Reprodukčná dysfunkcia. Genetické príčiny neplodnosti

Neplodnosť existovala pred tisíckami rokov a bude existovať aj v budúcnosti. O genetických príčinách neplodnosti, možnostiach ich diagnostiky a liečby pre MedNews porozprával vedúci výskumník Laboratória genetiky reprodukčných porúch federálneho štátneho rozpočtového ústavu „Medical Genetics“. vedecké centrum“, doktor lekárske vedy Vjačeslav Borisovič Černykh.

Vyacheslav Borisovič, aké sú hlavné príčiny reprodukčnej dysfunkcie?

— Existuje mnoho dôvodov a faktorov reprodukčnej dysfunkcie. Môžu to byť geneticky podmienené poruchy (rôzne chromozomálne a génové mutácie), negatívne faktory prostredia, ako aj ich kombinácia – multifaktoriálna patológia. Mnoho prípadov neplodnosti a potratov je spôsobených kombináciou rôznych genetických a negenetických (environmentálnych) faktorov. Ale väčšina ťažké formy Poruchy reprodukčného systému sú spojené s genetickými faktormi.

S rozvojom civilizácie a zhoršovaním životného prostredia sa t reprodukčné zdravie osoba. Okrem genetických príčin môže plodnosť (schopnosť mať vlastného potomka) ovplyvňovať mnoho rôznych negenetických faktorov: prekonané infekcie, nádory, úrazy, operácie, ožarovanie, intoxikácia, hormonálne a autoimunitné poruchy, fajčenie, alkohol, drogy, stres a mentálne poruchy, nesprávny obrázokživot, profesionálne riziká a iné.

Rôzne infekcie, predovšetkým sexuálne prenosné, môžu viesť k zníženiu plodnosti alebo neplodnosti, malformáciám plodu a/alebo potratu. Komplikácie z infekcie (napríklad orchitída a epididymitída s mumpsom u chlapcov), ako aj z liečby lieky(antibiotiká, chemoterapia) u dieťaťa, a dokonca aj u plodu počas jeho vnútromaternicového vývoja (keď matka počas tehotenstva užíva lieky), môže viesť k narušeniu gametogenézy a spôsobiť reprodukčné problémy, s ktorými sa v dospelosti stretne.

V priebehu posledných desaťročí sa kvalita semennej tekutiny u mužov výrazne zmenila, takže normy na jej analýzu - spermogramy - boli niekoľkokrát revidované. Ak sa v polovici minulého storočia za normu považovala koncentrácia 100-60-40 miliónov spermií v jednom mililitri, na konci dvadsiateho storočia - 20 miliónov, teraz spodná hranica normy „klesla“ na 15 mil. Teraz tvoria najmenej 32 % progresívne pohyblivých spermií a najmenej 4 % normálnych spermií.

Ale nech je to akokoľvek, neplodnosť existovala pred tisíckami a miliónmi rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. A je registrovaná nielen v ľudskom svete, ale aj u rôznych živých bytostí, vrátane neplodnosti alebo potratu môžu byť spojené s genetickými poruchami, ktoré blokujú alebo znižujú schopnosť rodiť deti.

O aké porušenia ide?

Existuje veľké množstvo genetických porúch reprodukcie, ktoré môžu postihnúť rôzne úrovne dedičného aparátu – genóm (chromozomálny, génový a epigenetický). Môžu negatívne ovplyvňovať rôzne štádiá vývoja alebo funkcie reprodukčného systému, štádiá reprodukčný proces.

Niektoré genetické poruchy sú spojené s anomáliami v tvorbe pohlavia a malformáciami pohlavných orgánov. Napríklad, keď sa dievčenský reprodukčný systém nevytvorí alebo nevyvinie in utero, môže sa narodiť s nedostatočne vyvinutými alebo dokonca chýbajúcimi vaječníkmi alebo maternicou a vajíčkovodmi. Chlapec môže mať defekty spojené s abnormalitami mužských pohlavných orgánov, napríklad nedostatočný vývoj jedného alebo oboch semenníkov, nadsemenníkov alebo vas deferens, kryptorchizmus, hypospádia. V obzvlášť závažných prípadoch dochádza k poruchám tvorby pohlavia až do takej miery, že pri narodení dieťaťa je dokonca nemožné určiť jeho pohlavie. Vo všeobecnosti sú malformácie reprodukčného systému na treťom mieste medzi všetkými vrodenými anomáliami - po malformáciách kardiovaskulárneho a nervového systému.

Ďalšia skupina genetických porúch neovplyvňuje tvorbu pohlavných orgánov, ale vedie k oneskorenej puberte a/alebo narušeniu gametogenézy (proces tvorby zárodočných buniek), hormonálnej regulácii fungovania osi hypotalamus-hypofýza-gonáda. Často sa to pozoruje pri poškodení mozgu, dysfunkcii pohlavných žliaz (hypogonadizmus) alebo iných orgánov endokrinného systému a v konečnom dôsledku môže viesť k neplodnosti. Chromozomálne a génové mutácie môžu ovplyvniť iba gametogenézu - úplne alebo čiastočne narušiť produkciu dostatočné množstvo a kvalitu zárodočných buniek, ich schopnosť podieľať sa na oplodnení a vývoji normálneho embrya/plodu.

Genetické poruchy sú často príčinou alebo faktormi potratu. Vo všeobecnosti k väčšine tehotenských strát dochádza v dôsledku novo sa vyskytujúcich chromozomálnych mutácií, ktoré sa tvoria pri delení nezrelých zárodočných buniek. Faktom je, že „závažné“ chromozomálne mutácie (napríklad tetraploidia, triploidia, monozómie a väčšina autozomálnych trizómií) sú nezlučiteľné s pokračujúcim vývojom embrya a plodu, takže v takýchto situáciách väčšina koncepcií nekončí pôrodom.

Koľko manželské páryčeliť tomuto problému?

Vo všeobecnosti 15 – 18 % manželských párov čelí problému neplodnosti a každé siedme (asi 15 %) klinicky zaznamenaných tehotenstiev končí potratom. Väčšina tehotenstiev spontánne končí vo veľmi skorých štádiách. Často sa to stane tak skoro, že žena ani nevedela, že je tehotná – ide o takzvané predklinické straty (nedokumentované tehotenstvá). Približne dve tretiny všetkých tehotenstiev sa stratia v prvom trimestri - pred 12. týždňom. Má to biologické dôvody: počet chromozomálnych mutácií v abortívnom materiáli je asi 50 – 60 %, najvyšší v anembryónii. V prvých dňoch – týždňoch je toto percento ešte vyššie – dosahuje 70 % a mozaikovitosť v sade chromozómov sa vyskytuje u 30 – 50 % embryí. S týmto veľmi nesúvisí vysoká účinnosť(približne 30-40 %) gravidita prebieha v IVF/ICSI programoch bez preimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD).

Kto je pravdepodobnejšie nositeľom „chybného“ génu - muž alebo žena? A ako chápete, akí sú manželia geneticky „kompatibilní“?

— „Mužské“ a „ženské“ faktory neplodnosti sa vyskytujú približne s rovnakou frekvenciou. Navyše tretina neplodných párov má poruchy reprodukčného systému na strane oboch manželov. Všetky sú, samozrejme, veľmi odlišné. Niektoré genetické poruchy sú bežnejšie u žien, zatiaľ čo iné sú bežnejšie alebo prevažne u mužov. Existujú aj páry s výraznými alebo závažnými poruchami reprodukčného systému jedného z partnerov, ako aj zníženou plodnosťou u oboch manželov, pričom majú zníženú schopnosť otehotnieť a/alebo zvýšené riziko otehotnenia. Pri zmene partnerov (pri stretnutí s partnerom s normálnym alebo vysokým reprodukčným potenciálom) môže dôjsť k otehotneniu. Z toho všetkého teda vzniká prázdna fikcia o „nekompatibilite manželov“. Ale ako taká neexistuje žiadna genetická nekompatibilita medzi žiadnymi manželskými pármi. V prírode existujú bariéry medzidruhového kríženia – rôzne druhy majú rôznu sadu chromozómov. Ale všetci ľudia patria k rovnakému druhu - Homo sapiens.

Ako sa potom môže pár postarať o to, aby nebol neplodný a hlavne mohol mať zdravé potomstvo?

Nedá sa dopredu presne povedať, či daný manželský pár bude alebo nebude mať problémy s pôrodom. To si vyžaduje komplexné vyšetrenie. A ani po tomto nie je možné zaručiť úspech tehotenstva. Je to spôsobené tým, že schopnosť plodnosti (mať životaschopné potomstvo) je veľmi zložitým fenotypovým znakom.

Predpokladá sa, že ľudský reprodukčný systém a schopnosť mať deti je ovplyvňovaná minimálne každým 10. génom – celkovo približne 2-3 tisíc génov. Okrem mutácií obsahuje ľudský genóm veľké množstvo (milióny) variantov DNA (polymorfizmov), ktorých kombinácia tvorí základ genetickej predispozície k určitému ochoreniu. Kombinácia rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú schopnosť mať potomstvo, je obrovská. Mnohé genetické príčiny neplodnosti nemajú klinické prejavy v reprodukčnom systéme. Mnohé geneticky podmienené poruchy reprodukčného systému klinicky vyzerajú úplne rovnako rôzne dôvody Ach, vrátane rôznych chromozomálnych a génových mutácií, mnohé takzvané nesyndromické poruchy nemajú špecifický klinický obraz, podľa ktorého by sa dal predpokladať špecifický genetický efekt. To všetko značne komplikuje pátranie po genetických poruchách a diagnostiku dedičných chorôb. Žiaľ, medzi znalosťami ľudskej genetiky a jej praktickým využitím v medicíne je obrovská priepasť. Okrem toho je v Rusku výrazný nedostatok genetikov, cytogenetikov a iných odborníkov kvalifikovaných v lekárskej genetike.

S mnohými dedičnými chorobami a poruchami reprodukcie, vrátane tých, ktoré sú spojené s genetickými faktormi, je však možné mať zdravé deti. Ale, samozrejme, je potrebné plánovať liečbu a prevenciu tak, aby sa minimalizovali riziká dedičných ochorení a vývojových chýb u potomkov.

V ideálnom prípade by mal každý manželský pár pred plánovaním tehotenstva absolvovať komplexné vyšetrenie, vrátane lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo. Genetik preskúma vašu anamnézu, rodokmeň a v prípade potreby vykoná špecifické testy na identifikáciu genetických chorôb/poruch alebo ich prenášania. Vykoná sa klinické vyšetrenie, cytogenetické vyšetrenie a analýza chromozómov. V prípade potreby sú doplnené o podrobnejšiu molekulárno-genetickú alebo molekulárne cytogenetickú štúdiu, teda štúdium genómu na špecifické génové mutácie alebo mikroštrukturálne prestavby chromozómov. Genetická diagnostika je zároveň prieskumná a potvrdzujúca, ale nemôže úplne vylúčiť prítomnosť genetického faktora. Môže byť zameraná na hľadanie mutácií a ak sa nájde, je to veľký úspech. Ale ak sa mutácie nenájdu, neznamená to, že neexistujú.

Ak je samotná diagnostika genetických porúch taká ťažká, čo potom povedať o liečbe?

„Je pravda, že samotné genetické zmeny sa nedajú opraviť. Prinajmenšom doteraz bola génová terapia vyvinutá len pre malý počet dedičných chorôb a tieto choroby prevažne nesúvisia s reprodukčným systémom. To však neznamená, že genetické choroby ovplyvňujúce reprodukciu nemožno liečiť. Faktom je, že liečba môže byť odlišná. Ak hovoríme o odstránení príčiny choroby, potom je to zatiaľ skutočne nemožné. Existuje však ďalšia úroveň liečby - boj proti mechanizmom vývoja ochorenia. Napríklad pri ochoreniach spojených so zhoršenou produkciou gonadotropných alebo pohlavných hormónov je účinná substitučná terapia alebo terapia stimulujúca hormóny. Ale ak je defekt v receptore pre hormón (napríklad pre mužské androgény), liečba môže byť neúčinná.

Mnohé problémy s pôrodom možno úspešne vyriešiť pomocou technológií asistovanej reprodukcie (ART), medzi ktorými osobitné miesto zaujímajú metódy IVF - mimotelové oplodnenie. IVF dáva šancu mať vlastného potomka mnohým manželským párom s ťažkými formami neplodnosti a opakovanými potratmi, vrátane tých, ktoré sú spôsobené genetickými príčinami.

Pomocou metód asistovanej reprodukcie Podarilo sa prekonať neplodnosť aj pri takých závažných poruchách plodnosti u mužov, akými sú azoospermia, oligozoospermia a ťažká asténo-/teratozoospermia s obštrukciou alebo absenciou vajíčkovodov a závažnými poruchami dozrievania vajíčok u žien. Ak vaše vlastné gaméty (zrelé zárodočné bunky) chýbajú alebo sú chybné, môžete dosiahnuť počatie a porodiť dieťa pomocou darcovských zárodočných buniek a ak to nie je možné vydržať, uchýlite sa k programu náhradného materstva.

Doplnkové metódy selekcie zárodočných buniek umožňujú použiť na oplodnenie kvalitnejšie samčie zárodočné bunky. A preimplantačná genetická diagnostika (PGD) embryí, ktorá je zameraná na identifikáciu chromozomálnych a génových mutácií, pomáha priviesť na svet geneticky zdravého potomka, ktorý nemá mutácie prenášané rodičmi.

Párom môžu pomôcť aj technológie asistovanej reprodukcie zvýšené riziko potrat, alebo narodenie dieťaťa s nevyrovnaným karyotypom a ťažkými vývojovými chybami. V takýchto prípadoch sa postup IVF vykonáva s preimplantáciou genetická diagnostika, v ktorej sa vyberú embryá s normálnou sadou chromozómov a bez mutácií. Objavujú sa aj nové techniky asistovanej reprodukcie. Napríklad u žien s nekvalitnými oocytmi (ženské reprodukčné bunky počas ich rastu vo vaječníku) sa používa technológia rekonštrukcie oocytov, ktorá využíva darcovské bunky, z ktorých boli odstránené jadrá. Do týchto buniek sa vložia jadrá príjemcu a potom sa oplodnia manželovými spermiami.

Majú technológie asistovanej reprodukcie nejaké nevýhody?

— Áno, môže to mať negatívny vplyv na demografický obraz v budúcnosti. Medzi pármi, ktoré majú problémy s plodnosťou a idú na IVF, je zvýšená frekvencia genetických zmien, najmä tých, ktoré súvisia s poruchami reprodukčného systému. Vrátane tých, ktoré nie sú diagnostikované a môžu sa preniesť na ďalšie generácie. To znamená, že budúce generácie budú čoraz viac znášať bremeno génových mutácií a polymorfizmov spojených s neplodnosťou a potratmi. Na zníženie tejto pravdepodobnosti je potrebné rozsiahle lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo manželským párom s problémami s plodnosťou, a to aj pred IVF, ako aj rozvoj a široké používanie prenatálnej (preimplantačnej a prenatálnej) diagnostiky.

Populácia mnohých vyspelých krajín čelí akútnemu problému mužov a žien ženská neplodnosť. S reprodukčnou dysfunkciou sa u nás stretáva 15 % manželských párov. Niektoré štatistiky ukazujú, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je príčinou ženská neplodnosť av 40% prípadov mužská neplodnosť.

Príčiny porúch mužskej reprodukčnej funkcie

Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ako aj samotné spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy áno). prítomná), oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).

Dysfunkcia semenníkov.
Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, konkrétne luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov, ktoré sa podieľajú na tvorbe spermií a testosterónu.
Autoimunitná porucha. vlastné imunitných buniek produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.

Porucha vylučovania. Zhoršená priechodnosť (obštrukcia, obštrukcia) vas deferens, čo má za následok zhoršený výstup základné prvky spermie do močovej trubice cez pohlavný trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, sekréciu prostaty a sekréciu semenných vačkov.

Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušenia metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.

Iné dôvody:

Sexuálne. erektilnej dysfunkcie, poruchy ejakulácie.
Psychologické. Anejakulácia (nedostatok uvoľnenia spermií).
Neurologické (následok poškodenia miechy).

Príčiny porúch ženských reprodukčných funkcií

Hormonálne
Testikulárne nádory (cystómy)
Dôsledky zápalových procesov v panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubo-peritoneálny faktor alebo inak povedané nepriechodnosť vajcovodov.
Endometrióza
Nádory maternice (fibroidy)

Liečba ženskej neplodnosti

Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne sú hlavné sily nasmerované smerom správna diagnóza príčin neplodnosti.

Kedy endokrinná patológia, liečba spočíva v normalizácii hormonálnych hladín, ako aj v užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.

V prípade nepriechodnosti vajíčkovodov je súčasťou liečby laparoskopia.

Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.

Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.

Imunologická príčina neplodnosti je eliminovaná umelé oplodnenie manželove spermie.

Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne určiť príčiny. Spravidla sa v tomto prípade používa technológia IVF - umelé oplodnenie.

Liečba mužská neplodnosť

Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, teda je spojená s poruchou spermatogenézy, začiatkom liečby je odstránenie príčin. Infekčné choroby sa liečia a eliminujú zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá aby sa spermatogenéza vrátila do normálu.

Ak má muž choroby ako napr inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaná chirurgická liečba. Chirurgia Je tiež indikovaný v prípadoch, keď je muž neplodný v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčšie ťažkosti spôsobuje liečba mužskej neplodnosti v prípade expozície autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií a sú ovplyvnené antispermálne telieska. V tejto možnosti je to predpísané hormonálne lieky, použite laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a ďalšie.

Celková informácia

Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, počatie, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky. existencie v okolitom vonkajšom prostredí.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je komponent genetický program pre celkový vývoj organizmu, zameraný na zabezpečenie optimálnych podmienok pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodením zdravého dieťaťa.

V súčasnosti sa identifikuje spoločná génová sieť zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 génov semenníkov, 500 génov vaječníkov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa samcov alebo podľa ženský typ.

Všetky časti reprodukčného procesu sú mimoriadne citlivé na negatívne účinky environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sa zisťujú už v r.

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z črevného ektodermu cez endoderm žĺtkový vak do oblasti primordia pohlavných žliaz alebo genitálnych hrebeňov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až do 32. dňa embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov. močový systém a nadobličky, ktoré spolu tvoria pohlavie.

Na samom začiatku ontogenézy, v trojtýždňovom embryu, v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu), rudiment tubulov primárnej obličky (predobličky) resp. pronephros. V 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), sa vytvorí rudiment primárnej obličky resp. mesonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať gonádové primordia, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sa spájajú s tubulmi mezonefrosu, ktoré sú tzv. Wolffiove kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z oblastí intermediárneho mezodermu, ktoré sú oddelené pod vplyvom Wolffovho duktu.

Na distálnom konci každého z dvoch Wolffových kanálikov, v oblasti ich vstupu do kloaky, sa tvoria výrastky vo forme ureterických rudimentov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyrastú do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly metanefros- ide o sekundárny alebo konečný (definitívny) púčik tvorený bunkami odvodenými z zadné časti Wolffiove kanály a nefrogénne tkanivo zadnej časti mezonefrosu.

Teraz sa pozrime na ontogenézu ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5. až 6. týždni vývoja embrya transformáciou Wolffovho kanálika a je ukončená v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa rozdeľuje, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných rúr semenníkov. Vylučovacie cesty sú tvorené Wolffovými kanálikmi. Stredná časť Wolffových kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanáliky a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva epididymis (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove kanáliky redukované (atrofované) a zostávajú iba horné konce (morgania hydatid) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) v mieste, kde vas deferens vstupuje do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálneho sínusu (uretry) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5 mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi. sexuálne zrelého muža, ktorý zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z Wolffových kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a pod vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) sa vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvinú svalové a väzivové prvky prostaty a po narodení v puberte vznikajú lúmeny prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. V tomto prípade genitálne záhyby zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína v 12-týždňovom embryu. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. Ak je zostup semenníkov do mieška oneskorený (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie ženského pohlavia

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Müllerových kanálikov, z ktorých sa po 4-5 týždňoch vývoja vytvárajú základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. Kanalizácia vagíny, tvorba dutiny, tela a krčka maternice sa vyskytuje len u 4-5 mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľných koncov reprodukčné šnúry.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto vlákna rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Vrastanie pohlavných povrazov pokračuje aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), ale nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (albugineu) membránu vaječníka, na ktorej sú zvyšky pohlavných hrbolčekov. zachované vo forme neaktívneho zárodočného epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich poruchy

Ľudské pohlavie úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo určovanie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Občianske pohlavie alebo pohlavie zaznamenané pri vydávaní cestovného pasu. Hovorí sa tomu aj rodová výchova.

Keď sa všetky úrovne rodovej diferenciácie zhodujú a všetky väzby reprodukčného procesu sú normalizované, človek sa vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnou identitou, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Diagram vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornený na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa pohlavný tuberkulár tvorí proliferáciou mezenchýmu, ktorý potenciálne predstavuje buď rudiment žaluďa penisu, alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúceho biologického sex. Približne od tohto času sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie úzko súvisí s formovaním normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

Genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roku 2001 bolo 39 génov klasifikovaných ako gény riadiace ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Teraz ich je zrejme ešte viac. Pozrime sa na najdôležitejšie z nich.

Niet pochýb o tom, že centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia patrí génu SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónu je lokalizovaný v distálnej časti krátkeho ramena chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (anti-Mullerovský hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Znaky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý ovplyvňuje Leydigove bunky, ktoré sú naň citlivé, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vyvíjajúcom sa mužskom tele. V tomto géne sa našiel veľký počet bodových mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Najmä gén SRY môže byť vymazaný na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia môže byť translokovaný na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie k gonadálnej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii .

V druhom prípade sa vyvíja organizmus ženy XY, ktorá má šnúrovité gonády so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Zároveň je pravdepodobný vznik XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom – ide o de la Chapellov syndróm (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažnými poruchami spermatogenézy.

V posledných rokoch bolo zaznamenané, že v procese sexuálnej diferenciácie podľa mužského typu Zapojených je množstvo génov umiestnených mimo oblasti lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich sa pozoruje takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

Ak je lokalizovaný na chromozóme X, ide o gén DAX1. Je lokalizovaný v Xp21.2-21.3, v takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom reverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálny syndróm(AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia oblasti DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie

náboru steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, čo sa prejavuje AGS a hypogonadotropným hypogonadizmom v dôsledku deficitu glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozorujú závažné poruchy spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi rané vývojové gény (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, prejavujúcu sa mnohopočetnými abnormalitami kostry a vnútorných orgánov. Navyše mutácie génu SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (šnúry).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas diferenciácie buniek zapojených do gonadálnej ontogenézy. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi produkovanými semenníkmi a vaječníkmi.

Pozrime sa na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, ktorý rozlišuje mezenchým metanephros a pohlavné žľazy. Bola preukázaná úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj transkripčného represora, potrebného už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj genitálneho tuberkula a reguluje uvoľňovanie buniek z coelomického epitelu, z ktorého vznikajú Sertoliho bunky.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť zvrátenie pohlavia, keď sú regulačné faktory zapojené do sexuálnej diferenciácie nedostatočné. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou a vrodenými malformáciami. genitourinárny systém mentálna retardácia, gonadálna dysgenéza a predispozícia ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a poruchami sexuálneho vývoja.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v mieste zostrihu darcu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorý začiatok nefropatia a fokálna skleróza glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1, lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, ktorý má vo svojom promótore miesto SF1. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 zabraňuje transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. A nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport iónov chlóru. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože u mužských nosičov mutantnej alely génu CFTR sa často pozoruje bilaterálna absencia vas deferens a abnormality nadsemenníka, ktoré vedú k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko vždy nesie jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je tvorená spermiou s chromozómom X, budúci organizmus vyvíja ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, vzniká mužské pohlavie (karyotyp: 46, XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X a jedného Y chromozómu v chromozómovej sade. Chromozóm Y hrá rozhodujúcu úlohu pri diferenciácii pohlaví. Ak tam nie je, potom diferenciácia pohlaví prebieha podľa ženského typu bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (gonadoblastoma gene) alebo onkogén, ktorý iniciuje nádor v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu), lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo narušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I), zapojený do kontroly rastu;

Gén proteínu bunkovej membrány alebo antigén histokompatibility H-Y, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz sa pozrime na genetické poruchy pohlavia na chromozomálnej úrovni. Tento typ poruchy je zvyčajne spojený s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku ktorých namiesto dvoch rovnakých alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môže dôjsť byť:

Numerické abnormality chromozómov, v ktorých karyotyp odhaľuje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absenciu jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy odvodené od jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj syndrómy autozomálnej trizómie, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne abnormality chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu úseku dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruchám spermatogenézy, gonádovej diferenciácie a XY. sexuálna inverzia. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. Lokus má tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem červených krviniek. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos Y-delécií ovplyvňujúcich tento lokus na synov. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal povinné pravidlo počas oplodnenia in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov/ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolf-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm „výkriku mačky“ (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 (46, XX, 9R-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s testikulárnou hypopláziou, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne závažnou gynekomastiou, očnými symptómami, poruchou srdcového vedenia a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmyúzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (časť chromozómu je otočená o 180° vo vnútri chromozómu zahŕňajúca centroméru alebo vo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov je inverzia označená symbolom Ph. U pacientov s neplodnosťou a potratom sa často zisťuje mozaiková spermatogenéza a oligospermia spojená s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; Často sa pozoruje Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; Ph 1p32q42 sa deteguje menej často, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia, sprevádzaná poruchou pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo alebo azoospermia v dôsledku čiastočného alebo úplného bloku spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti častejšie ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade môžu muži zachovať plodnosť, aj keď najčastejšie vykazujú blok spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchami reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté v kruhu zahŕňajúcom centroméru. Ich vznik je spojený s poškodením oboch ramien chromozómu, výsledkom čoho sú voľné konce jeho fragmentu

Gametický sex

Na ilustráciu možných príčin a mechanizmov porušenia hernej úrovne diferenciácie pohlaví uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a v nich sú viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (1 a 2, respektíve 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténovej synapsie resp. konjugácia(držať sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spolu tvoria centrálny prvok alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas zygoténu sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho prvku SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa sexuálny bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté rozmnožovacie telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. V tomto prípade sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach chiazmat alebo zón, v ktorých priamo nastáva prekríženie alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda oblasť chromozómu, v ktorej sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Sú to chiazmata, ktoré držia homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy dochádza k modifikácii axiálnych elementov s oddelením osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi bočnými tyčami je viditeľná hustá zóna prekrývajúcich sa priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z bočných tyčí. Svetlejšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. Počas ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty pozdĺž samostatných gonozómov X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

Počas puberty mužského tela spermatidy vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických premien sa transformujú na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď výsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primordiálnych zárodočných buniek (PPC) do gonád, čo vedie k zníženiu počtu resp. úplná absencia Sertoliho bunky (Sertoliho bunkový syndróm) alebo výsledok meiotických mutácií, ktoré spôsobujú narušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Porušenie gametického pohlavia je spravidla spôsobené abnormalitami chromozómov v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoo- a teratozoospermiou, čo negatívne ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť muža. .

Ukázalo sa, že abnormality chromozómov v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť a sú príčinou spontánnych potratov, zmeškaných tehotenstiev, mŕtvo narodených detí, pôrodov deti s vývojovými chybami a predčasnou dojčenskou úmrtnosťou.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníky alebo vaječníky (pozri obr. 54 vyššie).

Ak sú zmeny v gonadálnom pohlaví spôsobené genetickými faktormi a faktormi prostredia, hlavné poruchy sú: vek-

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. Reprodukčný systém obe pohlavia sa vyvíjajú na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. Prvá tvorba reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu sa vyskytuje v embryu na povrchu primárnej obličky - Wolffovho tela. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitelu genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

Vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek vstupujú do strómy primárnej obličky z genitálnych hrebeňov a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky prebieha Müllerov (paramezonefrický) vývod. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Čo sa stane, je toto:

A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa delí, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej kanálika a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sú eferentné tubuly tvorené z renálnych tubulov. Následne sa horná časť kanálika primárnej obličky stáva príveskom semenníka a spodná časť sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie mužských gonádových hormónov (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich sekrét sa uvoľňuje do vas deferens v momente ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými vačkami a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe pozdĺž vas deferens a močovej trubice pridávajú mukoidy a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo Cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, ktorá obsahuje spermie a obsahuje látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov reprodukčných povrazcov. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Müllerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú vajíčkovodmi, ktorých konce ústia do lievikov a uzatvárajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Dreň vaječníkov sa stáva zvyškom tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovulácia, cyklické zmeny corpus luteum, je striedanie produkcie estrogénu a progesterónu determinované vzťahmi (posunmi) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyziotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. Preto narúšajú porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psychoemocionálneho stresu. sexuálna funkcia a stať sa príčinou predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálne pohlavie

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Určujúcim začiatkom vývoja tela podľa mužského typu sú dva androgénne hormóny: anti-Müllerov hormón, čiže AMH (MIS faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS je aktivovaný génom GATA4, ktorý sa nachádza v 19p13.2-33 a kóduje proteín – glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, ktorý je viazaný konsenzuálnou sekvenciou AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni ebryogenézy a pokračuje až do puberty, potom prudko klesá u dospelých (udržiava sa veľmi nízka hladina).

Predpokladá sa, že AMN je nevyhnutná pre vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Vnútorné mužské pohlavné orgány sa pod kontrolou testosterónu tvoria z Wolffových kanálikov. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa z urogenitálneho sínusu vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány.

Biosyntéza testosterónu je v Leydigových bunkách aktivovaná transkripčným aktivátorom kódovaným génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálny aj celkový účinok na maskulinizáciu cieľových extragenitálnych tkanív, čo spôsobuje sexuálnu dysmorfiu centrálneho nervového systému, vnútorné orgány a telesné veľkosti.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Okrem toho sú potrebné nielen normálne hladiny androgénov, ale aj ich normálne fungujúce receptory, pretože inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR, ktorý sa nachádza v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Na druhej strane, estrogény a ich receptory hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zvýšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne poruchy sexu sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo spôsobuje rozvoj množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS, hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené ženským typom s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Müllerových vývodov - maternica, vajíčkovody, pošvový výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty Wolffových vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. Počas puberty pacienti zažívajú normálny vývoj mliečne žľazy, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, slabého rastu pubického a axilárneho ochlpenia. Niekedy sekundárny rast vlasov chýba. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). O histologické vyšetrenie vykazujú hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj nedostatok spermatogenézy.

Príkladom neúplnej testikulárnej feminizácie je Reifensteinov syndróm. Zvyčajne ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými defektmi v maskulinizácii (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so stredne závažnou klitoromegáliou a miernou fúziou pyskov ohanbia. Okrem toho u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou mäkká forma syndróm testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úlohou toho nie je brať do úvahy duševné, sociálne a občianske rodové poruchy u človeka učebná pomôcka, keďže tento druh porušenia sa týka odchýlok v sexuálnej identite a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobných mentálnych, psychologických a iných spoločensky významných faktorov sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedna z bežných duševných rodových porúch), sprevádzaná patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Autoidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené v prenatálnom období vývoja tela prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Táto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia jednotlivca, prejavujúca sa odmietaním vlastného pohlavia, psychosociálnou disadaptáciou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek Pacienti sú zvyčajne vo veku 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Boli opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy sa vo všeobecnosti nepotvrdzujú. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom genitálií. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identifikáciou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým pozadím ženského transsexualizmu môže byť deficit 21-hydroxylázy u matky alebo plodu spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou výrazne vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie mentálneho pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou pohlavného centra mozgu (predsunutie prvej a oneskorenie druhej diferenciácie).

Druhá pozícia je porušením diferenciácie biologického pohlavia a formovaním následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu

feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti Žena. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú charakteristiky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zoberme si jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy gonadálnej diferenciácie.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-dysgenézy pohlavných žliaz. Ako príklad uvažujme gonádovú dysgenézu s karyotypom 46, XY. Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou stavbou tela a karyotypom. Vykazujú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších genitálií, nedochádza k rozvoju mliečnych žliaz, primárnej amenoree, slabému rastu pohlavného ochlpenia, hypoplázii maternice a vajíčkovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré sú reprezentované vysoko umiestnenými povrazmi spojivového tkaniva. v panve. Tento syndróm sa často nazýva čistá forma gonádovej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia nadobličiek alebo AHS. Ide o bežnú autozomálne recesívnu poruchu, ktorá je v 95 % prípadov výsledkom deficitu enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli identifikované dva tandemovo umiestnené gény - funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, ktorý je neaktívny buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo inzercie posunu rámca v exóne 7 alebo nezmyselnej mutácie v exóne 8. Prítomnosť pseudogénu vedie pri meióze k poruchám párovania chromozómov a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu na pseudogén) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (P450 - gén aromatázy), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čreva a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. Vrodené chyby biosyntéza testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov ovplyvňujúcich biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (možnosti vrodená hyperplázia kôry nadobličiek):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ 3 deficit beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy, typ 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Androgénna necitlivosť (rezistencia):

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu periférne tkanivá- nedostatok gama reduktázy 5 (SRD5A2) alebo pseudovaginálna perineoskrotálna hypospádia.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY gonadálna dysgenéza (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy v syntéze, sekrécii a reakcii na antimullerovský hormón - perzistentný syndróm Müllerovho vývodu

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený vystavením chemickým faktorom prostredia.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Medzi genetické príčiny neplodnosti patria: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia metafázy I, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti, ako aj asymetriu konjugácie chromozómov.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nechutné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky liečenie ožiarením alebo chemoterapia).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma feminizácia semenníkov; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denisov-Drashov a Frazierov syndróm.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie génu DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viaczložkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie veľký rozsah mutagénne a teratogénne faktory spôsobujúce rozvoj dedičných a vrodených chorôb, porúch reprodukcie a neplodnosti. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov ako súčasti tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby, reprodukčná dysfunkcia a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti podieľajúcej sa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému sa nachádza: v ženskom tele - 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov ako súčasti tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované genetické príčiny neplodnosti a bola publikovaná ich najúplnejšia klasifikácia.

Vo výskume ontogenézy ľudského reprodukčného systému tak v posledných rokoch nastali výrazné zmeny a dosiahol sa pokrok, ktorého realizáciou sa určite zlepšia metódy liečby a prevencie porúch reprodukcie, ako aj mužskej a ženskej neplodnosti.

Komplexná štúdia, ktorá vám umožní určiť hlavné genetické príčiny mužskej neplodnosti a zvoliť vhodnú taktiku manažmentu pacienta.

Štúdia zahŕňala najčastejšie genetické príčiny mužskej neplodnosti: identifikáciu delécií v lokusoch AZF ovplyvňujúce spermatogenézu, určenie počtu CAG opakovaní v géne AR spojené so zmenami citlivosti na androgény a hľadaním mutácií v géne CFTR, zodpovedný za rozvoj ochorenia, ktorého klinickým prejavom je obštrukčná azoospermia.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Všeobecné informácie o štúdiu

Mužská neplodnosť (MF) je závažný patologický stav, ktorý si vyžaduje komplexnú komplexnú diagnostiku, urgentnú korekciu a v niektorých prípadoch aj prevenciu.

15-20% párov trpí neplodnosťou reprodukčný vek. V polovici prípadov je spojená s „ mužský faktor“, prejavujúce sa odchýlkami v parametroch ejakulátu.

Náročnosť diagnostiky MB spočíva v veľké množstvá dôvody, ktoré to spôsobujú. Patria sem anomálie urogenitálneho systému, nádory, infekcie urogenitálneho traktu, endokrinné poruchy, imunologické faktory, genetické mutácie Na rozdiel od vyššie uvedených dôvodov, genetické nemajú vždy klinické prejavy, ale sú mimoriadne dôležité pre diagnostiku MB u subjektu.

Je dôležité pochopiť, že je možné stanoviť diagnózu „MB“ a jej formy iba odborný lekár na základe anamnestických údajov, údajov z vyšetrení, výsledkov inštrumentálnych a laboratórnych testov. Dôvody návštevy lekára môžu byť nasledovné:

nemožnosť počať dieťa do jedného roka za predpokladu, že u partnera nie sú žiadne známky ženskej neplodnosti;
erektilná a ejakulačná dysfunkcia;
sprievodné ochorenia urogenitálnej oblasti (zápalové, nádorové, autoimunitné, vrodené atď.);
užívanie hormonálnych a cytostatických liekov;
nepohodlie v urogenitálnej oblasti.

Častými príčinami mužskej neplodnosti sú poruchy štruktúry a množstva spermií, ktoré ovplyvňujú ich pohyblivosť a schopnosť oplodnenia.

Hlavné genetické dôvody pre vývoj MB sú:

1) delécie (odstránenie genetických fragmentov) lokusu AZF;

2) polymorfizmus (zvýšenie počtu opakovaní genetického fragmentu - CAG) génu AR;

3)m mutácie (narušenie sekvencie) génu CFTR .

V súčasnosti sú tieto markery integrálnou súčasťou štandardných kritérií pre komplexnú diagnostiku genetických prejavov MB, vyskytujúcich sa v skupine pacientov v 10-15% prípadov.

Delécie lokusu AZF a génu SRY

Dôležitú úlohu vo vývoji patológií, ako je oligozoospermia a azoospermia, zohrávajú odchýlky v špecifickej oblasti chromozómu Y - AZF- lokus (faktor azoospermie). Zahrnuté v ho určiť normálny priebeh spermatogenézy av prípade porušenia genetickej štruktúry AZF-lokusu môže byť vážne narušená tvorba mužských zárodočných buniek.

AZF- Lokus sa nachádza na dlhom ramene chromozómu Y (q11). Gény nachádzajúce sa v tomto lokuse hrajú dôležitú úlohu v procese spermatogenézy.

Mikrodelécia chromozómu Y je strata určitých oblastí, ktorá sa vyskytuje v priemere v 10-15% prípadov azoospermie a v 5-10% prípadov závažnej oligozoospermie a spôsobuje poruchy spermatogenézy a neplodnosť u mužov.

Lokus AZF rozdelené do 3 sekcií: AZFa, AZFb A AZF c. V každom z nich boli identifikované gény podieľajúce sa na kontrole spermatogenézy. Vymazania v lokuse AZF môžu byť plný, t.j. úplné odstránenie jedného z AZF-regióny alebo viac, a čiastočné, keď úplne nezachytia žiadny z jeho troch regiónov.

Pri plnom AZF-delécie, existuje pomerne jasná závislosť stupňa narušenia spermatogenézy od veľkosti a umiestnenia delécií, čo môže mať prognostický význam pri získavaní spermií vhodných pre programy oplodnenia in vitro.

Absencia celého lokusu AZF, ako aj vymazania, ktoré úplne pokrývajú regióny AZFa a/alebo AZFb, naznačujú nemožnosť získania spermií.
Takmer všetci pacienti s deléciami AZFb alebo AZFb+c Azoospermia je zaznamenaná v dôsledku závažných porúch spermatogenézy (syndróm len Sertoliho buniek).
S úplnými výmazmi regiónu AZFc prejavy siahajú od azoospermie po oligozoospermiu. V priemere 50-70% pacientov s deléciou, ktorá úplne zahŕňa AZF c-oblasti je možné získať spermie vhodné na umelé oplodnenie.
S čiastočným AZF V c-deléciách sa prejavy pohybujú od azoospermie po normozoospermiu.

Štátny výskum AZF- Lokus chromozómu Y u pacientov s ťažkou azoospermiou a oligozoospermiou umožňuje stanoviť genetickú príčinu porúch spermatogenézy, vykonať diferenciálnu diagnostiku neplodnosti u mužov a upraviť liečbu, overiť možnosť získania spermií testikulárnou biopsiou a možnosť získania spermií pre ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií).

Je potrebné vziať do úvahy, že v prípade úspešného použitia technológií asistovanej reprodukcie sa delécia chromozómu Y prenáša cez mužskú líniu. Toto ukazuje potrebu dispenzárne pozorovanie pre chlapcov narodených po použití ICSI otcom s mikrodeléciami v chromozóme Y, na posúdenie ich stavu plodnosti.

Indikácie pre skríning AZF- delécie sú založené na počte spermií a zahŕňajú azoospermiu a závažnú oligozoospermiu (

Gén je obzvlášť dôležitý pri genetickej kontrole vývoja mužského typu SRY(Oblasť Y určujúca pohlavie). Práve v ňom sa našiel najväčší počet mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia. Ak v chromozóme nie je žiadna časť obsahujúca gén SRY, fenotyp bude ženský s mužským karyotypom 46XY.

Táto genetická štúdia zahŕňa analýzu AZF-chromozomálny lokus – 13 klinicky významných delécií: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, ako aj delécia génu sY2 SRY.

Gén AR androgénneho receptora

Ďalším určujúcim faktorom mužskej neplodnosti je porušenie hormonálnej regulácie spermatogenézy, v ktorej zohrávajú kľúčovú úlohu mužské pohlavné hormóny androgény. Interagujú so špecifickými androgénnymi receptormi, určujú vývoj mužských sexuálnych charakteristík a aktivujú spermatogenézu. Receptory sa nachádzajú v bunkách semenníkov, prostaty, kože, buniek nervového systému a iných tkanív. Gén androgénneho receptora je charakterizovaný prítomnosťou opakujúcej sa sekvencie CAG (cytozín-adenín-guanín), ktorej počet sa môže výrazne meniť (od 8 do 25). CAG triplet kóduje aminokyselinu glutamín a keď sa zmení počet opakovaní CAG nukleotidu, zodpovedajúcim spôsobom sa zmení aj množstvo aminokyseliny glutamínu v proteíne. Z počtu opakovaní v gen AR citlivosť receptora na , a vzťah je nepriamo úmerný: čím viac opakovaní, tým menej citlivý je receptor. Zvýšenie počtu CAG opakovaní v receptoroch znižuje ich aktivitu, stávajú sa menej citlivé na testosterón, čo môže viesť k poruche spermatogenézy a zvyšuje sa riziko vzniku oligozoospermie a azoospermie. Existujú tiež dôkazy, že so zníženým počtom opakovaní CAG (AR) zvýšená citlivosť na androgény a zvyšuje riziko u mužov. Zvýšenie počtu CAG opakovaní na 38-62 vedie k spinobulbárnemu stavu svalová atrofia, typ Kennedy.

Výsledok testu umožňuje posúdiť aktivitu spermatogenézy a v prípade potreby prijať vhodné opatrenia na kompenzáciu patológie.

Mužská neplodnosť pri cystickej fibróze

Luteinizačný hormón (LH)

Folikuly stimulujúci hormón (FSH)

Celkový špecifický antigén prostaty (PSA total)

Štúdia karyotypu

Dôležité poznámky

Tieto genetické markery sa počas života nemenia, štúdia sa vykonáva raz.

Literatúra

Naina Kumar a Amit Kant Singh Trendy v mužskej faktorovej neplodnosti, dôležitej príčine neplodnosti: Prehľad literatúry J Hum Reprod Sci. 2015 október-december; 8(4): 191-196.

KATEGÓRIE

POPULÁRNE ČLÁNKY

	Baklažán v kórejskom štýle s mrkvou: recepty na varenie
	Ako uchovať zeler na zimu a pripraviť vitamíny doma
	Tkemali vyrobené zo žltej čerešňovej slivky. Recept s fotografiami a videami. Čerešňová slivka tkemali na zimu Čerešňová slivka kečup a paradajka
	Hruškový kompót na zimu: osvedčené recepty
	Viery spojené s veveričkami Veverička prebehla cez cestu pred autom

2024 „kingad.ru“ - ultrazvukové vyšetrenie ľudských orgánov