфа 1-мікроглобулін і ретинол-зв'язуючий білок є білками з низькою молекулярною вагою (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Структурні ушкодження канальців.Структурні ушкодження діагностуються шляхом вимірювання рівнів ферментів у сечі, антигенів проксимальних (таких як аденозин дезаміназа зв'язуючий білок) та дистальних канальців, а також фосфоліпідів (загальна кількість та фосфатидилінозитол).

Найбільш важливими ферментами є N-ацетил-бета-D-глюкозамінідазу (ЄС: 3.2.1.30), присутній у лізосомах, та аланін амінопептидазу (ЄС: 3.4.11.2), що знаходиться в щітковій облямівці клітин канальців. Зважаючи на їх велику молекулярну вагу (136 000 і 240 000 D відповідно) вони не фільтруються клубочками. При наявності інтактної функції клубочків високі рівні аланіну амінопептидази та активність Н-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі з'являються виключно при пошкодженні ниркової паренхіми.

Усунення ниркової недостатності.Усунення ниркової недостатності здійснюється факторами росту, що є поліпептидами або білками, які регулюють основні моменти клітинної проліферації через аутокринні та/або паракринні механізми. Особливо важливим є епідермальний фактор росту (молекулярна вага – 6045 D), що виробляється клітинами петлі Генле та дистальних канальців. Рівні епідермального фактора росту в сечі знижуються у разі гострої чи хронічної ниркової недостатності, їх збільшення після ушкодження нирок є прогностичним показником рівня та ступеня відновлення функції нирок. Іншими важливими факторами є інсуліноподібний фактор росту (ІФР)-1 та ІФР-2, що трансформує фактор росту (ТФР)-альфа і ТФР-бета і білок Тем-Хорсфола.

Аміноглікозиди

Аміноглікозиди все ще продовжують використовуватися, незважаючи на їх низький терапевтичний індекс. У неонатології в даний час комбінація ампіцилін плюс аміноглікозид пропонується як терапія першого вибору для емпіричного лікування на початку бактеріальної інфекції, і велика кількість новонароджених отримують терапію аміноглікозидами. Наприклад, приблизно 85% всіх новонароджених отримували антибіотик нетилміцин.

Приблизно 50% випадків гострої ниркової недостатності, що виникли в стаціонарі при прийомі лікарських препаратів у пацієнтів різного віку, припадає на прийом аміноглікозидів. У 6-26% пацієнтів розвивалася гостра ниркова недостатність прийому гентаміцину. У структурі гострої ниркової недостатності, що виникла при прийомі антибіотиків, 80% припадає на недостатність, що виникла при прийомі аміноглікозидів (60% при лікуванні одним препаратом та 20% при комбінації з цефалоспоринами).

Ушкодження клубочків під час терапії аміноглікозидами виникли у 3 – 10% дорослих пацієнтів (і до 70% у пацієнтів з високим ризиком) та у 0 – 10% новонароджених [1]. Ушкодження канальців спостерігалися у 50-100% і дорослих, і новонароджених, які отримували аміноглікозиди, незважаючи на індивідуальний терапевтичний моніторинг лікарського засобу. А рівні М-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі збільшувалися до 20 разів у порівнянні з початковими рівнями у дорослих і до 10 разів у новонароджених.

Аміноглікозиди практично повністю екскретуються шляхом клубочкової фільтрації. У клітинах проксимальних канальців відбувається взаємодія аміноглікозидів зі щітковою облямівкою, що спричиняє порушення нормальної реабсорбції білків у канальцях. Зокрема, аміноглікозиди зв'язуються з глікопротеїном 330, рецептором на клітинах проксимальних канальців, які є медіаторами клітинного захоплення та токсичності аміноглікозидів. Клінічно аміноглікозид-індукована нефротоксичність характеризується асимптоматичним підйомом рівня сироваткового креатиніну, який відбувається після 5-10 днів лікування, та повертається до норми протягом декількох днів після припинення терапії. Зазвичай у пацієнтів не спостерігається олігурія, хоча рідше можуть спостерігатися серйозніші порушення, особливо коли є супутні ушкодження нирки. Поява білків з низькою молекулярною вагою та ферментів у сечі є знахідкою, яка може передбачити підвищення рівня креатиніну в сироватці. Зокрема, підвищення рівня білків у сечі виявляється першим визначальним показником у розвитку ниркової недостатності, спричиненої дією аміноглікозидів.

У клітинах проксимальних канальців аміноглікозиди накопичуються в лізосомах, де зв'язуються з фосфоліпідами. Лізосомальні фосфоліпіди вивільняються при розриві лізосоми, порушується мітохондріальне дихання, відбувається порушення синтезу білків ендоплазматичним ретикулумом та пригнічення роботи натрієво-калієвого насосу. Наступні структурні ушкодження можуть призвести до некрозу клітини, що можна побачити при світловій (скупчення багатошарових мембранних структур: мієлоїдні тільця) або електронної мікроскопії.

Аміноглікозиди також пригнічують процеси відновлення клітини при пошкодженні. Було виявлено зниження рівня епідермального фактора росту у новонароджених, які отримують тобраміцин, за відсутності терапевтичного моніторингу лікарського засобу.

Було висловлено гіпотезу про те, що нирка новонародженого має низьку сприйнятливість до розвитку аміноглікозид-індукованої нефротоксичності. Однако трансплацентарные эффекты гентамицина на клетки проксимальных канальцев почки у крыс, которым гентамицин вводился внутриматочно (снижение на 20% окончательного количества нефронов, задержка созревания фильтрационного барьера в клубочках и протеинурия) , свидетельствуют о том, что требуется осторожность в назначении аминогликозидов, действию которых подвергаются незрелые нирки, особливо у перші дні життя.

Чинники ризику, пов'язані з аміноглікозидами.

Ступінь токсичності.Аміноглікозиди можуть бути розподілені в наступній послідовності за схильністю надавати токсичний ефект на клубочки: гентаміцин > тобраміцин > амікацин > нетилміцин. Висока переносимість нетилміцину нирковими канальцями у дорослих також спостерігалася у новонароджених, коли ступінь структурних ушкоджень нирки вимірювалася за рівнем білків у сечі, але не коли фосфоліпіди в сечі використовувалися як індикатор. Однак жоден з аміноглікозидів не був визнаний менш нефротоксичним, ніж інші.

Режими прийому препарату.Хоча аміноглікозиди зазвичай призначаються щодня в два або три прийоми, серія даних передбачає, що застосування препарату один раз на день у вищій дозі забезпечує переваги щодо ефективності, безпеки для організму в цілому і окремо для нирок. Експериментально режими призначення аміноглікозидів (триває або перервна інфузія) впливають на кінетику накопичення аміноглікозидів, незважаючи на їх нефротоксичність. Гентаміцин і нетилміцин можуть накопичуватися у нирках. Накопичення гентаміцину і нетилміцину в мозковій речовині нирки значно нижче, якщо доза препарату дається через великі часові проміжки, переважно один раз на день. Prins та ін. при проведенні популяційного дослідження, що включало 1250 пацієнтів, показали, що існує різниця в 5 разів щодо нефротоксичності при прийомі гентаміцину між режимами прийому препарату: один раз і три рази на день (5% пацієнтів отримували всю дозу за один прийом на день та 24% пацієнтів кілька разів на день). В інших 12 дослідженнях у 1250 пацієнтів, які отримували різні аміноглікозиди, статистично значущої різниці не спостерігалося, хоча тенденція до зниження нефротоксичності з'явилася при призначенні препарату один раз на день.

Тобраміцин, навпаки, не накопичується у нирках. Кінетика накопичення амікацину в нирках має змішаний характер, накопичуючись при низьких сироваткових концентраціях, і не накопичуючись при високих, що підтверджено клінічними дослідженнями. Навпаки, у 105 доношених і недоношених новонароджених у перші 3 місяці життя, які отримували гентаміцин шляхом постійної або перервної інфузії, при прийомі такої ж щоденної дози не було знайдено значних відмінностей щодо ферментурії (аланін амінопептидаза та N-ацетил-бета-D-гл) . Більше того, не було знайдено суттєвих відмінностейдля екскреції з сечею аланін амінопептидази у 20 доношених новонароджених (у перші 3 місяці життя), які отримували таку ж дозу аміноглікозиду з режимом прийому два або один раз на день.

У дорослих результати нещодавно проведеної серії мета-аналізів, в яких порівнювався режим прийому препарату один раз на день і режим прийому кілька разів на день, показали, що перший режим також ефективний і потенційно менш токсичний, ніж останній. Навпаки, результати недавнього огляду режиму прийому аміноглікозидів у дорослих один раз на день показали, що ця схема прийому препарату не виявилася більш ефективною або менш токсичною. На думку авторів даного огляду, важливість призначення аміноглікозидів один раз на день для зменшення токсичних ефектів цих препаратів у неонатальному періоді потребує подальшого дослідження.

Високі залишкова та пікова концентрації.В даний час обговорюється питання щодо можливості зменшення нефротоксичності за допомогою терапевтичного моніторингу лікарського препарату. Поява підвищення сироваткових залишкових концентрацій протягом тривалого періоду (досягнутих при призначенні режиму прийому кілька разів на день) з більшою ймовірністю викликає нефротоксичність (і ототоксичність), ніж поява транзиторних, високих пікових концентрацій, досягнутих після призначення режиму прийому препарату 1 раз на день. Хоча високі пікова та залишкова концентрації, схоже, корелюють з токсичністю, вони все ж таки можуть бути слабкими провісниками нефротоксичності у багатьох пацієнтів. Багато дослідників пов'язують нефротоксичність з високими залишковими концентраціями (вимірюється відразу після прийому попередньої дози аміноглікозиду).

Пролонгована терапія.У дослідженнях у дорослих випадки виникнення нефротоксичності, викликаної прийомом аміноглікозидів, можуть варіювати від таких незначних значень, як 2 - 4%, до таких значень, як приблизно 55% пацієнтів, відповідно до тривалості лікування. Було відмічено збільшення ризику виникнення нефротоксичності зі збільшенням термінів лікування (понад 10 днів).

Фактори ризику, пов'язані із супутньою патологією

Клінічні стани, що найчастіше спостерігаються у новонароджених, можуть посилювати нефротоксичність, викликану аміноглікозидами. Гіпоксія новонароджених викликає нирковий дистрес у 50% новонароджених. У новонароджених з асфіксією рівень ретинол-зв'язуючого білка в сечі служить показником, що передбачає розвиток гострої ниркової недостатності. Дослідження з бета 2-мікроглобуліном демонструють, що неонатальна аноксія та застосування аміноглікозидів мають взаємно потенціюючий ефект.

Респіраторний дистрес-синдром та ШВЛ надають добре відоме негативний впливна нирки. Ці ефекти посилюються застосуванням аміноглікозидів. У новонароджених з гіпербілірубінемією білірубін та його фотопохідні, а також використання аміноглікозидів призводять до збільшення шкідливого впливу на нирки (орієнтуючись на ферментурію). Дані ефекти, що пошкоджують, очікуються як результат впливу кожного фактора окремо, ймовірно, шляхом впливу на самі клітини-мішені (окислювальне фосфорилювання).

Сепсис, викликаний грамнегативними бактеріями, пов'язаний з аміноглікозид-індукованим ураженням нирок, особливо в умовах ниркової гіпоперфузії, лихоманки та ендотоксемії.

Електролітні порушення (гіперкальціємія або виснаження запасів калію та магнію) у новонароджених можуть являти собою додатковий ризиквиникнення аміноглікозид-індукованої нефротоксичності. З іншого боку, терапія аміноглікозидами у недоношених новонароджених може запустити порочне коло, провокуючи збільшення екскреції натрію та магнію.

Залишається незрозумілим, чи ниркова недостатність, що дійсно лежить в основі, схиляє до виникнення аміноглікозид-індукованої нефротоксичності або ж просто полегшує її визначення. Вищевказана гіпотеза була підтверджена .

Фармакологічні фактори ризику

Нефротоксичність, що виникла в результаті комбінованого використання аміноглікозидів і цефалоспоринів, досить широко висвітлена в літературі, проте якогось певного висновку не було досягнуто.

Використання індометацину могло б збільшити аміноглікозид-індуковану нефротоксичність двома способами: (1) шляхом збільшення обох пікової та залишкової концентрацій аміноглікозидів, (2) шляхом блокування синтезу простагландину Е 2 в сечі, а також (3) шляхом блокування судинорозширюючої розвитку аміноглікозид-індукованої нефротоксичності. У щурів, які отримували аміноглікозиди, рівень М-ацетил-бета-D-глюкоздезамінази в сечі виявився обернено пропорційним рівню ПГЕ 2 в сечі.

Фуросемід, що найчастіше використовується в неонатальному періоді діуретик, посилює аміноглікозид-індуковану нефротоксичність, особливо у випадках зниження ОЦК. Іншими нефротоксинами є амфотерицин та радіоконтрастні речовини. Обидві групи слід уникати під час лікування аміноглікозидами.

Обговорюючи це питання, насамперед має бути розглянуто підставу для використання аміноглікозидів. Наприклад, низький нефротоксичний потенціал цефалоспоринів третього покоління та азтреонаму є суттєвим аргументом для більш широкого використання цих препаратів, ніж, наприклад, аміноглікозидів у більшості дітей із серйозними інфекціями. Особливо слід уникати використання аміноглікозидів у пацієнтів з потенційним ризиком розвитку таких факторів як гіповолемія, зниження ниркової перфузії, порушення функції нирок. З практичної точки зору, за наявності високої екскреції N-ацетил-бета-D-глюкоздезамінази з сечею до лікування (більше 99°: >2 Ед/ день у перші 2 тижні життя) можна припустити необхідність альтернативної антибактеріальної терапії для емпіричного лікування інфекції. Подібно до цього помітне зростання N-ацетил-бета-D-глюкоздезамінази під час лікування передбачає, що терапія аміноглікозидами повинна бути продовжена з обережністю.

Якщо ж було прийнято рішення проводити терапію аміноглікозидами, слід використовувати менш нефротоксичні речовини (нетилміцин, амікацин).

У кожному випадку емпіричне початкове дозування має бути наступним: 2,5 мг/кг кожні 12 годин при використанні гентаміцину, тобраміцину і нетилміцину в 1 тиждень життя, потім кожні 8 годин або кожні 18 годин при дуже низькій масі тіла новонародженого під час всього першого місяця. життя та 7,5 мг/кг кожні 12 год при використанні амікадину в 1 тиждень життя (або при дуже низькій масі тіла при народженні), потім від 7,5 до 10 мг/кг кожні 8 -12 год надалі.

Необхідно проводити терапевтичний лікарський моніторинг: пікова та залишкова концентрації повинні бути виміряні після введення 5-ї дози аміноглікозиду, якщо ліки використовуються двічі на день.

Кожний другий день лікування визначення рівня креатиніну в плазмі та електролітів є обов'язковим, а електролітні порушення мають бути скориговані. Якщо рівень креатиніну плазми зростає до >44,2 ммоль/л (0,5 мг/дл), терапія аміноглікозидами повинна бути припинена, навіть якщо концентрація є субтоксичною та не знайдено будь-якого іншого джерела ураження нирок. Якщо досягнуто токсичної залишкової концентрації, необхідно скоригувати дозу та/або інтервал дози введення .

Глікопептиди

В даний час дуже поширене застосування глікопептидів, особливо ванкоміцину, у новонароджених. Насправді, ванкоміцин в даний час є антибактеріальним препаратомвибору для лікування тяжкої стафілококової інфекції. Більше того, комбінація ванкоміцину та цефтазидиму може бути рекомендована для емпіричного лікування неонатального пізнього сепсису, особливо у відділеннях інтенсивної терапії для новонароджених, де є значна резистентність коагулаза-негативного стафілококу до метициліну. У деяких неонатальних відділеннях інтенсивної терапії резистентність до метициліну може досягати 70%. Однак застосування ванкоміцину дуже часто супроводжується появою анафілактоїдних реакцій та токсичним ефектом для органу слуху та нирок. Застосування тейкопланіну має на увазі переваги в режимі прийому препарату та пов'язане з меншою кількістю побічних ефектів.

Ванкоміцин.Нині немає повного розуміння механізму нефротоксичності ванкоміцину. Тим не менш, велика кількість експериментальних та клінічних досліджень висвітлили деякі аспекти цієї проблеми:

Накопичення ванкоміцину в лізосомах клітин проксимальних канальців не є схожим з таким у аміноглікозидів;

Аміноглікозиди асоціюються з більшим числом випадків нефротоксичності, ніж глікопептиди. Тобраміцин виявився значно токсичнішим, ніж ванкоміцин, і застосування комбінації двох препаратів виявилося набагато токсичнішим, ніж застосування одного препарату. Такі ж результати були отримані для ванкоміцину та гентаміцину;

Токсичність, яка проявляється через деякий час після прийому ванкоміцину, оцінюється за станом щіткової облямівки та лізосомальних ферментів. Причому ранкові прийоми препарату пов'язані з меншою кількістю побічних ефектів ніж вечірні;

З погляду фармакодинаміки нефротоксичність ванкоміцину пов'язана з комбінованим ефектом. великої площіпід кривою «концентрація - час» та тривалості терапії;

У більшості випадків нефротоксичність, пов'язана з прийомом ванкоміцину, є оборотною навіть після призначення великих доз препарату;

Основний механізм нефротоксичності ванкоміцину полягає у двох різних процесах: (1) енергозалежний канальцевий транспорт глікопептидів з крові в клітини канальців через базолатеральну (базальну) мембрану, як трапляється з насиченням деяких аміноглікозидів за допомогою цього транспорту, що відбувається за певної концентрації; (2) реабсорбція в канальцях, хоча цей механізм, ймовірно, і залучений. Однак не схоже, що він настільки сильно пов'язаний із виникненням нефротоксичності.

Результати клінічних досліджень, опубліковані за даними про нефротоксичність ванкоміцину, є суперечливими. Насправді результати цих досліджень значно відрізняються в залежності від наступних факторів: період спостереження, популяція, яка отримувала лікування, використаний режим дозування, тривалість терапії, визначення нефротоксичності, чутливість методів, використаних для визначення ушкодження нирок, тип інфекції, з приводу якої проводилося лікування та наявність супутніх захворюваньта/або препаратів.

Нефротоксичність при лікуванні ванкоміцином оцінюється як середнього ступенятяжкості та розвивається менш ніж у 5% пацієнтів у всіх вікових групах; однак результати деяких досліджень говорять про більшу частоту при спільному прийомі з аміноглікозидами. Чим вище очищений препарат, тим рідше зустрічаються побічні ефекти. Частота виникнення токсичності для клубочків у 460 дорослих пацієнтів, які отримували ванкоміцин як терапію одним препаратом, склала 8,2%. Навпаки, значення основних біомаркерів у сечі залишалися стабільними у здорових добровольців, які отримували ванкоміцин протягом 3 днів.

Хоча ця тема є суперечливою, нирки новонароджених зазвичай менш чутливі до токсичності ванкоміцину, ніж нирки дорослих, що підтверджується великою кількістю експериментальних спостережень. Незрілість клітин проксималь-них канальців може визначати нижчий захоплення ванкоміцину в порівнянні з іншими педіатричним віком. Частота виникнення нефротоксичності склала 11% у дітей, які отримували один ванкоміцин. В іншому дослідженні у новонароджених та дітей молодшого віку, які отримували ванкоміцин, було виявлено гарну переносимість його без відхилень у результатах ниркових функціональних тестів. Тим не менш, азот сечовини та рівні сироваткового креатиніну повинні бути виміряні 2 або 3 рази на тиждень, або щотижня у новонароджених, які отримують терапію ванкоміцином.

Чинники ризику, пов'язані з ванкоміцином.Досі існують протиріччя щодо необхідності терапевтичного моніторингу ванкоміцину. Поки фармакокінетика ванкоміцину у новонароджених відрізняється великою варіабельністю, терапевтичний моніторинг лікарського препарату рекомендується для підтримки адекватних концентрацій і для того, щоб уникнути побічних ефектів. Ситуація залишається незрозумілою тому що в різних дослідженняхчас взяття зразків після інфузії варіює від 15 хв до 3 год і більше. Плазмові концентрації повинні бути виміряні за 30 хв до та через 30 хв після інфузії, особливо після введення третьої дози ванкоміцину. Також не знайдено консенсусу щодо того, наскільки часто подібні визначення мають повторюватися: це залежить від наявності різних факторівризику.

Високі залишкові значення.Залишкові концентрації ванкоміцину більше 10 мг/л пов'язуються зі збільшенням у 7,9 разів ризику нефротоксичності. Більш того, високі залишкові концентрації препарату можуть вказувати на відхилення профілю фармакодинаміки зі збільшеним ризиком і нефро-і ототоксичності. Якщо терапевтичний моніторинг лікарського препарату не входить у практику, пропонована дозування повинна бути вирахована в 1 тиждень життя, ґрунтуючись на термінах гестації та стані функції нирок після 1 тижня життя. У таблиці представлені методичні вказівки щодо дозування ванкоміцину.

78% пацієнтів, які отримували лікування відповідно до цих вказівок, мали оптимальну і пікову, і залишкову концентрацію ванкоміцину. Прийом препарату шляхом інфузії, що триває, також оцінюється як з хорошою переносимістю нирками.

Високі залишкові концентрації.Немає підтвердженої очевидності того, що високі транзиторні залишкові концентрації (>40 мг/л) пов'язані з виникненням токсичності . Тому деякі автори вважають, що постійний моніторинг лікарського засобу може забезпечити наявність усієї необхідної інформації.

Пролонгована терапія.Пацієнти, які отримували лікування більше 3 тижнів і, відповідно, отримали велику загальну дозу, виявилися більш схильні до ризику розвитку нефротоксичності. У неона-тальному періоді вкрай рідко терапія продовжується понад 2 тижні.

Таблиця

Дозування ванкоміцину у новонароджених


Фактори ризику, пов'язані із супутньою патологією,Високий початковий рівень креатиніну у сироватці та наявність захворювань печінки, нейтропенія та перитоніт вважаються значними факторами ризику для розвитку нефротоксичності.

Фармакологічні фактори ризику.Коли ванкоміцин комбінується з іншими нефротоксичними препаратами, такими як аміноглікозиди, амфотерицин або фуросемід, ризик виникнення нефротоксичності може бути дуже високий, з частотою до 43%. Вважається, що комбінація аміноглікозиду з ванкоміцином збільшує ризик нефротоксичності в 7 разів; у педіатричних пацієнтів частота виникнення нефротоксичності становила 22%. Навпаки, ретельний терапевтичний моніторинг і глікопептиду та аміноглікозиду мінімізував нефротоксичність у 60 дітей та 30 новонароджених. Більше того, не було виявлено, що ванкоміцин потенціює амікацин-індуковану канальцеву нефротоксичність у дітей з лейкемією, лихоманкою та нейтропенією. Тим не менш, комбінація аміноглікозид плюс ванкоміцин повинна використовуватися обережно при альтернативній комбінації, коли терапевтичний моніторинг обох препаратів нездійсненний, і у новонароджених з дуже низькою масою тіла при народженні.

Використання індометацину в комбінації з ванкоміцином було пов'язане з дворазовим збільшенням періоду напіввиведення глікопептиду. Подібні результати були описані у пацієнтів, які отримували ванкоміцин та екстракорпоральну мембранну оксигенацію.

Тейкопланін.При мета-аналізі 11 порівняльних досліджень у дорослих загальна частота виникнення побічних ефектів виявилася значно нижчою у тих пацієнтів, які отримували тейкопланін, а не ванкоміцин (14% порівняно з 22%). Більше того, нефротоксичність при прийомі тейкопланіну виникала рідше (4,8%) у тому випадку, якщо препарат давався в комбінації з будь-яким аміноглікозидом, ніж коли ванкоміцин комбінувався з аміноглікозидом (10,7%).

У великому популяційному дослідженні, що включало 3377 госпіталізованих дорослих, які отримували тейкопланін, частота виникнення нефротоксичності (у даному випадку визначена за тимчасовим збільшенням рівня сироваткового креатиніну) склала 0,6%. У педіатричних пацієнтів частота виникнення нефротоксичності виявилася схожою або нижчою.

З цього питання щодо новонароджених було опубліковано результати та огляди 7 досліджень, і в жодного із 187 учасників дослідження, які отримували тейкопланін, не було відзначено тимчасового підвищення рівня креатиніну в сироватці. Учасники дослідження отримували дозу препарату 8-10 мг/кг після застосування режиму навантаження терапії 15-20 мг/кг/день. У тій же групі пацієнтів у двох дослідженнях порівнювали частоту виникнення нефротоксичності при прийомі ванкоміцину та тейкопланіну. У першому дослідженні, що включало 63 дитини з нейтропенією, не спостерігалося збільшення рівня сироваткового креатиніну у 11,4% пацієнтів, які отримували ванкоміцин, і у 3,6% пацієнтів, які отримували тейкопланін відповідно. У другому дослідженні, що включало 36 новонароджених з дуже низькою масою при народженні (21 отримував тейкопланін, 15 - ванкоміцин) була описана істотна різниця між середніми рівнями креатиніну в сироватці в групах тейкопланіну та ванкоміцину (60,5 і 84,4 ц) ; проте обидва значення перебували в межах нормальних значень .

Хороша загальна та ниркова безпека була продемонстрована для тейкопланіну у недоношених новонароджених з пізнім стафілококовим сепсисом, і коли препарат використовувався для профілактики у новонароджених з дуже низькою масою тіла при народженні. Була показана хороша переносимість тейкопланіну нирками навіть при перевищенні дози у новонароджених; значення сироваткового креатиніну, цистатину С, азоту сечовини та біомаркерів у сечі залишалися постійно в межах норми.

Цефалоспорини

Цефалоспорини та інші антибіотики третього покоління дуже часто використовуються за невідкладної допомоги у неонатології. Низька нефротоксичність є основним аргументом при їх більш частому використанні замість аміноглікозидів у дітей з тяжкими. інфекційними захворюваннями. Комбінація ампіцилін + цефотаксим використовується як замінник ампіциліну + гентаміцій як терапія вибору при неонатальному сепсисі і менінгіті, особливо коли терапевтичний лікарський Моніторинг неможливий.

Нефротоксичність цефалоспоринів, яка ретельно вивчалася, залежить в основному від двох факторів:

1) внутрішньокортикальна концентрація препарату та

2) внутрішня реактивація препарату.

Внутрішньокортикальна концентрація.Важливість транспорту органічних кислот абсолютно підтверджена. Фактично нефротоксичність, що викликається цефа-лоспоринами (в основному (3-лактами), обмежується складовими, що транспортуються поза цією системою. Більш того, запобігання нефротоксичності можливе інгібуванням або придушенням цього транспорту. Зрештою збільшення внутрішньоклітинного поглинання цефалоспоринів збільшує токсичність.

Внутрішня реактивність.Внутрішня реактивність цефалоспоринів ділиться за її потенційною негативною інтерактивністю щодо клітинних мішеней на три рівні: перекисне окислення ліпідів, ацетилювання та інактивування клітинних протеїнів та змагальне пригнічення мітохондріального дихання. Перекисне окислення ліпідів відіграє головну роль у патогенезі ушкодження, що викликається цефалоридином. Конкурентне інгібування мітохондріального дихання може бути загальним патологічним шляхому розширенні пошкодження у разі проведення комбінованої терапії аміноглікозидами з цефалоспоринами. Цефалоридин і цефалогліцин у терапевтичних дозах – єдині з цефалоспоринів можуть спричинити пошкодження в дитячому організмі на рівні руйнування мітохондрій.

За спадним ступенем нефротоксичності для цефалоспоринів розподіл іде так: цефалогліцин > цефалоридин > цефаклор > цефазолін > цефалотин > цефалексин > цефтазидим. Цефалексин та цефтазидим асоціюються з дуже незначною нефротоксичністю порівняно з іншими агентами. Цефтазидим розглядається як мінімально токсичний у розвитку ниркового ушкодження при застосуванні у адекватні терміни.

Цефалоспорини третього покоління.Наявність спрямовано нефрологічної токсичності (залежної від вираженого збільшення рівнів креатиніну в крові), пов'язаного із застосуванням цефалоспоринів третього покоління, спостерігалося менш ніж у 2% у пацієнтів, що спостерігаються, за винятком цефаперазону, у якого ця цифра дорівнювала 5%.

При вимірі рівня креатиніну в крові цефа-лоспорини здатні змінювати перебіг реакції Jaffe, яка зазвичай використовується повсюдно під час проведення лабораторних досліджень рівнів креатиніну в крові та сечі.

Цефалотаксим.Для цефалотаксиму нехарактерно викликати суттєві ренальні ушкодження. Він не демонструє підвищення рівня ферментів аланін-амінопептидази та N-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі, які зазвичай викликаються аміноглікозидами і фуросемідом.

Аналогічні результати виявляються з рівнем ферментів у сечі у пацієнтів з тяжкими інфекціями або у пацієнтів, які зазнали складних хірургічним втручанням. Цефалотаксим активно вживається у педіатрії, добре переноситься новонародженими пацієнтами, навіть якщо він призначається з нетилміцином.

Інший цікавою характеристикоюцефалотаксиму є низькі вміст у ньому натрію (близько 20 і 25% натрію в цефазидимі та цефтріаксоні, відповідно), що є оптимальним для пацієнтів з гіпернатріємією та/або з підвищеним вмістом рідини.

Цефтріаксон.Ниркова толерантність до цефтріаксону була виявлена ​​як у всіх дітей (зміна рівнів креатиніну в крові відзначалося тільки у 3 з 4743 пацієнтів, які отримували цефтріаксон), так і у новонароджених, навіть у комбінації з гентаміцином. Цефтріаксон привабливий тим, що призначається один раз на день. Крім того, він може призначатися новонародженим, особливо протягом 1-го тижня життя та/або новонародженим з низькою масою тіла з двох причин:

при вивільненні білірубіну і альбуміну при діареї, що спостерігається у 24 - 40% дітей, що лікувалися. Також слід пам'ятати, що вміст натрію в препараті становить 3,2 ммоль. Дозування іміпенему для новонароджених становить 20 мг/кг кожні 12 год.

Для меропенему був відзначений нижчий потенціал для розвитку епілептогенної активності та нефротоксичності для будь-якого віку. Однак ці дані потребують подальшого підтвердження.

Монобактами

Азтреонам є першим із класу монобактамів. Для цього препарату не було продемонстровано очевидності виникнення нефротоксичності у дорослих (2388 пацієнтів) та у дітей (665 пацієнтів). За результатами 5 міжнародних досліджень у 283 новонароджених, які отримували лікування, лише у двох випадках спостерігалося збільшення рівнів сироваткового креатиніну (0,7%), а значення ферментурії залишалися в нормальних межах навіть у дітей з низькою масою при народженні. Таким чином, азтреонам є виправданою альтернативою терапії аміноглікозидами у новонароджених з інфекцією, спричиненою грамнегативними мікроорганізмами, щоб уникнути нефро- та ототоксичності, або коли терапевтичний лікарський моніторинг аміноглікозидів неможливий. У 1 тижні життя найбільш підходящим є наступний режим прийому препарату: 30 мг/кг кожні 12 год, потім така ж доза дається кожні 8 год.

Висновки

  1. Антибактеріальні препарати є основною причиною захворювань нирок, спричинених прийомом лікарських препаратів у всіх вікових групах. Виникнення пошкодження відбувається за допомогою двох механізмів, а саме токсичне та імунологічне ушкодження. Під час обговорення нефротоксичності у новонароджених до уваги насамперед приймається токсичне ушкодження. В основному нефротоксичність є оборотною при припиненні терапії. Тим не менш, може виникнути гостра ниркова недостатність, і збільшується роль лікарських препаратів у виникненні пошкоджень нирки, особливо у новонароджених, що знаходяться у відділенні інтенсивної терапії. Запобігання виникненню пошкоджень призведе до зниження смертності, а також зниження тривалості та вартості перебування в лікарні.
  2. У новонароджених, особливо у новонароджених з дуже низькою масою при народженні, сприйнятливість до антибіотиків може бути поширена. Аміноглікозиди (у комбінації з ампі-циліном) і ванкоміцин (у комбінації з цефтазидимом) широко пропонуються як емпіричне лікування ранніх і пізно початих інфекцій у новонароджених.
  3. Аміноглікозиди є найбільш нефротоксичними антибіотиками і ванкоміцин може бути пов'язаний із значною токсичністю щодо нирок. Вищесказане є частково правдивим у пацієнтів із високим ризиком. Інші антибіотики, такі як пеніциліни, цефалоспорини та монобактами, є менш нефротоксичними.
Способи запобігання виникненню нефротоксичності такі.
  1. Мінімізація використання доведених нефротоксинів. Цефалоспорини третього покоління (такі як цефотаксим) або монобактами (такі як азтреонам) можуть використовуватися замість аміноглікозидів для емпіричного лікування ранніх інфекцій у пацієнтів з високим ризиком або коли терапевтичний лікарський моніторинг аміноглікозидів неможливий. За подібних обставин тейкопланін може бути альтернативою застосування ванкоміцину при лікуванні інфекцій, що пізно почалися.
  2. Мінімізація нефротоксичного потенціалу антибіотиків може бути отримана шляхом правильного призначенняпрепарату: а саме, проводячи терапевтичний лікарський моніторинг та підтримуючи залишкові концентрації в межах норми, уникаючи зайвої тривалості лікування та, якщо можливо, призначення супутніх нефротоксинів.
  3. Раннє визначеннянефротоксичності, особливо гострої ниркової недостатності з подальшим швидким скасуванням ушкоджуючого агента. Збільшена екскреція із сечею білків із низькою молекулярною вагою та ферментів може передувати збільшенню рівнів сироваткового креатиніну. Особливо швидке та помітне підвищення (>99° перцентилів) N-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі може означати необхідність переоцінки або навіть припинення терапії.

Таким чином, з точки зору екстремально широкого використання антибіотиків у неонатології та безлічі потенційно нефротоксичних факторів для новонароджених, знання положень, освітлених у цій статті, є особливо важливим для запобігання ятрогенним ефектам.

Abstract

Antibacterial drugs є загальним reason of drug induced nephrotoxity. Найчастіше непрототоксичні антибіотики є аміноглікозидами і vancomycin. Зовнішній вигляд антибактеріальних препаратів, так само як b-lactams, є менш токсичний до kidney. Вони є нескінченними способами до overcome пацієнта, викликаного непротокситому:

1. Minimization of usage medicines with certanately виконали Naphrotoxic properties.

2. Rational usage of antibacterial drugs could minimize potential kidney damage.

3. Непhrotoxity disclosure в early treatment stages, particular acute renal insufficienc allowes terminate actual treatment scheme.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Drug-induced nephropathies . Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
  2. Khoory BJ, Fanos V., Dall" Agnola A., et al.Аміноглікозіди, ризики factors і неонаталь kiney. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
  3. 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Antibiotic поєднана непропати. Pol J Pathol 1996; 47 (1): 13-7.
  4. 4. Fanos V. Benini D. Vinco S. et al. Glycopeptides and the neonatal kidney. Med Surg Ped 1997; 19:259–62.
  5. 5. Fanos V., Cataldi L.Аміноглукоside-індукована непротоксичність в новомуборі. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
  6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., та ін. Epidemiology of acute renal failure in the neonatal period . Ital J Pediatr 1995: 129-40.
  7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Clinical implications of renal immaturity in tiny, premature infants. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora, 1996: 129-40.
  8. 8. Verlato G. Fanos V. Tato I. et al. Mortality from renal diseases in Italian population aged than 20 years in the period 1979-99 . Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
  9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Drugs, kidney, development . UP 1998; 14: 463-73.
  10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., та інші. Assessment ofcystatin З serum levels in zdravy pregnant women and in their newboms respectively Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
  11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., та ін. Serum cystatin З in zdravі full-term newborns: preliminary reference values ​​for promising endogenous marker of glomerular filtration rate. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
  12. Fanos V., Padovani E.M. Importance of evaluation of urinary enzymes and microglobulins в the neonatal period UP 1995; 6: 775-83.
  13. Weber MH, Verwiebe R. Alpha 1 microglobulin (protein HC): особливості проміжного показникапроксимального tubular dysfunction. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
  14. Neonatal tubular proteinuria: normality values ​​urinary alpha-1 microglobulin . I J P 1992; 3(18): 323-5.
  15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinary Alpha 1 microglobulin як index ofproximal tubular function in early infancy. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
  16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Assessment of retinol-binding protein excretion в normal children. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
  17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Enzyme and tubular protein contents in amniotic fluid. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
  18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., та інші.Низька молекулярна маса proteínів і основний ензим в амніотичній fluid здоров'я добряче woman в progresive stages of gestation. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
  19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.Стабільність альфа-1 мікроглобуліну, бета-2 мікроглобуліну і ретинолу-binding protein in urine. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
  20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.Швидкий розрив ofadenosine desaminase binding protein in neonates treated with tobramycin. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
  21. Price G.Роль NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) в diagnosis kidney disease включаючи monitoring nephrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.):14S-19S.
  22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Kidney tolerance of vancomycin: update on the use of glycopeptides in management of Gram positive infections. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
  23. Tairu Т., Yoshimura A., Lizuka K., et al.Швидкий епідермальний зростаючий factor levels in patients with acute renal failure. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
  24. Saez-Llorens X., McCracken G.H.Клінічна фармакологія антибактеріальних агентів. In: Remington JS, Klein JO, editors. Інфективний вплив на fetus, новеборство і infants. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
  25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. та ін.Оригінальний N-acetyl-b-D-glucosaminidase (NAG) і альфа 1 мікроглобулін виразки є indexом ренального титульного дисфункції в неонаті. Eur J Lab Med 1997; 5 (З): 1-4.
  26. Borderon JC, Longer J., Ramponi N., et al. Survey of antibiotic therapies in pediatric intensive care units . Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
  27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Aminoglycoside administration як один денний час: чи не впроваджувати до поточної практики, чи звільнення з попередніх Errors? Drugs 1996; 52 (З): 344-70
  28. Moestrup S., Cm S., Varum C., та ін.Відомо, що епітеліальний glucoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
  29. Hock R., Anderson RJ.Запобігання хворим на індуктивну непрозотоксичність в природній ситуації. J Crit Care 1995; 10 (І): 33-43.
  30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie JP, et al. Transplacental effects gentamicin on endocytosis in rat renal proximal tubular cells. Pediatr Nephron 1994; 8(4): 447-50.
  31. Ibrahim S., Langhendries JP, Bernard A.Уринарні phospholipids excretion in neonates treated with amikacin. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
  32. Prins JM, Buller HR, Kuijper EJ, et al. Once versus thrice daily gentamicin в пацієнтів з серйозним infection. Lancet 1993; 341: 335-9.
  33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., та ін. Enzymuria in neonates отримувати невід'ємну intravenous infusion ofgentamicin. APMIS 1992; 100: 119-24.
  34. Skopnik H., Wallraf R., Nies Ст, et al.Фармакокінетики і антибактеріальна діяльність daily gentamicin. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
  35. Sprintage J.E.Токсичні непропати. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
  36. Deamer R., Dial L.Еволюція аміноглускосидної терапіі: як один денний час. Ann Fam Phys 1996; 53: 1782-6.
  37. Hatala R., Dinh R., Cook D.Одна днина аміноглікоside приносить в імунокомпетентних adultes: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
  38. Lehly DJ, Braun BI, Tholl DA, et al.Чи може фармакокінетичне зменшення непрозотоксичності поєднане з аміноглікоside терапія? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (І): 81-90.
  39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton RN, et al. Prediction of acute renal failure afterbirth asphyxia. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
  40. Zager R.A.Ендотоксемія, ренальна гіпоперфузія і погана: взаємна ризик factors для aminoglycoside і sepsis-associated acute renal failure. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
  41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., та інші.Ренова функція в передматерських infants при aminoglycoside therapy. Pediatr Nephrol 1995; 9(2): 163-6.
  42. Suzuki Т., Togari H.Ефектfecthypoxia on renal prostaglandins E2 production in human and rat neonates. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
  43. Gouyon J.B., GuignardJ.P. Rein та diuretiques. Progres Neonat 1998; 8: 224-57.
  44. Fanos V., Khoory BJ, Benini D., et al. Antibiotics непропати в неонатальному age. Doctor Pediatr 1997; 12(б): 5-14.
  45. Aujard Y. Neonatal infections - a special case? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
  46. Odio С. Sepsis in children - a therapeutic approach. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
  47. Rodvold K.A., Gentry С.A., Plank G.S., et al. Bayesian forecasting of serum vancomycin concentrations в neonates and infants. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
  48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. та ін. Staphylococcus epidermidis isolation and antibiotic resistance в неонаталь intensive care unit. J Chemother 1995; 7: 26-9.
  49. Fanos V., Kacet N. Mosconi G. Review of ticoplanin в treatment if serióus neonatal infections. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
  50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al.Фармакокінетичні та національні правопорушення Vancomycin в неонатах, infants and children. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
  51. Boussemart Т., Cardona J., Berthier M., et al. Cardiac arrest associated with vancomycin in a neonate. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
  52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Subcellular localization of tobramycin and vancomycin given alone and in combination in proximal tubular cells, Determined by inmunogold labeling. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
  53. Fauconneau Ст, de Lemos E., Pariat С. Chrononephrotoxicity в боротьбі з vancomycin і gentamicin комбінації. Pharmacol Toxicol 1992; 71: 31-6.
  54. Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
  55. Philips G., Golledge C. Vancomycin and teicoplanin: деякий час, деякий новий. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
  56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Serum vancomycin concentrations: reapprisa; з їх клінічним значенням. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
  57. Rybak MJ, Albrecht LS, Boike SC, et al.Непропотоксичність vancomycin, alone and with aminoglycoside. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
  58. Borderon JC, LaugierJ., Chamboux C., et al. Continuous Infusion ofvancomycin в нове infants . Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
  59. Saunders N.J. Why monitor peak vancomycin concentrations? Lancet 1995; 345: 645-6.
  60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Vancomycin фармакокінетики в неонатів і infants: retrospective evaluation. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
  61. Wood Mj.Споруджуючи ефективність і захист teicoplanin і vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
  62. Contra Т. Teicoplanin/vancomycin: comparative studies in neutropenic patients Can J Infect 1995; 6: 309C.
  63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinuria in very low birth weight infants під час teicoplanin and vancomycin prophylaxis of infection . Pediatr Nephrol 1995; 9: 54С.
  64. Degraeuwe P.L., Beuman GH, van Triel FH, et al.Застосування teicoplanin в попередньому неонаті з staphylococcal late-onset neonatal sepsis. Biol Neonate 1998; 75 (З): 287-95.
  65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al.Теікопланін фармакологія в prophylaxis для coagulase-negative staphylococcal sepsis з дуже low birth weight infants. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
  66. Fanos V., Mussap M., Khoory BJ, et al. Renal; tolerability teicoplanin в разі неонаталь overdose. J Chemother 1998; 10(5): 381-4.
  67. Fekkety F.R.Безпека parenteral third generations cephalosporins. Am J Med 1990; 14: 616-52.
  68. Cunha B.A.Три generation cepohalosporines: a review. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
  69. Тип В.М.Ренальність tubular transport і непродукційності бета-лактам антибіотики: структура-діяльність відносин. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
  70. Тип В.М.Непропотоксичність бета-лактам антибіотики: mechanismus and strategies for prevention. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
  71. Kaloyanides G.J.Антибіотичні зв'язки нефротоксичності. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4): 130S-4S.
  72. Kasama R., Sorbello A. Renal і electrolyte complications поєднані з антибіотичної терапіі. Am Fam Physician 1996; 53; (1 Suppl.): 227S-32S.
  73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidime and cefotaxime: клініка "вибір. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
  74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson TA, et al.Одноденний день ceftriaxon до повної терапіі від uncomplicated Group У Streptococcal infektion in the neonate / Clin Pediatr 1992 May, 274-8.
  75. Dajani A.S. Cefotaxime-safety, spectrum і future prospects. Res Clin forums 1997; 19: 57-64.
  76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidime in common pediatric infections: experience on 262 cases Clin Ther 1991; 13: 327-32.
  77. Fanos V. Cefalosporins and the neonatal kidney. Процедури 8-ї міжнародної роботи на неонатальній нефрології Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 1998 Apr 14; Rome. II Pediatra XX; 8: 39-42.
  78. Edwards M.S. Antimicrobial therapy in pregnancy and neonates. Clin Perinatol 1997; 24 (І): 91-105.
  79. Fried Т. Acute interstitial nephritis: why do the kidneys fail? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
  80. Kuigh M. Adverse drug reactions in neonates. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
  81. Arrietta A.За допомогою meropenem в дослідженні серйозних infections в children: review of current literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
  82. Bradley J.S. Meropenem: у новому широкому спектрі бета-лактам антибіотики для серйозних інфекцій в pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
  83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: відгуки про клінічні випробування і потенційні методи в pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
  84. Bosso J.A., Black P.G.За допомогою aztreonam в pediatric patients: a review. Pharmacotherapy 1991; 11: 20-5.
  85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al.Фармакокінетики і ренальна тоlerance ofaztreonam в premature infants. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

Багато клінічно важливих речовин, здатних викликати токсичне ураження нирок. Більшість з них має пряму токсичну дію на клітини відомим або невідомим способом. Інші можуть ушкоджувати нирки непрямим шляхом, часто не очевидним з того, що ми знаємо про цю речовину. Нефротоксичний ефект багатьох речовин пов'язані з утворенням метгемоглобіну.

За наявності у хворого ниркового захворювання слід особливо обережним щодо ліків, у виведенні яких із організму головну роль грають нирки. При нирковій недостатності зв'язування кислих лікарських речовин із білками значно зменшується через втрату білків плазми. З'єднання з білками має важливе значенняне тільки для фармакокінетики, а й для клітинної токсичності у багатьох органах. Ниркова недостатність впливає також на процеси окислення та відновлення лікарських речовин, на їх кон'югацію з глюкуронідом, сульфатами та гліцерином, на ацетилювання та гідроліз.

Лише деякі нефротоксини можна розглянути тут детальніше. У лікарнях, безперечно, головна причина нефротоксичної ниркової недостатності (близько 25% з усіх випадків гострої недостатності) – це застосування антибіотиків,насамперед аміноглікозидів. Нефротоксичні стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, гентаміцин, тобраміцин, амікацин та сисоміцин. Вони накопичуються в клітинах проксимальних канальців, викликають утворення цитосегросом (цитоплазматичних органел, здатних зливатися з лізосомою для видалення нежиттєздатного матеріалу) з амілоїдними тільцями, збільшують вміст ферментів та білка в сечі, знижують кліренс креатиніну; якщо токсична дія не дуже сильно виражена, вона зазвичай призводить до неолігуричної ниркової недостатності.Аміноглікозиди, мабуть, синергічні щодо токсичності з цефалоридином, цефалотином та метициліном. Через кумуляцію токсичність може виявитися із затримкою або на початку. повторного курсулікування. Поліпептиди, наприклад поліміксин, мають пряму і передбачувану нефротоксичну дію, так само як бацитрацин і фунгіцид амфотерицин В. Тетрациклін з простроченим терміном придатності може викликати Фанконі-подібний синдром.

У розвитку гострого тубулоінтерстиціального нефриту (ТІН),викликаного пеніцилінами (особливо метицилінним), рифампіном, сульфаніламідами або поєднанням триметоприму та сульфаметоксазолу беруть участь алергічні процеси.

Діагноз гострого ТІН можна припускати при підвищеній температурі, еозинофілії, еозинофілурії, підвищенні рівня IgE та позитивних результатіврадіоізотопної візуалізації нирок з галієм; для підтвердження діагнозу використовується ниркова біопсія.

Усі ренттеноконтрастні агентидо певної міри нефротоксичні, особливо при внутрішньоартеріальному введенні. До факторів ризику (крім частого використання цих речовин) відносяться тканинна гіпоперфузія, зменшення обсягу позаклітинної рідини, ниркова недостатність, вік старше 60 років, єдина нирка, діабет, мієлома, гіперурикемія та серцева недостатність.

Нефропатія, пов'язана з прийомом анальгетиків,буває причиною приблизно 2% ниркових уражень у кінцевій стадії в США та 20% або більше в Австралії та Південній Африці. Загалом фактично всі протизапальні болезаспокійливі засоби периферичної дії потенційно нефротоксичні, а більшість центральних анальгетиків – ні. Саліцилати мають пряму нефротоксичну дію і виступають у ролі синергістів при змішаних аналгетичних нефропатіях. Важко оцінити, наскільки широко вони застосовують у звичайній практиці.

Майже все нестероїдні протизапальні анальгетики(вони є інгібіторами простагландинсинтетази різної ефективності) можуть викликати ураження канальцевого епітелію, гіпоперфузію, некроз сосочків і хронічний ТІН. Багато хто з них в даний час легко доступні.

Більшість важких металівнакопичується в проксимальних відділах нефронів у зв'язку з їх транспортом або наявністю ділянок зв'язування, наприклад, сульфгідрильних (SH) груп. Токсична дія свинцю спостерігається при харчових збоченнях, промислових впливах, вживанні забруднених вод, вина або інших. алкогольних напоїв, на гірничорудних підприємствах, при вдиханні диму або продуктів згоряння бензину зі свинцевими добавками Тетраетилсвинець проникає через інтактну шкіру та легені.

Прояви хронічного свинцевого отруєннявключають зморщені нирки, уремію, гіпертензію, анемію з базофільною зернистістю, енцефалопатію, периферичну невропатію та синдром Фанконі. При більш гострому отруєнніможливі спастичні болі у животі (свинцева коліка). Частота токсичних ниркових уражень, спричинених ртуттю, вісмутом і талієм, нині, мабуть, знижується, але нефротоксичність, пов'язана з впливом кадмію, міді, золота, урану, миш'яку та заліза, все ще поширена; останній з цих елементів може викликати проксимальну міопатію при гемохроматозі та інших формах навантаження залізом, наприклад у хворих на діаліз з множинними трансфузіями.

Нефротоксичність розчинниківпроявляється головним чином при вдиханні вуглеводнів (синдром Гудпасчера), дії метанолу, гліколей і галогеновмісних сполук, наприклад чотирихлористого вуглецю і трихлоретилену. Передбачається також участь галогеновмісних анестетиків (наприклад, метоксифлурану).

До лікарських речовин, що викликають імунокомплексне ураження нирок, протеїнурію та багато ознак нефротичного синдрому, відносяться пеніциламін, каптоприл, левамізол та солі золота, що вводяться парентерально при лікуванні ревматоїдного артриту.

ред. Н. Аліпов

"Причини токсичної нефропатії" - стаття з розділу

Ці ліки потрібні і навіть можуть врятувати життя. Але також доведено, що такі медикаменти впливають на діяльність нирок.
Наші нирки виконують функцію фільтрації крові. Це означає, що будь-які токсини, що знаходяться в організмі, обов'язково проникають у нирки, там трансформуються та виводяться із сечею. Вся кров у тілі кілька разів на добу очищається за допомогою цих двох дрібних органів.

Хвороби нирок настільки важко виявити, що навіть втративши до 90% функцій нирки, ти можеш не відчувати жодних симптомів!
Ліки, які можуть пошкодити нирки, відомі як нефротоксичні препарати. Ці препарати мають отруйну дію і в 25% випадків стають причиною дисфункції нирок. Для людей навіть із легкою нирковою недостатністю – це привід серйозно замислитися та порадитися з лікарем, перш ніж приймати ці ліки.
У цьому списку є звичні антибіотики та анальгетики, які приймають усі.
Антибіотики, такі як "Ципрофлоксацин", "Метицилін", "Ванкоміцин", сульфаніламіди. Порушення функції нирок через антибіотики характеризується сильною спрагою, збільшенням або зменшенням кількості сечі, що виділяється, болями в ділянці попереку, підвищенням рівня креатиніну і сечовини в крові.

Анальгетики, включаючи «Ацетамінофен» та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): «Ібупрофен», «Напроксен», «Парацетамол», «Аспірин». Вони знижують кровообіг у нирках, підвищуючи ризик пошкодження нирок, аж до ниркової недостатності.
Селективні інгібітори ЦОГ-2, у тому числі "Целекоксиб", "Мелоксикам", "Німесулід", "Набуметон" та "Етодолак". При прийомі цих препаратів можливе ураження нирок: оборотна ниркова недостатність із підвищенням рівня креатиніну, канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром.

Препарати від печіїкласу інгібіторів протонної помпи(ІПП), такі як "Омепразол", "Ланзопразол", "Пантопразол". За результатами дослідження в Університеті Джона Хопкінса в Балтіморі, щоденний прийом ІПП 2 рази на день підвищував ризик появи хронічного захворюваннянирок на 46%.

Противірусні препарати , у тому числі «Ацикловір», «Індінавір» та «Тенофовір». Використовуються для лікування вірусних інфекцій, герпесу та ВІЛ-інфекції Ці небезпечні таблетки викликають хронічну ниркову недостатність та збільшують ризик розвитку захворювань нирок. Крім того, доведено, що ці ліки провокують гострий канальцевий некроз.
Пігулки від підвищеного тиску, у тому числі "Каптоприл", "Лізіноприл", "Раміприл". Блокатори рецепторів ангіотензину, такі як «Кандесартан» та «Валсартан». У деяких випадках вони можуть призводити до зниження функції нирок при першому прийомі, їх слід уникати пацієнтам із зневодненням.

Препарати при ревматоїдному артриті, включаючи "Інфліксімаб". Небезпеку становлять препарати, що використовуються для лікування малярії та червоного вовчака, - «Хлорохін» та «Гідроксихлорохін». У разі великого ураження тканин функції нирок знижуються, що призводить до розвитку хронічної ниркової недостатності, що часто є причиною смерті.
Антидепресантизокрема препарати літію, що використовуються для лікування біполярного розладу. Згідно з дослідженням Салернської медичної школи, пацієнти, які приймають «Амітриптілін», «Доксепін», «Флюоксетин», наражаються на восьмиразовий ризик захворіти на гостру ниркову недостатність.

Хіміотерапевтичні препарати, такі як "Інтерферон", "Памідронат", "Карбоплатин", "Цисплатин", "Хінін". А також деякі ліки для лікування щитовидної залози, такі як «Пропілтіоурацил», призначені для лікування підвищеної активностіщитовидної залози.

Діуретики, або сечогінні засоби, такі як «Тріамтерен», викликають гострий інтерстиціальний нефрит та кристалічну нефропатію.

Тепер ти знаєш, які таблетки не можна пити, щоби не зіпсувати нирки. Якщо ти бачиш у списку рекомендацій препарати, що містять наведені вище речовини, поцікався у лікаря, чи можна замінити їх на інші, менш токсичні. Справжній фахівець завжди з розумінням поставиться до твого прохання.
Шанувальники алкоголю мають високий ризикрозвитку як ниркової, так і печінкової недостатності. Тому насолоджуйся міцними напоями в помірних кількостях або повністю відмовся від них.
КАТЕГОРІЇ
Скринінг
УЗД кінцівок
Види УЗД
УЗД черевної порожнини
УЗД грудної клітки

ПОПУЛЯРНІ СТАТТІ
Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи

Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи
Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження

Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження
Стиль художньої літератури

Стиль художньої літератури
Діти землі Презентація ми діти землі для саду

Діти землі Презентація ми діти землі для саду
Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

2023 «kingad.ru» - УЗД дослідження органів людини