Niedokrwistość Addisona-Biermera. Portal informacji medycznej „vivmed”

Etiologia i patogeneza. Rozwój niedokrwistości Addisona-Biermera jest związany z niedoborem gastromukoproteiny, a w rezultacie z naruszeniem wchłaniania witaminy B 12 podawanej z pożywieniem. Z powodu niedoboru cyjanokobalaminy konwersja kwas foliowy w kwas folinowy, który zakłóca syntezę kwasów nukleinowych. W rezultacie rozwija się hematopoeza megaloblastyczna i zaburzona zostaje funkcja krwi centralnej i obwodowej. system nerwowy (zmiany zwyrodnieniowe rdzeń kręgowy - mieloza linowa, demielinizacja włókien nerwowych itp.). Zaburzenia te opierają się na ciężkich zmianach zanikowych nabłonek gruczołowyżołądka, którego przyczyna pozostaje niejasna. Istnieje opinia na temat znaczenia mechanizmy odpornościowe, o czym świadczy obecność w surowicy krwi pacjentów z niedokrwistością Addisona-Biermera przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka oraz w soku żołądkowym - przeciwciał przeciwko gastromukoproteinie.

Ustalono, że w rozwoju niektórych postaci niedokrwistości megaloblastycznej rolę odgrywają czynniki genetyczne. Opisywany jako autosomalny recesywny forma dziedziczna Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 u dzieci, spowodowana brakiem gastromukoproteiny w soku żołądkowym normalna wydzielina kwasu solnego i pepsyna.

Klinika. Niedokrwistość Addisona-Birmera dotyka najczęściej kobiety w wieku 50-60 lat. Choroba zaczyna się stopniowo. Pacjenci skarżą się na osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca i duszność podczas ruchu. U części pacjentów w obrazie klinicznym dominują objawy dyspeptyczne (odbijanie, nudności, pieczenie na końcu języka, biegunka), rzadziej zaburzenia czynności układu nerwowego (parestezje, zimne kończyny, niestabilność chodu).

Obiektywnie - blada skóra (z cytrynowożółtym odcieniem), zażółcenie twardówki, obrzęk twarzy, czasami obrzęk nóg i stóp oraz, co jest prawie naturalne, bolesność mostka podczas bicia. Odżywienie pacjentów zostało zachowane dzięki zmniejszeniu metabolizmu tłuszczów. Temperatura ciała w czasie nawrotu wzrasta do 38–39°C.

Charakterystyczne zmiany w układzie pokarmowym. Krawędzie i czubek języka są zwykle jaskrawoczerwone z pęknięciami i zmianami aftowymi (zapalenie języka). Później brodawki języka zanikają i staje się on gładki („lakierowany”). Objawy dyspeptyczne są spowodowane rozwojem achilii z powodu zaniku błony śluzowej żołądka. U połowy pacjentów powiększona jest wątroba, u jednego piątego śledziona.

Zmiany w funkcjonowaniu narządów krążenia objawiają się tachykardią, niedociśnieniem, powiększeniem serca, przytępieniem tonów, szmerem skurczowym nad wierzchołkiem i nad pniem płucnym, „szumem wirującym” nad żyłami szyjnymi, a w ciężkich przypadkach niewydolnością krążenia . W wyniku zmian dystroficznych w mięśniu sercowym w EKG widać napięcie fal niskich i wydłużenie kompleksu komorowego; zęby ? spadek wszystkich leadów.

Zmiany w układzie nerwowym występują w około 50% przypadków. Charakteryzuje się uszkodzeniem tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego (mieloza linowa), objawiającym się parestezją, hiporefleksją, upośledzeniem wrażliwości głębokiej i bólu, a w ciężkich przypadkach paraplegią i dysfunkcją narządów miednicy.

Badanie krwi ujawnia wysoki wskaźnik barwy (1,2-1,5), wyraźną makro- i anizocytozę z obecnością megalocytów, a nawet pojedynczych megaloblastów, a także ostrą poikilocytozę. Często spotyka się czerwone krwinki z pozostałościami jąder w postaci pierścieni Cabota i ciałek Jolly'ego. W większości przypadków liczba retikulocytów jest zmniejszona. Obserwuje się leukopenię, neutropenię z hipersegmentacją jąder granulocytów obojętnochłonnych (6-8 segmentów zamiast 8) i względną limfocytozę. Stały znak Niedokrwistość Addisona - Niedokrwistość Birmera to także małopłytkowość. Ilość bilirubiny we krwi jest zwykle zwiększona ze względu na jej pośrednią frakcję z powodu zwiększonej hemolizy megaloblastów i megacytów, których oporność osmotyczna jest zmniejszona.

W punktowym szpiku kostnym wykrywa się ostry rozrost elementów erytropoezy, pojawienie się megaloblastów, których liczba w ciężkich przypadkach sięga 60-80% w stosunku do wszystkich komórek erytroblastycznych (patrz kolor m. Ryc. II, s. 480). Wraz z tym następuje opóźnienie dojrzewania granulocytów i niewystarczające uwalnianie płytek krwi.

Przebieg choroby charakteryzuje się cyklicznością. W przypadku ciężkiej niedokrwistości możliwa jest śpiączka. Jednak wraz z wprowadzeniem do praktyka kliniczna preparatami wątrobowymi, a zwłaszcza cyjanokobalaminą, przebieg choroby stał się korzystniejszy, z wyjątkiem przypadków z objawami szpiku linowego, który powoduje wczesną niepełnosprawność pacjentów. Dzięki nowoczesnym metodom leczenia możliwe jest zapobieganie nawrotom choroby i zapewnienie pacjentowi praktycznego powrotu do zdrowia przez wiele lat. W tym kontekście termin „niedokrwistość złośliwa” nie ma żadnego znaczenia.

Rozpoznanie niedokrwistości Addisona-Biermera nie jest szczególnie trudne. Najważniejszy jest hiperchromiczny charakter anemii, megacytoza, wzmożona hemoliza, zmiany w przewodzie pokarmowym i układzie nerwowym, bóle mostka, dane z nakłucia szpiku kostnego znaki diagnostyczne Niedokrwistość Addisona-Birmera.

Diagnozę różnicową przeprowadza się w przypadku objawowych postaci niedokrwistości megaloblastycznej. Te ostatnie charakteryzują się obecnością zasady proces patologiczny (inwazja robaków, przedłużone zapalenie jelit, agastria itp.) oraz brak typowego zespołu objawów klinicznych niedokrwistości Addisona-Biermera, polegającego na uszkodzeniu trzech układów: trawiennego, nerwowego i krwiotwórczego.

Poważne trudności mogą pojawić się w różnicowaniu niedokrwistości Addisona-Biermera od objawowej niedokrwistości megaloblastycznej występującej w raku żołądka, a także ostra białaczka- erytromieloza, której towarzyszy pojawienie się we krwi obwodowej elementów megaloblastoidalnych, które w rzeczywistości są złośliwymi komórkami białaczkowymi, morfologicznie bardzo podobnymi do megaloblastów. Referencyjnymi kryteriami diagnostyki różnicowej w takich przypadkach są wyniki fluoroskopii żołądka, gastroskopii i badania nakłucia szpiku kostnego (w ostrej erytromielozie w mielogramie wykrywa się komórki blastyczne).

Leczenie. Skuteczny środek leczeniem niedokrwistości Addisona-Birmera jest cyjanokobalamina, której działanie ma na celu przekształcenie promegaloblastów w erytroblasty, tj. przełączenie hematopoezy megaloblastycznej na normoblastyczną. Cyjanokobalaminę podaje się codziennie w dawce 200-400 mcg podskórnie lub domięśniowo 1 raz dziennie (w ciężkich przypadkach 2 razy) aż do wystąpienia przełomu retikulocytowego, który zwykle następuje w 4-6 dniu od rozpoczęcia leczenia. Następnie dawkę zmniejsza się (200 mcg co drugi dzień) aż do wystąpienia remisji hematologicznej. Przebieg leczenia wynosi średnio 3-4 tygodnie. Nie zaleca się podawania kwasu foliowego w przypadku izolowanego niedoboru cyjanokobalaminy. Na mielozę kolejki linowej pojedyncze dawki cyjanokobalaminę zwiększa się do 1000 mcg dziennie przez 10 dni w połączeniu z 5% roztworem chlorowodorku pirydoksyny i chlorku tiaminy (1 ml każdy), pantotenianem wapnia (0,05 g) i kwas nikotynowy(0,025 g) dziennie. W przypadku mielozy kolejkowej skuteczny jest kobamid, który należy podawać w dawce 500-1000 mcg co drugi dzień wraz z podawaniem cyjanokobalaminy.

W przypadku wystąpienia śpiączki wskazana jest kilkukrotna (do wybudzenia pacjenta ze śpiączki) natychmiastowa transfuzja czerwonych krwinek (150-300 ml) lub pełnej krwi (250-500 ml) w połączeniu z nasycającymi dawkami cyjanokobalaminy (500 mcg 2 razy dziennie).

Pacjenci z niedokrwistością Addisona – Birmera w okresie remisji powinni być zarejestrowani w przychodni. Aby zapobiec nawrotom należy systematycznie podawać cyjanokobalaminę (200-400 mcg 1-2 razy w miesiącu). W przypadku współistniejących infekcji, urazów psychicznych, zabiegów chirurgicznych, a także wiosną i jesienią (kiedy następują częstsze nawroty choroby) cyjanokobalaminę podaje się raz w tygodniu. Pacjenci są monitorowani poprzez systematyczne badania krwi. Konieczna jest okresowa fluoroskopia żołądka: czasami przebieg niedokrwistości jest powikłany rakiem żołądka.

Choroba opisana przez Addisona w 1855 r. i Biermera w 1868 r. stała się znana wśród lekarzy jako anemia złośliwa, czyli śmiertelna choroba złośliwa. Dopiero w 1926 roku, w związku z odkryciem terapii wątrobowej niedokrwistości złośliwej, obalony został panujący od stu lat pogląd o całkowitej nieuleczalności tej choroby.

Klinika. Chorują przeważnie osoby po 40. roku życia. Na obraz kliniczny choroby składa się następująca triada: 1) zaburzenia od przewód pokarmowy; 2) zaburzenia układu krwiotwórczego; 3) zaburzenia układu nerwowego.

Objawy choroby rozwijają się niezauważone. Już wiele lat przed wyraźnym obrazem niedokrwistości złośliwej wykrywa się achylię żołądkową, aw rzadkich przypadkach obserwuje się zmiany w układzie nerwowym.

Na początku choroby pojawia się rosnące osłabienie fizyczne i psychiczne. Pacjenci szybko się męczą, skarżą się na zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, „latające plamki” w oczach, a także duszność, kołatanie serca przy najmniejszym wysiłku fizycznym, senność w ciągu dnia i bezsenność w nocy. Pojawiają się wtedy objawy dyspeptyczne (anoreksja, biegunka) i pacjenci już w stanie znacznej niedokrwistości zgłaszają się do lekarza.

Inni pacjenci początkowo odczuwają ból i pieczenie języka i zwracają się do specjalistów chorób jamy ustnej. W takich przypadkach do postawienia prawidłowej diagnozy wystarczy jedno badanie języka, które ujawni objawy typowego zapalenia języka. za tym ostatnim przemawia anemiczny wygląd pacjenta i charakterystyczny obraz krwi. Objawy zapalenia języka są bardzo patognomoniczne, chociaż nie są ściśle specyficzne dla choroby Addisona-Biermera.

Stosunkowo rzadko, według różnych autorów, w 1-2% przypadków niedokrwistość złośliwa zaczyna się od objawów dusznicy bolesnej wywołanej anoksemią mięśnia sercowego. Czasami choroba zaczyna się jako choroba nerwowa. Pacjentów niepokoją parestezje – uczucie pełzania, drętwienie dystalnych części kończyn czy ból korzeniowy.

Pojawienie się pacjenta podczas zaostrzenia choroby charakteryzuje się silną bladością skóry z cytrynowożółtym odcieniem. Twardówka jest podskórna. Często powłoka i błony śluzowe są bardziej żółtawe niż blade. Czasami na twarzy obserwuje się brązową pigmentację w postaci „motyla” - na skrzydłach nosa i nad kośćmi policzkowymi. Twarz jest opuchnięta, a obrzęk kostek i stóp jest dość powszechny. Pacjenci zwykle nie są wychudzeni; wręcz przeciwnie, są dobrze odżywione i podatne na otyłość. Wątroba jest prawie zawsze powiększona, czasami osiąga znaczne rozmiary, jest niewrażliwa i ma miękką konsystencję. Śledziona ma gęstszą konsystencję i jest zwykle trudna do wyczucia; rzadko obserwuje się splenomegalię.

Klasyczny objaw - zapalenie języka Huntera - objawia się pojawieniem się jasnoczerwonych obszarów zapalnych na języku, bardzo wrażliwych na przyjmowanie pokarmu i leki, zwłaszcza kwaśne, powodujące u pacjenta uczucie pieczenia i bólu. Obszary zapalne najczęściej lokalizują się wzdłuż krawędzi i na końcu języka, czasami jednak obejmują cały język („oparzenie języka”). Na języku często obserwuje się aftowe wysypki, a czasem pęknięcia. Zmiany takie mogą rozprzestrzeniać się na dziąsła, błonę śluzową policzka, podniebienie miękkie, a w rzadkich przypadkach na błonę śluzową gardła i przełyku. Dalej zjawiska zapalne opadają, a brodawki języka zanikają. Język staje się gładki i błyszczący („język lakierowany”).

Pacjenci mają kapryśny apetyt. Czasami pojawia się niechęć do jedzenia, zwłaszcza mięsa. Pacjenci skarżą się na uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza, zwykle po jedzeniu.

Promienie rentgenowskie często ujawniają gładkość fałdów błony śluzowej żołądka i przyspieszoną ewakuację.

W gastroskopii stwierdza się zagnieżdżony, rzadziej całkowity zanik błony śluzowej żołądka. Charakterystycznym objawem jest obecność tzw. blaszek perłowych – błyszczących, lustrzanych obszarów zaniku błony śluzowej, zlokalizowanych głównie w fałdach błony śluzowej żołądka.

Analiza zawartości żołądka zwykle ujawnia achylię i zwiększona zawartośćśluz. W rzadkich przypadkach nie są one przechowywane duże ilości wolny kwas solny i pepsyna. Od czasu wprowadzenia badania histaminy do praktyki klinicznej coraz częstsze są przypadki niedokrwistości złośliwej z konserwowanym wolnym kwasem solnym w soku żołądkowym.

Test Singera - z reguły reakcja szczura-retikulocytu wynik negatywny: sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą podany podskórnie szczurowi nie powoduje wzrostu liczby retikulocytów, co wskazuje na brak czynnika wewnętrznego (gastromukoproteiny). Mukoproteina gruczołowa nie jest wykrywana nawet specjalnymi metodami badawczymi.

Struktura histologiczna błony śluzowej żołądka uzyskana w wyniku biopsji charakteryzuje się przerzedzeniem warstwy gruczołowej i zmniejszeniem samych gruczołów. Komórki główne i ciemieniowe ulegają zanikowi i są zastępowane przez komórki śluzowe.

Te zmiany są najbardziej widoczne w dnie, ale mogą również wpływać na cały żołądek. Konwencjonalnie wyróżnia się trzy stopnie atrofii błony śluzowej: w pierwszym stopniu obserwuje się prostą achlorhydrię, w drugim zanik pepsyny, w trzecim całkowitą achylię, w tym brak wydzielania gastromukoproteiny. W przypadku niedokrwistości złośliwej zwykle obserwuje się trzeci stopień atrofii, ale są wyjątki.

Achylia żołądkowa z reguły utrzymuje się podczas remisji, nabywając w ten sposób dobrze znane wartość diagnostyczna w tym okresie. Zapalenie języka może zniknąć w czasie remisji; jego wygląd zwiastuje zaostrzenie choroby.

Aktywność enzymatyczna gruczołów jelitowych i trzustki jest zmniejszona.

W okresach zaostrzenia choroby czasami obserwuje się zapalenie jelit z obfitym, intensywnie zabarwionym kałem, co jest spowodowane zwiększoną zawartością sterkobiliny – do 1500 mg w ilościach dziennych.

Z powodu anemii rozwija się stan beztlenowy organizmu, który wpływa przede wszystkim na układ krążenia i oddechowy. Funkcjonalna niewydolność mięśnia sercowego w niedokrwistości złośliwej jest spowodowana zaburzeniami odżywiania mięśnia sercowego i jego zwyrodnieniem tłuszczowym.

Elektrokardiogram wykazuje objawy niedokrwienia mięśnia sercowego – ujemny załamek T we wszystkich odprowadzeniach, niskie napięcie, poszerzenie zespołu komorowego. W okresie remisji elektrokardiogram przyjmuje normalny wygląd.

Temperatura w okresie nawrotu często wzrasta do 38°C lub więcej, ale częściej występuje stan podgorączkowy. Wzrost temperatury związany jest głównie z procesem wzmożonego rozpadu czerwonych krwinek.

Zmiany w układzie nerwowym są bardzo istotne pod względem diagnostycznym i prognostycznym. Podstawę patomorfologiczną zespołu nerwowego stanowi zwyrodnienie i stwardnienie tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego, czyli tzw. mieloza linowa. Obraz kliniczny tego zespołu składa się z połączenia spastycznego porażenia kręgosłupa i objawów tabetycznych. Do pierwszych należą: parapareza spastyczna ze wzmożonymi odruchami, klonus i odruchy patologiczne Babińskiego, Rossolimo, Bechterewa, Oppenheima. Do objawów symulujących tabes dorsalis („pseudotabes”) zalicza się: parestezje (uczucie pełzania, drętwienie kończyn dystalnych), bóle obręczy barkowej, niedociśnienie i osłabienie odruchów aż do arefleksji, zaburzenia wibracji i głębokiej wrażliwości, ataksję czuciową i dysfunkcję narządów miednicy.

Czasami dominują objawy uszkodzenia dróg piramidowych lub tylnych kolumn rdzenia kręgowego; w tym drugim przypadku tworzony jest obraz przypominający zakładki. W najcięższych, rzadkich postaciach choroby rozwija się kacheksja z paraliżem, całkowitą utratą głębokiej wrażliwości, arefleksją, zaburzeniami troficznymi i zaburzeniami narządów miednicy (nasza obserwacja). Częściej spotykamy pacjentów z początkowymi objawami szpiku linowego, wyrażającymi się parestezjami, bólami korzeniowymi, łagodnymi zaburzeniami głębokiej wrażliwości, niepewnym chodem i niewielkim wzmożeniem odruchów ścięgnistych.

Rzadziej obserwowane są uszkodzenia nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, słuchowych i węchowych, skutkujące odpowiadającymi im objawami ze strony narządów zmysłów (utrata węchu, pogorszenie słuchu i wzroku). Charakterystycznym objawem jest mroczek centralny, któremu towarzyszy utrata wzroku i szybko zanikający pod wpływem leczenia witaminą B12 (S. M. Ryse). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą dochodzi również do uszkodzenia neuronów obwodowych. Postać ta, określana jako polineurytyczna, spowodowana jest zmianami zwyrodnieniowymi różnych nerwów – kulszowego, pośrodkowego, łokciowego itp. lub poszczególnych gałęzi nerwowych.

Obserwuje się także zaburzenia psychiczne: urojenia, omamy, czasami zjawiska psychotyczne z nastrojami depresyjnymi lub maniakalnymi; Demencja występuje częściej w starszym wieku.

W okresie ciężkiego nawrotu choroby może wystąpić śpiączka (coma perniciosum) - utrata przytomności, spadek temperatury i ciśnienia krwi, duszność, wymioty, arefleksja, mimowolne oddawanie moczu. Nie ma ścisłego związku pomiędzy wystąpieniem objawów śpiączki a spadkiem liczby czerwonych krwinek. Czasami pacjenci z 10 jednostkami hemoglobiny we krwi nie zapadają w śpiączkę, ale czasami śpiączka rozwija się przy 20 lub więcej jednostkach hemoglobiny. W patogenezie śpiączki złośliwej główną rolę odgrywa szybkie tempo niedokrwistości, prowadzące do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia ośrodków mózgu, w szczególności obszaru trzeciej komory (A. F. Korovnikov).

Obraz krwi. W centrum obrazu klinicznego choroby znajdują się zmiany w układzie krwiotwórczym, prowadzące do rozwoju ciężkiej niedokrwistości (ryc. 42).

Następstwem upośledzonej hematopoezy szpiku kostnego jest rodzaj anemii, która w okresie nawrotu choroby osiąga niezwykle wysoki stopień: znane są obserwacje, gdy (z korzystnym wynikiem!) poziom hemoglobiny spadł do 8 jednostek (1,3 g%), a liczba czerwonych krwinek - do 140 000.

Bez względu na to, jak niski jest poziom hemoglobiny, liczba czerwonych krwinek spada jeszcze niżej, w wyniku czego wskaźnik barwy zawsze przekracza jeden, w ciężkich przypadkach osiągając 1,4-1,8.

Morfologicznym podłożem hiperchromii są duże, bogate w hemoglobinę erytrocyty – makrocyty i megaocyty. Te ostatnie, osiągające średnicę 12-14 mikronów i więcej, są końcowym produktem hematopoezy megaloblastycznej. Wierzchołek krzywej erytrocytometrycznej jest przesunięty w prawo od normy.

Objętość megalocytu wynosi 165 µm3 lub więcej, tj. jest 2 razy większa od objętości normocytu; W związku z tym zawartość hemoglobiny w każdym pojedynczym megalocytze jest znacznie wyższa niż normalnie. Megalocyty mają kształt nieco owalny lub eliptyczny; są intensywnie zabarwione i nie wykazują prześwitów centralnych (tab. 19, 20).

W okresie nawrotu obserwuje się zwyrodnieniowe formy erytrocytów - bazofilowo nakłute erytrocyty, schizocyty, poikilocyty i mikrocyty, erytrocyty z zachowanymi pozostałościami jądra w postaci ciał Jolly'ego, pierścieni Cabota itp., a także formy jądrowe - erytroblasty (megaloblasty). Częściej są to formy ortochromiczne z małym jądrem pyknotycznym (błędnie nazywane „normoblastami”), rzadziej - megaloblasty polichromatofilne i zasadochłonne z jądrem o typowej budowie.

Liczba retikulocytów podczas zaostrzenia jest znacznie zmniejszona.

Pojawienie się retikulocytów we krwi w dużych ilościach zapowiada rychłą remisję.

Zmiany w białej krwi są nie mniej charakterystyczne dla niedokrwistości złośliwej. Podczas nawrotu niedokrwistości złośliwej obserwuje się leukopenię (do 1500 lub mniej), neutropenię, eozynopenię lub aneozynofilię, abasofilię i monopenię. Wśród komórek serii neutrofili obserwuje się „przesunięcie w prawo” wraz z pojawieniem się osobliwych gigantycznych form wielosegmentowych zawierających do 8-10 segmentów jądrowych. Wraz z przesunięciem neutrofili w prawo obserwuje się również przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się metamielocytów i mielocytów. Wśród monocytów występują młode formy - monoblasty. Limfocyty nie zmieniają się w niedokrwistości złośliwej, ale odsetek są zwiększone (limfocytoza względna).

Liczba płytek krwi podczas zaostrzenia jest nieznacznie zmniejszona. W niektórych przypadkach obserwuje się trombocytopenię - do 30 000 lub mniej. Płytki krwi mogą mieć nietypowy rozmiar; ich średnica sięga 6 mikronów lub więcej (tzw. megapłytka); Występują także formy zwyrodnieniowe. Małopłytkowości w niedokrwistości złośliwej zwykle nie towarzyszy zespół krwotoczny. Tylko w rzadkich przypadkach obserwuje się zjawisko krwawienia.

Hematopoeza szpiku kostnego. Obraz hematopoezy szpiku kostnego w niedokrwistości złośliwej jest bardzo dynamiczny (ryc. 43, a, b; tab. 21, 22).

W okresie zaostrzenia choroby nakłucie szpiku kostnego makroskopowo wydaje się obfite, jaskrawoczerwone, co kontrastuje z bladym, wodnistym wyglądem krwi obwodowej. Zwiększa się całkowita liczba jądrzastych elementów szpiku kostnego (mielokaryocytów). Stosunek leukocytów do erytroblastów leuco/erythro zamiast 3:1-4:1 zwykle staje się równy 1:2, a nawet 1:3; dlatego istnieje absolutna przewaga erytroblastów.

W ciężkich przypadkach u nieleczonych pacjentów ze śpiączką złośliwą erytropoeza zachodzi całkowicie według typu megaloblastycznego. Istnieją również tak zwane retikulomegaloblasty - komórki typu siatkowego o nieregularnym kształcie, z szeroką bladoniebieską protoplazmą i jądrem o delikatnej budowie komórkowej, umiejscowionym nieco ekscentrycznie. Najwyraźniej megaloblasty w niedokrwistości złośliwej mogą pochodzić zarówno z hemocytoblastów (poprzez stadium erytroblastów), jak i z komórek siatkowatych (powrót do embrionalnej erytropoezy angioblastycznej).

Zależności ilościowe pomiędzy megaloblastami o różnym stopniu dojrzałości (lub różnym „wieku”) są bardzo zmienne. Przewaga promegaloblastów i bazofilnych megaloblastów w punkcie mostkowym tworzy obraz „niebieskiego” szpiku kostnego. Natomiast przewaga w pełni zhemoglobizowanych, oksyfilnych megaloblastów sprawia wrażenie „czerwonego” szpiku kostnego.

Cechą charakterystyczną komórek megaloblastycznych jest wczesna hemoglobinizacja ich cytoplazmy przy zachowaniu delikatnej struktury jądra. Cechą biologiczną megaloblastów jest anaplazja, tj. utrata przez komórkę jej wrodzonej zdolności do normalnego, zróżnicowanego rozwoju i ostatecznej transformacji w erytrocyt. Tylko niewielka część megaloblastów dojrzewa do końcowego etapu swojego rozwoju i przekształca się w megalocyty bezjądrowe.

Anaplazja komórkowa w niedokrwistości złośliwej ma cechy wspólne z anaplazją komórkową w nowotworach złośliwych i białaczce. Podobieństwo morfologiczne do komórek blastoma jest szczególnie widoczne w wielojądrzastych, „potwornych” megaloblastach. Badanie porównawcze morfologiczne i cechy biologiczne megaloblasty w niedokrwistości złośliwej, hemocytoblasty w białaczce i Komórki nowotworowe w nowotworach złośliwych skłoniło nas do zastanowienia się nad możliwą wspólnością mechanizmów patogenetycznych w tych chorobach. Istnieją podstawy, aby sądzić, że zarówno białaczka, jak i nowotwory złośliwe, takie jak anemia złośliwa, powstają w warunkach niedoboru specyficznych czynników niezbędnych do prawidłowego rozwoju komórek organizmu.

Megaloblasty są morfologicznym wyrazem swoistej „dystrofii” czerwonych komórek jądrowych, którym „brakuje” specyficznego czynnika dojrzewania – witaminy B 12. Nie wszystkie komórki rzędu czerwonego są w równym stopniu anaplastyczne, niektóre komórki pojawiają się jakby w postaci komórek przejściowych między normo- i megaloblastami; są to tak zwane makronormoblasty. Komórki te, które stwarzają szczególne trudności w różnicowaniu, zwykle znajdują się w początkowej fazie remisji. W miarę postępu remisji na pierwszy plan wysuwają się normoblasty, a komórki serii megaloblastycznej schodzą na dalszy plan i całkowicie znikają.

Leukopoeza podczas zaostrzenia charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania granulocytów i obecnością gigantycznych metamielocytów i neutrofili wielojądrzastych, których wielkość jest 2 razy większa niż normalnych neutrofili.

Podobne zmiany - zaburzenia dojrzewania i wyraźny polimorfizm jądrowy - obserwuje się także w komórkach olbrzymich szpiku kostnego. Zarówno w niedojrzałych megakariocytach, jak i w „przejrzałych”, polimorficznych formach, procesy tworzenia i uwalniania płytek krwi są zakłócane. Megaloblastoza, wielosegmentowe neutrofile i zmiany megakariocytów są zależne od tej samej przyczyny. Powodem jest niedobór specyficznego czynnika krwiotwórczego – witaminy B12.

Hematopoeza szpiku kostnego w fazie remisji hematologicznej, przy braku zespołu anemicznego, przebiega zgodnie z typem normalnym (normoblastycznym).

Wzmożony rozkład erytrocytów, czyli erytrorrheksja, zachodzi w całym układzie retikulohistiocytarnym, w tym w samym szpiku kostnym, gdzie część erytromegaloblastów zawierających hemoglobinę ulega procesowi kario- i cytoreksji, w wyniku czego powstają fragmenty erytrocytów – schizocyty. Te ostatnie częściowo dostają się do krwi, częściowo są wychwytywane przez fagocytarne komórki siatkowe - makrofagi. Wraz ze zjawiskami erytrofagii w narządach stwierdza się znaczne nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo - hemosyderyny, pochodzącej z hemoglobiny zniszczonych czerwonych krwinek.

Wzmożony rozpad erytrocytów nie daje podstaw do uznania niedokrwistości złośliwej za niedokrwistość hemolityczną (jak przypuszczali starsi autorzy), gdyż erytrorrheksja występująca w samym szpiku kostnym jest spowodowana wadliwą hematopoezą i ma charakter wtórny.

Głównymi objawami wzmożonego rozpadu erytrocytów w niedokrwistości złośliwej są żółtaczkowe zabarwienie powłok i błon śluzowych, powiększenie wątroby i śledziony, intensywnie zabarwiona złocista surowica krwi ze zwiększoną zawartością bilirubiny „pośredniej”, stała obecność urobiliny w moczu i plejochromia żółci i kału ze znacznym wzrostem zawartości sterkobiliny w jarmużu.

Anatomia patologiczna. Dzięki sukcesowi nowoczesna terapia niedokrwistość złośliwa w tym odcinku jest obecnie bardzo rzadka. Podczas sekcji zwłok zauważa się niedokrwistość wszystkich narządów przy jednoczesnym zachowaniu tkanki tłuszczowej. Odnotowany infiltracja tłuszczu mięsień sercowy („serce tygrysa”), nerki, wątroba, w tej ostatniej również centralna martwica tłuszczowa płaty

W wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, węzły chłonne, szczególnie zaotrzewnowe, stwierdza się znaczne odkładanie drobnoziarnistego żółto-brązowego pigmentu - hemosyderyny, która daje pozytywną reakcję na żelazo. Hemosyderoza jest bardziej widoczna w komórkach Kupffera wzdłuż obrzeży zrazików wątrobowych, natomiast w śledzionie i szpiku kostnym hemosyderoza jest znacznie mniej wyraźna, a czasami w ogóle nie występuje (w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się w przypadku prawdziwej niedokrwistości hemolitycznej). Dużo żelaza odkłada się w krętych kanalikach nerkowych.

Bardzo charakterystyczne są zmiany w narządach trawiennych. Brodawki języka są zanikowe. Podobne zmiany można zaobserwować w błonie śluzowej gardła i przełyku. W żołądku wykrywa się zanik błony śluzowej i jej gruczołów - anadenia. Podobny proces zanikowy zachodzi w jelitach.

W ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w tylnych i bocznych kolumnach rdzenia kręgowego, obserwuje się zmiany zwyrodnieniowe zwane stwardnieniem złożonym lub szpikem linowym. Rzadziej w rdzeniu kręgowym stwierdza się ogniska niedokrwienne z martwiczym zmiękczeniem Tkanka nerwowa. Opisano martwicę i ogniska proliferacji glejowej w korze mózgowej.

Typowym objawem niedokrwistości złośliwej jest szkarłatnoczerwony, soczysty szpik kostny, który ostro kontrastuje z ogólną bladością powłok i anemią wszystkich narządów. Czerwony szpik kostny występuje nie tylko w kościach płaskich i nasadach kości długich, ale także w trzonie tych ostatnich. Wraz z rozrostem szpiku kostnego obserwuje się pozaszpikowe ogniska hematopoezy (nagromadzenie erytroblastów i megaloblastów) w miazdze śledziony, wątrobie i węzłach chłonnych. Elementy retikulohistiocytowe w narządach krwiotwórczych i pozaszpikowe ogniska hematopoezy wykazują zjawisko erytrofagocytozy.

Uznana przez poprzednich autorów możliwość przejścia niedokrwistości złośliwej w stan aplastyczny jest obecnie zaprzeczana. Wyniki badań przekrojowych szpiku czerwonego wskazują, że hematopoeza utrzymuje się do ostatniej chwili życia pacjenta. Śmiertelny wynik nie następuje z powodu anatomicznej aplazji narządu krwiotwórczego, ale z powodu tego, że funkcjonalnie wadliwa hematopoeza megaloblastyczna nie jest w stanie zapewnić organizmowi procesów życiowych oddychanie tlenem niezbędne minimum czerwonych krwinek.

Etiologia i patogeneza. Ponieważ Biermer zidentyfikował niedokrwistość „złośliwą” jako niezależną chorobę, uwagę klinicystów i patologów zwrócił fakt, że przy tej chorobie stale obserwuje się achylię żołądka (która według najnowszych danych okazała się oporna na histaminę), a zanik błony śluzowej żołądka występuje w odcinkach ( anadenia ventriculi). Naturalnie istniała chęć ustalenia związku między stanem przewodu pokarmowego a rozwojem anemii.

Według nowoczesne pomysły zespół anemii złośliwej należy uznać za przejaw endogennego niedoboru witaminy B12.

Bezpośredni mechanizm anemii w chorobie Addisona-Biermera polega na tym, że na skutek niedoboru witaminy B12 dochodzi do zaburzenia metabolizmu nukleoprotein, co prowadzi do zaburzenia procesów mitotycznych w komórkach krwiotwórczych, zwłaszcza w erytroblastach szpiku kostnego. Powolne tempo erytropoezy megaloblastycznej spowodowane jest zarówno spowolnieniem procesów mitotycznych, jak i zmniejszeniem liczby samych mitoz: zamiast trzech mitoz charakterystycznych dla erytropoezy normoblastycznej, erytropoeza megaloblastyczna zachodzi z jedną mitozą. Oznacza to, że podczas gdy jeden pronormoblast wytwarza 8 czerwonych krwinek, jeden promegaloblast wytwarza tylko 2 czerwone krwinki.

Rozpad wielu zhemogloblastyzowanych megaloblastów, które nie miały czasu na „denukleację” i przekształcenie się w erytrocyty, wraz z ich powolnym różnicowaniem („przerwanie erytropoezy”) jest główną przyczyną tego, że procesy hematopoezy nie kompensują rozwijają się procesy niszczenia krwi i anemia, czemu towarzyszy zwiększone gromadzenie się niewykorzystanych produktów rozkładu hemoglobiny.

To ostatnie potwierdzają dane z wyznaczania cyklu żelaza (za pomocą izotopy radioaktywne), a także zwiększone wydalanie pigmentów krwi - urobiliny itp.

W związku z bezdyskusyjnie stwierdzonym „niedoborowym” endogennym niedoborem witamin w niedokrwistości złośliwej, dominujące dotychczas poglądy na temat znaczenia zwiększonego rozpadu czerwonych krwinek w tej chorobie uległy radykalnej rewizji.

Jak wiadomo, niedokrwistość złośliwą sklasyfikowano jako niedokrwistość hemolityczną, a erytropoezę megaloblastyczną uznawano za reakcję szpiku kostnego na wzmożony rozpad czerwonych krwinek. Jednak teoria hemolityczna nie została potwierdzona ani w eksperymencie, ani w klinice, ani w praktyka lekarska. Żadnemu eksperymentatorowi nie udało się uzyskać zdjęć niedokrwistości złośliwej po zatruciu zwierząt jądrem hemolitycznym. Niedokrwistości typu hemolitycznego, ani w eksperymencie, ani w klinice, towarzyszy reakcja megaloblastyczna szpiku kostnego. Wreszcie, próby leczenia niedokrwistości złośliwej poprzez splenektomię w celu ograniczenia rozpadu czerwonych krwinek również zakończyły się niepowodzeniem.

Zwiększone wydalanie barwników w niedokrwistości złośliwej tłumaczy się nie tyle zniszczeniem nowo powstałych czerwonych krwinek w krążącej krwi, ale rozpadem megaloblastów i megacytów zawierających hemoglobinę jeszcze przed ich uwolnieniem do krwi obwodowej, tj. w szpiku kostnym i ogniskach hematopoezy pozaszpikowej. Założenie to potwierdza fakt, że odkryliśmy zwiększoną erytrofagocytozę w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Zwiększoną zawartość żelaza w surowicy krwi stwierdzaną w okresie nawrotu niedokrwistości złośliwej można wytłumaczyć głównie upośledzonym wykorzystaniem żelaza, gdyż w okresie remisji zawartość żelaza we krwi wraca do normy.

Oprócz zwiększonego odkładania się w tkankach pigmentu zawierającego żelazo - hemosyderyny i zwiększonego poziomu pigmentów niezawierających żelaza (bilirubiny, urobiliny) we krwi, soku dwunastniczym, moczu i kale, u pacjentów z niedokrwistością złośliwą we krwi surowicy, moczu i szpiku kostnego zwiększona ilość porfiryna i niewielkie ilości hematyny. Porfirynemię i hematynemię tłumaczy się niewystarczającym wykorzystaniem barwników krwi narządy krwiotwórcze w wyniku czego pigmenty te krążą we krwi i są wydalane z organizmu wraz z moczem.

Megaloblasty (megalocyty) w niedokrwistości złośliwej, a także megaloblasty embrionalne (megalocyty) są niezwykle bogate w porfirynę i nie mogą być pełnymi nośnikami tlenu w takim samym stopniu jak normalne czerwone krwinki. Wniosek ten jest zgodny z ustalonym faktem zwiększonego zużycia tlenu przez megaloblastyczny szpik kostny.

Teoria genezy niedokrwistości złośliwej B12-awitaminozy, ogólnie przyjęta przez współczesną hematologię i kliniki, nie wyklucza roli dodatkowych czynników przyczyniających się do rozwoju niedokrwistości, w szczególności jakościowej niższości makromegalocytów i ich „fragmentów” - poikilocytów, schizocytów i „kruchość” ich obecności w krwi obwodowej. Z obserwacji wielu autorów wynika, że ​​50% krwinek czerwonych przetoczonych od pacjenta z niedokrwistością złośliwą do zdrowego biorcy pozostaje we krwi tego ostatniego przez 10–12–18–30 dni. Maksymalna długość życia erytrocytów w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej wynosi od 27 do 75 dni, a więc 2-4 razy mniej niż normalnie. Wreszcie pewne (bynajmniej nie podstawowe) znaczenie mają słabo wyrażone właściwości hemolityczne osocza pacjentów z niedokrwistością złośliwą, o czym świadczą obserwacje erytrocytów od zdrowych dawców przetaczanych pacjentom z niedokrwistością złośliwą i ulegających przyspieszonemu rozkładowi we krwi biorców (Hamilton i współpracownicy, Yu. M. Bala).

Patogeneza szpiku linowego, a także zespołu anemii złośliwej jest związana ze zmianami zanikowymi w błonie śluzowej żołądka, prowadzącymi do niedoboru kompleksu witamin z grupy B.

Obserwacje kliniczne którzy ustalili korzystny wpływ stosowania witaminy B12 w leczeniu szpiku linowo-linowego, pozwalają rozpoznać zespół nerwowy w chorobie Biermera (wraz z zespołem anemicznym) jako przejaw niedoboru witaminy B12 w organizmie.

Kwestię etiologii choroby Addisona-Birmera należy w dalszym ciągu uważać za nierozstrzygniętą.

Według współczesnych poglądów choroba Addisona-Biermera jest chorobą charakteryzującą się wrodzoną gorszością aparatu gruczołowego dna żołądka, która objawia się wraz z wiekiem w postaci przedwczesnej inwolucji gruczołów wytwarzających gastromukoproteinę, niezbędną do asymilacji witaminy B12. .

Nie mówimy o zanikowym zapaleniu żołądka (zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka), ale o zaniku żołądka (atrofia gastrica). Morfologicznym podłożem tego osobliwego procesu dystroficznego jest zagnieżdżony, rzadko rozproszony zanik, obejmujący głównie gruczoły dna dna żołądka (anadenia ventriculi). Zmiany te, tworzące znane patologom ubiegłego wieku „plamy perłowe”, wykrywane są dożylnie podczas badania gastroskopowego (patrz wyżej) lub podczas biopsji błony śluzowej żołądka.

Na uwagę zasługuje koncepcja autoimmunologicznej genezy zaniku żołądka w niedokrwistości złośliwej, wysunięta przez wielu autorów (Taylor, 1959; Roitt i wsp., 1964). Za tą koncepcją przemawia wykrycie w surowicy krwi większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom okładzinowym i głównym gruczołów żołądkowych, które przejściowo zanikają pod wpływem kortykosteroidów, a także dane immunofluorescencyjne wykazujące obecność przeciwciał utrwalonych w cytoplazmie komórek okładzinowych.

Uważa się, że autoprzeciwciała skierowane przeciwko komórkom żołądka odgrywają rolę patogenetyczną w rozwoju zaniku błony śluzowej żołądka i w konsekwencji zaburzeń jej funkcji wydzielniczej.

W badaniu mikroskopowym pobranej błony śluzowej żołądka stwierdzono w tej ostatniej znaczny naciek limfoidalny, co uważa się za dowód udziału komórek immunokompetentnych w wywołaniu narządowo specyficznego autoimmunologicznego procesu zapalnego z późniejszym zanikiem błony śluzowej żołądka.

Pod tym względem na uwagę zasługuje częstość występowania kombinacji charakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej Birmera obraz histologiczny zanik i naciek limfatyczny błony śluzowej żołądka w przebiegu limfoidalnego zapalenia tarczycy typu Hashimoto. Co więcej, u zmarłych pacjentów z niedokrwistością Birmera często występują (w czasie sekcji zwłok) objawy zapalenia tarczycy.

O podobieństwie immunologicznym niedokrwistości Biermera i choroby Hashimoto świadczy fakt, że we krwi pacjentów z niedokrwistością Biermera wykryto przeciwciała przeciwtarczycowe, a u pacjentów z chorobami tarczycy – przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym błony śluzowej żołądka. Według Irvine i wsp. (1965) przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka stwierdza się u 25% pacjentów z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto (u tych samych pacjentów przeciwciała przeciwtarczycowe stwierdza się w 70% przypadków).

Interesujące są również wyniki badań krewnych pacjentów z niedokrwistością Birmera: według różnych autorów przeciwciała przeciwko komórkom wyściółki błony śluzowej żołądka i komórkom tarczycy, a także naruszenie wydzielania i adsorpcji ( w odniesieniu do witaminy B 12) funkcje żołądka obserwuje się u nie mniej niż 20% krewnych pacjentów z niedokrwistością złośliwą Birmera.

Według najnowszych badań przeprowadzonych metodą radiodyfuzji na 19 pacjentach z niedokrwistością złośliwą, grupa amerykańskich badaczy stwierdziła istnienie w surowicy krwi wszystkich pacjentów przeciwciał, które albo „blokują” czynnik wewnętrzny, albo wiążą oba czynnik wewnętrzny (IF ) i kompleks CF+ AT 12.

Przeciwciała anty-HF wykryto także w soku żołądkowym i ślinie pacjentów z niedokrwistością Birmera.

Przeciwciała stwierdza się także we krwi niemowląt (do 3 tygodnia życia) urodzonych przez matki z niedokrwistością złośliwą, które miały we krwi przeciwciała anty-HF.

W dziecięcych postaciach niedokrwistości z niedoboru witaminy B12, przebiegającej z nienaruszoną błoną śluzową żołądka, ale z upośledzoną produkcją czynnika wewnętrznego (patrz poniżej), w około 40% przypadków wykrywa się przeciwciała przeciwko temu ostatniemu (przeciwciała przeciw HF).

Przeciwciała nie są wykrywane w niedokrwistości złośliwej u dzieci, która występuje z powodu upośledzonego wchłaniania witaminy B 12 na poziomie jelitowym.

W świetle powyższych danych głęboka patogeneza niedokrwistości Biermera z niedoboru witaminy B12 wydaje się być konfliktem autoimmunologicznym.

Schematycznie występowanie zespołu neuroanemicznego (niedoboru witaminy B12) w chorobie Addisona-Biermera można przedstawić w następujący sposób.

Szczególnego rozważenia wymaga kwestia związku niedokrwistości złośliwej z rakiem żołądka. To pytanie od dawna przyciąga uwagę badaczy. Już od pierwszych opisów anemii złośliwej wiadomo, że choroba ta często łączy się z nowotworami złośliwymi żołądka.

Według statystyk amerykańskich (cytowanych przez Wintrobe) rak żołądka występuje u 12,3% (w 36 z 293 przypadków) zmarłych na anemię złośliwą w wieku powyżej 45 lat. Według podsumowujących danych zebranych przez A.V. Melnikova i N.S. Timofeeva częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ustalona na podstawie materiałów klinicznych, radiologicznych i przekrojowych, wynosi 2,5%, tj. około 8 razy więcej niż w populacji ogólnej (0,3%). Według tych samych autorów częstość występowania raka żołądka u osób z niedokrwistością złośliwą jest 2-4 razy większa niż u osób w tym samym wieku, które nie cierpią na anemię.

Na uwagę zasługuje wzrost zachorowań na raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w ostatnich latach, co należy tłumaczyć wydłużaniem życia chorych (dzięki skutecznej terapii Bia) i postępującą restrukturyzacją błony śluzowej żołądka. W większości przypadków są to pacjenci z niedokrwistością złośliwą, u których rozwija się rak żołądka. Nie należy jednak tracić z oczu możliwości, że sam rak żołądka czasami daje obraz anemii złośliwej. Jednocześnie nie jest konieczne, jak sugerują niektórzy autorzy, aby nowotwór uderzał w dno żołądka, choć lokalizacja guza w tej części ma z pewnością znaczenie „pogarszające”. Według S. A. Reinberga spośród 20 pacjentów, u których współwystępował rak żołądka i niedokrwistość złośliwa, tylko u 4 guz był zlokalizowany w okolicy sercowej i podsercowej; u 5 stwierdzono guz w jamie brzusznej, u 11 - w trzonie żołądka. W każdym miejscu raka żołądka może rozwinąć się złośliwy obraz krwi z anemią, któremu towarzyszy rozlany zanik błony śluzowej obejmujący gruczoły dna żołądka. Zdarzają się przypadki, gdy rozwinięty obraz krwi z anemią złośliwą był jedynym objawem raka żołądka (podobny przypadek opisaliśmy my)1.

Znaki podejrzane pod względem rozwoju guz nowotworowyżołądka u pacjenta z niedokrwistością złośliwą należy po pierwsze uwzględnić zmianę rodzaju niedokrwistości z hiperchromicznej na normochromiczną, po drugie, narastającą oporność pacjenta na terapię witaminą B12, po trzecie, pojawienie się nowych objawów niecharakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej jako takie: zanik apetytu, utrata masy ciała. Pojawienie się tych objawów obliguje lekarza do natychmiastowego zbadania pacjenta w kierunku możliwego blastoma żołądka.

Należy podkreślić, że nawet wynik negatywny badanie rentgenowskieżołądek nie może zagwarantować braku guza.

Dlatego też w przypadku występowania nawet niewielkich objawów klinicznych i hematologicznych, które budzą uzasadnione podejrzenie rozwoju blastoma, należy rozważyć interwencję chirurgiczną – próbną laparotomię – zgodnie ze wskazaniami.

Prognoza. Zaproponowana w 1926 roku terapia wątroby i nowoczesne leczenie witaminą B i2 radykalnie zmieniły przebieg choroby, która utraciła swoją „złośliwość”. Teraz śmiertelny wynik niedokrwistości złośliwej, która występuje podczas głodu tlenu w organizmie (anoksja) w śpiączce, jest bardzo rzadki. Choć nie wszystkie objawy choroby ustępują w trakcie remisji, to jednak utrzymująca się remisja krwi, która następuje w wyniku systematycznego stosowania leków przeciwanemicznych, jest w rzeczywistości równoznaczna z praktycznym wyzdrowieniem. Zdarzają się przypadki całkowitego i ostatecznego wyzdrowienia, szczególnie u pacjentów, u których nie rozwinął się jeszcze zespół nerwowy.

Leczenie. Po raz pierwszy Minot i Murphy (1926) opisali wyleczenie 45 pacjentów z niedokrwistością złośliwą za pomocą specjalnej diety bogatej w surową wątrobę cielęcą. Najbardziej aktywna była niskotłuszczowa wątroba cielęca, dwukrotnie rozdrobniona i przepisywana pacjentowi w dawce 200 g dziennie na 2 godziny przed posiłkiem.

Wielkim osiągnięciem w leczeniu anemii złośliwej było wyprodukowanie skutecznych ekstraktów z wątroby. Spośród pozajelitowo podawanych ekstraktów z wątroby najbardziej znany był radziecki kampolon, ekstrahowany z wątroby. bydło i produkowany w ampułkach po 2 ml. W związku z doniesieniami o przeciwanemicznym działaniu kobaltu stworzono koncentraty wątrobowe wzbogacone kobaltem. Podobny radziecki lek, antyaneminę, z powodzeniem stosowano w krajowych klinikach w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Dawka antianeminy wynosi od 2 do 4 ml domięśniowo dziennie, aż do uzyskania remisji hematologicznej. Praktyka wykazała, że ​​jednorazowe podanie dużej dawki Campolonu w 12-20 ml (tzw. „wdmuchnięcie Campolonu”) daje równoważne działanie pełny kurs zastrzyki tego samego leku, 2 ml dziennie.

Według współczesnych badań, specyfika działania leków wątrobowych w niedokrwistości złośliwej wynika z zawartości w nich witaminy krwiotwórczej (B12). Dlatego podstawą standaryzacji leków przeciwanemicznych jest ilościowa zawartość witaminy B12 w mikrogramach lub gamma na 1 ml. Campolon różnych serii zawiera od 1,3 do 6 µg/ml, antyanemina – 0,6 µg/ml witaminy B12.

W związku z produkcją syntetycznego kwasu foliowego, ten ostatni był stosowany w leczeniu anemii złośliwej. Przepisywany doustnie lub pozajelitowo w dawce 30-60 mg lub większej (maksymalnie do 120-150 mg pro die), kwas foliowy powoduje u pacjenta niedokrwistość złośliwą szybki atak umorzenie. Jednakże negatywna właściwość kwasu foliowego polega na tym, że prowadzi on do zwiększonego zużycia tkankowej witaminy B12. Według niektórych danych kwas foliowy nie zapobiega rozwojowi szpiku linowego, a przy długotrwałym stosowaniu wręcz go wspomaga. Dlatego też nie stosowano kwasu foliowego w leczeniu niedokrwistości Addisona-Biermera.

Obecnie, w związku z wprowadzeniem do powszechnej praktyki witaminy B12, powyższe środki w leczeniu anemii złośliwej, stosowane przez 25 lat (1925-1950), straciły na znaczeniu.

To, co najlepsze efekt patogenetyczny w leczeniu niedokrwistości złośliwej osiąga się poprzez pozajelitowe (domięśniowe, podskórne) stosowanie witaminy B12. Należy rozróżnić terapię nasycającą, czyli „terapię uderzeniową”, prowadzoną w okresie zaostrzenia, od „terapii podtrzymującej”, prowadzonej w okresie remisji.

Terapia nasycająca. Początkowo, bazując na dziennym zapotrzebowaniu człowieka na witaminę B12, które określono na 2-3 mcg, proponowano podawanie stosunkowo małych dawek witaminy B12 – 15? codziennie czy 30? za 1-2 dni. Jednocześnie uważano, że wprowadzenie dużych dawek jest niewłaściwe ze względu na fakt, że większość otrzymywanej kwoty przekraczała 30? Witamina B12 jest wydalana z organizmu wraz z moczem. Kolejne badania wykazały jednak, że zdolność wiązania witaminy B12 w osoczu (zależna głównie od zawartości β-globuliny) oraz stopień wykorzystania witaminy B12 różnią się w zależności od zapotrzebowania organizmu na witaminę B12, czyli od stopnia niedoborów witaminy B12 w tkankach. Według Ungleya normalna zawartość witaminy B12 w tym ostatnim wynosi 1000-2000? (0,1-0,2 g), z czego połowa pochodzi z wątroby.

Według Mollina i Rossa, przy ciężkim niedoborze witaminy B12 w organizmie, klinicznie objawiającym się obrazem szpiku linowego, po wstrzyknięciu 1000? Witamina B12 jest zatrzymywana w organizmie przez 200-300?.

Doświadczenie kliniczne wykazało, że chociaż małe dawki witaminy B12 praktycznie prowadzą do poprawy klinicznej i przywrócenia prawidłowej (lub prawie normalnej) liczby krwinek, to w dalszym ciągu są one niewystarczające, aby przywrócić tkankowe rezerwy witaminy B12. Niedosycenie organizmu witaminą B12 objawia się znaną niższością remisji klinicznej i hematologicznej (zachowanie efekty resztkowe zapalenie języka, a zwłaszcza zjawiska neurologiczne, makrocytoza erytrocytów) oraz w tendencji do wczesnych nawrotów choroby. Z powyższych powodów stosowanie małych dawek witaminy B12 uważa się za niewłaściwe. W celu wyeliminowania niedoborów witaminy B12 w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej obecnie proponuje się stosować średnio 100-200? i duże - 500-1000? - dawki witaminy B12.

W praktyce w ramach schematu leczenia zaostrzenia niedokrwistości złośliwej można zalecić zastrzyki witaminy B12 w dawce 100-200? codziennie przez pierwszy tydzień (przed wystąpieniem przełomu retikulocytowego), a następnie co drugi dzień aż do wystąpienia remisji hematologicznej. Średnio w trakcie leczenia trwającego 3-4 tygodnie dawka witaminy B12 wynosi 1500-3000?.

W przypadku szpiku linowego wskazane są większe (szokowe) dawki witaminy B12 - 500-1000? codziennie lub co drugi dzień przez 10 dni, a następnie 1-2 razy w tygodniu, aż do uzyskania trwałego efektu terapeutycznego – ustąpienia wszelkich objawów neurologicznych.

Pozytywne wyniki – wyraźną poprawę u 11 z 12 chorych na szpik kostny (i u 8 chorych z przywróceniem zdolności do pracy) – uzyskał L. I. Yavorkovsky po endlubicznym podaniu witaminy B12 w dawce 15-200 MCG w odstępach co 4-10 dni, łącznie w ramach cyklu leczenia do 840 mcg. Biorąc pod uwagę możliwość powikłań, w tym ciężki zespół opon mózgowo-rdzeniowych (bóle głowy, nudności, sztywność karku, gorączka), wskazania do endolubnego podawania witaminy B12 należy ograniczyć wyłącznie do ciężkich przypadków szpiku linowego. Inne stosowane w niedawnej przeszłości metody leczenia mielozy linowo-linowej: diatermia kręgosłupa, surowy żołądek wieprzowy w dużych dawkach (300-400 g dziennie), witamina B1 50-100 mg dziennie - obecnie straciły na znaczeniu, z wyjątkiem witaminy B1, zalecany przy schorzeniach neurologicznych, szczególnie w tzw. postaci wielonerwowej.

Czas leczenia witaminą B12 w szpiku linowym wynosi zwykle 2 miesiące. Dawka kursowa witaminy B12 wynosi od 10 000 do 25 000?.

Chevallier zalecił uzyskanie stabilnej remisji do przeprowadzenia długotrwałe leczenie witamina B12 w ogromnych dawkach (500-1000? dziennie) aż do uzyskania najwyższej liczby czerwonych krwinek (hemoglobina – 100 jednostek, czerwone krwinki – ponad 5 000 000).

W związku z długotrwałym stosowaniem ogromnych dawek witaminy B12 pojawia się pytanie o możliwość wystąpienia hiperwitaminozy B12. Problem ten został rozwiązany negatywnie ze względu na szybkie usuwanie witaminy B12 z organizmu. Nagromadzone bogactwo doświadczenie kliniczne potwierdza praktycznie brak oznak przesycenia organizmu witaminą B12, nawet przy długotrwałym stosowaniu.

Doustna witamina B12 jest skuteczna w połączeniu z jednoczesne podawanieżołądkowy czynnik przeciwanemiczny – gastromukoproteina. Korzystne wyniki uzyskano w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą poprzez doustne podawanie preparatów tabletkowych zawierających witaminę B12 w połączeniu z gastromukoproteiną.

W szczególności pozytywne wyniki odnotowano podczas stosowania lek domowy mucovit (lek produkowany był w postaci tabletek zawierających 0,2 g gastromukoproteiny z błony śluzowej okolicy odźwiernikowej dolnej części żołądka i 200 lub 500 mcg witaminy B12).

W ostatnich latach pojawiają się doniesienia o pozytywnych wynikach leczenia pacjentów z niedokrwistością złośliwą witaminą B12 podawaną doustnie w dawce co najmniej 300? dziennie bez czynnika wewnętrznego. W tym przypadku można liczyć na to, że wchłonięcie nawet 10% podanej witaminy B12, czyli około 30%, wystarczy, aby zapewnić początek remisji hematologicznej.

Proponuje się także podawanie witaminy B12 innymi drogami: podjęzykowo i donosowo – w postaci kropli lub w postaci oprysku – w dawce 100-200 mcg dziennie aż do wystąpienia remisji hematologicznej, a następnie terapię podtrzymującą 1-3 razy dziennie. tydzień.

Z naszych obserwacji wynika, że ​​przemiana hematopoezy następuje w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu witaminy B12, a ostateczna normalizacja hematopoezy szpiku kostnego następuje w ciągu 48-72 godzin po podaniu witaminy B12.

O możliwości przekształcenia hematopoezy megaloblastycznej w normoblastyczną decyduje się w świetle teorii unitarnej z punktu widzenia genezy erytroblastów obu typów z pojedynczej komórki macierzystej. W wyniku rozpoczęcia nasycenia szpiku kostnego „czynnikiem dojrzewania erytrocytów” (witamina B12, kwas folinowy) zmienia się kierunek rozwoju bazofilnych erytroblastów. Te ostatnie w procesie różnicującego podziału zamieniają się w komórki szeregu normoblastycznego.

Już po 24 godzinach od wstrzyknięcia witaminy B12 zachodzą radykalne zmiany w hematopoezie, wyrażające się masowym podziałem bazofilnych erytroblastów i megaloblastów z różnicowaniem tych ostatnich w nowe formy erytroblastów – głównie mezo- i mikrogenerację. Jedynym sygnałem wskazującym na „megaloblastyczną przeszłość” tych komórek jest dysproporcja pomiędzy wysokim stopniem hemoglobinizacji cytoplazmy a jądrem, które nadal zachowuje luźną strukturę. W miarę dojrzewania komórki dysocjacja w rozwoju jądra i cytoplazmy zostaje wygładzona. Im bliżej ostatecznego dojrzewania jest komórka, tym bardziej zbliża się ona do normoblastu. Dalszy rozwój tych komórek - ich denuklearyzacja, ostateczna hemoglobinizacja i przemiana w erytrocyty - następuje zgodnie z typem normoblastycznym, w przyspieszonym tempie.

Ze strony granulopoezy następuje zwiększona regeneracja granulocytów, zwłaszcza eozynofilów, wśród których następuje gwałtowne przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się znacząca ilość eozynofilowe promielocyty i mielocyty. Przeciwnie, wśród neutrofili następuje przesunięcie w prawo z absolutną przewagą form dojrzałych. Najważniejszym jest zanik wielosegmentowych neutrofili charakterystycznych dla niedokrwistości złośliwej. W tym samym okresie obserwuje się przywrócenie prawidłowej morfofizjologii olbrzymich komórek szpiku kostnego i normalnego procesu tworzenia płytek krwi.

Kryzys retikulocytowy następuje w 5-6 dniu.

Określa się remisję hematologiczną następujące wskaźniki: 1) początek reakcji retikulocytów; 2) normalizacja hematopoezy szpiku kostnego; 3) normalizacja krwi obwodowej; 4) przywrócenie prawidłowego poziomu witaminy B12 we krwi.

Odpowiedź retikulocytów, wyrażona graficznie w postaci krzywej, zależy z kolei od stopnia niedokrwistości (jest odwrotnie proporcjonalna do początkowej liczby czerwonych krwinek) i szybkości odpowiedzi szpiku kostnego. Im szybciej krzywa rośnie, tym wolniejszy jest jej spadek, który czasami jest przerywany przez drugi wzrost (szczególnie przy nieregularnym leczeniu).

Isaacs i Friedeman zaproponowali wzór, za pomocą którego w każdym indywidualnym przypadku można obliczyć maksymalny odsetek retikulocytów oczekiwany pod wpływem leczenia:

Gdzie R jest oczekiwanym maksymalnym odsetkiem retikulocytów; En to początkowa liczba czerwonych krwinek w milionach.

Przykład. Liczba czerwonych krwinek w dniu rozpoczęcia terapii wynosiła 2 500 000.

Natychmiastowy efekt terapii witaminą B12 w postaci uzupełnienia krwi obwodowej nowo powstałymi czerwonymi krwinkami zaczyna być odczuwalny dopiero od 5-6 dnia po podaniu lek przeciwanemiczny. Procent hemoglobiny wzrasta wolniej niż liczba czerwonych krwinek, dlatego wskaźnik koloru w fazie remisji zwykle maleje i staje się mniejszy niż jeden (ryc. 44). Równolegle z ustaniem erytropoezy megaloblastycznej i przywróceniem prawidłowego obrazu krwi, zmniejszają się również objawy zwiększonego rozpadu czerwonych krwinek: znika zażółcenie powłoki, wątroba i śledziona zmniejszają się do normalnych rozmiarów, ilość pigmentów zmniejsza się w surowicy krwi, żółci, moczu i kale.

Remisja kliniczna wyraża się w zniknięciu wszystkiego objawy patologiczne, w tym anemiczne, dyspeptyczne, neurologiczne i okulistyczne. Wyjątkiem jest achilia oporna na histaminę, która zwykle utrzymuje się w okresie remisji.

Poprawa ogólne warunki: przypływ sił, ustąpienie biegunki, spadek temperatury – następuje zwykle przed ustąpieniem objawów anemii. Zapalenie języka jest eliminowane nieco wolniej. W rzadkich przypadkach odnotowuje się również przywrócenie wydzielania żołądkowego. Zjawiska nerwowe są w pewnym stopniu zmniejszone: znikają parestezje, a nawet ataksja, przywracana jest głęboka wrażliwość i poprawia się stan psychiczny. Na ciężkie formy zjawiska nerwowe są trudno odwracalne, co wiąże się ze zmianami zwyrodnieniowymi tkanki nerwowej. Skuteczność terapii witaminą B12 ma znaną granicę, po przekroczeniu której wzrost liczby krwinek ustaje. Dzięki więcej Szybki wzrost liczba czerwonych krwinek w porównaniu ze wzrostem hemoglobiny, wskaźnik koloru spada do 0,9-0,8, a czasami jest niższy, niedokrwistość staje się hipochromiczna. Wydaje się, że terapia witaminą B12 sprzyjając maksymalnemu wykorzystaniu żelaza do budowy hemoglobiny w krwinkach czerwonych, prowadzi do wyczerpania jego zapasów w organizmie. Rozwojowi niedokrwistości hipochromicznej w tym okresie sprzyja również zmniejszone wchłanianie żelaza z pożywienia z powodu achilii. Dlatego też w tym okresie choroby wskazane jest przejście na leczenie preparatami żelaza – Ferrum wodorio reductum 3 g dziennie (należy popić kwasem solnym) lub hemostymuliną. Wskazaniem do podawania żelaza pacjentom z niedokrwistością złośliwą może być spadek stężenia żelaza w osoczu z podwyższonego (nawet 200-300?%) w okresie zaostrzenia do wartości poniżej normy w okresie remisji. Wskaźnik przydatna akcjażelaza w tym okresie oznacza wzrost wykorzystania radioaktywnego żelaza (Fe59) z 20-40% (przed leczeniem) do normalnego (po leczeniu witaminą B12).

Kwestię stosowania transfuzji krwi w przypadku niedokrwistości złośliwej rozstrzyga się każdorazowo zgodnie ze wskazaniami. Bezwzględnym wskazaniem jest śpiączka złośliwa, która stwarza zagrożenie dla życia pacjenta ze względu na narastającą hipoksemię.

Pomimo błyskotliwych osiągnięć w leczeniu anemii złośliwej, problem jej ostatecznego wyleczenia nadal pozostaje nierozwiązany. Nawet w remisji normalne wskaźniki we krwi można wykryć charakterystyczne zmiany w erytrocytach (anizo-poikilocytoza, pojedyncze makrocyty) i przesunięcie neutrofili w prawo. Badanie soku żołądkowego ujawnia w większości przypadków trwałą achylię. Zmiany w układzie nerwowym mogą postępować nawet przy braku anemii.

Wraz z zaprzestaniem podawania witaminy B12 (w takiej czy innej formie) istnieje ryzyko nawrotu choroby. Z obserwacji klinicznych wynika, że ​​nawroty choroby zwykle występują w ciągu 3 do 8 miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

W rzadkich przypadkach nawroty choroby występują po kilku latach. Zatem u 60-letniego pacjenta, który zaobserwowaliśmy, nawrót choroby nastąpił dopiero 7 (!) lat po całkowitym zaprzestaniu przyjmowania witaminy B12.

Terapia podtrzymująca polega na przepisaniu profilaktycznego (zapobiegającego nawrotom) przyjmowania witaminy B12. W tym przypadku należy wyjść z faktu, że dzienne zapotrzebowanie człowieka na niego wynosi, według obserwacji różnych autorów, od 3 do 5?. Na podstawie tych danych można zalecić podawanie pacjentowi 100 µm 2-3 razy w miesiącu w celu zapobiegania nawrotom anemii złośliwej. lub co tydzień 50 zastrzyków witaminy B12.

Leki mogą być także zalecane w terapii podtrzymującej w stanie całkowitej remisji klinicznej i hematologicznej oraz w profilaktyce nawrotów choroby. czynność ustna- zapalenie błony śluzowej z obecnością czynnika wewnętrznego lub bez niego (patrz wyżej).

Zapobieganie. Zapobieganie zaostrzeniom anemii złośliwej sprowadza się do systematycznego podawania witaminy B12. Czas i dawkowanie ustalane są indywidualnie (patrz wyżej).

NIEDOBOREM B12-B12 (ANEMIA ADDISON-BIRMERA)- powstawanie megaloblastów w szpiku kostnym, niszczenie czerwonych krwinek w szpiku kostnym. zmiany w układzie nerwowym w postaci mielozy linowej.

Etiologia i patogeneza

Jeden z najważniejsze momenty działanie biologiczne Witamina B12 jest aktywacją kwasu foliowego, witamina B12 sprzyja tworzeniu pochodnych kwasu foliowego, folianów, które są bezpośrednio niezbędne do hematopoezy szpiku kostnego. Przy niedoborze witaminy B12 i kwasu foliowego synteza DNA zostaje zakłócona, co z kolei prowadzi do upośledzenia podziału komórek, wzrostu ich wielkości i gorszej jakości. Najbardziej cierpią komórki zarodka erytroblastycznego: zamiast erytroblastów w szpiku kostnym znajdują się duże komórki hematopoezy embrionalnej - megaloblasty; nie są w stanie „dojrzeć” do pełnoprawnego erytrocytu, tj. nie mogą przenosić hemoglobiny i tlenu . Średnia długość życia megacytów jest około 3 razy krótsza niż „normalnych” czerwonych krwinek. Przy braku drugiego koenzymu, witaminy B12 - czynnika wewnętrznego - pojawia się inny mechanizm rozwoju anemii - następuje naruszenie metabolizmu tłuszczów wraz z gromadzeniem się kwasu metylomalonowego, który jest toksyczny dla układu nerwowego. W rezultacie dochodzi do mielozy linowej - zaburzenia hematopoezy w szpiku kostnym i rozwoju niedokrwistości. Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 rozwija się również na skutek upośledzonego wchłaniania witaminy w przewodzie pokarmowym na skutek zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka lub w wyniku wrodzonej niewydolności aparatu gruczołowego żołądka, podczas gdy w soku żołądkowym brakuje gastromukoproteiny, która bierze bezpośredni udział w rozkład i wchłanianie witaminy B12 i jej koenzymów.

Klinika

Choroba zaczyna się niezauważona, osłabienie stopniowo postępuje, pojawiają się kołatanie serca, zawroty głowy i duszność, szczególnie podczas wysiłku fizycznego, nagłych ruchów, zmniejsza się zdolność do pracy, pogarsza się apetyt i możliwe są nudności. Często pierwszą skargą, z którą pacjenci zgłaszają się do lekarza, jest pieczenie języka, jego przyczyna jest charakterystyczna tej choroby zanikowe zapalenie języka. Na skutek zmian dystroficznych w układzie nerwowym dochodzi do znieczulenia i parestezji skóry, w ciężkich przypadkach często obserwuje się zaburzenia chodu (paraparezę spastyczną) i zaburzenia czynnościowe. Pęcherz moczowy i odbytnicy, sen jest zakłócony, pojawia się niestabilność emocjonalna i depresja. Podczas badania pacjenta należy zwrócić uwagę na bladość skóry i błon śluzowych (zwykle z żółtawym odcieniem z powodu zwiększonego rozkładu megacytów i tworzenia się bilirubiny z uwolnionej hemoglobiny), obrzęk twarzy; Bardzo charakterystyczny jest jasnoczerwony, błyszczący, gładki język (z powodu silnego zaniku brodawek) - język „wypolerowany”. Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka jest bardzo charakterystyczne. Często podczas uderzania w płaskie i niektóre kości rurkowe odnotowuje się ból - oznakę przerostu szpiku kostnego. Częstym objawem niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 jest niska gorączka.

Diagnostyka

We krwi obwodowej stwierdza się gwałtowny spadek liczby czerwonych krwinek (do 0,8 x 1012), wskaźnik barwy pozostaje wysoki - 1,2-1,5. Czerwone krwinki są nierównej wielkości (anizocytoza), dominują duże czerwone krwinki - makrocyty, wiele czerwonych krwinek ma kształt owalny, rakietowy, półksiężycowy i inny (poikilocytoza).

W aspiracie szpiku kostnego liczba czerwonych komórek linii jest znacznie zwiększona, 3-4 razy więcej niż liczba komórek linii leukocytów (zwykle proporcja jest odwrotna). W osoczu krwi wzrasta zawartość wolnej bilirubiny i żelaza (do 30-45 mmol/l).

Leczenie

Przepisano witaminę B12. Leczenie rozpoczyna się od podania 100-300 mcg witaminy podskórnie lub domięśniowo raz dziennie. W 2-3 dniu terapii erytropoeza ulega całkowitej normalizacji, a 5-6 dnia nowo utworzone pełnoprawne czerwone krwinki zaczynają dostawać się do krwioobiegu w wymaganej ilości, a samopoczucie pacjentów stopniowo normalizuje się. Po przywróceniu obrazu krwi przechodzą na terapię podtrzymującą - wprowadzenie witaminy B12 w dawce 50-100 mcg, którą prowadzi się przez całe życie pacjenta. W przypadku zaburzeń układu nerwowego na pierwszym etapie stosuje się leki neurotropowe.

Prognoza

Korzystne przy odpowiedniej terapii. Bez leczenia choroba postępuje i może prowadzić do śmierci pacjenta.

Po drugie, u pacjentów krążą autoprzeciwciała: w 90% - przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, w 60% - wobec wewnętrznego czynnika Castle'a. Przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym wykrywa się także u co drugiego pacjenta z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka bez upośledzonego wchłaniania witaminy B12 oraz u 10-15% losowo wybranych pacjentów, ale z reguły nie mają oni przeciwciał przeciwko czynnik wewnętrzny Zamek.

Po trzecie, krewni osób chorych na chorobę Addisona-Birmera są bardziej narażeni na tę chorobę, a nawet ci, którzy nie mają anemii, mogą wykryć przeciwciała przeciwko wewnętrznemu czynnikowi Castle'a.

Na obraz kliniczny składają się przede wszystkim objawy niedoboru witaminy B12 (patrz „Niedobór witaminy B12: informacje ogólne”). Choroba zaczyna się stopniowo i postępuje powoli. W badaniu laboratoryjnym stwierdza się hipergastrynemię i achlorhydrię bezwzględną (kwas solny nie jest wytwarzany nawet po podaniu pentagastryny), a także zmiany w obrazie krwi i innych parametrach laboratoryjnych (patrz „Niedokrwistość megaloblastyczna: diagnostyka”).

Terapia zastępcza Całkowicie i trwale likwiduje u tych pacjentów zaburzenia wywołane niedoborem witaminy B12, z wyjątkiem przypadków, gdy przed leczeniem wystąpiły nieodwracalne zmiany w tkance nerwowej. Jednakże pacjenci są wyjątkowo podatni na występowanie polipów gruczolakowatych żołądka i są około dwukrotnie bardziej narażeni na rozwój raka żołądka. Poddaje się je obserwacji, obejmującej regularne badania gwajakowe oraz, w razie potrzeby, dodatkowym badaniom.

ABSTRAKCYJNY

NA TEMAT: Niedokrwistość Addisona-Biermera. Niedokrwistość w raku żołądka. Niedokrwistość hipoplastyczna

Niedokrwistość Addisona-Birmera

Etiologia i patogeneza. Rozwój niedokrwistości Addisona-Beermera jest związany z niedoborem gastromukoproteiny, a w rezultacie z naruszeniem wchłaniania witaminy B 12 podawanej z pożywieniem. Na skutek niedoboru cyjanokobalaminy upośledzona jest przemiana kwasu foliowego w kwas folinowy, co zakłóca syntezę kwasów nukleinowych. W rezultacie rozwija się hematopoeza megaloblastyczna i zaburzona zostaje funkcja ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (zmiany zwyrodnieniowe w rdzeniu kręgowym - mieloza linowa, demielinizacja włókien nerwowych itp.). Podstawą tych zaburzeń są ciężkie zmiany zanikowe w nabłonku gruczołowym żołądka, których przyczyna pozostaje wciąż niejasna. Istnieje opinia o znaczeniu mechanizmów immunologicznych, o czym świadczy obecność w surowicy krwi pacjentów z niedokrwistością Addisona-Biermera przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka, a w soku żołądkowym - przeciwciał przeciwko gastromukoproteinie.

Ustalono, że w rozwoju niektórych postaci niedokrwistości megaloblastycznej rolę odgrywają czynniki genetyczne. Opisano autosomalną recesywną, dziedziczną postać niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 u dzieci, spowodowaną brakiem gastromukoproteiny w soku żołądkowym przy prawidłowym wydzielaniu kwasu solnego i pepsyny.

Klinika. Niedokrwistość Addisona-Birmera dotyka najczęściej kobiety w wieku 50-60 lat. Choroba zaczyna się stopniowo. Pacjenci skarżą się na osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca i duszność podczas ruchu. U części pacjentów w obrazie klinicznym dominują objawy dyspeptyczne (odbijanie, nudności, pieczenie na końcu języka, biegunka), rzadziej zaburzenia czynności układu nerwowego (parestezje, zimne kończyny, niestabilność chodu).

Obiektywnie - bladość skóry (z cytrynowożółtym odcieniem), zażółcenie twardówki, obrzęk twarzy, czasami obrzęk nóg i stóp oraz, co jest prawie naturalne, bolesność mostka podczas bicia. Odżywienie pacjentów zostało zachowane dzięki zmniejszeniu metabolizmu tłuszczów. Temperatura ciała w czasie nawrotu wzrasta do 38–39°C.

Charakterystyczne zmiany w układzie pokarmowym. Krawędzie i czubek języka są zwykle jaskrawoczerwone z pęknięciami i zmianami aftowymi (zapalenie języka). Później brodawki języka zanikają i staje się on gładki („lakierowany”). Objawy dyspeptyczne są spowodowane rozwojem achilii z powodu zaniku błony śluzowej żołądka. U połowy pacjentów powiększona jest wątroba, u jednego piątego śledziona.

Zmiany w funkcjonowaniu narządów krążenia objawiają się tachykardią, niedociśnieniem, powiększeniem serca, przytępieniem tonów, szmerem skurczowym nad wierzchołkiem i nad pniem płucnym, „szumem wirującym” nad żyłami szyjnymi, a w ciężkich przypadkach – niewydolnością krążenia . W wyniku zmian dystroficznych w mięśniu sercowym w EKG widać napięcie fal niskich i wydłużenie kompleksu komorowego; zęby Τ spadek wszystkich leadów.

Zmiany w układzie nerwowym występują w około 50% przypadków. Charakteryzuje się uszkodzeniem tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego (mieloza linowa), objawiającym się parestezjami, hiporefleksją, zaburzeniami wrażliwości głębokiej i bólowej, a w ciężkich przypadkach paraplegią i dysfunkcją narządów miednicy.

Badanie krwi ujawnia wysoki wskaźnik barwy (1,2-1,5), wyraźną makro- i anizocytozę z obecnością megalocytów, a nawet pojedynczych megaloblastów, a także ostrą poikilocytozę. Często spotyka się czerwone krwinki z pozostałościami jąder w postaci pierścieni Cabota i ciałek Jolly'ego. W większości przypadków liczba retikulocytów jest zmniejszona. Obserwuje się leukopenię, neutropenię z hipersegmentacją jąder granulocytów obojętnochłonnych (6-8 segmentów zamiast 8) i względną limfocytozę. Małopłytkowość jest również stałym objawem niedokrwistości Addisona-Biermera. Ilość bilirubiny we krwi jest zwykle zwiększona ze względu na jej pośrednią frakcję z powodu zwiększonej hemolizy megaloblastów i megacytów, których oporność osmotyczna jest zmniejszona.

Nakłucie szpiku kostnego ujawnia ostry rozrost elementów erytropoezy, pojawienie się megaloblastów, których liczba w ciężkich przypadkach sięga 60-80% wszystkich komórek erytroblastycznych (patrz kolor zał. Ryc. II, s. 480). Wraz z tym następuje opóźnienie dojrzewania granulocytów i niewystarczające uwalnianie płytek krwi.

Przebieg choroby charakteryzuje się cyklicznością. W przypadku ciężkiej niedokrwistości możliwa jest śpiączka. Jednak wraz z wprowadzeniem do praktyki klinicznej preparatów wątrobowych, a zwłaszcza cyjanokobalaminy, przebieg choroby stał się korzystniejszy, z wyjątkiem przypadków z objawami szpiku linowego, który powoduje wczesną niepełnosprawność pacjentów. Dzięki nowoczesnym metodom leczenia możliwe jest zapobieganie nawrotom choroby i zapewnienie pacjentowi praktycznego powrotu do zdrowia przez wiele lat. W tym kontekście termin „niedokrwistość złośliwa” nie ma żadnego znaczenia.

Rozpoznanie niedokrwistości Addisona-Biermera nie jest szczególnie trudne. Hiperchromiczny charakter niedokrwistości, megacytoza, zwiększona hemoliza, zmiany w przewodzie pokarmowym i układzie nerwowym, bóle mostka, dane nakłucia szpiku kostnego są najważniejszymi objawami diagnostycznymi niedokrwistości Addisona-Birmera.

Diagnozę różnicową przeprowadza się w przypadku objawowych postaci niedokrwistości megaloblastycznej. Te ostatnie charakteryzują się obecnością głównego procesu patologicznego (inwazja robaków, długotrwałe zapalenie jelit, agastria itp.) i brakiem zespołu objawów klinicznych typowych dla niedokrwistości Addisona-Biermera, wpływającego na trzy układy: trawienny, nerwowy i krwiotwórczy.

Poważne trudności mogą pojawić się w różnicowaniu niedokrwistości Addisona-Birmera od objawowej niedokrwistości megaloblastycznej występującej w raku żołądka, a także od ostrej białaczki – erytromielozy, której towarzyszy pojawienie się we krwi obwodowej elementów megaloblastoidalnych, które w istocie są złośliwymi komórkami białaczkowymi , morfologicznie bardzo podobny do megaloblastów. Referencyjnymi kryteriami diagnostyki różnicowej w takich przypadkach są wyniki fluoroskopii żołądka, gastroskopii i badania nakłucia szpiku kostnego (w ostrej erytromielozie w mielogramie wykrywa się komórki blastyczne).

Leczenie. Skutecznym sposobem leczenia niedokrwistości Addisona-Birmera jest cyjanokobalamina, której działanie ma na celu przekształcenie promegaloblastów w erytroblasty, czyli przestawienie hematopoezy megaloblastycznej na normoblastyczną. Cyjanokobalaminę podaje się codziennie w dawce 200-400 mcg podskórnie lub domięśniowo 1 raz dziennie (w ciężkich przypadkach 2 razy) aż do wystąpienia przełomu retikulocytowego, który zwykle następuje w 4-6 dniu od rozpoczęcia leczenia. Następnie dawkę zmniejsza się (200 mcg co drugi dzień) aż do wystąpienia remisji hematologicznej. Przebieg leczenia wynosi średnio 3-4 tygodnie. Nie zaleca się podawania kwasu foliowego w przypadku izolowanego niedoboru cyjanokobalaminy. W przypadku szpiku linowego pojedyncze dawki cyjanokobalaminy zwiększa się do 1000 mcg dziennie przez 10 dni w połączeniu z 5% roztworem chlorowodorku pirydoksyny i chlorku tiaminy (1 ml każdy), pantotenianem wapnia (0,05 g) i kwasem nikotynowym (0,025 g) dziennie . W przypadku mielozy kolejkowej skuteczny jest kobamid, który należy podawać w dawce 500-1000 mcg co drugi dzień wraz z cyjanokobalaminą.

W przypadku rozwoju śpiączki wskazana jest wielokrotna natychmiastowa transfuzja czerwonych krwinek (150-300 ml lub pełnej krwi (250-500 ml)) (do wybudzenia pacjenta ze śpiączki) w połączeniu z dawkami nasycającymi cyjanokobalaminy (500 mcg 2 razy dziennie).

Pacjenci z niedokrwistością Addisona-Birmera w okresie remisji powinni być monitorowani w przychodni. Aby zapobiec nawrotom należy systematycznie podawać cyjanokobalaminę (200-400 mcg 1 - 2 razy w miesiącu). W przypadku współistniejących infekcji, urazów psychicznych, zabiegów chirurgicznych, a także wiosną i jesienią (kiedy następują częstsze nawroty choroby) cyjanokobalaminę podaje się raz w tygodniu. Pacjenci są monitorowani poprzez systematyczne badania krwi. Konieczna jest okresowa fluoroskopia żołądka: czasami przebieg niedokrwistości jest powikłany rakiem żołądka.

Niedokrwistość w raku żołądka

Niedokrwistość megaloblastyczna w raku żołądka rozwija się w wyniku uszkodzenia nowotworowego gruczołów dna żołądka wytwarzających gastromukoproteinę i często towarzyszą jej przerzuty nowotworowe do szpiku kostnego. Niedokrwistość megaloblastyczna w raku żołądka różni się od klasycznej niedokrwistości Addisona-Biermera następującymi cechami: postępująca utrata masy ciała, nieskuteczność cyjanokobalaminy, łagodne nasilenie hiperchromiczno-megalocytowych zabarwień krwi, zwykle przewaga erytroblastów (normocytów) nad megalocytami, megaloblasty, częsta leukocytoza neutrofilowa z przesunięciem białaczkowym, aw niektórych przypadkach - hipertrombocytozą i z reguły brakiem oznak hiperhemolizy. Decydującym kryterium diagnostycznym są dane z fluoroskopii żołądka i badanie nakłucia szpiku kostnego, w którym często stwierdza się komórki nowotworowe.

Niedokrwistość hipoplastyczna (aplastyczna).

Niedokrwistość hipo- i aplastyczna to niedokrwistość o stale postępującym przebiegu, rozwijająca się w wyniku głębokiego zahamowania hematopoezy.

Etiologia. Niedokrwistość hipoplaetyczna występuje pod wpływem różnych czynniki zewnętrzne, które obejmują leki: amidopiryna, leki cytostatyczne (mielosan, chlorbutyna, cytosar, dopan, tiofosfamid, benzotef, merkaptopuryna itp.), antybiotyki (chloramfenikol, streptomycyna itp.); substancje chemiczne: benzen, benzyna, arsen, metale ciężkie(rtęć, zizmut); energia promieniowania (promieniowanie rentgenowskie, rad, radioizotopy); procesy zakaźne (posocznica, grypa, wirusowe zapalenie wątroby, niektóre formy gruźlicy). Wyróżnia się również prawdziwą niedokrwistość hipoplastyczną.

Patogeneza niedokrwistości hipoplastycznej jest związana z toksycznym wpływem czynników chorobotwórczych na hematopoezę szpiku kostnego, a mianowicie komórka macierzysta, którego niedobór prowadzi do zakłócenia procesów proliferacji i różnicowania wszystkich pędów szpiku kostnego. Nie można wykluczyć możliwości zmian na poziomie elementów zrębu tworzących mikrośrodowisko komórek macierzystych, a także zahamowania hematopoezy przez limfocyty układu odpornościowego.

Za pomocą badań cytochemicznych i autoradiograficznych zidentyfikowano różne zaburzenia metaboliczne komórek krwiotwórczych, a przede wszystkim metabolizm nukleoprotein. Najwyraźniej w wyniku tych zaburzeń komórki krwiotwórcze nie mogą wchłaniać różnych substancji krwiotwórczych (cyjanokobalaminy, żelaza, hematopoetyn), które są niezbędne do ich różnicowania i proliferacji. Poziom tych substancji w surowicy krwi jest podwyższony w niedokrwistości hipo- i aplastycznej. Obserwuje się również odkładanie pigmentu zawierającego żelazo w różnych narządach i tkankach (wątroba, śledziona, szpik kostny, skóra itp.). Przyczynami hemosyderozy są upośledzone tworzenie hemoglobiny, hamowanie erytropoezy i zwiększone niszczenie jakościowo wadliwych czerwonych krwinek. Zakłada się także, że istnieje możliwość intensywniejszego wchłaniania żelaza do elementów komórkowych narządów i tkanek na skutek zakłócenia zachodzących w nich procesów metabolicznych. Częste transfuzje krwi również odgrywają rolę.

Najwyraźniej decydującą rolę w rozwoju choroby odgrywają zmiany immunologiczne i hormonalno-metaboliczne. Istnieją dowody potwierdzające patogenetyczną rolę zaburzenia stanu funkcjonalnego układu przysadkowo-nadnerczowego i śledziony, co ma wypaczony, hamujący wpływ na hematopoezę.

Klinika. Niedokrwistość hipoplastyczna (aplastyczna) występuje głównie u osób młodych i w średnim wieku. Choroba zaczyna się od pojawienia się ogólna słabość, zawroty głowy, ból głowy, szumy uszne. W niektórych przypadkach występuje ostry początek, charakteryzujący się ogólną adynamią, bólem kości, objawami krwotocznymi (krwawienia z nosa, dziąseł, macicy, nerek, przewodu pokarmowego i inne). W patogenezie krwawień rolę odgrywają zaburzenia układu krzepnięcia krwi, głównie w jego pierwszej fazie, prowadzące do hipokoagulacji na skutek małopłytkowości, a także zwiększonej przepuszczalności i zmniejszonego oporu ściany naczynia.

Występuje ostra bladość skóry i błon śluzowych z krwotokami, a w obecności składnika hemolitycznego - żółtaczka. W większości przypadków obserwuje się zmiany w układzie krążenia: tachykardię, poszerzenie granic serca, przytępienie dźwięków, szmer skurczowy nad wierzchołkiem i podstawą serca, obniżone ciśnienie krwi. Obwodowe węzły chłonne, wątroba i śledziona nie są powiększone. Temperatura ciała w większości przypadków jest prawidłowa, a jej podwyższenie wiąże się zwykle z dodaniem wtórnej infekcji.

Obraz krwi charakteryzuje się pancytopenią. Typowa jest ciężka niedokrwistość (normochromiczna, aregeneracyjna), leukopenia spowodowana neutropenią i ciężka małopłytkowość z pojawieniem się szeregu dodatnich testów (wydłużenie czasu krwawienia, dodatni objaw opaski uciskowej, osłabienie lub brak cofania się skrzepu krwi). W częściowej niedokrwistości hipoplastycznej liczba płytek krwi jest prawidłowa.

Podczas badania szpiku kostnego w niedokrwistości hipoplastycznej obserwuje się zmniejszenie całkowitej liczby elementów jądrowych punktowych z naruszeniem ich dojrzewania na różnych etapach rozwoju. W przypadku niedokrwistości aplastycznej rozwija się postępujące wyczerpanie szpiku kostnego - panmieloftoza. Mikroskopowo wykrywane są w tym przypadku jedynie pojedyncze elementy szpiku kostnego, wśród których dominują komórki limfoidalne, plazmatyczne, tłuszczowe i makrofagi. W próbkach uzyskanych z trepanobiopsji obserwuje się zastępowanie tkanki szpikowej tkanką tłuszczową.

Diagnostykę różnicową przeprowadza się w przypadku białaczki aleukemicznej. Decydujące znaczenie diagnostyczne mają wyniki nakłucia mostka i trepanobiopsji. biodrowe. W białaczce obserwuje się białaczkową metaplazję szpiku kostnego, a w niedokrwistości hipoplastycznej jest on zdewastowany.

Niedokrwistość hipoplastyczna, występująca ze zjawiskami krwotocznymi, często symuluje chorobę Werlhofa. Diagnostykę różnicową między nimi przeprowadza się głównie na podstawie charakteru niedokrwistości i obrazu hematopoezy szpiku kostnego. Jeśli w chorobie Werlhofa stopień niedokrwistości jest adekwatny do intensywności utraty krwi, to w niedokrwistości hipoplastycznej takiej adekwatności nie ma. Oprócz tego choroba Werlhofa charakteryzuje się zwiększoną zawartością megakariocytów w aspiracie szpiku kostnego, podczas gdy w niedokrwistości hipoplastycznej są one nieobecne lub ich zawartość jest znacznie zmniejszona i obserwuje się hamowanie innych pędów szpiku kostnego. Badanie szpiku kostnego odgrywa również wiodącą rolę w diagnostyce różnicowej niedokrwistości hipoplastycznej występującej ze składową hemolityczną i choroby Marchiafavy-Micheli.

Przepływ. Zgodnie z charakterystyką przebiegu klinicznego wyróżnia się następujące odmiany niedokrwistości hipo- i aplastycznej: ostra i podostra niedokrwistość aplastyczna, podostra i przewlekła niedokrwistość hipoplastyczna, przewlekła niedokrwistość hipoplastyczna ze składnikiem hemolitycznym oraz częściowa niedokrwistość hipoplastyczna z zachowaną trombocytopoezą.

Oczekiwana długość życia pacjentów z niedokrwistością hipoplastyczną waha się od 2 do 10 lat lub dłużej. Niedokrwistość aplastyczna charakteryzuje się wysoką śmiertelnością. Przyczyna śmierci jest zwykle powiązana procesy zapalne lub niewydolność serca spowodowana ciężką niedokrwistością. Obserwuje się również krwotoki w ważnych narządach (w szczególności w mózgu).

Jednym z kryteriów określenia rokowania choroby może być badanie tworzenia kolonii szpiku kostnego. Gdy wartości CFU (jednostki tworzącej kolonie szpiku kostnego) przekraczają 20-10 5 komórek jądrowych, rokowanie jest korzystne, niższe wartości wskazują na niekorzystne rokowanie (aplazja szpiku kostnego). Niekorzystnym objawem jest także spadek liczby płytek krwi poniżej 10 17 l i granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,2 G/l.

Leczenie. W złożonej terapii niedokrwistości hipoplastycznej dominującą rolę odgrywają transfuzje krwi. W przypadku ciężkiego zespołu krwotocznego preferuje się wielokrotne transfuzje krwi świeżo cytrynowanej lub krwi o krótkim terminie przydatności do spożycia (do 5 dni), zachowującej właściwości hemostatyczne, w jednorazowej dawce 250–500 ml. W przypadku umiarkowanego krwawienia, aby uzyskać głównie działanie przeciwanemiczne, lepiej zastosować 150-300 ml czerwonych krwinek. Transfuzje przemytych czerwonych krwinek są wskazane u pacjentów ze składnikiem hemolitycznym.

Transfuzje krwi przeprowadza się 1-2 razy w tygodniu, a w razie potrzeby częściej. Masę leukocytów i płytek krwi przepisuje się, gdy następuje gwałtowny spadek liczby leukocytów i płytek krwi, pojawienie się procesów ropno-septycznych i ciężkie krwawienie.

W takim przypadku należy pamiętać o możliwości uczulenia biorcy na antygeny wprowadzonych leukocytów i płytek krwi, zwłaszcza przy wielokrotnych transfuzjach. Dlatego należy dążyć do doboru środków do transfuzji z uwzględnieniem kompatybilności HLA.

Hemoterapię należy łączyć z wprowadzeniem witamin z grupy B, które pełnią funkcję regulatorów i stymulatorów erytropoezy.

Szeroko stosowane są kortykosteroidy, zwłaszcza w przypadku ciężkich krwawień i zespołu hemolitycznego, które podaje się przez 2-3 tygodnie w dużych dawkach (prednizolon-1-1,5 mg/kg), po czym następuje przejście na dawki podtrzymujące (15-20 mg). Czas trwania leczenia kortykosteroidami jest ściśle indywidualny (od 3-4 tygodni do 2-3 miesięcy) i zależy od przebiegu choroby. Sterydy anaboliczne (methandrostenolon – Nerobol, Retabolil itp.) są również stosowane przez 4-6-8 tygodni; androgeny (5% roztwór oleju propionian testosteronu 1 ml raz dziennie) przez kilka miesięcy. Do celów hemostatycznych przepisywane są środki hemostatyczne i wzmacniające naczynia (kwas askorbinowy, kwas aminokapronowy, askorutyna, dicynon, preparaty wapniowe itp.). Ze względu na obecność hemosyderozy Desferal jest przepisywany domięśniowo w dawce 500 mg 1-2 razy dziennie.

W przypadku nieskuteczności leczenie zachowawcze Wskazany jest przeszczep szpiku od dawcy (alogeniczny) i splenektomia, które są bardziej skuteczne w połączeniu ze sobą. Usunięcie śledziony jako narządu odpornościowego sprzyja lepszemu wszczepieniu szpiku kostnego. Po operacji usuwa się patologiczny wpływ śledziony na hematopoezę, co wyjaśnia pozytywny efekt splenektomia.

Dzięki kompleksowemu leczeniu niedokrwistości hipoplastycznej możliwe jest osiągnięcie długotrwałych remisji i zmniejszenie śmiertelności. Jednak w przypadku niedokrwistości aplastycznej zastosowanie powyższych środków terapeutycznych jest nieskuteczne.

Zapobieganie niedokrwistości hipo- i aplastycznej polega na ścisłym przestrzeganiu zasad bezpieczeństwa pracy związanych z narażeniem ciała czynniki szkodliwe (zdjęcia rentgenowskie, benzen itp.). Pracownicy przedsiębiorstw przemysłowych, gdzie są pewne ryzyko zawodowe substancje wpływające na hematopoezę (barwniki, pary rtęci, benzyna, benzen itp.) wymagają systematycznego monitorowania hematologicznego co najmniej dwa razy w roku. Konieczne jest także ograniczenie niekontrolowanego użycia leki, które mają działanie cytopeniczne. W trakcie farmakoterapii, RTG i radioterapii należy systematycznie kontrolować skład krwi (przynajmniej raz w tygodniu). Pacjenci z niedokrwistością hipoplastyczną podlegają stałej obserwacji klinicznej.

Bibliografia

1. Choroby wewnętrzne / Pod. wyd. prof. G.I. Burchinsky. - wyd. 4, poprawione. i dodatkowe ― K.: Szkoła Wiszcza. Wydawnictwo Główne, 2000. - 656 s.